RS4204A - Režim doziranja i farmaceutska formulacija za urgentnu zaštitu - Google Patents

Abstract

Pronalazak se odnosi na režim doziranja za urgentnu zaštitu, na farmaceutske formulacije koje se koriste u istu tu svrhu, na upotrebu levonorgestrela za proizvodnju farmaceutskih formulacija koje se koriste u istu tu svrhu, kao i na proces proizvodnje ovih farmaceutskih formulacija. Prema pronalasku urgentna zaštita se ostvaruje upotrebom levonorgestrela kao aktivne komponente do 72 časa posle koitusa. Farmaceutska formulacija za urgentnu zaštitu prema datom pronalasku je okarakterisana time što je u svakoj dozi za primenu, sadržaj levonorgestrela kao aktivne supstance samo 1.5+0.2 mg u smeši sa poznatim ekscipientima, rastvaračima za razblaživanje, veštačkim pojačivačima ukusa i arome, stabilizatorima, kao i sa aditivima koji se nalaze u formulaciji ili potpomažu formulaciju, a koji se uobičajeno koriste u farmaceutskoj praksi.

Description

RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT.

REŽIM DOZIRANJA I FARMACEUTSKA FORMULACIJAZAURGENTNU ZAŠTITU

Ovaj pronalazak se odnosi na režim doziranja za urgentnu zaštitu , na farmaceutske formulacije koje se koriste u istu tu svrhu , na upotrebu levonorgestrela za proizvodnju farmaceutskih formulacija koje se koriste u istu tu svrhu , kao i na proces proizvodnje ovih farmaceutskih formulacija.

Poznato je da se koitus dogadja u brojnim slučajevima tako da se začeće mora spreciti na svaki način. Neka naprave i farmaceutske formulacije su adekvantne za sprečavanje neželjenog začeća u slučaju regularnog i planiranog koitusa. Na primer, kondom , materični prsten, unutarmaterične naprave (spirala), isto kao i različita mono ili više-fazna oralna kontraceptivna sredstva.

Ali u slučaju neplaniranog koitusa ili začeća sa nesavršenim kontraceptivnim sredstvima ove naprave nisu korisne ili mogu da se koriste samo na neadekvatni način, stoga se iz obazrivosti sprečavanje začeća mora preduzeti posle koitusa . Takva je situacija , na primer, kod zena koje nemaju regularan seksualni život ili su žrtve silovanja ili ako je sredstvo za sprečavanje začeća kao na primer kondom, oštećen ili rascepljen. U ovim slučajevima kontracepcija mora delovati pre implantacije jajne ćelije - što se dešava u relativno kratkom vremenskom periodu - tako da su ove metode nazvane urgentna zaštita.

Norgestrel i levonorgestrel, to jest D izomer norgestrela [+-17 a-13-etil-17-hidroksi-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on] korišćeni su u kombinovanim preparatima kao kontraceptivna sredstva duže vreme. Kao primer navodi se farmaceutska formulacija zvana OVRAL , koja se pojavila 1968 i koja sadrži 0,05 mg etinil-estradiola i 0,5 mg norgestrela. Britanski patent pod brojem 1,041,280 opisuje pripremanje tableta, kapsula i suspenzije , anaboličkog delovanja koje sadrže 5 mg norgestrela kao aktivnog sastojka , mada u opisu biološkog delovanja aktivnog sastojka stoji daje antagonistička aktivnost u odnosu na estrogen 53.7 puta veća u poredjenju sa progesteronom a aktivnost progestogena ista je kao progesteron.

1970 godine sprovedene su iscrpne studije [Časopis reproduktivne medicine , 13( 2), (1974); Kontracepcija , 7( 5),367-379,(1973); Reprodukcija, 2( 1),61-62,(1975); Internacionalni časopis o fertilitetu, 20,156-160,(1975)] u cilju testiranja upotrebe nekoliko progestina , medju drugim levonorgestrelima , kao ustaljenim postkoitalnim kontraceptivnim sredstvima .Ustaljeno

postkoitalna kontracepcija znači da zene , koje imaju neregularan seksualan život, koriste lek, ali posle koitusa.

