[go: up one dir, main page]

RS20090036A - Derivati pirazola kao inhibitori citohroma p450 - Google Patents

Derivati pirazola kao inhibitori citohroma p450

Info

Publication number
RS20090036A
RS20090036A RSP-2009/0036A RSP20090036A RS20090036A RS 20090036 A RS20090036 A RS 20090036A RS P20090036 A RSP20090036 A RS P20090036A RS 20090036 A RS20090036 A RS 20090036A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
groups
compound
independently selected
hydrogen
cr9r10
Prior art date
Application number
RSP-2009/0036A
Other languages
English (en)
Inventor
Simon Paul PLANKER
Scott Channing Sutton
Rongliang Chen
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of RS20090036A publication Critical patent/RS20090036A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvate, postupke za njihovu izradu, postupke za njihovu upotrebu i farmaceutske formulacije koje ih sadrže.

Description

DERIVATI P1RAZOLA KAO 1NH1BITORI CITOHROMA P450
TERAPEUTSKA JEDINJENJA
Ova prijava koristi saznanja United States prijave broj 60/806,596, prijavljene 5. jula, 2006. godine, United States prijave broj 60/910,988, prijavljene 10. aprila 2007. godine i United States prijave broj 60/941,808, prijavljene 4. juna 2007. godine, koje su sve ovde u celini inkorporirane u referencama.
POREKLO
Sistem enzima citohrom P450 (CYP450) je odgovoran za biotransformaciju lekova iz aktivnih u neaktivne metabolite koji se lako izlučuju iz organizma. Osim toga, brzi metabolizam izvesnih lekova od strane sistema enzima CYP450 može značajno da izmeni njihov farmakokinetički (PK) profil i može vremenom da dovede do sub-terapeutskih vrednosti tih lekova u plazmi. U oblasti anti-infektivne terapije, kao što je lečenje virusnih infekcija kao što je infekcija humanim imunodeficijentnim virusom (HIV), ovakve sub-terapeutske vrednosti leka u plazmi mogu da dovedu do povećanja rezistencije virusa.
Ritonavir (RTV) je inhibitor HIV proteaze (PI) na tržištu tako da se zbog svoje sposobnosti da inhibira enzim citohrom P450 3A4 takođe koristi da "pojača" farmakokinetičku izloženost brojnih ko-primenjenih anti-retrovirusnih lekova. Međutim, RTV je povezan sa značajnim kliničkim gastrointestinalnim i metaboličkim neželjenim efektima, uključujući mučninu, povraćanje, dijareju i dislipidemiju. Primenjivanje manjih doza jedinjenja sa potentnom antivirusnom aktivnošću može takođe da doprinese izboru sojeva HIV rezistentnih na lekove. Novi CYP3A4 inhibitor sposoban da potpomogne antivirusno delovanje efikasno kao i RTV, ali koji nema antivirusno delovanje i značajne neželjene efekte, bi ponudio značajne prednosti i terapeutsku vrednost u tretmanu subjekata koji imaju infekciju sa HIV virusom. Ovaj pronalazak otkriva jedinjenja koja su korisna u inhibiciji sistema enzima CYP450 i mogu da se koriste za podršku farmakokinetičkoj izloženosti primenjenih lekova, uključujući anti-retrovirusna sredstva. Takođe su otkrivene farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja, postupke za njihovu izradu i postupke za njihovu upotrebu.
KRATAK SADRŽAJ
U jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I),
pri čemu:
R<1>je d-Cg alkil, -(CR<9>R<10>)tR<u>, -(CR<9>R,<0>)tC(O)R<n>, -(CR<9>R<10>),C(O)N(R13R14), -(CR<9>R<10>),-(3-10 člana heterociklil)-Rn ili -(CR<9>R<l0>)t-(5-9 člana heteroaril)-Rn grupa; R<2>je 5-9 člana heteroaril grupa, opciono supstituisana sa jednom ili više R<11>grupa;R<3>,R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>je svaki nezavisno izabran od vodonika, halo, Ci-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, -(CR<9>R<10>)t(C3-C8cikloalkil), -(CR<9>R,<0>)tOR", -(CR<9>R<10>)tN(R<n>R<12>), -CN, -N02, -CF3, -C(0)R<9>i -C(0)2R<9>grupe; svaki R<9>i R10 je nezavisno izabran od vodonika, Ci-Cg alkil, C3-C8cikloalkil, C6-C10aril, 3-10 člane heterociklil i 5-9 člane heteroaril grupe; svaki R11iR12 je nezavisno izabran od vodonika, Ci-C8alkil, C3-C8cikloalkil, C6-C10aril, 3-10 člani heterociklil, 5-9 člane heteroaril, -CN, halo, -(CR<16>R<17>),OR1<8>i-(CR<16>R<17>)tC(0)R<18>grupe, pri čemu je svaka od navedenih Ci-C8alkil, C3-C8cikloalkil, C6-Ci0aril, 3-10 člane heterociklil i 5-9 člane heteroaril grupe opciono supstituisana sa još jednom ili više R15 grupa; R<13>i R<14>su nezavisno izabrani od vodonika, Ci-C8alkil i C3-C8cikloalkil grupe, pri čemu su navedene Ci-C8alkil i C3-C8cikloalkil grupe opciono supstituisane sa jednom ili više R<15>grupa; ili R<13>i R<14>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 3-10 članu heterociklil grupu, opciono supstituisanu sa jednom ili više R<15>grupa; svaki R15 je nezavisno izabran od -(CR<9>R<10>)tR16, -(CR9R10)t(3-10 člane heterociklil), -(CR<9>R<10>)t(C3-C8cikloalkil), -(CR<9>R<10>),(5-9 člane heteroaril), -(CR<9>R<10>)t(C6-Cl0<a>ril), -(<CR9Rl0>)tN(R<l6>R<17>), -(CR<9>R<10>)tNR<16>C(O)R<17>, -(CR<9>R<10>)tOR<16>, -(CR<9>R<l0>)tC(O)R<16>, -(CR9R10)tC(O)2R16, -(CR9R,0),C(O)N(R16R17), -(CR9Rl0)tNR16C(O)OR17 -(CR9R10)tNRl6S(O)N(R17R'8), -(CR9Rl0)tNR,6S(O)2N(Rl7R18), -(CR9Rl0)tNRl6S(O)R17, -(CR9R<10>)tNR<l6>S(O)2R<17>, -(CR<9>R<10>)tNR<16>C(O)N(Rl7R18), -(C<R>9R10)t(halo), -(CR<9>R<10>)t-OR16i-(CR<9>R<10>)tS(O)2R<16>grupe, pri čemu je svaka navedena 3-10 člana heterociklil, C3-Cg cikloalkil, 5-9 člana heteroaril i C6-C10aril grupa opciono supstituisana sa jednom ili više R<16>grupa;
svaki R<1>6,R17iR<18>je nezavisno izabran od vodonika, Cj-Csalkil, -(CH2)t(C3-C8cikloalkil), -(CH2)t(C6-C10aril), -(CH2)t(5-9 člane heteroaril), -(CH2),(3-10 člane heterociklil), halo, -OCH3i -OH grupe;
R<19>i R<20>su nezavisno izabrani od vodonika i C\- C$ alkil grupe; i
svaki t je nezavisno izabran od 0, 1, 2, 3 i 4; ili
njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat.
U narednom aspektu su data jedinjenja formule (I), pri čemu su R<13>i R<14>nezavisno izabrani od vodonika, Ci-Cg alkil i C3-C8cikloalkil grupe, i gde su navedene C]-C8alkil i C3-Cscikloalkil grupe opciono supstituisane sa jednom ili više R<15>grupa.
U još jednom aspektu su data jedinjenja formule (I), pri čemu R<13>i R<14>grupe, zajedno sa atomom azota za koji su vezane, formiraju 3-10 članu heterociklil grupu opciono supstituisanu sa jednom ili više R<15>grupa.
Naredni aspekt obezbeđuje jedinjenja formule (Ha),
pri čemu:
R 2 je 5-9 člana heteroaril grupa, opciono supstituisana sa jednom ili više R 11 grupa;R3,R4,R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, halo, C\- C$ alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, -(CR<9>R<l0>)t(C3-C8cikloalkil), -(CR<9>R10)tOR<n>, -(CR<9>R<10>)tN(R<H>R<12>), -CN, -N02, -CF3, -C(0)R<9>i -C(0)2R<9>grupe; svaki R<9>i R10 je nezavisno izabran od vodonika, C\- C% alkil, C3-C8cikloalkil, Cć-Cioaril, 3-10 člane heterociklil i 5-9 člane heteroaril grupe; svaki R 11 i R 12je nezavisno izabran od vodonika, Ci-Csalkil, C3-C8cikloalkil, C(,- C\ o aril, 3-10 člane heterociklil, 5-9 člane heteroaril, -CN, halo, -(CR<16>R17)tOR1<8>i -(CR<16>R<17>)tC(0)R<18>grupe, pri čemu je svaka od navedenih C,-C8alkil, C3-C8cikloalkil, C6-C10aril, 3-10 člane heterociklil i 5-9 člane heteroaril grupe opciono supstituisana sa jednom ili više R<15>grupa;
R<13>i R<14>su nezavisno izabrani od vodonika, Ci-C8 alkil i C3-C8cikloalkil grupe, pri čemu su navedene C |-C8 alkil i C3-C8cikloalkil grupe opciono supstituisane sa jednom ili više R<15>grupa; ili
R<13>i R<14>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 3-10 članu heterociklil grupu, opciono supstituisanu sa jednom ili više R15grupa;
svaki R15 je nezavisno izabran od -(CR<9>R<10>)tR16,-(CR<9>R<10>)t(3-10 člane heterociklil),
-(CR<9>R<10>)t(C3-C8cikloalkil), -(CR<9>R<10>)t(5-9 člane heteroaril), -(CR9RI0)t(C6-Cjo aril), -(<CR9R10>)tN(R<16>R17), -(CR<9>R<10>)tNR<16>C(O)R<17>, -(CR<9>R<10>)tOR<16>, -(CR<9>R<10>),C(O)R<16>, -(CR9Rl0)tC(O)2R16, -(CR9R10)tC(O)N(R16R17), -(CR9Rl0)tNR16C(O)OR17 -(CR9R10)tNRl6S(O)N(R,7R18), -(CR9R10)tNR16S(O)2N(Rl7R18), -(CR9R10)tNR16S(O)R17, -(CR<9>R<10>),NR<16>S(O)2R<17>, -(CR<9>R<10>)tNR<16>C(O)N(R,<7>R<18>), -(CR<9>R<l0>)t(halo), -(CR<9>R<10>)t-OR<16>i -(CR<9>R<10>)tS(O)2R<16>grupe, pri čemu je svaka navedena 3-10 člana heterociklil, C3-C8cikloalkil, 5-9 člana heteroaril i C6-C10aril grupa opciono supstituisana sa jednom ili više R<16>grupa;
svaki R<16>, R<17>i R<18>jenezavisno izabran od vodonika, Ci-C8alkil, -(CH2)t(C3-C8cikloalkil), -(CH2),(C6-C10aril), -(CH2)t(5-9 člane heteroaril), -(CH2)t(3-10 člane heterociklil), halo, -OCH3i -OH grupe;
R19 i R<20>s<u>nezavisno izabrani od vodonika i Ci-Cg alkil grupe; i
svaki t je nezavisno izabran od 0, 1, 2, 3 i 4; ili
njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat.
Dalje su data jedinjenja formule (Ha), pri čemu su R13 i R14 nezavisno izabrani od vodonika, CpCg alkil i C3-Cg cikloalkil grupe, pri čemu su navedene Ci-Cg alkil i C3-C8cikloalkil grupe opciono supstituisane sa jednom ili više R<15>grupa.
Naredni aspekt obezbeđuje jedinjenja formule (Ha), pri čemu R13 i R<14>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 3-10 članu heterociklil grupu, opciono supstituisanu sa jednom ili više R15grupa.
Dalje su ovde data jedinjenja formule (Ilb),
pri čemu:
R<2>je 5-9 člana heteroaril grupa, opciono supstituisana sa jednom ili više R11 grupa; R\ R , R , R , R'i Rs su svaki nezavisno izabrani od vodonika, halo, Ci-C8alkil, C2-Cg alkenil, C2-C8alkinil, -(CR<9>R<10>)t(C3-C8cikloalkil), -(CR<9>R<10>)tOR<n>, -(CR<9>R<l0>)tN(R<11>R<12>), -CN, -N02, -CF3, -C(0)R<9>i -C(0)2R<9>grupe; svaki R<9>i R10 je nezavisno izabran od vodonika, Ci-Cg alkil, C3-C8cikloalkil, C6-C10aril, 3-10 člane heterociklil i 5-9 člane heteroaril grupe; svakiR11iR12 je nezavisno izabran od vodonika, Ci-C8alkil, C3-C8cikloalkil, Cć-Cio aril, 3-10 člane heterociklil, 5-9 člane heteroaril, -CN, halo, -(CR16R<17>)tOR<18>i -(CR<16>R<17>)tC(0)R<18>grupe, pri čemu je svaka od navedenih Ci-C8alkil, C3-C8cikloalkil, C6-Ci0aril, 3-10 člane heterociklil i 5-9 člane heteroaril grupe opciono supstituisana sa jednom ili više R<15>grupa; svaki R<15>je nezavisno izabran od -(CR<9>R<10>)tR16, -(CR9R10)t(3-10 člane heterociklil), -(CR<9>R<10>),(C3-C8cikloalkil), -(CR<9>R<10>),(5-9 člane heteroaril), -(CR<9>R<10>)t(C6-Ci0aril), -(CR<9>R<!0>)tN(R<16>R17), -(CR<9R10>)tNR<16>C(O)R<17>, -(CR<9>R10)tOR<16>, -(CR<9>R<10>),C(O)R<16>, -(CR9R10),C(O)2R16,-(CR9R10)tC(O)N(R16R17), -(CR9R10),NR16C(O)OR17 -(CR9Rl0),NR16S(O)N(R17R18), -(CR9R10),NR16S(O)2N(R17R18), -(CR9R10),NR16S(O)R17, -(CR<9>R<10>)tNR<16>S(O)2R<17>, -(CR<9>R<10>)tNR<16>C(O)N(R<17>R<18>), -(CR<9>R<10>)t(halo), -(CR<9>R<10>),-OR16i-(CR<9>R<10>)tS(O)2R<16>grupe, pri čemu je svaka navedena 3-10 člana heterociklil, C3-C8cikloalkil, 5-9 člana heteroaril i Cć-Cio aril grupa opciono supstituisana sa jednom ili više R16grupa;
svaki R 16 , R 17 i R 18 je nezavisno izabran od vodonika, Ci-C8alkil, -(CH2)t(C3-C8cikloalkil), -(CH2),(C6-Ci0aril), -(CH2),(5-9 člane heteroaril), -(CH2)t(3-10 člane heterociklil), halo, -OCH3i -OH grupe;
R<19>i R<20>su nezavisno izabrani od vodonika i Ci-C8alkil grupe; i
svaki t je nezavisno izabran od 0, 1, 2, 3 i 4; ili
njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
Takođe su data jedinjenja formule (Ilb), pri čemu:
R 2 je 5-9 člana heteroaril grupa, opciono supstituisana sa jednom ili više R 11 grupa;
R je vodonik;
R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, halo, Ci-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, -(CR<9>R<I0>)t(C3-C8cikloalkil), -(CR<9>R<10>)tOR", -(CRV°)tN(RnR12), -CN, - N02, -CF3, -C(0)R<9>i -C(0)2R<9>grupe;
svaki R<9>i R10 je nezavisno izabran od vodonika, Ci-C8alkil, C3-C8cikloalkil, C6-Ci0aril, 3-10 člane heterociklil i 5-9 člane heteroaril grupe;
II 12
svaki R" i R1Z ie nezavisno izabran od vodonika, C[-C8alkil, C3-C8cikloalkil, C^-Cioaril, 3-10 člane heterociklil, 5-9 člane heteroaril, -CN, halo, -(CR16R<l7>)tOR<18>i
-(CR<l6>R<l7>)tC(0)R<18>grupe, pri čemu je svaka od navedenih C^Cs alkil, C3-C8cikloalkil, C6-Ci0
aril, 3-10 člane heterociklil i 5-9 člane heteroaril grupe opciono supstituisana sa jednom ili više R<15>grupa;
svaki R<15>je nezavisno izabran od -(CR9R10)tR16,-(CR<9>R<l0>)t(3-10 člane heterociklil),
-(CR<9>R<10>),(C3-C8cikloalkil), -(CR<9>R<10>)t(5-9 člane heteroaril), -(CR9R10)t(C6-C,o aril), -(CR<9>R<10>),N(R<I6>R<17>), -(CR<9>R,<0>)tNR<16>C(O)R<17>, -(CR<9>R<10>)tOR<16>, -(CR<9>R<10>),C(O)R<16>, -(CR9R10),C(O)2R16, -(CR9R10),C(O)N(R16R17), -(CR9Rl0)tNR16C(O)OR17 -(CR9Rl0),NR16S(O)N(R17R18), -(CR9R10),NR16S(O)2N(Rl7R18), -(CR9RI0)tNR16S(O)R17, -(CR9R<l0>)tNR<16>S(O)2R<17>, -(CR<9>R<l0>)tNR<16>C(O)N(R<17>R<18>), -(CR<9R10>)t(halo), -(CR<9>R<l0>),-ORl6i-(CR<9>R<10>)tS(O)2R<16>grupe, pri čemu je svaka navedena 3-10 člana heterociklil, C3-C8cikloalkil, 5-9 člana heteroaril i Ce- C\ o aril grupa opciono supstituisana sa jednom ili više R16 grupa;
svaki R<16>, R<17>i R<18>je nezavisno izabran od vodonika, Ci-Cg alkil, -(CH2)t(C3-C8cikloalkil), -(CH2),(C6-Cioaril), -(CH2)t(5-9 člane heteroaril), -(CH2)t(3-10 člane heterociklil), halo, -OCH3i -OH grupe;
R19i R<20>su vodonik; i
svaki t je nezavisno izabran od 0, 1, 2, 3 i 4; ili
njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
Dalje su data jedinjenja formule (Ilb), pri čemu:
R2 je piridil, pirazolil, pirimidinil i imidazolil grupa, opciono supstituisana sa jednom ili više R<11>grupa; R<3>je vodonik; R<4>, R<5>, R<7>i R<8>su vodonik; R6 je halo grupa; svaki R<9>i R10 je nezavisno izabran od vodonika, C]-C8alkil, C3-C8cikloalkil, C(,- C\ o aril, 3-10 člani heterociklil i 5-9 člane heteroaril grupe; R11 je izabran od vodonika, Ci-Cg alkil, C3-Cg cikloalkil, Cć-Cioaril, 3-10 člane heterociklil, 5-9 člane heteroaril, -CN, halo,-(CR<l6>R<17>)tOR<18>i -(CR<16>R<17>)tC(0)R<18>grupe, pri čemu je svaka od navedenih Ci-Cg alkil, C3-Cg cikloalkil, C6-C10aril, 3-10 člane heterociklil i 5-9 člane heteroaril grupe opciono supstituisana sa jednom ili više R<15>grupa; svaki R<15>je nezavisno izabran od -(CR<9>R<I0>),R<16>, -(CR<9>R<10>)t(3-10 člane heterociklil), -(CR<9>R<I0>),(C3-C8cikloalkil), -(CR<9>R<10>)t(5-9 člane heteroaril), -(CR9R10)t(C6-C,0 aril), -(CR<9>R<10>)tN(R<I6>R<17>), -(CR<9>R<l0>),NR<l6>C(O)R<17>, -(CR<9>R<10>)tOR<16>, -(CR<9>R<l0>)tC(O)R<16>, -(CR9Rl0)tC(O)2R16, -(CR9Rl0)tC(O)N(R16R17), -(CR9R10)tNRl6C(O)OR17 -(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)2N(Rl7R18), -(CR9R10)tNR16S(O)R17, -(CR<9>R<10>),NR<l6>S(O)2R<17>, -(CR<9>R<10>)tNR<16>C(O)N(R<l7>R<18>), -(CR<9>R<10>)t(halo), -(CR<9>R<10>),-OR16i-(CR<9>R<10>)tS(O)2R<16>grupe, pri čemu je svaka navedena 3-10 člana heterociklil, C3-C8cikloalkil, 5-9 člana heteroaril i C6-Cioaril grupa opciono supstituisana sa jednom ili više R<16>grupa;
svaki R<1>6,R17iR18 je nezavisno izabran od vodonika, Ci-Cg alkil, -(CH2)t(C3-Cg cikloalkil), -(CH2)t(C6-C10aril), -(CH2),(5-9 člane heteroaril), -(CH2)t(3-10 člane heterociklil), halo, -OCH3i -OH grupe;
R<19>i R<20>su vodonik; i
svaki t je nezavisno izabran od 0, 1, 2, 3 i 4; ili
njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
U narednom aspektu su data jedinjenja formule (Ilb), pri čemu:
R2 je piridil; R3 je vodonik; R<4>, R<5>, R<7>i R<8>su vodonik; R<6>je halo grupa; svaki R<9>i R10 je nezavisno izabran od vodonika, Ci-Cg alkil, C3-Cg cikloalkil, Cć-Cioaril, 3-10 člane heterociklil i 5-9 člane heteroaril grupe; R<15>je nezavisno izabran od -(CR<9>R<l0>)tR<16>, -(CR<9>R<10>)t(3-10 člane heterociklil), -(CR<9>R<10>)t(C3-Cg cikloalkil), -(CR<9>R<10>)t(5-9 člane heteroaril), -(CR9R10)t(C6-Cio aril), -(CR<9>R10)tN(R<16>R<17>), -(CR<9>R<I0>)tNR<16>C(O)R<17>, -(CR<9>R<10>)tOR<16>, -(CR<9>R<l0>)tC(O)R<16>, -(CR9R10)tC(O)2Rl6,-(CR9R10)tC(O)N(Rl6R17), -(CR9Rl0)tNR16C(O)OR17 -(CR9Rl0),NR16S(O)N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)2N(Rl7R18), -(CR9R10)tNRl6S(O)R17, -(CR<9>R<I0>)tNR<16>S(O)2R<17>, -(CR<9>R<10>)tNR<16>C(O)N(R<17>R<18>), -(CR<9>R<10>)t(halo), -(CR<9>R<10>),-OR<16>i -(CR<9>R<10>)tS(O)2R<16>grupe, pri čemu je svaka navedena 3-10 člana heterociklil, C3-Cg cikloalkil, 5-9 člana heteroaril i C6-Cioaril grupa opciono supstituisana sa jednom ili više R16 grupa;
svaki R<1>6,R17iR18 je nezavisno izabran od vodonika, Ci-C8alkil, -(CH2)t(C3-Cg cikloalkil), -(CH2)t(C6-Ci0aril), -(CH2)t(5-9 člane heteroaril), -(CH2)t(3-10 člane heterociklil), halo, -OCH3i -OH grupe;
R<19>i R<20>su vodonik; i
svaki t je nezavisno izabran od 0, 1, 2, 3 i 4; ili
njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
U narednom aspektu su data jedinjenja formule (IIc),
pri čemu:
7 •••11 R je 5-9 člana heteroaril grupa, opciono supstituisana sa jednom ili više R grupa;R3,R4,R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, halo, Ci-Cg alkil, C2-Cg alkenil, C2-C8alkinil, -(CR<9>R<10>),(C3-C8cikloalkil), -(CR<9>R<10>)tOR<u>, -(CR<9>R<10>)tN(R<n>R<12>), -CN, -N02, -CF3, -C(0)R<9>i -C(0)2R<9>grupe; svaki R<9>i R10 je nezavisno izabran od vodonika, CpCg alkil, C3-Cg cikloalkil, Cć-Cioaril, 3-10 člane heterociklil i 5-9 člane heteroaril grupe; svaki R11 i R12 je nezavisno izabran od vodonika, Ci-Cg alkil, C3-Cg cikloalkil, C6-C10aril, 3-10 člane heterociklil, 5-9 člane heteroaril, -CN, halo, -(CR16R<17>)tOR<18>i -(CR<l6>R<17>),C(0)R<18>grupe, pri čemu je svaka od navedenih Ci-C8alkil, C3-Cg cikloalkil, C6-Ci0aril, 3-10 člane heterociklil i 5-9 člane heteroaril grupe opciono supstituisana sa jednom ili više R<15>grupa; svaki R<15>je nezavisno izabran od -(CR<9>R<l0>)tR<16>, -(CR<9>R<10>)t(3-10 člane heterociklil), -(CR<9>R<10>)t(C3-Cg cikloalkil), -(CR<9>R10),(5-9 člane heteroaril), -(CR<9>R,<0>)t(C6-Ci0aril), -(CR<9>R<10>)tN(R<l6>R<17>), -(CR<9>R<10>),NR<16>C(O)R<17>, -(CR<9>R<l0>)tOR<16>, -(CR<9>R<10>)tC(O)R<16>, -(CR9R10)tC(O)2RI6,-(CR9R10)tC(O)N(R16R17), -(CR9Rl0)tNRl6C(O)OR17 -(CR9R10),NR16S(O)N(R17R18), -(CR9Rl0)tNR16S(O)2N(R17R18), -(CR9R10)tNRl6S(O)R17, -(CR<9>R<10>)tNR<16>S(O)2R17, -(CR<9>R<10>),NR<16>C(O)N(R<l7>R<18>), -(CR<9>R<10>)t(halo), -(CR<9>R<l0>)rOR<16>i -(CR<9>R<10>)tS(O)2R<16>grupe, pri čemu je svaka navedena 3-10 člana heterociklil, C3-Cg cikloalkil, 5-9 člana heteroaril i C6-C10aril grupa opciono supstituisana sa jednom ili više R<lć>grupa;
svaki R , R i R je nezavisno izabran od vodonika, Ci-C8alkil, -(CH2)t(C3-C8cikloalkil), -(CH2)t(C6-Ci0aril), -(CH2)t(5-9 člane heteroaril), -(CH2),(3-10 člane heterociklil), halo, -OCH3i -OH grupe;
R<19>i R<20>s<u>nezavisno izabrani od vodonika i CrC8alkil grupe; i
svaki t je nezavisno izabran od 0,1, 2, 3 i 4; ili
njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
U narednom aspektu su data jedinjenja formule (Ild),
pri čemu:
R<2>je 5-9 člana heteroaril grupa, opciono supstituisana sa jednom ili višeR<1>1grupa; R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, halo, Ci-Cg alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, -(CR9R<10>)t(C3-C8cikloalkil), -(CR<9>R<10>),OR<U>, -(CR<9>R<10>)tN(R<n>R12), -CN, -NOz, -CF3, -C(0)R<9>i -C(0)2R<9>grupe; svaki R<9>i R<10>je nezavisno izabran od vodonika, Ct-C8alkil, C3-C8cikloalkil, C6-Cioaril, 3-10 člane heterociklil i 5-9 člane heteroaril grupe; svaki R11iR12 je nezavisno izabran od vodonika, Ci-C8alkil, C3-C8cikloalkil, C6-C10aril, 3-10 člane heterociklil, 5-9 člane heteroaril, -CN, halo, -(CR<16>R17)tOR<18>i -(CR<16>R<17>)tC(0)R<18>grupe, pri čemu je svaka od navedenih d-C8 alkil, C3-C8cikloalkil, C6-Cioaril, 3-10 člane heterociklil i 5-9 člane heteroaril grupe opciono supstituisana sa jednom ili više R<15>grupa. svaki R<15>je nezavisno izabran od-(CR<9>R<10>),R<16>, -(CR<9>R<10>)t(3-10 člane heterociklil), -(CR<9>R<l0>)t(C3-C8cikloalkil), -(CR<9>R<10>)t(5-9 člane heteroaril), -(CR<9>R<10>)t(C6-Cioaril), -(CR<9>R<10>)tN(R<16>R<17>), -(CR<9>R<10>)tNR<16>C(O)R<17>, -(CR<9>R<10>)tOR<16>, -(CR<9>R<10>)tC(O)R<16>, -(CR9R10)tC(O)2R16, -(CR9Rl0),C(O)N(Rl6R17), -(CR9R10)tNR16C(O)OR17 -(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18), -(CR9R10),NR16S(O)R17, -(CR9R<l0>)tNR<16>S(O)2R<17>, -(CR<9>R<l0>)tNR<16>C(O)N(R<17>R<18>), -(CR<9>R<10>)t(halo), -(CR<9>R<10>),-OR16i-(CR<9>R<l0>)tS(O)2R<16>grupe, pri čemu je svaka navedena 3-10 člana heterociklil, C3-C8cikloalkil, 5-9 člana heteroaril i C6-C10aril grupa opciono supstituisana sa jednom ili više R16grupa;
svaki R<1>6,R17iR18 je nezavisno izabran od vodonika, Ci-C8alkil, -(CH2)t(C3-Q cikloalkil), -(CH2)t(C6-Cioaril), -(CH2)t(5-9 člane heteroaril), -(CH2),(3-10 člane heterociklil), halo, -OCH3i-OHgrupe;
R<19>i R<20>su nezavisno izabrani od vodonika i C|-C8alkil grupe; i
svaki t je nezavisno izabran od 0, 1, 2, 3 i 4; ili
njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
Naredni aspekt obezbeđuje jedinjenja formule (Ile),
pri čemu:
R 2 je 5-9 člana heteroaril grupa, opciono supstituisana sa jednom ili više R 11 grupa;R<3>,R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, halo, Ci-Cg alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, -(CR<9>R<,0>)t(C3-C8cikloalkil), -(CR<9>R<10>)tOR<u>, -(CR<9>R<10>)tN(R<u>R<12>), -CN, -N02, -CF3, -C(0)R<9>i -C(0)2R<9>grupe; svaki R<9>i R10 je nezavisno izabran od vodonika, Ci-C8alkil, C3-C8cikloalkil, Cć-Cioaril, 3-10 člane heterociklil i 5-9 člane heteroaril grupe; svaki R<11>i R12 je nezavisno izabran od vodonika, Ci-C8alkil, C3-C8cikloalkil, Cć-Cioaril, 3-10 člane heterociklil, 5-9 člane heteroaril, -CN, halo, -(CR<1>6R17)tOR<18>i -(CR<16>R<17>)tC(0)R<18>grupe, pri čemu je svaka od navedenih Ci-C8alkil, C3-C8cikloalkil, C6-Ci0aril, 3-10 člane heterociklil i 5-9 člane heteroaril grupe opciono supstituisana sa jednom ili više R<15>grupa; svaki R15 je nezavisno izabran od -(CR<9>R<10>),R<16>, -(CR<9>R<10>)t(3-10 člane heterociklil), -(CR<9>R<l0>)t(C3-C8cikloalkil), -(CR<9>R<10>)t(5-9 člane heteroaril), -(CR9R10)t(C6-Cio aril), -(CR<9>R<I0>),N(R<16>R<17>), -(CR<9>R<l0>)tNR<16>C(O)R<17>, -(CR<9>R<10>)tOR<16>, -(CR<9>R<l0>)tC(O)R<16>, -(CR9R10)tC(O)2R16, -(CR9R10)tC(O)N(R16R17), -(CR9RI0)tNR16C(O)OR17 -(CR9R10)tNRl6S(O)N(Rl7R18), -(CR9R10)tNRI6S(O)2N(R17R18), -(CR9R10),NR16S(O)R17, -(CR<9>R<10>),NR<16>S(O)2R<17>, -(CR9R<10>)tNR<16>C(O)N(R17R<18>), -(CR<9>R<l0>)t(halo), -(CR<9>R<10>)t-OR<16>i -(CR<9>R<10>)tS(O)2R<16>grupe, pri čemu je svaka navedena 3-10 člana heterociklil, C3-C8cikloalkil, 5-9 člana heteroaril i C6-C10aril grupa opciono supstituisana sa jednom ili više R<16>grupa;
svaki R<16>, R<17>i R18 je nezavisno izabran od vodonika, C^Cg alkil, -(CFl2)t(C3-C8 cikloalkil), -(CH2)t(C6-Cioaril), -(CH2)t(5-9 člane heteroaril), -(CH2)t(3-10 člane heterociklil), halo, -OCH3i -OH grupe;
R<19>i R<20>su nezavisno izabrani od vodonika i C|-C8alkil grupe; i
svaki t je nezavisno izabran od 0, 1,2, 3 i 4; ili
njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
Dalje su ovde data jedinjenja formule (Uf),
pri čemu:
R<2>je 5-9 člana heteroaril grupa, opciono supstituisana sa jednom ili više R11 grupa;R<3>,R4, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, halo, Ci-Cg alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, -(CR<9>R<l0>)t(C3-C8cikloalkil), -(CR9R10)tOR", -(CR<9>R<10>)tN(R<n>R<12>), -CN, -N02, -CF3, -C(0)R<9>i -C(0)2R<9>grupe; svaki R<9>i R10 je nezavisno izabran od vodonika, Ci-C8alkil, C3-C8cikloalkil, C6-C10aril, 3-10 člane heterociklil i 5-9 člane heteroaril grupe; svaki R11 i R12 je nezavisno izabran od vodonika, Ci-C8alkil, C3-C8cikloalkil, C6-Cioaril, 3-10 člane heterociklil, 5-9 člane heteroaril, -CN, halo, -(CRl6R<17>)tOR<18>i -(CR<16>R<17>)tC(0)R<18>grupe, pri čemu je svaka od navedenih d-C8 alkil, C3-C8cikloalkil, C6-Ci0aril, 3-10 člane heterociklil i 5-9 člane heteroaril grupe opciono supstituisana sa jednom ili više R<15>grupa; svaki R<15>je nezavisno izabran od -(CR9R<10>),R<16>, -(CR9R10),(3-10 člane heterociklil), -(CR9R<10>)t(C3-C8cikloalkil), -(CR<9>R<10>)t(5-9 člane heteroaril), -(CR9R10),(C6-C10 aril), -(CR<9>R<10>),N(R<15>R<17>), -(CR<9>R<10>),NR<16>C(O)R<17>, -(CR<9>R<l0>)tOR<16>, -(CR<9>R10),C(O)R<15>, -(CR9R10),C(O)2R16,-(CR9R10)tC(O)N(R16R17), -(CR9R10)tNRl6C(O)OR17 -(CR9R10),NR16S(O)N(R17R18), -(CR9R,0),NR16S(O)2N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)R17, -(CR<9>R<10>),NR<16>S(O)2R<17>, -(CR<9>R<10>)tNR<16>C(O)N(R<17>R<18>), -(CR<9>R10)t(halo), -(CR<9>R<10>),-OR<16>i -(CR9R<10>)tS(O)2R<16>grupe, pri čemu je svaka navedena 3-10 člana heterociklil, C3-C8cikloalkil, 5-9 člana heteroaril i C6-C10aril grupa opciono supstituisana sa jednom ili više R16 grupa;
svaki R<1>6,Rl7iR18 je nezavisno izabran od vodonika, Ci-C8alkil, -(CH2)t(C3-C8cikloalkil), -(CH2)t(C6-C,0aril), -(CH2),(5-9 člane heteroaril), -(CH2),(3-10 člane heterociklil), halo, -OCH3i -OH grupe;
R<19>i R<20>su nezavisno izabrani od vodonika i Ci-C8alkil grupe; i
svaki t je nezavisno izabran od 0, 1, 2, 3 i 4; ili
njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
Ovde su takođe data jedinjenja formule (Uf), pri čemu:
R<2>je 5-9 člana heteroaril grupa, opciono supstituisana sa jednom ili više R<11>grupa; R<3>je vodonik; R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, halo, Cj-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, -(CR<9>R<10>)t(C3-C8cikloalkil), -(CR<9>R<10>)tOR<u>, -(CR<9>R<10>),N(R<U>R<12>), -CN, -N02, -CF3, -C(0)R<9>i -C(0)2R<9>grupe; svaki R<9>i R10 je nezavisno izabran od vodonika, Q-C8 alkil, C3-C8cikloalkil, Cć-Cioaril, 3-10 člane heterociklil i 5-9 člane heteroaril grupe; svaki R11 i R12 je nezavisno izabran od vodonika, Ci-C8alkil, C3-C8cikloalkil, Cć-Cioaril, 3-10 člane heterociklil, 5-9 člane heteroaril, -CN, halo, -(CR<16>R<l7>)tOR1<8>i -(CR<16>R<17>)tC(0)R<18>grupe, pri čemu je svaka od navedenih C|-C8alkil, C3-C8cikloalkil, C6-Ci0 aril, 3-10 člane heterociklil i 5-9 člane heteroaril grupe opciono supstituisana sa jednom ili više R<15>grupa; svaki R15 je nezavisno izabran od -(CR<9>R<10>)tR<16>, -(CR<9>R<10>)t(3-10 člane heterociklil), -(CR<9>R<l0>)t(C3-C8cikloalkil), -(CR<9>R<10>)t(5-9 člane heteroaril), -(CR<9>R<10>)t(C6-C,0aril), -(CR<9>R<10>)tN(R16R<17>), -(CR<9>R<10>)tNR<16>C(O)R<17>, -(CR<9>R10)tOR<16>, -(CR<9>R<10>)tC(O)R<16>, -(CR9R10)tC(O)2R16,-(CR9R10)tC(O)N(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)OR17 -(CR9R10)tNRl6S(O)N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18), -(CR9RI0),NR16S(O)R17, -(CR9R<10>)tNR<16>S(O)2R<17>, -(CR<9>R<I0>)tNR<16>C(O)N(R<l7>R18), -(CR<9>R<l0>)t(halo), -(CR<9>R<10>),-OR<16>i -(CR<9>R<l0>)tS(O)2R<16>grupe, pri čemu je svaka navedena 3-10 člana heterociklil, C3-C8cikloalkil, 5-9 člana heteroaril i Cć-Cioaril grupa opciono supstituisana sa jednom ili više R<16>grupa;
svaki R<16>, R<17>i R<18>je nezavisno izabran od vodonika, Ci-C8alkil, -(CH2)t(C3-C8cikloalkil), -(CH2),(C6-Ci0aril), -(CH2),(5-9 člane heteroaril), -(CH2)t(3-10 člane heterociklil), halo, -OCH3i -OH grupe;
R19 i R<20>s<u>vodonik; i
svaki t je nezavisno izabran od 0, 1, 2, 3 i 4; ili
njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
Dalje su data jedinjenja formule (Uf), pri čemu:
R je piridil, pirazolil, pirimidinil i imidazolil grupa, opciono supstituisana sa jednom ili više R<11>grupa;
R<3>je vodonik;
R4, R5, R7 i R8 su vodonik;
R6 je halo grupa;
svaki R<9>i R<10>je nezavisno izabran od vodonika, Ci-Cg alkil, C3-C8cikloalkil, C6-Cioaril, 3-10 člane heterociklil i 5-9 člane heteroaril grupe;
R<u>je izabran od vodonika, CrC8alkil, C3-C8cikloalkil, C6-Ci0aril, 3-10 člane heterociklil, 5-9 člane heteroaril, -CN, halo, -(CR<16>R<17>)tOR<18>i -(CR<16>R<I7>)tC(0)R<18>grupe, pri čemu je svaka od navedenih Ci-C8alkil, C3-C8cikloalkil, C6-C10aril, 3-10 člane heterociklil i 5-9 člane heteroaril grupe opciono supstituisana sa jednom ili više R<15>grupa;
svaki R<15>je nezavisno izabran od -(CR<9>R<10>)tR16,-(CR<9>R<l0>)t(3-10 člane heterociklil),
-(CR<9>R<10>)t(C3-C8cikloalkil), -(CR<9>R<10>)t(5-9 člane heteroaril), -(CR<9>R<l0>)t(C6-Ci0aril), -(CR<9>R10)tN(R<16>R<17>), -(CR<9>R<10>)tNR<16>C(O)R<17>, -(CR<9>R10)tOR<16>, -(CR<9>R<10>)tC(O)R<16>, -(CR9R10),C(O)2R16,-(CR9R10)tC(O)N(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)OR17 -(CR9R,0)tNRl6S(O)N(R17R18), -(CR9R10)tNRl6S(O)2N(R,7R18), -(CR9R,0)tNR16S(O)R17, -(CR<9>R<10>)tNR<16>S(O)2R<17>, -(CR<9>R<10>)tNR<16>C(O)N(R<17>R<18>), -(CR<9>R<10>)t(halo), -(CR<9>R<10>)t-OR<l6>i -(CR<9>R<10>)tS(O)2R<16>grupe, pri čemu je svaka navedena 3-10 člana heterociklil, C3-C8cikloalkil, 5-9 člana heteroaril i Cć-Cioaril grupa opciono supstituisana sa jednom ili više R<16>grupa;
svaki R 16 ,R 17 iR 18 je nezavisno izabran od vodonika, Ci-C8alkil, -(CH2)t(C3-C8cikloalkil), -(CH2)t(C6-Cioaril), -(CH2)t(5-9 člane heteroaril), -(CH2),(3-10 člane heterociklil), halo, -OCH3i -OH grupe;
R19i R<20>su vodonik; i
svaki t je nezavisno izabran od 0,1, 2, 3 i 4; ili
njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
U narednom aspektu su data jedinjenja formule (Uf), pri čemu:
R je piridil; R<3>je vodonik; R<4>, R<5>, R<7>iR<8>su vodonik; R<6>je halo grupa; svaki R<9>i R10 je nezavisno izabran od vodonika, C|-C8alkil, C3-C8cikloalkil, C6-Ci0aril, 3-10 člane heterociklil i 5-9 člane heteroaril grupe; R15 je nezavisno izabran od -(CR<9>R<10>),R<16>, -(CR9R10)t(3-10 člane heterociklil), -(CR<9>R<10>)t(C3-C8cikloalkil), -(CR<9>R<l0>),(5-9 člane heteroaril), -(CR<9>R<l0>)t(C6-Cl0aril), -(CR<9>R<10>)tN(R16R1<7>), -(CR<9>R<l0>),NR<16>C(O)R<17>, -(CR<9>R<10>)tOR<16>, -(CR<9>R<10>)tC(O)R<16>, -(CR9R'0)tC(O)2R16, -(CR9R,0)tC(O)N(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)OR17 -(CR9R,0)tNRlćS(O)N(Rl7R18), -(CR9R,0)tNRl6S(O)2N(Rl7R18), -(CR9R,0)tNR,6S(O)R17, -(CR<9>R<10>)tNR,<6>S(O)2R<17>, -(CR<9>R<l0>)tNR<l6>C(O)N(R<i7>R,<8>), -(CR<9>R<l0>)t(halo), -(CR<9>R,<0>)t-OR,<6>i -(CR<9>R<10>)tS(O)2R<16>grupe, pri čemu je svaka navedena 3-10 člana heterociklil, C3-Cg cikloalkil, 5-9 člana heteroaril i C6-Cioaril grupa opciono supstituisana sa jednom ili više R16 grupa;
svaki R<16>,R17iR18jenezavisno izabran od vodonika, Ci-Cg alkil, -(CH2)t(C3-Cg cikloalkil), -(CH2)t(C6-Cioaril), -(CH2)t(5-9 člane heteroaril), -(CH2)t(3-10 člane heterociklil), halo, -OCH3i -OH grupe;
R19 i R20 su vodonik; i
svaki t je nezavisno izabran od 0,1, 2, 3 i 4; ili
njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
Dalje su ovde data jedinjenja formule (Ilg),
pri čemu:
R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<1>9i<R20>su kako je definisano za jedinjenja formule (Ilb);
R<21>je vodonik ili Ci-Cg alkil grupa;
R22 je izabran od vodonika, -C(0)R<23>, -C(0)2R<23>, -S(0)R<23>, -S(0)2R<23>, -S(0)N(R<23>R<24>),
-S(0)2N(R<23>R<24>) i -C(0)N(R<23>R<24>) grupe; i
svaki R<23>i R24 je nezavisno izabran od vodonika i Ci-Cg alkil grupe; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
U još jednom aspektu je dato jedinjenje formule (Ilg), pri čemu:
R je piridil;
R<3>je vodonik;
R<4>, R<5>, R<7>i R<8>su vodonik;
R6 je halo grupa;
R<19>i R<20>s<u>vodonik;
R je vodonik ili CpCg alkil grupa:
R22 je izabran od vodonika, -C(0)R<23>, -C(0)2R<23>, -S(0)R<23>, -S(0)2R<23>, -S(0)N(R23R24),
-S(0)2N(R23R2<4>) i -C(0)N(R<23>R<24>) grupe; i
svaki R<23>i R24 je nezavisno izabran od vodonika i Ci-C<g>alkil grupe; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
Naredni aspekt obezbeđuje jedinjenja formule (Ilg), pri čemu:
R<2>je piridil;
R<3>je vodonik;
R<4>, R<5>, R<7>i R<8>su vodonik;
R<6>je fluoro grupa;
R<19>i R<20>su vodonik;
R<21>je vodonik ili Ci-Cg alkil grupa;
R<22>je izabran od vodonika, -C(0)R<23>, -C(0)2R<23>, -S(0)R<23>, -S(0)2R<23>, -S(0)N(R23R24),
-S(0)2N(R<23>R<24>) i -C(0)N(R<23>R<24>) grupe; i
svaki R23 i R24jenezavisno izabran od vodonika i Ci-Cg alkil grupe; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
Naredni aspekt obezbeđuje jedinjenja formule (Ilg), pri čemu:
R<2>,R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R7,R8,Rl<9>i R<20>su kako je definisano za jedinjenja formule (Ilb); i
R<21>i R<22>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 3- do 10-članu heterociklil grupu; ili
njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat.
