RS20090438A - Derivati triazolil tropana kao modulatori ccr5 - Google Patents

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I):gde je Rl, C3-6cikloalkil koji je po potrebi supstituisan jednim ili više atoma fluora, ili C1-6 alkil koji je po potrebi supstituisan jednim ili više atoma fluora, ili C3-6 cikloalkilmetil koji je po potrebi u prstenu supstituisan jednim ili više atoma fluora; i R2 je fenil koji je po potrebi supstituisan jednim ili više atoma fluora, na njegove farmaceutski prihvatljive soli i solvate i na postupke dobijanja intermedijera koji se dalje koriste za dobijanje preparata , kao i upotebu ovih jedinjenja.

Description

DERIVATI TRIAZOLIL TROPANA KAO MODULATORI CCR5

Ovaj pronalazak se odnosi na derivate tropana koji su korisni u lečenju različitih oboljenja, uključujući i ona u kojima se javlja modulacija CCR5 receptora. Drugim recima, ovaj pronalaza se odnosi na derivate 3-(3-izopropil-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-il)-egzo-8-azabiciklo[3.2.1]oktana i postupke dobijanja, intermedijera koji se koriste u postupcima dobijanja ovih derivata, preparate koji sadrže ove derivate i upotrebu ovih derivata. Poremećaji koji se mogu lečiti ili preventivno delovati su HIV i genetski povezane retroviralne infekcije (a koji dovode do sindroma stečene imune deficijencije, AIDS) i inflamatornih bolesti.

Jedinjenja ovog pronalaska su modulatori, posebno antagonisti, aktivnosti hemokina CCR5 reseptora. Modulatori CCR5 receptora. Modulatori CCR5 receptora mogu se koristi za lečenju različitih inflamatornih oboljenja i stanja, i u lečenju infekcijama HlV-a i genetski povezanih retroviruas. Naziv "hemokin" je kombinacija nastala od " hemotakitčni cito kin(i)". Hemokini obuhvataju veliku klasu proteina koji imaju zajedničko važne strukturen karakteristike i koji su sposobni da privlače leukocite. Kao faktori za leukocitnu hemotaktiku, hemokini igraju važnu ulogu u privlačenju leukocita u različitim tkivima tela, proces koji je esencijalan i za inflamaciju i za reagovanje tela na infekciju. Budući da su citokini i njihovi receptori glavni u patofiziologiji inflamatornih i infektivnih oboljenja, agensi koji su aktivni u modulaciji, poželjno antagonizaciji, aktivnost hemokina i njihovih receptora su korisni u lečenju ovih inflamatornh i infektivnih oboljenja.

Hemokin receptor CCR5 je od posebne važnosti za lečenje inflmatornih i infektivnih oboljenja. CCR5 je receptor za hemokine, naročito za infiamatorne proteine makrofaga (MIP) određene MlP-la i MIP-2P, i za proteine koji su regulisani nakon aktivacije,a koje ispuštaju i izlučuju normalne T -ćelije (RANTES).

Izvršeno je detaljno ispitivanje različitih klasa modulatora aktivnosti receptora hemokina, naročito CCR5 receptora hemokina, na primer, WO 98/25617 se odnosi na supstituisane aril piperazine kao modulatore aktivnosti hemokin receptora.

Ova jedinjenja su opisna u WO 00/38680, ali bez detaljnih opisa primera.

Prema prvom aspektu ovog pronalaska, opisano je jedinjenje formule (I),

gde je R1, C3.6cikloalkil po potrebi supstituisan sa jednim ili više atoma fluora, ili C1-6alkil po potrebi supstituisan sa jednim ili više atoma fluora ili C3.6cikloalkilmetil po potrebi supstituisan sa jednim ili više atoma fluora;

i

R<2>je fenil po potrebi supstituisan jednim ili više atoma fluora:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih teraeputskih agenasa.

"Ci-6alkil" u definicija za R<1>se odnosi na grupe sa ravnim ili razgranatim lancem. Primeri alkila su: metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, sec-butil i t-butil. " C3.6cikloalkil" se donosi na ciklopropil, ciklobutil, ciklopentili cikloheksil.

Jedinjenja formule (I) sadrže bazni centar i mogu se formirati pogodne adicione soli kiselina dejstvom kiselina koje grade ne-toksične soli. Na primeri soli su: hidrohlorid, bromovodonik, iodohidrat, sulfat, bisulfat, nitrat, fosfat, acetat, maleat, fumarat, laktat, tartarat, citrat, glukonat, kamzilat, sukcinat, saharta, bezoat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, g-toluensulfonat i pamoat. Za pregled odgovarajućih kiselina pogledati Berge et al, J. Pharm. Sci.,66, 1-19, 1977.

Farmaceutski prihvatljivi solvati jedinjenja formule (1) ili njihove soli uključuju njihove hidrate.

Takođe u opseg jedinjenja formule (I) spadaju i njihovi plimorfi.

Jedinjenja formule (I) sarže jedan ili više asimetričnih ugljenikovih atoma, pa se prema tome javljaju u dva ili više izomerna oblika. Ovaj pronalazak se odnosi i na individualna steroizomerna jedinjenja formule (I) i po potrebi, njihove individulane tautomerne oblike, zajedno sa njihovim smešama.

Odvajanje dijasteroizomera se možee postići konvencionalnim tehnikama, npr. frakcionom kritalizacijom, hromatografijom ili H.P.L.C streoizomerne smeše jedinjenja formule (I) ili njihovih pogodnih soli ili derivata. Individualni enantiomer jedinjenja formule(I) takođe se može dobiti od odgovarajućih optički čistih intermedijera ili razdvajanjem, i to na primer H.P.L.C.-om odgovarajućih racemata, uz pogodnu hiralnu podlogu ili frakcionom kristalizacijom dijastereoizomernih soli, dobijenih reakcijom odgovarajućih racemata sa pogodnim optički aktivnim kiselinama ili bazama.

Pronalazak takođe obuhvata jedinjenja formeul (I) oznalena radioaktivnim izotopima.

Poželjno je daje R<1>, ili C^cikloalkil po potrebi supstituisan jednim ili dva atoma fluora, ili Ci^alkil po potrebi supstituisan sa jednim do tri atoma fluora.

Dalje, poželjno je daje R<1>, ili ciklobutil, ciklopentil, 4,4-difluorocikloheksil ili 3,3,3 -trifluoropropil.

Poželjno je daje R<2>, fenil po potrebi supstituisan sa jedan ili dva atoma fluora. Poželjno je daje R<2>, fenil ili monofluorofenil.

Dalje je poželjno daje R<2>, fenil ili3-fluorofenil.

Popularna jedinjenja formule (I) su:

N- {(1 S)-3-[3 -(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-egzo-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-8-il]-1 -fenilpropil} ciklobutankarboksamid;

N- {(1 S)-3-[3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-egzo-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-8-il]-l-fenilpropil}ciklopentankarboksamid;

N- {(1 S)-3-[3 -(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-egzo-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-8-il]-1-fenilpropil}-4,4,4-trifluorobutanamid;

N-{(lS)-3-[3-(3-izopropil-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-il)-egzo-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-l-fenilpropil}-4,4-difluorocikloheksankarboksamid i

N-{(lS)-3-[3-(3-izopropil-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-il)-egzo-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-3-fluorofenil}-4,4-;difluorocikloheksankarboksamid; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati.

Jedinjenja formule (I) mogu se dobiti po opštim metodama u kojima su R<1>i R<2>, kao što je prethodno definisano za jedinjenje formule (I), osim ako je drugačije napomenuto.

1. Jedinjenje formule (I) se može dobiti reakcijom jedinjenja formule: sa jedinjenjem formule:

pod uobičajenim uslovima za kupiovanje.

Poželjno je da se reakcija odvija u prisustvu pogodnih reagenasa za kuplovanje (na primer, N-benzil-N'-cikloheksilkarbodiimid (može biti polimerno vezan), ili hidroksibeznotriazol hidrat l-(2-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid metoiodid), na sobnoj temperaturi, tu rastvaraču koji ne utiče negativno na reakciju, na primer, dihlorometan. Drugi pogodni uslovi zua kuplovanje su opisani u Postupku 2 . Jedinjenja formule (III) su ili poznata ili dobijena konvencionalnim tehnikama. Jedinjenja formule(II) mogu se dobiti po Shemi 1.

2. Jedinjenja formule (I) mogu se dobiti kao što je prikazano Shemom 1.

ge je P pogodna zaštitna grupa kao što je t-butiloksikarbonil, benil ili benziloksikarbonil, a jedinjenja formule (II) i VII) su u ekzo obliku. U tipičnom postupku gde je P, t-butiloksikarbonil, onda amin formule (IV) reaguje sa di-terc-butil dikarbonatom u prisustvu banzih akceptora kao što je natrijum hidroksid u pogodnom rastvaraču poput tetrahidrofurana.

Zaštićeni amini formule (V) se mogu redukovati do aldehida formule (VI) uz pogodab redukujući agens, npr., diizobutilaluminijum hidrid u dihlormetanu , na temperaturi ispod -70°C.

Redukcije amina je prikazana reakcijom aldehida formule (VI) sa aminima formule (u egzo obliku):

pri čemu nastaje jedinjenje formule (VII). Reakcija se može odigrati u prisustvu viška odgovarajućeg redukcionog agensa, npr., natrijum triacetoksiborohidrid ili natrijum cijanoborohidrid, u protičnom rastvaraču npr., sirćetnoj kiselini u dihlormetanu ili u 1,1,1-trihloretanu, na sobnoj temperaturi.

Uklanjanje zaštite sa jedinjenja formule (VII) se može obaviti na konvencionalan način. U slučaju da je P, t-butiloksikarbonil ovo se može postići trifluorsirćetnom kiselinom ili vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline u rastvaraču kao što je dihlormetan ili metanol na sobnoj temperaturi.

Jedinjenje formule (II) može se konvertovati ujedinjenje formule (I), reakcijom jedinjenja formule:

gde je Z, aktivirajuća grupa karboksilne kiseline, kao što je hlorro ili lH-imidazol-l-il, na konvencionalni način, npr. korišćenjem N-N'-karbonildiimidazol, trietilamin ili dihlormetan.

Poželjno, je da se jedinjenje formule (VI) dobije in situ od jedinjenja formule (III) polazeći od karbodiimida kao što je 3-(3-dimetilamino-l-propil)-l-etilkarbodiimid ili N-benzil-N'-cikloheksilkarboiimid-polimerno vezan, po potrebi u prisustvu 1-hidroksibenzotriazol hidrata, koji reaguje sa jedinjenjem formule (II). Reakcija se može odigrati u pogodnom rastvaraču kao stoje dihlor metan, tetrahidrofuranu ili etil acetatu, po potrebi u prisustvu baze kao štoe je tercijerni amin, npr., trietilamin ili N-etildiizopropilamin, na sobnoj temperaturi.

Alternativno, kiselina formule (III) se može aktivirati benzotriazol-1-iloksi(dimetilamino)fosfonijum heksafluororfosfatom (BOP), bromo-trui-pirolidinfosfonijum heksafluorofosfat (PYBrOP) ili 2-fluoro-1 -metilpiridinijum-p-toluenfosfat (Mukiayama's reagns) u prisustvu viška N-metilmorfolina, trietilamina ili N-etildiizopropilamina u pogodnom rastvaraču kao stoje tetrahidrofuran, dihlormetan ili etil acetat, na sobnoj temperaturi kako bi se dobilo jdinjene formule (VIB), a koje dalje raguje sa jedinjenjem formule (II).

Alternativno, hlorid kiseline formule (VIB), gde je Z, hloro, može ragovati sa jedinjenjem formule (II), po potrebi u prisustvu pogodne baze, npe. Trietilamin, N-etildiizopropilamin, natrijum karbonat, kalijum karbonat ili natrijum bikarbonat, i u pogodnom rastvaraču kao što je dihlorometan, etil acetat, THF ili toluen, na sobnoj temperaturi.

