[go: up one dir, main page]

RS50512B - Postupak za izradu (1s)-4,5-dimetoksi-1-(metilaminometil)- benzociklobutana i njegovih aditivnih soli kiselina kao i njegova primena za sintezu ivabradina i njegovih farmaceutski prihvatljivih aditivnih soli kiselina - Google Patents

Postupak za izradu (1s)-4,5-dimetoksi-1-(metilaminometil)- benzociklobutana i njegovih aditivnih soli kiselina kao i njegova primena za sintezu ivabradina i njegovih farmaceutski prihvatljivih aditivnih soli kiselina

Info

Publication number
RS50512B
RS50512B YUP-2006/0654A YUP20060654A RS50512B RS 50512 B RS50512 B RS 50512B YU P20060654 A YUP20060654 A YU P20060654A RS 50512 B RS50512 B RS 50512B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
water
organic solvent
compound
amine
Prior art date
Application number
YUP-2006/0654A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Michel Lerestif
Isaac Gonzalez Blanco
Jean-Pierre Lecouve
Daniel Brigot
Original Assignee
Les Laboratoires Servier
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Les Laboratoires Servier filed Critical Les Laboratoires Servier
Publication of RS50512B publication Critical patent/RS50512B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Postupak za razlaganje amina formule (IV) :reagovanjem sa N-acetil-L-glutaminskom kiselinom,posle čega se vrši filtriranje, ili filtriranje pod usisavanjem, ovako dobijene suspenzije kako bi se dobilo jedinjenje formule (VII) :koje se reaguje nekom bazom da bi se dobio odgovarajući amin formule (VIII) konfiguracije (S) :Prijava sadrži još 12 patentnih zahteva.

Description

Ovaj se pronalazak odnosi na jedan postupak za izradu (ls)-4,5-dimetoksM-(metiIaminometiI)-benzociklobutana i njegovih aditivnih soli kiselina kao i njegova primena za sintezu ivabradina i njegovih farmaceutski prihvatljivih aditivnih soli kiselina.
TaČnije ovaj se pronalazak odnosi na jedan postupak za izradu jedinjenja formule (I) konfiguracije (S):
i njegovih aditivnih soli kiselina.
Jedinjenje formule (I) dobijeno postupkom prema pronalasku koristi se za dobijanje ivabradina formule (II):
ili 3-(3-[{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo|4.2.0]okta-l,3,5-trien-7-iI)mctil}(mctil)-aminoj propil}7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tctrahidro-2H-3-benzazepin-2-on.
i njegove aditivne soli kiselina od jedne farmaceutski prihvatljive kiseline i njenih hidrata.
Ivabradin, kao i njegove aditivne soli kiselina od jedne farmaceutski prihvatljive kiseline, a naročito njegov hlorhidrat, imaju veoma interesantna farmakološka i terapeutska svojstva, naročito bradikardizantna svojstva, koja omogućuju da se ova jedinjenja koriste za lečenje ili za sprečavanje raznih kliniČnih situacija ishemije miokarda kao što je angina pektoris, infarkt miokarda i sa njima povezani poremećaji ritma, kao i za razne patologije koje ohuhvataju poremećaje ritma, naročito gornje komore.
Pripremanje i terapeutska primena ivabradina kao i njegovih aditivnih soli kiselina od jedne farmaceutski prihvatljive kiseline, a naročito njegovo« hlorhidrata, opisani su evropskom patentu EP 0534 859.
Ovaj patent opisuje sintezu jedinjenja formule (I) redukovanjem racemskog nitrila formule (III):
jednim BH3u tetrahidrofuranu, neprekidnim dodavanjem hlorovodoničkc kiseline, do prelaska u hlorhidrat racemskog amina formule (IV): koji se pretvara u karbamat formule (V): pre no što sc redukuje u metil amin formule (VI):
iz koga se izdvaja pomoću kamfosulfonske kiseline jedinjenje formule (I).
Ovaj postupak ima nedostatak da daje jedinjenje formule (I) sa vrlo malim prinosom od 2 do 3%.
Ovaj vrlo mali prinos posledica je malog prinosa (4 do 5%) u fazi izdvajanja sekundarnog amina iz formule (VI).