Naredni aspekt obezbeđuje jedinjenja formule (Ilg), pri čemu:
R<2>je piridil;
R je vodonik;
R<4>, R<5>, R<7>i R<8>su vodonik;
R<6>je halo grupa;
R19i R<20>su vodonik; i
R<21>i R<22>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 3- do 10-članu heterociklil grupu; ili
njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat.
Naredni aspekt obezbeđuje jedinjenja formule (Ilg), pri čemu:
R je piridil;
R<3>je vodonik;
R<4>,R5, R<7>i R<8>su vodonik;
R6 je fluor;
R<19>i R<20>su vodonik; i
R<21>i R<22>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 3- do 10-članu heterociklil grupu; ili
njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat.
U još jednom aspektu su data jedinjenja formule (lila),
R 9 je 5-9 člana heteroaril grupa, opciono supstituisana sa jednom ili više R 11 grupa; R<3>,R<4>,R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, halo, Cj-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, -(CR<9>R<10>)t(C3-C8cikloalkil), -(CR<9>R<10>)tOR<n>, -(CR9R1 °)tN(R11R12), -CN, -N02, -CF3, -C(0)R<9>i -C(0)2R<9>grupe; svaki R<9>i R10 je nezavisno izabran od vodonika, CrQ alkil, C3-C8cikloalkil, C6-C10aril, 3-10 člane heterociklil i 5-9 člane heteroaril grupe; svaki R<11>i R12 je nezavisno izabran od vodonika, Ci-C8alkil,C3-C8cikloalkil, Cć-Cjoaril, 3-10 člane heterociklil, 5-9 člane heteroaril, -CN, halo, -(CR<16>R<17>),OR1<8>i-(CR<16>R<17>),C(0)R<18>grupe, pri čemu je svaka od navedenih CrC8 alkil, C3-C8cikloalkil, C6-Ci0aril, 3-10 člane heterociklil i 5-9 člane heteroaril grupe opciono supstituisana sa jednom ili više R<15>grupa; svaki R15 je nezavisno izabran od -(CR<9>R<10>)tR<16>, -(CR<9>R<10>)t(3-10 člane heterociklil), -(CR<9>R<10>)t(C3-C8cikloalkil), -(CR<9>R<l0>)t(5-9 člane heteroaril), -(CR<9>R<10>)t(C6-Ci0<a>ril), -(CR<9>R<10>),N(R<16>R<17>), -(CR<9>R<10>)tNR<l6>C(O)R<17>, -(CR<9>R<,0>)tOR'<6>, -(CR<9>R<l0>),C(O)R<16>, -(CR9R10)tC(O)2R16,-(CR9R10),C(O)N(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)OR17 -(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18), -(CR9R10),NR,6S(O)2N(R,7R18), -(CR9Rl0)tNR16S(O)R17, -(CR9R<10>)tNR<l6>S(O)2R<17>, -(CR<9>R<l0>)tNR<16>C(O)N(R<l7>R<18>), -(CR<9>R<l0>)t(halo), -(CR<9>R<l0>)t-OR<16>i -(CR<9>R<I0>)tS(O)2R<16>grupe, pri čemu je svaka navedena 3-10 člana heterociklil, C3-C8cikloalkil, 5-9 člana heteroaril i C6-C10aril grupa opciono supstituisana sa jednom ili više R<16>grupa;
svaki R<1>6,R17iR18 je nezavisno izabran od vodonika, Ci-Cg alkil, -(CH2)t(C3-Cg cikloalkil), -(CH2)t(C6-C10aril), -(CH2)t(5-9 člane heteroaril), -(CH2)t(3-10 člane heterociklil), halo, -OCH3i -OH grupe;
R19i R<20>su nezavisno izabrani od vodonika i Ci-Cg alkil grupe; i
svaki t je nezavisno izabran od 0, 1, 2, 3 i 4; ili
njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
Još jedan aspekt obezbeđuje jedinjenja formule (Illb),
R2 je 5-9 člana heteroaril grupa, opciono supstituisana sa jednom ili više Rn grupa;R3,R4,R5,R6,R7i R<8>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, halo, Ci-Cg alkil, C2-Cg alkenil, C2-C8alkinil, -(CR<9>R<10>)t(C3-C8cikloalkil), -(CR<9>R<10>)tOR<n>, -(CR<9>R<10>)tN(R<n>R<12>), -CN, -NO2, -CF3, -C(0)R<9>i -C(0)2R<9>grupe; svaki R<9>i R10 je nezavisno izabran od vodonika, Ci-C8alkil, C3-C8cikloalkil, C(,- C\ o aril, 3-10 člane heterociklil i 5-9 člane heteroaril grupe; svaki R11 i R12 je nezavisno izabran od vodonika, Ci-C8alkil, C3-C8cikloalkil, Cć-Cioaril, 3-10 člane heterociklil, 5-9 člane heteroaril, -CN, halo, -(CR16R<17>)tOR<18>i -(CR<I6>R<l7>)tC(0)R<18>grupe, pri čemu je svaka od navedenih CrC8alkil, C3-C8cikloalkil, C6-Ci0aril, 3-10 člane heterociklil i 5-9 člane heteroaril grupe opciono supstituisana sa jednom ili više R<15>grupa; svaki R<15>je nezavisno izabran od -(CR<9>R10)tR<16>, -(CR<9>R<10>)t(3-10 člane heterociklil), -(CR<9>R<l0>)t(C3-Cg cikloalkil), -(CR<9>R<10>)t(5-9 člane heteroaril), -(CR<9>R<10>)t(C6-C10aril), -(CR<9>R<10>)tN(Rl6R1<7>), -(CR<9>R<l0>),NR,<6>C(O)R<17>, -(CR<9>R<10>)tOR<16>, -(CR<9>R10)tC(O)R<16>, -(CR9R10)tC(O)2R16, -(CR9R10)tC(O)N(R16R17), -(CR9R10XNR16C(O)OR17 -(CR9R10),NR16S(O)N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18), -(CR9R10),NR16S(O)R17, -(CR9R<10>)tNR<16>S(O)2R<17>, -(CR<9>R<l0>)tNR<16>C(O)N(R<17>R18), -(CR<9R10>),(halo), -(CR<9>R,<0>)t-OR<16>i -(CR<9>R<10>)tS(O)2R<16>grupe, pri čemu je svaka navedena 3-10 člane heterociklil, C3-C8cikloalkil, 5-9 člana heteroaril i C6-C10aril grupa opciono supstituisana sa jednom ili više R<16>grupa;
svaki R<1>6,R17iR18 je nezavisno izabran od vodonika, Ci-C8alkil, -(CH2)t(C3-C8cikloalkil), -(CH2)t(C6-Cioaril), -(CH2),(5-9 člane heteroaril), -(CH2),(3-10 člane heterociklil), halo, -OCH3i -OH grupe;
R<19>i R<20>su nezavisno izabrani od vodonika i Ci-Cg alkil grupe; i
svaki t je nezavisno izabran od 0, 1, 2, 3 i 4; ili
njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat.
Naredni aspekt obezbeđuje jedinjenja formule (Illb), pri čemu je R<11>5-9 člana heteroaril grupa, pri čemu je navedena heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednom ili više R<15>grupa. U jednom aspektu, ujedinjenjima formula (Illb), R<11>je 5-člana heteroaril grupa, pri čemu je navedena heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednom ili više R<15>grupa.
Naredni aspekt obezbeđuje jedinjenja formule (Illb), pri čemu je R<1!>
U narednom aspektu su data jedinjenja formule (IVa),
pri čemu:
R je 5-9 člana heteroaril grupa, opciono supstituisana sa jednom ili više R grupa; 3 4 ^ 6 7 8 R\R,R', R°, R'i R" su svaki nezavisno izabrani od vodonika, halo, Ci-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, -(CR<9>R<I0>)t(C3-C8cikloalkil), -(CR9Rl0)tOR<n>, -(CR<9>R<10>)tN(R<n>R<12>), -CN, -N02, -CF3, -C(0)R<9>i -C(0)2R<9>grupe; svaki R<9>i R10 je nezavisno izabran od vodonika, Ci-C8alkil, C3-C8cikloalkil, C6-C10aril, 3-10 člane heterociklil i 5-9 člane heteroaril grupe; svaki R11 iR12 je nezavisno izabran od vodonika, Ci-C8alkil, C3-C8cikloalkil, C6-C10aril, 3-10 člane heterociklil, 5-9 člane heteroaril, -CN, halo, -(CR16R<17>)tOR<18>i -(CR<l6>R<l7>)tC(0)R<18>grupe, pri čemu je svaka od navedenih CrC8alkil, C3-C8cikloalkil, C6-Ci0aril, 3-10 člane heterociklil i 5-9 člane heteroaril grupe opciono supstituisana sa jednom ili više R<15>grupa; svaki R<15>je nezavisno izabran od -(CR<9>R<10>)tR16,-(CR<9>R<10>)t(3-10 člane heterociklil), -(CR<9>R<10>)t(C3-C8cikloalkil), -(CR<9>R<l0>),(5-9 člane heteroaril), -(CR<9>R<10>)t(C6-C10<a>ril), -(CR<9>R<10>)tN(R<l6>R<17>), -(CR<9>R<10>)tNR<16>C(O)R<17>, -(CR<9>R<l0>)tOR<16>, -(CR<9>R<10>)tC(O)R<16>, -(CR9R10)tC(O)2R16, -(CR9RI0)tC(O)N(R16R17), -(CR^'^NR^C^OR'7 -(CR9R10)tNRl6S(O)N(Rl7R18), -(CR9R1(,)tNRl6S(0)2N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)R17, -(CR<9>R<10>),NR,<6>S(O)2R<17>, -(CR<9>R<10>)tNR<l6>C(O)N(R<17>R<18>), -(CR<9>R<10>),(halo), -(CR<9>R<10>)rOR16i-(CR<9>R<l0>)tS(O)2R<16>grupe, pri čemu je svaka navedena 3-10 člana heterociklil, C3-C8cikloalkil, 5-9 člana heteroaril i Cć-Cioaril grupa opciono supstituisana sa jednom ili više R<16>grupa;
svaki R<16>, R<17>i R18 je nezavisno izabran od vodonika, Ci-C8alkil, -(CH2)((C3-C8cikloalkil), -(CH2)t(C6-C)0aril), -(CH2),(5-9 člane heteroaril), -(CH2)t(3-10 člane heterociklil), halo, -OCH3i -OH grupe;
R<19>i R<20>su nezavisno izabrani od vodonika i Ci-C8alkil grupe; i
svaki t je nezavisno izabran od 0, 1, 2, 3 i 4; ili
njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
Još jedan aspekt obezbeđuje jedinjenja formule (IVb),
pri čemu:
R 2 je 5-9 člana heteroaril grupa, opciono supstituisana sa jednom ili više R 11 grupa;R3,R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, halo, C|-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, -(CR<9>R<10>)t(C3-C8cikloalkil), -(CR<9>R<10>)tOR<u>, -(CR<9>R<10>),N(R<H>R<12>), -CN, -N02, -CF3, -C(0)R<9>i -C(0)2R<9>grupe; svaki R<9>i R<10>je nezavisno izabran od vodonika, Ci-C8alkil, C3-C8cikloalkil, C6-Cj0aril, 3-10 člane heterociklil i 5-9 člane heteroaril grupe; svaki R1 " I i R" 12 je nezavisno izabran od vodonika, Ci-C8alkil, C3-C8cikloalkil, Cg-Cioaril, 3-10 člane heterociklil, 5-9 člane heteroaril, -CN, halo, -(CR<l>6R1<7>)tOR<18>i -(CR<l6>R<17>),C(0)R<18>grupe, pri čemu je svaka od navedenih C,-C8alkil, C3-C8cikloalkil, C6-C,0aril, 3-10 člane heterociklil i 5-9 člane heteroaril grupe opciono supstituisana sa jednom ili više R grupa; svaki R15 je nezavisno izabran od -(CR<9>R<10>)tR<16>, -(CR<9>R<10>)t(3-10 člane heterociklil), -(CR<9>R<10>)t(C3-C8cikloalkil), -(CR<9>R<10>),(5-9 člane heteroaril), -(CR9R10)t(C6-Cio aril), -(CR<9>R<10>)tN(R16R17), -(CR<9Rl0>)tNR<16>C(O)R<17>, -(CR<9>R<10>)tOR<16>, -(CR<9>R<10>)tC(O)R<16>, -(CR9R10)tC(O)2Rl6,-(CR9R10)tC(O)N(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)OR17 -(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18), -(CR9R10)tNRl6S(O)2N(R17R18), -(CR9R10),NR16S(O)R17, -(CR9R10)tNR16S(O)2R17, -(CR<9>R<10>)tNR<l6>C(O)N(R<17>R<18>), -(CR<9>R10)t(halo), -(CR<9>R<10>)t-ORl6i-(CR<9>R<10>)tS(O)2R<16>grupe, pri čemu je svaka navedena 3-10 člana heterociklil, C3-C8cikloalkil, 5-9 člana heteroaril i Cć-Cioaril grupa opciono supstituisana sa jednom ili više R<16>grupa;
svaki R<16>, R1<7>i R<18>je nezavisno izabran od vodonika, Ci-C8alkil, -(CH2)t(C3-C8cikloalkil), -(CH2)t(C6-Cioaril),~(CH2),(5-9 člane heteroaril), -(CH2),(3-10 člane heterociklil), halo, -OCH3i -OH grupe;
R<19>i R<20>su nezavisno izabrani od vodonika i Cj-C8alkil grupe; i
svaki t je nezavisno izabran od 0, 1,2, 3 i 4; ili
njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat.
U narednom aspektu su data neka od jedinjenja formula (I), (Ha), (Ilb), (IIc), (Ud), (Ile), (Ilf), (Ilg), (lila), (IHIb), (IVa) ili (IVb), pri čemu je R<2>izabran od piridil, pirazolil, pirimidinil i imidazolil grupe. Dalje su data neka od jedinjenja formula (I), (Ha), (Ilb), (IIc), (Ud), (Ile), (Ilf), (Ma), (Hllb), (IVa) ili (IVb), pri čemu je R<2>izabran od 2-piridinil, 3-piridinil, 4-piridinil, 4-pirazolil, 3-pirimidinil i 4-imidazolil grupe. U narednom aspektu su data neka od jedinjenja formula (I), (Ha), (Ilb), (IIc), (Ud), (Ile), (Ilf), (Ilg), (lila), (IHIb), (IVa) ili (IVb), pri čemu je R<2>4-piridinil grupa.
Naredni aspekt obezbeđuje neka od jedinjenja formula (I), (Ha), (Ilb), (IIc), (Ud), (Ile), (Ilf), (Ilg), (lila), (Tlllb), (IVa) ili (IVb), pri čemu je R<3>vodonik.
U još jednom aspektu su data neka od jedinjenja formula (I), (Ha), (Ilb), (IIc), (Ud), (Ile), (Ilf), (Ilg), (lila), (Illlb), (IVa) ili (IVb), pri čemu su R19iR<20>vodonik.
Ovde su takođe data neka od jedinjenja formula (I), (Ha), (Ilb), (IIc), (Ud), (Ile), (Ilf), (Ilg), (lila), (Illlb), (IVa) ili (IVb), pri čemu su R<4>, R<5>, R<7>i R<8>vodonik a R6 je halo grupa. Takođe su data neka od jedinjenja formula (I), (Ha), (Ilb), (IIc), (Ud), (Ile), (Ilf), (Ilg), (lila), (Illlb), (IVa) ili (IVb), pri čemu je R<6>hlor ili fluor. Naredni aspekt obezbeđuje neka od jedinjenja formula (I), (Ha), (Ilb), (IIc), (Ud), (Ile), (Ilf), (Ilg), (lila), (Illlb), (IVa) ili (IVb), pri čemu je R6 fluor.
Naredni aspekt obezbeđuje jedinjenja izabrana od: 4-[5-(4-fluorobenzil)-1 -(2-metoksietil)-1 H-pirazol-3-il]piridina; 1 -[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il]propan-2-ola; N-ciklobutil-2-[5-(4-fluorobenzil)-3 -piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il] acetamida; N-( 1,1 -dimetil-2-morfolin-4-iletil)-2- [5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-1 H-pirazol-1 - il] acetamida; 2-[5-(4-fluorobenzil)-3 -piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il] -N-(2-morfolin-4-iletil)acetamida; 2-(4- {[5-(4-fluorobenzil)-3 -piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il] acetil }piperazin-1 -il)pirimidina; N-(2-amino-2-metilpropil)-2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetamida; 2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]-N-izopropilacetamida; 4-{5-(4-fluorobenzil)-l-[(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)metil]-lH-pirazol-3-il}piridina; 2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)acetamida; 1 - {[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il]acetil} -4-metilpiperazina; 1 - {[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l -il] acetil Jpiperazina; 2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]-N-[(2R)-2-hidroksipropil]acetamida; 2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]-N-[(2S)-2-hidroksipropil]acetamida; (3 R)-1 - {[5-(4-fluorobenzil)-3 -piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il] acetil} pirolidin-3-amina; 4-[5-(4-fluorobenzil)-1 -(1 -propionilazetidin-3-il)-1 H-pirazol-3-il]piridina; 4- (3-{3-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-3-oksopropil)morfolina; 2-( {3-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-l H-pirazol-1 -il]azetidin-l-il}karbonil)pirimidina; 5- {[5-(4-fluorobcnzil)-3-piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il]metil} -1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida; 4-(5-{[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]metil}-l,2,4-oksadiazol-3-il)morfolina; N-[2-(acetilamino)-2-metilpropil]-2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetamida; (3R)-1 - {[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il] acetil} -N,N-dimetilpirolidin-3-amina; (3 S)-1 - {[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il]acetil} -N,N-dimetilpirolidin-3-amina; 1 - {[5-(4-fluorobenzil)-3 -piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il] acetil} -N-metilpirolidin-3-amina; [(2R)-1 - {[5-(4-fluorobenzil)-3-piirdin-4-il-1 H-pirazol-1 -iljacetil }pirolidin-2-il]metanola; 1 - {[5-(4-fluorobenzil)-3 -piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il]acetil} piperidin-3 -ola; [(2S)-l-{[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}pirolidin-2-il]metanola; 2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]-N-(2-pirazin-2-iletil)acetamida; N-[( 1 -etil-1 H-imidazol-2-il)metil]-2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il] acetamida; N-[(5-etil-l,2,4-oksadiazol-3-il)metil]-2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piirdin-4-il-lH-pirazol-l-il] acetamida; 2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-l H-pirazol-1 -il]-N-[(5-fluoropirimidin-2-il)metil]acetamida; 2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]-N-(l-metil-2-pirazin-2-iletil)acetamida; 2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]-N-(trans-4-hidroksicikloheksil)-N-metilacetamida; (1 R,2S)-2-( {[5-(4-fluorobenzil)-3 -piridin-4-il-1 H-pirazol-1 - il]acetil}amino)ciklopentankarboksamida; 2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il]-N-[ 1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)etil] acetamida; 2-[5-(4-tluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]-N-[(3-metilizoksazol-5-il)metil]acetamida; 2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]-N-[(l-metil-lH-imidazol-2-il)metil] acetamida; 2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]-N-[(5-metilizoksazol-3-il)metil]acetamida; N-[(l,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)metil]-2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il] acetamida; 2-[5-(4-fluorobenzil)-3 -piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il] -N-[(3 -metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil]acetamida; 2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]-N-[2-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)etil]acetamida; 1- {[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}-4-[metil(propil)amino]piperidin-4-karboksamida; N-(l, 1 -dioksidotetrahidro-3-tienil)-2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-1 H-pirazol-1 - il]acetamida; 2- [ 5-(4-fluorobenzil)-3 -piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il] -N- [(1 R)-2-hidroksi-1 -metiletil] acetamida; 2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]-N-(cis-4-hidroksicikloheksil)acetamida; 2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il]-N-(trans-4-hidroksicikloheksil)acetamida; 4-{5-(4-fluorobenzil)-l-[2-okso-2-(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)etil]-lH-pirazol-3-il}pirimidina; l-{[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}azetidin-3-ol; N-(l-{[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}pirolidin-3-il)-N-metilacetamid; N-[(3R)-l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}pirolidin-3-il]acetamid; N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-l H-pirazol- l-il]acetil}piperidin-4-il)propanamida; N-( 1 - {2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il] acetil} piperidin-4-il)etansulfonamida; 4-[(3R)-l-{[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}pirolidin-3-il]morfolina; N-(l-{[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)-2-metilpropanamida; metil (1 - {[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il]acetil}piperidin-4-il)karbamata; 1- etil-3-(l-{[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)uree; 1 -(1 - {[5-(4-fluorobenzil)-3 -piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il]acetil }piperidin-4-il)-3 -metiluree; 2- (4- {[5-(4-fluorobenzil)-3 -(1 H-imidazol-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]acetil} piperazin-1 -il)pirimidina; N-( 1 -{[5-(4-lfuorobenzil)-3 -piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il] acetil }piperidin-4-il)-N-metilacetamida; N-( 1 - {[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il]acetil}piperidin-4-il)-N-metiletansulfonamida; 2- [5-(4-fluorobenzil)-3-(lH-imidazol-4-il)-lH-pirazol-l-il]-N-izopropilacetamida; izopropil (1 - {[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il]acetil}piperidin-4-il)metilkarbamata; etil (1 - {[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il]acetil}piperidin-4-il)metilkarbamata; etil (1 - {[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il]acetil}piperidin-4-il)karbamata; 3 -etil-1 -(1 - {[5-(4-fluorobenzil)-3 -piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il] acetil }piperidin-4-il)-1 -metiluree; izopropil (l-{[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}pipeirdin-4-il)karbarnata; 1 -(1- {[5-(4-lfuorobenzil)-3-piridin-4-il-1 H-pirazol- 1-il] acetil }piperidin-4-il)-1,3-dimetiluree; 3- (l-{[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)-l,3-oksazolidin-2-ona; N-(l - {2-[5-(4-fluorobenzil)-3-( 1 H-imidazol-4-il)-1 H-pirazol-1 -il] acetil }piperidin-4-il)metansulfonamida; 4- [ 1 - {2-[4-(l, 1 -dioksidoizotiazolidin-2-il)piperidin-l -il]-2-oksoetil} -5-(4-fluorobenzil)-1H-pirazol-3-il]piridina; 4-( 1 - {[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il]acetil} azetidin-3-il)morfolina; N-(l - {[5-(4-fluorobenzil)-3-(l H-imidazol-4-il)-l H-pirazol-1 -il]acetil}piperidin-4-il)-N-metilacetamida; 2-[5-(4-fiuorobenzil)-3 -(1 H-imidazol-4-il)-1 H-pirazol-1 -il] -N-(trans-4-hidroksicikloheksil)-N-metilacetamida; metil (1 - {[5-(4-fluorobenzil)-3 -piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il] acetil} azetidin-3 -il)karbamata; N-( 1 - {2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -iljacetil} azetidin-3-il)metansulfonamida; 1 -(1 - {[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il]acetil} azetidin-3-il)-3-metiluree; N-( 1 - {2-[5-(4-fluorobenzil)-3 -piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il] acetil} azetidin-3 -il)acetamida; metil (1 - {[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il]acetil}pirolidin-3-il)metilkarbamata; l-(l-{[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}pirolidin-3-il)-l,3-dimetiluree; metil [(3S)-l-{[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}pirolidin-3-il]karbamata;
1 - {[5-(4-fluorobenzil)-3 -piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il] acetil} -4- [2-(metilsulfonil)etil]piperazina; 4-[5-(4-fluorobenzil)-l-{2-[3-(metilsulfonil)pirolidin-l-il]-2-oksoetil}-lH-pirazol-3-il]piridina; i N-( 1,1 -dimetil-2-morfolin-4-iletil)-2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridazinil-4-il-1 H-pirazol-1 - il]acetamida; ili
njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
U narednom aspektu su data jedinjenja izabrana od: 1 -(1 - {[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il- l//-pirazol-1 -il]acetil}piperidin-4-il)pirolidin-2-ona; 4-(5-(4-fluorobenzil)-l-{2-[4-(metilsulfonil)pipeirdin-l-il]-2-oksoetil}-l//-pirazol-3-il)piridina; l-{[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il4//-pirazol-l-il]acetil}-7V-metilpiperidin-4-amina; 1 - {[5-(4-fluorobenzil)-3 -piridin-4-il-1 //-pirazol-1 -il] acetil} piperidin-4-amina; 1 - {[5-(4-fluorobenzil)-3 -piridin-4-il-1 //-pirazol-1 -il] acetil} -A^-izopropilpiperidin-4-amina; 7V-(1 - {[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il- 1//-pirazol- l-il]acetil}piperidin-4-il)-jV-metilpropanamida; A<r->(l-{[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-l//-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)-A^,2-dimetilpropanamida;N-( 1 - {[5-(4-fluorobenzil)-3-piirdin-4-il-1 //-pirazol-1 -il] acetil} piperidin-4-il)-7V-metilciklobutankarboksamida;N-( 1 - {[5 -(4-fluorobenzil)-3 -piridin-4-il-1 //-pirazol-1 -il] acetil} piperidin-4-il)-7V-metilciklopropankarboksamida;N-( 1 - {[5-(4-fluorobenzil)-3 -piridin-4-il-1 //-pirazol-1 -il]acetil} piperidin-4-il)-ALmetilmetansulfonamida; metil (l-{[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-l//-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)metilkarbamata; A<r->(l-{[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-l//-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)-7V'-izopropil-A<L>metiluree;N-( 1 - {[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-1 //-pirazol-1 -il]acetil} piperidin-4-il)-7V-izopropiluree; 7V-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-l//-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)ciklobutankarboksamida; A/-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-l//-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)metansulfonamida; l-{[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}piperidin-3-ola; 1 - {[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -iljacetil} -4-[metil(propil)amino]piperidin-4-karboksamida; N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)propanamida; N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)etansulfonamida; N-( 1 - {[5-(4-fluorobenzil)-3 -piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il] acetil} piperidin-4-il)-2-metilpropanamida; metil (l-{[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)karbamata; 1 -etil-3 -(1 - {[ 5-(4-fluorobenzil)-3 -piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il] acetil} piperidin-4-il)uree; 1 -(1 - {[5-(4-fluorobenzil)-3 -piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il] acetil} piperidin-4-il)-3 -metiluree; N-( 1 - {[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -iljacetil }piperidin-4-il)-N-metilacetamida; N-( 1 - {[ 5 -(4- fluorobenzil)-3 -piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il] acetil} piperidin-4-il)-N-metiletansulfonamida; izopropil (1 - {[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il]acetil}piperidin-4-il)metilkarbamata; etil (1 -{[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il]acetil}piperidin-4-il)metilkarbamata; etil (1 - {[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il]acetil}piperidin-4-il)karbamata; 3 -etil-1 -(1 - {[ 5-(4-fluorobenzil)-3 -piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il]acetil }piperidin-4-il)-1 -metiluree; izopropil (l-{[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)karbamata; 1 -(1 - {[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il] acetil} piperidin-4-il)-1,3 -dimetiluree; 3- (l-{[5-(4-lfuorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)-l,3-oksazolidin-2-ona;
N-( 1 - {2-[5-(4-fluorobenzil)-3-( 1 H-imidazol-4-il)-1 H-pirazol-1 -iljacetil} piperidin-4-il)metansuIfonamida;
4- [ 1 - {2-[4-( 1,1 -dioksidoizotiazolidin-2-il)piperidin-1 -il]-2-oksoetil} -5-(4-fluorobenzil)-1H-pirazol-3-il]piridin; i
N-( 1 - {[5-(4-fluorobenzil)-3-( 1 H-imidazol-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]acetil }piperidin-4-il)-N-metilacetamida; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
U narednom aspektu su data jedinjenja izabrana od: 1 -acetil-4- {[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il] acetil }piperazina; 2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]-N-(cis-4-hidroksicikloheksil)-N-metilacetamida;
1'-{[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il]acetil}-1,4'-bipipeirdin-2-ona; i 4-(l-{[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)morfolina; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
U još jednom aspektu su data jedinjenja izabrana od:
N-( 1 - {[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il]acetil}pipeirdin-4-il)-N-metilacetamida; N-(l-{[5-(4-fluorobenzil)-3-piirdin-4-il-l H-pirazol-1-il]acetil}piperidin-4-il)-N-metilpropanamida; N-(l-{[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)-N,2-dimetilpropanamida;
4-[ 1 - {2-[4-( 1,1 -dioksidoizotiazolidin-2-iI)piperidin-1 -il]-2-oksoetil} -5-(4-fluorobenzil)-1H-pirazol-3-il]piridina; i
N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)mctansulfonamida; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
U još jednom aspektu je dato jedinjenje N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)metansulfonamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
Dalje su date farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja koja su ovde uključena, pri čemu su te soli izabrane od mesilatnih i fosfatnih, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih solvata. U narednom aspektu su date farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja koja su ovde uključena, pri čemu su ove soli izabrane od mesilatnih ili njihovih farmaceutski prihvatljivih solvata. Dalje su date farmaceutski prihvatljive soli N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)metansulfonamida, pri čemu su ove soli izabrane od mesilata i fosfata. U narednom aspektu je data mesilatna so N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)metansulfonamida. U još jednom aspektu su dati hidratni i anhidrovani oblik mesilatne soliN-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il]acetil}piperidin-4-il)metansulfonamida. Ovde je dalje obuhvaćena fosfatna so N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -iljacetil }piperidin-4-il)metansulfonamida.
