RS50575B - Pirido(2,3-d)pirimidin-2,4-diamini kao inhibitori pde 2 - Google Patents

Abstract

Jedinjenje formule (I) i farmaceutski prihvatljive soli datih jedinjenja, pri čemu:R1 i R2 su vodonik ili metoksi, pod uslovom da R1 i R2 nisu oba vodonik ili oba metoksi;n je 1, 2, 3, ili 4;X je veza; O; S; C=O; -N(R)-, pri čemu je R, vodonik ili -(C1-C3)alkil; -C(OH)-; ili -SO2; iY je benzoksazolil; benzothlazolil; benzofurazanil; benzofuranil; benzotiadiazolil; benzisoksazolil; benzizotiazolil; benzimidazolil; piridil; izatinil; oksindolil; indazolil; indolil; fenil; tienil; or furanil; pri čemu je Y, optionally supstituted independently with from one to three halogen: trifluormetil; metoksi;-C(=O)CH3; cijano; -C(CH3)2OH; -CH(CH3)OH; -CH(CF3)OH; -C(C=O)CF3; -SO2NH2; -C(=O)OCH3; -CH2COOH; thiazolil; ili oksadiazolil. Prijava sadrži 1+16 patentnih zahteva.

Description

PIRIDO(2,3-D)PIRIMIDIN-2,4-

DIAMINI KAO INHIBITORIPDE 2

Oblast pronalaska

Pronalazak se odnosi na određene pirido[2,3]pirimidin-2,4-diamine koji su korisni kao inhibitori PDE2; njihove farmaceutske formulacije; njihove kombinacije i njihovu primenu.

Stanie tehnike

Familija enizma fosfodiesteraze (PDE) regulišu intracelularni nivo sekundarnog

mesendžera cAMP ili cGMP kroy hidrolitičku kontrolu. Fosfodiesteraza tipa II (PDE 2)

poseduju katalitički domen slaboh afiniteta i alostemi domen specifičan za cGMP. Katalitičko mesto slabog afiniteta mogu da hidrolizuju cAMP i cGMP sa nižom KM za cGMP u odnosu na cAMP. Međutim, kada se cGMP vezuje za alosterno mesto, katalitičko mesto prolazi kroz konformacione promene pokazujući visok aviniteta za cAMP. PDE2 pokazuje najvišu ekspresiju u mozgu, ali se takođe može naći i u drugim tkivima i shodno tome ima širok opseg funkcija i potencijalnu terapuctsku primenu (J.A. Beavo, et. al., Rev. Phvsio. Biochem. Pharm.. 135,67 (1999)) Primeri funkcije PDE2 i terapeutskog potencijala su u neuronskom razvoju, učenju i memorisanju (W. C. G. van Staveren, et. al., Brain Res., 888,275 (2001) and J.O'Donnell, et. al., J. Pharm. Exp. Ther., 302,249 (2002)); sekrecija prolaktina i aldosterona secretion (M. O. Velardez. et. al., Eur. J. Endo., 143.279 (2000) and N. Gallo-Payet, et. al.. Endo., 140, 3594 (1999)); diferencijacija koštanih ćelija, rast i resorpcija kostiju (C. Allardt-Lamberg, et. al., Biochem. Pharm., 59, 1133 (2000) and S. Wakabayashi, et. al., J. Bone. Miner. Res., 17,249 (2002)); imunološki odgovor (M. D. Houslay. et. al., Cell. Signal., 8, 97

(1996); vaskularna angiogeneza (T. Keravis, et. al., J. Vasc. Res., 37.235 (2000); tranzicija inflamatornih ćelija (S. L. WoIda, et. al., J. Histochem. Cvtochem., 47, 895 (1999); srčana kontrakcija (R. Fischmeister, et. al., J. Clin. fnvest., 99, 2710 (1997). P. Donzeau- Gouge, et. al., J. Phvsiol., 533, 329 (2001), i D. J. Paterson, et. al., Card. Res., 52,446 (2001)); agregacija krvnih pločica (trombocita) (R. J. Haslam, et. al., Biochem. J., 323, 371 (1997); poremećaj seksualnog uzbuđenja kod žena( FSAD)(CP. Wayman, et al., European Patent Application PublicationNos. EP 1 097 7707 i 1 0977 06); i hipoksična pulmonarna vazokonstrikcija (J. Haines, et. al., J. Pharm. Exp. Ther., 276, 752 (1996)). Pokazano je da EHNA (eritro-9-(2-hidroksi-3-nonil)adenin), snažan inhibitor adenozin deaminaze, selektivelno inhibira PDE 2, međutim, primena EHNA kao terapeutskog agensa baziranog na PDE 2 je ograničena zbog male jačine inhibiranja PDE 2, i snažnog inhibiranja adenozin deaminaze (R. Fischmeister, et. al., Mol. Pharm., 48,121 (1995)).

Nađeno je da određeni derivati pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina formula (I) date u daljem tekstu, inhibiraju PDE 2 i da su, shodno tome, korisni za lečenje fizioloških poremećaja posredovanih kroz cAMP ili cGMP ćelijsku komunkaciju.

U.S. Pat. Nos. 5,547,954 i 5,710,157 opisuju 2,4-diamino-5,6-disupstituisane- i 5,6,7-trisupstituisane- 5-deazapteridin, njihove kompozicije i njihovu primenu u kontroli insekata u poljoprivrednoj proiyvodnji.

PDE 7 inhibitori su opisani u WO 02/102 315.

OPIS PRONALASKA

Pronalazak obezbeđuje jedin.jenja formule (1)

I farmacautski prihvatljive soli jedinjenja, gde su n, X. i Y kao što je definisano u daljem tekstu; njihove farmaceutske kompozicije; njihove kombinacije; i njihovu primenu.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I)

I farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja gde:

R<1>i R2su vodonik ili metoksi, pod uslovom da R<1>i R<2>nisu oba vodonik ili oba metoksi; nje 1,2, 3, ili 4; X je veza; O; S; OO; -N(R)-, gde je R, vodonik ili -(C,- C3)alkil; -C(OH)-; ili -S02; i Y je benzoksazolil; benzotiazolil; benzofurazanil; benzofuranil; benzotiadiazolil; benzisoksazolil; benzisotiazolil; benzimidazolil; piridil; izatinil; oksindolil; indazolil; indolil; fenil; tienil; ili furanil; pri čemu je Y po izboru supsthuisan nezavisno sa jednim do tri halogena; trifluormetila; metoksi; -C(=0)CH3; cijano; -C(CH3)2OH; -CH(CH3)OH; - CH(CF3)OH; -C(C=0)CF3; -S02NH2; -C(=0)OCH3; -CH2COOH;

tiazolil: ili oksadiazolil.

Opšte poželjna podgrupa jedinjenja formule (1) obuhvata ona jedinjenja gde je X , veza i Y je benzofurazanil; tienil; piridil; ili fenil, pri čemu je fenil po izboru supstituisan sa jednim ili dva halogena; trifluormetila; metoksi; -C(=0)CH:!; cijano; -C(CH3)2OII; -CH(CII3)OH; - CH(CFj)OH: -C(C=0)CF3; -S02NH2: -C(O)0CH,; -CH2COOH; tiazolil; ili oksadiazolil. Posebno preferentna podgrupa jedinjenja formule (I) podrazumeva ona jedinjenja gde je X, veza, n je 2 ili3, i Y je tienil; piridil; ili fenil, pri čemu je fenil po potrebi supstituisan nezavisno sa jednim ili dva metoksi; halogena; -C(CH3)2OH; CH(CF3)OH; ili-C(C=0)CF3.

Ciklična grupa se može vezati za drugu grupu na više načina. Ukoliko nije posebno naznačn raspored vezivanja, tada su mogući svi rasporedi. Na primer, izraz "piridil" obuhvata 2-, 3-, ili 4-piridil, i izraz "tienil" obuhvata 2-ili 3-tienil.

Jedinjenja i intermedjeri predmetnog pronalaska mogu se imenovati prema nomenklaturnim sistemima IUPAC-a (International Union for Pure and Applied Chemistrv) ili CAS-a (Chemical Abstracts Service, Columbus. OH).

Sadržaj atoma ugljenika urazličitim ugljnovodoničnim grupama mogu se naznačiti prefiksom koji označava minimalni ili maksimalni broj atom ugljenika u grupi tj., prefiks "-(Ca-Cb)alkil" označava alkil grupu sa brojevima ugljenikovih atoma "a" do "b".

Izraz "alkil" označava prav ili razgranat, monovalentan lanac ugljenikovih atoma. Primeri alkil groupa su metil, etil, propi), izopropil, butil, izobutil. i slični.

Izraz "halogen" predtavlja hlor, fluor, brom, i jod.

Izraz "sisar " odnosi se na životinje uključujući, na primer, pse, mačke, krave, ovce, konje i ljude. Preferentni sisari su ljudi, bilo kojeg pola.

Izraz "soli" odonsi se na organske i neorganske soli jedinjenja formule (I), ili njihov prolek. Ove soli mogu se pripremitiin situtokom krajnjeg izolovanja i prečišćavanja jedinjenja, ili odvojeno rekaicjom jedinjenja formule (1), ili njegovo proleka, sa odgovarajućom organskom ili neorganskom kiselinom ili bazom i izolovanja ovako dobijene soli. Reprezentativne soli su hidrobromid, hidroclorid. sulfat, bisulfat, nitrat, acetat, oksalat, bezilat, palmitat. stearat, laural. borat. benzoat. laktat. fosfat, tozilat. citrat, maleat, fumarat, sukcinat. tartrat, naftilat, mezilat, glukoheptonat. laktobionat. i laurilsulfonatne soli i slične. Ove takode mogu sa obuhvate katjone bazirane na alkalnim i zemno-alkalnim metalim. kao što je natrijum, litijum, kalijum, kalcijum, magnezijum. i slični, kao i ne-toksične katjone amonijuma. kvaternernog amonijuma, i katjone amina, uključujući ali ne ograničavajući se na. amonijum. tetrametilamonijum, tetraetilamonijum, metilamin, dimetilamin, trimetilamin, trietilamin, etilamin, i slični. Za dodatne primere videti na primer. Berge, el al., J. Pharm. Sci.. 66, 1-19(1977).

Izraz "supstitulisan" se odnosi na to da je atom vodonika u molekulu zamenjen drugim atomom ili molekulom. Atom ili molekul koji dolazi na mesto vodonikovog atoma je označen kao "supstituent."

Kao stoje ovde upotrebljen, izraz "terapeutski efikasna (delotvorna) količina " označava količinu jedinjenja koja je spobna za lečenje opisanih patoloških stanja.

Izra "lečiti", "lečenje", i "tretman/tretirati" obuhvata preventivne (npr., profilaktičke) i paliative (npr., lečenje ili kurativne) tretmane, ili izvođenje preventivnog ili paliativnog tretmana.

Jedinjenja formule (I) mogu da sadrže asimetrične ili hiralne centre i ,shodno tome, da se jave u različitim stereoizomernim oblicima. Nameraje da svi stereoizomerni oblici jedinjenja i prolekova formule (I) kao i njihove smeše, uključujući racemske smeše, čine deo predmetnog pronalaska. Dodatno, predmetni pronalazak obuhvata i sve geometrijske i pozicione izomere. Na primer, ako jedinjenje ili prolek formule (I) sadrži dvostruku vezu (veze), predmetnim pronalaskom su obuhvaćenicis-itrans-oslići, kao i njihove smeše.

Dijastereomerne smeše se mogu razdvojiti u svoje individualne dijastereomere na osnovu svojih fizičko hemijskih razlika prema postupcima koji su poznati prosečnom stručnjaku i koji su poznati u tehnici, kao što je hromatografija i/ili frakciona kristalizacija. Enantiomeri se mogu razdvojiti konvertovanjem enantiomerne smeše u dijasteriomernu smešu reakcijom sa odgovarajućim optički aktivnim jedinjenjem (npr., alkoholom), razdvajanjem dijastereomera i prevođenje (npr., hidrolizom) individualnih dijastereomera u odgovarajuće čiste enantiomere.

Jedinjenja formule (I) mogu še javiti u nesolvatisanom kao i solvatisanom obliku sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima, poput vode, etanola. i sličnim, i namena je da pronalazak obuhvata i solvatisane i nesolvatisane oblike.

Takđe je moguće da jedinjenja formule (I) mogu da se jave kao tautomerni izomeri u ravnoteži i ovi oblici su obuhvaćeni opsegom pronalaska.

