RS49716B - Nova terapeutska anti- inflamatorna i analgetička farmaceutska kompozicija za lokalnu primenu i postupak za njeno dobijanje - Google Patents

Abstract

Nova terapeutska anti-inflamatorna i analgetska farmaceutska kompozicija za lokalnu primenu, naznačena time, što sadrži nimesulid u opsegu od 0.1% do 10% m/m i nosač/osnovu koja pojačava perkutanoznu apsorpciju, u količini od 90% do 99.9% m/m, pri čemu pomenuti prekutanozno pojačavajući nosač/osnova deluje kao prekoncentrat mikronosača ili mikronosač i sadrži prekutanozni pojačavač u količini od 0.5% do 60% m/m koji se bira iz grupe koja se sastoji od vakcenske, cis-vakcenske, linolne, linolenske, elaidinske, oleinske, pretroselinske, erurične ili nervonske kiseline i/ili od bilo kog od njima odgovarajućih alkohola, ili 1-dodecilazacikloheptan-2-ona; ili od sulfoksida kao što je dimetilsulfoksid, n-decil metilsulfoksid; ili dimetilacetamida, dimetilformamida i N,N-dietil-toluamida; ili pirolidona kao što su 2-pirolidon i N-metil-2 pirolidon; i pri čemu pomenuti perkutanozno pojačavajući nosač/baza sadrži površinski aktivno sredstvo od 0.0% do 12% m/m, sredstvo za želiranje/zgrušnjavanje od 0.2% do 19% m/m i jedan ili više nosača/osnova od 5% do 97% m/m, gde pomenuti nosač/osnova sadrži vodu od 1% do 15% m/m.- Prijava sadrži još 9 patentnih zahteva.

Description

Oblast tehnike u koju spada pronalazak

Ovaj pronalazak se odnosi na nove terapeutske anti-inlfamatorne i analgetičke farmaceutske kompozicije koje sadrže Nimesulid koji je N-(4-nitro, 2-fenoksifenil metan sulfonamid) za traiisdermalnu upotrebu i postupak za njihovo dobijanje.

Tehnički problem koji se resava pronalaskom

Pronalazak ima za cilj da proizvede novu terapeutsku kompoziciju koja sadrži Nimesulid u kombinaciji sa drugim jedinjenjima koja menjaju fizičko-hemijske osobine Nimesulida, tako omogućavajući da se pomenuta kompozicija koristi za direktno nanošenje na kožu radi tretiranja upala preko transdermalne apsorpcije, sa nivoima doza mnogo nižim nego što su nivoi doza do sada objavljivani u nauci.

Stanje tehnike

Lekovi koji se apsorbuju transdermalno, potrebno je da prodju kroz različite slojeve kože pre nego što stignu do mesta delovanja.

Slojevi kože su različiti po svojoj prirodi - neki su hidrofilni, dok su neki lipofilni (Montagna W. Parrakhal PF: Struktura i funkcija kože, 3. izdanje Academic press, New York, 1974). Prema tome, bilo koji lek koji se koristi transdermalno mora da poseduje i hidrofilne i lipofilne osobine. Nimesulid, koji je N-(4-nitro, 2-fenoksifenil metan sulfonamid), je jako hidrofobni lek i shodno tome se smatra nepovoljnim za transdermalnu apsorpciju. Kada se nanese na kožu, apsorbuje se u vrlo malim količinama ili se ne apsorbuje uopšte.

Transdermalni način davanja anu^inflamatomih sredstava nudi različite prednosti u odnosu na oralni način, kao sto je niža doza, manja toksičnost i sporedni efekti, neizazivanje GI iritacije, neskladištenje doze u telu i veća specifičnost za odredjena mesta (Cbien YW: Nov sistem prenosa lekova, Marcel Dekker, New York, 1982).

Pregled literature i tržišta pokazuje da trenutno ne postoji efikasna perkutanozna formulacija Nimesulida.

