RS50553B - Derivati imidazola kao tafia-inhibitori - Google Patents
Derivati imidazola kao tafia-inhibitoriInfo
- Publication number
- RS50553B RS50553B RSP-2008/0107A RSP20080107A RS50553B RS 50553 B RS50553 B RS 50553B RS P20080107 A RSP20080107 A RS P20080107A RS 50553 B RS50553 B RS 50553B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- formula
- stands
- compound
- alkyl
- cycloalkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Jedinjenje formule Ia, i/ili svi stereoizomerni oblici jedinjenja formule Ia i/ili smeše ovih oblika u svim odnosima, i / ili fiziološki prihvatljiva so jedinjenja formule Ia, pri čemu U stoji za atom vodonika, X stoji za ostatak formule II-(Al)m-A2 (II)u kojojm označava ceo broj 1, A1 stoji za -CH2-,A2 stoji za aminopiridil, pri čemu je aminopiridil nesupstituisan ili je supstituisan nezavisno jedan od drugog jedan, dva ili tri puta sa halogenom ili -CH3, Y stoji za -(C3-C8)-cikloalkil, pri čemu je cikloalkil nesupstituisan ili je nezavisno jedan od drugog supstituisan jedan , dva ili tri puta sa Rl, pri čemu Rl stoji za a) fenil, pri tome je fenil nesupstituisan ili je jedan, dva ili tri puta nezavisno jedan od drugog supstituisan sa -(C1-C4)-alkil,b) triazolil ili piridinil,c) -(C1-C4)-alkil,d) -(C3-C6)-cikloalkil,e) -CF3,f) -O-CF3,g) fluor ilih) hlor, iZ stoji za 1) atom vodonik,2) -(C1-C6)-alkil,3) -(C1-C6)-alkil-OH,4) -(C0-C4)-alkil-(C3-C6)-cikloalkil ili5) -(C1-C10)-alkil-O-C(O)-O-(C3-C6)-cikloalkil.Prijava sadrži još 6 patentnih zahteva.
Description
: DERIVATI IMIDAZOLA KAO
TAFIA-INHIBITORI
Opis pronalaska
Pronalazak obuhvata nova jeđinjenja formule Ia, koja inhibiraju enzim TAFIa (aktivirani trombin - aktivirajući inhibitor fibrinoUze), postupak za njihovu proizvodnju i primena istih kao leka.
Enzim TAFIa nastaje primora radi preko aktivacije trombina iz trombin aktivirajućeg inhibitora fibrinolize - Zimogen (TAFI). Enzim TAFI se označava takođe kao plazma prokarboksipeptidaza B, prokarboksipeptidaza U ili kao prokarboksipeptidaza R i on je sličan jednom proenzimu karboksipeptidaze B (L. Bajzar, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000, strana 25 U - 2518).
Za vreme nastajanja ugruSaka generira se trombin kao krajnji produkt stupnjevite koagulacije i indukuje konverziju rastvomog plazmafibrinogena u nerastvornu tlbrinsku matricu. Istovremeno aktivira trombin inhibitor endogene fibrinolize - TAFI. Aktivirani TAFI (TAFIa) nastaje dakle za vreme nastajanja tromba i lize iz zimogen TAFI pod dejstvom trombina, trombomodulin u kompleksu sa trombinom pojačava ovaj efekat oko 1250 puta. TAFIa čepa bazne aminokiseline na karboksi kraju fibrinskih fragmenata. Gubitak terminalnih karboksi grupa lizina kao mesta vezivanja plazminogena vodi ka inhibiranju fibrinolize. Efektivni inhjbitori TAFIa sprečavaju gubitak ovih vrlo specifičnih mesta vezivanja lizina za plazminogen i na taj način potpomažu endogenu fibrinolizu preko plazmina: TAFIa inhibitori deluju profibrinolitički.
Da bi se u krvi održala hemostaza, razvijeni su mehanizmi koji vođe ka ugrušavanju i ka rastvaranju ugruSaka; oni stoje u jednoj ravnoteži. Ako ometanje stanja ravnoteže stimuliše koagulaciju, tada nastaje fibrin u velikim količinama, tako da patološke događaj nastajanja trombusa mogu kod ljudi da vode ka razvoju teških oboljenja.
Tačno tako kao što jedna preterana koagulacija može da vodi ka razvoju tromboima uslovljenih bolesti, tako i antitrombotska terapija ima za posledicu pojačan rizik od neželjenog krvarenja izazvanog sprečavanjem nastajanja neophodnih hemostatskih ugrušaka. Ometanje funkcije TAFIa pojačava - bez da utiče na na koagulaciju i agregaciju pločica - endogenu fibrinolizu, odnosno poremećena ravnoteža se pomera u pravcu odigravanja fibrinolize. Tako je omogućeno, kako suzbijanje nastajanja klinički relevntnih tromba, tako i pojačana liza već postojećih ugrušaka. Sa druge strane nije umanjeno nastajanje hemostatićkog ugruška, tako da se ne može očekivati pojva krvarenja (Đouma et al., J. Thrombosis and Haemostasis, 1, 2003, strana 1566 - 1574).
Inhibitori TAFIa su već opisani u međunarodnim prijavama WO 03/01 3526 i WO 03/06 1653.
TAFIa inhibitori iz ovoga pronalaska pogodni su za primenu u cilju prevencije kao i za terapeutsku primenu na ljudima, koji boluju od bolesti koje se pojavljuju zajedno sa trombozom, embolijom, hiperkoagulabilnošću Hi fibrotskim promenama. Ona su takođe pogodna kako za akutnu tako i za dugotrajnu terapiju.
Pronalazak obuhvata stoga jedno jedinjenje formule Ia
i / ili sve stereoizomerne oblike jeđinjenja formule Ia i / ili smešu ovih oblika u svim odnosima, i / ili fiziološki prihvatljive soli jeđinjenja formule Ia, pri čemu U stoji za atom vodonika,
X stoji za ostatak formule II
u kojoj
m označava ceo broj 1,
Al stoji za-CH2-,
A2 stoji za aminopiridil, u kojem je aminopiridil nesupstituisan ili je supstituisan nezavisno jedan od drugog jedanput, dvaput ili triput sa
halogenom ili -CH3,
Y stoji za -(C3-Cg)-cikloalkil, pri čemu je cikloalkil nesupstituisan ili je nezavisno jedan od drugog supstituisan jedan, dva ili tri puta sa Rl, pri čemu Rl stoji za a) fenil, pri tome je fenil nesupstituisan ili je jedan, dva ili tri puta nezavisno jedan od drugog supstituisan sa -(Cj-C^-alkil,
b) triazolil ili piridinil,
c) -(C,-C4)-alkil,
d) -(C3-C6)-cikloalkil,
e) -CF3,
f) -O-CF3,
g) fluor ili
h) hlor, i
Z stoji za 1) atom vodonika,
2) -(CrC6)-alkil,
3) -(C,-C6)- alkil-OH,
4) -(Co-C4)-alkil-(C3-C6)-cikloalkil ili
5) -(CrC10)-alkil-O- C(0)-0-(C3-C6)-cikloalkil.
Jedan dalji predmet pronalaska je jedinjenje formule Ia, u kojem
U stoji za atom vodonika,
X stoji za ostatak formule II, u kojem
rn označava ceo broj 1,
Al stoji za -CH2-,
A2 stoji za ostatak
koji je nesupstituisan ili supstituisan nezavisno jedan od drugog
jedan, dva ili tri puta sa F, Cl, J ili -CH3.
Y stojiza-(C3-C8)-cikloalkil, ipritornejecikloalkil nesupstituisan ili je supstituisan nezavisno jedan od drugog jedan, dva ili tri puta sa Rl,
pri čemu Rl stoji za
a) fenil, i pri tome je fenil nesupstituisan ili je supstituisan jedan, dva ili tri puta nezavisno jedan od drugog sa -(Ci-GO-alkil,
b) piridil ili tetrazolil,
c) -(C-O-alkil,
d) -(C3-Q)-cikloalkil,
e) -CF3,
f) -0-CF3,
g) fluor ili
h) hlor i
Z stoji za atom vodonika.
Jedan dalji predmet ovoga pronalaska su jeđinjenja formule Ia iz reda jeđinjenja 3-(6-amino-piridinO-iI)-2-(l-cikloheksil-lH-imidazol-4-il)-propionska kiselina, 3-(6-amino-piridin-3-il)-2-( 1-cikloheksil- lH-imidazol- 4-il)-metilestar propionske kiseline,
3-(6-amino-piridin-3-il)-2-(l-cikloheksil-lH-imidazol-4-il)-izopropilestar propionske kiseline,
3-(6-amino-piridin-3-il)-2-(l-cikloh^^ metilestar propionske kiseline,
3-(6-amino-piirdin-3-il)-2-( 1 -cikloheksil-1 H-imidazol- 4-il)-2-hidroksi- etilestar propionske kiseline,
3-(6-amino-piridin-3-il)-2-(l-cikloheksil-lH-imidazol- 4-il)-l-cikloheksil-oksikarboniloksi- etilestar propionske kiseline,
3-(6-amino-piridin-3-il)-2-(l-ciklopentil-1 H-imidazol-4-il)-propionska kiselina, 3-(6-amino-piirdin-3-il)-2-[ 1 -(4,4-dimetil-cikloheksil)-1 H-imidazoI-4-iI]-propionska kiselina ili
3-(6-amino-piridin-3-il)-2-( 1 -cikloheksil-1 H-imidazol-4-il)-etilestar propionske kiseline.