Bilo bi veoma popularno ako bi se transformacija jedinjenja formule (VII) u jedinjenje formule (I)via jedinjenjaformule (II) , mogla odigrati kao " postupak u jednom sudu" deprotekcijom/kuplovanjem po postupcima koji su slični ovim prethodno opisanim.

Jedinjenje formule (VIA) se može dobiti kao što je opisano u Shemi 2.

gde je P<1>, pogodna zaštitna grupa kao stoje t-butoksikarbonil ili benzil i jedinjenja formule (X), (XI) i (XII) su u egzo obliku.

Oksim formule (IX) se može dobiti kondenzacijom ketona formule (VIII) sa hidroksilamin hidrohloridom u prisustvu baze, npr., piridina i u pogodnom rastvaraču, obično etanolu. Reakcija se obično odvija na temperaturi refluksovanja rastvarača.

Kada je P1, t-butoksikarbonil ili benzil, može se odigrati redukcija oksima formule (IX) korišćenjem natrijuma u prisustvu alkohola, obično pentanola ili elktrohemijskom redukcijom, kako bi se dobio amin formule (X).

Amid formule (XI) se može dobiti kuplovanjem zaštićenog amina formule (X) sa 2-metilpropionskom kiselinom ili njenim aktiviranim derivatom. Kuplovanje se može izvesti po konvencionalnoj tehnici stvaranja amidne veze, kao što je prethodno opisano za Postupak 1 i 2. obično, kiselina se može prvo aktivirati upotrebom karbodiimida poput l-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid, po potebi u prisustvu 1-hidroksibenzotriazola, u pogodnom rstvaraču, kao što je dihlormetan, i u prisustvu baze, npr. tercijernom aminu kao što je trietilamin ili diizopropilamin, a zatim reaguje sa aminom formule (X). Alternatisno, reakcija se može odigrati upotrebom metilpropanoil hlorida u prisustvu baza kao stoje natrijum karbonat u odgovarajućem rastvaraču, npr., dihlormetanu.

Triazol formule (XII) se može dobiti u "jednom sudu", kao dvo-stepena procedura, gde se prvo kupluje amid formule (XI) sa acetil hidrazidom, nakon čega slediin situciklo-kondenzacija. Obično , amid se prvo aktivira fosfor oksihloridom u rastvarači kao što je hloroform i u prisustvu baze, npr. piridina, na 0°C, zatim se doda acetil hidrazid u odgovarajućem rastvaraču, npr. hloroformu, i reakcija se zagrreva uz refluksovanje. Reakcija se može dovesti do kraja i prisustvu kiseline, npr. p-toluensulfonske kiseline, u pogodnom rastvaraču kao što je toluen na povišenoj temperaturi (npr., 110°C).

Uklanjanje zaštite jedinjenja formule (XII) korišćenjem standardne metodologije , daje amine formule (VIA). Obično, kada je P<1>, benzil, tada se uklanjanje zaštite odvija

katalitičkom hidrogenacijom i to korišćenjem paladijum (Il)-hidroksida kao katalizatora u pogodnom rastvaraču, npr. etanolu u prisustvu amonijum formata na 70°C. Alterantivno, uklanjanje zaštite se može odigrati katalitičkom hidrogenacijom upotrebom paladijuma -

na-uglju, kao katalizatora u pogodnom rastvaraču , kao stoje metanol, po potrebi u prisustvu odgovarajuće kiseline poput p-toluensulfonske kiseline.

3. Jedinjenja formule (I) se mogdu dobiti kao što je prikazano Shemom 3.

gdejeR<3>,HiliCrC6alkil.

Amid formule (XIV) se može dobiti konvencionalnim tehnikom dobijanja amida kao što je aktiviranje kiseline formule (XIII) (gde je R , H) ili kao hlor -anhidrid ili po drugim postupcima opisanim u Postupcima 1 i 2, nakon čega sledi reakcija sa aminom fromule (VIA). Alternativno estar formule (XIII) (gde je R<3>, Ci-C6alkil) može direktno reagovati sa aminom ili njegvom soli metala. Tako, hlor-anhidrid i amin, ili njegove soli, mogu eragovati u prisustvu viška pogodne baze, npr. Na2C03, NaHCC>3, K2CO3, trietilamina ili N-N-diizopropiletilamina u odgovarajućem rastvaraču, npr. dihlormetanu, etil acetatu, THF-u ili toluenu, sa ili bez vode kao ko-rastvarača. Alternativno kiseline se mogu aktivirati sa l-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (WCDI), CDI (U'-karbonildiimidazol) ili DCC (1,3-dicikloheksilkarbodiimid) i HOAT (1-hidroksi-7-azabenzotriazol) ili HOBT (1-hidroksibenzotriazol hidrat) i reaguje sa aminom u prisustvu baze, npr. trietilamina, u rastvoru kao što je THF, dihlormetan ili toluen. Takođe, estar i amin ili njegova metalna so, mogu reagovati u prisustvu baze, npr. trietilamina i po potrebi sa katalizatorom u rastvaraču kao što je dihlormetan, etil acetat, THF ili toluen, sa ili bez vode kao ko-rastvarača. Alternativno, estar, amin i enzim-katalizator modu zajedno reagovati u rastvaraču kao što je dihlormetan, etil acetat, THF ili toluen, sa ili bez vode kao ko-rastvarača. Poželjno je da hlor -anhidird, amin i Na2C03reaguju zajedno u dihlormetanu i vodi, ili kiselini i doda N, N'-karbonildiimidazol, pri čemu se dobija imidazolid, koji dalje reaguje sa aminom u dihlormetanu u prisustvu trietilamina.

Amid formule (XIV) se može redukovati, kao na primer upotrebom nukloefilnog reagensa ili elektrofilno hidridnog reagnsa, ili katalitičkom hidrogenacijom ili korišćenjem alkil ili aril-silana sa odgovarajućim katalizatorom prelaznog metala, kako bi se dobilo jedinjenje formule (I). Uslovi podrazumevaju upotrebu Red-Al® (natriju bis(2-metoksietoksi)aluminiju hidrid) u THF-u ili toluenu, ili boran u THF-u.

4. Jedinjenja formule (I) se mogu dobiti kao što je prikazano Shemom 4.

gde je Y, -C02R<4>, -CN ili C(0)NHR<4>, gde je R<4>, H ili Ci-C6alkil.

Reakcija dobijanja aldehida formule (XVI) se može odigrati redukcijom estra, nitrila, amida ili kiseline /npr. aktiviranom pogodnim reagensom) formule (XV),sa na primer redukujućim agensom kao što je hidrid, u pogodnom rastvaraču. Alternativno, redukcija estra, nitrila ili kiseline (aktivirane odgovarajućim reagensom) formule (XV) može se obaviti sa odgovarajućim katalizatorm prelaznih metala, izvorom vodonika i u pogodnom rastvaraču. Tipični uslovi podrazumevaju redukciju estra, nitrila ili amida sa aluminijum ili bor hidridom kao što je DIBAL (diizobutilamluminijum hidrid), Red-Al®, LiA(0(t-Bu))3 ili (Me2CHCH(ME))2BH u rastvaraču kao što je THF, dihlormetan ili toluen; redukcijom hlor-anhidirda sa prelaznim metalom kao katalizatoromm, kao što je Pd/C ili Pd/BaS04, u struji vodonika uz modifikatorom kao što je 2,4-dimetilpiridin i u rastvaraču kao što je THF ili toluen. Preferirani uslovi podrazumevaju redukciju estra sa DIBAL-om u dihlormetanu ili toluenu.

Jedinjenje formule (I) se može dobiti reduktivnom aminacijom korišćenjem aldehida formule (XVI) i amina formule (VIA) ili njegove soli. Tipično, reakcija se može odigrati reagovanjem aldehida sa 0.8-1.5mole ekvivalenata amina, ili njegovih soli, po potrebi u prisustvu 0.1-3 mol ekvivalenata protične kiseline, sa ili redukujućim agensom kao stoje natrijum triacetoksiborhidrid ili natrijum cijanoborohidrid ili korišćenjem katalizatora katalitičkih prelaznih metala kao što je paladijum, platina ili rodijum sa izvorom vodonika kao što je molekularni vodonik ili amonijum format u pogodnom rastvaraču kao što je dihlormeran, acetonitril, toluen, ctanol ili 2-propanol. Poželjno je da aldehid reague sa tozilatnom soli amina u prisustvu natrijum triacetoksiborhidrid uz prisustvo u tragovima sirćetne kiseline u dihlormetanu, na sobnoj temperaturi.

Aldehid formule (XVI) se takođe može dobiti od alkohola formule :

Standradnim tehnikama oksidacije, na primer, korišćenjem agensa za oksidaciju kao što je DMSO/sumpor tioksid-piridin kompleks, DMSO sa (COCl)2, Mn02iliCr03, sa ili bez baze, u pogodnom rastvaraču kao što je dihlormetan, toluen, aceton ili acetonitril; korišćenjem katalitzatore prelaznih metala kao što je Rh ili Ru, sa ili bez baze i akceptorom hidrida kao što je keton u pogodnom rastvaraču kao što je dihlormetan, aceton, toluen ili acetonitril; ili korišćenjem katalitičkih oksidanata poput TPAP (tetrapropilamonijum perutenat) ili TEMPO (2,2,6,6-tetrametil-l-piperidiniloksi, slobodni radikal) sa ili bez čvrste podloge, sa tehiometrijskim re-oksidantom za katalizator kao što je NMO (4-metilmorfolin N-oksid), kiseonik ili natrijum hipohlorit ili hipobromit u pogodnom rastvaraču kao što je dihlorometan,aceton, toluen ili acetonitril. Poželjni uslovi podrazumevaju korišćenje DMSO, sumpor trioksid-piridinksog kompleksa i trietilamin u dihlormetanu, ili TEMPO, KBr, NaOCl, vode i dihlormatena.

5. Jedinjenja formule (I) sse mogu dobiti reduktivnom aminacijom jedinjenja formule (XV), gde je Y, -CN i amin jedinjenja formule (VIA) ili njegove soli. Redukcija se može obaviti korišćenjem katalizatora tranzicioniih metala, po potrebi u prisustvu kiseline i izvora vodonika, u pogodnom ratvaraču. U tipičnoj proceduri koriste se

paladijum-na -uglu ili paladijum(IV)oksid i rastvarač kao što je metanol, sirćetna kiselina ili 2-propanol. 6. Jedinjenja formule (I) mogu se dobiti alkilacijom amina formule (VIA) ili njihovih soli (soli adicionih kiselina ili soli metala), korišćenjem jedinjenja formule :

gde je Z<1>, odlazeća grupa kao što je halo, Ci-C4alkansulfoniloksi, benzensulfoniloksi ili p-toluensulfoniloksi, po potrebi u prisustvu baza i/ili katalizatora faznog transfera.

Reakcija se obično odigrava u prisustvu baze kao što je trietileamin iliN,N-diizopropiletilamin; DBU(l,8-diazabiciklo[5,4,0]udek-7-en; ili neorganske baze poput Na2CC>3, NaHC03, K2CO3ili Cs2C03; po potrebi u prisustvu katalizatora faznog transfera u rastvaraču kao stoje acetonitril, DMF (dimetilfluoramid), DMSO(dimetilsulfoksid), 1,4-dioksan, THF ili toluen. Alternativno, metalna so amina (npr. deprotonovani oblik) može reagovati sa jedinjenjem formule (XVII) u odgovarajućem rastvaraču kao što je THF, DMF ili 1,4-dioksan. Poželjna je reakcija amina i jedinjenja formule (XVII) sa ili DBU u acetonitrilu ili K2C03 i 18-krunasti-6( 1,4,7,10,13,16-hksaoksiacilooktadekan) u THF-u.