Ovde su dalje dati čvrsti oblici bilo kog ovde uključenog jedinjenja ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata, uključujući amorfne oblike tih jedinjenja kao i kristalne oblike, uključujući sve polimorfne oblike tih kristalnih oblika.
U narednom aspektu je dat kristalni oblik N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)metansulfonamida koji pokazuje karakteristični pik u difrakciji x-zraka praškastog uzorka, izraženo u stepenima dva-teta, od približno 20.47. Naredni aspekt daje kristalni oblik N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-1 -il] acetil }piperidin-4-il)metansulfonamida koji pokazuje karakteristične pikove u difrakciji x-zraka praškastog uzorka, izraženo u stepenima dva-teta, od približno 20.47 i približno 13.80. Dalje je dat kristalni oblik N-( 1 - {2- [5-(4-fluorobenzil)-3 -piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il] acetil} piperidin-4-il)metansulfonamida koji pokazuje karakteristične pikove u difrakciji x-zraka praškastog uzorka, izraženo u stepenima dva-teta, od približno 20.47, približno 13.80 i približno 18.44. Ovde je takođe uključen kristalni oblik N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)metansulfonamida koji pokazuje karakteristične pikove u difrakciji x-zraka praškastog uzorka, izraženo u stepenima dva-teta, od približno 20.47, približno 13.80, približno 18.44 i približno 19.32. Dalje je dat kristalni oblik N-(l-{2-[5-(4-lfuorobenzil)-3-piridin-4-il-l H-pirazol-1-il]acetil}piperidin-4-il)metansulfonamida koji pokazuje karakteristični pik u difrakciji x-zraka praškastog uzorka, izraženo u stepenima dva-teta, od 20.47 + 0.05. Naredni aspekt daje kristalni oblik N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)metansulfonamida koji pokazuje karakteristične pikove u difrakciji x-zraka praškastog uzorka, izraženo u stepenima dva-teta, od 20.47 + 0.05 i 13.80 + 0.05. Dalje je dat kristalni oblik N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)metansulfonamida koji pokazuje karakteristične pikove u difrakciji x-zraka praškastog uzorka, izraženo u stepenima dva-teta, od 20.47 ± 0.05, 13.80 ± 0.05 i 18.44 + 0.05. Ovde je takođe uključen kristalni oblik N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)metansulfonamida koji pokazuje karakteristične pikove u difrakciji x-zraka praškastog uzorka, izraženo u stepenima dva-teta, od 20.47 + 0.05, 13.80 + 0.05, 18.44 + 0.05 i 19.32±0.05.
Ovde je takođe uključen kristalni oblik N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)metansulfonamida koji pokazuje temperaturu topljenja između približno 128 °C i približno 139 °C.
Naredni aspekt daje kristalni oblik N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-1 -il]acetil}piperidin-4-il)metansulfonamida koji pokazuje karakteristični pik u difrakciji x-zraka praškastog uzorka, izraženo u stepenima dva-teta, od približno 17.99. Takođe je dat kristalni oblik N-( 1 - {2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -iljacetil }piperidin-4-il)metansulfonamida koji pokazuje karakteristične pikove u difrakciji x-zraka praškastog uzorka, izraženo u stepenima dva-teta, od približno 17.99 i približno 14.36. Dalje je dat kristalni oblik N-(l-{2-[5 -(4-fluorobenzil)-3 -piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il] acetil} piperidin-4-il)metansulfonamida koji pokazuje karakteristične pikove u difrakciji x-zraka praškastog uzorka, izraženo u stepenima dva-teta, od približno 17.99, približno 14.36 i približno 22.27. Naredni aspekt daje kristalni oblik N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)metansulfonamida koji pokazuje karakteristični pik u difrakciji x-zraka praškastog uzorka, izraženo u stepenima dva-teta, of 17.99 + 0.05. Takođe je dat kristalni oblik N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)metansulfonamida koji pokazuje karakteristične pikove u difrakciji x-zraka praškastog uzorka, izraženo u stepenima dva-teta, of 17.99 ± 0.05 i 14.36 + 0.05. Dalje je obuhvaćen kristalni oblik N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)metansulfonamida koji pokazuje karakteristične pikove u difrakciji x-zraka praškastog uzorka, izraženo u stepenima dva-teta, of 17.99 + 0.05, 14.36±0.05 i 22.27 ± 0.05.
Takođe je dat kristalni oblik N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)metansulfonamida koji pokazuje temperaturu topljenja između približno 180 °C i približno 183 °C.
Naredni aspekt daje kristalni oblik mesilatne soli N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-1 H-pirazol-1-il]acetil}piperidin-4-il)metansulfonamida koji pokazuje karakteristični pik u difrakciji x-zraka praškastog uzorka, izraženo u stepenima dva-teta, od približno 19.46. Dalje je dat kristalni oblik mesilatne soli N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)metansulfonamida koji pokazuje karakteristične pikove u difrakciji x-zraka praškastog uzorka, izraženo u stepenima dva-teta, od približno 19.46 i približno 15.03. Takođe je uključen kristalni oblik mesilatne soli N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)metansulfonamida koji pokazuje karakteristične pikove u difrakciji x-zraka praškastog uzorka, izraženo u stepenima dva-teta, od približno 19.46, približno 15.03 i približno 21.70. Naredni aspekt daje kristalni oblik mesilatne soli N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il]acetil}piperidin-4-il)metansulfonamida koji pokazuje karakteristični pik u difrakciji x-zraka praškastog uzorka, izraženo u stepenima dva-teta, od 19.46 ± 0.05. Dalje je dat kristalni oblik mesilatne soli N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)metansulfonamida koji pokazuje karakteristične pikove u difrakciji x-zraka praškastog uzorka, izraženo u stepenima dva-teta, odl9.46 ± 0.05 i 15.03 ± 0.05. Takođe je uključen kristalni oblik mesilatne soli N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-1 H-pirazol-1-il] acetil }piperidin-4-il)metansulfonamida koji pokazuje karakteristične pikove u difrakciji x-zraka praškastog uzorka, izraženo u stepenima dva-teta, od 19.46 ± 0.05, 15.03 ± 0.05 i 21.70 ±0.05.
Naredni aspekt daje kristalni oblik mesilatne soli N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-iI]acetil}piperidin-4-il)metansulfonamida koji pokazuje karakteristični pik u difrakciji x-zraka praškastog uzorka, izraženo u stepenima dva-teta, od približno 18.78. Dalje je dat kristalni oblik mesilatne soli N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)metansulfonamida koji pokazuje karakteristične pikove u difrakciji x-zraka praškastog uzorka, izraženo u stepenima dva-teta, od približno 18.78 i približno 20.15. Dalje je dat kristalni oblik mesilatne soli N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-l H-pirazol-1-il]acetil}piperidin-4-il)metansulfonamida koji pokazuje karakteristične pikove u difrakciji x-zraka praškastog uzorka, izraženo u stepenima dva-teta, od približno 18.78, približno 20.15i približno 16.51. Naredni aspekt daje kristalni oblik mesilatne soli N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)metansulfonamida koji pokazuje karakteristični pik u difrakciji x-zraka praškastog uzorka, izraženo u stepenima dva-teta, od 18.78 ± 0.05. Dalje je dat kristalni oblik mesilatne soli N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)metansulfonamida koji pokazuje karakteristične pikove u difrakciji x-zraka praškastog uzorka, izraženo u stepenima dva-teta, odi 8.78 ± 0.05 i 20.15 ± 0.05. Dalje je dat kristalni oblik mesilatne soli N-(l-{2-[5-(4-lfuorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-1-il]acetil}piperidin-4-il)metansulfonamida koji pokazuje karakteristične pikove u difrakciji x-zraka praškastog uzorka, izraženo u stepenima dva-teta, odi 8.78+ 0.05, 20.15 + 0.05 i 16.51 + 0.05.
Takođe je dat kristalini oblik mesilatne soli N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)metansulfonamida koji pokazuje temperaturu topljenja između približno 197 °C i približno 201 °C.
Naredni aspekt daje kristalni oblik fosfatne soli N-(l-{2-[5-(4-fiuorobenzil)-3-piridin-4-il-1 H-pirazol-1-il]acetil}piperidin-4-il)metansulfonamida koji pokazuje karakteristični pik u difrakciji x-zraka praškastog uzorka, izraženo u stepenima dva-teta, od približno 20.68. Takođe je uključen kristalni oblik fosfatne soli N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-l H-pirazol-1-il]acetil}piperidin-4-il)metansulfonamida koji pokazuje karakteristične pikove u difrakciji x-zraka praškastog uzorka, izraženo u stepenima dva-teta, od približno 20.68 i približno 18.33. Takođe je uključen kristalni oblik fosfatne soli N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)metansulfonamida koji pokazuje karakteristične pikove u difrakciji x-zraka praškastog uzorka, izraženo u stepenima dva-teta, od približno 20.68, približno 18.33i približno 19.43. Naredni aspekt daje kristalni oblik fosfatne soli N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-l H-pirazol-1 -il]acetil}piperidin-4-il)metansulfonamida koji pokazuje karakteristični pik u difrakciji x-zraka praškastog uzorka, izraženo u stepenima dva-teta, od 20.68 + 0.05. Takođe je uključen kristalni oblik fosfatne soli N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)metansulfonamida koji pokazuje karakteristične pikove u difrakciji x-zraka praškastog uzorka, izraženo u stepenima dva-teta, od 20.68 i 18.33 + 0.05. Takođe je uključen kristalni oblik fosfatne soli N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-1 H-pirazol- 1-il]acetil}piperidin-4-il)metansulfonamida koji pokazuje karakteristične pikove u difrakciji x-zraka praškastog uzorka, izraženo u stepenima dva-teta, od 20.68 + 0.05, 18.33 + 0.05 i 19.43 + 0.05.
Dalje je dat kristalini oblik fosfatne soli N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)metansulfonamida koji pokazuje temperaturu topljenja između približno 213 °C i 220 °C.
U narednim aspektima su date farmaceutske kompozicije koje uključuju efektivnu količinu najmanje jednog od bilo kog jedinjenja od formula (I), (Ha), (Ilb), (IIc), (Ud), (Ile), (Ilf), (Ilg), (lila), (Illlb), (IVa) ili (IVb) i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj pronalazak takođe daje farmaceutske kompozicije koje uključuju efektivnu količinu najmanje jednog od jedinjenja formula (I), (Ha), (Ilb), (IIc), (Ud), (Ile), (Ilf), (Ilg), (lila), (Illlb),
(IVa) ili (IVb) i farmaceutski prihvatljiv nosač. Ovde su takođe date takve farmaceutske kompozicije koje dalje uključuju efektivnu količinu najmanje jednog dodatnog jedinjenja koje metaboliše citohrom P450. Takođe su date takve farmaceutske kompozicije gde je navedeno najmanje jedno dodatno jedinjenje 6-ciklopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il)etil]-3-[(5,7-dimetil[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroksi-5,6-dihidro-2H-piran-2-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Dalje su date takve farmaceutske kompozicije gde je navedeno najmanje jedno dodatno jedinjenje neko anti-HIV jedinjenje. Takođe su date takve farmaceutske kompozicije gde je navedeno najmanje jedno dodatno jedinjenje neki inhibitor HIV proteaze. U još jednom aspektu su date takve farmaceutske kompozicije gde je navedeno najmanje jedno dodatno jedinjenje izabrano od amprenavira, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, nelfinavira, ritonavira, sakvinavira, inviraze, lopinavira, TMC-126, atazanavira, palinavira, GS-3333, KN 1-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, indinavira, tipranavira, duranavira, DPC-681, DPC-684, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroksi-3-[(3-hidroksi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-l,3-tiazolidin-4-karboksamida i fosamprenavir kalcijuma. Još jedan aspekt daje takve farmaceutske kompozicije gde je navedeno najmanje jedno dodatno jedinjenje izabrano od amprenavira, nelfinavira, ritonavira, sakvinavira, inviraze, lopinavira, atazanavira, palinavira, indinavira, tipranavira, duranavira, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroksi-3-[(3-hidroksi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-l,3-tiazolidin-4-karboksamida i fosamprenavir kalcijuma. Naredni aspekt daje takve farmaceutske kompozicije gde je navedeno najmanje jedno dodatno jedinjenje (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroksi-3-[(3-hidroksi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-l,3-tiazoliđin-4-karboksamid.
Još jedan aspekt daje takve farmaceutske kompozicije koje uključuju najmanje jedno od jedinjenja formula (I), (Ha), (Ilb), (IIc), (Ud), (Ile), (Uf), (Ilg), (Hla), (Illlb), (IVa) ili (IVb) i neko anti-HIV jedinjenje kao kombinovani preparat za istovremenu, odvojenu ili primenu jedno za drugim, na sisarima inficiranim HIV virusom za tretman HlV-a kod tih sisara.
Još jedan aspekt daje farmaceutske kompozicije, koje uključuju efektivnu količinu (N-{(lS)-3-[3-izopropil-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-il]-ekso-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il}-l-fenilpropil)-4,4-difiuorocikloheksankarboksamida), etil1 - endo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-lJrY-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata ili7V<r->{(15)-3-[3-e«^o-(5-izobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-l //imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-8-il]-1 -(3-fluorofenil)propil} acetamida), najmanje jedno od jedinjenja formula (I), (Ha), (Ilb), (IIc), (Ud), (Ile), (Ilf), (Ilg), (lila), (Illlb),
(IVa) ili (IVb) i farmaceutski prihvatljiv nosač. Još jedan aspekt obezbeđuje takve farmaceutske kompozicije, koje uključuju efektivnu količinu (N-{(lS)-3-[3-izopropil-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-il]-ekso-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il}-l-fenilpropil)-4,4-difluorocikloheksankarboksamida), najmanje jedno od jedinjenja formula (I), (Ha), (Ilb), (IIc), (Ud), (Ile), (Ilf), (Ilg), (lila), (Illlb), (IVa) ili (IVb) i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Naredni aspekt daje postupke za inhibiciju metabolizma prvog jedinjenja kod sisara koje se metaboliše od strane citohroma P450, uključujući primenu na tom sisani tog prvog jedinjenja i efektivne količine drugog jedinjenja, pri čemu je to drugo jedinjenje izabrano od onih jedinjenja koja imaju formule (I), (Ha), (Ilb), (IIc), (Ud), (Ile), (Ilf), (Ilg), (lila), (Illlb), (IVa) ili (IVb). Dalje su dati takvi postupci, pri čemu je prvo jedinjenje neko anti-HIV jedinjenje. Takođe su dati takvi postupci gde je dato anti-HIV jedinjenje neki inhibitor HIV proteaze. U još jednom aspektu su dati takvi postupci, gde je dati inhibitor HIV proteaze izabran od amprenavira, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, nelfinavira, ritonavira, sakvinavira, inviraze, lopinavira, TMC-126, atazanavira, palinavira, GS-3333, KN 1-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, indinavira, tipranavira, duranavira, DPC-681, DPC-684, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroksi-3- [(3-hidroksi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-l,3-tiazolidin-4-karboksamida i fosamprenavir kalcijuma. U još jednom aspektu su dati takvi postupci, gde je navedeni inhibitor HIV proteaze izabran od amprenavira, nelfinavira, ritonavira, sakvinavira, inviraze, lopinavira, atazanavira, palinavira, indinavira, tipranavira, duranavira, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroksi-3-[(3-hidroksi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-l,3-tiazolidin-4-karboksamida i fosamprenavir kalcijuma. Takođe su uključeni takvi postupci, gde je navedeni inhibitor HIV proteaze (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroksi-3-[(3-hidroksi-2-metilbenzoil)amino]-4- fenilbutanoil} -5,5-dimetil-1,3 -tiazolidin-4-karboksamid.
Dalje su dati takvi postupci inhibicije metabolizma prvog jedinjenja kod sisara koje metaboliše citohrom P450, uključujući primenu na tom sisaru tog prvog jedinjenja i efektivne količine drugog jedinjenja, pri čemu je to prvo jedinjenje 6-ciklopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il)etil]-3-[(5,7-dimetil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroksi-5,6-dihidro-2H-piran-2-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so a drugo jedinjenje je bilo koje od formula (I), (Ha), (Ilb), (IIc), (Ud), (Ile), (Ilf), (Ilg), (lila), (Illlb), (IVa) ili (IVb).
Ovde su dalje uključeni postupci inhibicije metabolizma prvog jedinjenja kod sisara koje metaboliše citohrom P450, uključujući primenu na tom sisaru tog prvog jedinjenja i efektivne količine drugog jedinjenja, pri čemu je to prvo jedinjenje (N-{(lS)-3-[3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-ekso-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-8-il} -1 -fenilpropil)-4,4-difluorocikloheksankarboksamid), etil l-e«Jo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciklo[3.2J]okt-3-il}-2-metil-4,5,6j4etrahidro-l/Y-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat, ili AT-{(l,S)-3-[3-enJo-(5-izobutiril-2-m^ azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-l-(3-fluorofenil)propil}acetamid) a dato drugo jedinjenje je bilo koje od formula (I), (Ha), (Ilb), (IIc), (Ud), (Ile), (Uf), (Ilg), (IHa), (Illlb), (IVa) ili (IVb). Dalje su dati takvi postupci, gde je to prvo jedinjenje (N-{(lS)-3-[3-izopropil-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-il]-ekso-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il}-l-fenilpropil)-4,4-difluorocikloheksankarboksamid).
U narednom aspektu su dati postupci za poboljšanje farmakokinetike prvog jedinjenja kod sisara, uključujući primenu na tom sisaru tog prvog jedinjenja i efektivne količine drugog jedinjenja, pri čemu je to drugo jedinjenje izabrano od onih jedinjenja koja imaju formule (I), (Ila), (Ilb), (IIc), (Ud), (Ile), (Uf), (Ilg), (lila), (Illlb), (IVa) ili (IVb). Ovde su dalje uključeni takvi postupci gde je prvo jedinjenje 6-ciklopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il)etil]-3-[(5,7-dimetil[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroksi-5,6-dihidro-2H-piran-2-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Dalji aspekt obezbeđuje takve postupke, pri čemu je to prvo jedinjenje (N-{(lS)-3-[3-izopropil-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-il]-ekso-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il}-l-fenilpropil)-4,4-difluorocikloheksankarboksamid), etill-e«(io-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-l//-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat, iliN-{(15)-3-[3-e«Jo-(5-izobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-l//-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-l-(3-fluorofenil)propil}acetamid). Ovde su dalje uključeni takvi postupci gde je to prvo jedinjenje (N-{(lS)-343-izopropil-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-il]-ekso-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il}-l-fenilpropil)-4,4-difluorocikloheksankarboksamid).
Ovde su dalje obuhvaćeni postupci za poboljšanje farmakokinetike prvog jedinjenja kod sisara, uključujući primenu na sisaru tog prvog jedinjenja i efektivne količine drugog jedinjenja, pri čemu je to prvo jedinjenje anti-HIV jedinjenje, a pri čemu je navedeno drugo jedinjenje izabrano od onih koja imaju formulu (I), (Ila), (Ilb), (IIc), (Ud), (Ile), (IH), (Ilg), (lila), (Illlb), (IVa) ili (IVb). Ovde su takođe uključeni takvi postupci, gde je navedeno anti-HIV jedinjenje neki inhibitor HIV proteaze. U narednom aspektu su dati takvi postupci, pri čemu je navedeni inhibitor HIV proteaze izabran od amprenavira, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, nelfinavira, ritonavira, sakvinavira, inviraze, lopinavira, TMC-126, atazanavira, palinavira, GS-3333, KN I-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, indinavira, tipranavira, duranavira, DPC-681,DPC-684, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroksi-3-[(3-hidroksi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-l,3-tiazolidin-4-karboksamida i fosamprenavir kalcijuma. Dalje su uključeni takvi postupci, pri čemu je navedeni inhibitor HIV proteaze izabran od amprenavira, nelfinavira, ritonavira, sakvinavira, inviraze, lopinavira, atazanavira, palinavira, indinavira, tipranavira, duranavira, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroksi-3-[(3-hidroksi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-l,3-tiazolidin-4-karboksamida i fosemprenavir kalcijuma. Naredni aspekt obezbeđuje takve postupke, pri čemu je navedeni inhibitor HIV proteaze (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroksi-3-[(3-hidroksi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-l,3-tiazolidin-4-karboksamid. Naredni aspekt obezbeđuje bilo koji od prethodnih postupaka, pri čemu se primena navedenog prvog i drugog jedinjenja vrši jedno za drugim ili se primena tog prvog i drugog jedinjenja vrši u isto vreme
Naredni aspekt daje postupke za lečenje HlV-a kod sisara sa HIV infekcijom, koji uključuju primenu na tom sisaru efektivne količine prvog jedinjenja i efektivne količine drugog jedinjenja, pri čemu je to prvo jedinjenje neko anti-HIV jedinjenje a to drugo jedinjenje je izabrano od onih jedinjenja koja imaju formule (I), (Ila), (Ilb), (IIc), (Ud), (Ile), (Ilf), (Ilg), (lila), (Illlb), (IVa) ili (IVb). Naredni aspekt obezbeđuje takve postupke, pri čemu je to prvo jedinjenje (N-{(lS)-3-[3-izopropil-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-il]-ekso-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il}-l-fenilpropil)-4,4-difluorocikloheksankarboksamid), etil1 - endo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-l//-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksiIat, iliN- {(15)-3-[3-enc/o-(5-izobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-\ H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-8-il]-1 -(3-fluorofenil)propil}acetamid). U još jednom aspektu su dati takvi postupci, pri čemu je to prvo jedinjenje (N-{(lS)-3-[3-izopropil-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-il]-ekso-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il}-l-fenilpropil)-4,4-difluorocikloheksankarboksamid). Naredni aspekt obezbeđuje takve postupke, gde je to prvo jedinjenje inhibitor HIV proteaze. Naredni aspekt obezbeđuje takve postupke, pri čemu je to prvo jedinjenje izabrano od amprenavira, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, nelfinavira, ritonavira, sakvinavira, invirazaa, lopinavira, TMC-126, atazanavira, palinavira, GS-3333, KN I-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, indinavira, tipranavira, duranavira, DPC-681,DPC-684,(4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroksi-3-[(3-hiđroksi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil} -5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-karboksamida i fosemprenavir kalcijuma. Još jedan aspekt obezbeđuje takve postupke, pri čemu je to prvo jedinjenje izabrano od amprenavira, nelfinavira, ritonavira, sakvinavira, inviraze, lopinavira, atazanavira, palinavira, indinavira, tipranavira, duranavira, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroksi-3-[(3-hidroksi-2-mctilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-l,3-tiazolidin-4-karboksamida i fosemprenavir kalcijuma. Ovde su dodatno obezbeđeni takvi postupci, pri čemu je to prvo jedinjenje (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroksi-3-[(3-hidroksi-2-metim^ karboksamid. Naredni aspekt obezbeđuje bilo koji od prethodnih postupaka, pri čemu se primena tog prvog i drugog jedinjenja vrši jedno za drugim, ili pri čemu se primena tog prvog i drugo jedinjenja vrši u isto vreme.
Ovde su takođe obezbeđeni postupci za inhibiciju replikacije HIV kod sisara inficiranih HlV-om, koji uključuju primenu na tom sisaru efektivne količine prvog jedinjenje i efektivne količine drugog jedinjenja, pri čemu je to prvo jedinjenje neko jedinjenje koje inhibira HIV replikaciju, a navedeno drugo jedinjenje je izabrano od onih jedinjenja koja imaju formule (I), (Ila), (Ilb), (IIc), (Ud), (Ile), (Ilf), (Ilg), (lila), (Illlb), (IVa) ili (IVb). Ovde su takođe obezbeđeni takvi postupci, pri čemu je navedeno prvo jedinjenje (N-{(lS)-3-[3-izopropil-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-il]-ekso-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il}-l-fenilpropil)-4,4-difluorocikloheksankarboksamid), etil l-eA2Jo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-l//-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat, ili 7Y-{(15)-3-[3-e«(/o-(5-izobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-l//-imidazo[4,5-c]piirdin-l-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-l-(3-fluorofenil)propil}acetamid). Dalje su dati takvi postupci gde je to prvo jedinjenje (N-{(lS)-3-[3-izopropil-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-il]-ekso-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il}-l-fenilpropil)-4,4-difluorocikloheksankarboksamid). U još jednom aspektu su dati takvi postupci, gde je prvo jedinjenje neki inhibitor HIV proteaze. Naredni aspekt daje takve postupke, pri čemu je to prvo jedinjenje izabrano od amprenavira, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, nelfinavira, ritonavira, sakvinavira, inviraze, lopinavira, TMC-126, atazanavira, palinavira, GS-3333, KN 1-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, indinavira, tipranavira, duranavira, DPC-681, DPC-684, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroksi-3-[(3-hidroksi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-l,3-tiazolidin-4-karboksamida i fosemprenavir kalcijuma. Dalje su obuhvaćeni takvi postupci, pri čemu je to prvo jedinjenje izabrano od amprenavira, nelfinavair, ritonavira, sakvinavira, inviraze, lopinavira, atazanavira, palinavira, indinavira, tipranavira, duranavira, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroksi-3-[(3-hidroksi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-l,3-tiazolidin-4-karboksamida i fosemprenavir kalcijuma. Još jedan aspekt obezbeđuje takve postupke, pri čemu je to prvo jedinjenje (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroksi-3-[(3-hidroksi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-l ,3-tiazolidin-4-karboksamid. Dalje je uključen bilo koji od tih postupaka, pri čemu se prvo i drugo jedinjenje primenjuju jedno za drugim, ili gde se prvo i drugo jedinjenje primenjuju u isto vreme.
Naredni aspekt daje upotrebu prvog jedinjenja i drugog jedinjenja u izradi medikamenta za tretman HIV infekcije kod sisara koji su inficirani HlV-om, pri čemu je to prvo jedinjenje izabrano od onih jedinjenja koja imaju formule (I), (Ila), (Ilb), (IIc), (Ud), (Ile), (Ilf), (Ilg), (lila), (Illlb), (IVa) ili (IVb), a to drugo jedinjenje je neko anti-HIV jedinjenje. Naredni aspekt obuhvata takvu upotrebu, gde je navedeno drugo jedinjenje (N-{(lS)-3-[3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-ekso-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-8-il}-l -fenilpropil)-4,4-difluorocikloheksankarboksamid), etil1 - endo- (8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-l//-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat, iliiV-{(l^-3-[3-e«^o-(5-izobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-li/-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-l-(3-fluorofenil)propil}acetamid). Ovde su dalje uključene takve upotrebe, gde je navedeno drugo jedinjenje (N-{(lS)-3-[3-izopropil-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-il]-ekso-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il}-l-feniIpropil)-4,4-difluorocikloheksankarboksamid). Ovde su dodatno uključene takve upotrebe, gde je navedeno drugo jedinjenje neki inhibitor HIV proteaze. Ovde su dalje uključene takve upotrebe, gde je navedeno drugo jedinjenje izabrano od amprenavira, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, nelfinavira, ritonavira, sakvinavira, inviraze, lopinavira, TMC-126, atazanavira, palinavira, GS-3333, KN 1-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, indinavira, tipranavira, duranavira, DPC-681, DPC-684, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroksi-3-[(3-hidroksi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-l,3-tiazolidin-4-karboksamida i fosemprenavir kalcijuma. Ovde su dalje uključene takve upotrebe, gde je navedeno drugo jedinjenje izabrano od amprenavira, nelfinavira, ritonavira, sakvinavira, inviraze, lopinavira, atazanavira, palinavira, indinavira, tipranavira, duranavira, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroksi-3-[(3-hidroksi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-l,3-tiazolidin-4-karboksamida i fosemprenavir kalcijuma. U još jednom aspektu su date takve upotrebe, gde je navedeno drugo jedinjenje (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroksi-3-[(3-hidroksi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-l,3-tiazolidin-4-karboksamid.
Ovde dati naredni aspekt uključuje upotrebu prvog jedinjenja i drugog jedinjenja u izradi medikamenta za poboljšanje farmakokinetike drugog jedinjenja kod sisara, pri čemu je prvo jedinjenje izabrano od onih jedinjenja koja imaju formule (I), (Ila), (Ilb), (IIc), (Ud), (Ile), (Uf), (Ilg), (lila), (Illlb), (IVa) ili (IVb), a navedeno drugo jedinjenje metaboliše citohrom P450. Ovde su dalje uključene takve upotrebe, gde je navedeno drugo jedinjenje (N-{(1 S)-3-[3-izopropil-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-il]-ekso-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il}-l-fenilpropil)-4,4-difluorocikloheksankarboksamid), etil l-e«(/o-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-l//-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat, ili 7V-{(lS)-3-[3-e»Jo-(5-izobuti^^ azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-l-(3-fluorofenil)propil}acetamid). Naredni aspekt obezbeđuje takve upotrebe, gde je navedeno drugo jedinjenje (N-{(lS)-3-[3-izopropil-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-il]-ekso-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il}-l-fenilpropil)-4,4-difiuorocikloheksankarboksamid). Naredni aspekt obezbeđuje takve upotrebe, gde je navedeno drugo jedinjenje neko anti-HIV jedinjenje. Dalje su obuhvaćene takve upotrebe pri čemu je drugo jedinjenje neki inhibitor HIV proteaze. Dalje su obezbeđene takve upotrebe, gde je navedeno drugo jedinjenje izabrano od amprenavira, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, nelfinavira, ritonavira, sakvinavira, inviraze, lopinavira, TMC-126, atazanavira, palinavira, GS-3333, KN 1-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, indinavira, tipranavira, duranavira, DPC-681, DPC-684, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroksi-3-[(3-hidroksi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-đimetil-l,3-tiazolidin-4-karboksamida i fosemprenavir kalcijuma. Ovde su dalje uključene takve upotrebe, gde je navedeno drugo jedinjenje izabrano od amprenavira, nelfinavira, ritonavira, sakvinavira, inviraze, lopinavira, atazanavira, palinavira, indinavira, tipranavira, duranavira, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroksi-3-[(3-hidroksi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-l,3-tiazolidin-4-karboksamida i fosemprenavir kalcijuma. Naredni aspekt obezbeđuje takve upotrebe, gde je navedeno drugo jedinjenje (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroksi-3-[(3-hidroksi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-l,3-tiazolidin-4-karboksamid.
Dalje je obezbeđen bilo koji od ovde opisanih medikamenata, pri čemu se navedeni medikament za tretman HlV-a primenjuje istovremeno, odvojeno ili jedan za drugim na sisaru inficiranom HlV-om.
U narednom aspektu je dat bilo koji od prethodno opisanih postupaka ili upotreba, pri čemu je citohrom P450 enzim njegov 3A4 izooblik.
Kako se ovde koristi, nazivi "uključujući" i "obuhvatajući" se koriste u svom potpunom, neograničenom značenju.
Kako se ovde koristi, naziv "HIV" označava humani imunodeifcijentni virus. Naziv "HIV integrase", kako se ovde koristi, označava enzim integracije humanog imunodeficijentnog virusa.
Naziv "Ci-Cg alkil", kako se ovde koristi, označava zasićene monovalentne ugljovodonične radikale koji imaju ravan ili račvast lanac i sadrže od 1 do 8 atoma ugljenika. Primeri ovakvih grupa uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, metil, etil, propil, izo-propil, n-butil, izo-butili terc-butil.
Naziv "C2-C8alkenil", kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije naznačeno, obuhvata alkil radikale koji imaju najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu, pri čemu je alkil grupa kako je prethodno definisano, a uključuju E i Z izomere navedene alkenil grupe i imaju od 2 do 8 atoma ugljenika.
Naziv "C2-C8alkinil", kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije naznačeno, obuhvata alkil grupe koje imaju najmanje jednu ugljenik-ugljenik trostruku vezu, pri čemu je alkil grupa kako je prethodno definisano, i sadrže od 2-8 atoma ugljenika.
Naziv "C3-C8cikloalkil" označava zasićenu, monocikličnu, spojenu ili spiro policikličnu strukturu prstena koji ukupno ima od 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu. Primeri ovakvih grupa uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheptil i adamantil.
Naziv "Cć-Cioaril", kako se ovde koristi, označava grupu dobijenu od nekog aromatičnog ugljovodonika koji sadrži od 6 do 10 atoma ugljenika. Primeri ovakvih grupa uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, fenil ili naftil. Nazivi "Ph" i "fenil", kako se ovde koristi, označavaju -C6H5grupu. Naziv "benzil", kako se ovde koristi, označava -CH^Hs grupu.
Naziv "3-10 člani heterociklil" kako se ovde koristi, označava alifatičnu, monocikičnu, bicikličnu, tricikličnu ili tetracikličnu grupu koja ukupno ima od 3 d 10 atoma u svom sistemu prstena i sadrži od 1 do 9 atoma ugljenika i od jedan do četiri heteroatoma koji je svaki nezavisno izabran od O, S i N, a uz uslov da prsten navedene grupe ne sadrži dva atoma O jedan pored drugog ili dva atoma S jedan pored drugog. Osim toga, ovakve 3-10 člane heterociklil grupe mogu da uključe policiklične, spiro sisteme prstenova. Takođe, ovakve grupe mogu da budu opciono benzo spojene. Dodatno, ovakve 3-10 člane heterociklil grupe mogu da sadrže neki okso supstituent na bilo kom raspoloživom atomu što će dovesti do stabilnosti jedinjenja. Na primer, ovakva grupa može da sadrži neki okso atom na raspoloživom atomu ugljenika ili azota. Ovkva grupa može da sadrži više od jednog okso supstituenta ukoliko je to hemijski izvodljivo. Dodatno, jasno je da kada ova C2-Cioheterociklil grupa sadrži atom sumpora, taj atom sumpora može da bude oksidisan sa jednim ili dva atoma kiseonika da se dobije ili sulfoksid ili sulfon. Primer 4-člane heterociklične grupe je azetidinil (dobijen iz azetidina). Primer 5-člane heterociklil grupe je tiazolil, a primer 10-člane heterociklil grupe je kvinolinil. U dalje primere ovakvih C2-C10heterociklil grupa spadaju, ali se ne ograničavaju samo na, pirolidinil, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, dihidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioksanil, piperazinil, azetidinil, oksetanil, tietanil, homopiperidinil, oksepanil, tiepanil, oksazepinil, diazepinil, tiazepinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioksanil, 1,3-dioksolanil, pirazolinil, ditianil, ditiolanil, dihidropiranil, dihidrotienil, dihidrofuranil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil, 3-azabiciklo[4.1.0]heptanil, 3H-indol i kvinolizinil.