Predmetni pronalazak takođe obuhvata izotopski obeležena jedinjenja formule (I), koja su identična onim koja su ove navedena, ali sa razlikom da je jedan ili više atoma zamenjeno atomom atomske mase ili masenog broja koji se railikuje od atomske mase ili masenog broja koji se obi;no javlja u prirodi. Primeri izotoma koji se mogu inkorporirati ujedinjenja formule (I) obuhvata izotope vodonika, ugljenika. azota, kiseonika, fosfora, fluora, i hlora, poput 3H,JH. 1JC1<4>C,,<5>N,,<8>0,<17>0,<3>,P,<J2>P,<35>S,<IS>F, i -<*>C1, respektivno. Jedinjenja formule (1), i farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja, koja sadrže navedene izotope i/ili druge izotope drugih atoma su takođe obuhvaćeni predmetnim pronalaskom. ;Određena izotopski obeležena jedinjenja formule (I), na primer ona jedinjenja u koja su inkoroporirani radioaktivni izotopi, poput<3>H i<l4>C, su korisni za analizu distribucije jedinejnja i/ili supstrata u tkivima. Tricijum, tj.,<3>H, i ugljenik -14, tj.,<I4>C, izotopi su posebno preferentni zbog njihovog relativno jednostavnog pripremanja i lake detekcije. Dalje, supstitucija težim izotopima poput deuterijuma, tj.,<2>H, mogu da daju određene terapeutske prednosti kao rezultat njihove veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanjein vivopolu-života, ili smanjeni dozni režim i tako, mogu biti preferentni u određenim slučajevima. Izotopski obeležena jedinjenja formule (I) generalno se mogu pripremit prema procedurama koje su analogne onim opisanim u Shemama i/ili primerima datim u daljem tekstu, supstitutisanjem izotopski obeleženog reagnsa, ne-izotopskiobeleženim reagcnsom. ;U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje primenu jedinjenja formule (I) za proizvodnju leka za lečenje PDE 2-posredovanih stanja, oboljenja ili simptoma kod sisara kojima je takvo lečenje poterbno gde postupak obuhvata adminsitriranje sisaru tcrapeutski delotvornu količinu jedinjenja formule (I), njegovog prolcka, ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja ili proleka ili farmceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje formule (I), njegov prolek, ili farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja ili proleka, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač. ;Preferentna stanja, oboljenja ili simptomi koji se mogu lečiti prema postupcima premetnog pronalalska su osteoporoza, pulmonarna hipertenzija, poremećaj seksualnog uzbuđenja kod žena, umanjeno pamećenje ili kognicija. agregacija trombocita. vaskulama angiogeneza. demencija, kancer. aritmija, tromboza, fraktura i/ili defekt kostiju, odloženo zarastanje frakture ili nezarasle frakture, kičmena fuzija (srastanje), urastanje kostiju, kranijalno facijalna rekonstrukcija, ili hipoksia. Posebno preferentno stanje je fraktura i/ili defekt kostiju. ;U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje primenu jedinjenja formule (I) za proizvodnju leka za inhibiranje aktivnosti PDE 2 kod sisara kojima je potreban ova inhibicija, pri čemu postupak obuhvata administriranje sisaru PDE 2-inhibirajuću količinu jedinjenja formule (I), farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja; ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja o farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač, ;Jedinjenja formule (I), i farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja i prolekova, mogu se administrirati sisarima u dozama od oko 0.001 mg do oko 200 mg na dan. Za normalnog odraslog čoveka, telesne mase oko 70 kg, posebno je preferentna doza u opsegu od oko 0.01 mg do oko 100 mg/kg telesne mase, međutim, mogu biti neophodne neke varijabilnosti u opštim doznim potrebama u zavisnosti od starosti i mase subjekta koji se leči, načina administracije , datog jedinjenja koje se administrira i sličnog. Određivanje doznih opsega i optimalnih doza za datog sisara je obuhvaćeno znanjem prosečnog stručnjaka uzimajući u obzir benefit predmetnog pronalaska. ;U sledećem aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže kombinaciju inhibitora PDE2 prema formuli (I), EP2 selektivni agonist; i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač, i postupke lečenja osteoporoze, pulmonarne hipertenzije. poremećaja seksualnog uzbuđenja kod žena, umanjenog pamećenja ili kognicije. agregacije trombocita, vaskularne angiogeneze, demencije, kancera, aritmije, tromboze, frakture i/ili defekta kostiju, odloženo zarastanje frakture ili nezarasle frakture, kičmene fuzije (srastanje), urastanja kostiju, kranijalno facijalne rekonstrukcije, ili hipoksije primenom ovih kompozicija. Posebno preferentno stanje je fraktura i/ili defekt kostiju. ;U narednom apsketu, pronalazak obezbeđuje primenu jedinjenja formule (I) za proizvodnju leka za lečenje frakture i/ili defekta kostiju kod sisara kojima je ovakava tretman potreban, pri čemu postupak obuhvata administriranje sisaru terapeutski delolvorne količine inhibtora PDE 2. ili farmaceutski prihvatljive soli naznačenog inhibitora. ;Bilo koji inhibitor PDE 2, uključujući jedinjenja formule (I). mogu se primeniti u postupcima i kombinacijama pronalaska. Primeri poznatih PDE 2 inhibitora su EHNA, 6-(3,4-dimetoksi-benzil)-l-[(l-hidroksi-etil)-4-fenil-butilJ-3-methil-I,5-dihidro-pirazolof3,4-d]pirimidin-4-on ;(BAY-60-7550; U.S. Pat. No. 6,174,884), i 9-(l-acetil-4-fenil-butil)-2-(3.4-dimetoksi-benzil)-l,9-dihidropurin-6-on (U.S. Pat. No. 5,861,396). Dodatni primeri inhibitora PDE 2 suopisani u U.S. Pat. Nos. 5,861,396; 5,401,774; 6,458.796; i 6,555,547; i u PCT International Application Publication No. 98/32755. ;Bilo koji EP2 selektivni receptor agonist se može upotrebiti u kombinaciji aspekata predmetnog pronalaska, međutim, opšte preferentna klasa EP2 selektivnih receptor agonista, opisanih u U.S. Patentu broj 6,498,172, sadrži jedinjenja Formule A A njihove prolekove, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde su G, A, B. K, M. Q, i Z kao što je out delinisano. ;Opšte preferentna jedinjenja Formule AA su (3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-pirimidin-5-il-benzil)-amino)- metil )-fenil)-sirćetna kiselina; (3-(((5-fenil-furan-2-ilmethil)-(piridin-3-sulfonil)-aminormetil)-fenil)- sirćetna kiselina; (3-(((piridin-3-sulfoniI)-(4-pirimidin-2-il-benzil)-amino)-metil)-fenil)- sirćetna kiselina; (3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino)-metil)-fenil)- sirćetna kiselina; (3-(((4-pirazin-2-il-benzil)-(piridin-3-sultbnilfamino)-mctil)-fenil)- sirćetna kiselina; (3-(((4-ciklohexilbenzil)-(piridin-3-sulfonilamino)-metil)-fenoksisirćetna kiselina; (3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-piridin-2-il-benzil)-amino)-metil)-fenoksi)- sirćetna kiselina; (3-(((piridin-3-sulfbnil)-(4- piridin-3-ilbenzil)-amino)-metil)-fenoksi)- sirćetna kiselina; (3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-piridin-4-il-benzil)-amino)-mctil)-fenoksi)- sirćetna kiselina; (3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-thiazol-2-iI-benzil)amino)metil)-fenoksi)- sirćetna kiselina; 5-(3-((piridin-3-sulfonil)-(4-thiazol-2-il-benzil)-amino)-propil)-tiofen-2-karboksilna kiselina; (3-(((2,3-dihidro-benzo[ 1,4]dioksin-6-ilmethil)-(piridin-3-sulfonil)-aminormethiI)-fenil)- sirćetna kiselina; i (3-((benzofuran-2-ilmethil-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)- sirćetna kiselina; (3-(((4-butil-benzil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)- sirćetna kiselina; (3-((benzenesulfoniI-(4-butil-benzil)-amino)-metil)-fenil)- sirćetna kiselina; (3-(((4-butil-benzil)-( 1 -metil-lH-imidazol- 4-sulfonil)-amino)-metil> fenil)- sirćetna kiselina; i (3-(((4-dimetilamino-benziI)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)- sirćetna kiselina; (3-(((4-dimetilamino-benzil)-(piridin-3-suIfonil)-amino)-metil)-fenoksi)- sirćetna kiselina i (3-(((4-re?/-c-butil-bcnzil)-(piridin-3-sulfoniI)-amino)-mctil)-fenoksi)- sirćetna kiselina;^/ans-(3-(((3-(3,5-dihloro-teniI)- alil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)- sirćetna kiselina; (3-(((2-(3,5-dihlorofenoksi)-etil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-mctil)-fenoksi)- sirćetna kiselina; njihovi prolekovi i farmaceutski prihvatljive soli of jedinjenja i prolekova. ;Posebno prefemetno jedinjenje Formule AA je (3-(((4-/<?rc-butil-bcnzil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenoksi)- sirćetna kiselina, njen prolek ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja ili proleka. Posebno poželjna soje natrijumova so. ;Druga preferentna klasa EP2 selektivnih receptor agonista korisna u kombinovanim aspektima predmetnog pronalaska obuhvata jedinjenja, prolekove i farmaceutski -prihvatljive soli Formule BB date u daljem tekstu, opisani U.S. Pat. No. 6,288,120, ; ;gde su A, B, K, M, Q, i Z kao što je tu definisano. ;Opšte preferentna jedinjenja Formule BB su 7-[(2'-hidroksimethiIbifenil-4-ilmetil)-metansulfonilaminoj-heptanska kiselina; 7-{[4-(3-hidroksimethilthiofen-2-il)-benzill-metansulfonil-amino}- heptanska kiselina; 7-[(2'- hlor-bifeniI-4-ilmethil)-metansulfonil-amino]- heptanska kiselina; 7{[4-(l-hidroksi-heksil)-benzil]-metansulfonilamino]- heptanska kiselina; 7-f(4-butil-benzil)-metansulfonil-amino]- heptanska kiselina; 7-{[5-(l-hidroksi-heksil)-tiofen-2- ilmetil]-metansulfonil-amino}- heptanska kiselina; (3-{[(4-butil-benzil)-metansulfonil-aminoj-metil}fenil)- sirćetna kiselina; 7-{[3-(3-Hlor-fenil)-propil]-metansulfonil-amino}- heptanska kiselina; 7-{[3-(3,5-DihIor-fenil)-propil]-metansulfonil-aminol}- heptanska kiselina; 5-(3-{|3-(3-hlor-fenil)-propil]-metansulfonil-amino}-propil)-tiofen-2- karboksilna kiselina; 7-{f2-(3,5-dihlor-fenoksi)-ethil]-metansulfonil-amino}-heptanska kiselina; 5-(3-{[2-(3,5-dihlor-fenoksi)- etil]-metansulfonil-amino}-propil)-tiofen-2-karboksilna kiselina; N-[2-(3,5-dihlor-fenoksi)-etil]-N-[6-(lH-tetrazol- 5-il)-heksil]-metansulfonamid: ^ranj-(4-{[3-(3,5-dihlor-fenil)-allil]-metansulfonilamino}-butoksi)- sirćetna kiselina; /ram-N-[3-(3,5-dihlor-fenil)-alil]-N-|6-(lH-tetrazolil-5-il)-heksil]-metansulfonamid; /ram-5-(3- {[3-(3,5- dihlor-fenil)-alil]-metansulfonil-amino} -propil)-tiofen-2- karboksilna kiselina; //-a/w-[3-({[3-(3,5-dihlor-tenil)- alil]-metansulfonil-amino}-metil)-fenil]- sirćetna kiselina; i njihovi prolekovi. farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja i prolckova. ;Posebno preferentno jedinjenje Formule BB je 7-[(4-butil-benzil)-metansulfonil-aminoj-heptanska kiselina i njen prolek, ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja ili proleka. Preferentna soje, mononatrijumova so. ;Drugi EP2 selektivni receptor agonisti korisni u kominaciji aspekta prdmetnog pronalaska, sadrže prostaglandin receptor agoniste opisane u U.S. Pat. Nos. 6.531,485; 6,376.533; 6,124,314; 5,877,211; 5,716,835: 5,698,598: i 5,462,968; U.S. Published Pat. Appl'n. No. 2002/187961; N. Duckvvorth, et al., Journal of Endocrinology, 172 (2), 263-269 ;(2002); K. Tani, et al., Sinlett, 2,239-242 (2002); K. Tani, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 10 (4), 1107-1114 (2002); K. Tani, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 10 (4), 1093-1106 (2002); J. Michelet, et al., EP 1 175 891 Al; K. Tani, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 11 (15), 2025-2028 (2001); J. Y. Crider. et al., International Journal of Environmental Studies, 58 (1). 35-46 (2000); J. Y. Crider, et al., Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics, 17 (1), 35-46 (2001); D. F. Woodward, et al., Journal of Ocular PharmacoIogy and Therapeutics, 11 (3). 