7. Jedinjenja formule (I) mogu se dobiti kao što je prikazano Shemom 5.

Jedinjenje formule (XVIII) može se dobiti Mannich-ovom reakcijom jedinjenja formule:

sa jedinjenjem formule (VIA) ili njegovom soli, formaldehidom ili njegovim ekvivalentom, U prisustvu ili bez prisustva kiseline, u pogodnom rastvaraču. Tipični uslovi podrazumevaju reakciju amina i ketona sa kiselinom kao stoje hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, p-toluensulfonska kiselina ili sirćetna kiselina i paraformaldehid u odgovarajućem rastvaraču kao što je etanol, metanol, 2-propanol ili dmf: ili reakcijom soli amina (kao što je hidrohloridna, sulfatna ili tozilatna so) sa ketonom i paraformaldehidom u pogodnom rastvaraču kao što je etanol, metanol, 2-propanol ili DMF.

Alternativno, jedinjenje formule (XVIII) se može dobiti reakcijom jedinjenja formule (VIA), ili njegove soli, sa jedinjenjem formule:

gde je Z<2>, odlazeća grupa kao što je prethodno definisano za Z<!>, korišćenjem standardnih uslova za alkilaciju kao što je opsaino za prethodni Postupak 6.

Enamid formule (XIX) se može dobiti reakcijom jedinjenja formule (XVIII) sa amidom formule: pod uslovima dehidratacije, sa ili bez prisutno kiselinskog katalizatora i u pogodnom rastvaraču; ili reakcijom jedinjenja formule (XVIII) prvo sa hidroksilaminom ili njegovom soli, a zatim reakcijom intermedijernog proizvoda sa anhidridom kiseline formule:

katalizator prelaznih metala i kiselina u pogodnom rastvaraču, ili reakcijom jedinjenja formule (XVIII) prvo sa amonijakom ili njegovom soli, a zatim reakcijom intermedijernog proizvoda sa kiselinom formule (III) ili njegovim aktiviranim derivatom, pod standardnim uslovima. Obično jedinjenje formule (XVIII) reaguje sa amidom formule (XXII) u prisustvu katalitičke količine kiseline uz azeotropno ukalnjanje vode ili uklanjanje vode uz pomoć dehidratacionog agensa kao što je molekulsko sito.

Jedinjenje formule (I) se može dobiti asimetričnom redukcijom enamida formule (XIX) ka stoje upotreba 0.001-0. lmol ekv. Prelaznog metala kao stoje R, Ru, Pd, Pt, Ir ili Ti, 0.001-0.2mol ekv. Hiralnog Uganda kao što je BINAP (2,2-bis(difenilfosfino)-l,l'-binaftil), tol-BINAP (2,2-bis(di-p-tolilfosfino)-l,l-binaftil), Du-PHOS (l,2-bis(2,5-dimetilfosfolano)benzen) ili Penn-Phos (P,P'-l,2-fenilenbis(endo-2,5-dimetil-7-fosfabiciklo[2,2,l]heptan), donor vodonika kao što je molekulski vodonik, fenilsilan, 2-propanol ili amonijum format i pogodan rastvarač kao što je metanol, etanol, acetonitril, toluen, etil acetat, 2-propanol ili THF, na temperaturi od 0°C do temperature refluksovanja i po potrebi na povišenom pritisku.

8. Jedinjenje formule (I) se može dobiti kao što je prikazano Shemom 6.

Ketoni formule (XVIII) mogu se konvertovati u racemske amine formule (IIA), reduktivnom amincijom pod konvencionalnim uslovima upotrebom amonijaka ili njegovog ekvivalenta, i redukujućeg agensa u pogodnom rastvaraču.

Racemski aminformule (IIA) se može ponovo rastvoriti i tako dobiti amin formule (II) standardnim tehnikama kao što je klasična, kinetička ili tehnika dinamičke rezolucije.

Amini formule(II) mogu se konvertovati ujedinjenja formule (I) na način opisan Postupcima 1 i 2.

Alternativno, racemski amini formule (IIA) mogu se konvertovati ujedinjenja formule (I) od jedinjenja formule (III) ili njegovog pogodnog aktiviranog derivata, hiralnog katalizatora, koristeći po potebi katalizator za racemizaciju neželjenog izomera i pogodan rastvarač.

Amin formule (II) ili njegova metalna so (npr. deprotonovan oblik) može se takođe konvertiovati ujedinjenje formule (I) reakcijom sa estrom formule:

gde je R<5>, grupa koja obrazuje estar kao što je Ci-Cćalkil. Obično se reakcija može odigrati reagovanjem estra i amina ili njegove metalne soli, sa viškom baze kao što je trietilamin i po potrebi katalizatorom u rastvarču poput dihlormetana, etilacetata, THF-a ili toluena, sa ili bez vode kao ko-rastvarača: ili reakcijom estra i amina u prisustvu enzim-katalizatora u rastvaraču kao što je dihlormetan, etilacetat, THF ili toluen, sa ili bez vode kao ko-rastvarača.

Sve prethodno navedene reakcije i postupci dobijanja novih polaznih materijala prema prethodno navedenim metodama su konvencionalne i reagensi i reakcioni uslovi za odvijanje ovih reakcija dobijanja kao i postupci izolovanja željenog proizvoda su poznati prosečnom stručnjaku kao i upućivanje na literaturu i Primere i Preparate koji su ovde pomenuti.

Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) mogu se lako dobiti mešanjem rastvora jedinjenja formule (I) i tražene kiseline. Soli mogu precipitovati iz rastvora i prikupljeni filtracijom ili se mogu regenerisati uparavanjem rastvarača.

Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli su korisne jer pokazuju farmakolišku aktivnost kod životinja, uključujući i ljude. Tačnije, korisne su u lečenjuoboljenja gde je poremećena modulacija CCR5 receptora. Oboljenja koja se mogu navesti su: HIV, retroviralna infekcija genetski povezana sa HlV-om, AIDS ili inflamatorna oboljenja. Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se administrirati same ili kao deo kombinovane terapije.

Jedinjenja ovog pronalaska mogu se koristiti za lečenje respiratornih oboljenja, uključujući i sindrom respiratornog oboljenja kod odraslih (ARDS), bronhitis, hronični bronhitis, hornično opstruktivno oboljenje pluća, cistična fibroza, astma, emfizem, rinitis i hronični sinusitis. Ostala jedinjenja koja se mogu lečiti su ona koja su izazvana, pogođena ili na neki drugi način povezana sa prelaskom T-ćelija u različite organe. Očekuje se da su jedinjenja ovog pronalaska korisna u lečenju ovih oboljenja, ali ne i ograničena na sledeća koja su u korelaciji sa CCR5 ili CCR5 hemokinima: inflamatorno oboljenje debelog creva, uključujući Chron-ovu bolest i ulcerativni kolitis, multiplu sklerozu, reumatoidni artritis, odbacivanje transplanta, i to naročito, ali ne i ograničeno na transplantaciju bubrega i pluća, endometriosis, dijabetes tipa I, renalno oboljenje, granični pankreatitis, inflamatorno oboljenje pluća ili hronični perstanak rada srca. Moguća primena hemokina i blokera hemokin receptora je objavljena u radu Cascieri, M.A i Springer, M.S., "The chemokine/chemokine receptor familv: potrential and terapeutic invention", Curr. Opin.Chem.Biol., 4(4), 420-7 (August 2000).

Upoteba jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao inhibitora HIV infekcije može se pokazati jednom ili više metodologija poznatim u tehnici, kao što je upotreba analize mikrokulture HlV-a kao što je opisao Dimitrov et al., J. Clin. Microbiol., 28, 734-737 (1990) i analiza pseudo-označenog HIV reportera opisanog u Connor et al., Virologv, 206 (2) 935-44 (1995).

Sposobnost jedinjenja formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, da moduliraju aktivnost hemokin receptora prikazana je metodologijom poznatom u tehnici, kao što je analiza CCR5 vezivanja, koji sledi proceduru objavljenu u Combadiere et al., J.Leukoc.Biol., 60. 147-52 (1996); i/ili po analizi mobilizacije intracelularnog kalcijuma opisanom od strane istih autora.Celij koje luče receptore od interesa obuhvataju one koje prirodno luče receptori kao što su PM-1 ili IL-2 stimulisani limfociti periferne krvi (PBL) ili ćelije konstruisane da izlučuju rekombinantne receptore kao što u CHO, 300.19, LI.2 ili HEK-293.

Jedinjenja formule (I) se mogu administrirati same, ali generalno se daju u kombinaciji sa pogodnim farmaceutskim vezivnim sredstvima, rastvaračem ili nosačem odabranim prema namenjenom načinu administracije i standardnoj farmaceutskoj praksi.

Na primer, jedinjenje formule (I) se može administrirati oralno, bukalno ili sublingunalno u obliku tableta, kapsula, multi-partikula, gela, filma, ovula, eliksira, rastvora ili suspenzija, koje mogu sadržavati dodatke za poboljšanje ukusa, boje, kao i dodatke za trenutno-, odloženo-, modifikovano-, kontinuirano-, pulsirajuće- ili kontorlisano ispuštanje. Jedinjenja formule (I) mogu se takođe davati i u obliku brzo-dispegujuće ili brzo-rastvarajuće doze ili u obliku visoko energetskih disperzija ili presvučenih partikula. Odgovarajuće formulecije jedinjenja formule (I) mogu po želji biti u formi sa oblogom ili bez nje.

Čvrsti farmaceutski preparati, na primer tablete, mogu sadržati inertne punioce kao što su: mikrokristalna celuloza, laktoza, natrijum citrat, kalcij um karbonat, dvobazni kalcijum fosfat, glicin i škrob (poželjno kukuruzni, kromirov i tapioka) sizintegranti kao što je škrobni natrijum glikolat, natrijum kroskarmeloze i određeni kompleksi silikati, kao i granulaciona vezivna sredstva i to: polivinilpirolidon, hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), hidroksipropilceluloza (HPC), sukroza, želatin i akacija. Dalje, mogu se dodati i sredstva za podmazivanje kao što su: magnezijum stearat, stearinska kiselina, gliceril behanat i talk.

Opšti primer

Formulacija tableta obično sadrži od O.Olmg do 500mg aktivnog jedinjenja , dok tablete mogu biti od 50mg do lOOmg. Primer formulecije za tabletu od lOmg je ilustovan na sledeći način:

Tablete su proizvedene standardnim postupkm, na primer direktnim kompresovanjem ili suvim ili mokrim granulacinim procesom. Tablete mogu biti presvučene odgovarajućom glazurom.

Cvrstek kompozicije sličnog tipa mogu se takođe upotrebiti kao punioci za kapsule od gela ili HPMC-a. Poželjni inertni punioci u ovom slučaju su laktoza, škrob, celuloza, mlečni šećer ili polietilen glikol velike molekulske težine. Za vodene suspenzije i/ili eliksire, jedinjenja formule (I) se mogu kombinovati sa različitim zaslađivačima ili poboljšivačima ukusa, bojama, sa emulgirajućim agensima i/ili agensima za suspendovanje i ili razblaživačima kao što je voda, etanol, polipropilen glikol i glicerin i njihova kombinacija.