Dakle, imajući u vidu interes farmacije za ivabradin i njegove soli, postalo jc veoma važno da se pristupi dobijanju jedinjenja formule (1) industrijskim postupkom, a posebno sa dobrim prinosom i izvanrednom čistotom, hemijskom i cnantiomernom.
Prijavilac je neočekivano utvrdio da je veoma pogodno da se vrši izdvajanje primarnog amina iz formule (IV).
Pristup aminu formule (IV) opisan je u publikaciji .1. Org. Chem. 1972, 37(21), 3374-3376. Međutim, u tom dokumentu nije pomenut postupak za izdvajanje amina. S druge strane, EP 0 776 883 opisuje primenu N-acetil-glutaminske kiseline kao agensa za izdvajanje; međutimizdvojeni supstituti benzilamina veoma se razlikuju od amina formule (IV).
Tačnije, ovaj se pronalazak odnosi na jedan postupak razlaganja amina formule (IV):
reagovanjem s N-acetil-L-glutaminskom kiselinom, neprekidnim filtriranjem ili sušenjem tako dobijene suspenzije, radi dobijanja jedinjenja formule (VII): koje se izlaže reagovanju jednom bazom kako bi se dobio amin koji odgovara formuli (VIII), konfiguraciji (S):
Rcagovanje amina formule (IV) jednom N-acetil-L-glutaminskom kiselinom poželjno se vrši u nekom organskom rastvaraču, najbolje u nekom alkoholnom rastvaraču, samom ili u nekoj mešavini sa nekim drugim organskim rastvaračem, sa vodom ili sa nekim drugim organskim rastvaračem i vodom.
Baza koja se koristi za pretvaranje soli formule (VII) u amin formule (VIII) poželjno je soda.
Radi poboljšanja enantiomerne čistoće napred dobijenog jedinjenja formule (VIII), može se pridodati jedna ili više faza rekristalizovanja jedinjenja formule (VII) u nekom organskom rastvaraču, najbolje u nekom alkoholnom rastvaraču, samom ili u nekoj mešavini sa nekim drugim organskim rastvaračem, sa vodom ili sa nekim drugim organskim rastvaračem i vodom, prc no što sc ponovi postupak.
Neočekivano je utvrđeno da od ispitivanih sredstava za odvajanje samo N-acetil-L-glutaminska kiselina omogućuje dobijanje amina konfiguracije (S) sa izvanrednom selektivnošću što se može videti u slećoj tabeli:
Udovi: rastvarač : ctanol 95%. Sve su soli grejane na povratnom toku do rastvaranja pa su puštene da rekristališu preko noći.
Izdvajanje amina formule (IV) poželjno se vrši u mešavini ctanol/voda ili etil acctat/etanol/voda.
Ovaj se pronalazak isto tako odnosi na postupak za sintezu jedinjenja formule (II. konfiauraciie (S):
naznačen time što se redukuje jedinjenje formule (III) : za dobijanje rasemskog amina formule (IV), koji se razdvaja prema napred opisanom postupku, za dobijanje optički aktivnog amina formule (VIII), koji sc reaguje etilhloroformijatom da bi se dobilo jedno optički aktivno jedinjenje formule (IX):
iz koga se uklanja karbamatska funkcija, radi dobijanja jedinjenja formule (I)
Dodavanje kiseline dovodi potom do odgovarajuće soli. Tačnije, dodavanje hlorovodonične kiseline u gasovitom stanje ili acetata etil hlorhidrata dovodi do hlorhidrata jedinjenja formule (I).
Hlorhidrat jedinjenja formule (I) dobija se sa ukupnim prinosom od 30% polazeći od nitrila formule(III),hemijskom čistoćom iznad 98% i sa enantiomernom čistoćom iznad 99%'.
Rcdukovanje nitrila formule (III) može sc, na primer, izvesti katalitičkom hidrogenacijom, najbolje katalizovanjem pomoću Reni-nikla (Rancy nickcl), a još bolje u rastvaraču od amonijačnog alkohola kao što je amonijačni metanol ili amonijačni etanol.