Pod pojmom "-(Ci-CG)-alkil" ili "-(Ci-Ci0)-alkil" podrazumevaju se ostaci ugljovodonika, čiji ugljenični lanac može da bude linearan ili razgranat i da sadrži 1 do 6 ugljenikovih atoma ili 1 do 10 ugljenikovih atoma, kao što su primera radi metil, etil, propel, izo-propil, butyl, izo-butil, tercijemi butvl, pentil, izo-pentil, neopentil, heksil, 2,3-dimetilbutan, neoheksil, heptil, oktanil, nonanil ili dekanil. Pod pojmom "-(Co-C4)-alkilen" podrazumevaju se ugljovodonični ostaci čiji ugljenični lanac je linearan ili razgranat i sadrži 1 do 4 atoma ugljenika, kao što su primera radi metilen, etilen, propilen, izo-propilen, izo-butilen, butilen ili tercijerni-butilen.' 'C0-alkilen'' je jedna kovalentna veza.
Pod pojmom "-(C3-Cg)-cikloalkil" podrazumevaju se ostaci kao jeđinjenja, koja se mogu izvesti od 3- do 8 - Članih monocikličnih prstenova, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ciklohcptil ili ciklooktil.
Jeđinjenja definisana ovim pronalaskom mogu se proizvesti opštepoznatim postupcima ili postupcima opisanim u okviru ovoge prijave.
Pri tome mogu funkcionalne grupe primenjenih intermedijara, primera radi amino ili karboksilnc grupe, da pri tome budu maskirane pogodnim zaštitnim grupama. Pogodne zaštitne grupe za aminofunkcionalne grupe su primera radi t-butoksikarbonil, benziloksikatbonil ili ftaloil grupa, kao i tritil ili tosil zaštitna grupa. Pogodne zaštitne grupe za karboksilnu funkcionalnu grupu su primera radi alkyl, aril ili arilalkil estari. Zaštitne grupe mogu opštepoznatim tehnikama ili ovde opisanim tehnikama da budu uvedene i odstranjene (vidi Green, T. W. Wutz, P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis(1991), 2nd Ed., Wiley - Interscience, ili Kocienski, P.,Protecting Groups(1994), Thieme).
Pojam zaštitne grupe može takođe da obuhvata odgovarajuće zaštitne grupe vezane za polimere. Na takav način maskirana jeđinjenja prema formuli (Ia), u kojima funkcionalne grupe ostatka X u datom slučaju isto tako mogu da budu maskirane, mogu mada u ovome slučaju same nisu farmakološki aktivne u datom slučaju posle davanja leka u sisatima kroz metabolizam da budu prevedena u farmakološki aktivna jeđinjenja shodno ovome pronalasku.
Ovaj pronalazak obuhvata nadalje jedan postupak za proizvodnju jeđinjenja formule Ia i /ili jednog stereoizomemog oblika jeđinjenja formule Ia i/ili jedne fiziološki prihvatljive soli jeđinjenja formule Ia, koji je naznačen time što je
a) jedinjenje formule Ia proizvedeno prema shemi 1, pri čemu X i Y imaju već gore navedena značenja:
Jeđinjenja označena formulom (VII) mogu da budu dobijena uobičajenim metodama, primera radi iz 4-imidazol-sirćetna kiselina - hidrohlorida reakcijom sa nižim alkoholima u prisustvu tionil-hlorida, pri čemu je PG1 jedna pogodna grupa za zaštitu karboksilne grupe.
U jednom stupnju postupka (A) prema standardnom postupku se uvodi zaštitna grupa PG2.
Nastalo jedinjenje (VIII) se u stupnju postupka (B) u prisustvu jedne baze u jednom inertnom rastvaraću pri temperaturi između -90 °C i 50 °C sa jedinjenjem sledeće formule
prevede ujedinjenje (IX), pri čemu PG1' stoji za jednu pogodnu zaštitnu grupu za karboksilnu grupu. Iz jeđinjenja (IX) se u stupnju postupka (C) u prisustvu jedne jake baze u inertnom rastvaraču pri temperaturi između -90 °C i +50 °C reakcijom sa jedinjenjem formule
dobija jedinjenje (X), pri čemu funkcionalne grupe u X mogu da budu zaštitićene i
LG predstavlja jednu pogodnu aktivirajuću grupu kao što je primera radi hlor, brom, jod, mesilat, tosilat ili triflat.
U stupnju postupka (D) se jeđinjenja formule (X) prevode u jedinjenje formule (XI), pošto se zaštitne grupe PG1, PG1' i PG2, kao i u datom slučaju zaštitne grupe koje su sadržane u X, odstrane po standardnom postupku i u datom slučaju obrađuju u vodenoj kiseloj sredini pri temperaturama između sobne i 100 °C.
Jeđinjenja formule (XII) mogu da se dobiju iz jeđinjenja formule (XI) u stupnju (E) u kome se pod standardnim uslovima uvodi jedna zaštitna grupa za karboksilnu grupu PG1".
U stupnju postupka (F) mogu se dobiti jeđinjenja formule (Ia) u kojem jeđinjenja formule (XII) u prisustvu jedne jake baze u inertnom rastvaraču pri temperaturi između -90 °C i +60 °C reaguju sa jedinjenjem formule
pri čemu LG predstavlja jednu pogodnu aktivirajuću grupu, kao što je primera radi hlor, brom, jod, mesilat, tosilat ili triflat, a Y ima gore navedeno značenje. Alternativno mogu se dobiti jeđinjenja formule (Ia) tako što jeđinjenja formule (XII) reaguju pod Mitsonobu — uslovima sa jedinjenjem formule
u kojem Y ima gore navedeno značenje.
Alternativno, jeđinjenja formule Ia mogu se dobiti tako što se izvede reakcija jeđinjenja (XII) u prisustvu jedne baze pri temperaturama između -90 °C i +60 °C u jednom inertnom rastvaraču sa šestočlanim 2-fluoroaromatima ili šestočlanim 4-fluoronitroaromatima. Na kraju se nitro grupa redukuje u amino grupu prema standardnom postupku, primera radi sa vodonikom pri sobnoj temperaturi u nižim alkoholima kao rastvaračima i u prisustvu jednog prelaznog metala kao katalizatora ili u nekom inertnom rastvaraču u prisustvu kalaj(II)-hlorid dihidrata i zatim standardnim postupkom aciluje.
Jeđinjenja prema formuli (lb) se dobijaju u stupnju (G) tako što se zaštitne grupe PG1" i u danom slučaju zaštitna grupa koja je sadržana u X odstrani pod standardnim uslovima.
Jeđinjenja formule (XIII), (XIV), (XV) i (XVI) su komercijalno dostupna, poznata u literaturi ili mogu da budu proizvedena postupkom poznatim u literaturi.
Navedene reakcije mogu da budu izvedene pri normalnom, povišenom ili pri smanjenom pritisku. Uobičajeno se one izvode pod normalnim pritiskom.
Kao rastvarač za izvođenje stupnjeva (B), (C) i (F) pogodni su inertni organski rastvarači. U ovu grupu spadaju primera radi etri kao što je dioksan, THF ili 1,2-dimetoksictan, ugljovodonici kao cikloheksan, benzol, toluol ili ksilol, nitroaromati kao što su nitrobenzol, amidi karbonskih kiselina kao dimetlformamid ili dimetilacetamid, alkilsulfoksidi kao dimetlsulfoksid, alifatski nitrili kao acetonitril, ili drugi rastvarači kao n-metilpirolidon. Takođe je moguće primeniti i smeše navedenih rastvarača.
Kao baze za stupnjeve postupka (B), (C) i (F) pogodne su uobičajene neorganske i organske baze. Ovde prioritetno pripadaju alkalni i zemnoalkalni karbonati kao što su natrijum-, kalijum ili kalcijum-karbonat, hidridi alkalnih metala kao što je natrijum-hidrid, amidi kao litijum-bis(trimctilsilil)amid ili litijum-diizopropilamid, organski amini kao piridin, 4-N,N-dimetilamono piridin, trietilamin, etildiizopropilamin, N-metilmorfolin, N-metilpiperidin, l,5-diizobiciklo(4.3.0)non - 5-en (DBN) ili 1,8- diazobiciklo(5.4.0)undek-7-en (DBU), ili metalorganska jeđinjenja kao što je butil-litijum ili fenil-litijum. Poseban prioritet imaju natrijumhidrid, litijum-bis(trimetilsilil)amid i trietilamin.
Pod Mitsonobu - uslovima se uopšteno podrazumeva primena inertnog rastvarača u prisustvu jednog azodikarboksilata, u datom slučaju u prisustvu dodatnog reagensa, prioritetno u intervalu temperature od 0 °C do sobne temperature i pri normalnom pritisku. Inertni rastvarači su primera radi halogenovani ugljovodonici kao što je metilenhlorid, etar kao dioksan, THF ili 1,2-dimetoksietan, ugljovodonici kao benzol, toluol ili ksilol, nitrirani aromati kao nitrobenzol, amidi karbonskih kiselina kao dimctlformamid ili dimetilacetamid, alkilsulfoksidi kao dimetilsulfoksid, alifatski nitrili kao što je acetonitril, estri kao što su etilestar benzoeve kiseline ili neki drugi rastvarači kao N-metilpirolidon. Isto tako moguće je primeniti smešu navedenih rastvarača.
Uobičajeni dodatni reagensi za izvođenje Mitsonobu - reakcija su primera radi trifenilfosfin, difenil-(2-piirdil)-fosfin ili (4-dimetlaminofenil)-difenilfosfin. Azodikarboksilati su primera radi dietilazodikarboksilat, dimetlazodikarboksilat, diizopropilazodikarboksilat ili di-tcr-butilazokarboksilat.
Jedno jedinjenje formule Ia proizvedeno po shemi 1, ili jedan pogodan pred stupanj formule Ia, koji na osnovu svoje hemijske strukture se pojavljuje u enantiomernom obliku, mogu se, preko formiranja soli sa čistim enantiomernim kiselinama ili bazama, hromatografijom na hiralnoj stacionarnoj fazi ili derivatizacijom sa čistim hiralnim enantiomernim jedinjenjima kao što su aminokiseline i razdvajanjem tako dobijenih dijastereomera i odstranjivanjem ruralnih pomoćnih grupa, dobiti kao čisti enantiomeri (postupak b), ili
jeđinjenja formule Ia proizvedena po shemi 1, mogu se izolovati u slobodnom obliku ili u slučaju da imaju kisele ili bazne grupe prevesti u fiziološki podnošljive soli (postupak c).
