RS49830B

RS49830B - Primena antagonista centralnog kanabinoidnog receptora za regulisanje apetencije

Info

Publication number: RS49830B
Application number: YUP-350/99A
Authority: RS
Inventors: Jeanne MARUANI; Philippe SOUBRIE
Original assignee: Sanofi-Aventis,
Priority date: 1997-01-28
Filing date: 1998-01-28
Publication date: 2008-08-07
Also published as: NO993634D0; EP0969835A1; MEP26508A; BR9806801A; JP2001501971A; SA98181113B1; NO993634L; DZ2405A1; ZA98691B; HK1022829A1; US20050026986A1; HRP980042A2; MY117251A; IS5113A; ES2285760T3; DE69837473T2; UY24847A1; LV12354A; LV12354B; EE04630B1

Abstract

Upotreba N-piperidino-5-(4-hlorofenil)-1-(2,4-dililorofenil)-4-metilpirazol-3-karboksamida, jedne od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili njihovih solvata za proizvodnju leka za lečenje poremećaja konzumiranja koji se odnosi na supstance koje otvaraju apetit odabrane od šećera, ugljenih hidrata i alkohola.Prijava sadrži još 3 zavisna patentna zahteva.

Description

PRIMENA ANTAGONISTA CENTRALNOG KANABINOIDNOG RECEPTORA ZA

REGULISANJE APETENCIJE

Predmetni pronalazak se odnosi na novu primenu antagonista centralnih kanabinoidnih receptora ili koji su poznati kao CB1receptori.

Još tačnije, pronalazak se odnosi na primenu antagonista CB1receptora za dobijanje lekova koji su mogu koristiti za lečenje poremećaja apetencije. Svrha lekova koji se koriste za lečenje poremećaja apetencije je da regulišu potrebu za konzumiranjem hrane, naročito želju za konzumiranjem šećera, ugljenih hidrata, alkohola ili lekova odnosno konzumaciju sastojaka koji otvaraju apetit.

U predmetnom opisu i u zahtevima, poremećaji apetencije su prihvaćeni tako da se odnose na: poremećaje koji su povezani sa supstancom i posebno zloupotrebom supstance i/ili zavisnosti od supstance,

poremećaje apetita, naročito onih koji mogu da izazovu povećanje telesne težine bez obzira na poreklo na primer, bulimija, pojačana potreba (želja) za šećerom, ne-insulinski zavistan dijabetes.

Pod supstancama podrazumevaju se supstance koje otvaraju apetit, kao što su šećeri, ugljeni hidrati, alkoholi ili lekovi.

Prema tome, predmetni pronalazak odnosi i na primenu antagonista CBireceptora za dobijanje lekova koji se mogu primeniti za lečenje bulimije i gojaznosti, uključujući gojaznost koja je vezana sa dijabetesom tipa II (ne-insulinski zavistan dijabetes) ili generalno bilo koje oboljenje koje nastaje kod pacijenata koji imaju prekomernu telesnu težinu, i za lečenje od bolesti zavisnosti ili zloupotrebe lekova.

Delta-9-tetrahidrokanabinol, ili A<9->THC, je glavni aktivan sastojak koji je ekstrahovan izCannabis sativa(Tuner, 1985; u Marijuana, 84, Ed. Harvev, DY, IRL, Press, Oxford).

Efekti kanabinoida su izazvani interakcijom sa specifičnim receptorima visokog afiniteta povezani sa G proteinima. Dva tipa receptora su trenutno opisani: CBireceptori, koji su prisutni uglavnom u centralnom nervnom sistemu (Devane et al., Molecular Phamiacologv, 1988, 34, 605-613) i CB2receptori, koji su prisutni u imunom sistemu (Nye et al., The Journal of Pharmacologv and Experimental Therapeutics, 1985, 234, 784-791; Kaminski et al., 1992, Molecular Pharmacologv, 42, 736-742; Munro et al., Nature, 1993, 365, 61-65). Karakterizacija ovih receptora je omogućena razvojem sintetičkih liganada, kao što su CP 55,940 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 247, 1046-1051) i VVIN 55212-2 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 264, 1352-1363) i odnedavno sa otkrićem selektivnog antagonista CBireceptora SR141716A (M. Rinaidi-Carmona et al., FEBS Lett, 1994, 350, 240-244).