Jedinične dnevne doze koje su korišćene bile su izmedju 150u.g i 1000 ug. Rezultati studija pokazuju da je postkoitalna kontraceptivna efikasnost levonorgestrela - ako se koristi sam - bila niza čak sa dozom od 1 mg.

A.A.Yuzpe i njegovi pomagači su izneli u Časopisu reproduktivne medicine ri3( 2),(l974)1 rezultate onih studija u kojima se koristila farmaceutska formulacija koja sadrži 100 jig etinil-estradiola i l.Omg norgestrela kao postkoitalno kontraceptivno sredstvo u jediničnoj dozi. Formulacija se primenjivala pet dana kod nezaštićenog koitusa. Kasnije se metod modifikovao. Sa jedne strane period mogućeg korišćenja formulacije se smanjio sa 5 dana na 72 časa , a sa druge strane doza je duplirana i primenjuje se na 12 sati posle prve doze .[Fertilitet i Sterilitet ,28,932-936, (1977), na istom mestu 37,508-513 (1982); Internacionalni časopis ginekologije i akušerstva, 15jl33-136, (1977)]. Modifikacija je uvećala uspešnost metode.

Posle studije A.A.Yuzpea i njegovih pomagača nekoliko drugih proba je izvedeno da se dokaže efikasnost ove kombinacije .U ovim studijama cela doza etinil-estradiola je bila 0.2 mg i kombinovana je sa 2.0 mg norgestrela ili 1.0 mg levonorgestrela. Rezultati studija pokazuju da mada gore opisana primena (Yuzpin režim) uzrokuje manje sporednih efekata od estrogena koji je korišćen ranije u visokim dozama (uglavnom kod šezdesetogodišnjakinja) , relativna incidenca mučnine i povraćanja je bila još veoma visoka (50 i 20%za svakog posebno). Ovi sporedni efekti su posledica delovanja estrogena i oni dovode do raskoraka u usaglašenosti rezultata , šta vise , ako se pojavi povraćanje to smanjuje efikasnost tretmana.

Korišćenje levonorgestrela u urgentnoj zaštiti je otkriveno 1990 godine. Rezultati studija su izneseni u dve dobro dokumentovane publikacije [Lancet , 352,428-433,(1998) i humana reprodukcija 8( 3),389-392,(1993)1 . Efikasnost tableta koje sadrže samo 0.75 mg levonorgestrela i kombinovanih tableta Yuzpovog metoda koje sadrže 0.1 mg etinil-estradiola + 1.0 mg levonorgestrela bila je proučena primenom doza odvojeno na 12 sati unutar 48 sati isto kao i primenom unutar 72 časa kod nezaštićenog koitusa. Rezultati pokazuju da zaštita sa dve tablete koje sadrže 0.75 mg levonorgestrela je bolja nego Yuzpeov režim , ali zene koje dobiju samo levonorgestrel, zapazaju manje sporednih efekata , zahvaljujući manjku etinil-estradiola.

Mehanizam delovanja levonorgestrela korišćenog kao postkoitalnog kontraceptivnog sredstva je proučavan u nekoliko studija . Keser i Garmendia su pokazali da antiovulatorni efekat verovatno zavisi delimično od vremena proteklog izmedju zadnje tablete i vremena

ovulacije a delimično i od količine primenjenih hormona [Kontracepcija,! 0,( 1974)1. Prema drugim autorima pokazano je da pored inhibiranja ovulacije i drugi faktori mogu takodje uticati na kontraceptivni efekat [Kontracepcija ,631123-129,(2001)]. Levonorgestrel primenjen u folikularnoj fazi smanjuje proliferativnu aktivnost endometrijuma , dok u lutealnoj fazi nema efekta [Kontracepcija ,39(3^275-289,(1989)].