Jedinjenja formule (I) se mtakođe mogu administrirati parenteralno, na primer, intravenozno, intra-arterijski, intraperitonelano, intratckalno, intraventikularno, intrauretalno, intrasternalno, intrakranialno, intramuskularno ili subkutalno, ili se mogu administrirati infuzijom ili injekcijom bez igle. Za ovakvo parenteralnu administraciju najbolje je da se upotrebe u obliku sterilnog vodenom rastvora koji može sadržati i druge supstance, na primer, so ili glukozu da bi rastvor bio izotoničan sa krvi. Vodeni rastvor bi tebalo daje pogodno puferisan (poželjno pH od 3 do 9), po potrebi. Pripremanje odgovarajuće parenteralne formulacije pod sterilnim uslovima se lako postiže standardnim farmaceutskim tehnikama poznatim prosečnom stručnaku. Za oralu administraciju ljudima nivo dnevne doze jedinjenja formule (I) i njene farmaceutski prihvatljive soli iznosi od 0.01 do 30mg/kg (jedna ili podeljena doza), a poželjna doza bi bila od 0.01 do 15 mg/kg. Tako bi tablete sadržavale lmg do 0.5g jedinjena za administraciju u obliku jedne doze ili više doza, po potrebi. Lekar će u savakom slučaju odrediti aktuelnu dozu koja bi bila odogovarajuća za pacijenta i variraće u zavisnosti od starosti, težine i reagovanja pacijenta na lek. Prethodno navedene doze su samo primeri dati za prosečnog pacijenta. Postojaće i drugi izuzetni slučajevi kojima je potrebna veća ili manja doza, a što je sve deo ovog pronalaska.

Naročito je popularna oralna administracija. Poželjna je administracija leka neposredno pre željenog efekta.

Jedinjenje formule (I) se može administrirati i intranazalno ili inhalaijom pri čemu se nalazi u obliku prigodnom za ovakvo administraciju , i to u obliku pumpice sa suvim prahom ili kao aerosol smešetenom u kontejneru pod pritiskom, pumpici, spreju, atomizeru ili raspršivaču, sa ili bez upotrebe pogodnog reaktivnog goriva npr. dihlorodifluorometan, trihlorofluorometan, dihlorotetrafluoroetan, hidrofluoroalkan popu 1,1,1,2-tetrafuoroetan (HFA 134A [žig]) ili 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (HFA 227EA [žig]), ugljen dioksid ili drugi pogodni gasovi. U slučaju aerosola pod pritiskom, jedinična doza se određuje prema ventilu koji raspršuje izmerenu količinu. Kontejner pod pritiskom, pumpa, sprej, atomizer ili raspršivač može sadržati i rastvor ili suspenziju aktivnog jedinjenja npr. koristeći smešu etanola i raktivnog goriva kao rastvarača, koji još dodatno može sadržati i sredstvo za podmazivanje, npr. sorbitan trioleat. Kapsule i kartridži (napravljeni na primer, od želatina) za upotrenu u inhalatoru ili insulfatoru može se formulisati tako da sadrži smešu jedinjenja formule (I) u obliku praha i pogodnog osnove za prah kao što je laktoza ili škrob.

Aerosoli ili preparati u obliku suvog praha au tako formulisani da svaka odmerena doza ili" piiff"sadrži lug do lOmg jedinjenja formule (I) za distribuciju u pacijenta. Ukupna dnevna doza u erosolu je u opsegu od lug do 20mg , a koja se može administrirati kao jedna doza ili, što je češće, u više podeljenih doza u toku dana.

Alternativno, jedinjenja formule (I) mogu se administrirati i u obliku supozitorija ili pesara, ili se može topikalno naneti u obliku gela, hidrogela, losiona, rastvora, krema, melema ili praška. Jedinjenja formule (I) se mogu administrirati i transdermalno, na primer, u obliku flastera koji se lepi na kožu. Mogu se administrirati i pulmonarno ili rektalno.

Mogu se administriratii okularnim putem naročito za lečenje inflamatornih oboljenja oka. Za oftamolnu upotrebu jedinjenja se mogu formulisati kao mikronizovana suspenzija u izotoničnom, pH podešenom, sterilno slanom rastvoru ili poželjno kao izotoničan, pH podešen, sterilno slan, rastvor po potrebi u kombinciji sa konzervansom kao što je benzalkonijum hlorid. Alternativno, može biti i u obliku melema sa vazelinom.

Za topikalnu primenu na kožu, jedinjenja formule (I) mogu se formulisati kao pogodan melet koji sadrži aktivno jedinjenje suspendovano ili rastvoreno u , na primer, smeši jednog ili više od sledećih: mineralnom ulju, tečnom vazelinu, propilen glikolu, polioksietilenu, poliokspropilenu jednjenju, vosku za emulgovanje i vodi. Alternativno, može biti formulisan kao losion ili krema, suspendovana ili rastvorena u , na primer, smeši jednog ili više od sledećih: mineralnom ulju, sorbitan monostearatu, polietilen glikolu, tečnom parafinu, polisorbatu 60, cetil estarskom vosku, cetearil alkoholu, 2-oktildodekanolu, benzil alkoholu i vodi.

Jedinjenja formule (I) se mogu koristiti i u kombinaciji sa ciklodekstrinom. Ciklodekstrini su poznati po tome da mogu formirati inkluzione i ne-inkluzione komplekse sa molekulama leka. Formiranje kompleksa lek-ciklodekstrin, može promeniti rastvorljivost, stepen rastvaranja, bio-rspoloživost i/ili stabilnost molekula leka. Kompleksi lek-ciklodekstrin se generalno mogu koristiti za većinu doznih oblika i način administracije. Kao alternativa direktnom kompleksiranju sa lekom, ciklodekstrin se može korititi kao dopunski aditiv, npr. kao nosač, rastvarač ili poboljšivač rastvorljivosti. Alpha-, beta-, i gama-ciklodekstrini su najčešće upotrebljavani i odgovarajući primeri su opisani u WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 i WO-A-98/55148.

Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli imaju prednost jer su selektivnije, breže reaguju, jači su, stabilniji i otporniji na metabolizam, ili imaju druge popularnije karakteristike nego jedinjenja prethodnog stanja tehnike.

U okviru ovog pronalaska , uključenje i aspekt koji se odnosi na ko-administraciju , kao i preparate koji sadrže, jedinjenje ovog pronalaska kao aktivne komponente, dodatne terapeutske agense i aktivne sastojke. Ovakva terapija sa multiplim lekovima, koja se često označava kao kombinovana terapija, može se koristiti u lečenju i prevenciji oboljenja ili stanja nastalih posredstvo ili povezane sa modulacijom CCR5 hemokin receptora, naročito infekcije virusom humane imunodeficijencije, HIV. Upotreba ovih kombinacija teraputskih agenasa je naročito relevantan u pogledu lečenja i prevencije infekcije i raznožavanja virus humane imunodeficijencije (HIV) i srodnih patogenih retrovirusa kod obolelih pacijenata ili kod ljudi koji su pod rizikom od oboljevanja. Sposobnost ovih retroviralnih patogena da se razviju u relativno kratkom vremenskom intervalu u vrste otporne na biko kakvu monoterapiju koja je davana pacijentu je dobor poznata u literaturi.

Kao dodatak zahtevima za terapeutski efikasnost koja može učiniti nužnim upotrebu aktivnog agensa kao dodatak jedinjenjima formule (I) ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, koja moduliraju CCR5 hemokin receptore , može se preporučiti upotreba kombinacije lekova koje uljučuju aktivne komponente koje predstavljaju dodatnu terapiju, npr. koja dopunjuje funkciju jedinjenja koja moduliraju CCR5 hemokine receptore. Ovi dopunski terapeutski agensi koji se koriste za dopunsko lečenje uključuju lekove koji, umesto da direktno leče ili preventivno deluju na bolest ili stanje nastalo posredstvom ili ovezano sa modulacijom CCR5hemokin receptora, leče stanje ili bolest koja direktno nastaje od ili indirektno prati osnovu modulirane bolesti ili stanja CCR5 hemokin receptora. Na primer, tamo gde je osnova modulirane bolesti ili stanja CCR5 hemokin receptora, HIV infekcija i multiplikacija, može biti neophodno ili bar poželjno za lečenjem odgovarajućih infekcija, neoplazmi i ostalih stanja koja se javljaju kao rezultat imuno-ugroženih stanja lečenih pacijenata. Mogu se koristiti i drugi aktivni agensi sa jedinjenjima fonnule(I) i njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, npr., kako bi se obezbedila imuna stimulacija ili smanjio bol i inflamacija koja prati početnu i fundamentalnu HIV infekciju.

Tako, postupci lečenja i farmaceutski preparati ovog pronalaska mogu koristiti

jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, u obliku monoterapije, pri čemu se dati postupci i preparati mogu koristiti i u obliku multiple terapije u kojoj jedno ili više jedinjenja formule (I) ili njenih farmaceutski prihvatljivih soli, su uporedo date u kombinaciji sa jednim ili više poznatih terapeutskih agenasa kao što su ovi detaljno opisani u daljem tekstu.

Poželjna kombinacija ovog pronalaska opdrazumeva simultano ili sekvencionalno lečenje jedinjenjima formule (I) ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, ijedan ili više inhibitora HIV proteaze i/ili inhibitore transkriptaze, poželjno odabranih iz klase inhibitora ne-nukleozid reversne transkriptaze (NNRTI), uključujući, ali ne i ograničavajući se na neviparin, delavridin i efavirenz; iz grupe inhibitora nukleozida/ nukleotida, uključujući, ali ne i ograničavajući se na zidovudin, didanozin, zalcitabin, stavudin, lamivudin, abakavir, adefovir i dipivoksil; i iz grupe inhibitora proteaze, uključujući, ali ne i ograničavajući se na:indinavir, ritonavir, sakvinavir, lopinavir i amprenavir. Ostali agensi koji se koriste u prethodno opisanim aspektima ovog pronalaska, obuhvataju trenutne i buduće lekove iz jedne od prethodno navedenih klasa inhibitora, uključujući, ali ne i ograničavajući se na FTC, PMPA, fozivudin tidoksil, talviraline, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH372, DMP450, PNU-140690, ABT-378 i KNI-764. Takođe je uključen i poželjan primer ovog pronalaska, kombinacija jedinjenja formule (I) ilinjegova farmaceutski prihvatljiva so, zajedno sa dodatnim terapeutskim agensom koji se koristi za potrebe dopunskog lečenja, pri čemu ovaj dodatni terapeutski reagens obuhvata jedan ili više članova nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od pproliferacionih inhibitora npr., hidroksiurea; imunomodulatori, npr., sargramostim i različiti oblici interferona ili derivata interferona; fuzionih inhibitora npr., AMD3100, T-20, PRO-542, AD-349, BB-10010 i drugi hemokin receptor agonisti/antagonisti; modulatori tahikinin receptora, npr., NK- antagonisti; inhibitori integraze, npr., ARI77; inhibitori RnazeH; inhibitori viralne transkripcije replikacije RNA; i drugi agensi koji inbibiraju viralnu infekciju ili poboljšavaju stanja kod pacijenata sa HlV-infekcijama.

Poželjni postupci lečenja opisani u ovom pronalasku, za prevenciju HIV infekcija ili lečenje aviremičnih i asiptomatičnih subjekata potencijalno ili efektivno inficiranih HrV-om, uključuju, ali nisu i ograničeni na administraciju : (Sjedinjenja u okviru opsega formule (I) kao što je ovde iznelo;( II)jedan NNRTI kao dodatak jedinjenju( i) ; ( iii)dva NRTI kao dodatak jedinjenju( i) ; ( iv)jedan NRTI kao dodatak kombinaciji( U) ;i( v)jedinjenje odabrano iz klase inhibitora proteaza umesto NRTI u kombinacijama( iii)i

( iv) .

Oppilarnipostupci ovog pronalaska za lečenje idividua zaraženih HlV-om, sa uočljivom viremijom ili abnormalno niskim CD4, dalje obuhvata člana odabranog iz grupe koju čine:( vi)lečenje prema( i)kao dodatak standardno preporučenim početnim režimom lečenja dijagnoziranih HlV-infekcija, npr., pogledati http:// hivati s. org/ trtgdlns. html. Ovi standardni režimi obuhvataju, ali nisu i ograničeni na agense iz klase inhibitora proteaze u kombinaciji sa dva NRTI; i( vii)standardno preopručen početni režim lečenja dijagnoziranih HIV infekcija, npr., pogledati http:// hivatis. org/ trtgdlns. html, pri čemu je ili komponenta inhibitora proteaze ili jedan ili oba NRTI-a je/su zamenjeni jedinjenjem u okviru formule (I) kao što je ovde navedeno.