U patentu za molekul leka Nimesulida (US Patent br. 3,840,597) navodi se upotreba Nimesulida kao anti-inflamatornog sredstva u dozi od 1 mg do 500 mg po kg telesne mase u obliku krema, gela, traka i si.. Prema našim proučavanjima, uočeno je da pri primeni leka bilo u obliku uobičajene formulacije, bilo preko kože u obliku uobičajenog gela ili krema u gore navedenoj dozi, praktično nije došlo do perkutane apsorpcije. Dodatna poteškoća je inherentna nerastvorljivost Nimesulida u vodenoj sredini i otuda potreba za doznim oblikom koji bi sadržao Nimesulid u dovoljno visokoj koncentraciji da bi se omogućila uobičajena primena i još se zadovoljili kriterijumi u pogledu bioraspoloživosti, tj. omogućavanje efikasne apsorpcije iz kože.

Američki patent 5,446070 priznat Mantell-u et al. opisuje fleksibilnu, ograničenu, bioadhezivnu kompoziciju. Ovaj pronalazak, medjutim, nije ograničena ili bioadhezivna kompozicija. Ovaj pronalazak obuhvata kompoziciju koja nije ograničena, drugim rečima, koju je moguće naneti na velike površine tela za dejstvo na mestu upale, na primer sinovialnih fluida kod zglobova.

Drugo, dok je Mantell-ov patent ograničen na opseg rastvarača od 5 do 70 mas.%, koncentracija rastvarača u ovom pronalasku je do 99,99%, pošto je kompozicija ovog pronalaska šireća i ne-ograničena.

Pored toga, za razliku od patenta Mantell-a et al kod koga je potreban plastifikator, on nije potreban u ovom pronalasku, zbog njegove nesvrsishodnosti.

U pogledu prisustva polisaharida, u ovom pronalasku se oni koriste zajedno sa nepolisaharidima, a upotreba polisaharida je u mnogo manjem % po masi nego što je 20 do 50% po masi kako je opisao Mantell.

Pored toga, Mantell je koristio polisaharide u velikim količinama, što je bilo neophodno za bioadheziju, a što nije potrebno u našem slučaju.

Takodje, Mantell opisuje vodu kao ne-entitet, dok je u ovom pronalasku ona potrebna u kompoziciji.

Upotreba Nimesulida kao analgetičkog sredstva intra-muskulamo nije bila uspešna jer je Nimesulid praktično nerastvorljiv u vodi, a njegove formulacije u uobičajenim uljnim osnovama ili suspenzijama rezultirale su u formiranju depoa u mišićnom tkivu, što se suprotstavlja glavnom cilju - brzom oslobadjanju.

Pregled tržišta i literature pokazuje da nije objavljen parenteralni dozni oblik Nimesulida (Drugs 48(3)431-454,1994).

Suština pronalaska

Cilj ovog pronalaska je da proizvede terapeutsku kompoziciju koja sadrži Nimesulid u kombinaciji sa drugim jedinjenjima koja menjaju hidrofobne osobine Nimesulida i posupak za njeno dobijanje, omogućavajući tako da se pomenuta kompozicija koristi za direktno nanošenje na kožu radi tretiranja upala preko transdermalne apsorpcije.

Dalji cilj ovog pronalaska je da proizvede novu terapeutsku kompoziciju koja sadrži Nimesulid u kombinaciji sa drugim jedinjenjima koja menjaju fizičko-hemijske osobine Nimesulida, tako omogućavajući da se pomenuta kompozicija koristi za direktno nanošenje na kožu radi tretiranja upala preko transdermalne apsorpcije, sa nivoima doza mnogo nižim nego što su nivoi doza do sada objavljivani u nauci.

Prema ovom pronalasku, nadjeno je da je moguće rastvoriti i proslediti visoko hidrofobni lek kao što je Nimesulid na mesto delovanja transdermalnim putem. Ovaj pronalazak obuhvata postupak inkorporiranja Nimesulida u formulaciju koja može da rastvori lek i prenos kroz kožu, u nepromenjenom stanju, na mesto delovanja.

Detaljan opis pronalaska

Prema ovom pronalasku, kompozicija sadrži Nimesulid i nosač/osnovu koji pojačava perkutanoznu apsorpciju a sadrži perkutanozni pojačavač, surfaktant, sredstvo za želatiniranje/zgušnjavanje i jedan ili više nosača/osnova, i jedan ili više nosača/osnova sadrži vodu.