Nekoliko ispitivanja su izvršena da pokažu efekat levonorgestrela na cervikalnu sluz što se može posmatrati nekoliko časova posle njegove primene. Levonorgestrel inhibira spermu koja se našla u gornjm delovima genitalnog trakta na takav način da prouzrokuje zgušnjavanje cervikalne sluzi skoro odmah posle absorpcije hormona. Takodje je pokazano da posle primene 400 ug levonorgestrela , alkalizacija unutarmaterične tečnosti počinje vec posle 4 sata od primene i traje otprilike 48 sati. Ovaj efekat može da igra ulogu u inhibiciji pokretljivosti sperme pa otuda njegov kontraceptivni efekat [Kontracepcija , 11( 1),(1975)].

Studije su pokazale da dve farmaceutske formulacije koje sadrže 0.75-0.75 mg levonorgestrela korišćenog u 12-to časovnom intervalu unutar 72 časa posle nezaštićenog koitusa uspešno inhibiraju začeće do kog inače može da dodje. Efikasnost je bila značajno bolja od efikasnosti Yuzepovog režima korišćenog ranije širom sveta. Zbog nedostatka estrogene komponente , sporedni efekti (mučnina , osećaj mučnine , povraćanje) dovode do raskoraka u usaglašenosti rezultata a efikasnost tretmana je učestalo posmatrana .Rezultati kliničkih studija pokazuju da je efikasnost bila bolja što tretman počinje ranije posle koitusa. Ipak iskustvo pokazuje da ako žena sledi instrukcije ispravno , ona često odlaže uzimanje prve tablete, tako da pošto uzimanje druge doze sledi posle 12 sati to često padne u veoma nepogodnom trenutku (na primer u 3 sati ujutru ). Rezultati studija pokazuju da propisivanje 12-to časovnog intervala izmedju dve doze dovodi do raskoraka u usaglašenosti rezultata. Prema statističkim podacima većina žena je uzela drugu dozu izmedju 12 i 16 časova posle prve [Lancet , 352,428-433.(1998)1.

Rezultati studije o načinu delovanja levonorgestrela korišćenog kao postkoitalno kontraceptivno sredstvo su pokazali da anti-ovulatorni efekt ima veliku važnost. Prema literaturi [Kontracepcija ,63jl23-129,(2001)] anti-ovulatorni efekt čini 42% od ukupnog efekta , dok ostatak otpada na cervikalnu sluz , pokretljivost sperme , transport zigota kroz jajovod , endometrijum i implantaciju.

Anti-ovulatorni efekat zavisi delimično od količine primenjenih hormona , delimično od vremena proteklog izmedju njegove primene i očekivanog vremena ovulacije. Ovo izgleda podupire važnost 12-to časovnog intervala.

U skladu sa gore pomenutim činjenicama uzimanje 0.75 mg levonorgestrela za urgentnu zaštitu dva puta na 12 sati unutar 72 časa od koitusa izgleda razumljivo. Uprkos ovome , mi proučavamo mogućnost primene dve doze u isto vreme unutar 72 časa od nezaštićenog koitusa tako da eliminišemo nedostatke 12-to časovnog intervala . Neočekivano je nadjeno da primena dve doze od 0.75 mg levonorgestrela kao jedine aktivne komponente u isto vreme nije prouzrokovala opadanje u efikasnosti.

Stoga predmet ovog pronalaska je režim doziranja za urgentnu zaštitu i farmaceutska formulacija koja se primenjuje u ovom režimu. Režim prema ovom pronalasku je takav da jedinična doza sadrži samo 1.5+0.2 mg levonorgestrela kao aktivne komponente i primenjena je kod žena koje su tretirane sa farmaceutskom formulacijom unutar 72 časa od nezaštićenog koitusa

. Takodje predmeti ovog pronalaska su tražene dozne jedinice u okviru gornjeg režima.

Tražene dozne jedinice u okviru gornjeg režima mogu biti u čvrstom ili tečnom stanju i na primer ,mogu biti tablete , film tablete , tablete sa zaštitnim slojem , kapsule , pilule ili praškasti preparati. Njima takodje pripadaju preparati u vidu liofilizovanog praha u ampulama/bočicama-što čini mogućim in situ dobijanje tečnih kompozicija .Tečne kompozicije mogu da budu rastvori za injekcije ili infuziju.