U stupnju postupka b) se jedinjenje formule Ia, ukoliko je prisutno u obliku smeše dijastereomera ili enantiomera, ili se pri izabranom putu sinteze dobija kao njihova smeša, razdvaja se u čiste steroizomere i to ili hromatografijom najednom u ovome slučaju nosaču od hiralnog materijala, ili, ukoliko je racemsko jedinjenje formule Ia sposobno za gradnju soli, frakcionom kristalizacijom dijastereomernih soli nastalih sa optički aktivnim bazama ili kiselinama kao pomoćnim supstancama. Kao hiralna stacionarna faza za tankoslojnu ili hromatografiju u koloni za razdvajanje enantiomera pogodni su primera radi nosači od modifikovanog silikagela (takozvane Pirkle-faze) kao i makromolekulski ugljeni hidrati, kao što je triacetil-celuloza. Za analitičke svrhe su, posle odgovarajuće stručnjaku poznate derivatizacije proizvoda, za primenu pogodne i gasno-hromatografske metode sa hiralnom stacionarnom fazom. Za razdvajanje enantiomera se racemati karbonskih kiselina prevode reakcijom sa jednom optički aktivnim, po pravilu komercijalno dostupnom bazom kao što je (-)-nikotin, (+)- i (-)- feniletilamin, hininbaze, L-lizin, L- i D-arginin koje grade različito rastvorne dijastereomerne soli, teško rastvorne komponente se izoluju kao čvrste supstance, lako rastvorni dijastereomer se izdvaja iz matičnog rastvora i iz tako dobijenih dijastereomernih soli dobijaju se čisti enantiomeri. U principu na isti način moguće je racemska jeđinjenja formule Ia, koja imaju jednu baznu grupu, kao što je jedna amino grupa sa optički aktivnim kiselinama kao što su (+)- kamfor-10-sulfonska kiselina, D- i L- vinska kiselina, D- i L- mlečna kiselina kao i (+) i (-)-bademova kiselina prevesti u čiste enentiomere. Takođe je moguće hiralna jeđinjenja, koja sadrže alkoholne i aminske funkcionalne grupe, sa odgovarajuće aktiviranim ili u datom slučaju N-zaštićene čiste enantiomerne aminokiseline prevesti u odgovarajuće estre ili amide, ili obrnuto hiralne karboksilne kiseline sa zaštićenim karboksilnim grupama sa čistim enanriomernim aminokiselinama prevesti u amide ili sa Čistim enantiomernim hidroksi karbonskim kiselinama, kao što je mlečna kiselina, prevesti u odgovarajuće hiralne estre. Tako se može hiralitet dodatih aminokiselina i ostataka alkohola u čistom hiralnom obliku koristiti za razdvajanje izomera, ako se razdvajanje dobijenih dijastereomera izvede metodom kristalizacije ili hromatografijom na odgovarajućoj stacionarnoj fazi i zatim uvedene hiralne molekule pomoću odgovarajućih metoda ponovo odstraniti.
Nadalje, postoji mogućnost da se kod nekih jeđinjenja prema ovome pronalasku za proizvodnju osnovne strukture koriste dijastereomeri ili čisti enantiomeri kao polazne supstance. Time se u ovome slučaju omogućava korišćenje jednostavnijih metoda za prečišćavanje krajnjih produkata. Ove polazne supstance se prema u literaturi poznatim postupcima prethodno proizvode u obliku čistih enantiomera ili ćistih dijastereomera. To može naročito da znači da se pri sintezi osnovne strukture koristi ili enantioselektivni postupak ili da se razdvajanje enantiomera (ili dijastereomera) obavlja u jednom ranijem stupnju sinteze, a ne tek na krajnjem produktu. Jedno pojednostavljenje razdvajanja moše se takođe ostvariti i tako što se može izvesti dvo- ili višestupno.
Kiseli ili bazni produkti jeđinjenja formule Ia mogu da nastanu u obliku soli ili u slobodnom obliku. Prednost imaju farmakološki prihvatljive soli, primera radi alkaline ili zemnoalkalne metalne soli, odnosno hidrohloridi, hidrobromidi, sulfati, hemisulfati, svi mogući fosfati, kao i soli aminokiselina, prirodnih baza ili karbonskih kiselina.
Proizvodnja fiziološki prihvatljivih soli iz jeđinjenja formule Ia, pogodnih za gradnju soli, uključujući i stereoizomerne oblike, shodno stupnju postupka c) se izvodi na već poznati način. Jeđinjenja formule Ia grade sa baznim reagensima kao što su hidroksidi, karbonati, hidrogenkarbonati, alkoholati kao i amonijak ili organske baze, primera radi trimetil- ili trietilamin, atanolamin, dietanolamin ili trietanolamin, trometamol ili bazne aminokiseline, kao lizin, orni ti n ili arginin, stabilne alkalne, zemnoalkalne- ili u datom slučaju supstituisane amonijumove soli. Ukoliko jeđinjenja formule Ia imaju bazne grupe moguće je sa jakim kiselinama proizvesti stabilne kisele adicione soli. Ovde dolaze u obzir kako neorganske tako i organske kiseline kao što su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, hemisumporna, fosforna, metansulfonska, benzosulfonska, p-toluolsulfonska, 4-brombenzol-sulfonska kiselina, cikloheksilamidosulfonska kiselina, trifluorometilsulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, sirćetna, oksalna, vinska, ćilibarna, glicerolfosforna kiselina, mlečna, jabučna, adipinska, limunska, fumarna, maleinska, glukonska, glukuronska, palmitinska kiselina ili trifluorsirćetna kiselina.
Ovaj pronalazak obuhvata takođe i lekove, naznačene time što kao aktivnu komponentu imaju najmanje jedno jedinjenje formule Ia i 7 ili jednu fiziološki prihvatljivu so jeđinjenja formule Ia i /ili u ovome slučaju jedan stereoizomerni oblik jeđinjenja formule Ia, zajedno sa jednim farmaceutski pogodnim i fiziološki prihvatljivim nosačem, dodatnim supstancama i/ili drugim aktivnim ili pomoćnim supstancama.
Na osnovu farmakoloških svojstava jeđinjenja formule Ia, prema ovome pronalasku pogodna su za profilaksu i lečenje svih onih bolesti koje mogu da se leče usporavanjem dejstva TAFIa. Tako su pogodni TAFIa inhibitori kako za profilaksu tako i za terapeutsku primenu na ljudima. Ona su takođe pogodna kako za akutnu terapiju tako i za dugoročnu terapiju. TAFIa inhibitori mogu se koristiti na pacijentima, koji se žale na tegobe ili bolesti koje su povezane sa trombozom, embolijom, hipekoagulabilnošću ili fibrotskim promenama.
Tu spadaju i infrakt miokarda, angina pektoris i isvi drugi oblici koronarnog sindroma, šlog, periferne vaskularne bolesti, duboka tromboza vena, embolija pluća, embolska i trombotska dešvanja uslovljena kardijalnom aritmijom, kardiovaskularna dešavanja kao što su restenoza posle revaskulariziranja, angioplastia i slični zahvati kao stentimplantacija i operacije ugradnje bajpasa. Nadalje mogu TAFIa inhibitori da budu primenjeni pri svim zahvatima do kojih dolazi pri kontaktu krvi sa stranim površinama kao npr. pri dijalizi pacijenata i pacijenata sa povremenim kateterima. TAFIa inhibitori mogu se takođe primeniti za redukciju opasnosti od tromboze posle hirurških intervencija kao npr. pri operaciji kolena ili zgloba kuka.
TAFIa inhibitorisu pogodni za lečenje pacijenata sa diseminiranom intravaskularnom koagulacijom, sepsom i drugim intravaskularnim pojavama, koje idu sa zapaljenjima. Nadalje, TAFIa inhibitori su pogodni za profilaksu i lečenje pacijenata sa aterosklerozom, dijabetesom i sa metaboličkim sindromom, kao i pratećih bolesti. Ometanje hemostatičkog sistema ( npr. taloženje fibrina) implicirano je u mehanizam koji vodi rastu tumora i metastazi tumora; TAFIa inhibitori su pogodni za usporavanje ili zaustavljanje takvih procesa.
Dalje indikacije za primenu TAFIa inhibitora su fibrotske promene pluća kao što su hronične obstruktivne bolesti pluća, adult respiratorv distress syndrome-a (ARDS) i oka, kao taloženje fibrina posle operacije oka. TAFIa inhibitori su takođe pogodni za usporavanje i / ili obradu nastajanja ožiljaka.
Primena lekova prema ovome pronalasku može da se izvodi oralno, pomoću inhalacije, rektalno ili transdermalno ili pomoću injekcija subkutano, intraartikularno, intraperitonalno ili intravenozno. Prednost ima oralna primena. Moguće je takođe oslojavanje TAFIa inhibitorima zidova ili drugih površina koje u telu dolaze u kontakt sa krvlju.
Ovaj pronalazak takođe obuhvata jedan postupak za proizvodnju jednog leka, koji je naznačen time što se najmanje jedno jedinjenje formule Ia pomeša sa farmaceutski pogodnim i fiziološki prihvatljivim nosačem i u datom slučaju sa daljim pogodnim aktivnim supastancama, dodacima ili pomoćnim supstancama i prevede u oblik pogodan za davanje pacijentu.