Klase jedinjenja koja imaju afinitet za kanabinoidne receptore su opisane u više patenata ili patentnih prijava, posebno u Evropskoj patentnoj prijavi EP-576 357, koja opisuje derivate pirazola, i u patentnoj prijavi WO 96/02248, koja opisuje naročito derivate benzofurana.

Odnosno, N-piperidino-5-(4-hlorofenil)-1-(2,4-dihlorofenil)-4-metilpirazol-3-karboksamid, takođe nazvan SR 141716, koji ima formulu:

njegove farmaceutski prihvatljive soli i njihovi solvati opisani u Evropskoj patentnoj prijavi EP-656 354 kao antagonisti centralnog CBireceptora.

SR 141716 A je hidrohlorid SR 141716.

Poznato je da je delta-9-tetrahidrokanabinol, čije je međunarodno generičko ime Dronabinol, korišten u lečenju anoreksije, naročito kod pacijenata koji pate od AIDS-a (J. Pam Svmptom Manage., 1995, 10 (2) 89-97) ili kancera (J. Palliat. Care, 1994, 10 (1), 14-18).

Dalje je opisano da SR 141716 i njegove soli, koji su antagonosti centralnih kanabinoidnih receptora, mogu da se koriste u lečenju poremećaja apetita, naročito kao anoreksigeni agensi i u lečenju poremećaja po vezani sa u upotrebom psihotropičnih supstanci.

Uobičajeni anoreksigensi agensi izazivaju smanjenje apetita što je obično nezavisno od hrane koja se konzumira.

Neočekivano je da je nađeno da antagonisti CBireceptora imaju specifičnu osobinu da po izboru deluju na poremećaje apetita.a odnosni se na supstance koje otvaraju apetit.

Tako administracija antagonista CBireceptora omogućava da se reguliše želja za konzumiranjem ne-esencijalne hrane, kao što je višak šećera, višak ugljenih hidrata, alkoholi i tekovi.

Tako, posle izvršenih testova na životinjama, primećeno je novo ponašanje životinja: testovi na životinjama su pokazali novo ponašanje; životinje više nisu pokazivale spontanu apetenciju za sastojke, na primer šećere ili alkohole, koji im je obično pričinjavaju zadovoljstvo. Ovaj nedostatak apetetencije se takođe sam manifestuje kada je životinja predhodno tretirana neuropeptidom za koji je poznato da povećava apetit, na primer, neuropeptid Y (NPY).

Prema jednom od svojih aspekata, predmetni pronalazak se odnosi na primenu antagonista CBireceptora za dobijanje lekova koji se mogu koristiti u lečenju poremećaja apetita.

Odgovarajući antagonisti CBireceptora koji su podesni za svrhe ovog pronalaska su jedinjenja formule:

u kojoj:

Rije vodonik, fluor, hidroksilna grupa, (C-i-C5)alkoksi, (CrC5)alkiltio, hidroksi(Cr Cs)alkoksi grupa, -NR10Rngrupa, cijano, (Ci-C5)alkilsulfonil ili (d-C5)alkilsulfinil;

R2i R3su (C1-C4) alkil ili zajedno sa atomom azota na koji su vezani grade zasićen ili nezasićen 5- do 10-člani heterociklični radikal koji je nesupstituisan ili monosupstituisan ili polisupstituisan (C1-C3) aikil ili (C1-C3) akoksi grupom;

R». R5, Re. R7, Rbi R9su svaki nezavisno vodonik, halogen ili trifluorometil, i ako je Ri, fluor, R4, R5, R6, R7, Rai/ili R9mogu takođe da budu fluorometil, pod

uslovom da bar jedan od supstituenata R4ili R7nije vodonik; i

R10i R11su svaki nezavisno vodonik ili (C1-C5) alkil ili R10i Rnzajedno sa atomom azota na koji su vezani, grade heterociklični radikal odabran iz grupe koju či

ne pirolidin-1-il, piperidiri-1-il, morfolin-4-il i piperazin-1-il, koji je nesupstituisan ili supstituisan (CrC4)alkil grupom,

i njihove soli i njihovi solvati.

Još detaljnije, predmetni pronalazak se odnosi na primenu N-piperidino-5-(4-hlorofenil)-1 -(2,4-dihlorofenil)-4-metilpirazol-3-karboksamida, njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i njihovih solvata za dobijanje lekova koji se upotrebljavaju za lečenje promećaja apetencije.