447-54 (1995); A. T. Nials, el al., Cardiovascular Drug Revievvs, 11 (2), 165-79 (1993); and D. F. Woodward, et al., Prostaglandins, 46 (4), 371-83 (1993). ;U kombinaciji aspekata predemetnog pronalaska, EP2 selektivni receptor agonisti se mogu administrirati sisarima u dozama od oko 0.001 mg/kg do oko 100 mg/kg telesne mase na dan. Za normlanog odralog čoveka, telesne mase od oko 70 kg. obično je preferentna doza od oko 0.01 mg/kg do oko 50 mg/kg telesne mase. međutim, međutim, mogu biti neophodne neke varijabilnosti u opštim doznim potrebama u zavisnosti od starosti i mase subjekta koji se leči, načina administracije , datog jedinjenja koje se administrira i sličnog. Određivanje doznih opsega i optimalnih doza za datog sisara je obuhvaćeno znanjem prosečnog stručnjaka uzimajući u obzir benefit predmetnog pronalaska. ;Farmaceutske kompozicije pogodne za parenteralnu injekciju mogu da sadrže farmaceutski prihvatljive sterilne vodene ili nevodene rastvore, disperzije, suspenzije, ili emulzije, i sterilne prahove za rekonsticiju u sterilne injektibilne rastvore ili disperzije. Primeri odgovarajućih vodenih i nevodenih nosača, i razblaživača su voda, etanol, polioli (kao što je propilen glikol, polietilen glikol, glicerol, i slični), njihove odgovarajuće smeše, biljna ulja (poput maslinovog ulja),i injektibilni organski estri, poput etil oleata. Odgovarajuća fluidnost se može održavati, na primer, primenom odgovarajućih sredstava za oblaganje kao što je lecitin, održavnjem potrebne veličine čestica u disperzijama i upotrebom površinski aktivnih supstanci. ;Farmaceutske kompozicije pronalaska dalje sadrži adjuvanse, kao što su konzervansi, okvašivači, emulgatori i agensi za dispergovanje. Prevencija od kontaminacije predmetne kompozicije mikroorganzmima može se postići sa različitim antibakterijskim i antifungalnim agensima, na primer, parabens, hlorbutanol, fenol, sorbinska kiselina i slično. Takođe može biti poželjno dodati i izotonične agense, na primer, šećere, natrijum hlorid, i slične. Na produženu apsorpciju injektibilne farmaceutske kompozicije može se uticati primenom agenasa koji mogu da odlože apsorpciju, na primer. aluminijum monostearat i želatin. Čvrsti dozni oblici za oralnu administraciju uključuju kapsule, tablete, prahove i granule. U ovim doinim oblicima, aktivna jedinjenja su pomešana sa najmanje jednim inertnim konvencionalnim farmaceutskim eksipijensom (ili nosačem) kao stoje natrijum citrat ili dikalcijum fosfat, ili (a) punjači ili razblaživači u prahu, kao na primer, škrob, laktoza. sukroza. manitol, i silicijumova kiselina; (b) vezivna sredstva , kao na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin. polivinilpirolidon, sukroza, i akacia; (c) ovlažnjivač, kao na primer, glicerol; (d)sredstva za dezintegraciju, kao na primer, agar-agar, kalcijum karbonat, krompirov ili tapioka škrob, silikatni kompleksi alginske kiseline, i natrijum karbonat; (e) rastvor usprivača (inibitora) kao na primer. parafin; (f) akceleratori apsorpcije, kao na primer, kvaternarna amonijum jedinjenja; (g) okvašivači. kao na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat; (h) adsorbensi, kao na primer, kaolin i bentonit; i/ili (i) lubrikanti, kao na primer, talk, kalcijum stearat. magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat, ili njihove smeše. U slučaju kapsula i tableta. dozuni oblici mogu dalje da sadrže pufere, Čvrste kompozicije sličnog tipa se takođe mogu upotrebiti kao punjači u mekim ili tvrdim želatinoznim kapsulama dodatkom eksipijenasa poput latozeili mlečnog šećera, kao i polietilen glikola velike molekulske mase i slično. Čvrsti dozni oblici, poput tableta, dražeja, kaspula i granula mogu se pripremiti sa agensima za oblaganje i omotačima, kao što su gastrorezistentne obloge i druge poznate prosečnom stručnjaku. Takođe mogu da sadrže i susptance koje ih čine neprozračnim . a takođe mogu biti takvog sastava da oslobađaju ativno jedinjenje/ aktivna jedinjenja u na odložen, kontunualan ili kontrolisan način. Primeri umetnutih kompozicija koje se mogu primeniti polimerne supstance i voskovi. ;Aktivno jedinjenje / aktivna jedinjenja takođe mogu da budu i mikro-inkapsuliranom obliku po izboru, sa jednim ili više prethodno pomenutih eksipijenasa.. Tečni dozni oblici za oralnu administraciju su farmaceutski prihvatljive emulzije, rastvori, suspenzije, sirupi i eliksiri. Pored aktivnih jedinjenja. tečni dozni oblici mogu da sadrže ubičajene inertne razblaživače koji se koriste u tehnici, kao što je voda ili drugi rastvarači, agesi za rastvaranje i emulgatori, kao na primer, etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol. dimetilformamid. ulja. posebno, laneno ulje, kiriki ulje, kukurzno ulje, maslinovo ulje, kastor ulje, i susamovo ulje. glicerol, tetrahdrofurfuril alkohol, polietilen glikoli i estri masnih kiselina sorbitana. ili smeše ovih supstanci i slično. ;Pored ovih inertnih razblaživača, farmaceutska kompozicija može takođe da sadrži adjuvans, kao što suokvašivači, emulgatori. i agensi za suspendovanje, zaslađivači, arome, i mirisi. ;Suspenzije, pored aktivnog jedinjenja (aktivnih edinjenja). može da sadrži i agense za suspendovanje, kao na primer, etoksilated izostearil alkohole, polioksietilen sorbitol i sorbitan estre, mikrokristalna celuloza, aluminijum metahidroksid. bentonit, agar-agar, i tragakant, ili smeše prethodno navedenih supstanci i slično. ;Kompozicije za rektalnu ili vaginalnu administraciju preferentno su supozitoriji, koji se mogu pripremiti mešanjem aktivnog jedinjenja (aktivnih jedinjenja) sa odgovarajućim neiritirajućim eksipijensima ili nosačima, kao što jc kakao puter, polietilene glikol ili vosak za supozitorije. koji su na običnoj tempraturi čvrsti, a na telesnoj temperaturi tečni, te se tako tope u rektumu ili vaginalnoj šupljini i na taj način oslobađaju aktivnu komponentu. ;Dozni oblici za topikalnu administraciju mogu da budu pomade, praškovi, sprejevi i inhalanti. Aktivan agens (aktivni agensi) je pomešan pod sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, ili razblaživačem i može biti neophodan dodatak konzervansa, pufera, ili propelanta. ;Opšte poželjna kompozicija za administraciju inhibitora PDE 2, uključujući jedinjenja formule (I), kao i kombinacije inhibitora PDE 2 i EP2selektivnih receptor agonista za lečenje frakture kostiju, su injektibilne, tečljive kompozicije koje obezbeduju kontinurano oslobađanje na lokalnom mestu injektiranja, stvaranjem biorazgradivog čvrstog ili želiranog depoa, matriksa ili implantata. Primer ovakvog sistema administracije je biorazgradiv sistem distribucije baziran na polimeru sa sporim oslobađanjem. Videti, na primer, U.S. Published Pat. Appl'n. No. 2003-0104031 Al. ;Ovaj sistemi distribucije baziran na polimeru generalno sadrži terapeutski koristan agens(e) rastvoren ili dispergovan u tečljivom, biorazgradivom, rastvoru ili disperziji termoplastičnog polimera u organskom rastvaraču. Posle injketirnja kompozicije, organski rastvarač difunduje od mesta injekcije, urokujući polimer da se staloži ili želira, i tako "uhvati" agens(e) u depo za kontinualno oslobađanje. Agens(i) je zatim oslobođen difuzijom i erozijom iz polimernog matriksa. Matriks polako erodira hidrolizom i na kraju iščezava sa mesta administracije. Molekulska težina i koncentracija polimera može kontrolisatiin vivooslobađanje reagensa (reagenasa) kao i brzinu razlaganja matriksa. ;Sistem distribucije baziran na polimeru obezbeđuje kontinualno oslobađanje aktivnog agensa (aktivnih agcnasa)in vivou kontinualnom vremenskom periodu sa minimum ili smanjenom erupcijom kod pacijenta. Velika erupcija agensa bi rezultovala u slaboj toleranciji na lokalnom mestu zbog efekata (npr. iritacije) i minmizirala bi količinu agensa/agenasa koji bi bili efikasni. Prednost ovog postupka administracije method je taj da minimiyira ili smanjuje početnu erupciju, ali još uvek efikasno distribuira agens(e) delivers u kontinualnom vremenskom periodu sustained posle jedne injekcije date lokalno. ;Polimerni sistem je pripremljen kontaktiranjem tečljive kompozicije i medijum za želiranje u cilju koagulacije ili želiranja kompozicije u čvrst oblik, mikropolimerni matriks ili gel polimerni matriks. Tečljiva kompozicija sadrži termoplastični polimer ili kopolimer u kombinaciji sa odgovarajućim rastvaračem. Polimeri ili kopolimeri koje čine osnovu matriksa, su u suštini nerastvorni, poželjno u biti potpuno nerastvotni.u vodi i telesnim tečnostima. Nerastvornost osnove matriksa omogućava da funkcioniše kao jedino mesto za kontrolisano oslobađanje agensa/agenasa. Polimeri ili kopolimeri su takođe biokompatibilni i biorazgradivi i/ili bioerozivni u telu životinje, npr., sisara. Biodegradacija omogućava pacijentu da metaboliše i izluči polimerni matriks tako da ne postoji potreba za hirurškim uklanjanjem. Pošto su tečljive kompozicija i polimerni sistem biokompatiblni, proces umetanja i prisustvo polimemog sistema u telu ne izaziva značajnu iritaciju tkiva ili nekrozu tkiva na mestu implantiranja. Kompozicija predmetnog pronalaska je administerirana kao tečljiva kompozicija direktno u telesno tkivo. ;Odgovarajući termoplastiči polimeri za inkorporaciju u čvrsti matriks sistema sa kontrolisanim oslobađanje, su čvrsti, farmaceutski kompatibilni i biorazgradivi ćelijskim destvom i/ili destvom telesnih tečnosti.. Primeri odgovarajućih termoplastičnih polimera su poliestti diola i dikarboksilnih kiselina ili hidroksikarboksilnih kiselina, kao što su polilaktidi, poliglikolidi, i njihovi kopolimeri. Još bolji su polimeri koji sadrže kopolimer, polimlečnu-ko-glikolnu kiselinu (skraćenica PLGH) koja, posle hidrolize, proizvodi mlečnu i glikolnu kiselinu. Erupcija oslobađnja ovog kopolimera može se dalje minimizirati dodatkom polietilene glikola (PEG) u cilju stvaranja PLGH koji je na krajevima zasićeni PEG-om. Poželjni materijali su polilaktidi, poliglikolidi, i njihov kopolimeri. Ovi polimeri se mogu upotrebiti da poboljšaju polimerni sistem delom ybog toga što pokazuju odličnu biokompatibilnost. Proizvode malo, ako uoopšte proivode iritaciju tkiva, inflamaciju, nekrozu, ili toksičnost. U prisustvu vode, polimeri proizvode mlečnu i glikolnu kiselinu, respektivno, koje se lako metabolišu. Polilaktidi takođe mogu inkrotprirati glikolidni monomer u cilju poboljšanja rezultujuće degradacije polimera. Ovi polimeri su takođe prefernentni zato što efikasno kontrolišu brzinu oslobađanja agensa(agenasa) iz polimerinog sistema, i zato što rezultuju u lokalnoj retenciji agensa(agenasa) na mestu mesta administracije. ;Rastvorljivost ili mešljivost termoplastičnog polimera u organskom rastvaraču kompozicije će varirati shodno faktorima popuz kristalnosti, hidrofilnosli, kapaciteta za vodonično vezivanje, i molekulke težine polimera. Shodno tome, molekulska težina i koncentracija polimera u rastvaraču su podešena tako da se postigne željena mešljivost, kao i željena brzina oslobađanja inkorporiranog agensa (inkorporiranih agenasa). ;Tečljive (pokretljive, sipkave) kompozicije termoplastičnog polimera, rastvarač i agens(i) su stabilne tečljive supstance . Poželji razultat je homogena rastvorljivot agens (agenasa) u organskom rastvaraču. Termoplastični polimer je u suštini rastvoran u organskom rastvaraču. Posle postavljanja tečljive kompozicije u telo, rastvarač iščezava i polimer očvršava ili se želira formirajući polimerni sistem koji ima agens(e) u čvrstom ili želiranom polimernom matriksu. ;Za određene poželjne polimere ,molekulska etžina polimera ili kopolimera je podešena tako da iznosi od oko 0.2 do oko 0.4 inherentne viskozonosti (I. V. u decilitrima/g) za efikasno (delotvorno) kontunualno oslobađanje jedinjenja koje stimuliše rast kostiju . Uobičajena brzina oslobađanja inkorporiranog agensa (agenasa) odvija se na I.V. od ok 0.2 (oko 8,000 do oko 16,000 molekulske težine) ili oko 0.3 (oko 23,000 do oko 45,000 molekulske težine), ali može da varira u zavisnosti od datih komoponenti kompozicije. Za većinu sistema, poželjno jepodesiti molekulsku težinu polimera na oko 0.2 I.V. za delotvorno kontinualno oslobađanje agensa (agenasa). ;Za poli(DL-latid) ili laktid-ko-glikolid polimerni sistem, opseg željene molekulske težine iznosi oko 0.2 do oko 0.41.V., sa preferentnom I.V. od oko 0.2. Molekulska težina polimera može se modifikovati konvencionalnim postupcima. ;Posebno poželjni, komercijalno dostupan termoplastični polimeri sadrže sledeće: PLGH kopolimer sa odnosom mlečnc i glikolne kiseline od 1:1 sa inherentnom viskoznosti od oko 0.2 dl/g (komercijalno dostupan od Boehringer Ingelheim-a kao Copolimer RESOMER® RG 502 H) (oko 12,000 molekulske težine); PLGH kopolimer sa I :l odnosom mlečne i glikolne kiseline sa inherentnom viskoznosti od oko 0.3 dl/g (komercijalno dostupan od Boehringer Ingelheim-a kao Copolimer RESOMER® RG 503 H)(oko 37,000 molekulske težine); PLGH kopolimer sa 1:1 odnosom mlečne i glikolne kiseline sa inherentnom viskoznosti od oko 0.4 dl/g (komercijalno dostupan od Boehringer Ingclheim- a kao Copolimer RESOMER® RG 504 H) (oko 47.000 molekulske težine); i PLGH copolimer na krju zaštićen sa polietilen glikolom (PEG) koji ima 1:1 odnos mlečne i glikolne kiseline sa inherentnom viskoznosti od oko 0.79 dl/g (komercijalno dostupan od Boehringer Ingelheim -a kao PLG-PEG) (oko 52,000 molekulske težine). ;Poželjno je da su rastvarači upotrebljeni u termpolastičnim kompozicijama farmaceutski prihvatljivi, biokompatiblni, i raspršiće se u telesnoj tečnostiin situtako da se mogu kalsifikovati tako da im se rastvorljivosti u vodi kreće od visoko rastvorne do nerastvorne. Preferentno, mog izazvati relativno malu, ukoliko se pojavi, iritaciju ili nekrozu tkiva na mestima injekcije i implantacije. Poželjno, rastvarač će imati bar minimalni stepen rastvorljivosti u vodi. Kada je organski rastvarač nerastvoran u vodi, ili je minimalno rastvoran u vodi, rastvarač će se polako dispergovati iz tečljive polimerne kompozicije. Rezultat će biti implantat koji, tokom svog trajanja, može da sadrži različite količine rezidulanih rastvarača. Preferentno, organski rastvarač koji ima umeren do visok stepen rastvorljivosti u vodi tako da će lako dispergovati iz plomerne kompozicije u telesne tečnosti. Još bolje, rastvarač brzo disperguje iz polimerne kompozicije tako da brzo formira čvrsti implantat. Prateći dispcziju rastvarača, termoplastični polimer se koagulaira ili želira u čvrst polimerni sistem. Poželjno, kako termoplastični polimer koagulira, disperzija rastvarača uzrokuje formiranje pora u polimernom sistemu. Kao rezultat, tečljiva kompozicija koja sadrži termoplastični polimer, rastvarač, i agens(e) će formirati porozni čvrsti polimerni sistem. Takođe, kada je rastvarač neznatno rastvoran u vodi ili je nerastvoran u