Efikasnost režima prema ovom pronalasku je uporedjena sa poznatim režimom gde se 0.75-0.75 mg levonorgestrla primenjuje pojedinačno na 12 sati u sledećim probama.

U dvostruko slepoj , randomiziranoj , multicentričnoj , multinacionalnoj probi 1,356 žena je dobijalo 0.75-0.75 mg levonorgestrela na 12-to časovni interval i na tradicionalan način, dok je 1,356 dobijalo jediničnu dozu 1.5+0.2 mg levonorgestrela unutar 72 sata od nezaštićenog koitusa . U grupi tretiranoj na tradicionalan način učestalost začeća bila je 1.77% dok kod grupe tretirane sa jediničnom dozom bila je 1.47 %. Takozvana "Prevenirana frakcija"(ovaj broj pokazuje koliki je procenat začeća koji se mogao desiti sprečen tretmanom) je bila 77.3% u grupi tretiranoj na tradicionalan način , dok je kod druge bila 81.9 %. Ovi podaci ukazuju na prednost tretmana sa jednom dozom , mada se statistički to ne može dokazati. Rezultati probe dokazuju da začeća koja mogu da se dese , mogu da se spreče jednom tabletom koja sadrži dva puta po 0.75 mg levonorgestrela u efikasnoj količini prema poznatoj terapiji.

Tokom ispoljavanja neželjenih efekata je nadjeno da je incidenca mučnine bila 14.5 % u tradicionalnoj grupi, dok je u grupi tretiranoj jediničnom dozom bila 13.7 %. Incidenca povraćanja je bila 1.4 % u obe grupe. Nov režim je imao prednosti zbog nedostatka estrogene komponente , a incidenca mučnine , osečaja mučnine i povraćanja je bila očigledno niža. Incidenca drugih sporednih efekata (proliva, umora , vrtoglavice, glavobolje, osetljivost u grudima, bolova u donjem stomaku) se takodje značajno ne razlikuje.

Incidenca menstrualnih poremećaja takodje se nije povećala pojedinačnom primenom 1.5 mg levonorgestrela u poredjenju sa primenom dve doze od 0.75 mg levonorgestrela . Incidenca menstrualnih poremećaja je bila 30.9 % u obe grupe.

Rezultati uporedjujuće studije pokazuju da jedinična doza od 1.5+0.2 mg levonorgestrela neočekivano sa istim uspehom sprečava začeće ako se ova količina aktivne komponente primenjuje dva puta u 12-to časovnom intervalu unutar 72 časa od nezaštićenog koitusa . Ipak pojedinačna primena povećava usaglašenost rezultata i smanjuje mogućnost neadekvatne primene kod žena. Posmatrani sporedni efekti imaju iste osobine kao oni koji se javljaju kod duplo doziranih formulacija koje sadrže samo levonorgestrel za urgentnu zaštitu.

Pronalazak je ilustrovan sledećim nelimitirajućim primerima:

Primer 1

Tablete ukupne težine od 100 mg su pripremljene od sledećih sastojaka :

Tablete sa gore opisanim sastavom se spremaju homogenizacijom izračunate količine aktivnih sastojaka u praškastoj smeši laktoza monohidrata i kukuruznog škroba , ili raspršavanjem njihovog rastvora u alkoholu i/ili u smeši alkohola : hloroforma na gore opisanu praškastu smešu laktoze i kukuruznog -škroba ( unutrašnja faza) u opremi za tečnu granulaciju.

Zatim se granulirana tečnost priprema iz dela kukuruznog škroba koji je raspršen u smešini a fluidni sloj očvršćava strujanjem vazduha. Granulacija se odvija paralelno sa sušenjem. Ako je neophodno, dobij ena zrna se ponovo granuliraju , hidrofilni koloidnim silicijum dioksid , talk i magnezijum stearat ( spoljašnja faza) se izmešaju, a nakon toga se tablete presuju iz homogene smeše.