Naziv "5-9 člani heteroaril", kako se ovde koristi, označava aromatičnu heterocikličnu grupu koja u svom prstenu ima ukupno od 5 do 9 atoma i sadrži od 1 do 8 atoma ugljenika i od jedan do četiri heteroatoma koji je svaki nezavisno izabran od O, S i N i uz uslov da prsten ove grupe ne sadrži dva atoma O jedan pored drugog ili dva S atoma jedan pored drugog. Heterociklične grupe obuhvataju benzo-spojene sisteme prstenova. Primeri aromatičnih heterocikličnih grupa su piridinili, imidazolil, 1,2,4-oksadiazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, kvinolinil, izokvinolinil, indol, benzimidazolil, benzofuranil, cinolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, piridazinilil, triazinil, izoindol, pteridinil, pirinil, oksadiazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoksazolil, kvinazolinil, kvinoksalinil, naftiridinil i furopiridinil. Heteroaril grupe mogu da budu vezane za C ili vezane za N kada je to moguće. Na primer, grupa dobijena od pirola može da bude pirol-l-il (vezana za N) ili pirol-3-il (vezana za C). Dalje, grupa dobijena od imidazola može da bude imidazol-l-il (vezana za N) ili imidazol-3-il (vezana za C).
Nazivi "halogen" i "halo", kako se ovde koristi, označavaju fluor, hlor, brom ili jod.
Naziv "supstituisan", označava da specifična grupa ili radikal sadrže jedan ili više supstituenata. Naziv "nesupstituisan", označava da specifična grupa ne sadrži supstituente. Naziv "opciono supstituisan" označava daje specifična grupa nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više supstituenata. Treba da se razume da kada se za grupu ujedinjenjima iz ovog pronalaska kaže daje "nesupstituisana", ili je "supstituisana" sa manje grupa nego što je moguće prema valencama svih atoma ujedinjenju, preostale valence na toj grupi su popunjene vodonikom. Na primer, ukoliko je C6aril grupa, takođe označena kao "fenil", supstituisana sa jednim dodatnim supstituentom, stručnjak sa iskustvom u tehnici će znati da ovakva grupa ima 4 preostala otvorena položaja na atomima ugljenikaC(,aril prestena (6 početnih položaja, minus jedan za koji je vezan preostali deo jedinjenja iz ovog pronalaska, minus dodatni supstituent, ostaje 4). U ovakvim slučajevima, za svaki od preostala 4 atoma ugljenika je vezan po jedan atom vodonika kako bi se popunile njihove valence. Slično tome, ukoliko se zaC(,aril grupu u datim jedinjenjima kaže daje "disupstituisana", stručnjak sa iskustvom u tehnici će razumeti da je u Cćaril grupi ostalo 3 atoma ugljenika koji su nesupstitusani. Za svaki od ova tri nesupstituisana atoma ugljenika je vezan po jedan atom vodonika da se popune njihove valence.
Naziv "solvat", kako se ovde koristi, označava farmaceutski prihvatljiv solvat koji formira jedinjenje iz ovog pronalask,a a koji zadržava biološku efikasnost tog jedinjenja. Primeri solvata obuhvataju, ali se ne ograničavaju samo na, jedinjenja iz pronalaska u kombinaciji sa vodom, izopropanolom, etanolom, metanolom, dimetilsulfoksidom (DMSO), etil acetatom, acetatnom kiselinom, etanolaminom ili njihovim mešavinama. Posebno se ima u vidu da u ovom pronalasku jedan molekul rastvarača može da se veže sa jednim molekulom jedinjenja iz ovog pronalaska, kao što je hidrat. Osim toga, posebno se ima u vidu da u ovom pronalasku više od jedne molekule rastvarača može da se veže sa jednom molekulom jedinjenja iz ovog pronalaska, kao što je dihidrat. Dodatno, posebno se ima u vidu da u ovom pronalasku manje od jedne molekule rastvarača može da se veže sa jednom molekulom jedinjenja iz ovog pronalaska, kao što je hemihidrat. Osim toga, solvati iz ovog pronalaska se posmatraju kao solvati jedinjenja iz ovog pronalaska koji zadržavaju biološku efikasnost ne-hidratnog oblika jedinjenja.
Naziv "farmaceutski prihvatljiva so", kako se ovde koristi, označava so jedinjenja iz ovog pronalaska koja zadržava biološku efikasnost specifično dobijenih kiselina i baza, a da to nije biološki ili na bilo koji drugi način nepoželjno.
Nazivi "količina koja inhibira citohrom P450" i "količina koja inhibira aktivnost citohrom P450 enzima", kako se ovde koristi, odnosi se na količinu jedinjenja dovoljnu da smanji aktivnost citohrom P450 enzima ili određenog izooblika citohrom P450 enzima u prisustvu tog jedinjenja. I tačno određeno jedinjenje koje smanjuje aktivnost enzima citohrom P450 i količina tog jedinjenja koja je potrebna da se to izvši, mogu da se odrede postupcima koji su poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici i postupcima koji su ovde opisani.
Nazivi "inhibiranje" ili "inhibicija", kako se ovde koristi, se odnose na smanjivanje aktivnosti enzima citohrom P450 ili enzima koji koriste sredstvo sposobno da umanji takvu aktivnost iliin vitroiliin vivonakon primene na sisaru, kao što su ljudi. Ovakva inhibicija može da se izvrši pomoću jedinjenja koje se vezuje direktno za enzim citohrom P450 ili enzime. Dodatno, aktivnost ovih citohrom P450 enzima može da se smanji u prisustvu takvog jedinjenja kada ne dolazi do direktnog vezivanja enzima i jedinjenja. Osim toga, ovakva inhibicija može da bude konkurentna, ne-konkurentna ili bez konkurencije, kako je opisano u T.F. Woolf, Handbook of Drug Metabolism, Marcel Dekkerinc, New York, 1999. Ovakva inhibicija može da se odredi koristećiin vitroiliin vivosisteme, ili kombinacijom oba, postupcima koji su poznati stručnjacima sa uobičajenim iskustvom u tehnici.
Kako se ovde koristi, naziv "bioraspoloživosf' se odnosi na sistemsku raspoloživost date količine hemijskog jedinjenja koje je primenjeno na sisaru. Bioraspoloživost može da se proceni merenjem oblasti ispod krive (AUC) ili merenjem maksimuma koncentracije (Cmax) nepromenjenog oblika jedinjenja u serumu ili plazmi nakon primene jedinjenja na sisaru. AUC se određuje iz oblasti ispod krive nanošenjem koncentracije jedinjenja u serumu ili plazmi duž ordinate (Y-osa) u odnosu na vreme koje se nanosi na apscisu (X-osa). Generalno, AUC za određeno jedinjenje može da se izračuna postupcima koji su poznati stručnjacima sa uobičajenim iskustvom u tehnici i kako je opisano u G.S. Banker, Modern Pharmaceutics, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, v. 72, Marcel Dekker, New Yorkinc, 1996. Vrednost Cmaxse definiše kao maksimum koncentracije jedinjenja postignute u serumu ili plazmi sisara nakon primene jedinjenja na sisaru. Vrednost Cmaxodređenog jedinjenja može da se meri postupcima koji su poznati stručnjacima sa uobičajenim iskustvom u tehnici. Izraz "povećanje bioraspoloživosti", kako se ovde koristi, označava daje sistemska raspoloživost prvog jedinjenja, mereno kao AUC ili Cmax, kod sisara veća kada se primeni zajedno sa jedinjenjem iz ovog pronalaska nego kada nema ovakve zajedničke primene.
Kako se ovde koristi, naziv "poboljšanje farmakokinetike kod sisara" jedinjenja, označava povećanje ukupnog izlaganja sisara određenom jedinjenju. Naziv "izlaganje", kako se ovde koristi, se odnosi na koncentraciju određenog jedinjenja u plazmi sisara mereno nakon nekog vremenskog perioda. Povećanje izloženosti sisara određenom jedinjenju može da se meri prvo primenom na sisaru jedinjenja u odgovarajućem obliku a bez primene jedinjenja iz pronalaska, uključujući jedinjenja iz formula (I), (Ila), (Ilb), (IIc), (Ud), (Ile), (Ilf), (Ilg), (Ma), (Illlb), (IVa) ili (IVb), uzimanjem uzoraka plazme u prethodno određenim vremenskim intervalima i merenjem količine jedinjenja u plazmi koristeći odgovarajuće analitičke tehnike, kao što su tečna hromatografija ili tečna hromatografija/masena spektroskopija. Nakon toga se ponovi isto ispitivanje, izuzev što se jedinjenje iz ovog pronalaska, uključujući ona koja imaju formule (I), (Ha), (Ilb), (IIc), (Ud), (Ile), (IH), (Ilg), (Ma), (IITIb), (IVa) ili (IVb), primeni zajedno sa određenim jedinjenjem. Odredi se količina određenog jedinjenja koja se nalazi u plazmi u određeno vreme, a koncentracija i vremenski podaci za sve uzorke se nanesu da se izradi kriva. Oblast ispod ove krive se izračuna i dobije se izloženost sisara određenom jedinjenju. Razlika u oblastima krive u prisustvu i bez prisustva jedinjenja iz ovog pronalaska, uključujući ona koja imaju formule (I), (Ila), (Ilb), (IIc), (Ud), (Ile), (IH), (Ilg), (Ma), (Illlb), (IVa) ili (IVb), daje meru povećanja izloženosti određenog jedinjenja u plazmi sisara. Nazivi "izloženost", "oblast iznad krive" i "oblast ispod krive dobijena odnosom koncentracije/vreme" treba da imaju isto značenje i mogu potpuno međusobno da se zamene.
Kako se ovde koriste, nazivi "primena", "primenjivanje", "doza" i "doziranje" se odnose na oslobađanje jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili farmaceutske kompozicije koja sadži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, na sisaru tako da je jedinjenje apsorbovano u serumu ili plazmi sisara.
Kako se ovde koriste, nazivi "ko-primena" ili "ko-primenjivanje", se odnose na primenu kombinacije prvog jedinjenja i jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. Ovakva ko-primena može da se izvede tako da su prvo jedinjenje i jedinjenje iz ovog pronalaska deo iste kompozicije ili deo istog jediničnog doznog oblika. Ko-primena takođe obuhvata odvojenu primenu prvog jedinjenja i jedinjenja iz ovog pronalaska, ali kao dela istog terapeutskog režima. Nije neophodno da se dve komponente, ukoliko se primenjuju razdvojeno, primenjuju u potpuno isto vreme, mada je to moguće ukoliko se želi. Prema tome, ko-primena obuhvata, na primer, primenu prvog jedinjenja i jedinjenja iz ovog pronalaska kao odvojenih doza ili doznih oblika, ali u isto vreme. Ko-primena takođe obuhvata odvojenu primenu u različito vreme i u bilo kakvom redosledu.
Kako se ovde koristi, naziv "farmaceutski prihvatljiva formulacija", označava kombinaciju jedinjenja iz pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata i nosača, razblaživača i/ili ekscipijenata, koji su kompatibilni sa jedinjenjem iz ovog pronalaska i nisu štetni za primaoca. Farmaceutske formulacije mogu da se izrade procedurama koje su poznate stručnjacima sa uobičajenim iskustvom u tehnici. Na primer, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se formulišu sa uobičajenim ekscipijentima, razblaživačima ili nosačima i da budu u obliku tableta, kapsula i slično. Primeri ekscipijenata, razblaživača i nosača koji su pogodni za ovakve formulacije obuhvataju sledeće: punioce i sredstva za dopunjavanje kao što su škrob, šećeri, manitol i derivati silicijuma; sredstva za vezivanje kao što su karboksimetil celuloza i drugi derivati celuloze, alginati, želatin i polivinil pirolidon; sredstva za vlaženje kao što je glicerol; sredstva za raspadanje kao što su povidon, natrijum škrob glikolat, natrijum karboksimetilceluloza, agar agar, kalcijum karbonat i natrijum bikarbonat; sredstva za odloženo rastvaranje kao što je parafin; sredstva za ubrzanje resorpcije kao što kvaternerna jedinjenja amonijaka; površinski aktivna sredstva kao što su cetil alkohol, glicerol monostearat; adsorptivne nosače kao što su kaolin i bentonit; i lubrikanse kao što su talk, kalcijum i magnezijum stearat i čvrsti polietilen glikoli. Konačni farmaceutski oblik mogu da budu pilule, tablete, praškovi, lozenge, kesice, kahete ili sterilno pakovani praškovi i slično, u zavisnosti od tipa upotrebljenog ekscipijenta. Dodatno, posebno je razmatrano da farmaceutski prihvatljive formulacije iz ovog pronalaska mogu da sadrže više od jednog aktivnog sastojka. Na primer, ovakve formulacije mogu da sadrže više od jednog jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom. Alternativno, ovakve formulacije mogu da sadrže jedno ili više jedinjenja iz ovog pronalaska i jedno ili više dodatnih anti-HIV sredstava.
Naziv "inhibicija HIV replikacije" označava inhibicijufeplikacije humanog imunodeficijentnog virusa (HIV) u ćelijama. Ovakva ćelija može da se nalaziin vitro,ili može da senalazi in vivo,kao kod sisara, kao što su ljudi. Ovakva inhibicija može da se izvrši primenom jedinjenja iz ovog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvaltjive soli ili solvata na ćeliju, kao što je kod sisara, u količini koja inhibira HIV. Kvantifikacija inhibicije replikacije HIV u ćeliji, kao što je kod sisara, može da se meri postupcima koji su poznati stručnjacima sa uobičajenim iskustvom u tehnici. Na primer, neka količina jedinjenja iz ovog pronalaska može da se primeni na sisaru ili sama ili kao deo farmaceutski prihvatljive formulacije. Nakon toga mogu da se uzmu uzorci krvi sisara, a količina HIV virusa u uzorku može da se kvantifikuje postupcima koji su poznati stručnjacima sa uobičajenim iskustvom u tehnici. Smanjenje količine HIV virusa u uzorku u poredenju sa količinom nađenom u krvi pre primene jedinjenja iz pronalaska bi predstavljalo inhibiciju replikacije HIV virusa kod sisara. Primena jedinjenja iz pronalaska na ćeliju, kao što je kod sisara, može da bude u obliku pojedinačne doze ili serije doza. U slučaju više od jedne doze, doza može da se primeni u jednom danu ili može da se primenjuje u toku više dana.
Kako se ovde koriste, nazivi "anti-HIV jedinjenje" i "sredstvo koje inhibira HIV", označava jedinjenje ili kombinaciju jedinjenja sposobnu da inhibira replikaciju HIV u ćeliji, kao što je ćelija kod sisara. Ovakva jedinjenja mogu da inhibiraju replikaciju HIV bilo kojim mehanizmom poznatim stručnjacima sa uobičajenim iskustvom u tehnici.
Kako se ovde koriste, nazivi "količina koja inhibira humani imunodeficijentni virus", "količina koja inhibira HIV" i "količina koja inhibira replikaciju HIV", se odnose na količinu nekog anti-HIV jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljiva soli ili solvata, sposobne da inhibira replikaciju humanog imunodeficijentnog virusa (HIV)in vivo,kao što je kod sisara, iliin vitro.Količina tih jedinjenja koja je potrebna da izazove takvu inhibiciju može da se odredi bez nepotrebnog eksperimentisanja postupcima koji su ovde opisani i postupcima koji su poznati stručnjacima sa uobičajenim iskustvom u tehnici.
Kako se ovde koriste, nazivi "terapeutski efektivna količina" ili "efektivna količina",, označava količinu jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, koja je, kada se primeni na sisaru kome je potreban takav tretman, dovoljna da dovede do tretmana, kako je ovde definisano. Prema tome, terapetuski efektivna količina ili efektivna količina jedinjenja iz ovog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, je količina dovoljna da modulira ili inhibira aktivnost određenog ciljanog enzima ili biološkog procesa. Posebno, jedinjenja iz ovog pronalaska, uključujući ona koja imaju formule (I), (Ila), (Ilb), (IIc), (Ud), (Ile), (Ilf), (Ilg), (lila), (Illlb), (IVa) ili (IVb), mogu da moduliraju ili inhibiraju aktivnost citohrom P450 enzima ili enzima, ili posebno izooblika enzima P450, kao što je izooblik 3A4, tako što je metabolizam dodatnog jedinjenja koji vrše citohrom P450 enzim ili enzimi smanjen. Kada se jedinjenja iz ovog pronalaska, uključujući ona koja imaju formule (I), (Ila), (Ilb), (IIc), (Ud), (Ile), (Ilf), (Ilg), (lila), (Illlb), (IVa) ili (IVb), primenjuju na sisaru kao dodatak drugom jedinjenju koje je korisno za tretman određene bolesti, ima se u vidu da će jedinjenja iz ovog pronalaska smanjiti metabolizam drugog jedinjenja tako da raste prisustvo drugog jedinjenja kod sisara. Povećanje izloženosti sisara takvom drugom jedinjenju dovodi do unapređenja tretmana određene bolesti ili stanja koje drugo jedinjenje treba da tretira.
Nazivi "lečenje", "tretiranje"i "tretman" se odnose na bilo koji tretman bilo koje bolesti ili stanja kod sisara, posebno kod ljudi i obuhvata: (i) prevenciju širenja bolesti ili stanja na subjektu koji može da ima predispozicije za stanje, tako da tretman sačinjava profilaktički tretman za patološko stanje; (ii) moduliranje ili ihnhibiciju bolesti ili stanja, to jest, zaustavljanje njegovog razvoja; (iii) ublažavanje bolesti ili stanja, to jest, izazivanje regresije bolesti ili stanja; ili (iv) ublažavanje i/ili olakšavanje bolesti ili stanja ili simptoma koji su rezultat bolesti ili stanja, na primer, olakšanje inflamatornog odgovora bez pojavljivanja osnovne bolesti ili stanja.
Kako se ovde koriste, nazivi "rezistentan", "rezistencija" i "rezistentan HIV", se odnose na HIV virus koji pokazuje smanjenje osetljivosti na određeni lek. Sisari inficirani HIV virusom koji je rezistentan na određeno anti-HIV sredstvo ili kombinaciju sredstava, obično pokazuju povećanje nivoa HIV virusa uprkos kontinuitetu primene sredstva ili sredstava. Rezistencija može da bude ili genotipična, što znači da dolazi do mutacije u genetskom sastavu HlV-a ili fenotipična, što znači daje rezistencija otkrivena uspešnim rastom laboratorijskih kultura HIV virusa u prisustvu anti-HIV sredstva ili kombinacije takvih sredstava.
Nazivi "inhibitor proteaze" i "inhibitor HIV proteaze", kako se ovde koriste, odnose se na jedinjenja ili kombinacije jedinjenja koja ometaju odgovarajuće funkcionisanje enzima HIV proteaze koji je odgovoran za cepanje dugačkih niti proteina virusa u posebne proteine stvarajući virusno jezgro.
Nazivi "opterećenje virusom" i "opterećenje HIV virusom", kako se ovde koriste, označavaju količinu HlV-a u krvotoku sisara, kao što su ljudi. Količina HIV virusa u krvi sisara može da se odredi merenjem količine HIV RNA u krvi koristeći postupke koji su poznati stručnjacima sa uobičajenim iskustvom u tehnici.
Naziv, "jedinjenje iz ovog pronalaska" se odnosi na bilo koje od prethodno pomenutih jedinjenja, kao i na ona koja su navedena u niže datim Primerima, i obuhvata ona čija je generika opisana ili ona koja su opisana kao grupe. Naziv se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljive soli ili solvate ovih jedinjenja.
Naziv "kristalni", kako se ovde koristi, označava određeni čvrsti oblik jedinjenja iz pronalaska koji pokazuje pravilan raspored u tri dimenzije. Materijal koji je kristalan može da se definiše tehnikama koje su poznate u tehnici, kao što su kristalografija difrakcijom x-zraka praškastog uzorka (PXRD), NMR čvrstog stanja, ili termalne tehnike kao što je skeniranje diferencijalnom kalorimetrijom (DSC).
Naziv "amorfan", kako se ovde koristi, označava određeni čvrsti oblik jedinjenja iz pronalaska koji u suštini nema pravilan raspored u tri dimenzije. Naziv "amorfni" treba da uključi ne samo materijal koji u osnovi nema pravilan raspored, već takođe i materijal koji može da ima neki mali stepen uređenja ali je uređenje manje od tri dimenzije i/ili je samo na kratkom rastojanju. Amorfni materijal može da se okarakteriše tehnikama koje su poznate u tehnici, kao što su kristalografija difrakcijom x-zraka praškastog uzorka (PXRD), NMR čvrstog stanja, ili termalne tehnike kao što je skeniranje diferencijalnom kalorimetrijom (DSC).
KRATAK OPIS CRTEŽA
SLIKA 1 je difrakcija X-zraka uzorka kristalnog oblika N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)metansulfonamida iz Primera 19.
SLIKA 2 je difrakcija X-zraka uzorka kristalnog oblika N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-1 H-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)metansulfonamida iz Primera 141.
SLIKA 3 je difrakcija X-zraka uzorka kristalnog oblika hidrata mesilatne soli N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3 -piridin-4-il-1 H-pirazol- 1-il] acetil} piperidin-4-il)metansulfonamida iz Primera 142.
SLIKA 4 je difrakcija X-zraka uzorka kristalnog oblika anhidrovanog oblika mesilatne soli N-( 1 -
{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)metansulfonamida iz Primera 143.
SLIKA 5 je difrakcija X-zraka uzorka kristalnog oblika anhidrovanog oblika fosfatne soli N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il]acetil}piperidin-4-il)metansulfonamida iz Primera 144.
DETALJAN OPIS
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se primene na sisaru, kao što je čovek, u kombinaciji sa dodatnim jedinjenjem tako daje povećana izloženost sisara dodatnom jedinjenju. Naziv "izloženost", kako se ovde koristi, se odnosi na koncentraciju dodatnog ili drugog jedinjenja u plazmi sisara mereno nakon određenog vremenskog perioda. Povećana izloženost sisara dodatnom ili drugom jedinjenju može da se meri prvom primenom dodatnog ili drugog jedinjenja na sisaru u odgovarajućem obliku, a bez primene jedinjenja iz pronalaska, uzimajući uzorke plazme u prethodno određenim vremenskim intervalima i merenjem količine jedinjenja u plazmi koristeći odgovarajuću analitičku tehniku, kao što je tečna hromatografija ili tečna hromatografija/masena spektroskopija. Ista studija se nakon toga ponovi, izuzev što se jedinjenje iz ovog pronalaska primeni zajedno sa dodatnim ili drugim jedinjenjem. Određuje se količina dodatnog ili drugog jedinjenja prisutna u plazmi nakon izvesnog vremena, a vrednosti koncentracije i vremena za sve uzorke se nanose na ose kako bi se izradila kriva. Oblast ispod ove krive se izračunava i dobija se izloženost sisara jedinjenju. Razlike u oblastima krive u prisustvu i bez prisustva jedinjenja iz ovog pronalaska daju meru povećanja izloženosti dodatnom ili drugom jedinjenju u plazmi sisara. Nazivi "izloženost", "oblast ispod krive" i "oblast ispod krive dobijene odnosom koncentracija/vreme" treba da imaju isto značenje i mogu u svakom trenutku međusobno da se zamene.
Ovakva zajednička primena jedinjenja iz ovog pronalaska i drugog ili dodatnog jedinjenja na sisaru, kako je prethodno opisano, može da se vrši tako da se jedinjenje ili jedinjenja iz ovog pronalaska nalaze u istoj formulaciji kao i prethodno opisana dodatna sredstva. Alternativno, ovakva kombinacija može da se primeni tako da se jedinjenje ili jedinjenja iz pronalaska nalaze u formulaciji koja je odvojena od formulacije u kojoj se nalazi dodatno sredstvo. Ukoliko se jedinjenje ili jedinjenja iz ovog pronalaska primenjuju odvojeno od dodatnog sredstva, ovakva primena može da bude u isto vreme ili jedna za drugom uz određeni vremenski period između. Izbor da li uključiti jedinjenje ili jedinjenja iz ovog pronalaska u istu formulaciju kao i dodatno sredstvo ili sredstva je u okviru znanja stručnjaka sa uobičajenim iskustvom u tehnici.
U skladu sa uobičajenom upotrebom u tehnici, simbol
se ovde koristi u strukturnim formulama da opiše vezu koja je mesto vezivanja radikala ili supstituenta za jezgro ili osnovnu strukturu. U skladu sa drugim dogovorima, u nekim ovde datim strukturnim formulama atomi ugljenika i atomi vodonika vezani za njih nisu eksplicitno opisani, na primer, predstavlja metil grupu, predstavlja etil grupu,
predstavlja
ciklopentil grupu, itd.
Naziv "stereoizomeri" se odnosi na jedinjenja koja imaju identičnu hemijsku strukturu ali se razlikuju prema rasporedu svojih atoma ili grupa u prostoru. Posebno, naziv "enantiomeri" se odnosi na dva stereoizomera jedinjenja koja nisu simetrična kao lik i njegov odraz u ogledalu. Nazivi "racematni" ili "racematna mešavina", kako se ovde koristi, se odnosi na mešavinu 1:1 enantiomera određenog jedinjenja. Naziv "diastereomeri", s druge strane, odnosi se na međusobni odnos između para stereoizomera koji uključuju dva ili više asimetričnih centara i nisu u međusobnom odnosu kao predmet i lik u ogledalu.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da imaju asimetrične atome ugljenika. Veze između atoma ujedinjenjima iz ovog pronalaska ovde mogu da se opišu punom linijom ( ), punim klinom () ili isprekidanim klinom (<11111>). Upotreba pune linije za opis veza od asimetričnih atoma ugljenika treba da ukaže da su uključeni svi mogući stereoizomeri na tom atomu ugljenika. Upotreba ili punog ili isprekidanog klina za opis veza od asimetričnih atoma ugljenika treba da ukaže daje uključen samo pokazani stereoizomer. Postoji mogućnost da jedinjenja iz pronalaska mogu da sadrže više od jednog asimetričnog atoma ugljenika. U tim jedinjenjima, upotreba pune linije za opis veza od asimetričnih atoma ugljenika treba da ukaže da su obuhvaćeni svi mogući stereoizomeri. Upotreba pune linije za opis veza od jednog ili više asimetričnih atoma ugljenika u jedinjenju iz pronalaska i upotreba punog ili isprekidanog klina za opis veza iz drugih asimetričnih atoma ugljenika u istom jedinjenju treba da ukaže daje prisutna mešavina diastereomera.
Ukoliko je derivat koji se koristi u postupku iz pronalaska baza, željena so može da se izradi bilo kojim pogodnim postupkom poznatim u tehnici, uključujući tretman slobodne baze sa neorganskom kiselinom, kao što su hidrohloridna kiselina; hidrobromidna kiselina; sumporna kiselina; azotna kiselina; fosforna kiselina; i slično, ili sa nekom organskom kiselinom, kao što su acetatna kiselina; maleatna kiselina; sukcinatna kiselina; mandelatna kiselina; fumaratna kiselina; malonatna kiselina; piruviatna kiselina; oksalatna kiselina; glikolatna kiselina; salicilatna kiselina; piranozidilatna kiselina, kao što su glukuronatna kiselina ili galakturonatna kiselina; alfaa-hidroksi kiselina, kao što su citratna kiselina ili tartaratna kiselina; amino kiselina, kao što su aspartatna kiselina ili glutaminatna kiselina; aromatična kiselina, kao što su benzoatna kiselina ili cinaminatna kiselina; sulfonatna kiselina, kao što su p-toluensulfonatna kiselina ili etansulfonatna kiselina; i slično.
Ukoliko je derivat koji se koristi u postupku pronalaska neka kiselina, željena so može da se izradi bilo kojim pogodnim postupkom poznatim u tehnici koji uključuje tretman slobodne kiseline sa neorganskom ili organskom bazom, kao što su amin (primarni, sekundarni ili tercijerni); hidroksid alkalnog metala ili zemno alkalnog metala; ili slično. U primere pogodnih soli spadaju organske soli dobijene iz amino kiselina kao što su glicin i arginin; amonijaka; primarnih, sekundarnih i tercijernih amina; i cikličnih amina, kao što su piperidin, morfolin i piperazin; kao i neorganske soli dobijene iz natrijuma, kalcijuma, kalijuma, magnezijuma, mangana, gvožđa, bakra, cinka, aluminijuma i litijuma.
"Solvat" treba da označi farmaceutski prihvatljiv oblik solvata navedenog jedinjenja koji zadržava biološku efikasnost tog jedinjenja. Primeri solvata uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, jedinjenja iz pronalaska u kombinaciji sa vodom, izopropanolom, etanolom, metanolom, dimetilsulfoksidom (DMSO), etil acetatom, acetatnom kiselinom, etanolaminom ili njihovim mešavinama.
"Farmaceutski prihvatljiva so" treba da označi so koja zadržava biološku efikasnost slobodnih kiselina i baza određenog derivata, koja sadrži farmakološki prihvatljive anjone i nije biološki ili na drugi način nepoželjna. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, acetatne, akrilatne, benzenesulfonatne, benzoatne (kao što je hlorobenzoatna, metilbenzoatna, dinitrobenzoatna, hidroksibenzoatna i metoksibenzoatna), bikarbonatne, bisulfatne, bisulfitne, bitartaratne, boratne, bromidne, butin-1,4-đioatne, kalcijum edetatne, kamsilatne, karbonatne, hloridne, kaproatne, kaprilatne, klavulanatne, citratne, dekanoatne, dihidrohloridne, dihidrogenfosfatne, edetatne, edisilatne, estolatne, esilatne, etilsukcinatne, formatne, fumaratne, gluceptatne, glukonatne, glutamatne, glikolatne, glikolilarsanilatne, heptanoatne, heksan-l,6-dioatnet, heksilrezorcinatne, hidrabamidne, hidrobromidne, hidrohloridne, y-hidroksibutiratne, jodidne, izobutiratne, izotionatne, laktatne, laktobionatne, lauratne, malatne, maleatne, malonatne, mandelatne, mesilatne, metafosfatne, metan-sulfonatne, metilsulfatne, monohidrogenfosfatne, mukatne, napsilatne, naftalen-1-sulfonatne, naftalen-2-sulfonatne, nitratne, oleatne, oksalatne, pamoatne (embonatne), palmitatne, pantotenatne, fenilacetatne, fenilbutiratne, fenilpropionatne, ftalatne, fosfatne/difosfatne, poligalakturonatne, propansulfonatne, propionatne, propiolatne, pirofosfatne, pirosulfatne, salicilatne, stearatne, subacetatne, suberatne, sukcinatne, sulfatne, sulfonatne, sulfitne, tanatne, tartaratne, teoklatne, tosilatne, trietiododne i valeratne sali.
Jedinjenja iz ovog pronalaska koja su bazna po prirodi su sposobna da formiraju veliki broj različitih soli sa različitim neorganskim i organskim kiselinama. Mada ovakve soli moraju da budu farmaceutski prihvatljive za primenu na životinjama, često je u praksi poželjnije da se iz reaktivne mešavine prvo izoluje jedinjenje iz ovog pronalaska u obliku farmaceutski neprihvatljive soli, a nakon toga se jednostavno ponovo konvertuje ujedinjenje oblika slobodne baze tretmanom sa nekim alkalnim reagensom, a zatim se tako dobijena baza ponovo konvertuje u farmaceutski prihvatljivu so dodvanjem kiseline. Soli nastale dodatkom kiseline u bazna jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se izrade tretiranjem baznog jedinjenja sa odgovarajućom ekvivalentnom količinom izabrane neorganske ili organske kiseline u nekom vodenom rastvaraču ili u pogodnom organskom rastvaraču, kao što su metanol ili etanol. Nakon uparavanja rastvarača se dobija željena so u čvrstom stanju. Željena kisela so može takođe da se istaloži iz rastvora slobodne baze u nekom organskom rastvaraču dodavanjem u rastvor odgovarajuće neorganske ili organske kiseline.
Ona jedinjenja iz ovog pronalaska koja imaju kiselu prirodu su sposobna da formiraju bazne soli sa različitim farmakološki prihvatljivim katjonima. Primeri ovakvih soli obuhvataju soli alkalnih metala ili zemno alkalnih metala, a posebno soli natrijuma i kalijuma. Sve ove soli se izrađuju uobičajenim tehnikama. Hemijske baze koje se koriste kao reagensi za izradu farmaceutski prihvatljivih baznih soli iz ovog pronalaska su one koje formiraju netoksične bazne soli sa kiselim jedinjenjima iz ovog pronalaska. U ovakve netoksične bazne soli spadaju one koje su dobijene od takvih farmakološki prihvatljivih katjona kao što su natrijum, kalijum, kalcijum i magnezijum, itd. Ove soli mogu da se izrade tretiranjem odgovarajućih kiselih jedinjenja sa vodenim rastvorom koji sadrži željene farmakološki prihvatljive katjone, a nakon toga uparavanjem dobijenih rastvora do sušenja, preferirano pod sniženim pritiskom. Alternativno, ove soli mogu takođe da se izrade mešanjem nižih alkalnih rastvora kiselih jedinjenja zajedno sa alkoksidom željenog alkalnog metala, a nakon toga uparavanjem dobijenog rastvora do sušenja na isti način kao i pre. U oba slučaja, preferirano se koriste stehiometrijske količine reagenasa kako bi se osigurala celovitost reakcije i maksimalan prinos željenog finalnog produkta.
U slučaju čvrstih sredstava, stručnjaku sa iskustvom u tehnici je jasno da jedinjenja iz pronalaska, sredstva i soli mogu da egzistiraju u različitim kristalinim ili polimorfnim oblicima, koji su svi obuhvaćeni okvirom ovog pronalaska i navedeni u formulama.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se formulišu u farmaceutske kompozicije, kako je opisano u daljem tekstu, u bilo kom farmaceutskom obliku za koji stručnjaci sa iskustvom u tehnici smatraju da će biti pogodan. Farmaceutske kompozicije iz pronalaska uključuju terapeutski efektivnu količinu najmanje jednog jedinjenja iz ovog pronalaska i neki inertni, farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
Upotrebljeni farmaceutski nosači mogu da budu ili u čvrstom ili u tečnom stanju. Primeri nosača u čvrstom stanju su laktoza, saharoza, talk, želatin, agar, pektin, akacija, magnezijum stearat, stearatna kiselina i slično. Primeri tečnih nosača su sirup, ulje kikirikija, maslinovo ulje, voda i slično. Slično tome, kompozicije iz pronalaska mogu da obuhvate materijal za odloženo oslobađanje ili trenutno oslobađanje koje je poznato u tehnici, kao što su glicerol monostearat ili glicerol distearat sami ili sa voskom, etilcelulozom, hidroksipropilmetilcelulozom, metilmetakrilatom ili slično. I drugi aditivi ili ekscipijcnti mogu da se dodaju kako bi se postigle željene osobine formulacije. Na primer, mogu da se dodaju pojačivači bioraspoloživosti, kao što su Labrasol<®>, Gelucire<®>ili slično, ili formulator, kao što su CMC (karboksi-metilceluloza), PG (propilenglikol) ili PEG (polietilenglikol). Može da se doda Gelucire<®>, polu-čvrsta podloga koja štiti aktivne sastojke od svetla, vlage i oksidacije, na primer, kada se izrađuje formulacija u kapsulama.
Ukoliko se koristi čvrsti nosač, preparat može da se tabletira, prenese u čvrste želatinske kapsule u obliku praška ili peleta ili oblikuje u troheje ili lozenge. Količina čvrstog nosača može da varira ali je generalno od približno 25 mg do približno 1 g. Ukoliko se koristi tečni nosač, preparat može da bude u obliku sirupa, emulzije, mekih želatinskih kapsula, sterilnog injektibilnog rastvora ili suspenzije u ampulama ili bočicama ili u obliku bezvodne tečne suspenzije. Ukoliko se koristi polu-čvrsti nosač, preparat može da bude u obliku formulacija za čvrste i meke želatinske kapsule. Kompozicije iz pronalaska se izrađuju u jedinično-doznom obliku koji odgovara načinu primene, na primer, parenteralna ili oralna primena.