Prema predmetnom pronalasku, antagonisti CBireceptora mogu takode da budu korišćeni zajedno sa drugim aktivnim principom za dobijanje lekova koji se upotrebljavaju u lečenju poremećaja apetencije, posebno u lečenju poremećaja u ishrani; moguće je da se upotrebiti farmaceutski preparat koji sadrži antagonist CBireceptora zajedno sa jedinjenjem koje reguliše metaboličke poremećaje, naročito agonist p3-adrenergičnog receptor, u daljem tekstu označen kao p-agonist.

Tako, predmetni pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske preparate koji sadrže antagonist CBireceptora i regulator metaboličnih poremećaja, na primer, hipolipemčni, hipolidemični ili lipolitički regulator. Još određenije, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutske preparate koji sadrže antagonist CBireceptora i p3-agonist.

fo-agonisti koji se mogu korisiti prema predmetnom pronalasku su jedinjenja formule:

\ — /

u kojoj:

X je vodonik, halogen, trifluorometil ili (C1-C4) aikil; - R je vodonik ili metil koji je nesupstituisan ili supstituisan karboksilom ili alkoksikarbonilom, gde je alkoksi, (CrC6), i njihove farmaceutski prihvatljive soli koji su dati u EP 0 211 721 i EP 0 303 546 kao intestinalni spazmolitici. Među jedinjenjima formule III, sledeća jedinjenja su posebno preferentna: 2-[(7-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)amino]-1-feniletanol; 2-[(7-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)amino]-1-(3-hlorofenil)etanol; 2-[(7-etoksikarbonilmetoksi-1,2,3,4-tetrahidronaft2-il)amino]-1-(3-hlorofenil)etanol; 2-[(7-etoksikarbonilmetoksi-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)amino]-1 -feniletanol; (1R,2'RS)-2--[(7-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)amino]-1-feniletanol; (1S,2'RS)-2-[(7-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)amino]-1-feniletanol; (+)-(1R)-2-[(7-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)amino]-1-feniletanol; (+)-(1 S)-2-[(7-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)amino]-1 -feniletanol; (-)-(1 R)-2-[(7-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)amino]-1 -feniletanol; (-)-(1S)-2-[(7-hidroksi-1 ,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)amino]-1-feniletanol, N-[(2S)-7-etoksikarbonilmetoksi-1,2,3,4-tetraliidronaft-2-ill-(2R)-2-(3-hlorofenil)- 2-hidroksietanamin i N-[(2R)-7-metoksikarbonilmetoksi-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il]-(2R)-2-(3-hlorofenil)-2-hidroksietanamin,

i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

N-[(2S)-7-etoksikarbonilmeto^ hidroksietanamin (SR 58611) i njegove farmaceutski prihvatljive soli su veoma podesne, naročito so sa hlorovodoničnom kiselinom, SR 58611 A.

Drugi p,-agonisti koji se mogu primeniti prema predmetnom pronalasku su jedinjenja formule:

gde

n je 1,2 ili 3;

A je benzofuran-2-il ili fenil koji je nesupstituisan ili supstituisan jednim ili dva atoma halogena ili sa grupom (d-C4)alkil ili trifluorometil;

R'je:

vodonik;

(Ci-C6) alkil;

funkcionalna grupa koja se bira između sledećih grupa: hidroksilne; (Ci-Ce)alkil; (C2-C6)alkeniloksi; (C2-C6)alkiniloksi; (C3-C8) cikloalkoksi; (C3-C8)cikloalkil(Cr C6)alkoksi; benziloksi; fenoksi; merkapto; (CrC6)alkiltio; (C2-C6)aikeniltio; (C2-C6)alkiniltio; (C3-C8) cikloaikiltio; (C3-C8)cikloalkil(CrC6) alkiltio; benziltio;

feniltio; (CrC6) alkilsulfinil; (C2-C6)alkenilsulfinil; (C2-C6)alkinilsulfinil; (C3-C8)cikloalkilsulfinil; (C3- C8)cikloalkil(CrC6)alkilsulfinil; benzilsulfinil; fenilsulfinil;

(CrC6)alkilsulfonil; (C2-C6)alkenilsulfonil; (C2-C6)alkinilsulfonil; (C3-C8)cikloalkilsulfonil; (C3-C8)cikloaikil(CrC6)alkilsulfonil; benzilsulfonil;

fenilsulfonil; cijano; nitro; amino koji je nesupstituisan ili supstituisan jednim ili dva identična ili različita radikala odabrna od (CrC6)alkil; (C2-C6)alkenil; (C2-C6)alkinil; (C3-C8)cikloalkil; (C3-C8) cikloalkil(Ci-Ce)alkil; benzil i fenil grupa;

karboksil; alkoksikarbonil u kojoj je alkoksi (CrC6) (C2-C6)alkeniloksikarbonil;