Primer 2

Tablete ukupne težine od 100 mg su pripremljene od sledećih sastojaka :

Tablete sa gore datim sastavom se spremaju homogenizacijom izračunate količine aktivnih sastojaka u praškastoj smeši laktoza monohidrata i mikrokristalne celuloze , ili raspršavanjem njihovog rastvora u alkoholu i/ili u smeši alkohola : hloroforma na gore opisanu praškastu smešu laktoze i mikrokristalne celuloze ( unutrašnja faza ) u opremi za suvu granulaciju.

Zatim se granulirana tečnost koja je pripremljena iz PVP-K30 dodaje i proizvod se granulira gnječenjem .Vlažne granule se ponovo granuliraju a zatim osuše u mikrotalasnoj vakumskoj sušilici ili aparatu za fluidizaciju. Natrijum kroskarameloza , hidrofilni koloidni silicijum dioksid , talk i magnezijum stearat ( spoljašnja faza) se izmešaju u gornje granule pa se

tablete od 100 mg presuju iz homomogene smeše.

Primer 3

Tablete ukupne težine od 100 mg su pripremljene od sledećih sastojaka :

Gore opisana kompozicija praskaste smeše je homogenizovana bez magnezijum stearata u tank ili kontenjer homogenizatoru , a onda je dodat magnezijum stearat pa je praškasta smeša konanačno homogenizovana . Zatim se tablete od lOOmg ispresuju iz homogene praskaste smeše.

Claims (5)

1. Farmaceutska formulacija za urgentnu zaštitu, koja kao aktivnu komponentu sadrži levonorgestrel, okarakterisana je time što je u svakoj dozi za primenu , sadržaj levonorgestrela kao aktivne supstance samo 1.5+0.2 mg u smeši sa poznatim ekscipientima, rastvaračima za razblaživanje , veštačkim pojačivačima ukusa i arome , stabilizatorima , kao i sa aditivima koji se nalaze u formulaciji ili potpomažu formulaciju, a koji se uobičajeno koriste u farmaceutskoj praksi.

2. Režim doziranja za urgentnu zaštitu koji koristi kao aktivnu komponentu levonorgestrel , i koji je okarakterisan primenom do 72 časa od koitusa , jedinične doze koja sadrži 1.5+0.2mg levonorgestrela kao aktivne komponente .

3. Farmaceutska formulacija za urgentnu zaštitu koja se koristi u skladu sa režimom doziranja opisanom u patentnom zahtevu 2 sadrži kao aktivnu komponentu levonorgestrel , a okarakterisana time što je u svakoj dozi za primenu , sadržaj levonorgestrela kao aktivne supstance samo 1.5+0.2 mg u smeši sa poznatim ekscipientima , rastvaračima za razblaživanje , veštačkim pojačivačima ukusa i arome , stabilizatorima , kao i sa aditivima koji se nalaze u formulaciji ili potpomažu formulaciju , a koje se uobičajeno koriste u farmaceutskoj praksi.

4. Upotreba levonorgestrela za pripremanje pojedinačno primenjene doze farmaceutske formulacije za urgentnu zaštitu , a koja je okarakterisana time stoje u svakoj dozi za primenu , sadržaj levonorgestrela kao aktivne supstance samo 1.5+0.2 mg u smeši sa poznatim ekscipientima, rastvaračima za razblaživanje , veštačkim pojačivačima ukusa i arome , stabilizatorima , kao i sa aditivima koji se nalaze u formulaciji ili potpomažu formulaciju, a koji se uobičajeno koriste u farmaceutskoj praksi.

5. Proces pripremanja pojedinačno primenjene doze farmaceutske formulacije za urgentnu zaštitu , a koji je okarakterisan time što je u svakoj dozi za primenu , sadržaj levonorgestrela kao aktivne supstance samo 1.5+0.2 mg u smeši sa poznatim ekscipientima, rastvaračima za razblaživanje , veštačkim pojačivačima ukusa i arome , stabilizatorima , kao i sa aditivima koji se nalaze u formulaciji ili potpomažu formulaciju, a koji se uobičajeno koriste u farmaceutskoj praksi.