Ovo se se isto tako može ostvariti hcmijskim redukovanjcm, na primer borovodoničnim kompleksima u tetrahidrofuranu ili borhidridom natrijuma/ trifluorosirćetnom kiselinom.
Reagovanje optički aktivnog amina formule (VIII) sa hloroformijatom etila poželjno je da se vrši u prisustvu trietilamina ili sode.
Redukovanje karbamata formule (IX) poželjno sc vrši pomoću aluminijum hidrata kao stoje hidrat litijum aluminijuma ili hidrat bis (2-mctoksi-ctoksi)natrijum aluminijuma (RedAl®).
Jedinjenja formule (I) dobijena postupkom prema ovom pronalasku posebno sc koriste kao posredne sinteze u sintezi ivabradina, njegovih aditivnih soli kiselina od jedne farmaceutski prihvatljive kiseline i njegovih hidrata.
Sledeći primer ilustruje pronalazak.
PRIMER :hlorhidrat( lS)+4,5-dimetoksi-l-(mctilaminomctil)-benzocik!obutana
Faza A :4, 5- dimetoksi- 1 - ( aminometil)- henzociklobulan:
U jedan autoklav za hidrogenaciju sipa sc 4,5-dimetoksi-l-cijano-hcnzo-ciklobutan (6 kg), metanol (30 I), Rcni-nikl (0,6 1) i amonijak (7,32 kg). Posle izvršenog čišćenja azotom a potom vodonikom, vrši sc hidrogenizacija na 60"O pod pritiskom od 30 bar sve do apsorbovanja teoretske količine vodonika. Posle sniženja na 20°C katalizator se uklanja filtriranjem, vrši se ispiranje inetanoiom a potom se rastvarač ispari. Nazivni proizvod se prikupi u vidu ulja, sa količinskim prinosom.
Faza B: aditivna s<> ( 1S)- 4, 5- dimcioksi- 1'-( aminometU)- benzoc. ikl<) butunu sa N-acelil- L- glutaminskom kidelinom :U jedan se reaktor sipa jedinjenje dobijeno u prethodnoj fazi (10 kg), N-acetil-L-glutaminska kiselina (9,79 kg) i 95% etanol. Greje se refluksovanjem uz mešanje dok ne dostigne 20°C. Pusti se da se meša preko noći na 20°C, talog se filtrira i ispere 95% etanolom.
Rekristapsanje:
U jedan reaktor sipa se napred dobijena so i 95% etanol (80 1). Greje se refluksovanjem uz mešanje dok ne dostigne 20°C. Pusti se da se meša preko noći na 20°C, talog se filtrira i ispere 95% etanolom i suši.
Nazivni proizvod se prikupi u vidu jednog čvrstog tela, sa prinosom of 40% polazeći od jedinjenja dobijenog u fazi A sa hemijskom i enantiomernom čistoćom većom od 99%.
Faza C:( lS)- 4, 5- dimetoksi- l-( aminometil)- benzocikIobutan :
U jedan se reaktor sipa uz mešanje jedinjenje dobijeno u prethodnoj fazi (10 kg), voda (23 1), dihlormetan (37 1) i vodeni rastvor natrijumhiđroksida 3,35 N (23 I).
Posle 30 min reagovanja na 20°C vodena se faza izdvaja pomoću dihlor-metana. Organska se faza potom suši. Dobijem' se proizvod prikuplja u vidu ulja sa prinosom od 98%.
FazaD: ( 1S) - 4, 5- dimetoksi- l-( etoksikarbonilaminometil)- benzociklobutan :
U reaktor pod azotom sipa se jedinjenje dobijeno u prethodnoj fazi (10 kg) i dihlormetan (100 1). Postepeno dohvati trietilamin (6,17 kg) i etil hloroformijat (5,49 kg). Kada je prvobitni materija] utrošen isprati reagujući sloj vodom (2x 80 1) i vodenim rastvorom 1N hlorovođonične kiseline (2x 80 1). Sušiti organsku fazu. Dobijen čvrsti materijal je sušen da bi prešao u nazivni proizvod.