Sastav kompozicije je sledeći:

Pogodno, nimesulid je u opsegu od 1 % do 5% mas./mas.

Pomenuti nosač osnova koji je perkutanoznii pojačavač deluje kao prekoncentrat mikronosača ili mikronosač i sadrži:

Pogodno, perkutanozno pojačavajuća osnova sadrži:

Voda je potrebna u kompoziciji u opsegu od 1 % do 15% mas./mas., pogodno 9% do 11 % mas./mas., i još pogodnije u opsegu od 9.5% do 10.5% mas./mas..

Pored gore opisanih sastojaka kompozicija za lokalnu upotrebu takodje obuhvata neutralizirajuće sredstvo/sredstvo za podešavanje pH u opsegu od 0.0% do 2.0%.

Nova terapeutska anti-inflamatorna i analgetička kompozicija za lokalnu upotrebu prema ovom pronalasku, dobija se postupkom koji obuhvata sledeće faze: (a) 0.5% do 30% mas./mas. perkutanoznog pojačavača, kao što je ovde opisano, meša se sa 2.5% do 30% mas./mas. jednog ili više nosača ili osnova, kao što je ovde opisano, mešanjem u sudu i dobijenoj kompoziciji se dodaje 0.1% do 10% mas./mas. Nimesulida i meša do potpunog rastvaranj a. (b) 0.5% do 12% mas./mas. površinski aktivnog sredstva, kao što je ovde opisano, 0.2% do 50% mas./mas. sredstva za želatiniranje/sredstva za zgušnjavanje, kao što je ovde opisano, i 2.5% do 30% masVrnas. jednog ili više nosača/osnova, kao što je ovde opisano, mešaju se u homogenizatoru da bi se dobila homogenizovana kompozicija. (c) Kompozicija dobijena u fazi (a) se dodaje homogenizovanoj kompoziciji dobijenoj u fazi (b) uz mešanje bez stvaranja vrtloga da bi se izbeglo izlaganje dejstvu vazduha. Kompozicija se neutrališe ili se njen pH podesi dodavanjem 0.0% do 2.0% neutralizirajućeg sredstva ili sredstva za podešavanje pH, kao što je ovde opisano, uz lagano mešanje, pri čemu se dobija željena anti-inflamatorna i analgetička kompozicija.

Kao perkutanozni pojačavač može da se upotrebi bilo koji od poznatih perkutanoznih pojačavača, pogodno Ci2-24mono ili poli-nezasićene masne kiseline kao što su vakcenska, cis-vakcenska, linolna, linolenska, elaidinska, oleinska, petroselinska, eručna ili nervonska kiselina ili bilo koji od njima odgovarajućih alkohola, naročito oleinska kiselina ili oleil alkohol ili 1— dodecilazacikloheptan-2-on takodje poznat kao azon; sulfoksidi kao dimetilsulfoksid, n-decil metilsulfoksid; amidi kao dimetilacetarnid, dimetilformamid i N,N-dietil-toluamid; pirolidoni kao 2-pirolidon i N-metil-2-pirolidon.

Kao površinski aktivno sredstvo može da se upotrebi bilo koje farmaceutski prihvatljivo hidrofilno ili lipofilno površinski aktivno sredstvo ili njihova kompozicija, a naročito pogodni u ovu svrhu su produkti reakcije prirodnih ili hidrogenovanih biljnih ulja i etilen glikola, na pr. polioksietilen glikolovana prirodna ili hidrogenovana biljna ulja, na pr. polioksietilen glikolovana prirodna ili hidrogenovana ricinusova ulja; naročito razni tensidi dostupni pod trgovačkim nazivom CREMOPHOR, naročito CREMOPHOR RH 40 i CREMOPHOR EL. Takodje su pogodna za upotrebu razna površinski aktivna sredstva dostupna pod trgovačkim nazivom NIKKOL, na pr. NIKKOL HCO-60.

Polioksietilen-sorbitan estri masnih kiselina, na pr. mono i trilauril, palmitil, stearil i oleil estri, na pr. oni dostupni pod trgovačkim nazivom TWEEN, pogodno TWEEN 40 i TWEEN 80.

Polioksietilen-polioksipropilen blok, kopolimeri, na pr. posebno oni dostupni pod trgovačkim nazivom POLOXAMER, pogodno POLOXAMER 188.