(C2-C6)alkiniloksikarbonil; (C3-C8)cikloalkoksikarbonil; (C3-C8)cikloalkil (d-

C6)alkoksikarbonil; benziloksikarbonil; fenoksikarbonii ili karbamoil koji je nesupstituisan ili supstituisan amino grupom ili jednim ili dva identična ili različita radikala odabrana od (CrC6)alkil; (C2-C6)alkenil; (C2-C6)alkinil; (C3-C8)cikloalkil; (C3-C8)cikloalkil(Ci-C6)alkil; benzil i fenil grupe;

grupa R'" se bira od: (CrCe)alkil koja je supstituisana funkcionalnom grupom; (C2-C6)alkenil koja je supstituisana funkcionalnom grupom; (C2-C6)alkinil koja je supstituisana funkcionalnom grupom; fenil(CrC6)alkil koja je supstituisana na fenilu, (Ci-C6>alkil grupom ili funkcionalnom grupom; fenil(C2-C6)alkenil koja je supstituisana na fenilu sa (Ci-C6)alkil grupom ili funkcionalnom grupom;

fenil(CrC6)alkinil koja je supstituisana na fenilu, (CrC6)alkil grupom ili funkcionalnom grupom: benzil koji je supstituisana na fenilu, (CrC6)alkil grupom ili funkcionalnom grupom i fenil koja je nesupstituisan ili supstituisan ((CrC6)alkil grupom ili funkcionalnom grupom;gde je funkcionalna grupa kao

što je prethodno definisano;

grupa O-R'", S-R"\ SO-R'" ili S02-R'" gde je R'" kao što je prethodno definisano; grupa NR'"R°, gde je R"' kao što je prethodno definisano i R° je vodonik ili kao što je prethodno definisano za R". ili R'" i R° zajedno sa azotom na koji su vezani,

grade grupu koja je odabrana od pirolidino, piperidino i morfolino grupa; grupa COOR'" ili CO-SR "', gde je R"' kao što je prethodno definisano grupa CONR'"R°, gde je R'" kao što je prethodno definisano i R° je vodonik ili je kao što je prethodno definisano za R'" ili R'" i R° zajedno sa azotom za koji su

vezani, grade grupu koja se bira između pirolidino, piperidin i morfolino grupa; gupa S02NR"'R°, gde je R'" kao što je prethodno definisano i R° je vodonik ili je kao što je prethodno definisano za R"', ili R'" i R° zajedno sa azotom za koji su

vezani, grade grupu koja se bira od pirolidino, piperidin i morfolino grupa;

R" je vodonik, halogen; (CrC6)alkil funkcionalna grupa kao što je prethodno definisano; grupa OR"', gde je R'" kao što je prethodno definisano; COOR'", gde je Rm kao što je prethodno definisano; ili grupa CONR"'R°, gde je R'kao što je prethodno definisano i R° je vodonik ili kao što je prethodno definisano za R'", ili R'" i R° zajedno sa azotom za koji su vezani, grade grupu koja se bira od pirolidino, piperidin i morfolino grupa;

W je direktna veza ili atom kiseonika;

X' je vodonik, (CrC6)alkil ili (CrC6)alkilkarbonil;

Y je vodonik ili A'-CH(OH)-CH2- grupa, gde je A' identično sa A ali ne i benzofuran-2-il; ili

X' i Y uzeti zajedno, grade metilen grupu po potrebi supstituisanu alkoksikarbonilom gde je alkoksi, (C,-C6); etilen grupu po izboru supstituisanu s okso grupom ili

1,3-propilen grupom;

-Z je vodonik ili (Ci-C6)alkil,

i njihove farmaceutski prihvatljive soli, koje su u EP 0 255 415 naznačene kao intestinalni spazmolitici.