Pogodne čvrste ili galenske formulacije su primera radi granulati, prahovi, dražee,
tablete, (mikro) kapsule, supozitorijumi, sirupi, sokovi, suspenzije, emulzije, kapi ili rastvori za injekcije, kao i preparati sa produženim otpuštanjem aktivne supstance, kod čije proizvodnje nalaze primenu uobičajene pomoćne supstance kao što su nosači, supstance za razaranje npr. pilula, veziva, prevlake, sredstva za bubrenje, geliranje ili klizna sredstva, sredstva za poboljšanje ukusa, zaslađivači ili posrednici rastvaranja. Kao najčešće korišćene pomoćne supstance su magnezijum-karbonat, titan-dioksid, laktoza, manit i drugi šećeri, talk, mlečne belančevine, želatin, škrob, celuloza i njeni derivati, životinjska i biljna ulja kao što su riblje ulje, suncokretovo ulje, ulje od oraha ili sezamovo ulje, polietilenglikol i rastvarači kao što je sterilna voda i alkoholi sa jednom ili više -OH grupa kao glicerin.
Prioritetno se farmaceutski preparati proizvode u dozirnim jedinicama i daju pacijentima, pri čemu svaka jedinica kao aktivnu supstancu sadrži određenu dozu jeđinjenja formule Ia, definisanu ovim pronalaskom. Kod dozirnih jedinica u čvrstom stanju kao što su tablete, kapsule, dražee ili supozitorije može ova doza da iznosi i do 1000 mg, prioritetno ipak od 50 do 300 mg i u injekcionom rastvoru u obliku ampula do oko 300 mg, prvenstveno ipak od 10 do 100 mg.
Za lečenje jednog odraslog od oko 70 kg teškog pacijenta, dnevna doza u zavisnosti od aktivnosti jeđinjenja prema formuli Ia, može da iznosi od 2 mg do 1000 mg aktivne supatance, prioritetno od 50 mg do 500 mg. Pod određenim okolnostima mogu ipak da se daju kako manje tako i veće dnevne doze aktivne supstance. Davanje dnevne doze može da se izvodi odjedanput u obliku jedne pojedinačne dozirne jedinice, ali takođe i višestrukim davanjem manjih dozirnih jedinica, kao i višestruko davanje raspodeljene doze u odgovarajućim intervalima vremena.
TAFIa inhibitori mogu da se koriste za monoterapiju kao i u kombinaciji ili zajedno sa svim antitromboticima (antikoagulantima i usporivačima agregiranja pločica), tromboliticima (aktivatorima plazminogena svake vrste), drugim profibrinolitičkim aktivnim supstancama, supstancama za smanjivanje krvnog pritiska, regulatorima sadržaja šećera u krvi, supstancama koje smanjuju sadržj lipida u krvi i antiaritmicima.
Primeri
Krajnji produkti su po pravilu određivani metodom masene spektrometrije (FAB-, ESI-MS) i<l>H-NMR, navođen je uglavnom glavni pik ili oba glavna pika. Temperatura je davana u stepenima celzijusa, RT označava sobnu temperaturu (21 °C do 24 °C). Primenjivane skrađenice su ili objašnjene ili odgovaraju uobičajenim konvencijama.
Ako nije ništa drugo navedeno, LC/MS - analize su izvođene pod sledećim uslovima: Metoda A: kolona: YMC Jsphere 33x2.1 mm, materijal pakovanja 4 um, razvijač: CH3CN + 0,05 % trifluorsirćetne kiseline (TFA): H20 + 0.05 % TFA, gradijent: 5:95 (0 min.) posle 95:5 (3.4 min.) protok: 1 mL/min, temperatura: 30 °C;
Metoda B: kolona: YMC Jsphere ODS H80 20x2.1 mm, materijal pakovanja 4 um, razvijač: CH3CN + 0,05 % trifluorsirćetne kiseline (TFA): H20 + 0.05 % TFA, gradijent: 4:96 (0 min.) posle 95:5 (2 min.) protok: 1 mL/min, temperatura: 30 °C; Metoda C: kolona: YMC Jsphere 33x2.1 mm, materijal pakovanja 4 um, razvijač: CH3CN + 0,05 % trifluorsirćetne kiseline (TFA): H20 + 0.05 % TFA, gradijent: 5:95 (0 min.) posle 95:5 (2.5 min.) Protok: 1.3 mL/min, temperatura: 30 °C; Ukoliko nije ništa drugo navedeno, hromatografska razdvajanja su izvođena na silikagelu sa smešom etilacetat / heptan kao razvijačem, kao i preparativna razdvajanja na Reversed Phase-(RO)-silika gelu (HPLC) sa smešom voda-acetonitril koja sadrži trifluorsirćetnu kiselinu kao rastvaračem.
Otparavanje rastvarača izvođeno je po pravilu pod smanjenim pritiskom pri temperaturi od 35 °C do 45 °C.
Primer 1
3-(6-amino-piridin-3-il)-2-( 1 -cikloheksil-1 H-imidazol-4-il)-propionska kiselina
Primer la
(5-metil-piridin-2-il)-terc-butilestar karbaminske kiseline
U jedan rastvor od 30,00 g (277 mmol) 5-metil-piridin-2-ilamina i 3,39 g (28 mmol) 4-dimetilaminopiridina u 150 mL CH2CI2dodaje se ukapavanjem rastvor od 60,54 g (277 mmol) di-terc-butildikarbonata u 50 mL CH2C12. Rastvor koji je nastao se mesa 16 sati (h) pri sobnoj temperaturi i na kraju se ugusti u cilju sušenja. Hromatografskim prečišćavanjem na silikagelu dobija se 15,4 g produkta u obliku bezbojne čvrste supstance.
MS (ES+) = 209 [M+H]<+>
Primer lb
Rastvor od 14,9 g (72 mmol) jeđinjenja iz primera la u 700 mL CCI4se zagreva do ključanja. Posle dodatka smeše 12,8 g (72 mmol) N-bromsukcinimida i 1,2 g (7 mmol) 2,2'-azo-bis-(nitrila izobuterne kiseline) se 2,5 h dalje zagreva uz refluks. Reakciona smeša se topla filtrira, ostatak na filtru se pere sa CC14i objedinjeni filtrat oslobodi od rastvarača. Ostatak se prekristališe iz acetonitrila, oslobodi rastvarača, ispere sa acetonitrilom i smešom acetonitril/ metil-terc-butietar (1.1) i zatim osuši pod smanjenim pritiskom. Dobija se 6,94 g željenog jeđinjenja u obliku čvrste supstance krem boje.
'H-NMR (500 MHz, DMSO-do): 5 = 1.48 (s, 9H), 4.71 (s, 2H), 7.78 (d, IH), 7.82 (d, IH), 8.32 (s, IH).
Primer lc
4-imidazol-metilestar sirćetne kiseline hidrohlorid
5,0 g (30,75 mmol) 4-imidazol-sirćetne kiseline se rastvori u 50 mL metanola i zatim pomeša sa 5,6 mL (76,87 mmol) tionilhlorida. Dobijeni rastvor se zagreva 4 h uz refluks i posle hlađenja se ugušćuje do suva. Sušenjem pod smanjenim pritiskom dobija se 5,3 g željenog produkta u obliku bledo-žute čvrste supstance.
MS (ES+) = 141 [M+H]<+>
Primer ld
[l-(tolil-4-sulfonil)-lH-imidazol-4-il]-metilestar sirćetne kiseline
Rastvor od 5,0 g (28,31 mmol) jeđinjenja iz primera lc i 9,8 mL trietilamina (70,72 mmol) u 350 mL CH2CI2se ohladi na temperaturu od 0 °C i pomeša sa 7,04 g (36,90 mmol) p-toluolsulfonilhlorida. Rastvor se meša 15 minuta (min) pri temperaturi od 0 °C i 15 min pri sobnoj temperaturi, a zatim ugusti i na kraju opere sa rastvorom amonijum-hlorida i vodom. Organska faza se suši iznad Na2S04i posle fil traci je se ugušćuje do suva. Hromatografskim prečišćavanjem na silikagelu dobija se 7,2 g željenog produkta.
R, (metoda A) = 1,71 min MS (ES+) = 295 [M+H]<+>
Primer le
2-[ 1 -(tolil-4-sulfonil)-1 H-imidazol-4-il]-dimetilestar malonske kiseline U rastvor 3,0 g (10,19 mmol) jeđinjenja iz primera ld u 50 mL apsolutnog tetrahidrofurana (TUF) ohlađenog na temperaturu od 0 °C polako se ukapava 9,3 mL (11,1 mmol) jednog 20 % rastvor litijum-bis-(trimetilsilil)amida u THF. Posle 30 min mešanja pri temperaturi od 0 °C dodaje se 0,89 mL metilcijanoformiata i dobijeni rastvor se u trajanju od 1,5 h polako zagreva na sobnu temperaturu. Reakciona smeša se zatim izlije na oko 300 mL zasićenog rastvora amonijum-hlorida u vodi. Posle toga se smeša više puta ekstrahuje sa etilacetatom (EA) i objedinjeni EA-ekstrakt posle pranja vodom do kraja suši iznad Na2S04. Hromatografskim prečišćavanjem na silikagelu dobija se 2,2 g jeđinjenja iz naslova.