Kako bi se dobio stabilan dozni oblik rastvorljiv u vodi, farmaceutski prihvatljiva so iz ovog pronalaska može da se rastvori u vodenom rastvoru neke organske ili neorganske kiseline, kao što je 0.3 M rastvor sukcinatne kiselina ili citratne kiseline. Ukoliko nije raspoloživ oblik rastvorljive soli, sredstvo može da se rastvori u pogodnom korastvaraču ili kombinaciji korastvarača. U primere pogodnih korastvarača spadaju alkohol, propilen glikol, polietilen glikol 300, polisorbat 80, glicerin i slično u koncentracijama u rasponu od 0-60% ukupne zapremine. U jednom aspektu kao primer, jedinjenje Formule I se rastvori u DMSO i razblaži sa vodom. Kompozicija može takođe da bude u obliku rastvora aktivnog sastojka u obliku soli i odgovarajućeg vodenog vehikuluma, kao što su voda ili izotonični rastvor soli ili dekstroza.
Pravilna formulacija zavisi od izabranog načina primene. Za injekcije, sredstva jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se formulišu u vodenim rastvorima, preferirano u fiziološki kompatibilnim puferima kao što su Hankov rastvor, Ringerov rastvor ili fiziološki pufer soli. Za transmukoznu primenu, u formulaciji se koriste odgovarajući penetranti kako bi barijera postala permcabilna. Ovakvi penetranti su generalno poznati u tehnici.
Za oralnu primenu, jedinjenja mogu da se formulišu kombinovanjem aktivnog jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivim nosačima poznatim u tehnici. Takvi nosači omogućavaju da se jedinjenja iz pronalaska formulišu kao tablete, pilule, dražeje, kapsule, tečnosti, gelovi, sirupi, magme, suspenzije i slično, za oralno unošenje od strane subjekta koji se tretira. Farmaceutski preparati za oralnu upotrebu mogu da se dobiju korišćenjem čvrstog ekscipijenta u mešavini sa aktivnim sastojkom (sredstvom), opciono uz usitnjavanje dobijene mešavine, a nakon dodavanja pogodnih pomoćnih sredstava, granuliranjem mešavine kako bi se dobile tablete ili jezgra dražeja, ukoliko se želi. U pogodne ekscipijente spadaju: sredstva za dopunjavanje kao što su šećeri, uključujući laktozu, saharozu, manitol ili sorbitol; i preparati celuloze, na primer, kukuruzni škrob, pšenični škrob, pirinčani škrob, krompirov škrob, želatin, guma, metil celuloza, hidroksipropilmetil-celuloza, natrijum karboksimetilceluloza, ili polivinilpirolidon (PVP). Ukoliko se želi, mogu da se dodaju sredstva za raspadanje, kao što su unakrsno vezan polivinil pirolidon, agar ili alginatna kiselina ili njena so kao što je natrijum alginat.
Jezgra dražeja se oblažu odgovarajućim omotačima. U ovu svrhu može da se koristi koncentrovani rastvor šećera koji opciono može da sadrži arapsku gumu, polivinil pirolidon, karbopol gel, polietilen glikol i/ili titanijum dioksid, rastvore laka i pogodne organske rastvarače ili mešavine rastvarača. U tablete ili omotače dražeja mogu da se dodaju sredstva za bojenje ili pigmenti zbog identifikacije, ili da se okarakterišu različite kombinacije aktivnih sastojaka.
Farmaceutski preparati koji mogu da se koriste za oralnu primenu uključuju dvodelne kapsule izrađene od želatina, kao i meke, zatvorene kapsule izrađene od želatine i plastifikatora, kao što su glicerol ili sorbitol. Dvodelne kapsule mogu da sadrže aktivne sastojke izmešane sa puniocima kao što je laktoza, vezivnim sredstvima kao što su škrobovi i/ili lubrikansima kao što su talk ili magnezijum stearat, i opciono, stabilizatorima. U mekim kapsulama, aktivni sastojci mogu da budu rastvoreni ili suspendovani u pogodnim tečnostima kao što su masna ulja, tečni parafin ili tečni polietilen glikoli. Dodatno, mogu da se dodaju stabilizatori. Sve formulacije za oralnu primenu treba da budu u odgovarajućim dozama za ovakvu primenu. Za bukalnu primenu, kompozicije mogu da budu u obliku tableta ili lozengi formulisanih na uobičajeni način.
Za intranazalnu primenu ili primenu inhalacijom, jedinjenja za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom mogu na pogodan način da se oslobađaju u obliku aerosol spreja koji se oslobađa iz kontejnera pod pritiskom ili nebulizera, uz upotrebu pogodnog propelanta, na primer, dihlorodifluorometana, trihlorofluorometana, dihlorotetrafluoroetana, ugljen dioksida ili drugog pogodnog gasa. U slučaju aerosola pod pritiskom, dozna jedinica može da bude određena stavljanjem ventila za izdvajanje odmerene količine. Želatinske kapsule i kertridži za upotrebu u inhaleru ili insuflatoru i slično mogu da se formulišu tako da sadrže praškastu mešavinu jedinjenja i pogodne praškaste baze, kao što su laktoza ili škrob.
Jedinjenja mogu da se formulišu za parenteralnu primenu injekcijom, na primer,velikom injekcijom ili kontinuiranom infuzijom. Formulacije za injekcije mogu da budu u jedno-doznom obliku, na primer, u ampulama, ili u više-doznim kontejnerima uz dodatak konzervansa. U ovim oblicima, kompozicije mogu da budu kao suspenzije, rastvori ili emulzije u uljanom ili vodenom vehikulumu i mogu da sadrže pomoćna sredstva za izradu formulacije kao što su sredstva za suspendovanje, stabilizaciju i/ili dispergovanje.
Farmaceutske formulacije za parenteralnu primenu uključuju vodene rastvore aktivnih jedinjenja u obliku rastvorljivom u vodi. Dodatno, suspenzije aktivnih sredstava mogu da se izrade kao odgovarajuće uljane injekcione suspenzije. U pogodne lipofilne rastvarače ili vehikulume spadaju masna ulja kao što je sezamovo ulje, ili sintetički estri masnih kiselina, kao što su etil oleat ili trigliceridi, ili lipozomi. Vodene injekcione suspenzije mogu da sadrže supstance koje povećavaju viskozitet suspenzije, kao što su natrijum karboksimetil celuloza, sorbitol ili dekstran. Opciono, suspenzija može takođe da sadrži pogodne stabilizatore ili sredstva koja povećavaju rastvorljivost jedinjenja kako bi se omogućila izrada rastvora veće koncentracije.
Alternativno, aktivni sastojak može da bude u praškastom obliku za konstituciju sa pogodnim vehikulumom, na primer, sterilnom apirogenom vodom, pre upotrebe.
Kao dodatak gore opisanim formulacijama, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe da se formulišu kao depo preparati. Ovakve đugo-delujuće formulacije mogu da se primene implantacijom (na primer, subkutano ili intramuskularno) ili intramuskularnom injekcijom. Prema tome, jedinjenja mogu da se formulišu, na primer, sa pogodnim polimernim ili hidrofobnim materijalima (na primer, u obliku emulzije u prihvatljivom ulju) ili smolama jonskih izmenjivača, ili kao slabo rastvorljivi derivati, na primer, kao slabo rastvorljiva so. Farmaceutski nosač za hidrofobna jedinjenja je sistem korastvarača koji uključuje benzil alkohol, nepolarno površinski aktivno sredstvo, organski polimer koji se mesa sa vodom i vodenu fazu. Sistem korastvarača može da bude VPD sistem korastvarača. VPD je rastvor 3% m/v benzil alkohola, 8% m/v nepolarnog surfaktanta polisorbata 80 i 65% m/v polietilen glikola 300, uz domeravanje do tražene zapremine apsolutnim etanolom. VPD sistem korastvarača (VPD: 5W) sadrži VPD razblažen u odnosu 1:1 sa 5% rastvorom dekstroze u vodi. Ovaj sistm korastvarača dobro rastvara hidrofobna jedinjenja, a sam produkuje malu toksičnost nakon sistemske primene. Proporcije u sistemu korastvarača mogu na odgovarajući način da variraju bez poremećaja njegove sposobnosti rastvaranja i karakteristika toksičnosti. Osim toga, sastojci komponenti korastvarača mogu da se menjaju: na primer, umesto polisorbata 80 može da se koristi drugi nepolarni surfaktant male toksičnosti; veličina frakcije polietilen glikola može da se menja; polietilen glikol može da se zameni drugim biokompatibilnim polimerima, na primer polivinil pirolidonom; a umesto dekstroze mogu da se koriste drugi šećeri ili polisaharidi.
Alternativno, mogu da se uključe drugi sistemi oslobađanja za hidrofobna farmaceutska jedinjenja. Lipozomi i emulzije su poznati primeri vehikuluma ili nosača za oslobađanje hidrofobnih lekova. Takođe mogu da se uključe neki organski rastvarači, kao stoje dimetilsulfoksid, mada obično po cenu veće toksičnosti zbog toksične prirode DMSO. Dodatno, jedinjenja mogu da se oslobode koristeći sistem za kontinuirano oslobađanje, kao što su semipermeabilni matriksi čvrstih hidrofobnih polimera koji sadrže terapeutsko sredstvo. Uvedeni su različiti materijali za kontinuirano oslobađanje i poznati su stručnjaku sa iskustvom u tehnici. Kapsule za kontinuirano oslobađanje mogu, u zavisnosti od svoje hemijske prirode, da oslobađaju jedinjenja u toku nekoliko nedelja pa do preko 100 dana. U zavisnosti od hemijske prirode i biološke stabilnosti terapeutskog reagcnsa, mogu da se primene dodatne strategije za stabilizaciju proteina.
Farmaceutske kompozicije mogu takođe da uključe pogodne nosače ili ekscipijente u čvrstom ili gel stanju. Ovi nosači i ekscipijenti mogu da obezbede značajno poboljšanje u bioraspoloživosti slabo rastvorljivih lekova. U primere ovakvih nosača ili ekscipijenata spadaju kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, šećeri, škrobovi, derivati celuloze, želatin i polimeri kao što su polietilen glikoli. Osim toga, mogu da se koriste aditivi ili ekscipijenti kao što su Gelucire®, Caprvol®, Labrafil®, Labrasol®, Lauroglikol®, Plurol®, Peceol® Transcutol® i slično. Dalje, farmaceutska kompozicija može da se inkorporira u flasteru za oslobađanje leka direktno na kožu.
Razumljivo je da će konkretne doze sredstava iz ovog pronalaska varirati u skladu sa određenim sredstvom koje se koristi, određene kompozicije koja se formuliše, načina primene i određenog mesta, domaćina i bolesti koja se tretira. Stručnjak sa iskustvom u tehnici koji koristi uobičajene testove za određivanje doza imajući u vidu eksperimentalne podatke za dato jedinjenje može da proceni optimalne doze za određenu grupu stanja. Za oralnu primenu, primer generalno korišćene dnevne doze je od približno 0.001 do približno 1000 mg/kg telesne težine, uz ponavljanje tretmana u odgovarajućim intervalima.
Osim toga, farmaceutski prihvatljive formulacije iz ovog pronalaska mogu da sadrže jedinjenje iz ovog pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat u količini od približno 10 mg do približno 2000 mg, ili od približno 10 mg do približno 1500 mg, ili od približno 10 mg do približno 1000 mg, ili od približno 10 mg do približno 750 mg, ili od približno 10 mg do približno 500 mg, ili od približno 25 mg do približno 500 mg, ili od približno 50 do približno 500 mg, ili od približno 100 mg do približno 500 mg.
Dodatno, farmaceutski prihvatljive formulacije iz ovog pronalaska mogu da sadrže jedinjenje iz ovog pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat u količini od približno 0.5 m/m% do približno 95 m/m%, ili od približno 1 m/m% do približno 95 m/m%, ili od približno 1 m/m% do približno 75 m/m%, ili od približno 5 m/m% do približno 75 m/m%, ili od približno 10 m/m% do približno 75 m/m%, ili od približno 10 m/m% do približno 50 m/m%.
Za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja izazvanih HlV-om, farmaceutska kompozicija iz pronalaska u pogodnoj formulaciji se primenjuje u kombinaciji sa najmanje jednim anti- HIV sredstvom. Kombinovana formulacija jedinjenja iz ovog pronalaska i najmanje jednog anti-HIV sredstva može da se izradi kombinovanjem terapeutski efektivne količine (to jest, količine koja inhibira HIV replikaciju efikasne da postigne terapeutsku efikasnost) najmanje jednog jedinjenja iz ovog pronalaska (kao aktivnog sastojka) sa jednim ili više anti-HIV sredstvom i najmanje jednim farmaceutski pogodnim nosačem, koji može da bude izabran, na primer, od razblaživača, ekscipijenata i pomoćnih sredstava, koji omogućavaju preradu aktivnih jedinjenja u finalne farmaceutske preparate.
Alternativno, za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja uzrokovanih HlV-om, farmaceutska kompozicija iz pronalaska u pogodnoj formulaciji se primenjuje u isto vreme kao i najmanje jedno anti-HIV sredstvo koje se nalazi u odvojenoj,farmaceutski prihvatljivoj formulaciji. Ovakav režim doziranja može da se uspostavi tako da se jedinjenje iz ovog pronalaska primeni na sisaru inficiranom HlV-om pre, u isto vreme, ili nakon primene farmaceutske formulacije koja sadrži najmanje jedno anti-HIV sredstvo. Farmaceutski prihvatljiva formulacija jedinjenja iz ovog pronalaska može da se izradi kombinacijom jedinjenja i najmanje jednog farmaceutski pogodnog nosača koji može da bude izabran, na primer, od razblaživača, ekscipijenata i pomoćnih sredstava koji omogućavaju preradu aktivnih jedinjenja u finalne farmaceutske preparate.
Jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, mogu da se primene na sisaru kod koga postoji infekcija HlV-om, kao što su ljudi, ili sama ili kao deo farmaceutski prihvatljive formulacije, jednom dnevno, dva puta dnevno ili tri puta dnevno, u kombinaciji sa nekim anti-HIV sredstvom.
Stručnjak sa uobičajenim iskustvom u tehnici će razumeti da u skladu sa jedinjenjima iz ovog pronalaska, određena farmaceutska formulacija, doza i broj doza koje se daju u toku dana sisarima kojima je potreban takav tretman i izbor određenog anti-HIV sredstva ili sredstava su sve izbori u okviru znanja stručnjaka sa uobičajenim iskustvom u tehnici i mogu da se odrede bez preteranog eksperimentisanja. Na primer, videti "Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1 Infected Adults and Adolescents", United States Department of Health and Human Services, na adresi http:// www. aidsinfo. nih. gov/ guidelines/ od 31. maja, 2006. godine.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se primene u kombinaciji sa dodatnim sredstvom ili sredstvima za tretman sisara, kao što su ljudi, koji boluju od infekcije HIV virusom, AIDS-a, kompleksa povezanih sa AIDS-om (ARC) ili bilo koje druge bolesti ili stanja koje je povezano sa infekcijom HIV virusom. Sredstva koja mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, ona koja su uspešna kao inhibitori HIV proteaze, inhibitori HIV reverzne transkriptaze, inhibitori ne-nukleozidne HIV reverzne transkriptaze, inhibitori HIV integraze, inhibitori CCR5, inhibitori HIV fuzije, jedinjenja korisna kao imunomodulatori, jedinjenja koja inhibiraju HIV virus nepoznatim mehanizmom, jedinjenja korisna za tretman herpes virusa, jedinjenja korisna kao anti-infektivna sredstva i ostala, kako je opisano u daljem tekstu.
Jedinjenja korisna kao inhibitori HIV proteaze koja mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, 141 W94 (amprenavir), CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir (inviraza), lopinavir, TMC-126, atazanavir, palinavir, GS-3333, KN 1-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, indinavir, tipranavir, TMC-114, DPC-681, DPC-684, fosamprenavir kalcijum (Lexiva), derivate benzenesulfonamida otkrivene u WO 03053435, R-944, Ro-03-34649, VX-385, GS-224338, OPT-TL3, PL-100, SM-309515, AG-148, DG-35-VIII, DMP-850, GW-5950X, KNI-1039, L-756423, LB-71262, LP-130, RS-344, SE-063, UIC-94-003, Vb-19038, A-77003, BMS-182193, BMS-186318, SM-309515, JE-2147, GS-9005i (4/?)-iV-alil-3-{(21S',35)-2-hidroksi-3-[(3-hidroksi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-l,3-tiazolidin-4-karboksamid.
Jedinjenja korisna kao inhibitori enzima HIV reverzne transkriptaze koja mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, abakavir, FTC, GS-840, lamivudin, adefovir dipivoksil, beta-fluoro-ddA, zalcitabin, didanozin, stavudin, zidovudin, tenofovir, amdoksovir, SPD-754, SPD-756, racivir, reverset (DPC-817), MIV-210 (FLG), beta-L-Fd4C (ACH-126443), MIV-310 (alovudin, FLT), dOTC, DAPD, entekavir, GS-7340, emtricitabin i alovudin.
Jedinjenja korisna kao ne-nukleozidni inhibitori enzima HIV reverzne transkriptaze koja mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, efavirenz, HBY-097, nevirapin, TMC-120 (dapivirin), TMC-125, etravirin, delavirdin, DPC-083, DPC-961, TMC-120, kapravirin, GW-678248, GW-695634, kalanolid i derivate tricikličnog pirimidinona, kako je otkriveno u WO 03062238.
Jedinjenja korisna kao CCR5 inhibitori koja mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, TAK-779, SC-351125, SCH-D, (N-{(lS)-3-[3-izopropil-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-il]-ekso-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il}-l-fenilpropil)-4,4-difluorocikloheksankarboksamid), etil l-e«<io-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-l//-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat ili 7V-{(lS)-3-[3-e/iJo-(5-izobutiirl-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-li/-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-l-(3-fluorofenil)propil}acetamid)7, PRO-140i GW-873140 (Ono-4128, AK-602).
Jedinjenja korisna kao inhibitori enzima HIV integraze, koja mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, GW-810781, derivate l,5-naftiridin-3-karboksamida otkrivene u WO 03062204, jedinjenja otkrivena u WO 03047564, jedinjenja otkrivena u WO 03049690 i derivate 5-hidroksipirimidin-4-karboksamida otkrivene u WO 03035076.
Inhibitori fuzije za tretman HlV-a, koja mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, enfuvirtid (T-20), T-1249, AMD-3100 i spojena tri ciklična jedinjenja otkrivena u JP 2003171381.
Druga jedinjenja koja su korisna kao inhibitori HlV-a, koja mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, su rastvorljivi CD4, TNX-355, PRO-542, BMS-806, tenofovir dizoproksil famarat i jedinjenja otkrivena u JP 2003119137.
Jedinjenja korisna u tretmanu ili obradi infekcije virusima različitim od HIV koja mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, aciklovir, fomivirsen, penciklovir, HPMPC, oksetanocin G, AL-721, cidofovir, citomegalovirus imuno globin, citoven, fomivganciklovir, famciklovir, foskarnet natrijum, isis 2922, KNI-272, valaciklovir, virazol ribavirin, valganciklovir, ME-609, PCL-016
Jedinjenja koja deluju kao imunomodulatori i mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, AD-439, AD-519, Alfa Interferon, AS-101, bropirimin, acemanan, CL246,738, EL10, FP-21399, gama interferon, stimulirajući faktor kolonije makrofaga granulocita, IL-2, intravensi imuno globulin, IMREG-1, IMREG-2, imutiol dietil ditio karbamat, alfa-2 interferon, metionin-enkefalin, MTP-PE, stimulirajući faktor kolonije granulocita, remun, rCD4, rekombinantni rastvorljivi humani CD4, interferon alfa-2, SK&F 106528, rastvorljivi T4 ihimopentin, faktor nekroze tumora (TNF), tukaresol, rekombinantni humani interferon beta i interferon alfa n-3.
Anti-infektivna sredstva koja mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, atovagvon, azitromicin, klaritromicin, trimetoprim, trovafloksacin, pirimetamin, daunorubicin, klindamicin sa primakvinom, flukonazol, pastil, ornidil, eflornitin pentamidin, rifabutin, spiramicin, intrakonazol-R51211, trimetreksat, daunorubicin, rekombinantni humani eritropoietin, rekombinantni humani hormon rasta, megestrol acetat, testeron i totalnu enteralnu ishranu.
Antifungalna sredstva koja mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, anidulafungin, C31G, kaspofungin, DB-289, flukonzaol, itrakonazol, ketokonazol, mikafungin, pozakonazol i vorikonazol.
Druga jedinjenja koja mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, akmanan, ansamicin, LM 427, ARI77, BMS-232623, BMS-234475, CI-1012, kurdlan sulfat, dekstran sulfat, STOCRINE EL10, hipericin, lobukavir, novapren, delovi peptida T oktapeptida, trinatrijum fosfonoformat, probukol i RBC-CD4.
Dodatno, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se koriste u kombinaciji sa anti-proliferativnim sredstvima za tretman stanja kao što je Kapošijev sarkom. Ovakva sredstva uključuju, ali se ne ograničavaju samo na inhibitore metalo-matriks proteaze, A-007, bevacizumab, BMS-275291, halofuginon, interleukin-12, rituksimab, paklitaksel, porfimer natrijum, rebimastat i COL-3.
Konkretan izbor dodatnog sredstva ili sredstava će zavisiti od brojnih faktora koji uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, stanje sisara koji se tretira, određeno stanje ili stanja koja se tretiraju, vrstu jedinjenja iz ovog pronalaska i dodatnog sredstva ili sredstava i vrstu bilo kog dodatnog jedinjenja koje se koristi u lečenju sisara. Konkretan izbor jedinjenja iz pronalaska i dodatnog sredstva ili sredstava je u okviru znanja stručnjaka sa iskustvom u tehnici i može da se izvrši bez preteranog eksperimentisanja.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se primene u kombinaciji sa bilo kojim od prethodno pomenutih dodatnih sredstava za tretman sisara, kao što su ljudi, koji boluju od infekcije sa HIV virusom, AIDS-a, kompleksa povezanih sa AIDS-om (ARC) ili bilo koje druge bolesti ili stanja koja su povezana sa infekcijom HIV virusom. Ovakva kombinacija može da se primeni na sisaru tako da se jedinjenje ili jedinjenja iz ovog pronalaska nalaze u istoj formulaciji kao i prethodno opisana dodatna sredstva. Alternativno, ovakva kombinacija može da se primeni na sisaru koji boluje od infekcije HIV virusom tako da se jedinjenje ili jedinjenja iz ovog pronalaska nalaze u formulaciji koja je odvojena od formulacije u kojoj se nalazi dodatno sredstvo. Ukoliko se jedinjenje ili jedinjenja iz ovog pronalaska primenjuju odvojeno od dodatnog sredstva, ovakva primena može da se vrši istovremeno ili po redu, jedno za drugim, uz odgovarajući vremenski period između dve primene. Izbor da li će jedinjenje ili jedinjenja iz ovog pronalaska da se nalaze u istoj formulaciji sa dodatnim sredstvom ili sredstvima je u okviru znanja stručnjaka sa uobičajenim iskustvom u tehnici.
Sredstva iz pronalaska mogu da se izrade po putevima reakcija i šemama sinteza, kako je opisano u daljem tekstu, koristeći tehnike koje su raspoložive u tehnici, i upotrebljavajući sirovine koje su lako raspoložive. Izrade izvesnih aspekata ovog pronalaska su detaljno opisane u niže datim primerima, ali stručnjak sa uobičajenim iskustvom u tehnici će razumeti da opisane izrade mogu lako da se prilagode za izradu drugih aspekata iz ovog pronalaska. Na primer, sinteze ne-navedenih jedinjenja u skladu sa pronalaskom mogu da se izvrše modifikacijom od strane stručnjaka sa iskustvom u tehnici, na primer, odgovarajućom zaštitom ometajućih grupa, zamenom sa drugim pogodnim reagensima poznatim u tehnici, ili vršenjem rutinskih modifikacija uslova reakcije. Alternativno, druge reakcije otkrivene ovde ili koje su poznate u tehnici će biti prepoznate ako postoji mogućnost za izradu drugih jedinjenja iz pronalaska.
Kako je prikazano u Šemi A, supstituisani fenil aceton (kao što je 4-fluorofenilaceton, A-l) može da se tretira sa pogodnom bazom (kao što je natrijum metoksid) i heterocikličnim alkil karboksilatom, A-2 (kao što je piridin-4-metil estar) ili alternativno, heterocikličnim derivatom Weinreb amida A-2 (kao što je piridazinil-4-weinreb amid), u pogodnom rastvaraču (kao što je THF), da se dobije odgovarajuće beta-di-karbonil jedinjenje. Beta-di-karbonil jedinjenje može nakon toga da se ostavi da reaguje sa hidrazinom da se dobije pirazol, A-3. Pirazol se ostavi da reaguje sa pogodnim elektrofilom (kao što je metil bromo acetat) u prisustvu pogodne baze (kao što je natrijum hidrid) da se dobije ./V-supstituisani pirazol A-4. U slučaju kada se dobijaju jedinjenja N-supstituisanog pirazola A-4 kao mešavina regioizomera, ovakvi regioizomeri mogu da se razdvoje koristeći postupke koji su poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici, kao što je super-kritična tečna hromatografija (SFC) koristeći kolone koje su raspoložive na tržištu, bez preteranog eksperimentisanja. Jedinjenja A-4 mogu da se konvertuju u odgovarajuću kiselinu A-5, koristeći uslove koji su poznati stručnjacima sa uobičajenim iskustvom u tehnici (kao što je vodeni rastvor NaOFf u metanolu, na sobnoj temperaturi). Odgovarajuća kiselina može nakon toga da se ostavi da reaguje sa primarnim ili sekundarnim aminom, pod uslovima koji su poznati stručnjacima sa uobičajenim iskustvom u tehnici (na primer EDCI i HOBt, u prisustvu pogodne baze kao što je N-metilmorfolin ili trietilamin) da se dobije odgovarajući amid jedinjenja, A-6.
V
Sema A:
Kako je pokazano u Šemi B, zaštićeni amin B-l, dobijen u skladu sa postupcima predstavljenim u Šemi A, može da se ostavi da reaguje sa reagensom ili kombinacijom reagenasa koji su poznati stručnjacima sa uobičajenim iskustvom u tehnici, kako bi se izvršilo cepanjeN-BOC zaštitne grupe, kao što je na primer TFA, u rastvaraču kao što je dihlormetan, da se dobiju oslobođeni amini B-2. Pogodni uslovi u kojima može da se izvrši cepanje zaštitne grupe su opisani uProtective Groups in Organic Synthesis,Greene & Wuts, Wiley-Interscience, New York, treće izdanje, 1999. Nakon toga, jedinjenje B-2 može da se ostavi da reaguje sa pogodnim elektrofilnim sredstvom, kao što su acil hlorid, sulfonil hlorid, hloroformat ili izocijanat, u prisustvu pogodne baze, kao što je trietilamin, da se dobiju jedinjenja B-3 do B-6, tim redom.
Sema B:
Kako je prikazano u Šemi C, jedinjenje pirazola, kao što je jedinjenje A-3, može da se ostavi da reaguje sa reagensom ili kombinacijom reagenasa koje može da ima funkciju alkil elektrofila. Na primer, jedinjenje A-3 može da se ostavi da reaguje sa pogodnim zaštićenim benzhidril derivatom azetidina, u prisustvu pogodne baze, kao što je natrijum hidrid, da se dobije jedinjenje C-l. Nakon toga, jedinjenje C-l može da se ostavi da reaguje sa reagensom ili kombinacijom reagenasa kako bi se izvršilo cepanje zaštitne grupe. Na primer, benzhidril grupa ujedinjenju formule C-l može da se ukloni koristeći uslove koji su poznati stručnjacima sa uobičajenim iskustvom u tehnici, kao što je upotreba amonijum formata, u prisustvu paladijuma na ugljeniku (5 ili 10% m/m), u pogodnom rastvaraču, kao što je metanol i na sobnoj temperaturi, da se dobije oslobođeni produkt, C-2. Pogodni uslovi u kojima može da se izvrši cepanje zaštitne grupe su opisani uProtective Groups in Organic Synthesis,Greene & Wuts, Wiley-Interscience, New York, treće izdanje, 1999. Nakon toga, jedinjenje C-2 može da se ostavi da reaguje sa karboksilatnom kiselinom i reagensom ili kombinacijom reagenasa koji su poznati stručnjacima sa uobičajenim iskustvom u tehnici, da se dobije amid jedinjenja C-3. Na primer, jedinjenje C-2 može da se ostavi da reaguje sa kiselim EDCI i HOBt, u prisustvu pogodne baze, kao što su N-metilmorfolin ili trietilamin, da se dobije C-3. Alternativna jedinjenja C-3 tipa mogu da se izrade tretmanom C-2 sa pogodnim acil halidom, kao stoje acetil hlorid, u prisustvu pogodne baze, kao što je trietilamin i u nejonskom rastvaraču, kao što su, na primer, acetonitril ili hloroform. Dalje, jedinjenje C-2 može da se ostavi da reaguje sa sulfonil hloridima, koji su ili raspoloživi na tržištu ili mogu da se izrade postupcima koji su poznati stručnjacima sa uobičajenim iskustvom u tehnici, da se dobiju sulfonamid jedinjenja C-4.
Sema C:
Kako je pokazano u Šemi D, jedinjenja karboksilatne kiseline slična A-5 mogu da se ostave da reaguju sa reagensom ili kombinacijom reagenasa da se dobiju oksadiazol jedinjenja, kao što su jedinjenja D-l i D-3. Na primer, jedinjenja karboksilatne kiseline A-5 mogu da se ostave da reaguju sa CDI ili EDCI i HOBt, a nakon toga tretmanom sa amidoksimom da se dobije međuproizvod u obliku estra koji može da se ciklizuje u odgovarajuće oksadiazole tretmanom sa tetrabutilamonijum fluoridom (videti, na primer,Tetrahedron Letters,2001,42,1441). Amid oksadiazol jedinjenja, kao što je D-2, može da se izradi tretiranjem estarskih jedinjenja kao što je D-l sa pogodnim primarnim ili sekundarnim aminom, u pogodnom rastvaraču kao što je metanol. Regioizomerna 1,3,4-oksadiazol jedinjenja, kao što je D-4, mogu da se izrade tretiranjem jedinjenja karboksilatne kiseline, kao što je A-5, sa pogodnim aktivirajućim sredstvom, kao što je CDI, a nakon toga udvajanjem sa acetat hidrazidom, da se dobije međuproizvod di-hidrazid koji se zatim dehidratiše sa reagensom ili kombinacijom reagenasa, kao što je Burgess reagens (videtiTett. Lett. 1999, 40(16), 3275), da se dobiju oksadiazol jedinjenja D-4.
Sema D:
Kako je prikazano u Šemi E, heterociklično acetatno jedinjenje E-2, kao što je, na primer, l-(l-tritil-l//-imidazol-4-il)etanon), može da se ostavi da reaguje sa pogodnom bazom, kao što je natrijum metoksid i jedinjenjem fenil acetata E-l, kao što je, na primer, metil (4-fluorofenil)acetat, u pogodnom rastvaraču, kao što je THF, da se dobije beta-di-karbonil jedinjenje E-3. Beta-di-karbonil jedinjenje kao što je E-3, može da se ostavi da reaguje sa hidrazinom da se dobije jedinjenje pirazola E-4. Jedinjenje pirazola E-4, može da se ostavi da reaguje sa pogodnim elektrofilnim sredstvom, kao što, na primer, je ferobutil bromo acetat i pogodnom bazom, kao što je, na primer, natrijum hidrid, da se dobije jedinjenje 7V-supstituisanog pirazola E-5. Jedinjenje E-5 može da se dobije predominantno u jednom regioizomernom obliku ili kao mešavina regioizomera, gde regioizomeri mogu da se razdvoje koristeći postupke koji su poznati stručnjacima sa uobičajenim iskustvom u tehnici, kao stoje super-kritična tečna hromatografija (SFC), koristeći kolone koje su raspoložive na tržištu, bez preteranog eksperimentisanja. Jedinjenje E-5 može nakon toga da se konvertuje u odgovarajuće jedinjenje karboksilatne kiseline pod uslovima koji su poznati stručnjacima sa uobičajenim iskustvom u tehnici što će da dovede do deprotekcije atoma azota u imidazom i do konverzije estra u karboksilatnu kiselinu, kao što je upotreba trifluoroacetatne kiseline, u rastvaraču kao što je acetonitril, da se dobije jedinjenje E-6. Pogodni uslovi da se izvrši cepanje zaštitne grupe su opisani uProtective Groups in Organic Synthesis,Greene & Wuts, Wiley-Interscience, New York, treće izdanje, 1999. Nakon toga, jedinjenje E-6 može da se ostavi da reaguje sa primarnim ili sekundarnim aminom u prisustvu reagensa ili kombinacije reagenasa koji su poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici, na primer EDCI i HOBt, u prisustvu pogodne baze kao što su N-metilmorfolin i trietilamin, da se dobije jedinjenje amida E-7.
Šema E:
Kako je prikazano u Šemi F, heterociklično acetatno jedinjenje F-2, kao što je, na primer, l-[l-(4-metoksibenzil)-l//-l,2,3-triazol-4-il]etanon, može da se ostavi da reaguje sa pogodnom bazom, kao što je, na primer, natrijum metoksid, i jedinjenjem supstituisanog fenil acetata, kao stoje, na primer, metil (4-fluorofenil)acetat E-l, u pogodnom rastvaraču, kao što je THF, da se dobije beta-di-karbonil jedinjenje F-3. Jedinjenje F-3 može nakona toga da se ostavi da reaguje sa hidrazinom da se dobije jedinjenje pirazola F-4. Nakon toga, pirazol jedinjenje F-4 može da se ostavi da reaguje sa pogodnim elektrofilnim sredstvom, kao što je, na primer,terc- but\\bromo acetat, i bazom, kao što je na primer natrijum hidrid, da se dobije jedinjenje /V-supstituisanog pirazola F-5. Jedinjenje F-5 može da se dobije predominantno u jednom regioizomernom obliku ili kao mešavina regioizomera, gde regioizomeri mogu da se razdvoje koristeći postupke koji su poznati stručnjacima sa uobičajenim iskustvom u tehnici, kao što je super-kritična tečna hromatografija (SFC) koristeći kolone koje su raspoložive na tržištu, bez preteranog eksperimentisanja. Jedinjenje F-5 može nakon toga da se ostavi da reaguje sa reagensom ili kombinacijom reagenasa, na primer vodenim rastvorom natrijum hidroksida u organskom rastvaraču u kome se rastvara, što će da dovede do konverzije u odgovarajuće jedinjenje karboksilatne kiseline F-6. Nakon toga, jedinjenje F-6 može da se ostavi da reaguje sa primarnim ili sekundarnim aminom u prisustvu reagensa ili kombinacije reagenasa koji su poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici, na primer EDCI i HOBt, u prisustvu pogodne baze kao što je N-metilmorfolin i trietilamin, da se dobije amid jedinjenja F-7. Zaštitne grupe u jedinjenju F-7 mogu nakon toga da se razdvoje koristeći reagens ili kombinaciju reagenasa koji su poznati stručnjacima sa uobičajenim iskustvom u tehnici, kao što je tretman sa trifluoroacetatnom kiselinom kada je zaštitna grupa para-metoksibenzil, da se dobije jedinjenje F-8. Pogodni uslovi da se izvrši cepanje zaštitnih grupa su opisani uProtective Groups in Organic Synthesis,Greene & Wuts, Wiley-Interscience, New York, treće izdanje, 1999.
Šema F:
Inhibicija sistema enzima citohrom P450 pomoću jedinjenja iz ovog pronalaska može da se odredi u skladu sa postupcima koji su poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici. Na primer, videti Morrison, J.F.,Biochim Biophys Acta.,1969,185: 269-86; i Szedlascek, S.E., Ostafe, V., Serban, M. i Vlad, M.O.,Biochem. J.,1988, 254:311-312.
PRIMERI
Niže navedeni primeri su dati samo kao ilustracija određenih aspekata iz ovog pronalaska i ne znače ograničenje okvira ovog pronalaska na bilo koji način.
U primerima koji su niže dati, ukoliko nije drugačije naznačeno, sve temperature u opisima koji slede su u stepenima Celzijusa (°C) i svi delovi i procenti su dati težinski, ukoliko nije drugačije navedeno.