Poželjni postupci ovog pronalaska za lečenje individua zaraženih HlV-om, kod kojih viralna terapija nije dala rezultate , uključuje sledeće odabrane članove:( viii)lečenje prema (7),kao dodatak standardno preporučenim režimima lečenja za lečenje ovih pacijenata, npr., pogledati http:// hivatis. org/ trtgdlns. html; i( ix)standardno preporučen režim lečenja za lečenje individua zaraženih HlV-om, kod kojih viralna terapija nije dala rezultate , pogledati http:// hivatis. org/ trtgdlns. html. pri čemu je ili komponenta inhibitora proteaze ili jedan ili oba NRTI-a je/su zamenjeni jedinjenjem u okviru formule (I) kao što je ovde navedeno.

Prethodno opisani primeri kombinacija ovog pronalaska, jedinjenja formule (I) i drugih terapeutski aktivnih agenasa, mogu se davati doznim oblicima i to ili posebno ili u kombinaciji, a u pogledu vremena administracije ili serijski ili simultano. Tako, administracija jedne komponente agensa može biti pre, zajedno sa ili nakon administracije druge (drugih) komponente.

Nalazimo daje praktično što ovde navedeni načini lečenja obuhvataju i kurativno, paliativno i profilaktičko lečenje.

Ovaj pronalazak se odnosi na:

Jedinjenje formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati;

Postupke dobijanja jedinjenja formule (I) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata;

Farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati, farmaceutski prihvatljivi dodatak, rastvarač ili nosač;

Jedinjenje formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati za upotrebu kao lek;

Jedinjenje formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati ili njegov preparat za lečenje oboljenja kod kojih je poremećena modulacija CCR5 receptora;

Jedinjenje formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati ili njegov preparat, za lečenje HlV-a, retroviralnih infekcija genetski povezanih sa HlV-om, AIDS-om ili inflamatornim oboljenjima;

Jedinjenje formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati ili njihov perparat, za lečenje respiratornih oboljenja uključujući i i sindrom respiratornog oboljenja kod odraslih (ARDS), bronhitis, hronični bronhitis, hornično opstruktivno oboljenje pluća, cističnu fibrozu, astmu, emfizem, rinitis i hronični sinusitis;

Jedinjenje formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati ili njihov perparat, za lečenje inflamatornog oboljenja debelog creva, uključujući Chron-ovu bolest i ulcerativni kolitis, multiplu sklerozu, reumatoidni artritis, odbacivanje transplanta, i to odbacivanje transplanata bubrega i pluća, endometriosis, dijabetes tipa I, renalno oboljenje, granični pankreatitis, inflamatorno oboljenje pluća ili hronični prestanak rada srca;

Upotrebu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati ili njihov perparat, za proizvodnju leka za lečenje oboljenja kod kojih je poremećena modulacija CCR5 receptora;

Upotrebu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati ili njihov perparat, za proizvodnju leka za lečenje lečenje HlV-a, retroviralnih infekcija genetski povezanih sa HlV-om, AIDS-om ili inflamatornim oboljenjima;

Upotrebu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati ili njihov perparat, za proizvodnju leka za lečenje za lečenje respiratornih oboljenja uključujući i i sindrom respiratornog oboljenja kod odraslih (ARDS), bronhitis, hronični bronhitis, hornično opstruktivno oboljenje pluća, cističnu fibrozu, astmu, emfizem, rinitis i hronični sinusitis;

Upotrebu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati ili njihov perparat, za proizvodnju leka za lečenje inflamatornog oboljenja debelog creva, uključujući Chron-ovu bolest i ulcerativni kolitis, multiplu sklerozu, reumatoidni artritis, odbacivanje transplanta, i to odbacivanje transplanata bubrega i pluća, endometriosis, dijabetes tipa I, renalno oboljenje, granični pankreatitis, inflamatorno oboljenje pluća ili hronični prestanak rada srca;

Postupak lečenja sisara od oboljenja kod kojih je poremećena modulacija CCR5 receptora, a podrazumeva lečenje sisara efektivnom količinom jedinjenja formule (I) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, solvatom ili preparatom;

Postupak lečenja sisara obolelih od HlV-a, retroviralnih infekcija genetski povezanih sa HlV-om, AIDS-om ili inflamatornih oboljenja, a podrazumeva lečenje sisara efektivnom količinom jedinjenja formule (I) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, solvatom ili preparatom;

Postupak lečenja sisara od sledećih respiratornih oboljenja uključujući i i sindrom respiratornog oboljenja kod odraslih (ARDS), bronhitis, hronični bronhitis, hornično opstruktivno oboljenje pluća, cističnu fibrozu, astmu, emfizem, rinitis i hronični sinusitis, a podrazumeva lečenje sisara efektivnom količinom jedinjenja formule (I) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, solvatom ili preparatom;

Postupak lečenja sisara od sledećih oboljenja: inflamatornog oboljenja debelog creva, uključujući Chron-ovu bolest i ulcerativni kolitis, multiplu sklerozu, reumatoidni artritis, odbacivanje transplanta, i to odbacivanje transplanata bubrega i pluća, endometriosis, dijabetes tipa I, renalno oboljenje, gronični pankreatitis, inflamatorno oboljenje pluća ili hronični prestanak rada srca, a podrazumeva lečenje sisara efektivnom količinom jedinjenja formule (I) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, solvatom ili preparatom;

Intermedijere formula (II), (IIA), (VIA), (XII), (XIV), (XVIII) i (XIX).

Ovaj pronalazak je ilustrovan sledećim rimerima, u kojima se koriste sledeće skraćenice: 0.88 amonijak = koncentrovani rastvor amonijum hidroksida, 0.88 SG.

h= sat

min = minut

MS = maseni spektar

NMR = nuklearna magnetna rezonanca

Me = metil

PRIMER 1

N-( riSV343- r3- izopropil- 5- metil- 4H- 1. 2. 4- tirazol- 4- il')- egzo- 8- azabiciklor3. 2. 11okt- 8-

il]- 1 - fenilpropil 1 ciklobutankarboksamid

N -benzil-N'-cikloheksilkarbodiimid-polimerno vezan (1.15g, O.88mmol) je dodat u rastvor traženog jedinjenja iz Preparata 11 (250mg, 0.68mmol) i ciklobutankarboksilna kiselina (130ul, 1.37mmol) u dihlormetanu (lOml), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Smeša je profiltrirana kroz Celite® (pomaže u filtriranju) i uparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela, uz eluiranje gradijentom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak (1:0:0 do 95:5:0.5, odnos zapremina) kako bi se dobilo traženo jedinjenje u obliku bele pene, 200mg.

Nađeno C, 69.98; H, 8.67; N, 14.89 %

C27H39N50; 0.2CH2C12; podrazumeva C, 70.01; H, 8.51; N, 15.01%

'H-NMR (400MHz, CDC13): 5 [ppm] 1.40 (6H, d), 1.63(4H,m), 1.85-2.45(14H, m), 2.52(3H, s), 3.00(2H, m), 3.39(2H, m), 4.30(1H, m), 5.15(1H, m), 6.35(1H, m), 7.15-7.40(5H, m).

LRMS : m/z 450.3 (MH<+>)

[a]D -34.0° (c = 0.10, MeOH)

PRIMER 2

N-(( lS)- 3- r3-( 3- izopropil- 5- metil- 4H- 1. 2. 4- triazol- 4- ilVegzo- 8- azabiciklo[ 3. 2. 11okt- 8-

ill- 1 - fenilpropil} ciklopentankarboksamid

Ciklopentankarboksilna kiselina (115uL, 1.06mmol) je dodata u rastvor jedinjenja iz Preparata 11 (300mg, 0.82mmol), hidroksibenzitriazol hidrata (lOmg, 74umol) i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid metiodid (300mg, 1.07mmol) u dihlormetanu (lOmL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Zasćeni vodeni rastvor natrijum karbonata (50ml) je dodat u smešu i proizvod ekstrahovan dihlormetanom (2x). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, osušeni (MgS04), profiltrirani i upareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silka gela, uz eluiranje gradijentom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak (1:0:0 do 96:4:0.4, odnos zapremina), kako bi se dobilo traženo jedinjenje u obliku bele pene, 330mg.

Nađeno C, 69.73 H, 9.00; N, 14.09 %

C28H4iN50; 0.25CH2C12; podrazumeva C, 69.98; H, 8.63; N, 14.44%

'H-NMR (400MHz, CDC13): 5 [ppm] 1.35 (6H, d), 1.51-2.05(16H, m), 2.17(2H, m), 2.39(2H, m), 2.45(4H, m), 2.95(1H, m), 3.36(2H, s), 4.25(1H, m), 5.09(1H, m), 6.12(1H, m), 7.20-7.33(5H, m).

LRMS:m/z 464.8 (MH<+>)

[a]D-29.21° (c = 0.10, MeOH)

Tačka topljenja [°C]: 68-70

PRIMER 3

N- lflS)- 3-[ 3- t3- izopropil- 5- metil- 4H- l, 2. 4- triazol- 4- in- egzo- 8- azabiciklo[ 3. 2. 11okt- 8-

il]- 1 - fenilpropill - 4, 4, 4- trifluorobutanamid

N-benzil-N'-cikoheksilkarbodiimid-polimerno vezan (370mg, 0.336mmol) je dodat u rastvor jedinjenja iz Preparata 11 (lOOmg, 0.27mmol) i 4,4,4-trifluorobutankarboksilna kiselina (45mg, 0.32mmol) u dihlorometanu (4ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1.5 sat. Smeša je profiltrirana kroz Celite® i uparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela, uz eluiranje gradijentom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak (1:0:0 do 95:5:0.5, odnos zapremina) kako bi se dobilo traženo jedinjenje u obliku bele pene, 75mg.

Nađeno C, 61.55 H, 7.46; N, 13.62 %

C26H36N5OF3; 0.25CH2C12; podrazumeva C, 61.48; H, 7.17; N, 13.66% :H-NMR (400MHz, CDC13): 5 [ppm] 1.39 (6H, d), 1.65(5H, m), 1.98(2H, m), 2.07(2H, m), 2.15-2.29(2H, m), 2.43(5H, m), 2.52(3H, s), 3.00(1H, m), 3.40(2H, s), 4.30(1H, m), 5.15(1H, m), 6.94(1H, m), 7.28(3H, m), 7.36(2H, m)

LRMS : m/z 492.3 (MH<4>)

[a]D-32.41° (c = 0.10, MeOH)

PRIMER 4

N- (( 1SV 3- r3-( 3- izopropil- 5- metil- 4H- 1 ^^- triazoM- ilV egzo- 8- azabiciklol3. 2. 1 lokt- 8-

il]- 1 - fenilpropil} - 4, 4- difluorocikloheksankarboksamid

N-benzil-N'-cikoheksilkarbodiimid-polimerno vezan (500mg, 0.545mmol) je dodat u rastvor jedinjenja iz Preparata 11 (lOOmg, 0.27mmol) i 4,4-difiuorociklohekankarboksilna kiselina (50mg, 0.30mmol) u dihlormetanu (4ml) i smeša mešana na sobnoj tempreaturi 1.5 sat. Smeša je profiltrirana kroz Celite® i uparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela, uz eluiranje gradijentom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak (1:0:0 do 95:5:0.5, odnos zapremina) kako bi se dobilo traženo jedinjenje u obliku bele pene, 67mg.

Nađeno C, 64.68 H, 7.88; N, 12.65 %

C29H4iN5OF2; 1.36H20; podrazumeva C, 64.72; H, 8.19; N, 13.01%

<!>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1.39 (6H, d), 1.61-2.18(19H, m), 2.28(2H, m), 2.48(3H, s), 2.85(1H, m), 3.36(2H, br d), 4.28(1H, m), 5.15(1H, m),6.48-6.61(lH, br m), 7.23(3H, m), 7.36(2H, m).