Rt(metoda A) = 1,89 min MS (ES+) = 353 [M+Hf
Primer 1 f
2-(6-terc.-butioksikarbonilamino-priridin-3-il-metil)-2-[ 1 -(tolil-4-sulfonil)-1H-imidazol-4-il]-dimetilestar malonske kiseline
U rastvor 2,2 g (6,24 mmol) jeđinjenja iz primera le u 40 mL apsolutnog N,N'-dimetilformamida (DMF) ohlađenog na temperaturu od 0 °C polako se dodaje 150 mg (6,26 mmol) NaH (50 %) i jedan sat meša pri sobnoj temperaturi. Posle hlađenja na temperaturu od 0 °C dodaje se 1,8 g (6,24 mmol) 2-(6-terc.-butiloksikarbonil-amino-priridin-3-il)-meitlbromida i nastali rastvor meša 30 min pri temperaturi od 0 °C. Posle toga se dodaje 50 mL vode i više puta ekstrahuje sa EA. Spojeni EA ekstrakti se suše iznad Na2S04, filtriraju i uguste do suva. Prečišćavanjem ostatka na silikagelu dobija se 2,9 g željenog produkta
Rt(metoda A) = 2,10 min MS (ES+) = 559 [M+H]<+>
Primer lg
3-(6-amino-piridin-3-il)-2-( 1 H-imidazol-4-il)-etilestar propionske kiseline
400 mg (0,72 mmol) jeđinjenja iz primera If suspendiraju se u jedan rastvor od 5 mL 37 % hlorovodonične kiseline i 5 mL vode. Dobijena suspenzija se zagreva sa mikrotalasima 20 min pri temperaturi od 180 °C. Na kraju se reakciona smeša ugusti, dobijeni ostatak pomeša sa 50 mL etanola i ponovo ugusti. Preostali ostatak se rastvori u 50 mL etanola i rastvor, posle dodatka 40 mL etra zasićenog gasovitim HC1 meša 3 h. Zatim se ugusti do suva i ostatak doda u 20 mL smeše od EA i zasićenog rastvora sa NaHC03i reakciona smeša više puta ekstrahuje sa EA. Objedinjeni ekstrakti se suše iznad Na2S04, filtriraju i uguste. Hroatografskim prečišćavanjem ostatka na silikagelu dobija se 134 mg željenog jeđinjenja.
Rt(metoda A) = 0,20 min MS (ES+) = 261 [M+H]<+>
Primer lh
3-(6-amino-piridin-3-il)-2-( 1 -cikloheksil-1 H-imiđazol-4-il)-etilestar propionske kiseline
Metoda 1:
Rastvor od 60,1 mg (0,23 mmol) jeđinjenja iz primera lg, 37,7 mg (0,23 mmol) bromcikloheksana i 100 uL trietilamina u 1 mL apsolutnog THF obra]uje se 40 min u mikrotalasnoj peći pri temperaturi od 170 °C. Zatim se reakciona smeša prebaci u malo smeše EA / voda (1:1), faze razdvoje, organska faza se suši iznad Na2S04, filtrira i ugušćuje do suva. Hromatografsko prečišćavanje na RP-silikagelu sa CH3CN / voda / 0,1 % TFA kao razvijačem i obradom objedinjenih frakcija u liofilivatoru dobija se 18 mg željenog jeđinjenja kao bistrifluoracetata u obliku amorfne čvrste supstance.
Alternativno metodi 1, jedinjenje iz naslova je proizvedeno i u daljem tekstu opisanom metodom 2.
Metoda 2:
Rastvor 200,0 mg (0,77 mmol) jeđinjenja iz primera le i 39,0 mg (0,77 mmol), 60 %-nog) NaH u 5 mL apsolutnog DMF se meša pri sobnoj temperaturi 1 h i zatim se pomeša sa 123,7 mg (0,77 mmol) 3-bromcikloheksana. Nastali rastvor se meša 1 h pri sobnoj temperaturi. Posle dodatka 2 mL vode rastvor se više puta ekstrahuje sa EE i objedinjeni EE ekstrakti suše iznad MgS04. Posle ugušćivanja, hromatografskog prečišćavanja dobijenog ostatk na RP-silikagelu sa smešom voda / acetonitril (5:95) i ugušćivanja vrednih frakcija dobija se 152 mg 3-(6-amino-piridin-3-il)-2-(l -cikloheksil-lH-imidazol-4-il)-etilestra propionske kiseline. Ovo jedinjenje se na kraju hidrira u 15 mL metanola u prisustvu Pd/aktivni ugalj (10 %) 2 h pri sobnoj temperaturi. Posle ugušćivanja i sušenja pod smanjenim pritiskom dobija se 127 mg željenog jeđinjenja iz naslova u obliku amorfne čvrste supstance.
R, (metoda A) = 0,89 min MS (ES+) = 343 [M+H]<+>
'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8 - 1.12 (t, 3H), 1.18 (m, IH), 1.38 (m, 2H), 1.68 (m, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 3.08 (dd, IH), 3.15 (dd, IH), 3.42 (q, 2H), 4.10 (dt, IH), 4.24 (m, IH), 6.95 (d, IH), 7.75 (m, 3U), 8.10 (s, 2H).
Primer li
3-(6-amino-piridin-3-il)-2-(l-cikloheksil-1 H-imidazol-4-il)-propionska kiselina - hidrohlorid
Rastvor od 13,7 mg (0,03 mmol) jeđinjenja iz primera lh u 0,5 mL vode i 0,5 mL 37 % hlorovodonične kiseline obraduje se 5 min u mikrotalasnoj peći pri temperaturi od 180 °C. Zatim se rastvor ugušćuje do suva pod smanjenim pritiskom, ostatak se prenese u malo vode i zatim se suši u aparaturi za liofilizaciju. Pri tome se dobija 8,0 mg jeđinjenja iz naslova kao bishidrohlorid u obliku jedne amorfne čvrste supstance.
Rt(metoda A) = 0,80 min MS (ES+) = 315 [M+H]<+>
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 8 = 0.86 (m, IH), 1.28 (m, 5H), 1.60 (m, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.77 (dd, IH), 2.95 (dd, IH), 3.55 (dt, IH), 3.95 (m, IH), 5.60 (s, 2H), 6.34 (d, IH), 7.00 (s, IH), 7.14 (dd, IH), 7.58 (s, IH), 7.68 (s, IH).
Oba enantiomera jeđinjenja iz primera lg se pomoću preparativne hromatografijc razdvoje u hiralne faze; faza: chiralpak ADH40, dimenzije kolone: 250 x 4 mm, razvijač: heptan: ctanohmetanol 8:1:1 plus 0,1 % amonijumacetata (izokratski), brzina protoka: 1 mL/min., temperatura: 30 °C:
Enantiomer 1: Rt= 6,13 min. Enantiomer 2: Rt= 46,32 min.
Primer 2
3-(6-amino-piridin-3-il)-2-( 1 -cikloheksil-1 H-imidazol-4-il)-metilestar propionske kiseline
Rastvor od 50,0 mg (0,16 mmol) jeđinjenja iz primera li u 8 mL metanola se pomeša sa 3 mL rastvora etra zasićenog sa HC1 i meša 6 h pri sobnoj temperaturi. Posle toga rastvor se ugusti do suva i nastali ostatak osuši pod visokim vakumom. Dobija se 51 mg jeđinjenja iz naslova kao bishidrohlorid u obliku amorfne čvrste supstance
Rt(metoda A) = 0,90 min MS (ES+) = 329 [M+H]<+>
'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8 = 1.20 (m, IH), 1.37 (m, 2H), 1.65 (m, 3H), 1.82 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 3.10 (dd, IH), 3.18 (dd, IH), 3.65 (s, 3H), 4.22 (m, 2H), 6.95 (d, IH), 7.72 (m, 3H), 8.05 (s, 2H).
Oba enantiomera jeđinjenja su pomoću preparativne hromatografije razdvojena na hiralne faze; faza: chiracel OD/H-61, razvijač: heptan: propanohmetanol 15:1:1 plus 0,1 % dietilamin (izokratski), brzina protoka: 1 mL/min., temperatura: 30 °C:
Enantiomer 1: Rt= 14,05 min. Enantiomer 2: Rt= 17,15 min.
Primer 3
3-(6-amino-piirdin-3-il)-2-( 1 -cikloheksil-1 H-imidazol-4-il)-izopropilestar propionske kiseline
Rastvor od 38,0 mg (0,12 mmol) jeđinjenja iz primera li u 5 mL izopropanola se pomeša sa 2 mL rastvora etra zasićenog sa HC1 i 4 h meša pri sobnoj temperaturi. Rasvor se zatim ugusti do suva i dobij eni ostatak osuši po visokim vakumom. Dobija se 25 mg jeđinjenja iz naslova kao bishidrohlorid u obliku amorfne čvrste supstance.
Rt(metoda A) = 0,92 min MS (ES+) = 357 [M+H]<+>
'H-NMR (500 MHz, DMSO -dc): 8 = 1.02 (d, 6H), 1.15 (m, 3H), 1.38 (m, 2H), 1.68 (m, 3H), 1.85 (m, IH), 2.03 (m, IH), 3.05 (dd, IH), 3.14 (dd, IH), 3.78 (dt, IH), 4.20 (m, 2H), 4.90 (m, IH), 6.90 (m, IH), 7.74 (m, 3H), 8.00 (m, IH).
Primer 4
3-(6-amino-piridin-3-il)-2-( 1 -cikloheksil-1 H-imidazol-4-il)-ciklopropil-metilestar propionske kiseline
Rastvor od 50,0 mg (0,16 mmol) jeđinjenja iz primera li u 2 mL ciklopropil-karbinola se pomeša sa 1 mL rastvora etra zasićenog sa IIC1 i 12 h meša pri sobnoj temperaturi. Rasvor se zatim ugusti do suva i dobij eni ostatak osuši pod visokim vakumom. Hromatografskim prečišćavanjem na silikagelu sa CH2C12kao razvijačem dobija se 29 mg jeđinjenja iz naslova u obliku amorfne čvrste supstance. R, (metoda A) = 0,91 min MS (ES+) = 369 [M+H]<+>
'H-NMR (500 MHz, DMSO -d6): 8 = 0.18 (m, 2H), 0.42 (m, 2H), 0.98 (m, IH), 1.18 (m, IH), 1.34 (m, 2H), 1.60 (m, 3H), 1.75 (d, 2H), 1.94 (d, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.70 (m, IH), 3.78 (d, 2H), 3.97 (m, IH), 5.70 (s, 2H), 6.34 (d, IH), 7.05 (s, IH), 7.13 (d, IH), 7.55 (s, IH), 7.70 (s, IH).