vodi, disperzija rastvarača može da rezultuje u formiranju čvrstih poroznih implantata, ili ako rastvarač zaostaje sa implantatom,rezultat može da bude stvaranje gel implantata sa malo pora ili bez pora. ;Odgovarajući rastvarači obuhvataju ona tečna organska jedinjenja koja ismijavaju prethodne kritcrijume. Opšte preferentni rastvarač je N-metil-2-pirolidon (NMP). ;Rastvarači za termoplastične polimerne tečljive kompozicije su odabrani na osnovu kompatibilnosti i odgovarajuće rastvorljivosti polimera i rastvarača . termoplastični plimeri male molekulske težine će se normalno lakše rastvoriti u rastvaračma nego polimeri velike molekulske težine. Kao rezultat, koncentracija termoplastičnih polimera rastvorenih u različitim rastvaračima zavisiće od vrste polimera i njegove molekulske težine. Obrnutno, termoplastični polimeri velike molekulske težine će imati težnju ka bržoj koagulaciji, želiranju ili stvrdnjavanju u odnosu na termoplastične polimere veoma male molekulske težine. Međutim, polimeri velike molekulske težine pokazuju tendnciju da daju rastvore veće viskoznosti nego materijali male molekulske težine. Tako, za bolju efikasnost injekcija, pored povoljne brzine oslobađanja, vrši se kontrola molekulske težine i koncentracije polimera u rastvaraču. ;Posle stvaranja polimernog sistema od tečljive (šipkaste) kompozicije, agens(i)) postaju inkorporirani u polimerni matriks. Posle umetanja tečljive kompozicije u cilju stvaranja polimernog sistema, agens(i) je oslobođen iz matriksa u okolna tkiva ili tečnosti mehanizmima difuzije i degradacije. Podešavanjem ovih mehanizama takođe se može uticati na oslobađanje agensa (agenasa) u okolinu kontrolisanom brzinom. Na primer, polimerni matriks se može formulisati tako da se razgradi nakon što se iz matriksa oslobodi efikasna i/ili značajna količina agentsa (agenasa). Tako, oslobađanje agens (agenasa) iz matriksa može da varira od. naprimer, rastvorljivosti agensa (agenasa) u ovdi, distribucije jedinjenja koje pospešuje rast kostiju, sa matriksom, ili veličine, oblika, poroznosti, rastvroljivosti, i biorazgradivosti polimernog matriksa, između ostalih faktora. Oslobađanje agensa (agenasa) iz matriksa je kontrolisano u odnosu na njegovu inherentnu brzinu rate menjanjem molekulske težine polimera obezbeđujući tako željenu dužinu i brzinu oslobađanja. ;Na primer, preferentni dozni oblik agensa (agenasa) je liofil koji se rekonstituiše pomoću rastvora PLGH u NMP-u pre adminsitracije. Dozni obli, koji se sastoji od liofilizovanog jedinjenja sadržanog u jednom špricu (špric A) i rastvora PLGH u NMP-u sadržanog u drugom špricu (špric B), je poznat kao A/B rekonstitucioni sistem. Sadržaji oba šprica su pomešani neposredno pre distribucije doze na ili u blizini željenog mesta..Posle rekonstitucije. sadržaji su prebačeni u graduisani dozni špric za distribuciju. Administrirani dozni oblici će biti u formi rastvora i rezultovaće u disperziji jedinjenja sa PLGH-om u NMP-u sa željenim jačinama, na primer, 5 i 50 mgA/ml (mgA/ml se odnosi na ekvivalent slobodne kiseline oblika natrijumove soli agensa (agenasa)). Dozni oblik je parenteralna(npr., subkutana, intramuskularna, ili intramedularana) injekcija sa kontinulanim oslobađanjem za lokalnu administraciju. Ovo jedinjenje je u polimernom matriksu usporenog oslobađanja (depo injekcija) je namenjen za administraciju na ili u okolini željenog mesta i nije manenjen za intravenoznu administraciju. Da bi se obezbedila adekvatna stabilnost roka upotrebe za dozni oblik, sistem sa dva šprica (A/B). kao što je prethodno opisan, se može primeniti, preferentno sa oblikom natrijumove soli jedinjenja. Jednofazna formulacija, poželjno sa jedinjenjem u obliku slobodne kiseline , predstavlja preferentnu alternativnu formulaciju. ;Na osnovu stabilnosti agenasa i polimera, sterilna filtracija agen(a)sa i ozračivanje polimernog rastvora može biti preferentno za proizvodnju stabilnog sterilnog proizvoda. U jednoj realizaciji, dozni oblik se može proizvesti i transportovati kao poseban aluminijumska vrećica koja sadrži špriceve napunjene liofilnim oblikom agen(a)sa u jednoj vrećici i polimerni rastvor u drugoj vrećici. Kontejneri za distribuciju, sistemi i postupci za liofilizaciju jedinjenja koja posepšuju rast kostiju su opisani u objavljenoj PCT International Patent Application Publication No. WO 01/73363. Drugi postupci administracije uključuju lokalnu administraciju injekcijom na određeno mest ili distribuciju katetekrom do željenog mesta.. Dodatni primeri se mogu naći u U.S. Provisional Application No. 60/335,156, podentoj 30Novembra 2001. ;Detalji ovde datih U.S. Pat. Nos. su u potpunosti dati referencom. ;Jedinjenja formule (I), i farmaceutski prihvatljive soli jedinejnja, mogu se prirpemiti prema sintetičkim putevima datim u shemama iprimerima, koji su dati primera radi, u daljem tekstu, kao i drugim poznatim konvencionalnim organskim preparativnim metodama (postupcima), ili očiglednim u odnosu na predmetni pronalazak, prosečnom stručnjaku u relevantnoj tehnici. Postupci opisani u datim shemama dati su u cilju predstavljanja predmetnog pronalaska primerima i ni na koji način ne bi trebalo da ga ograničavaju. ; U shemama 1, korak 1,2,4-dihlor-pirido[2,3-d]pirimidin (IV) reaguje sa odgovarajuće -supstituisanim benzilaminom (V) u prisustvu tri-supstitutisanog baznog amina, poput trietilamina (TEA) ili diizopropiletilamina (DIPEA), ili aromatične baze, poput piridina. Reakcija se obično izvodi u polarnom alkoholnom rastvaraču, poput metanola (MeOH), etanola (EtOH), ili izopropanola (IPA), na temperaturi od oko 0° C to oko 100° C. Preferentno. reakcija se odvija u prisustvu DIPEA u etanolu na približno sobnoj temperaturi (RT). U koraku 2, dobijeni proizvod kondenzacije (VI) je zatim reagovao sa adekvatno-supstituisanim aminom (VII) u prisustvu tri-supstitutisanog bainog amina, poput TEA ili DIPEA, ili aromatične baze, poput piridina, dajući jedinjenje (I). Reakcija se obično izvodi u polarnom aprotičnom rastvaraču, kao što je N,N-dimetilformamid (DMF), dimetilsulfoksid (DMSO), N-metilpirolidinon, ili sulfolan, na povišenim temperatura od oko 60° C do oko 250° C. Preferentno, reakcija se izvodi u prisustvu DIPEA u DMSO -u na oko 90° C do oko 120° C. ;Uprkos tome što je shema 1 označena kao diskretna, dvo-stepeni proces u kojem je izolovan intermedijer (VI) koji zatim reaguje sa aminom(Vll), takođe je nađeno da je podesno pripremiti(IV) kojiin situreaguje sa aminom (VII) u jednom koraku. U ovom procesu, primenjuje se aprotični rastvarač . preferentno DMSO. Ova reakcija se takođe odvija u prisustvu DIPEA u DMSO-u na temperaturi od oko 90° C do oko 120° C. ;PREPARATI VNI EKSPERIMEN TI ;Osim ako je drugačije naznačeno, svi upotrcbljeni reagensi su kupljeni. Osim ako je drugačije naznačeno, Sledeće eksperimentalne skraćenice imaje data značenja: ;AcOH - sirćetna kiselina ;dec - dekompozicija ;DMAP - 4-dimetilaminopiridin ;EtOAc - etil acetat ;hr - sat(i) ;LAH - litijum aluminjum hidrid ;min - minut (i) ;MS - masena spektrometrija ;NMR - nukelarna magentna rezonancija ;THF - tetrahidrofuran ;p-TsOH - /7-toluenesulfonska kiselina ;Pobijanje 1 ;( 2- Hlor- piridof23- d1pirimidin- 4- il)-( 3, 5- dimetoksi- benzil)- amin ;U mešani rastvor 2,4 dihlor-pirido[2,3-d]pirimidina (1.3 g, 6.7 mmol) i 3,5-dimetoksibenzilamina (1.1 g, 6.7 mmol) u 30 mL EtOH na RT dodat je TEA (4 mL, 28.7 mmol). Dobijeni talog je profiltriran i spran hladnim EtOH zatim heksanom dajući 1.8 g traženog jedinjenja (82%) kao čvrste susptance. Tt 185°C (dec). 'HNMR (DMSO-d6) 6: 9.5 (t, IH), 8.9 (dd, IH), 8.7 (dd, IH), 7.5 (m, IH), 6.5 (d, 2H), 6.4 (t, IH), 4.6 (d, 2H), 3.7 (s, 6H). MS (m/z,%): 331 (100). ;Pobijanje 2 ;( 2- Hlor- pirido[ 2. 3- d) pirimidin- 4- il)-( 3, 4- dimetoksi- benzil)- amin ;Jedinjenje je pripremljeno na način manner analogan onom opisanom u Pobijanju 1 polazeći od odgovarajućih polaznih materijala.<!>H-NMR (DMSO-d6) 5: 9.5 (t, 111), 8.9 (dd, IH), 8.7 (dd, IH), 7.0 (s, IH), 6.9 (d, 2H), 4.6 (d, 2H), 3.7 (s, 3H) 3.7 (s, 3H). MS (m/z, %): 331 (100). ;Pobijanje 3 ;2-( 4- Aminometil- fenil)- propan- 2- ol ;U mešani rastvor 4-(l-hidroksi-l-metil-etil)-benzonitrila (2.0 g, 12.4 mmol) u 30 mL THF na 0°C u kapima je dodat 1.0 N LAH u THF -u (26 mL. 26.1 mmol). Smeša je ostavljena da se ugreje do RT, i zatim refluksovana 20 min. smeša je zatim ohlađena do 0°C i u kapima je dodato 5 mL MeOH. Smeša je razblažena sa 300 mL hlorforma i isprana vodom (1 X 80mL), osušena iznad magnezijum sulfata, i koncentrovana dajući 1.9 g (95%) traženog jedinjenja kao Čvrste susptance. 'H-NMR (CPC13) 8: 7.45 (d, 2H), 7.26 (d. 2H), 3.83 (s, 2H), 1.57 (s, 6H). GC-MS (m/e, %): 164 (M+, 15), 150 (80), 132 (75), 106 (100). ;Pobijanje 4 ;3-( 4- Acetil- fenil)- propionitril ;Smeša 4-(2-bromoetil)acetofenona (2.0 g, 8.8 mmol) i KCN (0.6 g, 8.8 mmol) u 30 mL PMSO je 4 hr zagrevana na 75°C . Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski ekstrakt je ispran prvo vodom, zatim rastvorom soli, osušen i koncentovan dajući ulje. Hromatografija na silika gelu, eluiranjem sa 40% EtOAc/hekasn dala je 0.8 g ulja . ;'H-NMR (CP3OP) 8: 7.9 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 3.3 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.6 (s, 3H). ;GC-MS (m/e, %): 173 (M+, 20), 158 (100). ;Pobijanje 5 ;3-[ 4-( 1 - Hidroksi- 1 - metil- etil)- fenill- propionitril ;U mešani rastvor 3 M metil magnezijum hlorida u THF-u (3.3 mL, 9.8 mmol). koji je dalje razblažen sa 10 mL THF-a, u kapima je dodat rastvor 3-(4-acetilfenil)-propionitrila (0.7 g. 3.9 mmol) u 10 mL THF-a na -40°C. Reakciona smeša je ostavljena da se polako ugreje do RT preko noći, zatim ohlađena na 0°C, i u kapima je dodat vodeni rastvor AcOH. Rekaciona smeša je razblažna vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski ekstrakt je ispran vodom, zatim rastvorom soli, osušen i koncentrovan dajući 0.8 g ulja. 'H-NMR (CP3OO) 5: 7.4 (d, 211), 7.2 (d, 2H). 2.9 (t, 2H), 2.7 (t, 2H), 1.5 (s, 6H). GC-MS (m/e, %): 189 (M+, 5). 174 (100). ;Pobijanje 6 ;2-[ 4-( 3- Amino- propil)- fenil]- propan- 2- ol ;U mešani rastvor 1 M LAH u THF-u, koji je dalje razblažen sa 20 mL THF-a, na 0°C u kapima je dodat rastvor 3-[4-(l-hidroksi-l-metil-etil)-fenil]propionitrila (0.8 g, 4.0 mmol) u 10 mL THF-a. Reakciona smeša je ostavljenada se polako ugreje do RT i zatim refluksovana 4hr. Reakciona smeša je 0°C pa je u kapima dodat MeOH. Smeša je razblažena hlorformom i isprana vodom. Organski ekstrakt je profiltriran kroz diatomejsku zemlju, filtrat koncentrovan i zatim razblažen etil acetatom, osušen i koncentrovan dajući 0.5 g ulja. 'H-NMR (CD3OO) 8: 7.4 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 2.6 (m, 4H), 1.7 (m, 2H), 1.5 (s, 6H). MS (m/e, %): 194 (M+-t 1, 100), 176 (90). ;Pobijanje 7 ;3- r4-( 2- Metil- n. 31dioksolan- 2- ilVfenin- propionitril ;Smeša 3-(4-acetil-fenil)propionitril (2.2 g, 13 mmol), etilen glikol (2.8 mL, 51 mmol), i katalitička količina p-TsOH (-200 mg) u 100 mL toluena je refluksovana iznad Pean-Stark separatora u toku 18 hr. Smeša je razblažena sa EtOAc i isprana redom 5% rastvorom natrijum bikarbonata, vode i rastvora soli, osušen (MgSO.^), i koncentorovana dajući ulje. Hropmatografija na silika gelu eluiranjem sa rastvoro EtOAc/heksan dalo je 2.5 g ulja. 'H-NMR (CPCl3) 6: 7.4 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 2.9 (t, 2H), 2.6 (t, 2H), l .6 (s, 3H). MS (m/e, %): 216 (M+-1. 1), 202 (100). ;Pobijanje 8 ;3- r4-( 2- Metil[ 1, 3] dioksolan- 2- il)- fcnil |- propilamin ;U mešani rastvor 3-[4-(2-metil-[l,3]dioksolan-2-il)-fenil]-propionitrila (2.4 g, 11 mmol) u 30mL THF u kapima je dodat rastvor 1 M LAH u THF-u. Sme[a je ostavljena da se ugreje do RT i yatim refulksovana 1 hr. Sme[a je ohlajena na 0°C pa jeyatim u kapima dodat MeOH. Smeša je razblažena hlorformom i isprana vodom. Pobijena suspenzija je profiltrirana kroz diatomejsku zemlju i profiltrani slojevi su razdvojeni. Organski ekstrakt je osušen iznad MgS04i koncentrovan dajući 2.4 g ulja. 'H-NMR (CPCI3) 5: 7.4 (m, 2H). 7.1 (d, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.8 (m, 2H); 2.7 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.6 (s, 3H). MS (m/e, %): 221 (M+, 10), 206 (60), 189(100). ;Pobijanje 9 ;2, 2, 2- Trilfuor- 1 -( 4- jod- fenil)- etanol ;U mešani rastvor 4-jodbenzaldehid (2.0 g, 8.6 mmol)u 20 mL THF na RT dodat je 0.5M rastvor trimetil(trifluormetil)silana u THF-u (19 mL, 9.5 mmol) , pa zatim tetrabutilamonijum fluorid (112 mg, 0.4 mmol). Smeša je preko noći mešana na RT, dodata u 0.1 N hlorovodoničnu kiselinu, i ekstrahovana sa EtOAc. Organski ekstrakt je ispran vodom i rastvorom soli. osušen (MgS04), i koncentrovan dajući 2.6 g ulja. 'H-NMR (CDCI3) 8: 7.7 (d, 2H). 7.2 (d, 2H), 5.0 (m, IH), 2.7 (d, IH). MS (m/e, %) : 302 (M+ 100), 233 (100). ;Pobijanje 10 ;2- { 3- f4-( 2. 2. 2- Trilfuor- 1 - hidroksi- etil)- fenill- prop- 2- injl }- izoindol- 1, 3- dion ;U mešanu suspenziju 2,2,2-trifluor-l-(4-jod-fenil)-etanol (2.6 g, 8.5 mmol.), N-propargilftalimid (1.6 g, 8.5 mmol.), dihlorbis(trifenilfosfin)paladijum (298 mg, 0.43 mmol.) i ;bakar (1) jodid (82 mg, 0.43 mmol) u 20 mL THF na RT dodato je 5 ml TEA. Kroz smešu je na kratko produvan azot u cilju uklanjanja vazduha i zatim refluksovana 6 hr. Smeša je razblažena hlorformom, isprana vodom, osušena iznad MgS04, i koncentrovana dajući čvrsti ostatak. Čvrstom ostatku je dodat EtOAc dajući 2.2 g čvrste suspstance. 