LRMS:m/z 514.4 (MH+)

PRXD analiza je pokazala daje proizvod smeša polimorfa označenih kao "Oblik A" i "Oblik B". Čisti kristali se sastoje od Oblika A i Oblika B i mogu biti identifikovani i odvojeni iz smeše. PRXD podaci za Oblik A i Oblik B su dati u Dodatku 1.

PRIMER 5

N-(( lSV3- f3-( 3- izopropil- 5- metil- 4H- l, 2, 4- triazol- 4- il)- egzo- 8- azabiciklor3. 2. 11okt- 8-

il]- l-( 3- fluorofenil) propil|- 4, 4- difluororcikloheksankarboksamid

Jedinjenje je dobijeno od jedinjenja iz Preparata 13 (200mg, 0.52mmol) i 4,4-difluorociklohekankarboksilna kiselina (128mg, 0.79mmol) po sličnom postupku kao onom opisanom za Primer 4, 160mg.

Nađeno C, 64.25 H, 7.67; N, 12.53 %

C29H40N5OF3; 0.7H2O; podrazumeva C, 64.00; H, 7.67; N, 12.87%

'H-NMR (400MHz, CDCI3): 6 [ppm] 1.39 (6H, d), 1.60-2.35(19H, m), 2.42-2.60(2H, m), 2.55(3H, s), 2.98(1H, m), 3.40(2H, br d), 4.32(1H, m), 5.14(1H, m), 6.79(1H, br m), 6.97(2H, m), 7.05(1H, m), 7.31(1H, m).

LRMS : m/z 532 (MH<+>)

PRIMER 6

N- (( 1 S)- 3- r3-( 3- izopropil- 5- metil- 4H- 1, 2, 4- triazol- 4- il)- egzo- 8- azabiciklol3. 2. 1 jokt- 8-

il]- l - fenilpropil) - 4, 4- difluorociklohekankarboksamid

Jedinjenje iz Preparata 20 (176g, 0.48mol) je rastvoreno u dihlormetanu (1.761). Zatim je dodat zasićen vodeni rastvor natrijum karbonata (1.761) i voda (1.761). Reakcija je egzotermna, pa je smeša ohlađena do 15°C. U reakcionu smeu jedodat rastvor jedinjenja dobijenog u Preparatu 14 (131.6g, 0.72mol) u toluenu (500ml)pri čemu dolazi do oslobađanja toplote. Dobijena smeša je mešana 12h na sobnoj temperaturi. HPLC analiza reakcione smeše je pokazala daje reakcija u potpunosti gotova. Dodata je voda (11) i dihlormetan (11) kako bi se slojevi razdvojili. Slojevi su odvojeni i pH vodene faze je pH=l 1. Vodeni sloj je ispran dihlormetanom (1.761). kombinovani organski slojevi su isprani 0.5M vodenim rastvorom natrijum hidroksida (1.761), a zatim vodom (1.761). Organska faza je koncetrovana, pa je dodat etil acetat (700ml). Smeša je ostavljena preko noći na sobnoj temperaturi da bi se stvorile granule. Bela čvrtsa supstanca je profiltrirana i proizvod ispran etil acetatom (60ml) i osušena u vakuumskoj sušnici 12h na 40°C kako bi se dobilo traženo jedinjenje u obliku bele čvrste supstance 146g (59%).

!H-NMR je identičan onom za jedinjenje u Primeru 4.

PRXD analiza je pokazala daje proizvod polimorf označen kao "Oblik B". PRXD podaci za Oblik B dati su u Dodatku 1.

Temperatura topljenja za Oblik Bje određena da iznosi 197°C (pik temperature) korišćenjem T.A Instruments 2100DSC. Snimak je urađen pri 20°C/minuti, (okolna do 300°C) u struji azota.

PRIMER 7

N-(( lS)- 3-[ 3-( 3- izopropil- 5- metil- 4H- 1. 2, 4- triazol- 4- ilVekzo- 8- azabiciklo[ 3. 2. 11okt- 8-

il]- 1 - fenilpropil} - 4, 4- difluorociklohekankarboksamid

Jedinjenje dobij eno u Preparatu 9 je pomešano sa dihlormetanom (9ml)i u reakcionu smešu je dodat rastvor jedinjenja iz Preparata 17 (1.58g, 5.35mmol) u toluenu (3.2ml) je dodat u reakcionu smešu , nakon čega je dodata sirćetna kiselina (0.3ml) U dobijeni rastvor je u porcijama dodat natrijum triacetoksiborhidrid (1.36g, 6.24mmol). Novonastala smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Rastvor je analiziran HPLC-om i TLC-om i ustanovljeno je daje rakcija završena. Dodata je voda (lOml), zatim 2M vodeni rastvor natrijum hidroksida (10 ml), pa su slojevi razdvojeni. Vodeni sloj je ispran dihlormetanom (lOml) i kombinovani organski slojevi su isprani IM vodenim rastvorom natrijum hidroksida (lOml) Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom pri čemu se dobija pena svetio braon boje kojoj je ponovo dodat etil acetat (lOml) i ostavljen 12sati na sobnoj temperaturi. Bela čvrsta supstanca je profiltrirana i osušena u pećnici pod sniženim pritiskom 4h na 40°C dabi se dobilo traženo jedinjenje iz Primera 4, 2.05g, 75% prinosa.

Sledeći preparati ilustruju dobijanje određenih intermedijera korišćenih u prethodno opisanim Primerima.

PREPARAT 1

Metil( 3S)- 3- amino- 3- fenilpropanoat

RastvorU

v ,V„.„metanolnom hlorovodoniku (lOOml) je zagrevan uz refluksovanje2Visata. Smeša je ohlađena do sobne temperature, povećana joj je baznost dodatkom zasićenog rastvora natrijum karbonata do pH 8, pa su faze razdvojene.Vodeni sloj je ekstrahovan dihlormetanom (4x). Kombinovani organski rastvori su isprani rastvorom soli, osušeni (MgS04), profiltrirani i upareni pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo traženo jedinjenje, 3.97g.

'H-NMR (400MHz, CDC13): 5 [ppm] 1.70 (2H, s), 2.66(2H, d), 3.68(3H, s), 4.43(1H, t), 7.25-7.40(5H, m);

LRMS : m/z 180.3 (MH<+>)

PREPARAT 2

Mctil( 3SV3- amino- 3-[ terc- butiloksikarbonil) amino]- 3- fenilpropanoat

Smeša jedinjenja iz Prepata 1 (5.38g, 30mmol), di-terc-butil dikarbonata (872g, 40mmol), tetrahidrofurana (50ml) i 2N vodenog rastgora natrijum hidroksida (25ml) je mešana 2 sata na sobnooj temperaturi. Reakcionasmeša je razblažena etila cetatom, slojevi su odvojeni i vodena faza ekstrahovana etil acetatom (2x). Kombinovani organski rastvori su isprani vodom, rastvorom soli, osušeni (MgSC>4), profiltrirani i upareni pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje u boliku bele čvrste supstance, 8.39g.

'H-NMR (400MHz, CDC13): 6 [ppm] 1.41 (9H, s), 2.84(2H, m), 3.61(3H, s), 5.10(1H, bs),5.41(lH, bs), 7.22-7.36(5H, m);

LRMS : m/z 279.7 (MH<+>)

PREPARAT 3

Terc- butil ( 1 S)- 3- okso- 1 - fenilpropilkarbamat

Diizobutilaluminijum hidrid (IM u dihlormatnu, 60ml, 60mmol) je ohlađena do

-78°C i dodat u kapima u rastvor jedinjenja iz Preparata 2 (8.39g, 30mmol) u dihlormetanu (150ml) na -78°C. Reakciona smeša je mešana 90 minuta, pa je dodat metanol (prethodno ohlađen do -78°C, 40ml). Smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temperature i dodata u 2M rastvor hlorovodonične kiseline (200ml). Slojevi su odvojeni i

vodeni sloj ekstrahovan dihlormatanom (2x). Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgS04), profiltrirani i upareni pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo traženo jedinjenje u boliku bele čvrste supstance, 6.72g.

'H-NMR (400MHz, CDC13): 5 [ppm] 1.42 (9H, s), 2.86-3.00(2H, m), 5.06(1H, bs), 5.20(1H, bs), 7.22-7.38(5H, m), 9.75(1H, s);

LRMS: m/z 250.1 (MH+)

PREPARAT 4

8- benzil- 8- azabici klo[" 3. 2. 1 ] oktan- 3 - on

Rastvor 2,5-dimetiloksitetrahidrofurana (50g, 378mmol) u 0.025M vodenom rastvoru hlorovodonične kiseline (160ml) je ohlađen do 0°C i mešan 16 sati. Dodati su benzilamin hidrohlorid (65g, 453mmol), malonska keto-kiselina (55g, 377mmol) i vodeni rastvor natrijum acetata (300ml, 0.69M) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Smeša je zagrevana do 50°C još 90 minuta, zatim ohlađena u ledeno kupatilu poevćana joj je baznost do pH 12, dodatkom 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida. Slojevi su odovjeni i vodeni sloj ekstrahovan etil acetatom (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, osušeni (MgS04), fitrirani i upareni pod sniženim pritiskom. Ulje braon boje je destilovano pod sniženim pritiskom (126°C/0.4kPa) kako bi se dobilo traženo jedinjenje u obliku beličaste čvrste supstance , 37.18g.

!H-NMR (400MHz, CDC13): 5 [ppm] 1.64 (2H, m), 2.06-2.14(2H, m), 2.18(1H, s), 2.23(1H, s), 2.68(1H, m), 2.72(1H, m), 3.48(2H, s), 3.73(2H, s), 7.20-7.29(1H, m); 7.32(2H, m), 7.42(2H, d).

LRMS: m/z 216.3 (MH+).

PREPARAT 5

8- benzil- 8- azabiciklo[" 3. 2. noktan- 3- on oksim

Smeša jedinjenja iz Preparata 4 (17.72g, 82mmol), hidroksilamin hidrohlorida (5.72g, 82mmol) i piridina (7.2ml, 89mmol), je zagrevana uz refiuksovanje u etanolu (500ml), 20sati. Smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i razblažena zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata. Smeša je profiltrirana i filtrat uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je raspoređen između dihlormetana ivode, slojevi su razdvojeni i vodeni sloj ekstrahovan dihlormetanom (2x). Kombinovani organski ekstrakti su isprani rastvorom soli, osušeni (MgS04), profiltrirani i upareni pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo traženo jedinjenje u obliku čvrste supstance svetio braon boje, 18.10g.

'H-NMR (400MHz, CDC13): 5 [ppm] 1.45-1.56(1H, m), 1.60-1.67(1H, m), 1.96-2.07(2H, bm), 2.12(1H, m), 2.21(1H, m), 2.57(1H, m), 2.97(1H, m), 3.32(2H, m), 3.64(2H, s), 3.64(2H, s), 7.06(1H, s),7.21-7.28(lH, m), 7.32(2H, m), 7.38(2H, d).

LRMS: m/z 231.2(MH<+>).

PREPARAT 6

8- benzil- 8- azabiciklo[ 3. 2. 1] oktan- 3- egzo- amin

Rastvor jedinjenja iz Preparata 5 (18.10g, 79mmol) u pentanolu (500ml) je zagrevan uz refiuksovanje. U porcijama je dodat natrijum (22.Og, 957mmol) u toku 2.5 sata. Reakciona smeša je zatim zagrevana uz refiuksovanje još 2 sata, zatim ohlađen do 0°C u ledenom kupatilu. Vodaje dodavana do prestanka izdvajanja vodonika. Smeša je zakišeljena 6N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i slojevi su razdvojeni. Organski slj je ekstrahovan sa 6N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (3x), kombinovanim vodenim ekstraktima je povećana baznost do pH 12 dodatkom granula natrijum hidroksida (400g) i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (3x). Kombinovani organski rastvori su osušeni (MgS04), profiltrirani i upareni pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo traženo jedinjenje 15.65g.