Drugi P3-agonisti koji takođe mogu da budu korišćeni prema predmetnom pronalasku su jedinjenja formule:

gde je

E, vodonik, (C1-C4)alkil, ((CrC4)alkoksi, fenil, nitro, atom halogena ili trifluorometil; L je vodonik, (CrC4)alkil, (Ci-C4)alkoksi, fenil, nitro ili atom halogena; ili E i L su

zajedno -CH = CH-CH = CH- ili -CH2-CH2-CH2-CH2-; grupa i

G je vodonik, atom hlora, hidroksilna grupa ili OG' grupa, gde je G', (d-C4)aikil koji je nesupstituisan ili supstituisan hidroksilnom grupom, (Ci-C4)alkoksi, (Cr C4)alkoksikarbonil, karboksilnom ili (C3-C7)cikloalkil grupom; (C3-C7)cikloalkil ili

(C2-C4)alkanoil,

i njihove farmaceutski prihvatljive soli, u EP 0 436 435 naznačene kao intestinalni spazmolitici.

Među jedinjenjima formule V, posebno preferentna jedinjenja su: N-[(2R)-(6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)etil]-(2R)-2-hidroksi-2-(3-hlorofenil)etanamin (SR 59104), N-

[(2R)-(7-metoksi-1 .Z.S^-tetrahidronaft^-'^metill^ZRJ^-hidroksi^^a-hlorofenil)etanamin (SR. 59119) i njihove farmaceutski prihvatljive soli su.

Drugi podesni p3-agonisti prema predmetnom pronalasku su: jedinjenje BRL 35135 koje je opisano u EP 23385; jedinjenje CL 316243 koje je opisano u US 5 061 727; jedinjenje AZ 002 koje je opisano u EP 218440; jedinjenje BMS 187257 koje je opisano u US 5 321 063; jedinjenje ZD 7114 koje je opisano u EP 473 285; jedinjenje RO 40-2148 koje je opisano u Am. J. Clin, Nutr., 1992, 55 (1, Suppl.), 249S-251S; i proizvodi koji su opisani u sledećim patentima/ patentnim prijavama: WO 96/35671, WO 96/35670, WO 96/16038,WO 96/04233, WO 95/33724, WO 95/29159, EP 569737, WO 95/04047, EP 516349, EP 473285, EP 23385, EP 21636, EP 7205, JP 08198866, JP 08165276, JP 08157470, WO 96/16938, EP 714883, WO 96/04234, US 5 488 064, US 5 482 971, US 5 491 134, W0 95/29159, W0 95/33724, ZA 9409874, WO 95/29903, US 5 461 163, VVO 5 461 163, VVO 95/25104, EP 569737, JP 07112958, VVO 95/8527, VVO 95/07284, JP 07025756, WO 95/03289, VVO 95/04047, VVO 95/01170, VVO 94/29290, US 5 373 020, JP 06293664, VVO 94/2166 i US 5 451 677.

Za primenu kao lek, jedinjenje antagonističkog CBireceptora, bilo samo ili zajedno sa p3-agonistom, mora da bude formulisano u obliku farmaceutskog preparata.

U farmaceutskim preparatima predmetnog pronalaska za oralnu, sublingvalnu, subkutalnu, intramuskularnu, intravensku, transdermalnu, lokalnu ili rektalnu administraciju, aktivni princip, sam ili u kombinaciji sa drugim aktivnim principom, može se administrirati životinjama i ljudima u jediničnim oblicima za administraciju u kombinaciji sa uobičajenim farmaceutskim nosačima. Odgovarajući jedinični oblici za administraciju su oralni oblici, kao što su tablete, želatinske kapsule, prahovi, granule i rastvori ili suspenzije za oralnu i sublingvalnu i bukalnu administraciju, aerosole, impalntate, subkutalne, intramuskularne, intravenozne, intranazalne ili intraokularne oblike administracije i rektainu admnistraciju.

U farmaceutskim preparatima predmetnog pronalaska, aktivni princip ili aktivni principi su obično forrnulisani u dozne jedinice. Dozna jedinica sadrži od 0,5 do 1000mg, bolje od 1 do 500mg i još bolje od 2 do 200mg antagonista CBireceptora po doznoj jedinici za dnevnu administraciju.

U sfučajevima gde su dva aktivna principa kombinovana, dozna jedinica sadrži od 0,5 do 600 mg, podesno od 1 do 400mg, i joše bolje od 2 do 200mg jedinjenja antagonističkog CBireceptora i 0,5 do 600mg, odnosno od 2 do 400mg, a joše bolje od 10 do 250 mg drugog aktivnog principa, naročito p3-agonista.