'H-NMR (CPCI3) S: 7.9 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 5.0 (m, IH), 4.7 (s, 2H), MS (m/e, %): 359 (Mh 100). ;Pobijanje 11 ;2- { 3-\ 4-( 2. 2, 2- trilfuoro- 1 - hidroksi- etiD- fenil |- propil) - izoindol- 1, 3 , dion ;Smeša2-{3-[4-(2,2,2-trifluor-l-hidroksi-etil)-fenilJ-prop-2-inil}-izoindol-l,3-diona (2.2 g, 6.1 mmol) i 10% Pd/C (220 mg) u 150 mL EtOH i 150 mL THF je mućkana pri pritisku vodonika od 50 psi na RT u Parr-ovom aparatu u trjanju od 2 hr. Zatim je dodato još 220 mg of 10% Pd/C i smeša je mućkana pri pritisku vodonika od 50 psi na RT još 2 hr. Podato je još 220 mg of 10% Pd/C i smeša je mućkana preko noći pritisku vodonika od 50 psi na RT. Smeša je profiltrirana kroz diatomejsku zemlju i filtrat koncentrovan dajući ulje. Hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa EtOAc/heksan dobijeno je 1.8 g ulje. 'H-NMR (CPClj) 8: 7.8 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 4.9 (m, IH). 3.7 (l. 2H). 2.7 (t. 2H). 2.0 (ni, 2H). MS (m/e, %): 363 (M+, 15), 345 (35), 325 (50), 161 (100). ;Pobijanje 12 ;l-[" 4-( 3- Amino- propil)- fenil]- 2. 2. 2- trifluor- etanol ;U mešanu suspenziju 2-{3-[4-(2,2,2-trifluor-l-hidroksi-etil)-fenil]-propil}-izoindol-l,3-diona (1.8 g. 5.0 mmol) u 50 mL MeOH na RT dodat je hidrazin hidrat (0.46 ml, 15.0 mmol). Smeša je 18 hr mešana na RT. Reakciona smeša je profiltrirana i filtrat koncentrovan dajući ulje. U ulje je dodat hlorform, profiltrirano i zatim filtrat koncentrovan dajući 1.0 g ulja. 1 H-NMR ;(COCI3) 8: 7.3 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 5.0(m, III), 2.6 (m, 2H), 2.5 (m, 2H). 1.6 (m. 2H). MS (m/e, %): 363 (M+, 10), 216 (100). ;Pobijanje 13 ;benzof 1, 2, 5] oksadiazol- 5- il estar trifluor- metansulfonske kiseline ;U mešani rastvor 5-hidroksibenzofurazana (1.8 g, 13.0 mmol), TEA (2.4 mL, 33.0 mmol) i PMAP-a (79 mg, 7.0 mmol) u 40 mL dihlormetana na -78°C u kapim aje dodat rastvor anhidrida trifluormetansulfonske kiseline (2.8 mL, 17.0 mmol) u 10 mL dihlormetana. Smeša je ostavljena da se polako ugreje do RT u toku 3 hr, razblažena sa dihlormetanom, i ispran vodom. Organski ekstrakt je osušen i koncentrovan dajući ulje. Hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa dihlormetanom dobijen je 3.1 g ulja. 'H-NMR (CPC13) 5: 8.0 (dd, IH), 7.8 (dd, IH), 7.3 (dd, IH). MS (m/e, %): 268 (M+, 60), 146 (60), 69(100). ;Pobijanje 14 ;2-( Benzo[ 1. 2, 5) oksadiazol- 5- il- prop- 2- inil)- izoindol- 1. 3- dion ;Ovo jedinjenje je dobijeno na način analogan onom opisanom u Pobijanju 10 od odgovarajućih polaznih materijala.1 H-NMR (CPC13) 8: 8.2 (s, IH), 8.0 (dd, 1H), 7.9 (m, 2H). 7.8 (m, 2H), 7.5 (dd, 2H), 4.7 (s, 2H). MS (m/e, %): 303 (M+, 100). ;Pobijanje 15 ;2- ( 3- Benzori, 2. 5] oksadiazol- 5- il- propil)- izoindol- 1. 3. dion ;Ovo jedinjenje je dobijeno na način analogan onom opisanom u Pobijanju 11 od odgovarajućih polaznih materijala. 1 H-NMR (CDClj) 8: 7.8 (m. 2H), 7.7 (m, 3H), 7.6 (s, IH), 7.2 (m, IH), 3.8 (t, 3H), 2.8 (t, 2H), 2.1 (m, 2H). MS (m/e. %): 307 (M+, 40). 290(30), 272(20), 160(100). ;Pobijanje 16 ;3- Benzofl, 2. 5] oksadiazol- 5- il- propilamin ;Ovo jedinjenje je dobijeno na način analogan onom opisanom u Pobijanju 12 od odgovarajućih polaznih materijala. 1 H-NMR (PMSO-d6):8 7.9 (m. 2H). 7.7 (m, IH), 7.5 (m, IH), 2.7 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 1.7 (m, 211). MS (m/e, %): 177 (M+. 40). 160(100), ;Pobijanje 17 ;benzothiazol- 6- il estar trifluor- metansulfonske kiseline ;Ovo jedinjenje je dobijeno na način analogan onom opisanom u Pobijanju 13 od odgovarajućih polaznih materijala. 'H-NMR (CPC13) 5: 9.1 (s, 1II), 8.2 (d, IH), 7.9 (d, IH), 7.4 (dd, IH). MS (m/e, %): 283 (M+, 80), 150 (100). ;Pobijanje 18 ;2 - i 3 - Benzothiazol- 6- il- prop- 2- inil)- izoindol- 1, 3 - dion ;Ovo jedinjenje je dobijeno na način analogan onom opisanom u Pobijanju 10 supstituisanjem benzothiazol-6-il estra trifluor-metansulfonske kiseline (Pobijanje 17), 2.2,2-trifluor-l-(4-jod-fenil)-ctanolom. 'H-NMR (d6-PMSO) 8: 9.4 (s, IH), 8.3 (d, IH), 8.0 (d. 2H), 7.9 (m, IH), 7.8 (m, 2H). 7.5 (dd, IH), 4.6 (s, 2H). MS (m/e, %): 318 (M+, 100). ;Pobijanje 19 ;2-( 3- Benzothiazol- 6- il- propil)- izoindol- 1, 3- dion ;Ovo jedinjenje je dobijeno na način analogan onom opisanom u Pobijanju 11 supstitutisanjem 2- (3-benzothiazol- 6-il-prop-2-inil)izoindol-l,3-diona (Pobijanje 19), 2-{3-[4-(2,2,2-trifluor-1- hidroksi-etil)-fcnil]-prop-2- inil}-izoindol-1.3-dionom (Pobijanje 10). 1 H-NMR (CPCI3) 8: 8.9 (s, IH), 8.0 (d, IH), 7.8 (m, 2H), 7.7 (m. 2H). 7.3 (dd. IH), 3.8 (t. 2H), 2.8 (t, 2H), 2.1 (m, 2H). MS (m/e. %): 322 (M+, 80). 174 (40), 162 (100). ;Pobijanje 20 ;3- Bcnzotiazol- 6- il- propilamin ;Ovo jedinjenje je dobijeno na način analogan onom opisanom u Pobijanju 12 supstitutisanjem 2- (3-benzothiazol- 6-il-propil)-izoindol-l,3-dione (Pobijanje 20) , 2-{3-[4-(2,2,2-trifluor-l-hidroksi-etiI)-fenil]-propil}-izoindoI- 1.3-dionom (Pobijanje 11). MS (m/e, %): 192 (M-t-, 20), 175 (100). ;Pobijanje 21 ;2-( 3- jod- fenil)- 2- metil-[ 1, 3] dioksolan ;Smeša 3-jodacetofenona (3.0 g, 12 mmol), etilene glikola (2.7 mL, 48 mmol), i p-toluenesulfonske kiseline (30 mg) u 50 mL toluena je 18 hr refulksovana u Pcan-Stark trap. Smeša je razblažen sa EtOAc i isprana redom 5% rastvorom natrijum bikarbonata, vodom, i rastvorom soli, osušen iznad MgS04, i koncentrovan do ulja. Hromatografijom na silika gelu uz eluiranje EtOAc/heksandobijase 3.1 g ulja. 1 H-NMR (CPCI3) 8: 7.8 (m, IH), 7.6 (dd, IH), 7.4 (dd. IH), 7.0 (m, IH), 4.0 (m, 2H), 3.7 (m, 2H) 1.6 (s, 3H). MS (m/e, %): 290 (M+, 20), 275 (100). ;Pobijanje 22 ;2-( 3- f3-( 2- Metil- n, 3] dioksolan- 2- il)- fenil]- prop- 2- inil}- izoindol- K3- dion ;Ovo jedinjenje je dobijeno na način analogan onom opisanom u Pobijanju 10 supstitutisanjem 2-(3-jod-fenil)- 2-metil-[l,3]dioksolana (Pobijanje 21), 2.2,2-trifluor-l-(4-jod-fenil)-etanolom. 'H-NMR (CPC13) 8: 7.9 (m, 2H):7.7 (m, 2H), 7.5 (s, IH), 7.4 (m, IH), 7.3 (m, IH), 7.2 (m, IH), 4.7 (s, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 1.6 (s. 6H). MS (m/e, %): 347 (M+, 15), 332 (100). ;Pobijanje 23 ;2-{ 3- r3-( 2- Metil- f 1. 3] dioksolan- 2- il)- f' enil1- propil}- izoindol- 1. 3- dion ;Ovo jedinjenje je dobijeno na način analogan onom opisanom u Pobijanje 11 supstitutisanjem 2-{3-[3-(2-metil-[l,3]dioksolan-2-il)-fenil]-prop-2-inil}-izoindol-l,3-diona (Pobijanje 22) za 2-{3-[4-(2.2,2-trifluor-l-hidroksietil)- fenil]-prop-2-inil}-izoindol-l,3-dion (Pobijanje 10). ;'H-NMR (CDCI3) 8: 7.8 (m, 2H), 7.7 (m, 2H). 7.2 (m, 4H), 7.1 (d, IH), 4.0 (m, 2H), 3.7 (m, 4H), 2.6 (t. 2H). 2.0 (m, 2H), 1.6 (s. 3H). MS (m/e, %): 351 (M+, 5), 336 (100). ;Pobijanje 24 ;3- f3-( 2- Metil-[ l, 31dioksolan- 2- il)- fenilj- propilamin ;Ovo jedinjenje je dobijeno na način analogan onom opisanom u Pobijanju 12 supstitutisanjem 2-{3-[3-(2-metil-[l,3]dioksolan-2-il)-fenil]-propil}-izoindol-l,3-diona (Pobijanje 23), 2-{3-[4-(2,2,2-trifIuor-l-hidroksietiI)-fenil]-propil}-izoindol-l,3-dionom. 1 H-NMR (CPC13)8: 7.3 (m, 3H). 7.1 (dd, IH), 4.0 (m, 2H). 3.8 (m, 2H), 2.7 ;(t. 2H), 2.6 (t, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.6 (s, 3H). MS (m/e, %): 221 (M+, 20), 206 (60), 189 (100). ;Pobijanje 25 ;2-( 3- Jod- fenil)- propan- 2- ol ;U mešani rastvor metil magnezijum hlorida (65 mmol) u 100 mL THF na 0°C u kapima je dodat 3-jodacetofenon (4.0 g, 16.3 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se ugreje do RT zatim ohlađena na 0°C i dodat je još jedan ekvivalent metil magnezijum hlorida. Smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temperature RT i mešana 5 hr. Reakcionoj smeši je dodat MeOH. razblažena vodom, povećana joj je kiselost dodatkom glacialne AcOH, i smešaje ekstrahovana dihlormetanom. Organski ekstrakt je ispran sa 5% rastvorom natrijum bikarbonata i zatim koncentrovan. Hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa dihlormetanom dobijeno je ulje koje stajanjem liđified upon standing. MS (m/e, %): 262 (M+,80). 247(100). ;Pobijanje 26 ;2- ( 3-[ 3-( 1 - Hidroksi- 1 - metil- etil)- fenil]- prop- 2- inil} - izoindol- 1, 3- dion ;Ovo jedinjenje je dobijeno na način analogan onom opisanom u Pobijanju 10 supstitutisanjem 2-(3-jod-fenil)-propan-2-ola (Pobijanje 25) za 2,2,2-trifluor-l-(4-jod-fenil)-etanol. MS (m/e, %): 319 (M+, 90), 301 (80). 160(100). ;Po bijanje 27 ;2-( 3-[ 3-( l- Hidroksi- metil- etil)- fenil1- propil}- izoindol- 1, 3- dion ;Ovo jedinjenje je dobijeno na način analogan onom opisanom u Pobijanju 11 supstitutisanjem 2-{3-l3-(I-hidroksi-l-melil-etil)-fenil]-prop-2-iniI}-izoindol-l,3-diona (Pobijanje 26) za 2-{3-f4-(2,2,2-trifluor-l-hidroksietil)-fenil]-prop-2-inil}-izoindol-1,3 -dion (Dobijanje 10). MS (m/e, %): 305 (M+-H20, 80), 145 (100). ;Pobijanje 28 ;2-[ 3-( 3- Amino- propil)- fenil]- propan- 2- ol ;Ovo jedinjenje je dobijeno na način analogan onom opisanom u Pobijanju 12 supstitutisanjem 2-{3-[3-( l-hidroksi-l-metil-etil)-fenilj-propil}-izoindol-l,3-diona (Pobijanje 27) za 2-{3-[4-(2,2,2-trifluor-l-hidroksi-etil)-fenil]-propil}-izoindol-l,3-dion. MS (m/e, %): 193 (M+, 30), 162 (60), 145(100). ;Pobijanje 29 ;4- f 3-( 1, 3- Piokso- 1, 3- dihidro- izoindol- 2- il)- prop- 1 - inill- benzonitril ;Ovo jedinjenje je dobijeno na način analogan onom opisanom u Pobijanju 10 od odgovarajućih polaznih materijala. 'H-NMR (CPC13) 6: 7.8 (m. 6H). 7.6 (d, 2H), 4.6 (s, 2H). MS (m/e. %): 286 (M+, 100). ;Pobijanje 30 ;4- f3-( 1. 3- Piokso- l. 3- dihidro- izoindol- 2- il)- propil]- benzonitril ;[Ovo jedinjenje je dobijeno na način analogan onom opisanom u Pobijanju 11 supstitutisanjem 4-|3-( 1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-iI)-prop-1 -inilj-benzonitrila (Pobijanje 29) za2-{3-[4-(2,2.2-trilfuor-l-hidroksi-etil)-fenil]-prop-2-inil}-izoindol-1.3-dion (Pobijanje 10). 'H-NMR (CPC13) 8: 7.8 (dd, 2H), 7.7 (dd, 211), 7.5 (d, 2H), 7.3(d, 2H), 3.7 (t, 2H), 2.7 (t, 2H), 2.0 (m, 2H). MS (m/e, %): 290 <Mh , 60), 161 (100). ;Pobijanje 31 ;4-( 3- Amino- propil)- benzonitril ;Ovo jedinjenje je dobijeno na način analogan onom opisanom u Pobijanju 12 supstitutisanjem 4-[3-(l,3-diokso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propil]-benzonitrila (Dobijanje 30) za2-{3-[4-(2,2,2-trifluor-l-hidroksi-etil)fenil]-propil}-izoindole-l,3-dion. 'H-NMR (CPC13)8: 7.5 (d. 2H), 7.3 (d, 2H), 2.7 (m. 411), 1.8 (m, 211). MS (m/e, %): 160 (M+, 20), 143 (100). ;Pobijanje 32 ;2- Hlor- 3, 4- dimetoksi- benzaldehid oksim ;Smeša 2-hlor-3,4-dimetoksibenzaldehida (1.5 g, 7.5 mmol), hidroksilamin hidrohlorida (650 mg, 9.4 mmol), i natrijum acetata (1.5 g, 18.8 mmol) u 30 ml MeOHi 15 ml vode je 18hr zagrevan na 65°C. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski ekstrakt je ispran prvo vodom, zatim rastvorom soli, osušen iznad MgS04, i koncentrovan, dajući 1.7 g čvrste supstance. 'H-NMR (CDC13) 8: 8.5 (s, IH) 7.6 (d, IH), 6.8 (d, IH), 3.9 (s, 3H), 3.8 (s. 3H). MS (m/e. %): 215 (M+, 40), 199 (100). ;Pobijanje 33 ;2- Hlor- 3, 4- dimetoksi- benzilamin ;U mešani rastvor proizvoda iz Pobijanja 32 (1.7 g, 7.8 mmol) u 40 mL THF na 0°C u kapima je dodat 1M rastvor LAH u THF-u (17 mL, 17 mmol). Sme[a je ostavljena da se polako ugreje do RT, pa zatim refluksovana 2 hr. Smeša je ohlađena na 0°C i u kapima je dodat rastvor MeOH. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana hlorformom. Pobijena emulzija je profiltrirana kroz diatomejsku zemlju i profiltrirani slojevi su odvojeni. Organski ekstrakt je ispran vodom, osušen (MgS04) i koncentrovan dajući 1.1 g ulja. MS (m/e, %): 202 (M+. 100). ;Pobijanje 34 ;3 - Etoksi- 4- metoksi- benzaldehid oksim ;|Ovo jedinjenje je dobijeno na način analogan onom opisanom u Pobijanju 32 od odgovarajućih polaznih materijala.1 H-NMR (CPC13) 8: 8.1 (s, IH) 7.2 (d, IH), 7.0 (m, IH), 6.8 (d, IH), 4.1 (q, 2H), 3.9 (s, 3H), 1.5 (t. 3H). MS (m/e, %): 195 (M+, 100). ;Pobijanje 35 ;3- Etoksi- 4- metoksi- benzilamin ;Ovo jedinjenje je dobijeno na način analogan onom opisanom u Pobijanju 33 od odgovarajućih polaznih materijala. 'H-NMR (CPC13) 8: 6.9 (s, IH) 6.8 (s, 2H), 4.1 (q, 2H), 3.8 (s. 2H), 1.5 (t, 3H). MS (m/e, %): 181 (M+, 100). ;Pobijanje 36 ;2-( 3- Piridin- 4- il- propil)- izoindol- 1, 3- dion ;U mešani rastvor 4-piridinepropanola (2.0 g, 14.5 mmol), ftalimida (2.1 g, 14.5 mmol). i trifenilfosfina (4.9 g, 15.2 mmol) u 50 mL THF -a na 0°C u kapima je dodat dietil azodikarboksilat (2.5 mL, 16.0 mmol). Smeša je ostavljena da se polako ugreje do RT , pa zatim mešana preko noći. Smeša jerazblažena sa 0.1 N hlorovodoničnom kiselinom i isprana dietil etrom. Vodenom ekstraktu je povećana baznost dodatkom 6N natrijum hidroksida i ekstrarhovan sa EtOAc. Organski ekstrakt je ispran 1 N natrijum hidroksidom i vodom, osušen iznad MgSO*, i koncentrovan dajući 1.8 g čvrste supstance 'H-NMR(CPCl3) 8: 8.5 (s, 2H), 7.8 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 3.7 (t. 2H). 2.7 (t, 2H), 2.0 (m, 2H).