FazaE:( lS)- 4, 5- dimetoksi- I-( metilaminometU)- benzociklobutan :
U reaktor pod azotom sipa litijum hidrat i aluminijum (1,41 kg), kao i tetrahidrofuran (32,5 1), a posle hlađenja na 20°C sipa se jedinjenje dobijeno u prethodnoj fazi (5 kg) u tetrahidrofuranu (50 1). Zagreva se na refluksu tokom 1 Časa, zatim se ohladi na unutrašnju temperaturu od 15°C radi hidrolize reagujuće smeše vodom (1 1), vodenim rastvorom 5 N natrijum hidroksida (1 1), zatim vodom (11). Dobijen Čvrsti materijal filtrirati. Osušiti organsku fazu. Dobijeni se nazivni proizvod prikuplja u vidu ulja sa prinosom od 93%.
Faza F:hlorhidrat ( lS)- 4, 5- dimetoksi- l-( metiofminometil)- benzociklobutana :
U reaktor se sipa jedinjenje dobijeno u prethodnoj fazi (5 kg), etil acetat
(401) i etanol (10 1). Mešati na 20°C tokom 30 min, potom dodati kroz razvodnile na dnu reaktora ili kroz neku uronjenu cev gasovitu hlorovodoničnu kiselinu (1,012 kg). Dobijena se suspenzija meša 1 h na 15-20°C, pa se filtrira ili se suši na vazduhu. Talog se ispira mešavinom etilacetata/etanola 4/1 (2x5 l), potom suši, da bi se dobio nazivni proizvod sa prinosom od 92%.

Claims (13)

1. Postupak za razlaganje amina formule (IV) : reagovanjem sa N-acetil-L-glutaminskom kiselinom, posle čega se vrši filtriranje, ili filtriranje pod usisavanjem, ovako dobijenc suspenzije kako bi sc dobilo jedinjenje formule (VII) : koje se reaguje nekom bazom da bi se dobio odgovarajući amin formule (VIII) konfiguracije (S) :
2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što se reagovanjc amina formule (IV) sa N-acetil-L-glutaminskom kiselinom vrši u nekom organskom rastvaraču, samom ili pomešanog sa drugim organskim rastvaračem, sa vodom ili sa nekim drugim organskim rastvaračen i vodom.
3. Postupak prema zahtevu 2, naznačen time, što sc reagovanjc amina formule (IV) sa N-acetil-L-glutaminskom kiselinom izvodi u nekom alkoholnom rastvaraču i vodi, u mešavini jednog alkoholnog rastvarača i drugog organskog rastvarača ili mešavini jednog alkoholnog rastvaračs, drugog organskog rastvarača i vode.
4. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 3, naznačen time. što jc baza koja se koristi za pretvaranje soli formule (VII) u amin formule (VIII) natrijum hidroksid.
5. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 4, naznačen time. što jc so formule (VII) rekristalisana jednom ili više nego jednom iz nekog organskog rastvarača, samog ili pomešanog sa drugim organskim rastvaračem, sa vodom ili sa nekim drugim organskim rastvaračen i vodom, pre no što je prevedena u jedinjenje formule (VIII).
6. Postupak prema od zahtevu 5, naznačen time, što je so formule (VII) rekristalisana jednom ili više nego jednom iz nekog alkoholnog rastvarača, mešavine jednog alkoholnog rastvarača i vode, mešavine jednog alkoholnog rastvarača i drugog organskog rastvarača, drugog organskog rastvarača i vode, pre no što je prevedena u jedinjenje formule (VIII).
7. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 6, naznačen time, što jc amin razložen u mešavini etanola i vode ili u mešavini etil acetata, etanola i vode.
8. Postupak prema zahtevu 6 ili zahtevu 7, naznačen time, što sc so formule (VII) rekristališe jednom ili više nego jednom iz mešavine etanola i vode ili iz mešavine etil acetata, etanola i vode.
9. Postupak za sintezu jedinjanja formule (I) konfiguracije (S): polazeći od jedinjenja formule (III) : koje je reagovano da bi dalo racemski amin formule (IV) : koji se razlaže prema postupko bilo kog od zahteva 1 do 8 da bi se dobio optički aktivan amin formule (VIII): Koji se reaguje etil hloroformijatom da bi se dobilo optički aktivno jedinjenje formule (IX): čija je karbamatna funkcija redukovana da bi sc dobilo jedinjenje formule (I).