Različiti početni materijali i drugi reagensi su nabavljeni od komercijalnih dobavljača, kao što su Aldrich Chemical Companv ili Lancaster Svnthesis Ltd. i korišćeni su bez daljeg prečišavanja, ukoliko nije drugačije naznačeno .
Niže date reakcije se izvode pod pozitivnim pritiskom azota, argona ili sa suvim epruvetama, na temperaturi sredine (ukoliko nije drugačije navedeno) u anhidrovanim rastvaračima. Anatilička hromatografija na tankom sloju se izvodi na staklenim pločama 254 prevučenim silika gelom na 60°F (Analtech (0.25 mm)) i eluira sa odgovarajućim odnosima rastvarača (v/v). Reakcije se ispituju visoko efikasnom tečnom hromatografijom (HPLC) ili hromatografijom na tankom sloju (TLC) i završavaju kada se proceni daje utrošen početni materijal. TLC ploče se vizualizuju pomoću UV, bojenjem sa fosfomolibdatnom kiselinom, ili bojenjem jodom.
Ukoliko nije drugačije naznačeno ,<!>H-NMR spektar se beleži na Bruker instrumentu koji radi na 300 MHz, a<13>C-NMR spektar se beleži na 75 MHz. NMR spektri se dobijaju kao DMSO-d6 ili CDCI3rastvori (izraženo u ppm), koristeći hloroform kao referentni standard (7.25 ppm i 77.00 ppm) ili DMSO-d6 ((2.50 ppm i 39.52 ppm)). Drugi NMR rastvarači se koriste, ukoliko je potrebno. Kada su zabeleženi višestruki pikovi, koriste se sledeće skraćenice: s = singlet, d = dablet, t = triplet, m = multiplet, br = prošireno, dd = dablet od dableta, dt = dablet od tripleta. Kada su date, konstante udvajanja se izražavaju u Hercima.
Infracrveni spektri se beleže na Perkin-Elmer FT-IR Spectrometru kao bistra ulja, kao pelete KBr ili kao rastvori CDCI3i kada se zabeleže, dati su u brojevima talasa (cm<1>). Maseni spektri se dobijaju koristeći LC/MS ili APCI. Sve temperature topljenja su nekorigovane.
Svi finalni produkti imaju čistoću veću od 95% (pomoću HPLC na talasnim dužinama od 220nm i 254nm).
Sve analize elemenata za ovde data jedinjenja, ukoliko nije drugačije specificirano, daju vrednosti analiza za C, H i N koje su unutar 0.4% teoretske vrednosti i označene su kao "C, H,
N."
U niže datim primerima i izradama, "LDA" označava litijum diizopropil amid, "Et" označava etil, "Ac" označava acetil, "Me" označava metil, "Ph" označava fenil, (PhO)2POCl označava hlorodifenilfosfat, "HC1" označava hidrohloridnu kiselinu, "EtOAc" označava etil acetat, "Na2C03" označava natrijum karbonat, "NaOH" označava natrijum hidroksid, "NaCl" označava natrijum hlorid, "NEt3" označava trietilamin , "THF" označava tetrahidrofuran, "DIC" označava diizopropilkarbodiimid, "HOBt" označava hidroksi benzotriazol, "H20" označava vodu, "NaHC03" označava natrijum hidrogen karbonat, "K2C03" označava kalijum karbonat, "MeOH" označava metanol, "i-PrOAc" označava izopropil acetat, "MgS04" označava magnezijum sulfat, "DMSO" označava dimetilsulfoksid, "AcCl" označava acetil hlorid, "CH2C12" označava metilen hlorid, "MTBE" označava metil t-butil etar, "DMF" označava dimetil formamid, "SOCI2" označava tionil hlorid, "H3PO4" označava fosfornu kiselinu, "CH3SO3H" označava metansulfonatnu kiselinu, " AC2O" označava acetatni anhidrid, "CH3CN" označava aceto-CN i "KOH" označava kalijum hidroksid.
Primer 1:4-[5-(4-fluorobenzil)-l//-pirazoI-3-il]piridin
Boca sa okruglim dnom zapremine 22 litra, sa tri grlića i opremljena sa mehaničkom mešalicom, termoelementom i kondenzatorom refluksa sa unutrašnjim adapterom za N2, se napuni sa THF (6.0 L), metil izonikotinatom (259.1 g, 1.89 mol) i 4-fluorofenilacetonom (287.5 g, 1.89 mol). Doda se natrijum metoksid (204.3 g, 3.78 mol) u nekoliko porcija. Dodavanje natrijum metoksida je blago egzotermna reakcija. Reaktivna mešavina dobije narandžasfu boju i zagreva se 2 sata pod refluksom. Nakon 2 sata, LC-MS potvrđuje da više nema metil izonikotinata i da se formira (3-diketon. Nakon dodavanja etanola (6 L) i acetatne kiseline (380 mL), temperatura reaktivne mešavine se smanji na 45°C. Kondenzator refluksa se nakon toga zameni sa dodatnim levkom i u kapima se doda hidrazin (387 g, 6.0 mol). U toku dodavanja, temperatura reakcije poraste na 60 °C. Reaktivna mešavina se nakon toga meša u toku noći uz lagano hlađenje do sobne temperature. Najveći deo rastvarača se ukloni rotacionim uparavanjem. Reaktivna mešavina se podeli između vode (4.5 L) i etil acetata (4.5 L). Slojevi se razdvoje, a vodeni sloj ekstrahuje sa etil acetatom (4.5 L). Kombinovani organski slojevi se nakon toga isperu sa razblaženim NaHC03, slanim rastvorom, suše (Na2S04), filtriraju i koncentruju. Dobijena čvrsta supstanca se triturira sa etrom (2 L), a čvrsti delovi se izoluju filtriranjem. Cvsti deo se ispira sa etrom (1.5 L) sve dok filtrat ne postane bezbojan. Ovaj postupak daje 190 g (40%) naslovljenog jedinjenja. Dodatni materijal (5 g) se nakon toga izoluje hromatografijom na koloni koristeći mešavinu 5% metanol:95% metilen hlorid. 'H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 13.10 (s, 1 H), 8.44 - 8.60 (m, 2 H), 7.68 (d, 2 H), 7.30 (t, 2 H), 7.13 (t, 2 H), 6.62 (s, 1 H), 4.00 (s, 2 H); m/z (APCI+) za Ci5Hl2N3F 254.2 (M+H)<+>.
Primer 2:metil [5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-iI-l//-pirazol-l-il]acetat
Boca sa okruglim dnom zapremine 22 litra sa tri grlića i opremljena sa mehaničkom mešalicom, Claisen adapterom sa termoudvajačem i N2unutrašnjim adapterom i dodatnim levkom zapremine 250 ml se napuni sa THF (10 L) i 4-[5-(4-lfuorobenzil)-l//-pirazol-3-iljpiridinom (385.5 g, 1.52 mol). Dobijeni rastvor se ohladi na 5°C koristeći mešavinu voda/led/slano kupatilo. Nakon toga se u nekoliko porcija doda natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 66.9 g, 1.67 mol) tako da unutrašnja temperatura ne pređe 15°C. Dobijena crvena mešavina se meša 1.5 sat na 5°C. Nakon toga se u kapima doda metil bromoacetat (254 g, 1.67 mol) takvom brzinom da temperatura ne pređe 15°C. Mešavina se nakon toga ostavi u toku noći da polako dostigne sobnu temperaturu. Mešavina se nakon toga filtrira kroz celite ploču i celite ploča se ispere sa etil acetatom. Najveći deo THF se ukloni rotacionim uparavanjem. Nakon toga se dodaju etil acetat (4 L) i voda (4 L). Slojevi se razdvoje i vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom (2x3 L). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše (Na2S04), filtriraju i koncentruju. Mešavina izomera (80:20 sa GC-MS) se nakon toga eluira preko silika gela koristeći 100% etil acetat. Frakcije koje sadrže izomere se koncentruju, a čvrsti delovi se suspenduju u etru (3 L). Nakon zagrevanja do ključanja, dodaje se etil acetat (2 L) sve dok se čvrsti delovi ne rastvore, a nakon toga heksani (4 L). Nakon hlađenja u toku noći, čvrsti delovi se filtriraju i suše pod smanjenim vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao crvena čvrsta supstanca (235 g, 47%).<*>H NMR (400 MHz, CD2CI2) 5 ppm 8.56 (d, 2 H) 7.61 (d, 2 H) 7.20 (t, 2 H) 7.03 (t, 2 H) 6.42 (s, 1 H) 4.86 (s, 2 H) 3.96 (s, 2 H) 3.71 (s, 3 H); m/z (APCI+) za C,8H16N302F 326.1 (M+H)<+>.
Primer 3:[5-(4-fiuorobenzil)-3-piridin-4-il-l//-pirazol-l-il]acetatna kiselina
Boca sa okruglim dnom zapremine 12 litara sa tri grlića i opremljena sa mehaničkom mešalicom se napuni sa metil [5-(4-fIuorobenzil)-3-piridin-4-il-l//-pirazol-l-il]acetatom (235 g, 0.72 mol), THF (3.5 L), metanolom (1.2 L) i 2 M rastvorom LiOH (1.2 L). Dobijeni rastvor se meša na sobnoj temperaturi 1.5 sat. Nakon što LC-MS pokaže da više nema početnog materijala, najveći deo THF se ukloni rotacionim uparavanjem. Rastvor se nakon toga zakiseli sa 2 M rastvorom HC1 (pH=3), a beli precipitat se filtrira i ispere sa vodom. Nakon sušenja pod sniženim pritiskom, dobija se 210 g (93%) naslovljenog jedinjenja. 'H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 8.53 (d, 2 H), 7.68 (d, 2 H), 7.31 (t, 2 H), 7.14 (t, 2 H), 6.57 (s, 1 H), 5.00 (s, 2 H), 4.01 (s, 2 H); m/z (APCI+) za Ci7H14N302F 312.2 (M+H)\
Primer 4: l-{[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lJH-pirazoI-l-il]acetil}-4-morfolin-4-ilazepan, so maleatne kiseline
U rastvor [5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-l//-pirazol-l-il]acetatne kiseline (150 mg, 0.48 mmol) u DMA (3 mL) na sobnoj temperaturi se dodaju HOBt (72 mg, 0.53 mmol), EDCI (102 mg, 0.53 mmol), NMM (0.24 mL, 2.16 mmol) i 4-morfolin-4-ilazepan di-hidrohlorid(185 mg, 0.72 mmol) i mešavina sonizuje u finu suspenziju i meša 16 sati na sobnoj temperaturi. Isparljivi delovi se uklone pod visokim vakuumom, a ostatak se podeli između EtOAc (70 mL) i vode (25 mL). Vodeni sloj se ukloni, a organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (30 mL), suše preko MgS04, filtriraju i razdvoje da se dobije sirovi produkt koji se prečisti Biotage gasnom hromatografijom (25M kolona, eluiranje sa DCM/MeOH/NH40H gradientom) da se dobije osnovno jedinjenje u obliku bezbojne gume. Osnovno jedinjenje se prenese u EtOAc (7 mL) i uz mešanje se doda rastvor maleatne kiseline (112 mg, 0.96 mmol) u EtOAc (3 mL uz sonizaciju). Cvsti deo koji je istaložen se sakupi i ispere sa EtOAc (50 mL) i suši pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca, 184 mg, 59% (prisutan je 1.5 cq. maleatne kiseline). 'H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 8.54 (2 H, d, .7=5.81 Hz) 7.68 (2 H, d,.7=5.31Hz) 7.29 (2 H, dd,J=8.46,5.68 Hz) 7.03 - 7.20 (2 H, m) 6.54 (1 H, s) 6.09 (3 H, s) 5.02 - 5.37 (2 H, m) 3.95 (2 H, s) 3.02 - 3.91 (13 H, m) 1.42 - 2.38 (6 H, m); m/z (APCI+) za C27H32N5O2F 478.1 (M+H)<+>.
Primer 5: l-(l-{[5-(4-fluorobenziI)-3-piridin-4-il-l//-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-iI)piroIidin-2-on
U rastvor [5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-l//-pirazol-l-il]acetatne kiseline (164 mg, 0.53 mmol) u DMA (3 mL) se na sobnoj temperaturi dodaju HOBt (78 mg, 0.58 mmol), EDCI (111 mg, 0.58 mmol), NMM (0.20 mL, 1.84 mmol) i 1 -piperidin-4-ilpirolidin-2-on hidrohlorid (150 mg, 0.73 mmol) i mešavina sonizuje u finu suspenziju i meša 64 sata na sobnoj temperaturi. Isparljivi delovi se uklone pod visokim vakuumom a ostatak se podeli između EtOAc (70 mL) i vode (25 mL). Vodeni sloj se ukloni, a organski slojevi se isperu sa NaHC03(30 mL), slanim rastvorom (30 mL), suše preko MgS04, filtriraju i razdvoje da se dobije naslovljeno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca, 123 mg, 51%.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 8.51 - 8.54 (2 H,m), 7.64- 7.69 (2 H, m), 7.25-7.35 (2 H, m), 7.11 -7.21 (2 H, m), 6.53 (1 H, s), 5.11 - 5.28 (2 H, m), 4.37 (1 H, d, 7=13.14 Hz), 3.90 - 4.05 (4 H, m), 3.23 - 3.31 (2 H, m), 3.08 - 3.20 (1 H, m), 2.57 - 2.70 (1 H, m), 2.22 (2 H, t, 7=8.08 Hz), 1.84 - 1.95 (2 H, m), 1.40 - 1.73 (4 H, m); m/z (APCI+) za C26H28N5O2F 462.2 (M+H)<+.>
Primer 6: 4-(5-(4-fluorobenzil)-l-{2-[4-(metilsulfoniI)piperidin-l-il]-2-oksoetil}-l^T-pirazol- 3-iI)piridin
U rastvor [5-(4-fiuorobenzil)-3-piridin-4-il-l//-pirazol-l-il]acetatne kiseline (150 mg, 0.48 mmol) u DMA (3 mL) se na sobnoj temperaturi dodaju HOBt (72 mg, 0.53 mmol), EDCI (102 mg, 0.53 mmol), NMM (0.13 mL, 1.20 mmol) i 4-(metilsulfonil)piperidin (117 mg, 0.72 mmol), mešavina sonizuje u finu suspenziju i meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Isparljivi delovi se uklone pod visokim vakuumom, a ostatak se podeli između EtOAc (70 mL) i vode (25 mL). Vodeni sloj se ukloni, a organski slojevi se isperu sa NaHC03(30 mL), slanim rastvorom (30 mL), suše preko MgS04, filtriraju i razdvoje da se dobije naslovljeno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca, 144 mg, 66%. 'H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 8.46 - 8.56 (2 H, m), 7.60 - 7.71 (2 H, m), 7.25 - 7.37 (2 H, m), 7.07 - 7.19 (2 H, m), 6.53 (1 H, s), 5.10 - 5.41 (2 H, m), 4.40 (1 H, d, 7=13.14 Hz), 3.97 - 4.15 (1 H, m), 3.95 (2 H, s), 3.34 - 3.49 (1 H, m), 3.12 (1 H, t, 7=12.00 Hz), 2.96 (3 H, s), 2.64 (1 H, t, 7=11.62 Hz), 2.06 (2 H, d, 7=12.88 Hz), 1.59 - 1.79 (1 H, m), 1.36 - 1.54 (1 H, m); m/z (APCI+) za C23H25N403F 457.1 (M+H)<+>.
Primer 7: l-{[5-(4-lfuorobenzil)-3-piridin-4-il-l//-pirazol-l-il]acetil}-A</->metilpiperidin-4-amin
U suspenziju [5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-l/7-pirazol-l-il]acetatne kiseline (3.75 g, 12.06 mmol) u DMA (40 mL) se na sobnoj temperaturi dodaju HOBt (1.79 g, 13.26 mmol), EDCI (2.54 g, 13.26 mmol), NMM (3.31 mL, 30.15 mmol) i terc-butil metil(piperidin-4-il)karbamat (2.84 g, 13.26 mmol), mešavina sonizuje u rastvor i meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Isparljivi delovi se uklone pod visokim vakuumom, a ostatak se podeli između EtOAc (300 mL) i vode (100 mL). Vodeni sloj se ukloni, a organski slojevi se isperu sa NaHC03(100 mL), vodom (100 mL), slanim rastvorom (100 mL), suše preko MgS04, filtriraju i razdvoje da se dobije terc-butil (l-{[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-l//-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)metilkarbamat kao bela čvrsta supstanca. Ona se nakon toga prenese u DCM (40 mL) i uz mešanje se doda TFA (40 mL), a dobijeni rastvor se meša 18 sati na temperaturi sredine. Isparljivi delovi se uklone pod vakuumom, a ostatak se suspenduje u DCM (200 mL) i uz mešanje se doda 2 M rastvor NaOH (200 mL). Bi fazni rastvor se nakon toga meša 15 minuta i faze se razdvoje. Organski sloj se suši preko MgS04, filtrira i razdvoji da se dobije sirovi produkt koji se nakon toga prečisti Biotage gasnom hromatografijom (45 M kertridž), eluira sa gradientom DCM/MeOH/NH4OH da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca, 4.6 g, 94%. 'H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 8.52 (d, 2 H), 7.66 (d, 2 H), 7.29 (t, 2 H), 7.15 (t, 2 H), 6.51 (s, 1 H),5.16(q, 2 H), 4.04 (d, 1 H), 3.95 (s,2H),3.79 (d, 1 H), 3.07-3.17 (m, 1 H), 2.76 - 2.89 (m, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 1.71 - 1.86 (m, 2 H), 1.59 - 1.65 (m, 1 H), 1.18 - 1.31 (m, 1 H), 1.03 - 1.14 (m, 1 H); m/z (APCI+) za C23H26N5OF 408.2 (M+H)<+.>
Primer 8:l-{[5-(4-lfuorobenzil)-3-piridin-4-il-li/-pirazol-l-il]acetiI}piperidin-4-amin
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje kao u Primeru 7, izuzev što se koriste [5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-l//-pirazol-l-il]acetatna kiselina (3.40 g, 10.93 mmol) i terc-butil piperidin-4-ilkarbamat (2.36 g, 12.02 mmol). Naslovljeno jedinjenje se izdvoji kao beličasta čvrsta supstanca, 3.8 g, 90%.<l>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 3 ppm 8.53 (d, 2 H), 7.66 (d, 2
H), 7.30 (t, 2 H), 7.14 (t, 2 H), 6.51 (s, 1 H), 5.16 (q, 2 H), 4.09 (d, 1 H), 3.94 (s, 2 H), 3.78 (d, 1 H), 3.07 (t, 1 H), 2.68 - 2.83 (m, 2 H), 1.63 - 1.79 (m, 2 H), 1.13 - 1.28 (m, 1 H), 0.99 - 1.12 (m, 1 H); m/z (APC1+) za C22H24N5OF 394.2 (M+H)<+.>Primer 9: l-{[S-(4-lfuorobenzil)-3-piridin-4-il-l//-pirazol-l-il]acetil}-/V-izopropilpiperidin-4-amin
U rastvor 1 -{[5-(4-lfuorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-1 -il]acetil}piperidin-4-amina (0.3 g, 0.76 mmol) u CH2CI2(5 mL) se doda aceton (56 pL, 0.76 mmol) i rastvor se meša 15 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon toga se doda NaBH(OAc)3(0.242 g, 1.14 mmol) i reaktivna mešavina se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Mešavina se razblaži sa CH2C12(20 mL) i 2 M rastvorom NaOH, a bi-fazni rastvor se meša 20 minuta. Mešavina se ekstrahuje sa CH2CI2(2 x 25 mL) i kombinovani organski slojevi se suše preko MgSCM, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom (90:10:1 C^CLMeOH/N^OH) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.19 g, 44%).<*>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 8.51 (d, 2 H), 7.66 (d, 2 H), 7.30 (t, 2 H), 7.14 (t, 2 H), 6.51 (s, 1 H), 5.13 - 5.20 (m, 2 H), 4.07 - 4.16 (m, 1 H), 3.93 (s, 2 H), 3.77 - 3.87 (m, 1 H), 3.04 - 3.14 (m, 1 H), 2.83
- 2.93 (m, 1 H), 2.69 - 2.79 (m, 2 H), 1.72 - 1.86 (m, 5H); m/z (APCI+) za C25H3oN5OF 436.1
(M+H)<+>.
Primer 10;JV-(l-{[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-l//-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)-/V-metilpropanamid
U rastvor l-{[5-(4-lfuorobenzil)-3-piridin-4-il-l#-pirazol-l-il]acetil}-A^-metilpiperidin-4-amina (150 mg, 0.37 mmol) u DCM (3 mL) se na sobnoj temperaturi doda trietilamin (56 uL, 0.40 mmol), a nakon toga propanoil hlorid (32 uL, 0.37 mmol) i rastvor meša 10 minuta. Rastvor se nakon toga prenese direktno na prethodno nakvašenu Biotage 25M kolonu za gasnu hromatografiju i eluira sa 2 - 8% MeOH/DCM da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca, 108 mg, 63%. 'H NMR (mešavina rotomera, 400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 8.52 (2 H, d, 7=6.06 Hz) 7.57 - 7.76 (2 H, m), 7.30 (2 H, dd, 7=8.46, 5.68 Hz, 7.15 (2 H, t, 7=8.84 Hz), 6.52 (1 H, s), 5.05 - 5.43 (2 H, m), 4.46 - 4.62 (0.5 H, m), 4.38 (1 H, d, 7=12.63 Hz), 3.85 - 4.00 (3.5 H, m), 3.05 - 3.23 (1 H, m), 2.77 (2 H, s), 2.65 (1 H, s), 2.55 - 2.63 (1 H, m), 2.39 (1 H, q, 7=7.33 Hz), 2.29 (1 H, q, 7=7.33 Hz), 1.41 - 1.80 (4 H, m), 0.98 (3 H, q, 7=7.49 Hz); m/z (APCI+) za C26H3oN502F 464.2 (M+H)<+.>
Primer U:A<r->(l-{[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-l^-pirazol-l-il]acetiI}piperidin-4-il)-iV,2-
dimetilpropanamid
U rastvor 1 -{[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-177-pirazol-l-il]acetil}-iV-metilpiperidin-4-amina (150 mg, 0.37 mmol) u DCM (3 mL) se na sobnoj temperaturi doda trietilamin (56 uL, 0.40 mmol), nakon toga 2-metilpropanoil hlorid (32 pL, 0.37 mmol) i rastvor meša 10 minuta. Rastvor se nakon toga prenese direktno na prethodno nakvašenu Biotage 25M kolonu za gasnu hromatografiju i eluira sa 2 - 8% MeOH/DCM da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca, 147 mg, 83%. 'H NMR (mešavina rotomera, 400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 8.47 - 8.60 (2 H, m) 7.62 - 7.72 (2 H, m) 7.31 (2 H, dd,7=8.46,5.68 Hz) 7.15 (2 H, t, 7=8.97 Hz) 6.53 (1 H, s) 5.07 - 5.35 (2 H, m) 4.43 - 4.61 (0.5 H, m) 4.38 (1 H, d, 7=12.88 Hz) 3.95 (3.5 H, s) 3.05 - 3.29 (1 H, m) 2.88 - 3.04 (0.5 H, m) 2.53 - 2.89 (4.5 H, m) 1.39 - 1.86 (4 H, m) 0.91 - 1.08 (6 H, m); m/z (APCI+) za C27H32N502F 478.2 (M+H)<+.>Primer 12: A<7->(l-{[5-(4-fluorobenziI)-3-piridin-4-il-l^?-pirazol-l-il]acetiI}piperidin-4-il)-A</->metilciklobutankarboksamid
U rastvor l-{[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-l//-pirazol-l-il]acetil}-Ar-metilpiperidin-4-amina (150 mg, 0.37 mmol) u DCM (3 mL) se na sobnoj temperaturi doda trietilamin (56 pL, 0.40 mmol), a nakon toga ciklobutankarbonil hlorid (42 pL, 0.37 mmol) i rastvor meša 10 minuta. Rastvor se nakon toga prenese direktno na prethodno nakvašenu Biotage 25M kolonu za gasnu hromatografiju i eluira sa 2 - 8% MeOH/DCM da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca, 154 mg, 85%;<!>H NMR (mešavina rotomera, 400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 8.52 (2 H, d, 7=6.06 Hz), 7.66 (2 H, d, 7=6.06 Hz), 7.30 (2 H, dd, 7=8.46, 5.68 Hz), 7.15 (2 H, t, 7=8.97 Hz), 6.52 (1 H, s), 5.08 - 5.33 (2 H, m), 4.42 - 4.57 (0.5 H, m), 4.38 (1 H, d, 7=13.39 Hz), 3.95 (3 H, s), 3.64 - 3.79 (0.5 H, m), 3.36 - 3.48 (0.5 H, m), 3.24 - 3.34 (0.5 H, m), 3.03 - 3.20 (1 H, m), 2.55 - 2.76 (4 H, m), 2.01 - 2.28 (4 H, m), 1.39 - 1.99 (6 H, m); m/z (APCI+) za C28H32N5O2F 490.2 (M+H)<+>.
Primer 13: AL(l-{[5-(4-fluorobenzU)-3-piridin-4-il-l/f-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)-A'-
metilciklopropankarboksamid
U rastvor 1 -{[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il- 1/7-pirazol-1 -iljacetil}-iV-metilpiperidin-4-amina (150 mg, 0.37 mmol) u DCM (3 mL) se na sobnoj temperaturi doda trietilamin (56 pL, 0.40 mmol), a nakon toga ciklopropankarbonil hlorid (34 pL, 0.37 mmol) i rastvor meša 10 minuta. Rastvor se nakon toga prenese direktno na prethodno nakvašenu Biotage 25M kolonu za gasnu hromatografiju i eluira sa 2 - 8% MeOH/DCM da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca, 162 mg, 92%. 'H NMR (rotomeri kao prethodno, 400 MHz, DMSO-D6) S ppm 8.43 - 8.59 (2 H, m), 7.59 - 7.72 (2 H, m), 7.31 (2 H, dd, 7=8.46, 5.68 Hz), 7.15 (2 H, t, 7=8.84 Hz), 6.52 (1 H, s), 5.10 - 5.36 (2 H, m), 4.22 - 4.60 (2 H, m), 3.95 (3 H, s), 3.03 - 3.26 (1 H, m), 2.53 - 3.01 (4 H, m), 1.42-2.10 (5 H, m), 0.62 - 0.79 (4 H, m); m/z (APCI+) za C27H30N5O2F 476.2 (M+H)<+>.
Primer 14:N-( 1 - {[5-(4-fluorobenziI)-3-piridin-4-il-l//-pirazol-1 -il] acetil}piperidin-4-il)-AL
metilmetansulfonamid
U rastvor 1 -{[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-l//-pirazol-l-il] acetil }-#-metilpiperidin-4-amina (150 mg, 0.37 mmol) u DCM (3 mL) se na sobnoj temperaturi doda trietilamin (56 pL, 0.40 mmol), a nakon toga metansulfonil hlorid (29 pL, 0.37 mmol) i rastvor meša 10 minuta. Rastvor se nakon toga prenese direktno na prethodno nakvašenu Biotage 25M kolonu za gasnu hromatografiju i eluira sa 2 - 8% MeOH/DCM da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela
čvrsta supstanca, 137 mg, 76%. 'H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 8.47 - 8.56 (2 H, m), 7.61 - 7.68 (2 H, m), 7.23 - 7.35 (2 H, m), 7.03 - 7.19 (2 H, m), 6.52 (1 H, s), 5.10 - 5.29 (2 H, m), 4.37 (1 H, d, 7=13.39 Hz), 3.90 - 3.99 (3 H, m), 3.74 - 3.89 (1 H, m), 3.06 - 3.19 (1 H, m), 2.93 (3 H, s), 2.68 (3 H, s), 2.58 - 2.65 (1 H, m), 1.62 - 1.77 (3 H, m), 1.42 - 1.59 (1 H, m); m/z (APCI+) za C24H28N5O3FS 486.2 (M+H)<+>.
Primer 15:Metil (l-{[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-l//-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-
il)metilkarbamat
U rastvor 1 - {[5-(4-lfuorobenzil)-3-piridin-4-il- l//-pirazol-1 -il]acetil}-/V-metilpiperidin-4-amina (150 mg, 0.37 mmol) u DCM (3 mL) se na sobnoj temperaturi doda trietilamin (56 pL, 0.40 mmol), a nakon toga metil hloroformat (29 pL, 0.37 mmol) i rastvor meša 10 minuta. Rastvor se nakon toga prenese direktno na prethodno nakvašenu Biotage 25M kolonu za gasnu hromatografiju i eluira sa 2 - 8% MeOH/DCM da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca, 122 mg, 71%.<!>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 8.52 (2 H, d, 7=4.80 Hz), 7.66 (2 H, d, 7=5.05 Hz), 7.30 (2 H, dd, 7=8.34, 5.81 Hz), 7.15 (2 H, t, 7=8.72 Hz), 6.52 (1 H, s), 5.10 - 5.27 (2 H, m), 4.38 (1 H, d, 7=12.63 Hz), 3.99 - 4.16 (1 H, m), 3.85 - 4.00 (3 H, m), 3.59 (3 H, s), 3.04 - 3.16 (1 H, m), 2.70 (3 H, s), 2.56 - 2.67 (1 H, m), 1.41 - 1.75 (4 H, m); m/z (APCI+) za C25H28N503F 466.2 (M+H)<+.>
Primer 16: Ar-(l-{[5-(4-lfuorobenzil)-3-piridin-4-il-l//-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)-7V'-
izopropik/V-metilurea
U rastvor 1 - {[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-li/-pirazol-1 -il]acetil}-7V-metilpiperidin-4-amina (150 mg, 0.37 mmol) u DCM (3 mL) se na sobnoj temperaturi doda izopropil izocijanat (36 pL, 0.37 mmol) i rastvor meša 10 minuta. Isparljivi delovi se uklone pod vakuumom, a ostatak azeotropira sa EtOAc da se dobije čvrsta supstanca koja se triturira sa EtOAc da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca, 102 mg, 56%.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 8.52 (2 H, d,.7=6.06Hz), 7.66 (2 H, d, .7=6.06 Hz), 7.30 (2 H, dd, .7=8.46, 5.68 Hz), 7.15 (2 H, t, .7=8.84 Hz), 6.52 (1 H, s), 5.87 (1 H, d, .7=7.58 Hz), 5.05 - 5.30 (2 H, m), 4.37 (1 H, d, .7=12.88 Hz), 4.11 - 4.24 (1 H, m), 3.95 (2 H, s), 3.92 (1 H, s), 3.69 - 3.83 (1 H, m), 3.08 (1 H, t, .7=12.13 Hz), 2.54 - 2.65 (4 H, m), 1.32-1.71 (4 H, m), 1.05 (6 H, d, .7=6.57 Hz); m/z (APCI+) za C27H33N602F 493.2 (M+H)<+>.
Primer 17: A<L>(l-{[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-l^-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)-7V'-izopropilurea
U rastvor l-{[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-177-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-amina (635 mg, 1.61 mmol) u THF (10 mL) se na sobnoj temperaturi doda izopropil izocijanat (164 mg, 1.93 mmol) i rastvor meša 16 h na 50°C. Isparljivi delovi se uklone pod vakuumom, a ostatak se triturira sa vodom da se dobije bela čvrsta supstanca, 627 mg, 82%.'h NMR (400 MHz, DMSO-</6) 8 ppm 1.02 (d, .7=6.55 Hz, 6 H), 1.08-1.21 (m, .7=7.18, 7.18 Hz, 1 H), 1.23-1.39 (m, 1 H), 1.65 - 1.90 (m, 2 H), 2.81 (t, .7=10.95 Hz, 1 H), 3.05 - 3.25 (m,J=11.33, 11.33 Hz, 1 H), 3.50 - 3.72 (m, 2 H), 3.80 (d, .7=13.60 Hz, 1 H), 3.95 (s, 2 H), 4.07 (d, .7=13.35 Hz, 1 H), 5.03 - 5.33 (m, 2 H), 5.58 (d, .7=7.81 Hz, 1 H), 5.75 (d, 7=7.81 Hz, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 7.02 - 7.26
(m, 2 H), 7.22 - 7.40 (m, 2 H), 7.64 - 7.79 (m, 2 H), 8.56 (d,J=6.04Hz, 2 H); m/z (APCI+) za C26H3iFN602 479.6 (M+H)<+>.
Primer 18: /V-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-iI]acetil}piperidin-4-
il)ciklobutankarboksamid
U rastvor 1 - {[5-(4-lfuorobenzil)-3-piridin-4-il-l//-pirazol-1 -iljacetil}piperidin-4-amina (150 mg, 0.38 mmol) u DCM (4 mL) se na sobnoj temperaturi doda trietilamin (56 pL, 0.40 mmol), a nakon toga ciklobutankarbonil hlorid (43 pL, 0.38 mmol) i rastvor meša 10 minuta. Rastvor se nakon toga prenese direktno na prethodno nakvašenu Biotage 25M kolonu za gasnu hromatografiju i eluira sa 2 - 8% MeOH/DCM da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca, 138 mg, 76%.<]>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 8.43 - 8.56 (2 H, m), 7.60 - 7.70 (3 H, m), 7.24 - 7.35 (2 H, m), 7.09 - 7.21 (2 H, m), 6.51 (1 H, s), 5.09 - 5.31 (2 H, m), 4.13 (1 H, d, J=13.39 Hz), 3.93 (2 H, s), 3.70 - 3.88 (2 H, m), 3.15 (1 H, t, 7=11.37 Hz), 2.89 - 3.04 (1 H, m), 2.69 - 2.82 (1 H, m), 2.03 - 2.17 (2 H, m), 1.93 - 2.03 (2 H, m), 1.81 - 1.92 (1 H, m), 1.66 - 1.80 (3 H, m,) 1.29 - 1.48 (1 H, m), 1.13 -1.27 (1 H, m); m/z (APCI+) za C27H3oN502F 476.2 (M+H)<+>.
Primer 19:A</->(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-l^-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-
il)metansulfonamid
U rastvor 1 - {[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il- l//-pirazol-1 -il]acetil}piperidin-4-amina (1.13 g, 2.87 mmol) u CH2C12(10 mL) se doda trietilamin (442.0 pL, 3.20 mmol), a nakon toga sulfonil hlorid (223.0 pL, 2.87 mmol) i reakcija meša 1 sat na 25°C. Rastvarač seukloni pod vakuumom,a ostatak se prenese u EtOAc (200 mL) i ispere sa vodom (2 x 50 mL), slanim rastvorom (100 mL), suši preko MgSO/t, filtrira i razdvoji. Dobijena guma se azeotropira sa EtOAc (2 x 200 mL) da se dobije bela čvrsta supstanca. Bela čvrsta supstanca se uz zagrevanje prenese u MeOH (25 mL) i ostavi da se kristališe u toku noći da se dobiju male bezbojne iglice. MeOH se dekantuje, a kristali isperu sa MeOH (3x15 mL), EtOAc (3 x 30 mL) i na kraju heksanom (2 x 25 mL, a zatim 100 mL) i suše na sobnoj temperaturi da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku belih iglica, 968 mg, 72 %. 'H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 8.53 (d, 2 H), 7.65 (d, 2 H), 7.30 (t, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 7.15 (t, 2 H), 6.52 (s, 1 H), 5.18 (q, 2 H), 4.10 (d, 1 H), 3.93 (s, 2 H), 3.83 (d, 1 H), 3.36 - 3.46 (m, 1 H), 3.17 (t, 1 H), 2.94 (s, 3 H), 2.80 (t, 1 H), 1.79 - 1.92 (m, 2 H), 1.41 - 1.52 (m, 1 H), 1.23 - 1.34 (m, 1 H); m/z (APCI+) za C23H26N5O3FS 472.1 (M+H)<+>.