Polioksietilen estri masnih kiselina, na pr. polioksietilen estri stearinske kiseline, komercijalno dostupni pod trgovačkim nazivom MYPJ, kao i polioksietilen estri masnih kiselina komercijalno dostupni pod trgovačkim nazivom CEIIOL HE;

Propilen glikol estri mono- i di- masnih kiselina kao što su propilen glikol dikaprilat, propilen glikol dilaurat, propilen glikol hidroksistearat, propilen glikol izostearat, propilen glikol laurat, propilen glikol ricinoleat, propilen glikol stearat.

Primeri pogodnih lipofilnih površinski aktivnih sredstava obuhvataju transesteirfikacione produkte triglicerida prirodnih biljnih ulja i polialkilen poliola. Pogodni su produkti dobijeni transesteri Akacijom 2 molarna dela triglicerida prirodnog biljnog ulja sa jednim molarnim delom polietilen glikola (na pr. prosečne molekulske mase od 200 do 800). Različiti oblici takvih transesteirfikacionih produkata su komercijalno dostupni pod trgovačkim nazivom LABRAFIL, pogodno LABRAFIL M 1944 CS;

Sorbitan estri masnih kiselina komercijalno dostupni pod trgovačkim nazivom SPAN koji obuhvataju Sorbitan monolauril, monopalmitil, monostearil, -tristearil, -monooleil i -trioleil estre;

MonogUceridi, na pr. glicerol monooleat, glicerol monopalmitat i glicerol monostearat komercijalno dostupni pod trgovačkim nazivima MYVATEX, MYVAPIEX i MYVEROL.

Kao sredstvo za želatiniranje/zgušnjavanje, može da se upotrebi bilo koje farmaceutski prihvatljivo sredstvo uključujući sintetičke ili polu-sintetičke polimerne materijale, poliakrilatne i poliakrilatne kopolimerne smole, na pr. smole poliakrilne i pohakrilne/metakrilne kiseline, komercijalno dostupne pod trgovačkim imenom CARBOPOL, naročito CARBOPOL 934, 940 i 941 i EUDRAGIT, naročito EUDRAGIT E, L, S, RL i RS;

Celuloza i njeni derivati uključujući alkil celuloze, na pr. metil-, etil-, i propil-celuloze; hidroksialkil celuloze, na pr. hidroksipropil celuloza, Mdroksipropilalkil celuloza kao što je hidroksipropil-metilceluloza, acilovane celuloze, na pr. acetati celuloze i acetat ftalati celuloze i njihove soli kao što je natrij um karboksimetil celuloza;

Polivinil smole uključujući polivinilacetate i alkohole kao i drugi polimerni materijali uključujući alginate, na pr. alginska kiselina i njene soli, na pr. natrijum alginat i propilen glikol alginat.

Kao neutralizirajuće sredstvo/ sredstvo za podešavanje pH može da se upotrebi bilo koje uobičajeno sredstvo uključujući natrijum bikarbonat, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, boraks, diriatrijumfosfat i natrijumhidrofosfat. Pogodno mogu da se upotrebe polarni organski amini kao stoje dietilamin, diizopropanolarnin, trietilamin i trietanolamin.

Kao nosači/osnove, mogu da se upotrebe sledeća jedinjenja:

Farmaceutski prihvatljivi niži (Ci-5) alkanoli, naročito etanol; u vodi rastvorljivi makrogoli kao što je polietilen glikol prosečne molekulske mase od 200 do 600: 1,2-propilen karbonat, 1-propan, 2-diol i 1,2-propilen glikol; glicerol triacetat ili (l,2,3)tiracetin; niži ketoni, naročito aceton i glicerin.

Voda može da se doda u različitim koncentracijama da bi se obezbedila potrebna hidrofilna priroda kompozicije.

Farmaceutski prihvatljiv Ci-s alkil ili tetra hidrofurfuril; di- ili parcijalni etar niske molekulske mase mono- ili polioksialkandiola, naročito oni dostupni pod trgovačkim nazivima

TRANSCUTOL i GLYCOFUROL.