10. Postupak prema zahtevu 9, naznačen time, što je jedinjenje formule (III) reagovano hidrogenovanjem katalizovanim Reni-niklom ili reagovanjem boranom kompleksovanim tetrahidrofuranom ili reagovanjem sa natrijum borhidridom/trilfuorosirćetnom kiselinom.
11. Postupak prema zahtevu 9 ili 10, naznačen time, što sc reagovanjc amina formule (VIII) sa etil hloroformijatom vrši u prisustvu trietilarnina ili natrijum hidroksida.
12. Postupak prema bilo kom od zahteva 9 do 11, naznačen time, što se karbamat formule (IX) redukuje koristeći litijum aluminijum hidrid ili koristeći natrijum bis(2-metoksi-etoksi)aIuminijum hidrid.
13. Postupak za sintezu ivabradina, njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i njihovih hidrata, naznačen time, što se jedinjenje formule (III) prevodi u meduproizvod formule (I) u skladu sa postupkom prema zahtevu 9, a potom se meduproizvod formule (I) prevodi u ivabradin.
YUP-2006/0654A 2004-05-19 2005-02-21 Postupak za izradu (1s)-4,5-dimetoksi-1-(metilaminometil)- benzociklobutana i njegovih aditivnih soli kiselina kao i njegova primena za sintezu ivabradina i njegovih farmaceutski prihvatljivih aditivnih soli kiselina RS50512B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0405453A FR2870537A1 (fr) 2004-05-19 2004-05-19 Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50512B true RS50512B (sr) 2010-03-02

Family

ID=34941962

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2006/0654A RS50512B (sr) 2004-05-19 2005-02-21 Postupak za izradu (1s)-4,5-dimetoksi-1-(metilaminometil)- benzociklobutana i njegovih aditivnih soli kiselina kao i njegova primena za sintezu ivabradina i njegovih farmaceutski prihvatljivih aditivnih soli kiselina

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6982350B2 (sr)
EP (1) EP1598333B1 (sr)
JP (1) JP4148952B2 (sr)
KR (1) KR100649289B1 (sr)
CN (1) CN1332933C (sr)
AR (1) AR047746A1 (sr)
AT (1) ATE342885T1 (sr)
AU (1) AU2005200883B2 (sr)
BR (1) BRPI0500480B8 (sr)
CA (1) CA2496708C (sr)
CY (1) CY1105826T1 (sr)
DE (1) DE602005000187T2 (sr)
DK (1) DK1598333T3 (sr)
EA (1) EA007746B1 (sr)
EG (1) EG23719A (sr)
ES (1) ES2275258T3 (sr)
FR (1) FR2870537A1 (sr)
GE (1) GEP20074135B (sr)
HR (1) HRP20060449T3 (sr)
MA (1) MA27640A1 (sr)
ME (1) ME01395B (sr)
MX (1) MXPA05005139A (sr)
MY (1) MY139475A (sr)
NO (1) NO330968B1 (sr)
NZ (1) NZ538329A (sr)
PL (1) PL1598333T3 (sr)
PT (1) PT1598333E (sr)
RS (1) RS50512B (sr)
SI (1) SI1598333T1 (sr)
UA (1) UA79482C2 (sr)
WO (1) WO2005123659A1 (sr)
ZA (1) ZA200501469B (sr)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2460797A3 (en) * 2006-11-30 2012-12-05 Cadila Healthcare Limited Process for preparation of ivabradine hydrochloride
EP2162438A4 (en) 2007-05-30 2011-07-06 Ind Swift Lab Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF IVABRADINE HYDROCHLORIDE AND CORRESPONDING POLYMORPHIDE
CN101434552B (zh) * 2007-11-16 2012-05-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的拆分
FR2927900B1 (fr) * 2008-02-27 2010-09-17 Clariant Specialty Fine Chem Procede de preparation d'alpha-aminoacetals optiquement actifs.
FR2933975B1 (fr) * 2008-07-17 2011-02-18 Servier Lab Nouveau procede de preparation de benzocyclobutenes fonctionnalises,et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.