'H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1.20-1.40 (2H, bm), 1.48(2H, m), 1.58(2H, d), 1.64-1.76(2H,b m), 2.00(2H, bm), 2.95(1H, m), 3.19(2H, bs), 3.57(2H, s),7.18-7.26(lH, m), 7.30(2H, m), 7.37(2H, d).

LRMS: m/z 217.3 (MH<+>).

PREPARAT 7

N-( 8- benzil- 8- azabiciklo[ 3. 2. 11okt- 3- il- egzo)- 2- metilpropanamid

Trietilamin (9ml, 66.8mmol) je dodat u rastvor jedinjenja iz Preparata 6 (13g, 60.1mmol), izobutirne kiseline (5.6ml, 61.5mmol) i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (11.6g, 60.4mmol) u dihlorometanu (150ml). Reakcina smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi, nakon čega su dodati izobuterna kiselina (1.4ml, 15mmol)i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimid hidrohlorid (2.9g, 15.1mmol).Reakciona smeša je mešana 2 dana na sobnoj temperaturi nakon čega su dodati. izobuterna kiselina (2.6ml, 28mmol), l-(3-dimetilaminopropil)-3-ethilkarbodiimid hidrohlorid (5g, 26mmol) i trietilamin (3ml, 22.3mmol). Reakciona smeša je mešana još 24 sata. Zatim je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum karbonata (300ml) i proizvod ekstrahovan dihlormetanom (2x). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni (MgS04), profitrirani i upareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela uz eluiranje gradijentom dihlormetan: metanol: 0.88 amonijak (1:0:0 do 97:3:0.3, odnos zapremina), kako bi se dobilo traženo jedinjenje u obliku belog praha, 9.2g.

Nađeno C, 75.43 H, 9.30; N, 9.82 %

Ci8H26N20; podrazumeva C, 75.48; H, 9.15; N, 9.78%

'H-NMR (400MHz, CDC13): 8 [ppm] 1.10 (6H, d), 1.47(2H, tr), 1.60(2H, s), 1.70(2H, m), 1.80(2H, m), 2.02(2H, m), 2.27(1H, m), 3.20(2H, s), 4.10(1H, m), 5.15(1H, m), 7.20-7.40(5H, m).

LRMS : m/z 287.4 (MH<+>)

Tačka topljenja [°C]: 138-140

PREPARAT 8

8- benzil- 3- f3- izopropil- 5- metil- 4H- l, 2, 4- trizol- 4- il)- egzo- 8- azabiciklo[ 3. 2. 1] oktan

Fosfor oksihlorid (9ml, 96.9mmol) je dodat u rastvor jedinjenja iz Preparata 7 (9.2g, 32mmol) i priridina (16ml, 196mmol) u hlorofonnu (20ml) na 0°C. Reakciona smeša je pstavljena da se ugreje do sobne temperature i mešana 5 sati na sobnoj temperaturi. Smeša je uparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u hloroformu (40ml) , pa je dodat hidrazid sirćetne kiseline (3.6g, 48.6mmol). Smeša je zagrevana uz refiuksovanje 3 sata. Smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor natriju karbonata (250ml) i proizvod je ekstrahovan dihlormetanom (2x). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni (MgS04), profitrirani i upareni pod sniženim pritiskom. U ostatak su dodati toluen (200ml) i p-toluensulfonska kiselina monohidrat (lOOmg, 0.53mmol). Reakciona smeša je zagrevana 2 sata uz refiuksovanje . Reakciona smeša je uparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela uz eluiranje gradijentom dihlormetan: metanol: 0.88 amonijak (1:0:0 do 95:5:0.5, odnos zapremina), kako bi se dobio sirov proizvod. Sirov materijal je suspendovan u 6N vodenoj hlorovodoničnoj kiselini (40ml) i zagrevana uz refiuksovanje 12 sati, nakon čega je dodat 12N vodeni rastvor hlrovodonične kiseline (4ml). Reakciona smeša je zagrevana uz refiuksovanje, 2 sata. Smeša je uparena pod sniženim pritiskom. Ostatku je povećana baznost dodatkom zasićenog vodenog rastvora kalijum karbonata (200ml) i proizvod je ekstrahovan dihlorometanom (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad (MgSC^), profitrirani i upareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela uz eluiranje gradijentom dihlormetan: metanol: 0.88 amonijak (1:0:0 do 96:4:0.4, odnos zapremina), kako bi se dobilo traženo jedinjenje u obliku belog praha, 3.12g.

'H-NMR (400MHz, CDC13): 5 [ppm] 1.40 (6H, d), 1.70(4H, m), 2.15-2.40(4H, m), 2.60(3H, s), 3.07(1H, m), 3.37(2H, s), 3.60(2H, s), 4.30(1H, m), 7.25-7.40(5H, m), LRMS: m/z 325.3 (MH<+>)

PREPARAT 9

3-( 3- izopropil- 5- metil- 4H- 1. 2, 4- triazol- 4- il)- egzo- 8- azabžeiklo[ 3. 2. 11oktan

U rastvor jedinjenja i Preparata 8 (3.12g, 9.6mmol) u paladijum (II) hidroksida (500mg) u etanolu (400ml) dodat je aomnijum format (6g, 92mmol). Smeša je zagrevana 2 sata uz refiuksovanje, nakon čega je dodat rastvor 0.88 amonijaka (2ml). Smeša je zagrevana uz reflukssovanje 1 sat i reakciona smeša ostavljena da se ohladi do sobne temperature i profitrirana kroz Arbocel ™. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo traženo jedinjenje u obliku bele čvrste supstance, 1.9 lg. 1 H-NMR (400MHz, CDC13): 5 [ppm] 1.37 (6H, d), 1.70-2.25(8H, m), 2.50(3H, s), 3.05(1H, m), 3.70(2H, m), 4.32(1H, m),

LRMS : m/z 235.0 (MH<+>)

Tačka topljenja [°C]: 150-154

PREPARAT 10

Terc- butil( lS)- 3-[ 3-( 3- izopropil- 5- metil- 4H- 1. 2, 4- triazol- 4- il)- egzo- 8-azabiciklo[ 3. 2. 1] okt- 8- il]- l- fenilpropilkarbamat

Natrijum triacetoksiborhidrid (l.7g, 8.02mmol) i glacijalna sirćetna kiselina (lml, 17.5mmol) su dodati u rastvor jedinjenja iz Preparata 9 (1.6g, 6.84mmol) i jedinjenja iz Preparata 3 (2g, 8.03mmol) u dihlormetanu (40ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Smeši je povećana baznost dodatkom 10% t/t vodenog rastvora kalijum karbonata i ekstrahovan dihlormetanom (2x). Kombinovani organski ekstrakti su isprani rastvorom soli, osušeni (MgSC^), profiltrirani i upareni opd snićenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela uz eluiranje gradijentom dihlormetan: metanol: 0.88 amonijak (1:0:0 do 97:2.5:0.25, odnos zapremina), kako bi se dobilo traženo jedinjenje u obliku bele pene, 2.5g.

'H-NMR (400MHz, CDC13): 5 [ppm] 1.40 (15H, m), 1.70(4H, m), 1.80-2.15(4H, m), 2.30(2H, m), 2.40(2H, m), 2.58(3H, s), 3.00(1H, m), 3.40(2H, m), 4.30(1H, m), 4.85(1H, m), 6.20(1H, m), 7.20-7.40(5H, m).

LRMS : m/z 468.4 (MH<+>)

PREPARAT 11

( lS)- 3- r3-( 3- izopropil- 5- metil- 4H- l, 2, 4- triazol- 4- il)- egzo- 8- azabiciklo[ 3. 2. 11okt- 8- il1- l-fenil-1 -propanamin

Smeša jedinjenja iz Preparata 10 (2.5g, 5.35mmol), 2.25M vodeni rastvor hlorovodonične kiseline i matanol (70ml) je zagrevano uz refiuksovanje 5 minuta i mešano na sobnoj temperaturi 1.5 sat. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i parena pod sniženim pritiskom. Ostatku je povećana baznost dodatkom zasićenog vodenog rastvora natrijum karbonata (150ml) i ekstrahovan dihlormetanom (2x). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni (MgS04), profiltrirani i upareni pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo traženo jedinjenje u obliku bele pene , 1.80g. 1 H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1.37 (6H, m), 1.42(4H, m), 1.85(2H, m), 2.05(2H, m), 2.20(2H, m), 2.42(5H, m), 3.00(1H, m), 3.37(2H, m), 4.10(1H, m), 4.30(1H, m), 7.30(5H, m).

[a]D+15.0° (c= 0.10, MeOH)

PREPARAT 12

Terc- butil ( 1 SV3-[ 3-( 3- izopropil- 5- metil- 4H- l, 2, 4- triazol- 4- il)- egzo- 8-azabiciklo[3.2.1 ] okt- 8- il]- 1 -( 3- fluorfenil) propilkarbamat

Traženo jedinjenje je dobijeno od jedinjenje iz Preparata 9 (l.Og, 4.27mmol) i terc-butil (lS)-3-okso-l-(3-fluorfenil)propilkarbamat (EP-A-1013276) (2.2g, 8.23mmol) po sličnom postupku onom opisanom u Preparatu 10, 0.76g.

LRMS : m/z 486 (MH<+>).

PREPARAT 13

( 1 S)- 3- r3-( 3- izopropil- 5- metil- 4H- 1, 2, 4- triazol- 4- il)- egzo- 8- azabiciklo[3.2.1 ] okt- 8- il]- 1 -

( 3- fluorfeniD- 1 - propanamin

Traženo jedinjenje je dobijeno od jedinjenja iz Preparata 12 (760mg, 1.57mmol) po postupku sličnom onom koji je opisan u Preparatu 11, 200mg.

LRMS : m/z 386.2 (MH<+>)

PREPARAT 14

4, 4- difluorocikloheksankarbonil hlorid

4,4-difluorocikloheksankarboksilna kiselina (118.2g, 0.72mol) je rastvorena u toluenu (296ml). U ovaj bistar rastvor je dodat tionil hlorid (261ml, 3.6mol) i dobijeni rastvor zagrevan uz refiuksovanje 1.5sat. Uzet je uzorak je koncentrovan i 'H-NMR analiza je pokazala daje završena konverzija jedinjenja. Smeša je ohlađena do sobne temperature i tionil hlorid je uklonjen pod sniženim pritiskom i zamenjen toluenom kako bi se dobilo jedinjenje kao koncentrat toluena u ukupnoj zapremini od 591ml. 1 H-NMR (300MHz. CDC13): 5[ppm] 2.29 (IH, m), 2.20-1.70 (8H, m).

PREPARAT 15

etil ( lS)- 3-{[( 4, 4- dilfuorociklohek sil) karbonil] aminol- 3- fenilpropanoat

Etil (3S)-3-amino-3-fenilpropanoat hidrohlorid (lOg, 43.6mmol) je pomešan sa dihlormetanom (lOOml) i dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum karbonata (lOOml) i voda (lOOml) Smeša je ohlađena do 0°C, pa je u reakcionu smešu dodat rastvor jedinjenja iz Preparata 14 (7.96g, 43.6mmol) u toluenu (38ml). Nastala smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. HPLC analiza reakcione smeše je pokazala daje reakcija u potpunosti dovedena do kraja. Odvojeni su slojevi. pH vodenog rastvora je pH=9. Vodeni slojevi su isprani dihlormetanom (lOOml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (lOOml), a zatim IM vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (lOOml), a nakon toga isprrani vodom (lOOml). Organski sloj je koncentrovan so ulja braon boje i ulje je granulirano u etil acetatheptan 1:2, odnos zapremina (50ml) za 4 sata. Bela čvrsta supstanaca je profiltrirana i osušena u sušnici pod sniženim pritiskom 12 sati na 40°C, pri čemu se dobija traženo jedinjenje u obliku bele čvrste supstance, 10.9g, 66% prinosa. 1 H-NMR (300MHz, CDC13): 5 [ppm] 7.30 (5H, m), 6.760H, br d), 5.40(1H, m), 4.08(2H, q), 2.95-2.75(2H, m), 2.30-1.65(9H, 0), 1.15(3H, t).