Kada se čvrsti preparat priprema u obliku tableta, u mikronizovan ili ne-mikronizovan aktivan princip se može dodati i okavašivač, kao recimo natrijum laurilsulfat i sve se izmeša sa farmaceutskim nosačem, takvim kao stoje silicijum dioksid, škrob, laktoza, magneziujm stearat, talk ili slično. Tablete se mogu obložiti saharozom, raznim polimerima ili drugim odgovarajućim supstancama, ili još mogu da budu tretirane tako da imaju kontinuiranu ili odloženu aktivnost i to tako da oslobađaju aktivni princip u predhodno određenoj količini.

Preparat u obliku želatinskih kapsula se dobija mešanjem aktivnog principa ili aktivnih principa sa razblaživačem, kao što je glikol ili glicerol estar, i inkorporiranjem dobijene smeše u meke ili tvrde želatinske kapsule.

Preparat u obliku sirupa ili eliksira može da sadrži aktivni princip ili aktivne principe zajedno sa zaslađivačem, poželjno bez kalorija, sa metilparabenom i propilparabenom kao antisepticima, sa aromatom i odgovarajućom bojom.

Vodeno-disperzibilni prahovi ili granule mogu da sadrže aktivni princip ili aktivne principe pomešane sa sredstvima za dispergovanje ili okvašivačima ili sa agensima za suspendovanje, kao što su polivinilpirolidon ili polividon, isto kao i sa zaslađivačima ili korektorima ukusa.

Rektalna primena se vrši primenom supozitorija, koje se dobijaju sa vezima koja se tope na rektalnoj temperaturi, na primer, kakao buter ili polietilen glikoli.

Paranteralna primena se izvodi primenom vodenih suspenzija, izotoničnih slanih rastvora ili injektibilnih sterilnih rastvora koji sadrže farmakološki kompatibilne agense koji poboljšavaju disperziju i/ili rastaranje, na primer propilen glikol ili butilen glikol.

Tako, za dobijanje vodenog rastvora za intravensku injekciju, moguće je koristiti ko-rastvarač, na primer, alkohol kao što je etanol ili glikol, kao što je polietilen glikol ili propilen glikol i hidrofilno površinski aktivno sredstvo, kao što je Tvveen® 80.Za dobijanje uljanog rastvora za intramiiskularnu injekciju, aktivni princip može da bude rastvoren sa trigliceridom ili sa glicerol estrom.

Transdermaina administracija može se izvesti primenom flastera u multilaminarnom obliku ili sa rezervoarom u kome aktivni princip je u alkoholnom rastvoru.

Aktivni princip ili aktivni principi se takođe mogu formulisati u oblik mikrokapsula ili mikrosfera, po potrebi sa jednim ili više nosača ili aditiva.

Aktivni princip ili aktivni principi mogu takođe da budu prisutni u obliku kompleksa sa ciklodekstrinorn, kao na primer, a-, p- ili7-ciktodekstrin, 2-hidroksi-propil-p-ciklodekstrin ili metil-p-ciklodekstrin.

Među oblicima sa kontinulanim oslobađanjem koji se mogu primeniti u slučaju hroničnih tretmana, moguće je upotrebiti implantate. Ovi se mogu dobiti u obliku uljane suspenzije ili u obliku suspenzije mikrosfera u izotoničnom medijumu.

Prema drugom aspektu pronalaska, antagonist CBireceptora i regulator metaboličkih poremećaja, naročito p3-agonist, mogu se administrirati istovremeno, uzastopno ili tokom vremenskog perioda u lečenju poremećaja apetita, naročito u lečenju poremećaja u ishrani.

Pronalazak se dalje odnosi na komplet za lečenje poremećaja apetita administracijom, i to istovremeno, sekvenciono ili tokom vremenskog perioda, antagonista CBireceptora i regulatora metaboličnih poremećaja, naročito B3-agonista, gde kompklet datog antagonista CBireceptora i datog regulatora metaboličnih poremećaja, naročito p3-agonist, se nalaze u posebnim odeljcima i po po potrebi u različitim pakovanjima.

Još tačnije, pomenuti komplet sadrži N-piperidino-5-(4-hlorofenil)-1-(2,4-dihlorofenil)-4-metilpirazol-3-karboksamid, jednu od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili jedan od njihovih solvata, i N-[(2S)-7-etoksikarbonilmetoksi-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il]-(2R)-2-(3-hlorofeml)-2-hidroksietanamin ili jednu od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.