FR2935381B1 (fr) * 2008-08-29 2010-12-17 Servier Lab Nouveau procede de resolution des enantiomerees du (3,4-dimethoxy-bicyclo°4.2.0!octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine
CN101671265B (zh) * 2008-09-12 2012-08-15 中国科学院上海药物研究所 一种苯并环丁烷类化合物及其制备方法与用途
CN102264689B (zh) * 2008-12-22 2014-12-31 新梅斯托克尔卡公司 制备伊伐布雷定的方法
FR2940287B1 (fr) * 2008-12-24 2010-12-24 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.
FR2943668B1 (fr) * 2009-03-31 2011-05-06 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.
ME00987B (me) * 2009-03-31 2012-06-20 Servier Lab Novi postupak sinteze ivabradina i njegovih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom
SI23290A (sl) 2010-02-12 2011-08-31 Krka D.D., Novo Mesto Nove oblike ivabradin hidroklorida
HUP1000245A2 (en) 2010-05-07 2011-11-28 Richter Gedeon Nyrt Industrial process for the production ivabradin salts
CN102249937A (zh) * 2010-05-18 2011-11-23 上海京新生物医药有限公司 1-(s)-4,5-二甲氧基-1-甲胺基甲基-苯并环丁烷的制备方法
CN102372642B (zh) * 2011-07-04 2014-01-08 江苏宇田生物医药科技有限公司 (1s)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷的制备方法
ITMI20111467A1 (it) * 2011-08-01 2013-02-02 Laboratorio Chimico Int Spa Procedimento per la preparazione di ivabradina e di suoi intermedi di sintesi
CN102408346B (zh) * 2011-10-31 2014-07-02 江苏阿尔法药业有限公司 一种4,5-二甲氧基-1-（甲基氨基甲基）-苯并环丁烷的制备方法
FR2984320B1 (fr) * 2011-12-20 2013-11-29 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2986804A1 (fr) * 2012-02-09 2013-08-16 Servier Lab Procede de synthese enzymatique de l'acide (7s) 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-carboxylique ou de ses esters, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels
FR2988720B1 (fr) * 2012-03-27 2014-03-14 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2993561B1 (fr) * 2012-07-17 2014-10-31 Servier Lab Procede de synthese enzymatique de la (7s)-1-(3,4-dimethoxy bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-yl) n-methyl methanamine, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels
CN103848789B (zh) * 2012-11-29 2016-05-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种伊伐布雷定的制备方法
FR3003859B1 (fr) * 2013-03-26 2015-03-13 Servier Lab "procede de synthese de derives de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2h-3-benzazepin-2-one et application a la synthese de l'ivabradine"
FR3005658B1 (fr) * 2013-05-17 2015-04-24 Servier Lab "procede de synthese du 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable"
WO2015022702A2 (en) * 2013-08-10 2015-02-19 Ind-Swift Laboratories Limited Process for preparation of 4,5-dimethoxybenzene derivatives and use in the synthesis of ivabradine and salts thereof
CN103524360B (zh) * 2013-10-17 2015-09-30 安徽安腾药业有限责任公司 一种伊伐布雷定关键中间体的合成方法
KR20160110517A (ko) 2014-02-06 2016-09-21 우베 고산 가부시키가이샤 인돌린 화합물의 제조 방법
EP3101010A1 (en) 2015-06-03 2016-12-07 Urquima S.A. New method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof
CN110483312A (zh) * 2019-08-27 2019-11-22 北京阳光诺和药物研究有限公司 一种高纯度盐酸伊伐布雷定及其中间体的制备方法
CN115286577B (zh) * 2022-08-25 2023-10-20 江苏永安制药有限公司 一种盐酸伊伐布雷定及其中间体的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE52768B1 (en) * 1981-04-06 1988-02-17 Boots Co Ltd 1-arylcyclobutylalkylamine compounds useful as therapeutic agents
DE3119874A1 (de) * 1981-05-19 1982-12-09 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
DE3263531D1 (en) * 1981-08-05 1985-06-20 Fisons Plc Amine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