Primer 5
3-(6-amino-piridin-3-il)-2-(l-cikloheksil-lH-imidaz»l-4-il)-2-hid^oksi-etillestar propionske kiseline
Rastvor od 50.0 mg (0.16 mmol) jeđinjenja iz primera li u 1 mL etilenglikola se pomeša sa 0,4 mL rastvora etra zasidenog sa HC1 i meša 1 h pri sobnoj temperaturi. Zatim se rastvor ugusti do suva, ostatak doda u zasićeni rastvor NaHC03i više puta ekstrahuje sa EA. Objedinjeni EA ekstrakti se osuše, filtriraju i uguste. Dobijeni ostatak se suši pod visokim vakumom i tada se dobije 33 mg jeđinjenja iz naslova u obliku svetložutog ulja.
Rt(metoda A) = 0,85 min MS (ES+) = 359 [M+H]<+>
'H-NMR (500 MHz, DMSO -d6): S = 0.85 (m, IH), 1.15 - 1.35 (m, 5H), 1.60 (m, 3H), 1.78 (d, IH), 1.95 (m, IH), 2.90 (m, IH), 3.48 (m, IH), 4.00 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 6.32 (d, IH), 7.05 (s, IH), 7.13 (d, IH), 7.55 (s, IH), 7.65 (d, IH).
Primer 6
3-(6-amino-piridin-3-il)-2-( 1 -cikloheksil-1 H-imidazol-4-il)-1 -cikloheksil-oksikarboniloksi-etilestar propionske kiseline
Rastvor od 50,0 mg (0,16 mmol) jeđinjenja iz primera li i 39 mg (0,19 mmol) 1-cikloheksiloksikarboniloksi-l-etilhlorida, 13 mg (0,08 mmol) Kl i 26 mg (0,19 mmol) K2C03u 2 mL DMF se meša 12 h pri temperaturi od 60 °C. Zatim se doda 5 mL vode i reakciona smeša ekstrahuje više puta sa EA. Objedinjeni EA ekstrakti se osuše, filtriraju i uguste do suva. Dobijeni ostatak se prečišćava preko silikagela korišćenjem smeše CH2Cl2/metanol kao razvijača i posle toga se dobija 32 mg jeđinjenja iz naslova u obliku čvrste amorfne supstance.
R, (metoda A) = 0,81 min MS (ES+) = 485 [M+H]<+>
'H-NMR (500 MHz, DMSO -d6): 6 = 0.86 (m, 4H), 1.20 - 1.40 (m, 8H), 1.63 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.95 (m, IH), 2.90 (m, IH), 3.45 (m, IH), 3.52 (s, 3H), 3.70 (m, IH), 3.94 (m, IH), 4.13 (m, 2H), 4.52 (m, IH), 5.68 (d, IH), 6.30 (t, IH), 6.55 (m, IH), 7.00 (s, IH), 7.13 (m, IH), 7.72 (m, 2H).
Primer 7
3-(6-amino-piridin-3-il)-2-(l-ciklopentil-lH-imidazol-4-il)-propionska kiselina Primer 7a
(l-Giklopentil-lH-imidazol-4-il)-ciklopentilestar sirćetne kiseline
Imidazol-4-sirćetna kiselina hidrohlorid (5,30 g; 32,60 mmol) i cezijum-karbonat (31,90 g; 97,80 mmol) se unese u apsolutni DMF. Tome se zatim dodaje ciklopentilbromid (10,5 mL; 97,80 mmol). Potom se meša 3 h pri temperaturi od 110 °C, a zatim se filtrira preko sloja za izbistravanje, ostatak se opere sa CH2C12i filtrat ugusti pod smanjenim pritiskom. Ostatak se doda u EA i rastvor se ispira sa vodom i 0,5 N HC1. Organska faza se suši iznad Na2S04i zatim se rastvarač ukloni pod smanjenim pritiskom. Posle prečišćavanja sirovog produkta preko kartuše (70 g silikagela) dobija se 2,65 g (l-ciklopentilil-lH-imidazol-4-il)-ciklopentil estra sirćetne kiseline.
Rt: (metoda B) = 0,89 min MS (ES+) = 263 [M+H]<+>
Primer 7b
2-(l-ciklopentil-lH-imidazol-4-il)-ciklopentilestar-mctilestar malonske kiseline (l-ciklopentil-lH-imidazol-4-il)-ciklopentil estra sirćetne kiseline (2,00 g; 7,60 mmol) se rastvori u tetrahidrofuranu (THF; 45 mL). Pošto se nastali rastvor ohladi na temperaturu od 0 °C u njega se ukapava litijumheksametildisilazan (20 % u THF; 6,33 mL; 7,60 mmol). Reakciona smeša se još jedan sat meša pri temperaturi od 0 °C. Tada se u nju dodaje metilcijanoformiat (0,66 mL; 8,36 mmol). Reakciona smeša se zatim meša 10 min pri 0 °C i zatim još 7 h pri sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se posle toga dodaje zasićenom rastvoru NH4C1 i zatim ekstrahuje sa EA. Organska faza se pere sa vodom i suši iznad Na2S04. Rastvarač se zatim ukloni pri smanjenom pritisku. Posle prečišćavanja sirovog produkta pomoću hromatografske kolone (120 g silikagela; EtOAc/n-heptan - 2/1) dobija se 0,46 g 2-(1 -ciklopentil-1 H-imidazol-4-il)-ciklopentilestar-metilestar malonske kiseline.
Rt: (metoda B) = 1,01 min MS (ES+) = 321 [M+H]<+>
Primer 7c
2-(6-amino-piri6^n-3-ilmetil)-2-(l-ciklopentil-lH-imidazol-4-il)-ciklopentilestar-metilestar malonske kiseline
2-( 1 -ciklopentilil-1 H-imidazol-4-il)-ciklopentilestar-metilestar malonske kiseline (0,46 g; 1,44 mmol) rastvori se u apsolutnom DMF (5 mL). U rastvor se dodaje natrijumhidrid (50 %; 0,07 g; 1,44 mmol) pri temperaturi od 0 °C. Zatim se meša 1 h pri sobnoj temperaturi i potom ponovo ohladi na temperaturu od 0 °C. Potom se u reakcionu smešu dodaje (5-mrommetil-piridin-2-il)-ter.-butil-karbamat (0,41 g; 1,44 mmol) i meša 2 h na sobnoj temperaturi. Uz hlađenje ledom se ispere vodom i zatim ekstrahuje dva puta sa EA. Organska faza se odvoji, osuši iznad Na2S04i zatim pod smanjenim pritiskom odstrani rastvarač. Posle prečišćavanja sirovog proizvoda preko jedne kartuše (50 g silikagela) dobija se 0,31 g 2-(6-amino-piridin-3-ilmetil)-2- (l-ciklopentil-lH-imidazol-4-il)-ciklopentilestar-metilestar malonske kiseline.
Rt: (metoda C) = 1,47 min MS (ES+) = 527 [M+H]<+>
Primer 7d
3- (6-amino-piridin-3-il)-2-(l-ciklopentil-1 H-imidazol-4-il)-propionska kiselina 2-(6-amino-piridin-3-ilmetil)-2-( 1 -ciklopentil-1 H-imidazol-4-il)-ciklopentilestar-metilestar malonske kiseline (0,30 g; 0,57 mmol) se rastvori u apsolutnom etanolu "(5 mL). Zatin se pri temperaturi 0 °C dodaje etanolska HC1. Reakcioni rastvor se ostavi da stoji 48 h pri temperaturi od 10 °C. Zatim se pod smanjenim pritiskom ugusti i dobijeni ostatak prenese u 2N HC1. Potom se zagreva u mikrotalasnoj peći (3x4 min; 180 °C). Zatim se reakcioni rastvor opere sa EA i vodena faza neutralizuje sa 1N NaOH i suši liofilizacijom. Ostatak se prebaci u metanol i dva puta filtrira preko kartuše (Cl8). Posle ugušćivanja filtrata pod smanjenim pritiskom dobija se 0,10 g 3-(6-amino-piridin-3-il)-2-(l -ciklopentil-1 H-imidazol-4-il)-propionske kiseline.
Rt: (metoda C) = 0,64 min MS (ES+) = 301 [M+H]<+>
'H-NMR (d<6>-DMSO): 1.60 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 2.18 (m, 2H), 2.87 (ddd, IH), 3.58 (t, IH), 3.78 (qt, 2H), 4.45 (t, IH), 5.52 (s, 2H), 6.29 (d, IH), 6.95 (s, IH), 7.11 (dd, IH), 7.55 (s, IH), 7.65 (s, IH).
Sledeća jeđinjenja su proizvdena analogno primeru 1:
Primer 33
3-(6-amino-piridin-3-il)-2-[l-(4,4-dimetil-cikloheksil)-lH-imidazol-4-il]-propionska kiselina kao bishidrohlorid
Rt: (metoda C) = 0,93 min MS (ES+) = 343 [M+H]<+>
1 H-NMR (500 Mhz, d<6>-DMSO): 5 = 0.93 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 1.33 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 3.04 (dd, IH), 3.20 (dd, IH), 4.11 (t, IH), 4.16 (m, IH), 6.90 (d, IH), 7.73 (d, 2H), 7.81 (s, IH), 8.02 (s, 2H, br), 9.14 (s, IH).
Primer 47
3-(6-amino-piridin-3-il)-2-( 1 -cikloheksil-1 H-imidazol-4-il)-etilestar propionske kiseline
Jedinjenje iz naslova je sintetizovano kao hidrohlorid analogno primeru 2.
Rt: (metoda C) = 0,87 min MS (ES+) = 343 [M+H]<+>
1 H-NMR (500 Mhz, d<6>-DMSO): 1.12 (t, 3H), 1.13 - 1.27 (m, IH), 1.31 - 1.41 (m, 2H), 1.61-1.73 (m, 3H), 1.80 - 1.86 (m, 2H), 1.98 - 2.05 (m, 2H), 3.12 (dd, IH), 3.18 (dd, IH), 4.12 (m, 2H), 4.21 - 4.27 (m, 2H), 6.93 (d, IH), 7.72 - 7.78 (m, 3H), 8.08 (s, 2H), 9.12 (s, IH).