Pobijanje 37

3 - Piridin- 4- il- propilamin

Ovo jedinjenje je dobijeno na način analogan onom opisanom u Pobijanju 12 polazeći od jedinjenja dobijenog u Pobijanju 36. "H-NMR (CPCl3) 8: 8.4 (m. 2H). 7.1 (m, 2H), 2.7 (t, 2H), 2.6 (t, 2H), 1.8 (m, 2H). MS (m/e, %): 136 (M+.30), 119 (35), 107 (100).

Jedinjenja formule (I) su opisana kao što je opisano u sledećim Primerima.

Primer 1

/ V4-( 3, 5- Pinietoksi- benzil)-/ V2-( 2- piridin- 2- il- etil)- pirido| 2. 3- d| pirimidin- 2. 4- diamin

Smeša jedinjenja dobijenog u Pobijanju 1 (174 mg, 0.5 mmol), 2-(2-aminoetil)-piridina (386 mg, 3.2mmol), i PIPEA-a (0.2 mL, 1.1 mmol) u 1 mL PMSO-ajezagrevana na 90°C u trajanju od 18 hr. Smeša je sipana u vodu i ekstrahovana metilen hloridom. Organski ekstrakt je ispran rastvorom soli, osušen iznad MgSOj, and koncentrovan. Pobijeni ostatak je sprašen dodatkom EtOAc dajući 83 mg (40%) traženog jedinjenja. t.t. 157-8°C. 'HNMR (PMSO-d(,):8 8.6 (dd. IH). 8.5 (d, IH), 8.4 (dd, IH). 7.7 (m, IH), 7.2 (m. IH), 7.0 (m, 2H), 6.5 (m, 2H), 6.3 (m, IH), 4.6 (m52H), 3.7 (s, 6H), 3.6 (m, 2H), 3.0 (m, 2H). MS (m/z, %): 417 (100). Anal. Izrač. za Czs^N^: C, 66.3; H, 5.8; N, 20.2.. Nađeno: C, 65.3; H, 6.3; N, 18.3.

Jedinjenja data u Primerima 2 do 5 su pripremljena na načina analogan onom opisanom u Primeru 1 od odgovarajućih polaznih materijala.

Primer 2

A^- f3. 5- Dimetoksi- berizin-^ 2-( 2- pirioMnO- il- etil)- piridof2, 3- d] pirimidin- 2, 4- diamin

t.t. 185-6° C. Anal. Izrač. za C23H24N602: C, 66.3; II, 5.8; N, 20.2. Nađeno: C, 64.5; H, 5.6; N. 19.6.

Primer 3

A^-( 3. 5- Dimetoksi- benzil)- A^ 2-( 2- piridin- 4- il- etil)- pirido|" 2. 3- d) pirimidin- 2. 4- diamin

t.t. 234-5°C. Anal. Izrač. za C2jH24N602: C, 66.3; H. 5.8; N. 20.2. Nađeno: C, 66.0; H, 5.6; N. 20.0.

Primer 4

A/ 4-( 3. 5- Dimetoksi- benzin- Ar2- 2- piridin- 3- ilmetil- piridof2, 3- dlpirimidin- 2. 4- diamin

t.t. 222-3°C. Anal. Izrač. za C22H22N602: C, 65.7; H, 5.5; N, 20.9. Nađeno: C, 65.5; H. 5.5; N, 20.8.

Primer 5

iV2-A,4-5?'.v-(3.5-dimetoksi-benziI)-pirido[2.3-d]pirimidin-2,4-diainin

t.t. 159-160°C. Anal. Izrač. za C25H27N504: C. 65.1; H. 5.9; N. 15.2. Nađeno: C, 65.3; H. 5.9: N. 15.1.

Primer 6

A^- 0, 5- Dimetoksi- benzil)- A^ 2- r2- f4- metoksi- feniI)- etil]- pirido[ 2. 3- d] pirimidin- 2, 4- diamin

Smeša jedinjenja dobijenog u Dobijanju 1 (100 mg, 0.5 mmol), />metoksifenetilamina (89 mL, 0.61 mmol), i DIPEA (105 mL, 0.61 mmol) u 0.8 mL DMSO-a je 18 hr zagrevana na 90°C . Jedinjenje je izolovano i prečišćeno iz sirove reakcione smeše direktnim ubrizgavanjem na reverzno-faznu preparativnu HPLC (Shimadzu Corp.: Kvoto, Japan) primenom step gradijent elutanta: acetonitril/voda sa 0.1% amonijum hidroksida. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane, koncentrovane i ostatak je prekristalisan iz IPA dajući 80 mg

(60%) traženog jedinjenja. t.t. 88-9°C. Anal. Izrač. za C25H27N5O3: C, 67.4; H, 6.1; N, 15.7. Nađeno: C, 67.0; H, 6.3; N, 15.2.

Jedinjenja iz Primera 7 do 31 su pripremljena na način analogan onom opisanom za Primer 6, od odgovarajućih polaznih materijala. Specific exceptions to the reaction and/or purification conditions emploveđ are noted.

Primer 7

Art-( 3, 5- Dimetoksi- benzil)- A^ 2-( 3- feniI- propil)- pirido[ 2, 3- d] pirimidin- 2, 4- diamin

1 H-NMR (DMSO- d6): 8.6 (dd, IH), 8.4 (d, IH), 7.2 (m, br, 3H), 7.1 (m, br, 2H), 7.0 (m. br, IH). 6.5 (s, br, 2H), 6.3 (s, br, IH), 4.6 (m, br, 2H), 3.7 (s, br, 6H), 2.6 (m, br. 2H), 1.8 (m, br, 2H), 1.7 (m, br, 2H). MS (m/z, %): 417 (100). MS (m/z, %): 430 (100).

Primer 8

A^ 2-[ 2-( 4- Hlor- fenil)- etill- A^-( 3, 5- dimetoksi- benzil)- pirido[ 2, 3- d| pirimidin- 2. 4- diamin

t.t. 85-90°C. Anal. Izrač. za C^H^O^a: C, 64.1; H, 5.4; N, 15.6. Nađeno: C, 63.6; H, 5.7; N, 15.3.

Primer 9

Ar2- Benzil- A/ 4-( 3, 5- dimetoksi- benzil)-pirido[ 2. 3- d] pirimidin- 2, 4- diamin

t.t. 84-85°C Anal. Izrač. za C23H23N502: C. 68.8; H. 5.8; N, 17.4. Nađeno: C, 68.5; H, 6.0; N, 17.4

Primer 10

. Vt-( 3, 5- Dimetoksi- benzil)- A, 2-( 2- thiophen- 2- il- etil)- pirido|" 2, 3- d1pirimidin- 2. 4- diamin

t.t. 120-l°C. Anal. Izrač. za C22H23N502S: C. 62.7: H. 5.5: N, 16.6. Nađeno: C, 62.2; H. 6.0; N, 15.6.

Primer 11

2-( 4- U4-( 3, 5- Dimetoksi- benzilamin^

2- ol

t.t. 105-9°C. Anal. Izrač. za C26H29N5O3: C, 68.0; H, 6.4; N, 15.2. Nađeno: C, 67.7; H, 6.6; N, 14.4.

Primer 12

A^-( 3, 5- Dimetoksi- berizin- A2- 2- fenetil- piridof2. 3- d] pirimidin- 2, 4- diamin

t.t. 112-4°C. Anal. Calcd. for C24H25N502: C. 69.4; H, 6.1; N, 16.9. Found: C, 68.5; H, 6.9; N, 15.3.

Primer 13

A^-( 3, 5- Dimetoksi- benzil)- A^- f2-( 3. 5- dimetoksi- fenil)- etil]- pirido| 2J- d) pirimidin- 2, 4- diamin

t.t. 95-100°C. Anal. Izrač. za C26H29N5O4: C. 65.7: H, 6.2; N. 14.7. Found: C, 65.5; H. 6.6; N, 14.5.

Primer 14

A^-( 3. 4- Dimetoksi- benzin- A/ 2-[ 2-( 3- fluor- i' enil)- etil]- pirido[ 2J- d| pirimidin- 2, 4- dia^

t.t. 227-8°C. Anal. Izrač. za C24H24N5O2F: C, 66.5; H. 5.6; N, 16.2. Found: C, 66.6; H, 5.6; N. 16.2.

Primer 15

A;4-( 3, 4- Dimetoksi- benzil)- Ar2- f2-( 2- fluor- fenin- etil]- pirido[ 2. 3- dlpirimidin- 2, 4- diamin

t.t. 220-2°C. Anal. Izrač. za C24H24N?02F: C, 66.5: H, 5.6; N. 16.2. Found: C 66.4; H, 5.5; N, 16.1.

Primer 16

A' 4-( 3, 4- Dimetoksi- benzil)- A/ 2-[ 2-( 4- fluor- fenil)- etil]- pirido[ 2, 3- dlpirimidin- 2, 4- diamin

t.t. 225-6°C. Anal. Izrač. za C24H24N502F: C, 66.5; H, 5.6; N, 16.2. Nađeno: C, 66.4; H, 5.6; N, 16.2.

Primer 17

A^-( 3, 4- Dimetoksi- benzil)- A^- fenetil- pirido[ 2J- dJpirimidin- 2, 4- diamin

t.t. 217-8°C. Anal. Izrač. za C24H25N5O2: C, 69.4; H, 6.1; N, 16.9. Nađeno: C, 69.4; II, 6.0; N, 16.8.

Primer 18

A' 4-( 3. 4- Dimetoksi- benzil)- A7Z-( 4- fenil- butil)- pirido[ 2. 3- d] pirimidin- 2. 4- diamin

t.t. 194-5°C. Anal. Izrač. za C26H29N5O2: C, 70.4; H, 6.6; N. 15.8. Nađeno: C, 70.5; II, 6.6; N, 15.9.

Primer 19

A/ 4-( 3, 4- Dimetoksi- benzil)- A' 2-( 2- fenok5i- etil)- piridof2, 3- d] pirimidin- 2, 4- diamin

t.t. 227-8°C. Anal. Izrač. za C24H2SN5O3: C 66.8; H, 5.8; N, 16.2. Nađeno: C, 66.7; H, 5.7; N, 16.2.

Primer 20

Art-( 3. 4- Dimetoksi- bcnzin- A2-( 2- trifluormetil- benzil)- piridor2, 3- dlpirimidin- 2. 4- diamin

t.t. 227-8°C. Anal. Izrač. za C24H22N5O2F3: C, 61.4; H, 4.7; N, 14.9. Nađeno: C, 60.6; H, 4.9; N, 14.8.

Primer 21

2-( 4-{ 3- f4-( 3, 4- Dimetolcsi- benzilamino)- pirido[ 2. 3- d] pirimidin- 2- ilamino)- propiU- fenilV

propan- 2- ol

Reversed-phase preparative HPLC fractions containing crude desired product were koncentrovan and the rcsidue was recrystallized from EtOAc. t.t. 198-9°C. Anal. Izrač. za C2SH33N5O3: C, 69.0; H, 6.8; N. 14.4. Nađeno: C, 68.7; H, 6.9: N, 14.3.

Primer 22

2-( 4- n- r4-( 3. 5- Dimetoksi- benzila^

propan- 2- ol

(amorfna čvrsta supstanca) t.t. 70-5°C. 'H-NMR (DMSO- d6): 8.6 (dd, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.3 (m, br, 2H), 7.1 (m, br, 2H), 7.0 (m, br, 2H), 6.5 (s, br, 2H), 6.3 (s, br, IH), 4.6 (m, br. 2H), 3.7 (s, br, 6H), 2.6 (m, br, 2H), 1.8 (m, br. 2H), 1.7 (m, br, 2H). 1.4 (s 6H). MS (m/z. %): 430

(100). MS (m/z, %): 488 (M++1,100), 470 (50). Anal. Izrač. za Casl^N^: C, 69.0; H, 6.8; N. 14.4. Nađeno: C, 67.1; H, 7.0; N, 12.1.

Primer 23

1 -( 4- { f 4-( 3, 4- Dimetoksi- benzilamino)- pirido( 2,3- d | pirimidin- 2- ilamino]- metil|- fenil)- 2, 2, 2-trifluor- etanol

Frakcije dobijene eeverzno faznom preparativnom HPLC koje sadrže sirov željeni proizvod su koncentrovane i ostatak je prekristalisan iz acetonitril/vode. t.t. 121-2°C. Anal. Izrač. za C25H24N5O3F3: C, 60.1; H, 4.8; N, 14.0. Nađeno: C, 58.0; H, 5.0; N,13.4

Primer 24

!-( 4-{ 3- f4-( 3 4- Dimetoksi- benzilamino)- pirido[ 2. 3- d] pirimidin- 2- ilamino[- propiU- F' enil)-etanon

Reakciona smeša koja sadrži sitov proizvod je dodata u vodu i dobijeni talog je profiltriran. Ostatak je rastvoren u 30 mL MeOH i dodata količina 10 mL 1 N hlorovodonične kiseline. Smeša je mešana na četiru sata na RT. koncentrovan. neutralisan sa 5% natrijum rastvorom bikarbonata, i ekstrahivan dihlormetanom. Organski ekstrakti su kombinovani i isprani rastvorom soli, osušeni sa MgS04, i koncentrovani. Sirov proizvod je prečišćen reverzno-faznom HPLC kao stoje opisano u Primeru 6. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane, koncentrovane, i ostatk je prekristalisan iz acetonitril/vode pri čemu je dobijena čvrsta supstanca. t.t. 184-5°C. Anal. Izrač. za C27H29N5O3: C. 68.8; H. 6.2; N, 14.9. Nađeno: C, 68.7; H.6.0; N, 14.6.