Kao osnova koja sadrži lipofilnu fazu za pripremanje emulzija mogu da se upotrebe trigliceridi masnih kiselina, pogodno trigliceridi masnih kiselina srednjeg lanca; biljna ulja kao kokosovo, maslinovo, ricinusovo i njihovi derivati; i etil oleat.

Kao osnova za dobijanje pomenutih farmaceutskih kompozicija u obliku masti, mogu da se koriste masne kiseline, masti, ulja i voskovi životinjskog porekla kao pčelinji vosak, spermacet (mast iz kitove lobanje), lanolin, voskovi biljnog ili mineralnog porekla kao što su čvrst, mek i tečan parafin.

Dozni oblici za lokalno davanje su formulisani pogodno tako da se dobijeni produkti lako nanose i ne ostavljaju fleke.

Za navedenu terapeutsku kompoziciju u obliku aerosolne formulacije za lokalno davanje mogu da se upotrebe farmaceutski prihvatljivi propelanti kao hlorofluoro ugljovodonici, na pr. Propelant 11, Propelant 12, Propelant 114; ugljovodonični propelanti kao što su n-butan, izobutan i propan; komprimovani gasovi kao propelanti, na pr. azot suboksid, ugljen dioksid i azot.

Nova terapeutska kompozicija prema ovom pronalasku može da se koristi u sledećim oblicima:

1. Vodeni gel za lokalnu primenu.

2. Emulzija ulje-u-vodi ili voda-u-ulju ili mikro-emulzija ih krem.

3. Rastvor za lokalnu primenu.

4. Mast.

5. Aerosolna formulacija za lokalnu primenu.

Terapeutska kompozicija prema ovom pronalasku može da se nanese na kožu korišćenjem fizičkih oblika energije kao što su električna ili ultrazvučna energija da bi se postigla bolja perkutanozna apsorpcija leka.

Pronalazak će sada biti opisan sa osvrtom na sledeće primere:

Primer 1

Dobijanje doznog oblika kao gela za lokalnu primenu

Faza (a) Dimetilacetamid se meša sa etil alkoholom i acetonom na 30° C u sudu uz mešanje. U dobijenu kompoziciju se doda Nimesulid i meša dok se potpuno ne rastvori.

Faza (b) Propilen glikol, polietilen glikol 400 i voda se mešaju u homogenizatoru. Dobijenoj homogenizovanoj kompoziciji dodaje se 1,5% mas./mas. carbopol-a 934 u malim količinama u odredjenom vremenu na sobnoj temperaturi, pri čemu se brzina homogenizatora održava približno na 1500-2000 obrta/min.

Faza (c) Kompozicija dobijena u fazi (a) se doda kompoziciji dobijenoj u fazi (b) uz mešanje bez stvaranja vrtloga da bi se izbeglo dejstvo vazduha, pogodno pod vakuumom (25 mm Hg). Dobijena kompozicija se neutrališe laganim dodavanjem dietilamina uz polako mešanje na temperaturi od 25°-30°C i pod vakuumom (25 mm Hg) da bi se uticalo na stvaranje gela.

Primer 2

Dobijanje doznog oblika tipa emulzije za lokalnu primenu

Primer 3

Dobijanje doznog oblika tipa rastvora za lokalnu primenu

Primer 4

Dobijanje doznog oblika tipa masti za lokalnu primenu

Primer 5

Dobijanje aerosolnog doznog oblika za lokalnu primenu

Nadjeno je da analgetička aktivnost terapeutske kompozicije, dobijene prema pronalasku, zavisi od doze i prošla je testove subakutne i neželjene toksičnosti.

Nivoi doza novih anti-inflamatornih i analgetičkih kompozicija, prema ovom pronalasku su

mnogo niži u poredjenju sa nivoima doza uobičajenih formulacija Nimesulida za istu efikasnost.

Različiti oblici terapeutskih kompozicija dobijenih prema ovom pronalasku su podvrgnuti proučavanjima oslobadjanja leka in vitro korišćenjem modifikovanog USP uredjenja za rastvaranje povezanog sa ćelijom za pojačavanje (Pharm. Tech. Jan. 1995, 52-58). Kao sredina za rastvaranje je korišćen fosfatni pufer sa pH 7.4. Rezultati su ukazali da su kumulativno otpuštanje leka i fluks prodora bili proporcionalni unetoj količini leka.