JP2823679B2 (ja) * 1990-05-08 1998-11-11 東レ株式会社 光学活性２―メチルピペラジンの製造方法
FR2681862B1 (fr) * 1991-09-27 1993-11-12 Adir Cie Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH083120A (ja) 1994-06-21 1996-01-09 Ajinomoto Co Inc アシル−アミノ酸とα−アリールアミンとの付加塩及びα−アリールアミンの光学分割法
JPH09208546A (ja) * 1995-11-29 1997-08-12 Ajinomoto Co Inc 新規置換ベンジルアミンの付加塩及びその光学分割法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005123659A1 (fr) 2005-12-29
SI1598333T1 (sl) 2007-02-28
NO20050883L (no) 2005-11-21
FR2870537A1 (fr) 2005-11-25
DE602005000187T2 (de) 2007-09-06
ZA200501469B (en) 2005-11-30
GEP20074135B (en) 2007-06-25
UA79482C2 (en) 2007-06-25
EG23719A (en) 2007-06-17
AR047746A1 (es) 2006-02-15
CY1105826T1 (el) 2011-02-02
MXPA05005139A (es) 2005-11-24
JP2005330263A (ja) 2005-12-02
EP1598333A1 (fr) 2005-11-23
BRPI0500480B8 (pt) 2021-05-25
MA27640A1 (fr) 2005-12-01
US6982350B2 (en) 2006-01-03
PL1598333T3 (pl) 2006-12-29
AU2005200883B2 (en) 2010-07-15
AU2005200883A1 (en) 2005-12-08
ME01395B (me) 2010-03-02
CN1699331A (zh) 2005-11-23
ES2275258T3 (es) 2007-06-01
NO20050883D0 (no) 2005-02-18
BRPI0500480B1 (pt) 2020-08-11
KR20060042118A (ko) 2006-05-12
HRP20060449T3 (en) 2007-03-31
DK1598333T3 (da) 2007-02-12
US20050261376A1 (en) 2005-11-24
CN1332933C (zh) 2007-08-22
CA2496708A1 (fr) 2005-11-19
PT1598333E (pt) 2007-01-31
BRPI0500480A (pt) 2006-06-06
KR100649289B1 (ko) 2006-11-24
EA200500239A1 (ru) 2005-12-29
DE602005000187D1 (de) 2006-11-30
JP4148952B2 (ja) 2008-09-10
HK1081945A1 (en) 2006-05-26
ATE342885T1 (de) 2006-11-15
EA007746B1 (ru) 2006-12-29
NZ538329A (en) 2005-10-28
CA2496708C (fr) 2011-03-15
EP1598333B1 (fr) 2006-10-18
MY139475A (en) 2009-10-30
NO330968B1 (no) 2011-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50512B (sr) Postupak za izradu (1s)-4,5-dimetoksi-1-(metilaminometil)- benzociklobutana i njegovih aditivnih soli kiselina kao i njegova primena za sintezu ivabradina i njegovih farmaceutski prihvatljivih aditivnih soli kiselina
EP2367782B1 (en) Process for preparation of ivabradine
JP2010047577A (ja) １，３，４，５−テトラヒドロ−２ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン化合物の新規な合成方法、並びにイバブラジン及び薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の合成への適用
CA2697563C (fr) Nouveau procede de synthese de l&#39;ivabradine et de ses sels d&#39;addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
CA2697562C (fr) Nouveau procede de synthese de l&#39;ivabradine et de ses sels d&#39;addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
CA2767893A1 (fr) Nouveau procede de synthese de l&#39;ivabradine et de ses sels d&#39;addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
WO2014072640A1 (fr) Nouveau procédé de synthèse du (2e)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)prop-2-enenitrile, et application a la synthèse de l&#39;ivabradine et de ses sels d&#39;addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
JP5531084B2 (ja) イバブラジン及びその薬学的に許容され得る酸との付加塩の新規な合成方法
EP2719689A1 (fr) Nouveau procede de synthese du 3-(2-bromo-4,5-dimethoxphenyl)propanenitrile, et application a la synthese de l&#39;ivabradine et de ses sels d&#39;addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
IL128918A (en) Derivatives of phenoxyethylamine, a process for their preparation, their use as medicaments and pharmaceutical compositions containing them
HK1081945B (en) Process for the synthesis of 4,5-dimethoxy-1-(methylaminomethyl)-benzocy clobutane, and the use thereof