Prema jednom drugom od svojih aspekata, pronalazak se dalje odnosi na postupak za lečenje poremećaja apetita, naročito na postupak za lečenje poremećaja u ishrani, koji se sastoji u administraciji obolelom subjektu, (terapeutski) efikasne količine antagonista CBireceptora kao što je prethodno definisano. Pomenuti antagonist CBireceptora može da se primeni zajedno sa regulatorom metaboličnih poremećaja, naročito P3agonistom, kao što je prethodno definisano. Tačnije, antagonist CBireceptora i regulator metaboličnih poremećaja mogu da se administriraju istovremeno, sekvenciono ili tokom vremenskog perioda.

TEST br. 1: Efekat SR 141716 A na unos rastvora saharoze kod pacova. Eksperiment je izveden prema W.C. Lynch etal., Phvsiol. Behav., 1993, 54, 877-880. Mužjaci Sprague-Dawley pacova zežine od 190 do 21 Og su držani pod normalnim ciklusom svetla (od 7am do 7pm) i primali su vodu i hranuad libitum.

Tokom šest dana, između 11am i 3pm, uklonjani su hrana i boce sa vodom i pacovima je dato da piju 5% rastvor saharoze.

Pacovi koji su pili manje od 3 g rastvora saharoze su bili eliminisani.

Sedmog dana izveden je test prema sledećoj proceduri:

9am: prekid hranjenja

10am: oralna admisnitracija SR 141716 A,

11am = TO: uvođenje boca. koje sadrže odmerenu količinu rastvora saharoze, TO+1 sat, TO + 2 sata, TO +3 sata, T0+ 4 sata; merenje potrošnje saharoze merenjem težine boca.

Iz rezultata koji su dati u Tabeli 1 se vidi da adminitracijom SR 141716 A dolatzi do značajnog smanjuja potrošnje vodenog rastvora saharoze u dozi od 0,3 mg/kg.ili većoj.

TEST br. 2: Efekat SR 141716 A na potrošnju rastvora alkohola kod miševa

Mužjaci C 57 BL miševa (Iffa-Credo) su izolovani na dan dolasaka u kućište za životinje pod reverznim ciklusom (noć od 10am do 10pm) sa dve boce napunjene sa vodom. Posle nedelju dana, jedna od boca sa vodom je zamenjena sa bocom koja je bila napunjena 10% rastvorom alkohola tokom šest sati testiranja. Svaki dan, 30 minuta pre uvođenja boce, miševi su subkutalno tretirani sa SR 141716 A. Potrošene količine alkohola i vode su izmerene posle šest sati. Test je ponavljan četiri dana. Rezultati pokazuju sa potrošnja alkohola značajno opada za životinje koje su tretirane: od 1,9 ±0,1 g za životinje koje nisu tretirane do 1,0 ± 0,2 g za životinje koje su primale 3 mg/kg SR 141716 A; potrošnja vode je paralelno povećana: od 1,1 ±0,1 g do1,6±0,3g.

PRIMER 1

Zelatinska kapsula koja sadrži dozu od 1mg antagonista CBireceptora

Za br. 3 neprozirnu belu kapsulu ispunjenu sa 170 mg.

PRIMER 2

Zelatinska kapsula koja sadrži dozu od 10 mg antagonista CB^receptora

Za br. 3 mutno belu kapsulu ispunjenu sa 170 mg.

PRIMER 3

Zelatinska kapsula koja sadrži dozu od 30 mg antagonista CB, receptora

Za br. 3 mutno belu kapsulu ispunjenu sa 170 mg

PRIMER 4

Za dobijanje tablete od 200 mg.

PRIMER 5

Za dobijanje tablete od 500 mg

PRIMER 6

Za dobijanje tablete od 300 mg.

Claims

1. Upotreba N-piperidino-5-(4-hlorofenil)-1 -(2,4-dililorofenil)-4-metilpirazol-3-karboksamida, jedne od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili njihovih solvata za proizvodnju leka za lečenje poremećaja konzumiranja koji se odnosi na supstance koje otvaraju apetit odabrane od šećera, ugljenih hidrata i alkohola.

2. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time, što su supstance koje otvaraju apetit, šećeri ili ugljeni hidrati.

3. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time, što su supstance koje otvaraju apetit, šećeri.

4. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time, što su supstance koj.e otvaraju apetit, alkoholi.