Pomenute kompozicije su takodje bile podvrgnute standardnim fannakološkim testovima radi merenja anti-inlfamatorne aktivnosti kod otoka šape kod padova i eritema kod zamorčića. Ovi testovi su pokazali da postoji značajna aktivnost u poredjenju sa placebom.

Pomenute kompozicije su takodje testirane na šezdeset zdravih volontera na iritaciju ih druge sporedne neželjene efekte. Nije uočena veća učestalost iritacije/sporednih efekata.

S obzirom da mnogo očigledno različitih ostvarenja ovog pronalaska može da se dobije bez udaljavanja od duha pronalaska i njegovog opisa, namera je bila da se ovde pronalazak predstavi samo ilustrativno i bez ograničavanja u bilo kom smislu.

Claims (10)

1. Nova terapeutska anti-inflamatoma i analgetska farmaceutska kompozicija za lokalnu primenu, naznačena time, što sadrži nimesulid u opsegu od 0.1 % do 10 % m/m i nosač/osnovu koji pojačava perkutanoznu apsorpciju, u količini od 90% do 99.9% m/m, pri čemu pomenuti prekutanozno pojačavajući nosač/osnova deluje kao prekoncentrat mikronosača ili mikronosač i sadrži perkutanozni pojačavač u količini od 0.5% do 60% m/m koji se bira iz grupe koja se sastoji od vakcenske, cis-vakcenske, linolne, linolenske, elaidinske, oleinske, pretroselinske, erurične ili nervonske kiseline i/ili od bilo kog od njima odgovarajućih alkohola, ili 1-dodecilazacikloheptan-2-ona; ili od sulfoksida kao što je dimetilsulfoksid, n-decil metilsulfoksid; ili dimetilacetamida, dimetilformamida i N,N-dietil-toluamida; ili pirolidona kao što su 2-pirolidon i N-metil-2 pirolidon; i pri čemu pomenuti perkutanozno pojačavajući nosač/baza sadrži površinski aktivno sredstvo od 0.0% do 12% m/m, sredstvo za želiranje/zgušnjavanje od 0.2% do 19% m/m i jedan ili više nosača/osnova od 5% do 97% m/m, gde pomenuti nosač/osnova sadrži vodu od 1% do 15% m/m.

2. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time, što je perkutanozni pojačavač dimetilacetamid.

3. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time, što je pomenuto površinski aktivno sredstvo izabrano iz grupe koja sadrži: bilo koje farmaceutski prihvatljivo hidrofilno ili lipofilno površinski aktivno sredstvo ili njihovu smešu, reakcione produkte prirodnih ili hidrogenovanih biljnih ulja i etilen glikola, kao sto su polioksietilen glikolovana prirodna ili hidrogenovana biljna ulja, kao što su polioksietilen glikolovana prirodna ili hidrogenovana ricinusova ulja; polioksietilen-sorbitan estre masnih kiselina, na pr. mono i trilauril, palmitil, stearil i oleil estre, polioksietilen-polioksipropilen blok kopolimere, polioksietilen estre masnih kiselina, propilen glikol estre mono - i di- masnih kiselina kao što su propilen glikol dikaprilat, propilen glikol dilaurat, propilen glikol hidroksistearat, propilen glikol izostearat, propilen glikol laurat, propilen glikol ricinoleat, propilen glikol stearat; lipofilna površinski aktivna sredstva kao što su transesteirfikacioni produkti triglicerida prirodnih biljnih ulja i polialkilen poliola, sorbitan estri masnih kiselina, monogliceridi kao što su glicerol monooleat, glicerol monopalmitat i gliceril monostearat.

4. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time, što se pomenuto sredstvo za želatiniranje/zgušnjavanje bira iz grupe koja sadrži: sintetičke ili polu-sintetičke polimerne materijale, poliakrilatne i poliakrilat kopolimerne smole kao što su smole poliakrilne kiseline i poliakrilne/metakrilne kiseline, celulozu i derivate celuloze uključujući alkil celuloze kao sto su metil-, etil- i propil-celuloza; hidroksialkilceluloze kao sto su hidroksipropil celuloze, hidroksipropil alkilceluloza kao što je hidroksipropil-metil celuloza, acilovane celuloze kao što je acetat celuloza, ftalate acetat celuloze i njihove soli kao što je natrijum karboksimetil celuloza; polivinilne smole koje uključuju polivinilacetate i alkohole, kao i druge polimerne materijale uključujući alginate kao što je alginska kiselina i njene soli kao što su natrijum alginat i propilen glikol alginat.

5. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu t .naznačena t i m e, što dalje sadrži sredstvo za neutralizaciju/podešavanje pH u opsegu od 0.0% m/m do 2.0% m/m.

6. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 5, n a z n a č e n a t i m e, što se sredstvo za neutralizaciju/podešavanje pH bira iz grupe koja sadrži: natrijum bikarbonat, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, boraks, dinatrijumfosfat i natrijumhidrofosfat, polarne organske amine kao sto je dietilamin, diizopropanolamin, trietilamin i trietanolamin.

7. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time, što se pomenuti nosač/osnova bira iz grupe koja sadrži: farmaceutski aktivne niže (C1-C5) alkanole, naročito etanol; u vodi rastvorljive makrogole kao sto je polietilen glikol prosečne molekulske mase od 200 do 600 : 1,2-propilen karbonat, propan-1,2-diol i 1,2-propilen glikol; glicerin triacetat ili (1,2,3)-triacetin; niže ketone, naročito aceton i glicerin, farmaceutski prihvatljivi C1-C5alkil ili tetra hidrofurfuril; di- ili parcijalni etar niže molekulske mase mono ili polioksialkandiol; trigliceride masnih kiselina, pogodno trigliceride masnih kiselina srednjeg niza; biljna ulja kao kokosovo ulje, maslinovo ulje, ricinusovo ulje i njihove derivate; etil oleat, masti, ulja i voskove životinjskog porekla kao sto je pčelinji vosak, spermacetil, lanolin, voskove biljnog porekla ili mineralnog, kao što su tvrdi, meki i tečni parafini.

8. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time, što je u obliku lokalnog vodenog gela, u obliku emulzije ulje-u-vodi ili voda-u-ulju ili mikroemulzije ili krema, u obliku rastvora za lokalnu primenu, u obliku masti ili u obliku aerosolne formulacije.

9. Postupak za dobijanje terapeutske anti-inflamatome i analgetske farmaceutske kompozicije za lokalnu primenu, naznačen t i m e, što obuhvata sledeće faze: a) mešanje 0.5% m/m do 30% m/m perkutanoznog pojačavača sa 2.5% do 30% m/m jednog ili više nosača ili osnova, pri čemu je pomenuti perkutanozni pojačavač izabran iz grupe koja se sastoji od vakcenske, cis-vakcenske, linolne, linolenske, elaidinske, oleinske, pretroselinske, erurične ili nervonske kiseline i/ili od bilo kog od njima odgovarajućih alkohola, ili 1-dodecilazacikloheptan-2-ona; ili sulfoksida kao što je dimetilsulfoksid, n-decil metilsulfoksid; ili dimetilacetamida, dimetilformamida i N,N-dietil-toluamid; ili pirolidona kao što su 2-pirolidon i N-metil-2 pirolidon; b) dodavanje smeši iz faze a) 0.1 % m/m do 10% m/m nimesulida praćeno mešanjem smeše do potpunog rastvaranja; c) mešanje odvojeno 0.5% m/m do 12 % m/m površinski aktivnog sredstva, 0.2% m/m do 50% m/m sredstva za želatiniranje/zgušnjavanje i 2.5% m/m do 30% m/m jednog ili više nosača ili osnova i mešanje cele smeše u homogenizatoru radi dobijanja homogenizovane smeše; d) dodavanje smeše dobijene u fazi b) homogenizovanoj smeši dobijenoj u fazi c) uz mešanje radi dobijanja željenog sastava za analgetsku primenu.

10. Postupak prema zahtevu 9, n a z n a č e n t i m e, što se sredstvo za neutralizaciju ili podešavanje pH dodaje kompoziciji u opsegu od 0.0 % m/m do 2.0 m/m u fazi d) radi neutralizacije ili podešavanja pH smeše.