Farmakološki primeri
Proizvedena jeđinjenja su pomoću Actichrome Plasma TAFI Activitv Kit firme American Diagnostica (Pr.Nr. 874 ispitana u odnosu na inhibiciju TAFIa. Pri tome je u 1 uL 5 mM DMSO - rastora supstance dodato 29 uL test pufera (20 mM Hepes, 150 mM NaCl, pH 7,4) i 10 uL TAFIa (American Diagnostica Pr.Nr. 874 TAFIA; 2.5/mL)i inkubirana 15 minuta u jednoj mikrotitarskoj ploči sa 96 jamica. Enzimska reakcija je startovana dodatkom 10 uL TAFIa "Developer" (1:2 razblažen sa vodom). Vremenski tok odigravanja reakcije je praćen pri 420 nm sa jednim čitačem mikrotitarske ploče (SpectraMax plus 384; Fa Molecular Devices) preko 15 minuta.
Vrednosti IC50su izračunate iz određenih srednjih vrednosti dobijenih za serije rastvora dobijenih razblaživanjem supstance uz pomoć softvera Grafit 4 (Erithacus Sofhvare, UK).
U tabeli 1 su prikazani dobijeni rezultati.
Claims (7)
1. Jedinjenje formule 1 a,
i/ili svi stereoizomerni oblici jeđinjenja formule Ia i/ili smeše ovih oblika u svim odnosima, i / ili fiziološki prihvatljiva so jeđinjenja formule Ia, pri čemu U stoji za atom vodonika,
X stoji za ostatak formule II
u kojoj
m označava ceo broj 1,
Al stoji za-CH2-,
A2 stoji za aminopiridil, pri čemu je aminopiridil nesupstituisan ili je
supstituisan nezavisno jedan od drugog jedan, dva ili tri puta sa halogenom ili -CH3,
Y stoji za -(C3-C8)-cikloalkil, pri čemu je cikloalkil nesupstituisan ili je
nezavisno jedan od drugog supstituisan jedan, dva ili tri puta sa Rl, pri čemu Rl stoji za a) fenil, pri tome je fenil nesupstituisan ili je jedan, dva ili tri puta nezavisno jedan od drugog supstituisan sa -(CrC4)-alkil, b) triazolil ili piridinil, c) -(C,-C4)-alkil, d) -(C3-C6)-cikloalkiI, e) -CF3, f) -0-CF3, g) fluor ili h) hlor, i
Z stoji za 1) atom vodonik, 2) -(C,-C6)-alkil, 3) -(C,-C6)-alkil-OH, 4) -(C0-C4)-alkil-(C3-C6)-cikloalkil ili 5) -(C,-Cl0)-alkil-O- C(O)-0-(C3-C6)-cikloalkil.
2. Jedinjenje formule Ia, definisano prema patentnom zahtevu 1, pri čemu U stoji za atom vodonika,
X stoji za ostatak formule II, u kojem m označava ceo broj 1,
Al stoji za-CH2-,
A2 stoji za ostatak
koji je nesupstituisan ili supstituisan nezavisno jedan od drugog jedan, dva ili tri puta sa F, Cl, J ili -CH3,
Y stoji za -(C3-Cg)-cikloalkil, i pri tome je cikloalkil nesupstituisan ili je supstituisan nezavisno jedan od drugog jedan, dva ili tri puta sa Rl,
pri čemu Rl stoji za a) fenil, i pri tome je fenil nesupstituisan ili je supstituisan jedan, dva ili tri puta nezavisno jedan od drugog sa -(Ci-C4)-alkil, b) piridil ili tetrazolil, c) -(C,-C4)-alkil, d) -(C3-C6)-cikloalkil, e) -CF3, f) -0-CF3, g) fluor ili h) hlor i
Z stoji za atom vodonika.
3. Jedinjenje formule Ia, definisano prema patentnim zahtevima 1 ili 2, naznačeno time što pripada nizu
3-(6-amino-piridin-3-il)-2-( 1 -cikloheksil-1 H-imidazol-4-il)-propionska kiselina,
3-(6-amino-piridin-3-il)-2-( 1 -cikloheksil-1 H-imidazol-4-il)-metilestar propionske kiseline,
3-(6-amino-piirdin-3-il)-2-( 1 -cikloheksil-1 H-imidazol-4-il)-izopropilestar propionske kiseline,
3-(6-amino-piridin-3-il)-2-( 1-cikloheksil-1 H-imidazol-4-il)-ciklopropil-metilestar propionske kiseline, 3-(6-amino-piridin-3-il)-2-( 1 -cikloheksil-1 H-imidazol- 4-il)-2-hidroksi-etilestar propionske kiseline,
3-(6-amino-piirdin-3-il)-2-( 1 -cikloheksil-1 H-imidazol-4-il)-1 -cikloheksil-oksikarboniloksi- etilestar propionske kiseline,
3-(6-amino-piridin-3-il)-2-( 1 -ciklopentil-1 H-imidazol-4-il)-propionska kiselina, 3-(6-amino-piridin-3-il)-2-[l-(4,4-dimetil-cikloheksil)-l H-imidazol- 4-il]-propionska kiselina ili 3-(6-amino-piridin-3-il)-2-(l-cikloheksil-lH-imidazol-4-il)-etilestar propionske kiseline.
4. Postupak za proizvodnju jeđinjenja formule Ia, definisanog prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 3, naznačen time što se a) jedno jedinjenje formule VII,
u kojem PG1 stoji za zaštitnu grupu za karboksilnu grupu, može da se prevede ujedinjenje formule Ia shodno patentnom zahtevu 1, b) jedinjenje formule Ia, proizvedeno po postupku a) ili jedan pogodan predstupanj formule Ia, koji se na osnovu svoje hemijske strukture pojavljuje u obliku enantiomera, može formiranjem soli sa čistim enantiomerima kiselina ili baza, hromatografijom na hiralnoj stacionarnoj fazi ili derivatizacijom sa hiralnim čistim enantiomernim jedinjenjima kao što su aminokiseline i razdvajanjem tako dobijenih dijastereomera i otkidanjem hiralnih pomoćnih grupa razdvojiti u čiste enentiomere, ili c) jedinjenje formule Ia proizvedeno po postupku a) ili b) izolovano u čistom obliku ili u slučaju da sadrži kiselu ili baznu grupu prevede u oblik fiziološki prihvatljive soli.
5. Lek, naznačen time što kao aktivnu komponentu sadrži najmanje jedno jedinjenje formule Ia, defmisano prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 3, zajedno sa jednim farmaceutski pogodnim i fiziološki prihvatljivim nosačem, dodacima i/ili više drugih aktivnih i pomoćnih supstanci.
6. Primena jeđinjenja formule Ia, definisanog prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 3, za proizvodnju jednog leka za profilaksu i lečenje svih onih bolesti, koje su povezane sa trombozama, embolijama, hiperkoagulabilnošću ili fibrotskim promenama.