Slobodna baza naslovljenog jedinjenja (2.0 g, 4.24 mmol) se na sobnoj temperaturi suspenduje u 1,4-dioksanu (150 mL) i izopropil alkoholu (150 mL). Nakon~15 min mešanja mešavina postaje homogena. U rastvor se doda IN rastvor metansulfonatne kiseline (4.67 mL, 4.67 mmol) i dobijeni bistri rastvor se meša na sobnoj temperaturi približno 2h, a nakon toga se ohladi u ledenom kupatilu. Mešanje se nastavi dodatna 2 sata, nakon tog vremena se mešavina ostavi u frižideru približno 16 sati, što za rezultat ima formiranje belog precipitata. Precipitat se izdvoji filtriranjem i suši približno 8 sati na 40 °C u sušnici sa vakuumom. Cvsti deo (2.05 g) se nakon toga suspenduje u bezvodnom toluenu (125 mL) i zagreva do približno 90 °C uz mešanje, približno 5 sati. Dobijena čvrsta supstanca se izdvoji filtriranjem i suši na 40 °C u sušnici sa vakuumom da se dobije 1.96 g mesilatne soli naslovljenog jedinjenja.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 8.85 (d, 2H) 8.29 (d, 2H) 7.39-7.15 (m, 5H) 6.85 (s, IH) 5.36 (q, 2H) 4.14 (d, IH) 4.00 (s, 2H) 3.85 (d, IH) 3.43 (m, IH) 3.21 (t, IH) 2.99 (s, 3H) 2.82 (t, IH) 2.32 (s, 3H) 1.99-1.81 (m, 2H) 1.61-1.25 (m, 2H).
Vrednosti PXRD pika:
Primer 20: 4-[ 1 -[ 1 -(difenilmetil)azetidin-3-il]-5-(4-fluorobenzil)-l//-pirazol-3-iI] piridin
U rastvor 4-[5-(4-fluorobenzil)-l//-pirazol-3-il]piridina (3.7 g, 14.6 mmol) u DMF (40 mL) se doda NaH (0.584 g, 14.6 mmol) i rastvor se meša 10 minuta u atmosferi azota. Nakon toga se doda 3-jodo-Af-benzhidril-azetidin (5.61 g, 16.1 mmol) i reaktivna mešavina se zagreva 2 sata na 110 °C u atmosferi azota. Rastvarač se uklonipod vakuumom,a ostatak se razblaži sa H2O i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ispere sa H2O, slanim rastvorom, suši preko MgS04, filtrira i razdvoji da se dobije sirova mešavina regioizomera. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom (5:95 MeOH/CH2Cl2) da se dobije čista mešavina regioizomera koja se razdvoji SF hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao liofilizirana čvrsta supstanca (2.35 g, 34%.<!>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-D) 5 ppm 8.62 (d, 2 H), 7.69 (d, 2 H), 7.42 (d, 4 H), 7.24 - 7.31 (m, 4 H), 7.14 - 7.24 (m, 2 H), 7.02 - 7.09 (m, 2 H), 6.97 (s, 2 H), 6.36 - 6.39 (m, 1 H), 4.74 - 4.87 (m, 1 H), 4.57 (s, 1 H), 3.94 (s, 2 H), 3.51 - 3.62 (m, 4 H); m/z (APCI+) za C32H27N4F 475.3 (M+H)<+>.
Primer 21: 4-(5-(4-fluorobenzil)-l-(azetidin-3-il)-lH-pirazol-3-il)piridin
U bocu napunjenu sa NH4CO2H (6.2 g, 98.4 mmol) se doda MeOH (50 mL) i meša do formiranja rastvora, a nakon toga se doda rastvor 4-[l-[l-(difenilmetil)azetidin-3-il]-5-(4-fluorobenzil)-l//-pirazol-3-il]piridina (2.3 g, 4.85 mmol) u EtOAc (50 mL) i mešavina meša sve dok rastvor ne postane homogen. Ovaj homogeni rastvor se prenese u drugu bocu koja sadrži 10% Pd/C (0.84 g) u MeOH (100 mL) u atmosferi N2i reaktivna mešavina se zagreva 5 sati na 57 °C u atmosferi N2. Mešavina se ohladi na sobnu temperaturu, a čvrste čestice uklone filtriranjem kroz GF/F filter set. Filtrat se koncentruje i razblaži sa vodom (50 mL), a nakon toga zasiti sa NaOH. Nastala emulzija se nakon toga ekstrahuje sa CH2C12(3 x 100 mL), a zatim sa Et20 (4 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi se suše preko MgS04, filtriraju i koncentruju. Sirovi ostatak se prečisti gasnom hromatografijom (90:10:1 CH2C12/ MeOH / NH4OH) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca, 0.892 g, 60%. 'H NMR (400 MHz, HLOROFORM-D) 5 ppm 8.61 (d, 2 H), 7.69 (d, 2 H), 7.06 - 7.14 (m, 2 H), 6.95 - 7.05 (m, 2 H), 6.42 (s, 1 H), 4.91 - 5.08 (m, 1 H), 4.29 (t, 2 H), 3.98 (s, 2 H), 3.61 (t, 2 H); m/z (APCI+) za Ci8Hi7N4F 309.2 (M+H)<+>.
Primer 22:l-(3-(5-(4-fluorobenzil)-3-(piridin-4-il)-lH-pirazoI-l-il)azetidin-l-il)propan-l-on
U rastvor 4-(5-(4-fluorobenzil)-l-(azetidin-3-il)-lH-pirazol-3-il)piridina (75 mg, 0.24 mmol) u CH2C12(2 mL) se dodaju propionil hlorid (22 pL, 0.24 mmol) i trietilamin (37 pL, 0.26 mmol) i reaktivna mešavina se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Rastvor se nakon toga prenese direktno na prethodno nakvašenu Biotage 25M kolonu i prečisti gasnom hromatografijom (0 - 5% MeOH/CH2Cl2) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca, 68 mg, 78%. 'H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 0 ppm 8.57 (d, 2 H), 7.74 (d, 2 H), 7.26 (t, 2 H), 7.16 (t, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 5.25 - 5.34 (m, 1 H), 4.32 - 4.45 (m, 2 H), 4.07 - 4.13 (m, 4 H), 2.09 (q, 2 H), 0.97 (t, 3 H); m/z (APCI+) za C2,H2iN4FO 365.1 (M+H)<+.>
Primer23:4-{5-(4-fluorobenzil)-l-[l-(metilsulfonil)azetidin-3-il]-l//-pirazoI-3-il}piridin
U rastvor 4-(5-(4-fluorobenzil)-l-(azetidin-3-il)-lH-pirazol-3-il)piridina (75 mg, 0.24 mmol) u CH2CI2(2 mL) se dodaju metansulfonil hlorid (19 pL, 0.24 mmol) i trietilamin (37 pL, 0.26 mmol) i reaktivna mešavina se meša na sobnoj temperaturi 2 sata. Rastvor se nakon toga prenese direktno na prethodno nakvašenu Biotage 25M kolonu i prečisti gasnom hromatografijom (0 - 5% MeOH/CF^C^) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca, 77 mg, 83%. 'H NMR (400 MHz, HLOROFORM-D) 5 ppm 8.58 - 8.67 (2 H, m), 7.59 - 7.69 (2 H, m), 6.97 - 7.13 (4 H, m), 6.49 (1 H, s), 4.84 - 4.98 (1 H, m), 4.45 (2 H, dd, J=8.97, 6.44 Hz), 4.05 (2 H, t, J=8.34 Hz), 4.01 (2 H, s,) 3.05 (3 H, s); m/z (APCI+) za C9H19N4O2SF 387.1 (M+H)<+>.
Primer 24:4-{5-(4-fluorobenzil)-l-[l-(l^-imidazol-2-ilkarbonil)azetidin-3-il]-l/T-pirazol-3-
il}piridin
U suspenziju 4-(5-(4-fluorobenzil)-l-(azetidin-3-il)-lH-pirazol-3-il)piridina (85 mg, 0.28 mmol) u DMF (3 mL) se dodaju HOBt (45 mg, 0.33 mmol), EDCI (64 mg, 0.33 mmol), NMM (76 pL, 0.69 mmol), a nakon toga imidazol-2-karboksilatna kiselina (34 mg, 0.30 mmol) i mešavina se meša 16 sati na sobnoj temperaturi. Isparljivi delovi se uklone pod vakuumom, a ostatak odmah prečisti Biotage gasnom hromatografijom, uz eluiranje sa 2 - 6% MeOH/DCM da se dobije čista guma. Doda se etar (5 mL) i mešavina sonificira da se dobije beli precipitat koji se izdvoji filtriranjem, ispere sa etrom i suši pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca, 78 mg, 70%. "H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 13.04 - 13.12 (m, 1 H), 8.54 (d, 2 H), 7.74 (d, 2 H), 7.25 - 7.32 (m, 2 H), 7.18 (t, 2 H), 7.03 - 7.12 (m, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 5.33 - 5.46 (m, 1 H), 4.77 - 4.92 (m, 2 H), 4.26 - 4.36 (m, 2 H), 4.12 (s, 2 H); m/z (APCI+) za C22HI9N6FO 403.1 (M+H)<+>.Primer 25: 2-(5-{[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-l//-pirazol-l-il]metil}-l,2,4-oksadiazol-3-il)pirimidin U suspenziju [5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-l//-pirazol-l-il]acetatne kiseline (200 mg, 0.64 mmol) u THF (2 mL) i DMF (2 mL) se doda CDI (240 mg, 1.41 mmol) i meša 2 sata formirajući bistar rastvor. U rastvor se doda A^-hidroksipirimidin-2-karboksimidamid (115 mg, 0.84 mmol) i dobijena suspenzija se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Cvsti deo se izdvoji filtriranjem da se dobije sirovi A</>'-({2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-l/f-pirazol-l-il]acetil}oksi)pirimidin-2-karboksimidamid, koji se suspenduje u THF (2 mL), doda se rastvor TBAF (1 M rastvor u THF, 0.64 mL, 0.64 mmol) i mešavina meša 15 minuta na sobnoj temperaturi. Isparljivi delovi se nakon toga uklone pod vakuumom, a ostatak prečisti Biotage gasnom hromatografijom uz eluiranje sa 2 - 6% MeOH/DCM da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca konzistencije voska, 100 mg, 37%.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 9.00 (d, 2 H), 8.56 (d, 2 H), 7.68 - 7.73 (m, 3 H), 7.27 - 7.33 (m, 2 H), 7.05 (t, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 4.18 (s, 2 H); m/z (APCI+) za C22Hi6N7FO 414.1 (M+H)<+.>Primer 26: etil 5-{[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-l^-pirazol-l-il]metil}-l,2,4-oksadiazol-3-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje na sličan način kao u primeru 24 od [5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-l//-pirazol-l-il]acetatne kiseline (1000 mg, 3.21 mmol) i etil ( 27)-amino(hidroksiimino)acetata (637 mg, 4.82 mmol) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca, 313 mg, 52%. 'H NMR (400 MHz, HLOROFORM-D) 8 ppm 8.55 - 8.70 (2 H, m), 7.62 (2 H, dd, .7=4.55,1.52 Hz), 7.13 (2 H, dd, .7=8.34, 5.31 Hz), 6.99 (2 H, t,7=8.72Hz), 6.48 (1 H, s), 5.52 (2 H, s), 4.49 (2 H, q,.7=7.07Hz), 4.08 (2 H, s), 1.43 (3 H, t, .7=7.07 Hz); m/z (APCI+) za C21Hi8N503F 408.1 (M+H)<+.>
Primer 27: 5-{[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-iI-l^-pirazol-l-il]metil}-iV^V-dimetil-l,2,4-
oksadiazol-3-karboksamid (so maleatne kiseline)
U suspenziju etil 5-{[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-l//-pirazol-l-il]metil}-l,2,4-oksadiazol-3-karboksilata (73 mg, 0.18 mmol) u EtOH (3 ml) se doda dimetilamin (2 M rastvor u MeOH, 4 mL) i mešavina se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ukloni, a ostatak se prečisti gasnom hromatografijom (2:98 MeOH/ CH2CI2) da se dobije bistro ulje. Ono se prenese u EtOAc (5 ml) i u rastvor se doda rastvor maleatne kiseline (15 mg, 0.13 mmol) u EtOAc (2 mL). Dobijena suspenzija soli se meša 30 min, filtrira i suši u toku noći da se dobije naslovljeno jedinjenje (57 mg, 89 %) kao beličasta čvrsta supstanca.<!>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 8.62 (d, 2 H), 7.82 (d, 2 H), 7.26 - 7.35 (m, 2 H), 7.12 (t, 2 H,) 6.82 (s, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 4.18 (s, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 2.95 (s, 3 H); m/z (APCI+) za C2iHi9N602F 407.1
(M+H)<+>.
Primer 28: 4-{5-(4-fluorobenzil)-l-[(5-metil-l,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-l//-pirazol-3-
il}piridin
U suspenziju [5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-l//-pirazol-l-il]acetatne kiseline (300 mg, 0.96 mmol) u THF (5 mL) i DMF (2 mL) se doda CDI (345 mg, 2.12 mmol) i suspenzija sonificira 5 minuta da se dobije rastvor koji se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. U rastvor se doda acetat hidrazid (210 mg, 2.89 mmol) i dobijena suspenzija se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Dobijena suspenzija se razblaži sa vodom (50 mL), čvrste čestice se izdvoje filtriranjem i isperu sa vodom (30 mL) i EtOAc (50 mL) da se dobije čist 7V-acetil-2-[5-(4-fluorobenzil)-3 -piridin-4-il-l //-pirazol-l-il]acetohidrazid. Dobij eno jedinjenje se suspenduje u THF (5 mL), nakon toga se doda Burgess' reagens (279 mg, 1.17 mmol) i mešavina se zagreva pod refluksom 2 sata. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, isparljivi delovi seuklone pod vakuumom,a ostatak se prenese u EtOAc (50 mL) i ispere sa vodom (2 x 50 mL), slanim rastvorom (50 mL), suši preko MgSOzt, filtrira i izdvoji. Ostatak se prečisti Biotage gasnom hromatografijom, uz eluiranje sa 1 - 4% MeOH/DCM da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca, 200 mg, 73%. 'H NMR (400 MHz, HLOROFORM-D) 5 ppm 8.50 - 8.68 (2 H, m), 7.52 - 7.70 (2 H, m), 7.16 (2 H, dd, .7=8.59, 5.31 Hz), 6.93 - 7.08 (2 H, m), 6.44 (1 H, s), 5.40 (2 H, s), 4.08 (2 H, s), 2.47 (3 H, s); m/z (APCI+) za Ci9H16N5FO 350.1 (M+H)<+.>
Primer 29: 2-[5-(4-lfuorobenzil)-3-piridin-4-il-l//-pirazol-l-il]etanol
U rastvor metil izonikotinata (2 g, 14.58 mmol) u THF (50 mL) se doda 4-fluorofenilaceton (2.54 mL, 18.9 mmol), a natrijum metoksid u prahu (1.6 g, 29.17 mmol) se doda u jednoj porciji uz mešanje. Dobijena suspenzija se zagreva 2 sata na 75°C u atmosferi azota, nakon toga ohladi na sobnu temperaturu i doda se AcOH (3 mL), nakon toga EtOH (60 mL) da se formira tamno narandžasti rastvor. Zatim se doda 2-hidrazinoetanol (3.5 mL, u višku) i mešavina meša 16 sati na sobnoj temperaturi. Isparljivi delovi se uklone pod vakuumom, a ostatak razblaži sa EtOAc (250 mL) i ispere sa vodom (3 x 50 mL), slanim rastvorom (50 mL), suši preko MgS04, filtrira i izdvoji da se dobije crveno ulje. TLC pokazuje mešavinu regioizomera koja se prečisti Biotage gasnom hromatografijom uz eluiranje sa 2 - 6% MeOH/ DCM, nakon toga razdvoji asimetričnom SF hromatografijom da se dobiju čisti izomeri koji se karakterišu pomoću NOE NMR. Naslovljeno jedinjenje se izdvoji kao bela čvrsta supstanca, 1.0 g, 23%. 'H NMR (400 MHz, HLOROFORM-D) 5 ppm 8.48 - 8.62 (2 H, m), 7.52 - 7.65 (2 H, m), 7.14 (2 H, dd,.7=8.59,5.31 Hz), 6.94 - 7.08 (2 H, m), 6.38 (1 H, s), 4.05 - 4.14 (2 H, m), 3.94 - 4.05 (4 H, m), 3.42 - 3.60 (1 H, m); m/z (APCI+) za Ci7H,6N3FO 297.9 (M+H)<+.>
Primer 30: 2-[3-(4-fluorobenzil)-5-piridin-4-il-l//-pirazol-l-iI]etanoI
Naslovljeno jedinjenje se izoluje asimetričnom SF hromatografijom iz preparata navedenog u primeru 29 kao bela čvrsta supstanca, 817 mg, 19%.<*>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-D) 5 ppm 8.53 - 8.75 (2 H, m), 7.29 - 7.37 (2 H, m), 7.17 - 7.29 (2 H, m), 6.99 (2 H, t,.7=8.72Hz), 6.14 (1 H, s), 4.17 - 4.30 (2 H, m), 3.99 - 4.09 (2 H, m), 3.97 (2 H, s), 3.69 - 3.80 (1 H, m); m/z (APCI+) za Ci7Hi6N3FO 297.9 (M+H)<+.>
Primer 31: 4-(5-(4-fluorobenzil)-l-(2-metoksietil)-lH-pirazol-3-il)piridin
U rastvor 4-[5-(4-fluorobenzil)-l//-pirazol-3-il]piridina (0.122 g, 0.48 mmol) u DMF (3 ml) se doda NaH (19 mg, 0.48 mmol) i suspenzija se meša 20 minuta u atmosferi azota. Nakon toga se doda metoksietilbromid (45 pL, 0.48 mmol) i reaktivna mešavina se zagreva 18 sati na 100°C u atmosferi azota. Rastvarač seukloni pod vakuumom,a ostatak se prečisti radijalnom hromatografijom (2 mm ploča, uz eluiranje sa EtOAc) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bistro ulje (90 mg, 60%).<!>H NMR (400 MHz, DIHLOROMETAN-D2) 5 ppm 8.54 (d, 2 H), 7.61 (d, 2 H), 7.18 - 7.24 (m, 2 H), 7.03 (t, 2 H), 6.32 (s, 1 H), 4.19 (t, 2 H), 4.05 (s, 2 H), 3.72 (t, 2 H), 3.28 (s, 3 H); m/z (APCI+) za C18H18N3FO 312.0 (M+H)<+.>
Primer 32: 3-(5-(4-fluorobenzil)-3-(piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il)propan-l-ol
U rastvor 4-[5-(4-fluorobenzil)-lJrY-pirazol-3-il]piridina (0.5 g, 1.97 mmol) u DMF (10 mL) se doda NaH (80 mg, 1.97 mmol) i suspenzija se meša 20 minuta u atmosferi azota. U
suspenziju se nakon toga doda (3-bromopropoksi)(terc-butil)dimetilsilan (457 pL, 1.97 mmol) i reaktivna mešavina se zagreva na 100°Cutoku noći u atmosferi azota. Rastvarač se ukloni da se dobije sirovi 4-(5-(4-fluorobenzil)-l-(3-(terc-butildimetilsililoksi)propil)-lH-pirazol-3-il)piridin koji se prenese u THF (10 mL) na 0°C i doda se TBAF (1 M rastvor u THF, 1.97 mL, 1.97 mmol). Mešavina se meša 1 sat na 0 ° C, a nakon toga meša 1 sat na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ukloni, a ostatak se razblaži sa EtOAc i ispere sa H20, slanim rastvorom, suši preko MgS04, filtrira i koncentruje. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom (2 - 5% MeOH / CH2CI2) zatim ponovo koristeći 3% MeOH / EtOAc, a nakon toga trituracijom sa Et20 da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.33 g, 54%). 'H NMR (400 MHz, DIHLOROMETAN-D2) 5 ppm 8.55 (d, 2 H), 7.60 (d, 2 H), 7.16 - 7.24 (m, 2 H), 7.04 (t, 2 H), 6.40 (s, 1 H), 4.18 (t, 2 H), 4.03 (s, 2 H), 3.57 (t, 2 H), 1.87 - 1.96 (m, 2 H); m/z (APCI+) za Ci8H,8N3FO 312.2 (M+H)'.
Primer 33:l-tritil-l//-imidazol-4-karbaldehid
U rastvor l/f-imidazol-4-karbaldehida (30.0 g, 0.30 mol) u DMF (200 mL) se doda Et3N (70 mL, 0.375 mol) u ledenom kupatilu, a nakon toga se u porcijama doda Trt-Cl (105 g, 0.375 mol) i mešavina meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Mešavinaispari pod vakuumom,ostatak se ispere sa anhidrovanim Et^O (4 x 50 mL) a dobijeni precipitat se suši da se dobije naslovljeno jedinjenje (100 g, 100%) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer 34:Izrada međuproizvoda 8: l-(l-tritil-l/<y->imidazol-4-iI)etanol
U rastvor l-tritil-l//-imidazol-4-karbaldehida (10.0 g, 0.03 mol) u anhidrovanom THF (100 mL) se na 0°C u kapima doda metil magnezijum bromid (1.4 M rastvor u heksanu, 52.8 mL, 0.075 mol). Nakon dodavanja, mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakcija se neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom NH4CI (50 mL), a mešavina ekstrahuje sa CH2C12(3x50 mL). Organski slojevi se komobinuju, isperu sa 1 N vodenim rastvorom NaOH (3><20 mL), vodom (3X20 mL) i slanim rastvorom (100 mL), suše preko MgS04i upare. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (silika gel, EtOAc/petrolej etar 1:5) da se dobije naslovljeno jedinjenje (8.0 g, 75.0%) kao bela čvrsta supstanca.
Primer 35:Izrada međuproizvoda 9: l-(l-tritil-l/7-imidazol-4-il)etanon
U rastvor l-(l-tritil-l/f-imidazol-4-il)etanola (4.0 g, 11.3 mmol) u anhidrovanom 1,4-dioksanu (150 mL) se na 0°C doda aktivirani Mn02(2.5 g, 28.2 mmol). Mešavina se refluksuje 2 sata. TLC (EtOAc/petrolej etar 1:2) pokazuje daje početni materijal u potpunosti utrošen i mešavina se filtrira. Filter pogača se ispere sa bezvodnim CH2CI2(5x50 mL) a filtrat se upari da se dobije naslovljeno jedinjenje (4.0 g, 100%) kao bela čvrsta supstanca.
Primer36:4-(4-fluorofenil)-l-(l-tritil-l//-imidazol-4-il)butan-l,3-dion
U rastvor l-(l-tritil-17/-imidazol-4-il)etanona (1.5 g, 4.26 mmol) u anhidrovanom THF (25 mL) se na 0 °C doda NaH (0.23 g, 8.52 mmol). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 2 sata i na 0 °C se doda metil (4-fluorofenil)acetat (1.43 g, 12.78 mmol). Mešavina se refluksuje u toku noći. Mešavina se upari, a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (silika gel, EtOAc/petrolej etar 1:5) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.018 g, 48.0%) kao bezbojno ulje.
Primer37:5-(4-fluorobenzU)-3-(l-tritil-l//-imidazol-4-il)- 1/7-pirazol
U mešavinu4-(4-fluorofenil)-l-(l-tritil-l//-imidazol-4-il)butan-l,3-diona (80 g, 0.165 mol) i anhidrovanog EtOH/AcOH (400 mL/ lOOmL) se na 0 °C u kapima doda NH2NH2.H20 (80 mL, 0.96 mol). Nakon dodavanja, mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Mešavina rastvarača se upari, ostatak se ispere sa anhidrovanim Et20 (4x250 mL) i dobijeni precipitat se suši u sušnici da se dobije naslovljeno jedinjenje (58.8 g, 73.0%) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer 38:terc-butil[5-(4-fluorobenzil)-3-(l-tritil-lfl-imidazol-4-il)-lJy-pirazol-l-il]acetat
U rastvor 5-(4-fluorobenzil)-3-(l-tritil-l//-imidazol-4-il)-l//-pirazola (0.5 g, 1.03 mmol) u anhidrovanom THF (15 mL) se na 0 °C doda NaH (0.045 g, 1.10 mmol). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 2 sata i na 0 °C se dodafcrc-butil bromo acetat (0.24 g, 1.20 mmol). Nakon dodavanja, mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Mešavina se upari, a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (silika gel, EtOAc/petrolej etar 1:1) da se dobije naslovljeno
jedinjenje (0.4 g, 65.0%) kao bela čvrsta supstanca.
Primer 39:[5-(4-fluorobenzil)-3-(l//-imidazol-4-il)-l//-pirazol-l-il]acetatna kiselina
U rastvor terobutil [5-(4-fluorobenzil)-3-(l-tritil-l//-imidazol-4-il)-l//-pirazol-l-iljacetata (0.5 g, 0.80 mmol) u CH2C12(10 mL) se na 0 °C u kapima doda TFA (10 mL). Nakon dodavanja, mešavina se meša 2 sata na 0°C. Rastvarač seukloni pod vakuumom,a ostatak se ispere sa Et20 (3x10 mL) i suši u sušnici da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.2 g, 80.0%) kao bela čvrsta supstanca.
Primer 40:(3/f)-l-{[5-(4-fluorobenzil)-3-(lJ<y->imidazol-4-il)-l/?-pirazol-l-il]acetil}piperidin-3-ol
Mešavina [5-(4-fluorobenzil)-3-(l//-imidazol-4-il)-l//-pirazol-l-il]acetatne kiseline (0.5 g, 1.67 mmol), (R)-pipeirdin-3-ola (0.30 g, 2.50 mmol), EDCI (0.58 g, 3.0 mmol), HOBt (0.40 g, 3.0 mmol) i NMM (1.0 mL, 10.0 mmol) u DMF (15 mL) se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Mešavina sekoncentruje pod vakuumom,a ostatak se razblaži sa vodom (5 mL). Mešavina se ekstrahuje sa CH2C12(3x5 mL), organski slojevi se kombinuju, isperu sa 1 N vodenim rastvorom NaOH (3x10 mL), vodom (3x5 mL) i slanim rastvorom (25 mL), suše preko MgS04i upare. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (silika gel, EtOAc/petrolej etar 1:4) da se dobije sirovi material (201.0 mg), koji se dalje prečisti preparativnom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje (100 mg, 15%) kao bela čvrsta supstanca.<*>H NMR (400 MHz, MeOD): 8 ppm 8.837 (s, IH), 7.699 (s, 1 H), 7.303 (m, 2 H), 7.078 (m, 2 H), 6.337 (s, 1 H), 3.992-3.039 (m,7H), 1.994-1.400 (m, 4 H).
Primer 41:Izrada međuproizvoda 14: etil l-(4-metoksibenzil)-l//-l,2,3-triazol-4-
karboksilat
U rastvor/jaar-metoksi benzil azida (125.0 g, 0.77 mol) u anhidrovanom DMF (300 mL) se na 0°C u kapima doda etil estar propionatne kiseline (166 g, 1.77 mol). Nakon dodavanja, mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Mešavina seupari pod vakuumomda se dobije sirovo naslovljeno jedinjenje (190.0 g, 95.0%) kao žuto ulje koje se koristi bez dodatnog prečišćavanja.
Primer 42:l-(4-metoksibenzil)-l/M,2,3-triazol-4-karboksilatna kiselina
U mešavinu etil l-(4-metoksibenzil)-lJr7-l,2,3-triazol-4-karboksilata (190.0 g, 0.73 mol) i MeOH/H20 (350 mL/100 mL) se u porcijama na 0 °C doda LiOH.H20 (42.0 g, 0.97 mol) i reaktivna mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Mešavina se upari, ostatak se razblaži sa vodom (250 mL), a nakon toga ekstrahuje sa Et20 (3x75 mL) da se uklone neutralne nečistoće. Vodeni sloj se podesina pH= 3-4 sa koncentrovanom HC1 i precipitat se filtrira da se dobije naslovljeno jedinjenje (160 g, 94.0%) kao bela čvrsta supstanca.
Primer 43: A'-metoksi-l-(4-metoksibenzil)-Ar-metil-lif-l,2,3-triazol-4-karboksamid
U rastvor 1-(4-metoksibenzil)-l//-l,2,3-triazol-4-karboksilatne kiseline (33.0 g, 0.14 mol) u anhidrovanom CH2C12(80 mL) se doda CDI (27.5 g, 0.16 mol) u ledenom kupatilu. Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 1 sat, a nakona toga se doda 0,N-dimetil-hidroksilamin (14.5 g, 0.15 mol) i mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Mešavina se razblaži sa vodom (120 mL) a zatim ekstrahuje sa CH2C12(3x100 mL). Kombinovane organske faze se isperu sa vodom (3x50 mL), slanim rastvorom (100 mL), suše preko Na2SC>4 i upare da se dobije naslovljeno jedinjenje (35.0 g, 84.4 %) kao bela čvrsta supstanca.
Primer 44:l-[l-(4-metoksibenzil)-l//-l,2,3-triazol-4-il]etanon
U rastvor ^/-metoksi-l-(4-metoksibenzil)-ALmetil-l//-l,2,3-triazol-4-karboksamida (8.0 g, 0.03 mol) u anhidrovanom THF (75 mL) se na 0 °C u kapima doda metil magnezijum bromid (3.0 M rastvor u heksanu, 20 mL, 0.058 mol). Nakon dodavanja, mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Mešavina se neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom NH4CI (30 mL) a nakon toga ekstrahuje sa CH2C12(3X50 mL). Organske faze se kombinuju, isperu sa 1 N vodenim rastvorom NaOH (3x20 mL), vodom (3x20 mL), slanim rastvorom (50 mL), suše preko MgS04i upare da se dobije naslovljeno jedinjenje (8.0 g, 75.0%) kao bela čvrsta supstanca.
Primer 45: 4-(4-fluorofenil)-l-[l-(4-metoksibenzil)-l//-l,2,3-triazol-4-il]butan-l,3-dion
U rastvor l-[l-(4-metoksibenzil)-l/f-l,2,3-triazol-4-il]etanona (1.0 g, 4.30 mmol) u anhidrovanom THF (25 mL) se na 0 °C doda NaH (0.38 g, 9.5 mmol). Mešavina se meša 1 sat na sobnoj temperaturi, nakon toga se na 0°C doda metil estar (4-fluoro-fenil)-acetatne kiseline (1.67 g, 10.0 mmol) i mešavina se refluksuje u toku noći. Reaktivna mešavina se upari, a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (silika gel, EtOAc/petrolej etar 1:5) da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.6 g, 38.0%) kao bezbojno ulje.
Primer 46:4-[5-(4-lfuorobenzil)-l//-pirazol-3-il]-l-(4-metoksibenzil)-ljy-l,2,3-triazol
U mešavinu4-(4-fluorofenil)-1 -[ 1 -(4-metoksibenzil)-\ H-1,2,3-triazol-4-il]butan-1,3-diona (0.6 g, 1.6 mmol) i anhidrovanog EtOH/AcOH (20 mL/5 mL) se na 0°C u kapima doda NH2NH2 H2O (1.0 mL, 9.6 mmol) i mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Mešavina se upari, ostatak ispere sa anhidrovanim Et20 (4x5 mL) i dobijeni precipitat se suši u sušnici da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.5 g, 84.0%) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer 47:terc- butil{5-(4-fluorobenzil)-3-[l-(4-metoksibenzil)-l//-l,2,3-triazol-4-il]-l//-
pirazol- 1-il} acetat
U rastvor 4-[5-(4-fluorobenzil)-l//-pirazol-3-il]-l-(4-metoksibenzil)-l//-l,2,3-triazola (19.0 g, 0.052 mol) u anhidrovanom THF (100 mL) se na 0°C doda NaH (2.6 g, 0.06 mol) i mešavina se meša na sobnoj temperaturi 2 sata. Nakon toga se na 0 °C doda terc-butil bromoacetat (12.5 g, 0.057 mol) i mešavina se meša na sobnoj temperaturi 2 sata. Mešavina se upari, a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (silika gel, EtOAc/petrolej etar 1:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (20.0 g, 76.0%) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer 48:{5-(4-fluorobenzil)-3-[l-(4-metoksibenzil)-l//-l,2,3-triazol-4-il]-l^-pirazoI-l-il}acetatna kiselina
U rastvor terc-butil {5-(4-fluorobenzil)-3-[l-(4-metoksibenzil)-l//-l,2,3-triazol-4-il]-l//- pirazol-l-il}acetata (14.0 g, 29.3 mmol) u mešavini rastvarača MeOH/THF (60 mL/20 mL) se doda rastvor NaOH (3.5 g, 88 mmol) u H2O (20 mL) i reaktivna mešavina se meša na sobnoj temperaturi 1 sat. Mešavina se upari, a ostatak se razblaži sa vodom (100 mL) i ispere sa EtOAc (2x100 mL). Vodeni sloj se podesi na pH = 3-4 sa koncentrovanom HC1. Precipitat se filtrira i sušipod vakuumomda se dobije naslovljeno jedinjenje (11.0 g, 90.0%) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer 49:/V-(l, 1 -dimetiI-2-morfolin-4-iletil)-2-{5-(4-fluorobenzil)-3-[l-(4-metoksibenzil)-\ H-\ ,2,3-triazol-4-il] - \ H- mr azol- 1-il} acctamid
Mešavina {5-(4-fluorobenzil)-3-[ 1 -(4-metoksibenzil)-1/7-1,2,3-triazol-4-il]-l//-pirazol-1 - il}acetatne kiseline (1.0 g, 2.37 mmol), 1,1-dimetil-2-morfolin-4-il-etilamina (0.375 g, 2.37 mmol), HATU (0.71 g, 2.85 mmol) i Et3N (0.71 g, 7.1 mol) u DMF (20 mL) se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Mešavina sekoncentruje pod vakuumom,a ostatak se tretira sa vodom (50 mL) i CH2CI2(50 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa CH2C12(2x20 mL). Kombinovane organske faze se suše preko Na2S04i upare da se dobije sirovo naslovljeno jedinjenje (1.3 g, 92%) kao žuto ulje koje se bez dodatnog prečišćavanja koristi u sledećoj fazi.
Primer 50: N-( l J-dimetil-2-morfolin-4-iletin-2-r5-(4-fluorohenzilK3-fl//-1.2.3-triayol-4-ilV
l//-pirazol-l-il]acetamid
Rastvor J-dimeti1-2-morfolin-4-iletil)-2-{5-(4-fiuorobenzil)-3-[l-(4-metoksibenzil)-l/f-l^^-tnazol^-in-l/Z-pirazol-l-iljacetamida (1.3 g, 2.31 mmol) u TFA (30 mL) se refluksuje u toku noći. Mešavina sekoncentruje pod vakuumom,a ostatak se tretira sa vodom (30 mL) i CH2CI2(40 mL). Mešavina se podesi na pH 8-9 sa Et3N. Organski sloj se izdvoji, suši preko Na2S04i koncentruje. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje (380 mg, 38%) kao žuti sirup.<*>H NMR (400 MHz, MeOD) 8 ppm 8.003 (s, IH), 7.322 (m, 2 H), 7.100 (m 2 H), 6.399 (s, 1 H), 4.916 (m, 3 H), 4.089 (s, 2 H), 3.899-3.189 (m, 9 H), 1.472 (s,6H).
Primeri 51 do 133:Primere 51 do 133, prikazane u niže datoj tabeli, stručnjaci sa uobičajenim iskustvom u tehnici mogu da izrade bez preteranog eksperimentisanja odgovarajuće modifikovanim postupcima, reagensima i početnim materijalima koji su prethodno opisani za izradu Primera 1 do 50. Odgovarajući početni materijali za izradu Primera 51 do 133 su ili raspoloživi na tržištu ili stručnjaci sa uobičajenim iskustvom u tehnici mogu da ih izrade bez preteranog eksperimentisanja.
Primer138: Vrednosti aktivnosti in vitro za Primere 1 do 137
1. Određivanje Kjapp jedinjenja
Određivanje Kiapp jedinjenja iz pronalaska za rekombinantni CTP3A4 enzim se izvodi na sledeći način. Ispitivanje se izvodi u lOOmM pufera natrijum fosfata pH 7.0, 5 mM TCEP i koji sadrži 2 % dimetilformamida (finalna koncentracija) nakon dodavanja substrata i inhibitora. Tipična reakcija za određivanje Kiapp vrednosti se izvodi na sobnoj temperaturi na čvrstoj crnoj Costar polipropilenskoj ploči sa 96 otvora okruglog dna. U svakom otvoru se pre-inkubira rekombinantni CYP3A4 enzim (5.5 nM ili 8 nM, finalna koncentracija zavisi od komercijalnog izvora enzima), u puferu za ispitivanje i u prisustvu inhibitora najmanje 30 minuta. Kada je pre-inkubacija završena (~ 30 min), reakcija se započinje dodavanjem NADPH (200 uM, finalna koncentracija) i 7-benziloksi-4-(trifluorometil)-kumarina (BFC) (5 uM, finalna koncentracija). Oksidacija substrata kumarina se beleži POLARstar (BMG LABTECH, Offenburg, Germanv) čitačem ploče sa 96 otvora.