Primer 25

l-( 4-{ 3-[ 4-( 3, 4- Dimetoksi- benzilamino)- pirido[ 2. 3- d] pm

2. 2, 2- trifIuor- etanol

t.t. 222-4°C. 'H-NMR (DMSO- d<;):8 8.6 (dd, IH), 8.4 (dd, IH). 7.4 (m, br, 2H), 7.3 (m, IH), 7.0 (m. br, 211), 6.8 (s, br, 2H), 6.7 (d, IH), 5.0 (m, br, IH), 4.6 (s, br, 2H). 3.7 (m, 6H), 3.3 (m, 2H), 2.6 (m, br, 2H), 1.8 (m. br, 2H). MS(m/z,%): 528 (M+, 100).

Primer 26

A, 2- 3-( Benzof 1. 2, 5] oksadiazol- 5- il- propil)- A, 4-( 3. 4- dimetoksi- beiizil)- piridol2. 3- dlpirimidin-2. 4- diamin

Proizvod je izolovan hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 2.5% MeOH u 2 N amonijak/dihlormetanu dajući sirov čvrsti ostatak. Dodatkom EtOAc dobijena je čvrsta supstanca. t.t. 191-3°C. 'H-NMR (DMSO- d6):6 8.6 (dd, IH), 8.4 (dd, IH), 7.9 (m, br, IH), 7.7 (m. IH), 7.5 (m, br, IH), 7.0 (m, br, 2H). 6.8 (m, 2H), 4.6 (m, br, 2H), 3.7 (m, 6H), 3.4 (m, 2H), 2.7 (m, br. 2H), 1.9 (m, br, 2H). MS (m/z, %): 472 (M+, 100).

Primer 27

A72- 3-( Benzothiazol- 6- il- propil)- Ar>-( 3, 4- dimetoksi- benzil)- piridof2, 3- d1pirimidin- 2. 4- diamin

Proizvod je izolovan hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 2.5% MeOH u 2 N amonijak/dihlormetanu dajući sirov čvrsti ostatak. T.t. 191-3°C. MS (m/z. %): 487 (M+. 100). Anal. Izrač. za C26H26N602S: C, 64.2; H, 5.4; N, 17.3. Nađeno: C, 64.5; H, 5.5; N, 16.8.

Primer 28

A/ 4-( 3. 4- Dimetoksi- benzil)- A, 2- l3- r3-( 2- metil- ri. 31- dioksolan- 2- in- fenill- propil)- pirido[ 2. 3-d | pirimidin- 2,4- diamtn

'H-NMR (DMSO- d6):8 8.6 (d, IH), 8.3 (d. 1H), 7.2 (m, br. 3H). 7.0 (m. br, 3H). 6.9 (m, br. 2H), 4.6 (m. br. 2H), 4.1 (m, 2H), 3.9 (m, 2H). 3.7 (m. br, 8H). 2.6 (m, br, 2H), 1.8 (m, br, 2H)1.5 (s, 3H). MS (m/z, %): 516 (M++1,100).

Primer 29

2-( 3-{ 3- r4-( 3. 4- Dimetoksi- benzilamino)- pirido| 2, 3^

propart- 2- ol

t.t. 204-5°C. 'H-NMR (DMSO- đ6): 5 8.6 (đ, 1H), 8.3 (d, IH), 7.3 (m, br, IH), 7.2 (m, br. IH), 7.1 (m. br, IH), 7.0 (m, br, 3H), 6.8 (s, br, 2H), 4.6 (s, br, 2H), 3.7 (m, br, 6H), 3.3 (m, br, 2H), 2.6 (m, br, 2H), 1.8 (m, br, 2H), 1.4 (s, 6H). MS (m/z, %): 488 (M++1, 100).

Primer 30

4-{ 3-[ 4-( 3, 4- Dimetoksi- benzilamino)- pirido[ 2, 3- d] pirimidin- 2- ilaminol- propiH- benzonitril

t.t. 220-2°C. 'H-NMR (DMSO- d6):8 8.6 (d, IH), 8.3 (d, III), 7.7 (m, br, 2H), 7.4 (m, br, 2H). 7.0 (m, br, 2H), 6.8 (s, br, 2H), 4.6 (s, br, 2H), 3.7 (m, br, 6H), 3.3 (m, br, 2H). 2.7 (m, br, 211). 1.8 (m, br, 2H).MS(m/z, %): 455 (M++1. 100).

Primer 31

AH-( 3. 5- Dimetoksi- benzil)- A/ 2-( 3- piridin- 4- il- propil)- piridor2. 3- d| pirimidin- 2, 4- diamin

'H-NMR (CD2C12): 8 9.1 (d, IH), 8.9 (m, br, IH). 8.4 (m, br, 3H), 7.2 (m, br, 2H), 7.1 (m. br.

IH). 7.0 (s, br, IH), 6.9 (d, IH), 6.6 (d, IH), 4.8 (d, 2H). 3.7 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.6 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.0 (m, 2H). MS (m/z, %): 432 (M++L 20), 256 (15), 237 (30), 216 (100).

Jedinjenja iz Primera 32-35 su pripremljena prema sledećoj opštoj proceduri. Specifični izuzeci reakcionih uslova i/ili uslova za prečišćavanje sup osebno naznačeni.

U mešani rastvor 2,4-dihlor-pirido[2.3-dJpirimidina (0.75 mmol) i DIPEA (1.5 mmol) u 3 mL DMSO dodato je 0.75 mmol amina odgovarajuće formule (V), Shema 1, KORAK 1, na RT. Smeša je mešana na RT u trajanju od jednog hr. zatim je dodato 2.25 mmol amina odgovarajuće formule (VII), Shema 1, KORAK 2, i dodato je još DIPEA (2.25 mmol), i smeša jezagrevana dva sata na 90°C.

Primer 32

A4- f3, 4- Dimetoksi- benzil)- AfZ- f3- fenil- propin- piridof2. 3- dlpirimidin- 2, 4- diamin

Jedinjenje je izolovanoo i prečišćeno iz sirove reakcione smeše direktnim ubrizgvanjem na reverzno faznu preparativnu HPLC koristeći za eluiranje step-gradijent acetonitril/vodu sa 0. l%amonijum hidroksidom. Frakcije koje sadrže jedinjenje su kombinovane i koncentrovane dajući čvrsti ostatak, t.t. 190-2°C. 'H-NMR (d d6-DMSO): 5 8.6 (dd. IH), 8.4 (dd, IH), 7.2 (m. br, 311). 7.1 (m, br, 2H), 7.0 (m, br, 2H). 6.8 (m, br, 2H), 4.6 (m, br, 2H). 3.7 (d, br, 6H), 3.3 (m, br, 2H), 2.6 (m, br, 2H), 1.8 (m, 2H). MS (m/e, %): 431 (M++1, 50), 430 (M+, 100).

Primer 33

A4-( 3. 5- Dimetoksi- benzil)- Af2-( 3- phenoksi- etil) piridof2. 3- d1pirimidin- 2. 4- diamin

Jedinjenje jeizolovano i prečišćeno iz sirove reakcione smeše direktnim ubrizgvanjame na reverzno faznu preparativnu HPLC koristeći za eluiranje step- gradijent acetonitrile/vodu sa

0.1% amonijum hidroksidom. Frakcije koje sadrže jedinjenje su kombinovane, koncentrovane, i ostatak je prekristalisan iz IPA/vode. t.t. 165-7°C. 'H-NMR (d6-DMSO): 8.6 (dd, IH), 8.4 (d, IH), 7.2 (m. br, 3H), 7.1 (m, br, 2H), 7.0 (m, IH), 6.9 (m, br, 2H), 6.8 (m, br, IH), 6.5 (d, 2H), 6.4 (s, IH), 4.6 (m, br, 2H), 4.0 (m, br, 2H), 3.7 (m. br, 8H). MS (m/e, %): 433 (M++1, 50),

432 (M+, 100).

Primer 34

^-( 3- Etoksi- 4- metoksi- benzil)- A;2-( 3- fenil- propil)- pirido[ 2. 3- d] pirimidin- 2, 4- diamin

Jedinjenje jeizolovano i prečišćeno iz sirove reakcione smeše direktnim ubrizgvanjame na reverzno faznu preparativnu HPLC koristeći za eluiranje step- gradijent acetonitrile/vodu sa 0.1% amonijum hidroksidom. Frakcije koje sadrže jedinjenje su kombinovane, koncentrovane, i ostaatk je prekirstalisan iz acetonitril/vode . t.t. 181-2°C. Anal. Izrač. za C26H2<jNs02: C, 70.4; H, 6.6; N, 15.8. Nađeno: C, 70.7; H, 6.9; N, 15.9.

Primer 35

2-( 4- l3- f4-( 3- Etoksi- 4- metoksi- benzilamino)- piridorf2J- d] pirimidin- 2- ilamino]- propil>-

fenil)- propan- 2- ol

Jedinjenje jeizolovano i prečišćeno iz sirove reakcione smeše direktnim ubrizgvanjame na reverzno faznu preparativnu HPLC koristeći za eluiranje step- gradijent acetonitrile/vodu sa 0.1% amonijum hidroksidom. Frakcije koje sadrže jedinjenje su kombinovane, koncentrovane, i prekristalisane iz acetonitril/vode. t.t. 150-2°C. Anal. Izrač. za C29H35N5O3: C, 69.4; H, 7.0; N, 13.7. Nađeno: C, 69.1; H, 6.9; N, 13.7.

Primer 36

l-( 4- 13-[ 4-( 3, 4- Dimetoksi- benzilamino)- pirido[ 2, 3- d] pirimidin- 2- ilaminol- propil}- fenil)-2, 2, 2- trilfuor- etanon

U mešani rastvor jedinjenja dobijenog u Primeru 25 (150 mg, 0.28 mmol) u 15 mL dihlormetana na RT dodat je 1,1,1 -triacetoksi-1,1 -dihidro-1.2-benziodoksol-3( 1 H)-on (180 mg. 0.43 mmol). Smeša je mešana na RT šest hr, zatom je ddato još 1,1,1 -triacetoksi-1,1-dihidro-1,2-benziodoksol-3(lH)-ona (180 mg, 0.43 mmol) i smeša je mešana na RT preko noći. Smeša je razblažena hlorformom, isprana vodom, osuešan sa MgS04, i koncentrovana dajući ulje. Hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 5% MeOH 2N u amonijaa/dihlormetanu dobijeno je ulje. Dodatkom EtOAc dobijeno je 45 mg čvrste supstance. t.t. 198-200°C.1 H-NMR (d6-DMSO): 8 8.6 (dd, 1H), 8.4 (dd. IH), 7.9 (m. br, 2H). 7.5 (m, br, 2H). 7.0 (m, br. 2H), 6.8 (m, br. 2H), 4.6 (m, 2H). 3.7 (m, 6H), 3.3 (m, 2H), 2.7 (m, br. 2H), 1.9 (m, br, 2H). MS (m/e, %): 526 (M+, 100).

Primer 37

l- f3- n-[ 4-( 3, 4- Dimetoksi- benzilamino)- piridor2. 3- d) pirimidin- 2- ilamino]- propil}- fenil)-etanon

Smeša traženog jedinjenja iz Dobijanja 27 (419 mg. 0.81 mmol) u 8 mL THF-a sa 10 mL 6N hlorovodonične kiseline je mešana šest sati na RT. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc, organski ekstrakt je ispran sa 5% rastvorom natrijum bikarbonata i zatim koncentrovan dajući čvrsti ostatak, t.t. 152-5°C.

<l>HNMR (d6-DMSO):8.8 (d, IH), 8.7 (d, IH), 7.7 (m, 2H), 7.4 (m, 3H), 7.0 (s, IH), 6.8 (m. 2H), 4.6 (d, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.6 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 1.9 (m, 2H). MS (m/e, %): 471 (M+, 30), 470 (100).

BIOLOŠKE METODOLOGIJE

Izolovanje PDE 2 enzima

Enzim PDE 2 je izolovan iz trobocita (krvnih pločica) čoevka od približno 1.4 L krvi prikupljene od različith donora za dobijanje krvnih pločica. Trobociti su resuspendovani u približno 75 mL pufera za lizu [20 mM Tris pH 7.2, 5mM MgC12,250 mM Sukroze, 1 mM DTT, 1 mL/2 mL inhibitora Sigma Proteaze #8340; Sigma-Aldrich; St. Louis, MO] i lizirani sonikaci jom na 4°C, sa 3 ciklusa od 1 min pucanja na 4°C preko noći na 100.000x g. Bistri liizati su naneti na AKTA Explorer FPLC (Amersham Biosciences; Piscataway, NJ) u seriji od tri hromatografska odvajanja, u prosečnoj zapremini od 25 mL. Upotrebljena je 5 mL HiTrap Q anionska izmenjivačka kolona (Amersham Biosciences). Pufer [20 mM Tris pH 7.2, 5 mM MgCb, 1 ml/2 mL inhibitora Sigma Proteaze #8340] je pomešan sa gradijentom B pufera [20 mM Tris pH 7.2, 500 mM NaCl, 5 mM MgCI2, 1 ml/2 mL inhibitora Sigma Proteaze #8340] sa 20 zapremina kolone u odnosu na početnu koncentraciju B pufera od 0% do krajnje koncentracije od 100%. Pikovi nastali hidrolizom cGMPsu zapaženi sa procečnom rezolucijom pri niskom soli-125 mM NaCl (PDE 5) i visokom soli- 325 mM NaCl (PDE 2). Dve glavne frakcije cGMP activnosti (PDE 5 i PDE 2) su izolovane i posebno sakupljene. Ukupna sakupljena PDE 2frakcija iznosi približno 40 mL koja je podeljena u krio-ampule kao 200 ml/ampuli i ostavljen na -80°C.

Ispitivanje vezivanja PDE 2 Enzuma

Inhibitorna aktivnost jedinjenja formule (I) na rekombinantnim ili izolovanim PDE 2, i drugim PDE'ima, određena je pomoću kompleta za [<J>H] cAMPscinlillation proksimity(SPA) od Amersham International (Little Chalfont. England). SPA analize su izvedene pomoću 96-to ćelijskih ploča. PDE SPA itrijum silikatne perle (Amersham Biosciences) se preferentno vezuju za linearni nukleotid, GMP, u poređenju sa cikličnim nukleotidom, cGMP.<3>H-cGMP je dodat u reakciju i kada je proizvod,<3>H-GMP, u bliskoj dozi (količini) sa perlama, scintilant unutar perli je ekscitovan, što je detektovano pomoću Packard-ovog scintilacionog brojača

(Perkin-Elmer Life Sciences; Boston, MA). Upotrebljena koncentracija enzima je u linearnom opsegu i određena je Kmenzima (15 uM). Krajnja koncentracija supstrata je <l/3 od Km (1 mM) tako da će vrednosti IC50približiti vređnostima za Kj. Ispitivanja su potvrđena pomoću jedinjenja iz literature kao kontrolna jedinjenja (kontrole) pre testiranja jedinjenja. Zatim, merenja katalitičke aktivnosti PDE dobijena u prisustvu testiranog jedinjenja, i ona dobijena bez testiranog jedinjenja, su poređena i određene su IC50vrednosti.

Radioaktivni susptrati i proizvodi PDE reakcije su kvantitativno određeni pomoću RACK-BETA 1219 tečnim scintilacioni obrojačem (LKB Wallac; Freiburg, FRG). Vrednosti IC50s (koncentracija pri 50% inhibicije) su određene sa lmM cAMP ili cGMP pomoću frakcija pika. Podaci su fitovani sa četiri parametera uz pomoć sigmoidalne logističke funkcije.