7. Primena, definisana prema patentnom zahtevu 6, naznačena time što se odnosi na ifarkt miokarda, anginu pektoris i druge oblike akutnog koronarnog sindroma, šlog, periferne vaskularne bolesti, duboku trombozu vena, emboliju
pluća, embolska i trombotska dešavanja uslovijena kardijalnom aritmijom, kardiovaskularna dešavanja kao što su restenoza posle revaskulairziranja i angioplastie i slične zahvate kao stentimplantacija i operacije ugradnje bajpasa, ili redukciju opasnosti od tromboze posle hirurških intervencija kao npr. pri operaciji kolena ili zgloba kuka, ili diseminiranom intravaskularnom koagulacijom, sepsom i drugim intravaskularnim dešavanjima, koja idu sa zapaljenjima, aterosklerozu, dijabetes i metabolički sindromom, kao i prateće bolesti, rast tumora i metastazu tumora, smetnje hemostatičkog sistema, kao taloženje fibrina, fibrotske promene pluća kao što su hronična obstruktivna bolest pluća, adult respiratorv distress svndrome ili taloženje fibrina oka posle operacije oka ili usporavanje i/ili lečenje nastajanja ožiljaka.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102004020186A DE102004020186A1 (de) | 2004-04-22 | 2004-04-22 | Heterocyclylessigsäuren als Inhibitoren von TAFla |
| PCT/EP2005/003630 WO2005105781A1 (de) | 2004-04-22 | 2005-04-07 | Imidazol-derivate als tafia-inhibitoren |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS50553B true RS50553B (sr) | 2010-05-07 |
Family
ID=34964308
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RSP-2008/0107A RS50553B (sr) | 2004-04-22 | 2005-04-07 | Derivati imidazola kao tafia-inhibitori |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1740569B1 (sr) |
| JP (1) | JP4939401B2 (sr) |
| KR (1) | KR101162047B1 (sr) |
| CN (1) | CN100572376C (sr) |
| AR (1) | AR053302A1 (sr) |
| AT (2) | ATE386737T1 (sr) |
| AU (1) | AU2005238144B2 (sr) |
| BR (1) | BRPI0510159A (sr) |
| CA (1) | CA2563401C (sr) |
| CR (1) | CR8650A (sr) |
| CY (1) | CY1108087T1 (sr) |
| DE (2) | DE102004020186A1 (sr) |
| DK (1) | DK1740569T3 (sr) |
| EC (1) | ECSP066941A (sr) |
| ES (1) | ES2299026T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20080099T3 (sr) |
| IL (1) | IL178672A (sr) |
| MA (1) | MA28543B1 (sr) |
| MY (1) | MY140903A (sr) |
| NI (1) | NI200600217A (sr) |
| NO (1) | NO20065320L (sr) |
| NZ (1) | NZ550757A (sr) |
| PE (1) | PE20060172A1 (sr) |
| PL (1) | PL1740569T3 (sr) |
| PT (1) | PT1740569E (sr) |
| RS (1) | RS50553B (sr) |
| RU (1) | RU2375356C2 (sr) |
| SI (1) | SI1740569T1 (sr) |
| TN (1) | TNSN06341A1 (sr) |
| TW (1) | TWI359016B (sr) |
| UA (1) | UA87306C2 (sr) |
| UY (1) | UY28868A1 (sr) |
| WO (1) | WO2005105781A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200607668B (sr) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP20150514T1 (hr) | 2006-12-06 | 2015-09-11 | Sanofi | DERIVATI SULFAMIDA KAO INHIBITORI TAFIa |
| US7638541B2 (en) | 2006-12-28 | 2009-12-29 | Metabolex Inc. | 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine |
| MX2009008777A (es) * | 2007-02-13 | 2009-08-25 | Schering Corp | Derivados y analogos de cromano como agonistas de los receptores alfa2c adrenergicos funcionalmente selectivos. |
| EP2185544B1 (en) | 2007-07-19 | 2014-11-26 | Cymabay Therapeutics, Inc. | N-azacyclic substituted pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole and tetrazole derivatives as agonists of the rup3 or gpr119 for the treatment of diabetes and metabolic disorders |
| WO2009103432A2 (en) * | 2008-02-21 | 2009-08-27 | Sanofi-Aventis | Covalently binding imaging probes |
| RU2502736C2 (ru) * | 2008-06-06 | 2013-12-27 | Санофи-Авентис | МАКРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ МОЧЕВИНЫ И СУЛЬФАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ TAFIa |
| CA2741783A1 (en) | 2008-10-29 | 2010-05-06 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Compounds having tafia inhibitory activity |
| ES2431068T3 (es) | 2009-05-15 | 2013-11-25 | Sanofi | Proceso para la preparación de un compuesto útil como un inhibidor de TAFIa |
| FR2947266B1 (fr) * | 2009-06-26 | 2011-06-17 | Servier Lab | Nouveaux derives d'acide 2-mercaptocyclopentanecarboxylique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP2483281B1 (en) | 2009-10-01 | 2014-06-04 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Substituted tetrazol-1-yl-phenoxymethyl-thiazol-2-yl-piperidinyl-pyrimidine salts |
| KR101704095B1 (ko) | 2010-03-18 | 2017-02-09 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 시클로알킬기로 치환된 이미다졸 유도체 |
| US8946443B2 (en) | 2010-03-18 | 2015-02-03 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Cyclopropanecarboxylic acid derivative |
| CA2814911A1 (en) | 2010-11-11 | 2012-05-18 | Sanofi | Process for the preparation of 3-(6-amino-pyridin-3yl)-2-acrylic acid derivatives |
| US9145385B2 (en) | 2011-11-25 | 2015-09-29 | Sanofi | Crystalline salts of R)-3-[6-amino-pyridin-3-yl]-2-(1-cyclohexy1-1H-imidazol-4-yl)-propionic acid |
| US9102657B2 (en) * | 2011-11-25 | 2015-08-11 | Sanofi | Sodium salt of (R)-3-[6-amino-pyridin-3-yl]-2-(1-cyclohexyl-1H-imidazol-4-yl)-propionic acid |
| EP2782574B1 (de) | 2011-11-25 | 2016-03-30 | Sanofi | Salz von (r)-3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-(1-cyclohexyl-1h-imidazol-4-yl)- propionsäureethylester |
| EP2805705B1 (en) | 2013-05-23 | 2016-11-09 | IP Gesellschaft für Management mbH | Packaging with one or more administration units comprising a sodium salt of (R)-3-[6-amino-pyridin-3-yl]-2-(1-cyclohexyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionic acid |
| CN105263928A (zh) | 2013-06-10 | 2016-01-20 | 赛诺菲 | 作为TAFIa的抑制剂的大环脲衍生物、其制备及其作为药物的用途 |
| EP3437641A4 (en) | 2016-03-29 | 2019-11-20 | Daiichi Sankyo Company, Limited | THERAPEUTIC AGENT AGAINST INFLAMMATORY DARMER DISEASE |
| WO2018026890A1 (en) | 2016-08-03 | 2018-02-08 | Cymabay Therapeutics | Oxymethylene aryl compounds for treating inflammatory gastrointestinal diseases or gastrointestinal conditions |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2356838A1 (en) * | 1998-12-24 | 2000-07-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazole compounds and medicinal use thereof |
| WO2003013526A1 (en) | 2001-08-08 | 2003-02-20 | Merck & Co. Inc. | Anticoagulant compounds |
| WO2003061653A1 (en) | 2002-01-22 | 2003-07-31 | Pfizer Limited | 3-(imidazolyl)-2-aminopropanoic acids for use as tafi-a inhibitors for the treatment of thrombotic diseases |
-
2004
- 2004-04-22 DE DE102004020186A patent/DE102004020186A1/de not_active Withdrawn
-
2005
- 2005-04-06 PE PE2005000382A patent/PE20060172A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-04-07 DK DK05731221T patent/DK1740569T3/da active
- 2005-04-07 BR BRPI0510159-0A patent/BRPI0510159A/pt not_active Application Discontinuation
- 2005-04-07 ES ES05731221T patent/ES2299026T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-04-07 AU AU2005238144A patent/AU2005238144B2/en not_active Ceased
- 2005-04-07 AT AT05731221T patent/ATE386737T1/de active
- 2005-04-07 PL PL05731221T patent/PL1740569T3/pl unknown
- 2005-04-07 PT PT05731221T patent/PT1740569E/pt unknown
- 2005-04-07 EP EP05731221A patent/EP1740569B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-04-07 RU RU2006141246/04A patent/RU2375356C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-04-07 NZ NZ550757A patent/NZ550757A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-04-07 DE DE502005002927T patent/DE502005002927D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-04-07 CA CA2563401A patent/CA2563401C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-04-07 SI SI200530185T patent/SI1740569T1/sl unknown
- 2005-04-07 CN CNB2005800115593A patent/CN100572376C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-04-07 RS RSP-2008/0107A patent/RS50553B/sr unknown
- 2005-04-07 WO PCT/EP2005/003630 patent/WO2005105781A1/de not_active Ceased
- 2005-04-07 JP JP2007508756A patent/JP4939401B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-04-07 EP EP07017340A patent/EP1864979B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-04-07 AT AT07017340T patent/ATE523505T1/de active
- 2005-04-07 HR HR20080099T patent/HRP20080099T3/xx unknown
- 2005-04-07 KR KR1020067021881A patent/KR101162047B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2005-04-20 MY MYPI20051748A patent/MY140903A/en unknown
- 2005-04-20 AR ARP050101556A patent/AR053302A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-04-20 TW TW094112493A patent/TWI359016B/zh not_active IP Right Cessation
- 2005-04-22 UY UY28868A patent/UY28868A1/es unknown
- 2005-07-04 UA UAA200612254A patent/UA87306C2/ru unknown
-
2006
- 2006-09-13 ZA ZA200607668A patent/ZA200607668B/en unknown
- 2006-09-20 NI NI200600217A patent/NI200600217A/es unknown
- 2006-09-22 CR CR8650A patent/CR8650A/es unknown
- 2006-10-17 IL IL178672A patent/IL178672A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-10-19 MA MA29399A patent/MA28543B1/fr unknown
- 2006-10-20 EC EC2006006941A patent/ECSP066941A/es unknown
- 2006-10-20 TN TNP2006000341A patent/TNSN06341A1/en unknown
- 2006-11-20 NO NO20065320A patent/NO20065320L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-05-12 CY CY20081100491T patent/CY1108087T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS50553B (sr) | Derivati imidazola kao tafia-inhibitori | |
| EP2998296B1 (en) | Cycloalkyl acid derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical application thereof | |
| SK22099A3 (en) | Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides | |
| MXPA03002294A (es) | Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de proteina cinasa. | |
| CZ297544B6 (cs) | Substituované N-[(aminoiminomethyl)-fenyl]propylamidy nebo N-[(aminomethyl)fenyl]propylamidy | |
| US8044208B2 (en) | Imidazole derivatives as inhibitors of TAFIa | |
| EP2138482A1 (en) | Bicyclic heterocyclic compound | |
| US20090233949A1 (en) | Isoserine derivatives for use as coagulation factor ixa inhibitors | |
| EP2548872A1 (en) | Cyclopropanecarboxylic acid derivative | |
| US6750225B2 (en) | 1,4,5,6-tetrahydropyrazolo-[3,4,-c]-pyridin-7-ones useful as factor Xa inhibitors | |
| BRPI0911538A2 (pt) | Composição farmacêutica contendo um composto derivado de benzimidazol e uso do composto | |
| ES2603302T3 (es) | Imidazopiridazinas como inhibidores de PAR1, su obtención y empleo como medicamento | |
| RU2446160C2 (ru) | Тартратные производные для применения в качестве ингибиторов фактора свертывания крови ixa | |
| SA03240142B1 (ar) | 2،5- ثنائي مستبدل -3- حمض ميركابتوبينتانويك2,5-disubtitiuted-3- mercaptopentanoic acid | |
| EP3818055B1 (en) | Novel bronchodilating hetero-linked amides | |
| CN102250099B (zh) | 一类非肽类抗凝血酶抑制剂、其制法以及医药用途 | |
| US7863269B2 (en) | Imino-imidazo-pyridine derivatives having antithrombotic activity | |
| CN103420984B (zh) | 作为前药的达比加群酯衍生物及其制备方法和用途 | |
| NZ250001A (en) | Alkoxymethyl substituted pyridone biphenyls and medicaments | |
| CA2884767A1 (en) | Imidazopyridine derivatives | |
| HK40047621A (en) | Bronchodilating hetero-linked amides | |
| HK40047621B (zh) | 支气管扩张杂原子连接的酰胺 | |
| JPS61197557A (ja) | インダン誘導体およびその製法 | |
| MXPA01000511A (en) | Piperazinone derivatives and their uses |