Brzina početne reakcije se meri u toku prvih 5 minuta reakcije kada je oslobađanje fluorescentnog produkta linearno u odnosu na vreme, bez i uz prisustvo različitih koncentracija inhibitora. Za ne-delimične i delimične inhibitore, Kjapp vrednosti se određuju pomoću jednačine za čvrstinu vezivanja inhibitora koju su dali Morrison, JF (Morrison JF.Biochim Biophys Acta.1969, 185: 269-86) i Szedlaseck SE i saradnici (Szedlascek, S.E., Ostafe, V., Serban, M.i Vlad, M.O. Biochem. J. 1988, 254:311-312), tim redom.
Fluorescentni substrat BFC je nabavljen od proizvođača Sigma (St Louis, MO). U ovoj studiji su korišćena dva komercijalna izvora rekombinantnih enzima: rekombinantni CYP3A4 - b5 enzim (Baculosomes<®>) je nabavljen od proizvođača Invitrogen (Carlsbad, CA) a rekombinantni CYP3A4 + b5 enzim (Supersomes ) je nabavljen od proizvođača BD Biosciences (Woburn, MA).
2. Određivanje IC50za CYP3A4 merenjem inhibicije metabolizma testosterona
Ovo ispitivanje se izvodi na standardnim pločama sa 96 otvora. IC50 vrednosti se izračunavaju od procenta inhibicije koji je određen za 6 koncentracija svakog test jedinjenja (na primer: 750, 250, 83.3, 27.8, 9.3 i 3.1 nM). Mešavina substrata za inkubaciju sadrži 25 pM testosterona, 0.1 mg/mL mikrozoma jetre čoveka, 1 mM NADPH i pufer kalijum fosfata (100 mM, pH 7.4). Odnos oblasti pika količine metabolita za unutrašnji standard je određen LC-MS/MS analizama. Produkcija 6-P-OH-testosterona metabolizmom testosterona je određena nakon osam minuta inkubacije upoređivanjem sa standardnom krivom izrađenom za metabolit.
Uzorci su analizirani u MRM modelu koristeći Sciex API 3000 maseni spektrometar (Applied Biosvstems, Foster City, CA) sa Paradigm MS4 binarnom pumpom (Michrom BioResources Inc., Auburn, CA) i LEAP CTC PAL automatskim uzimanjem uzoraka (LEAP Technologies, Carrboro, NC). Za razdvajanje se koristi Phenomenex Svnergi, 4p,Polar-RP, 10 X 2.0 mm kolona (Phenomenex, Torrance, CA) sa mobilnom fazom čiji je sastav: 0.1% formijatna kiselina u vodi (A) i: 0.1% formijatna kiselina u metanolu (B). Koristi se sledeći gradijent:
Zapremina injektiranog uzorka je 10 pL a brzina protoka je podešena na 0.4 mL/min na putu do masenog spektrometra. Analiza se izvodi koristeći API 3000 maseni spektrometar podešen na sledeće vrednosti:
Podešavanje instrumenta
3. Određivanje IC50za CYP3A4 merenjem inhibicije metabolizma midazolama
Ovo ispitivanje se izvodi na standardnoj ploči sa 96 otvora. IC50s se izračunavaju od procenta inhibicije određenog za svako test jedinjenje u 6 koncentracija (na primer: 750, 250, 83.3, 27.8, 9.3 i 3.1 nM). Mešavina substrata za inkubaciju sadrži 2 pM midazolama, 0.1 mg/niL mikrozoma jetre ljudi, 1 mM NADPH i pufer kalijum fosfata (100 mM, pH 7.4). Odnos oblasti pika količine metabolita za unutrašnji standard je određen LC-MS/MS analizama. Produkcija 1-hidroksimidazolama metabolizmom midazolama je određena nakon osam minuta inkubacije upoređivanjem sa standardnom krivom izrađenom za metabolit.
Uzorci su analizirani u MRM modelu koristeći Sciex API 3000 maseni spektrometar (Applied Biosvstems, Foster City, CA) sa Paradigm MS4 binarnom pumpom (Michrom BioResources Inc., Auburn, CA) i LEAP CTC PAL automatskim uzimanjem uzoraka (LEAP Technologies, Carrboro, NC). Za razdvajanje se koristi Phenomenex Svnergi, 4 p, Polar-RP, 10 X 2.0 mm kolona (Phenomenex, Torrance, CA) sa mobilnom fazom čiji je sastav: 0.1% formijatna kiselina u vodi (A) i: 0.1% formijatna kiselina u metanolu (B).
Koristi se sledeći gradijent:
Zapremina injektiranog uzorka je 10 pL a brzina protoka je podešena na 0.4 mL/min na putu do masenog spektrometra. Analiza se izvodi koristeći API 3000 maseni spektrometar podešen na sledeće vrednosti:
Podešavanje instrumenta
Primer 139:Dobijanje vrednosti difrakcije X-zraka praha (PXRD):
Vrednosti difrakcije X-zraka praha su dobijene na Bruker D8 Discover Powder X-ray difraktometru sa GADDS detektorom. Izvor X-zraka je Cu, napon je 40KV i struja je od 40mA. Uobičajeno, približno 3 do 4 mg uzorka jedinjenja se ravnomerno upakuje u krug prečnika približno 0.2 inča na ploči od nikla. Vreme merenja je 2 minuta sa XY-oscilacijom.
Primer 140:Dobijanje vrednosti diferencijalne pretražne kalorimetrije(DSC):
Vrednosti diferencijalne pretražne kalorimetrije su dobijene na DSC-1000 proizvođača TA Instruments, koristeći hermetičku posudu sa sitnim otvorima i pri brzini pretraživanja od 10 °C po minutu. Uobičajeno, koristi se približno 1 do 2 mg uzorka jedinjenja.
Primer 141:N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-
il)metansulfonamid
N-( 1 - {2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il]acetil }piperidin-4-il)metansulfonamid (200 mg) se doda u EtOAc i mešavina se zagreva sve dok se čvrste čestice
najvećim delom ne rastvore. Doda se norit i dobijena mešavina se lagano zagreva, a nakon toga filtrira. Dobijeni rastvor se koncentruje, dodaju se male količine heksana, a rastvor se ostavi da se ohladi na sobnoj temperaturi. Dobijena bela čvrsta supstanca se sakupi, ispere sa mešavinom 30% EtOAc/heksani i suši pod vakuumom na 60 °C i pritisku od približno 12 Tora.
Vrednosti PXRD pika:
Primer 142:Hidratni oblik mesilatne soli N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-
pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)metansulfonamida
N-( 1 - {2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il]acetil }piperidin-4-il)metansulfonamid (51 mg, 0.11 mmol) se rastvori u mešavini izopropil alkohola (4 mL) i 1,4-dioksana (4 mL). U dobijeni rastvor se doda IN rastvor metansulfonatne kiseline (121 pL, 0.12mmol). Dobijena bistra mešavina se meša na sobnoj temperaturi 2 sata, a nakon toga ohladi i meša dodatna 2 sata. Dobijena čvrsta supstanca se filtrira, da se dobije približno 57 mg hidratnog oblika mesilatne soli N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)metansulfonamida koja se suši u sušnici pod vakuumom u toku noći na 40
°C.
Vrednosti PXRD pika:
Primer 143:Anhidrovani oblik mesilatne soli N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-
pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)metansulfonamida
Hidratni oblik mesilatne soli N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-l H-pirazol-1 - il]acetil }piperidin-4-il)metansulfonamida (iz Primera 141) se izmeša do konzistencije žitke mase u toluenu, na 90 °C, u toku 2 sata. Dobijena čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem i suši pod vakuumom na 40 °C da se dobije čvrsta supstanca.
Vrednosti PXRD pika:
Primer 144:Fosfatna so N-(l-{2-[5-(4-lfuorobenzil)-3-piridui-4-iI-lH-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)metansulfonamida
Kristalni oblik fosfatne soli N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-1-il]acetil}piperidin-4-il)metansulfonamida se izrađuje rastvaranjem N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3-piridin-4-il-lH-pirazol-l-il]acetil}piperidin-4-il)metansulfonamida (197 mg) u acetonitrilu (10 mL) koji je zagrejan na 65 °C. Dobijeni rastvor se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu i doda se 2M rastvor fosforne kiseline (210 pL), koji dovodi do formiranja precipitata. Dobijena mešavina se meša 30 min na 65 °C, ohladi na sobnu temperaturu, a dobijena bela supstanca se sakupi filtriranjem pod vakuumom (235 mg (vlažno)). Cvsti deo se suši u sušnici sa vakuumom na 60 °C, izmeša do konzistencije žitke mase u toluenu na 90 °C u toku noći, filtrira i suši u sušnici sa vakuumom na 60 °C da se dobije anhidrovana fosfatna so N-(l-{2-[5-(4-fluorobenzil)-3 -piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -iljacetil} piperidin-4-il)metansulfonamida.
Vrednosti PXRD pika:

Claims (20)

  1. Tražimo patentnu zaštitu za: 1. Jedinjenje formule (I), pri čemu: R<1>je C,-C8alkil, -(CR<9>R<l0>)tR<u>, -(CR<9>R<10>)tC(O)R", -(CR<9>R<l0>)tC(O)N(R<13>R<14>), -(CR<9>R<10>)r(3-10 člana heterociklil)-Rn ili -(CR<9>R<10>)t-(5-9 člana heteroaril)-R'<1>grupa; R je 5-9 člana heteroaril grupa, opciono supstituisana sa jednom ili više R grupa; R<3>,R4,R5,R<6>, R<7>i R<8>je svaki nezavisno izabran od vodonika, halo, Ci-Cg alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, -(CR<9>R<l0>)t(C3-C8cikloalkil), -(CR9Rl0)tOR<u>, -(CR<9>R<10>),N(R<n>R<12>), -CN, -NO2, -CF3, -C(0)R<9>i -C(0)2R<9>grupe; svaki R<9>i R10 je nezavisno izabran od vodonika, C|-C8alkil, C3-C8cikloalkil, C6-Ci0aril, 3-10 člane heterociklil i 5-9 člane heteroaril grupe; svaki R11iR12 je nezavisno izabran od vodonika, Ci-Cg alkil, C3-C8cikloalkil, C6-C10aril, 3-10 člani heterociklil, 5-9 člane heteroaril, -CN, halo, -(CR<1>6R1<7>)tOR<l8>i -(CR<16>R<17>)tC(0)R<18>grupe, pri čemu je svaka od navedene Ci-C8alkil, C3-C8cikloalkil, C6-Ci0aril, 3-10 člane heterociklil i 5-9 člane heteroaril grupe opciono supstituisana sa još jednom ili više R<15>grupa; R<13>i R<14>su nezavisno izabrani od vodonika, Ci-Cg alkil i C3-C8cikloalkil grupe, pri čemu su navedene Ci-C8alkil i C3-C8cikloalkil grupe opciono supstituisane sa jednom ili više R<15>grupa; ili R<13>i R<14>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 3-10 članu heterociklil grupu, opciono supstituisanu sa jednom ili više R<15>grupa; svaki R<15>je nezavisno izabran od -(CR<9>R<10>)tR<16>, -(CR<9>R<l0>)t(3-10 člane heterociklil), -(CR<9>R<10>),(C3-C8cikloalkil), -(CR<9>R<l0>),(5-9 člane heteroaril), -(CR<9>R<10>)t(C6-C,0aril), -(CR<9>R<I0>),N(R<16>R<17>), -(CR<9>R<10>)tNR<16>C(O)R<17>, -(CR<9>R<10>)tOR<16>, -(CR<9>R<10>)tC(O)R<16>, -(CR9R10)tC(O)2R16, -(CR9R10)tC(O)N(R16R17), -(CR9Rl0)tNR16C(O)OR17 -(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18), -(CR9Rin)tNR16S(0)2N(R17R18), -(CR9Rl0)tNRl6S(O)R17, -(CR<9>R<10>)tNR<lć>S(O)2R<17>, -(CR<9>R<10>)tNR<16>C(O)N(R<17>R<18>), -(CR9R10)t(halo), -(CR<9>R<10>),-OR16i-(CR<9>R<I0>)tS(O)2R<16>grupe, pri čemu je svaka navedena 3-10 člana heterociklil, C3-C8cikloalkil, 5-9 člana heteroaril i Cć-Cioaril grupa opciono supstituisana sa jednom ili više R16 grupa; svaki R<16>, R17iR<1>8jenezavisno izabran od vodonika, Cj-Cg alkil, -(CH2)t(C3-C8cikloalkil), -(CH2)t(C6-Cioaril), -(CH2),(5-9 člane heteroaril), -(CH2)t(3-10 člane heterociklil), halo, -OCH3i -OH grupe; R<19>1 R<20>s<u>nezavisno izabrani od vodonika i Ci-C8alkil grupe; i svaki t je nezavisno izabran od 0, 1, 2, 3 i 4; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat.
  2. 2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što su R13iR<14>nezavisno izabrani od vodonika, Ci-C8alkil i C3-C8cikloalkil grupe i gde su navedene Cj-Csalkil i C3-C8cikloalkil grupe opciono supstituisane sa jednom ili više R<15>grupa, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
  3. 3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što R<13>i R14,zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 3-10 članu heterociklil grupu opciono supstituisanu sa jednom ili više R<15>grupa, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
  4. 4. Jedinjenje formule (Ila), pri čemu: R<2>je 5-9 člana heteroaril grupa, opciono supstituisana sa jednom ili više R<11>grupa; R<3>,R4,R<5>, R6,R7i R<8>je svaki nezavisno izabran od vodonika, halo, C\- C& alkil, C2-Csalkenil, C2-C8alkinil, -(CR<9>R<l0>)t(C3-C8cikloalkil), -(CR<9>R,<0>)tOR<u>, -(CR<9>R<10>)tN(R<ll>R<12>), -CN, -N02, -CF3, -C(0)R<9>i -C(0)2R<9>grupe; svaki R<9>i R10 je nezavisno izabran od vodonika, Ci-C8alkil, C3-C8cikloalkil, C6-C,0aril, 3-10 člane heterociklil i 5-9 člane heteroaril grupe; svakiR<11>i R12 je nezavisno izabran od vodonika, Ci-C8alkil, C3-C8cikloalkil, Cć-Cjoaril, 3-10 člane heterociklil, 5-9 člane heteroaril, -CN, halo, -(CR16R17)tOR18 i -(CR<16>R<17>)tC(0)R<18>grupe, pri čemu je svaka od navedene C,-C8alkil, C3-C8cikloalkil, C6-C]0aril, 3-10 člane heterociklil i 5-9 člane heteroaril grupe opciono supstituisana sa jednom ili više R<15>grupa; R13 i R<14>su nezavisno izabrani od vodonika, Ci-C8alkil i C3-C8cikloalkil grupe, pri čemu su navedene Ci-C8alkil i C3-C8cikloalkil grupe opciono supstituisane sa jednom ili više R<15>grupa; iliR1<3>i R<14>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 3-10 članu heterociklil grupu, opciono supstituisanu sa jednom ili više R<15>grupa; svaki R<15>je nezavisno izabran od -(CR9R10),R<16>, -(CR<9>R10)t(3-10 člane heterociklil), -(CR<9>R<10>)t(C3-C8cikloalkil), -(CR<9>R<10>),(5-9 člane heteroaril), -(CR<9>R<10>)t(C6-C,0aril), -(<CR9R10>)tN(R16R<17>), -(CR<9>R<10>)tNR<16>C(O)R<17>, -(CR<9>R10)tOR<16>, -(CR<9>R<10>)tC(O)R<16>, -(CR9R10)tC(O)2R16, -(CR9R10)tC(O)N(Rl6R17), -(CR9R10)tNR16C(O)OR17 -(CR9R10)»NR16S(O)N(R17R18), -(CR9R10)tNRl6S(O)2N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)R17, -(CR9R<10>)tNR<I6>S(O)2R<17>, -(CR<9>R<10>)tNR<16>C(O)N(R<17>R<18>), -(CR<9>R<10>)t(halo), -(CR<9>R<10>)t-OR16i-(CR<9>R<10>)tS(O)2R<16>grupe, pri čemu je svaka navedena 3-10 člana heterociklil, C3-C8cikloalkil, 5-9 člana heteroaril i C6-C10aril grupa opciono supstituisana sa jednom ili više R<16>grupa; svaki R<16>,R17i R<18>je nezavisno izabran od vodonika, Ci-C8alkil, -(CH2)t(C3-C8cikloalkil), -(CH2)t(C6-Ci0aril), -(CH2)t(5-9 člane heteroaril), -(CH2)t(3-10 člane heterociklil), halo, -OCH3i -OH grupe; R19 i R<20>su nezavisno izabrani od vodonika i Ci-Cg alkil grupe; i svaki t je nezavisno izabran od 0, 1, 2, 3 i 4; ili njegova farmaceutski prihvatljivu so ili solvat.
  5. 5. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 4, naznačeno time što su R<13>i R<14>nezavisno izabrani od vodonika, Ci-C8alkil i C3-C8cikloalkil grupe, pri čemu su navedene Ci-C8alkil i C3-C8cikloalkil grupe opciono supstituisane sa jednom ili više R<15>grupa, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
  6. 6. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 4, naznačeno time što R<13>i R14,zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 3-10 članu heterociklil grupu opciono supstituisanu sa jednom ili više R<15>grupa, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
  7. 7. Jedinjenje formule (Ilb), pri čemu: R je 5-9 člana heteroaril grupa, opciono supstituisana sa jednom ili više R grupa;R3,R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>je svaki nezavisno izabran od vodonika, halo, Ci-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, -(CR<9>R<I0>),(C3-C8cikloalkil), -(CR<9>R<10>)tOR<u>, -(CR<9>R<10>)tN(R<u>R<12>), -CN, -N02, -CF3, -C(0)R<9>i -C(0)2R<9>grupe; svaki R<9>i R<10>je nezavisno izabran od vodonika, Ci-C8alkil, C3-C8cikloalkil, C6-C10aril, 3-10 člane heterociklil i 5-9 člane heteroaril grupe; svaki R11 i R12 je nezavisno izabran od vodonika, Ci-C8alkil, C3-C8cikloalkil, Cć-Cjoaril, 3-10 člane heterociklil, 5-9 člane heteroaril, -CN, halo, -(CR<16>R17)tOR<18>i -(CR<16>R<l7>)tC(0)R<18>grupe, pri čemu je svaka od navedene CrC8alkil, C3-C8cikloalkil, C6-Ci0aril, 3-10 člane heterociklil i 5-9 člane heteroaril grupe opciono supstituisana sa jednom ili više R<15>grupa; svaki R15 je nezavisno izabran od -(CR<9>R<10>)tR16,-(CR<9>R<l0>)t(3-10 člane heterociklil), -(CR<9>R<10>),(C3-C8cikloalkil), -(CR<9>R<l0>)t(5-9 člane heteroaril), -(CR<9>R<lo>)t(C6-C10<a>ril), -(CR<9>R<10>)tN(R<I6>R<17>), -(CR<9>R<10>),NR<I6>C(O)R<17>, -(CR<9>R<l0>),OR<16>, -(CR<9>R<I0>)tC(O)R<16>, -(CR9R10)tC(O)2R16, -(CR9R10)tC(O)N(Rl6R17), -(CR9R10)tNR16C(O)OR17 -(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18), -(CR9R10)tNRlćS(O)R17, -(CR<9>R<10>)tNR<16>S(O)2R<17>, -(CR<9>R<10>)tNR<l6>C(O)N(R<17>R<18>), -(CR<9>R<10>)t(halo), -(CR<9>R<10>)t-OR<16>i -(CR<9>R<l0>)tS(O)2R<16>grupe, pri čemu je svaka navedena 3-10 člana heterociklil, C3-C8cikloalkil, 5-9 člana heteroaril i C6-C10aril grupa opciono supstituisana sa jednom ili više R<16>grupa; svaki R 16 , R 17 i R 18 je nezavisno izabran od vodonika, Ci-C8alkil, -(CH2)t(C3-Cg cikloalkil), -(CH2),(C6-C,0aril), -(CH2)t(5-9 člane heteroaril), -(CH2)t(3-10 člane heterociklil), halo, -OCH3i -OH grupe;R1<9>i R<20>su nezavisno izabrani od vodonika i Ci-Cg alkil grupe; i svaki t je nezavisno izabran od 0,1, 2, 3 i 4; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
  8. 8. Jedinjenje formule (IIc), pri čemu: R2 je 5-9 člana heteroaril grupa, opciono supstituisana sa jednom ili više R11 grupa;R3,R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R8 je svaki nezavisno izabran od vodonika, halo, Ci-Cg alkil, C2-Cg alkenil, C2-Cg alkinil, -(CR<9>R<10>)t(C3-C8cikloalkil), -(CR9R<10>)tOR<11>, -(CR<9>R<10>),N(R<n>R<12>), -CN, -N02, -CF3, -C(0)R<9>i -C(0)2R<9>grupe; svaki R<9>i R10 je nezavisno izabran od vodonika, Ci-Cg alkil, C3-C8cikloalkil, C6-C10aril, 3-10 člane heterociklil i 5-9 člane heteroaril grupe; svaki R<11>i R12 je nezavisno izabran od vodonika, Ci-C8alkil, C3-C8cikloalkil, Cć-Cioaril, 3-10 člane heterociklil, 5-9 člane heteroaril, -CN, halo, -(CR<16>R17)tOR<l8>i -(CR,<6>R<17>)tC(0)R<18>grupe, pri čemu je svaka od navedene CrC8 alkil, C3-C8cikloalkil, C6-Ci0aril, 3-10 člane heterociklil i 5-9 člane heteroaril grupe opciono supstituisana sa još jednom R<15>grupom; svaki R<15>je nezavisno izabran od -(CR9R10)tR1<6>,-(CR<9>R<10>)t(3-10 člane heterociklil), -(CR<9>R<I0>),(C3-C8cikloalkil), -(CR<9>R<10>)t(5-9 člane heteroaril), -(CR<9>R<10>)t(C6-C10aril), -(CR<9>R<10>)tN(R<l6>R<17>), -(CR<9>R<I0>)tNR<16>C(O)R<17>, -(CR<9>Rl0)tOR<16>, -(CR<9>R<10>)tC(O)R<16>, -(CR9R10)tC(O)2R16,-(CR9Rl0)tC(O)N(R16R17), -(CR9Rl0),NRl6C(O)OR17 -(CR9R10)tNRI6S(O)N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)2N(Rl7R18), -(CR9R10)tNR16S(O)R17, -(CR<9>R,<0>)tNR<16>S(O)2R<17>, -(CR<9>R<10>),NR<16>C(O)N(R<17>R18), -(CR<9>R<10>)t(halo), -(CR<9>R<10>)t-OR16i-(CR<9>R<10>)tS(O)2R<16>grupe, pri čemu je svaka navedena 3-10 člana heterociklil, C3-C8cikloalkil, 5-9 člana heteroaril i C6-Ci0aril grupa opciono supstituisana sa jednom ili više R<16>grupa; svaki R<1>6,R1<7>i R<18>je nezavisno izabran od vodonika, Ci-C8alkil, -(CH2)t(C3-C8cikloalkil), -(CH2),(C6-Ci0aril), -(CH2)t(5-9 člane heteroaril), -(CH2)t(3-10 člane heterociklil), halo, -OCH3i -OH grupe; R<19>i R<20>su nezavisno izabrani od vodonika i Ci-Cg alkil grupe; i svaki t je nezavisno izabran od 0,1, 2, 3 i 4; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
  9. 9. Jedinjenje formule (Ud), pri čemu: R<2>je 5-9 člana heteroaril grupa, opciono supstituisana sa jednom ili više R<11>grupa; 3 4 5 6 7 8 R\R, R\ R,<R>i R° je svaki nezavisno izabran od vodonika, halo, CpC8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, -(CR<9>R<10>)t(C3-C8cikloalkil), -(CRVVm<11>, -(CR<9>Rl0),N(R<n>R<12>), -CN, -N02, -CF3, -C(0)R<9>i -C(0)2R<9>grupe; svaki R<9>i R10 je nezavisno izabran od vodonika, C]-C8alkil, C3-Cg cikloalkil, C6-Cioaril, 3-10 člane heterociklil i 5-9 člane heteroaril grupe; svaki R<n>i R12 je nezavisno izabran od vodonika, Cj-C8alkil, C3-C8cikloalkil, Cć-Cioaril, 3-10 člane heterociklil, 5-9 člane heteroaril, -CN, halo, -(CR<I6>R17)tOR<18>i -(CR<l6>R<17>)tC(0)R<18>grupe, pri čemu je svaka od navedene d-C8 alkil, C3-C8cikloalkil, C6-Ci0aril, 3-10 člane heterociklil i 5-9 člane heteroaril grupe opciono supstituisana sa jednom ili više R<15>grupa. svaki R15 je nezavisno izabran od -(CR<9>R<10>),R<16>, -(CR<9R10>)t(3-10 člane heterociklil), -(CR9R<10>)t(C3-C8cikloalkil), -(CR<9>R<10>)t(5-9 člane heteroaril), -(CR9Rl0)t(C6-C10 aril), -(CR<9>R<10>)tN(R<I6>R<17>), -(CR<9>R<10>)tNR<l6>C(O)R<17>, -(CR<9>R<10>)tOR<16>, -(CR<9>R<10>)tC(O)R<16>, -(CRV0)tC(O)2R'6, -(CR9Rl0)tC(O)N(R16R17), -(CR<9>R'°)tNR<16>C(0)OR'<7>-(CR9R10)tNRI6S(O)N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18), -(CR9Rl0)tNR16S(O)R17, -(CR<9>R<10>)tNR<l6>S(O)2R<17>, -(CR<9>R<l0>)tNR<16>C(O)N(R<17>R<18>), -(CR<9>R<10>)t(halo), -(CR<9>R<10>)t-OR<l6>i -(CR<9>RI0)tS(O)2R<16>grupe, pri čemu je svaka navedena 3-10 člana heterociklil, C3-C8cikloalkil, 5-9 člana heteroaril i C6-Cioaril grupa opciono supstituisana sa jednom ili više R16grupa; svaki R<1>6,R1<7>i R<18>je nezavisno izabran od vodonika, Ci-Cg alkil, -(CH2)t(C3-Cg cikloalkil), -(CH2)t(C6-Cioaril), (CH2),(5-9 člane heteroaril), -(CH2)t(3-10 člane heterociklil), halo, -OCH3i -OH grupe;R19i R<20>su nezavisno izabrani od vodonika i Ci-Cg alkil grupe; i svaki t je nezavisno izabran od 0, 1, 2, 3 i 4; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
  10. 10. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 9, naznačeno time što je R izabran od piridil, pirazolil, pirimidinil i imidazolil grupe, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
  11. 11. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 10, naznačeno time što je R izabran od 2-piridinil, 3-piridinil, 4-piridinil, 4-pirazolil, 3-pirimidinil i 4-imidazolil grupe, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
  12. 12. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 11, naznačeno time što je R 4-piridinil grupa, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
  13. 13. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 12, naznačeno time što je R<3>vodonik, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
  14. 14. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 13, naznačeno time što su R<19>i R 20 vodonik, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija, naznačena time što uključuje efektivnu količinu najmanje jednog jedinjenja u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 14, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  16. 16. Postupak za inhibiciju metabolizma prvog jedinjenja kod sisara koje metaboliše citohrom P450, naznačen time što uključuje primenu na tom sisaru tog prvog jedinjenja i efektivne količine drugog jedinjenja, pri čemu je to drugo jedinjenje izabrano od jedinjenja u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 14, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.
  17. 17. Postupak za poboljšanje farmakokinetike prvog jedinjenja kod sisara, naznačen time što uključuje primenu na tom sisaru tog prvog jedinjenja i efektivne količine drugog jedinjenja, pri čemu je to drugo jedinjenje izabrano od jedninjenja u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 14, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.
  18. 18. Upotreba prvog jedinjenja i drugog jedinjenja u izradi medikamenta za tretman HIV infekcije kod sisara inficiranih HlV-om, naznačena time što je to prvo jedinjenje izabrano od jedinjenja u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 14, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, a to drugo jedinjenje je neko anti-HIV jedinjenje.
  19. 19. Upotreba prvog jedinjenja i drugog jedinjenja u izradi medikamenta za poboljšanje farmakokinetike drugog jedinjenja kod sisara, naznačena time što je to drugo jedinjenje izabrno od jedinjenja u skladu bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 14, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, a to drugo jedinjenje metaboliše citohrom P450.
  20. 20. Upotreba prvog jedinjenja u izradi medikamenta za poboljšanje farmakokinetike drugog jedinjenja kod sisara, naznačeno time što je to prvo jedinjenje izabrano od jedinjenja u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 14, a to drugo jedinjenje metaboliše citohrom P450.
RSP-2009/0036A 2006-07-05 2007-06-25 Derivati pirazola kao inhibitori citohroma p450 RS20090036A (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80659606P 2006-07-05 2006-07-05
US91098807P 2007-04-10 2007-04-10
US94180807P 2007-06-04 2007-06-04
PCT/IB2007/001878 WO2008004096A1 (en) 2006-07-05 2007-06-25 Pyrazole derivatives as cytochrome p450 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20090036A true RS20090036A (sr) 2010-06-30

Family

ID=38515807

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2009/0036A RS20090036A (sr) 2006-07-05 2007-06-25 Derivati pirazola kao inhibitori citohroma p450

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7919488B2 (sr)
EP (1) EP2046774A1 (sr)
KR (1) KR20090034958A (sr)
CN (1) CN101511812A (sr)
AP (1) AP2009004763A0 (sr)
AR (1) AR062154A1 (sr)
AU (1) AU2007270814B2 (sr)
CA (1) CA2660031A1 (sr)
CO (1) CO6150178A2 (sr)
CR (1) CR10573A (sr)
EA (1) EA200900135A1 (sr)
GT (1) GT200700053A (sr)
IL (1) IL196490A0 (sr)
MA (1) MA30629B1 (sr)
MX (1) MX2009000482A (sr)
NO (1) NO20090346L (sr)
NZ (1) NZ574207A (sr)
PE (1) PE20080998A1 (sr)
RS (1) RS20090036A (sr)
TN (1) TN2009000033A1 (sr)
TW (1) TWI334867B (sr)
UY (1) UY30460A1 (sr)
WO (1) WO2008004096A1 (sr)
ZA (1) ZA200900478B (sr)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010510224A (ja) * 2006-11-17 2010-04-02 アボット・ラボラトリーズ ケモカイン受容体拮抗薬としてのアミノピロリジン類
JP2010521456A (ja) * 2007-03-13 2010-06-24 アレテ セラピューティクス， インコーポレイテッド 可溶性エポキシドヒドロラーゼ阻害剤
JP2011512359A (ja) 2008-02-14 2011-04-21 アミラ ファーマシューティカルズ，インク． プロスタグランジンｄ２受容体のアンタゴニストとしての環式ジアリールエーテル化合物
JP2011518130A (ja) 2008-04-02 2011-06-23 アミラ ファーマシューティカルズ，インク． プロスタグランジンｄ２受容体のアミノアルキルフェニルアンタゴニスト
DE102009041241A1 (de) 2009-09-11 2011-08-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102008057344A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminoalkyl-substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102008057364A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102008057343A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclisch substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102009041242A1 (de) 2009-09-11 2011-12-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclisch substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
US8383654B2 (en) 2008-11-17 2013-02-26 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heterocyclic antagonists of prostaglandin D2 receptors
CN103313976B (zh) 2010-06-30 2016-11-23 铁木医药有限公司 sGC刺激物
US9061030B2 (en) 2010-11-09 2015-06-23 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC stimulators
CA2861804C (en) 2011-12-27 2021-10-26 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl,3(pyrimidin-2-yl)substituted pyrazoles useful as sgc stimulators
WO2014000178A1 (en) 2012-06-27 2014-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Sulfonamide derivatives and methods of use thereof for improving the pharmacokinetics of a drug
CN104540813A (zh) * 2012-06-27 2015-04-22 默沙东公司 磺酰胺衍生物以及使用它们用于改善药物的药物动力学的方法
WO2014194519A1 (en) 2013-06-07 2014-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazole derivatives and methods of use thereof for improving pharmacokinetics of drug
WO2015070366A1 (en) * 2013-11-12 2015-05-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl linked imidazole and triazole derivatives and methods of use thereof for improving the pharmacokinetics of a drug
WO2015070367A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperidine or piperazine linked imidazole and triazole derivatives and methods of use thereof for improving the pharmacokinetics of a drug
WO2020163689A1 (en) * 2019-02-08 2020-08-13 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education 20-hete formation inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0024795D0 (en) * 2000-10-10 2000-11-22 Hoffmann La Roche Pyrazole derivatives for the treatment of viral diseases
CA2439593C (en) * 2001-04-05 2010-02-09 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Heterocyclic compounds for aging-related and diabetic vascular complications
US7008953B2 (en) * 2003-07-30 2006-03-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. 3, 5 Disubstituted indazole compounds, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
US7662844B2 (en) * 2004-07-12 2010-02-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. Naphthylene derivatives as cytochrome P450 inhibitors
KR100975448B1 (ko) * 2005-09-23 2010-08-11 화이자 프로덕츠 인크. 시토크롬 ｐ４５０ ３ａ４ （ｃｙｐ３ａ４） 억제제로서의피리딘아미노술포닐 치환된 벤즈아미드

Also Published As

Publication number Publication date
NO20090346L (no) 2009-02-19
GT200700053A (es) 2009-08-03
MX2009000482A (es) 2009-01-27
CN101511812A (zh) 2009-08-19
AP2009004763A0 (en) 2009-02-28
US20080021011A1 (en) 2008-01-24
CA2660031A1 (en) 2008-01-10
UY30460A1 (es) 2008-02-29
KR20090034958A (ko) 2009-04-08
AU2007270814A1 (en) 2008-01-10
WO2008004096A1 (en) 2008-01-10
IL196490A0 (en) 2011-07-31
AR062154A1 (es) 2008-10-22
ZA200900478B (en) 2010-04-28
US7919488B2 (en) 2011-04-05
AU2007270814B2 (en) 2011-07-14
TN2009000033A1 (fr) 2010-08-19
EA200900135A1 (ru) 2009-06-30
CR10573A (es) 2009-02-12
PE20080998A1 (es) 2008-08-15
CO6150178A2 (es) 2010-04-20
NZ574207A (en) 2010-10-29
EP2046774A1 (en) 2009-04-15
MA30629B1 (fr) 2009-08-03
TWI334867B (en) 2010-12-21
TW200811159A (en) 2008-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20090036A (sr) Derivati pirazola kao inhibitori citohroma p450
JP5287253B2 (ja) 縮合ピリジン化合物
US9187464B2 (en) TRPV4 antagonists
AU2015315174B2 (en) Smyd inhibitors
ES2494718T3 (es) Derivados de tetrahidro-pirido-pirimidina
JP5591809B2 (ja) イミダゾ［１，５］ナフチリジン化合物、その医薬への使用、および組成物
US10703748B2 (en) Diazanaphthalen-3-yl carboxamides and preparation and use thereof
IL189666A (en) Pyridinaminosulfonyl substituted benzamides as inhibitors of cytochrome p450 3a4 (cyp3a4)
EA036172B1 (ru) Спирогептансалициламиды и родственные соединения как ингибиторы rock
JP7264906B2 (ja) ファルネソイドｘ受容体モジュレーターとしてのアルケン化合物
TW201002685A (en) Heterocyclic compound and use thereof
TW202028190A (zh) 用於治療hbv之5員雜芳甲醯胺化合物
CN111406054A (zh) 作为组蛋白脱乙酰基酶6抑制剂的1，2，4-噁二唑衍生物
BR112021002091A2 (pt) inibidores de indol e azaindol de enzimas pad
WO2008004100A2 (en) Therapeutic compounds
TW202417458A (zh) 調節her2的化合物及方法
TW202504610A (zh) 吡唑并嘧啶酮化合物
HK1137173A (en) Pyrazole derivatives as cytochrome p450 inhibitors
HK1195068B (en) Trpv4 antagonists