Upotrebom prethodno poisanog PDE 2 enzima izolovanog iz humanih trombocita i postupak ispitivanja testiranih jedinjenja na inhibiciju enzima, određena je vrednost IC.soza EHNA od 1.7 uM. Dalje, takođe je određena IC50vrednost za 3 nM 9-(l-acetil-4-fenil-butil)-2-(3,4-dimetoksi-berizil)-l,9-dihidropurin-6-on prethodno opisanim postupkom.

Jedinjenja formule (I) generalno pokazuju inhibitornu aktivnost, izraženu kao IC50' nasuprot PDE 2, koje su <1,000 nM. Opsezi inhibitorne aktivnosti PDE 2 za jedinjenja formule (I) u Primerima 1-37 dati su u Tablici 1.

Sposobnost PDE 2 inhibitora, uključujući jedinjenja formule (I), za lečenje frakture i/ili defekta kostiju, ili potpomažu razvoj kostiju, mogu se prikazati prema protokolima koji slede.

Model transferzalne femoralne frakture kod pacova

Mužjaci pacova Sprague-Dawley starosti 3 do 4 meseca. Životinje su anestetiziran ketaminom i ksilazinom u dozama od 100 i 10 mg/kg, respektivno. Zadnji desni ud svakog pacova je obrijan i očišćen. Napravljen je rezo do 1 cm lateralno od patele (čašice) i izložena je femoralna kondila (femoralna zglobna kvrga). Provučena je K.irschner-ova žica (0.11 cm (0.045" ) prečnik) u intramedularni kanal kroz interkondilarni deo tako da služi za unutrašnju stabilizaciju. Rez na mišiću je zašivcn i rez na koži je zatvoren Čeličnim kopčama. Srednji deo duge kosti (srednja dijaliza) je pričvršćena za frakturu pomoću sprave za savijanje na tri oslonca (tačke), upravljanu padom težine. Pacovima je dozvoljena oslonac celokupnom težinom i neograničena aktivnost posle buđenja iz anestezije. Testirana jedinjenja su administerirana u različitim danima posle operacije percutaneom injekcijom na mesto frakture. Životinje su žrtvovane posel tretmana i femurne kosti su prikupljene za analizu. Zarastanje frakture je procenjeno radiografskim testiranjem, histološkim testiranjem i biomehaničkim testiranjem (F. Bonnarens, et al., Journal of Orthopaedic Research, 2, 97-101 (1984).

Rezultati i protokol ispitivanje na modelu transverzalne femoralne frakture kod pacova

Tromesečni mužjaci pacova su podrgnuli trans lerzalnoj frakturi desne femoralne kosti pod opštom anestezijom. Injektirana je jedna doza (5 mg) A<r>'-(3.4-dimetoksi-benzil)-A'<2->(3-fenil-propil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina u mesto prelomaposle generacije frakture. Tri nedelje posle injekcija, pacovi su žrtvovani i sakupljene su desni femuri i analizirane. Otpornost( Force- to- failure)i krtost (ukazuju na jačinu kosti) povećane su za 19% i 62%, respektivno, kod femura tretiranih sa A/4-(3,4-dimetoksi-benzil)-A/2-(3-fenilpropil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diaminom, u poređenju sa onim za femure tretirane placebom.

Model periostcalne injekcije kod pacova

Pacovi su anestezirani izofluranom (2-3 min) u provodnoj komori smeštenoj u kapeli. Zadnji desni ud svakog pacova je obrija i čišćen. Igla jedinice 25 je prikačena za špric koji je prethodno napunjen formulacijom testiranog jedinjenja za lokalnu injekciju. Formulacija je injektirana na subperiosteum femura u zapremini od 5-15 mL u trajanju 14 dana. Pacovi su žrtvovani posle doziranja, femurne kosti su prikupljene i zatim analizirane radiografijom i apsropciometrijom X-zraka dvostruke energije( dual- energy X- ray absorptiometry(DEXA)).

Rezultati i protokol ispitivanja na modelu periostealne injekcije kod pacova

Mužjaci Sprague-Dawley pacova starosti 3 nedelje, su dnevno u desni femur injekciju nosača ili testiranog jedinjenja, pet puta nedeljno u toku dve nedelje. Na dana br. 15. svi pacovi su žrtvovani i desne femurne kosti su sakupljene za analizu. Indukcija periostealne kosti je procenjena radiografijom ili DEXA. Radiografija pokazuje daje došlo do stvaranja novog koštanog tkiva na mestu injektiranja kod svih femura tretiranih testiranim jedinjcnjem. Sadržaj minerala u kosti (BMC) na delu femura gde je injketirano testirano jedinjenje (deo između manje trohantera i srednjeg osovine femura) je procenjen pomoću DEXA poređenjem pacova tretiranih testiranim jedinjenjem sa onim koji su tretirani samo nosačem. U ovom modelu, ,V4-(3.5-dimetoksi-benzil)- yv2-(2-piridin.-4-iI-etiI)-pirido[2,3-d]piriinidin-2,4-diamin, 2-(3-{3-[4-(3,4-dimetoksi-bcnzilamino)-pirido|2,3- d]pirimidin-2-ilamino]-propil}-fenil)-propan-2-ol, i A/<4->(3,4-dimetoksi-benzil)-A,<2->(3-fenil-propil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamin su povećali BMC za 34%, 49%, i 33% respektivno. Dodatno, 9-(l-acetil-4-feniI-butil)- 2-(3,4-dimetoksi-benzil)-l,9-dihidropurin-6-on je povećao BMC za 20% u gorepomenutom modelu.

Claims (17)

1. Jedinjenje formule (I) i farmaceutski prihvatljive soli datihjedinejnja, pri čemu: R<1>i R<2>su vodonik ili metoksi, pod uslovom da R<1>i R<2>nisu oba vodonik ili oba metoksi; nje 1, 2, 3, ili 4; X je veza; O; S; C=0; -N(R)-, pri čemu je R, vodonik ili -(Ci- C3)alkil; -C(OH)-; ili -S02; i Y je benzoksazolil; benzothlazolil: benzofurazanil; benzofuranil; benzotiadiazolil; benzisoksazolil; benzizotiazolil; benzimidazolil; piridil; izatinil; oksindolil; indazolil; indolil; fenil; tienil; or furanil; pri čemu je Y, optionallv supstituted independentlv with from one to three halogen; trifluormetil; metoksi;-C(=0)CH3; cijano; -C(CH3)2OH; -CH(CH3)OH; - CH(CF3)OH; -C(C=0)CF3; -S02NH2; -C(=0)OCH3; -CH2COOH; thiazolil; ili oksadiazolil.

2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je X, veza i Y je benzofurazanil; tienil; piridil; ili fenil, pri čemu je fenil po potrebi supstituisan nezavisno sa jedan ili dva halogena; trifluormetil; metoksi; -C(=0)CH3; cijano; -C(CH3)2OH; -CH(CH3)OH; -CH(CF3)OH; -C(C=0)CF3; -S02NH2: -C(-0)OCH3: -CH2COOH;tiazolil; ili oksadiazolil.

3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, naznačeno time, što je X, veza nje 2 ili 3, i Y je tienil; piridil; ili fenil, pri čemu je fenil po potrebi supstituisan nezavisno sa jedan ili dva metoksi; halogen; -C(CH3)2OH; CH(CF3)OH; ili -C(C=0)CF3.

4. A^,A^-fe/5-(3,5-Dimetoksi-benzil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamin; A^-^J-dimetoksi benzil)-Ar"-(2-piridin-4-il-etil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-dlamin; A^-(3,5-dimetoksi-benzil)-A/3-(2-thlophen-2-il-etil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamin; Ar,-(3,5-dimetoksi-benzil)-A'2-2-fenetil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamin; A^-(3,5-dimetoksi-benzil)-A/242-(3,5-dimetoksi-fenil)-etil]-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamin; 2-(3-{3-[4-(3,4-dimetoksi-benzilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-propil}-fenil)-propan-2-ol; A^-(3,4-dimetoksi-benzil)-A''2-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-piridof2,3-d]piirmidlne-2,4 diamin; Ap,-(3.4-dimetoksi-benzil)-A2-fenetil-piridof2,3-d]pirimidin-2,4-diamin; ili A^-(3,4-dimetoksi-benzil)-A2-(3-fenil-propil)-piridol2,3-d]pirimidin-2,4-diamin; ili farmaceutski prihvatljiva so datog jedinjenja.

5. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) prema jednom od zahteva 1-4, ili farmaceutski prihvatljivu so datog jedinjenja i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.

6. Upotreba jedinjenja ili soli prema jednom od zahteva 1 do 4 za proizvodnju leka za lečenje PDE 2-posredovanih stanja, oboljenja ili simpotoma kod sisara.

7. Upotreba prema zahtevu 6, pri čemu je stanje, oboljenje ili simptom: osteoporoza, pulmonarna hipertenzija, poremećaj seksualnog uzbuđenja kod žena, umanjeno pamećenje ili kognicija, agregacija trombocita, vaskularna angiogeneza, demencija, kancer, aritmija, tromboza, fraktura i/ili defekt kostiju , odloženo zarastanje frakture ili nezarasle frakture, kičmena fuzija (srastanje), urastanje kostiju, kranijalno facijalna rekonstrukcija, ili hipoksia

8. Upotreba prema zahtevu 6, gde je stanje, fraktura i/ili defekt kostiju.

9. Farmaceutska kompozicija koja sadrži PDE 2 inhibitor, formule (I) iz zahteva 1, EP2 selektive receptor agonist, i farmaceutski prihvatljiv noasč ili razblaživač.

10. Kompozicija iz zahteva 9, naznačena time, što je PDE 2 inhibitor, .V'-P^-đimetoksibenzil)-A^-(2-piridin-4-il-etil)-pirido [2,3,d]pirimidin-2.4-diamin;

2-(3- {3-[4-(3,4-dimetoksi-benzilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-propil} -fenil)-propan-2-ol; A^-(3,4-dmetoksi-benzil)-A/2-(3-fenil-propil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2.4-diamin; ili Farmaceutski prihvatljiva so datog jedinjenja.

11. Kompozicija iz zahteva 9 ili 10, naznačena time, što je dali EP2 selektivni receptor agonist, (3-(((4-rerc-butil-benzil)-(piridine-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenoksi)-sirćetna kiselina ili farmaceutski prihvatljiva so datog jedinjenja.

12. Upotreba prema zahetvu 6-8, gde lečenje dalje obuhvata administriranje datom sisaru terapeutski efikasnu količinu EP2 selektivnog receptor agonista; ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kombinaciju datog jedinjenja formule (l)iz zahteva 1 I naznačen EP2 selektivni receptor agonist.

13. Upotreba prema zahetvu 12, pri čemu je PDE 2 Inhibitor. A'<4->(3,5-dimetoksi-benzil)-A/2-(2-piridin-4-il-etiI)piriđof2,3-d]pirimidin-2.4-diamin; 2-(3-{3-[4-(3,4-dimetoksibenzilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-propil}-fenil)- propan-2-ol, A</4->(3,4-dimetoksi-benzil)-A<f2->(3-feniI-propil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamin; ili farmaceutski prihvatljiva so datog jedinjenja.

14. Upotreba prema zahetvu 12 ili 13, pri čemu je EP2 selektivni receptor agonist, (3-(((4-ferc-butil-benzil)-(piridine-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenoksi)-sirćetna kiselina ili farmaceutski prihvatljiva so datog jedinjenja.

15. Upotreba PDE 2 inhibitora formule (I) iz zahteva 1 ili farmaceutski prihvatljive soli datog inhibitora, za proizvodnju leka za lečenje frakture i/ili defekta kostiju kod sisara.

16. Jedinjenje ili so prema zahtevu 1 za upotrebu kao lek.

17. Jedinjenje ili so prema zahtevu 1 za upotrebu kao lek za lečenje PDE 2-posredovanih stanja, oboljenja ili simptoma kod sisara. REFERENCECITIRANE U OPISU Ovaj spisak referenci koje citira Prijavilac je samo za čitaoca. On ne predstavlja deo ovog Evropskog patenta. Iako su reference prikupljene s velikom pažnjom, nemoguće je isključiti greške ili propuste, te se EPO ograđuje od svake odgovornosti u tom pogledu. Patenti citirani u opisu EP 10977707 A[0002]EP 1097706 A[0002]US 5547954A [0004] US 5710157 A [0004]WO 02102315 A[0005]US 6174884 B[0032]US 5861396 A[0032] [0032]US 5401774 A [0032] US 6458796 B[0032]US 6555547B[0032]WO 9832755 A[0032]US 6498172 B[0033] US 6288120 B[0036]US 6531485 B[0039]US 6376533B [0039] US 6124314 A [0039]US5877211 A[0039]US 5716835A [0039]US 5698598 A[0039]US 5462968A [0039]EP 1175891 A 1[0039]US 20030104031A1 [0051]WO 0173363 A[0066]US 33515601P [0066] Nepatentna literatura citirana u opisuJ. A. BEAVORev. Physio Biochem. Pharm.,1999. vol. 135[0002]•W.C. G.VAN STAVERENBrain Res.,2001, vol. 888 275[0002]•J. O'DONNELL.J. Pharm. Exp. Ther.,2002. vol. 302, 249 [0002] •M.O.VELARDEZ.Eur. J. Endo.,2000. vol. 143,279[0002] ._•N. GALLO-PAYET,Endo,1999. vol 140, 3594[0002]•C. ALLARDT-LAMBERGBiochem. Pharm ,2000, vol 59,1133 [00O2]•S. WAKABAYASHI.J Bone Miner Res.,2002, vol. 17. 249[0002]•M. D. HOUSLAY.Cell. Signal,1996, vol. 8, 97[0002]• T.KERAVIS.J. Vase. Res ,2000, vol 37, 235 [0002] • S. L. WOLDAJ. Histochem. Cytochem ,1999, vol 47. 895[0002]•R. FISCHMEISTER.J. Clin Invest ,1997, vol. 99, 2710[0002]•P. DONZEAU-GOUGEJ. Physioi.,2001, vol 533. 329[0002]• D. J. PATERSONCard. Res..2001, vol 52, 446[0002]R.J.HASLAMBiochemJ, 1997, vol. 323, 371 [0002] - J.HAYNES.J. Pharm. Exp Ther ,1996, vol. 276, 752[0002]•R. FISCHMEISTER.Mol. Pharm.,1995, vol. 48, 121[0002]-BERGEet alJ. Pharm. Sci.,1977, vol. 66. 1-19[0016]•N. DUCKVVORTHet al.Journal of Endocrinology,2002, vol 1 72 (2), 263-269[0039]•K. TANIet al.Synlett.2002, vol. 2, 239-242 [0039] K. TANI et al.Bioorganic & Medicinal Chemistry,2002, vol 10 (4), 1107-1114[0039]K. TANIet al.Bioorganic&Medicinal Chemistn/.2002 vol 10 (4), 1093-1106[0039]K. TANIet alBioorganic&Medicinal Chemistry Letters.2001 vol 11 (15),2025-2028[0039]J. Y.CRIDERet alInternational Journal of Environmental Studies,2000. vol. 58 (1), 35-46[0039]J. Y. CRIDER et alJournal of Ocular Pharmacology and Therapeutics,2001, vol 17 (1), 35-46[0039] D. F. VVOODVVARDet alJournal of Ocular Pharmac. ology and Therapeutics,1995, vol 11 (3), 447-54[0039] T. NIALSet al.Cardiovascutar Drug Revieivs,1993, vol. 11 (2) 165-79[0039]D. F. VVOODVVARD et alProstaglandins.1993. vol. 46 (4), 371-83[0039]F.BONNARENS etal.Journal of Orthopaedic Research,198'vol 2 97-101[0157]