LRMS : m/z 338 (M )

PREPARAT 16

( lS)- 4, 4- difluoro- N-( 3- hidroksi- l- fenilpropil) cildoheksankarboksamiQ'

(3S)-3-amino-3-fenilpropanol (30.9g, 0.20mol) je rastvoren u dihlormetanu (300ml), pa je dodat vodeni zasićeni rastvor natrijum karbonata (300ml). Dobijena bifazna smeša je ohlađena do 5°C, pa je dodat o jedinjenje iz Preparata 14, kao koncentrat toluena (37.3g, 0.20mol, 224ml), uz održavanje temperature ispod 10°C. Dobijena smeša je mešana 15 minuta na 5°C. HPLC analiza uzorka je pokazala daje reakcija u potpunosti završena. Dodata je voda (3 lOml) i dobijena je bifazna smeša. Slojevi su razdvojeni, vodeni sloj je ispran dihlormetanom (300ml), a kombinovani organski slojevi su isprani IM vodenim rastvorom natrijum hidroksida (300ml). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod sniženim pritiskom do čvrste supstance braon boje. Zatim je ostatku dodat toluen (120ml), pa je dobijena gusta smeša bele boje. Dodat je metilterc-butil etar (240ml) kako bi se dobila smeša bele boje. Smeša je mešana na 0°C, 1 sat i beli čvrsti ostatak je profitriran. Ovaj je osušen 12 sati u sušnici pod sniženim pritiskom na 40°C, pri čemu s dobija traženo jedinjenje , 53.9g, 89% prinosa.

'H-NMR (300MHz, CDC13): 5 [ppm] 7.30 (5H, m), 6.18(1H, br d), 5.20(1H, m), 3.75-3.50(2H, m), 3.05(1H, br s), 2.18(4H, m), 2.00-1.62(7H, m.

LRMS : m/z 297 (M")

PREPARAT 17

( 1 S)- 4, 4- difluoro- N-( 3 - okso- 1 - fenilpropil) cikloheksankarboksamid

Sumpor trioksid piridin kompleks (80.3g, 0.50mol) je suspendovan u dihlormetanu (175ml) u struji azota. Dodat je dimetilsulfoksid (175ml) i dobijena smeša je ohlađena do 0°C. Zatim je lagano dodat rastvor jedinjenja iz Preparata 16, trietilamina (88ml) i dimetilsulfoksida (88ml) u dihlormetanu (88ml) u reakcionu smešu uz održavanje temperature ispod 10°C. Dobijeni žuti rastvor je mešan na 0°C, 2 sata dok analiza uzorka TLC -om nije pokazala daje potrošen sav polazni materijal. Dodata je voda (750ml) i dobijena je bifazna smeša. Smeša je razblažena toluenom (750ml) i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran 0.5M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (750ml) i rastvorom soli (750ml). Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom do čvrstog ostatka braon boje koji je prebačen u Primer 7, bez dodatnog prečišćavanja. Uzorak čvrstog ostatka je prečišćen granuliranjem u etil acetat: metil-terc-butil etar (1:5, 4ml/g). 1 H-NMR (300MHz, CDC13): 5 [ppm] 9.78 (IH, s), 7.30(5H, m), 6.15(1H, br d), 5.50(1H, m), 3.05(2H, m), 2.18(3H, m), 2.00-1.55(6H, m).

LRMS : m/z =295 (M )

PREPARAT 18

benzil ( 1 S)- 3 - okso- 1 - fenilpropilkarbamat

Sumpor tioksid piridin kompleks (965g, 6.1 mol) je suspendovan u dihlormetanu (21) u struji azota. Dodat je dimetilsulfoksid (21) i dobijena smeša je ohlađena do 0°C. Zatim je lagano dodat rastvor (lS)-3-hidroksi-l-fenilpropilkarbamata (577g, 2.0mol), trietilamina (845ml, 6.1mol) i dimetilsulfoksida (11) u dihlormetanu (lml) u reakcionu smešu uz održavanje temperature ispod 10°C. Dobijeni žuti rastvor je mešan na 0°C, 2 sata.Analiza uzorka TLC -om je pokazala daje potrošen sav polazni materijal. Dodata je voda (8.61) i dobijena je bifazna smeša. Smeša je razblažena toluenom (8.61) i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritskom pri čemu se dobija pena braon boje koja se dalje upotebljava u Preparatu 18, bez dodatnog prečišćavanja.

'H-NMR (300MHz, CDC13): 5 [ppm] 9.78 (IH, s), 7.30(5H, m), 6.15(1H, br d), 5.50(1H, m), 3.05(2H, m), 2.18(3H, m), 2.00-1.55(6H, m).

LRMS : m/z 283

PREPARAT 19

Benzil ( 1 S)- 3-[ 3-( 3- izopropil- 5- metil- 4H- 1, 2, 4- triazol- 4- il)- egzo- 8- azabiciklor 3. 2. 1 ] okt-8- il]- 1 - fenifpropilkarbamat

Jedinjenje iz Preparata 9 (13.5g, 32mmol) je suspendovano u dihlometanu (27ml) i dodat je rastvor jedinjenja iz preparata 18 (9..93g, 35mmol) u toluenu i dihlormetan (50ml), nakon čega je dodata sirćetna kiselina (2.7ml). U dobijenu smešu dodat je u porcijama natrijum triacetoksiborhidrid (8.1g, 38mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1.5 sat. Uzorak je analiziran HPLC-om i TLC-om i ustanovljeno je daje reakcija dovedena dokraja. Dodata je voda (27ml), a zatim 2M vodeni rastvor natrijum hidroksida (27ml). Vodenom sloju je pvećana baznos do pH 11-12 dodatkom 10M vodenog rastvora natrijum hidroksida, pa su slojevi razdvojeni. Organski sloj je ispran IM vodenim rastvorom natrijum hidroksida i rastvorom soli (27ml). Organski sloj je koncentrovan opd sniženim pritiskom pri čemu se dobija pena braon boje, 13.3g, 76%.

'H-NMR (300MHz, CDC13): 5 [ppm] 1.39 (6H, d), 1.55-1.75(4H, m), 1.84(2H, m), 2.05(2H, m), 2.15-2.45(6H, m), 2.97(1H, m), 3.36(1H, br s), 3.45(1H, br s), 4.25(1H, m), 4.93(1H, br-s), 5.10(2H, m), 7.10-7.40(10H, m).

LRMS : m/z 502

PREPARAT 20

( lS)- 3-[ 3-( 3- izopropil- 5- metil- 4H- 1. 2. 4- triazol- 4- il)- egzo- 8- azabiciklo[ 3. 2. 11okt- 8- il]- l-fenil- 1 - propanamin

Jedinjenje iz Preparata 19 (309g, 0.62mmol) je rastvoreno u metanolu (3.11). Dodat je paladijum(II) hidroksid (3 lg) i dobijena suspenzija je mešana 12 sati u atmosferi vodonika na 345kPa. Uzet je uzorak i analiziran TLC-om i HPLC-om i potvrđeno je daje rakcija završena. Reakciona smeša je profiltrirana kroz Arbocel ™ i filter ispran metanolom (500ml). Metanolni rastvor je koncentrovan kako bi se dobilo jedinjenje u obliku belepene, 176g, 78%. 1H-NMR je identičan onom jedinjenja iz Preparata 11.

PREPARAT 21

8- benzil- 8- azabiciklo(" 3. 2. 1] oktan- 3- on oksim

Smeša jedinjenja iz Preparata 4 (50g, 0.23mol) je rastvoren u industijskom metili alkoholu (250ml). Rastvor hidroksilamina hidrohlorida(17.8g, 0.26mol) u vodi (250ml) je dodat pri čemu je došlo do izdvajanja toplote. Dodat je natrijum bikarbonat (23.4g, 0.28mol) pri čemu je uočena endotermija i penušanje. Dobijeni rastvor je mešan 12h. Formiranje beli čvrsti ostatak koji je prikupljen filtracijom i osušen 4 sata u sišnici pod sniženim pritiskom na 50°C, pri čemu se dobija jedinjenje u obliku bele čvrste supstance, 43.lg, 81% prinosa.

PREPARAT 22

Benzil- 8- azabiciklo[ 3. 2. 11oktan- 3- egzo- amin

Čisti metalni natrijum (24.3g, 1.06mol) je u pračićima dodat u toluen (300ml) na sobnoj temperaturi i smeša mešana uz refiuksovanje. Rastvor jedinjenja iz Preparata 5 (20.g, 87mmol) u toluenu (200ml) i pentanolu (120ml) je polako dodavan u toku 15 minuta u toku refluksovanja smeše. Pri ovome primećeno je da dolazi do izdvajanja gasa. Dobijena smeša je zagrevana 2 sata uz refiuksovanje, čime je obezbeđena potpuno iskorišćenje natrijuma. Formirana je gusta bela smesa. Reakciona smeša je ohlađena do 80°C i dodat je izo-propil alkohol (200ml). Smeša je ohlađena do sobne temperature i dodata je voda (700ml). Vodenom sloju je podešeno pH do 1, dodatkom koncentrovane hlorovodonične kiseline (140ml), pri čemu je primećena egzotermija. Reakciona smeša je mešana još 15 minuta, pa su slojevi odvojeni. Dodat je etil acetat (700ml) u vodeni sloj čije je pH podešeno do 12, dodatkom 10M vodenog rastvora natrijum hidroksida (40ml).

Slojevi su razdvojeni i organski sloj koncentrovan pod sniženim pritiskom, pri čemu je dobijeno ulje svetio žute boje. Pentanol vezan u ulju je uklonjen azeotropnom destilacijom vodom (200ml), a osttak vode je uklonjen azeotropnom destilacijom toluenom (200ml) kako bi se dobilo traženo jedinjenje koje sadrži tragove toluena, 18.0g, 95% prinosa.

PREPARAT 23

E gzo- N-( 8- benziI- 8- azabiciklo[ 3. 2. 1 ]okt-3-il)-2-metilpropanamid

U sud od 201 sipanje dihlormetan (51), natrijum karbonat (900g), voda (8.71) i jedinjenje iz Preparata 6 (1200g, 5.56mol). Dobijena smeša je ohlađena do 0°. U toku 30 minuta dodat je izobutiril hlorid (700ml, 6.67mol), uz održavanje temperature ispod 10°C. Nastala smeša je mešana 2 sata na temepraturi od 0°C do sobne temperaute. HPLC analizom je potvrđeno daje rakcija završena nakon 2 sata. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ispran dihlormetanom (1.51). pH vodenog sloja je pH=8. Kombinovani organski slojevi su isprani IM vodenim rastvorom natrijum hidroksida (1.51) i dihlormetan je izdestilovanm, a etil acetat dodat dokrajnje zapremine od 31. Dobijena smeša je zagrevana uz refiuksovanje kako bi se dobiol bistar rastvor braon boje. Rastvor je ohlađen do 25°C u toku 1.5 sata, a zatim do 2°C u toku 1 sata i držan na toj temperaturi 30 minuta. Formirana je bela čvrsta supstanca koja je odvojena filtracijom. A filtrat je dodat u reaktor kako bi se odvojio čvrsti ostatak na dnu suda. Temepraturea je održavana na 2°C. Dobijena smesa je dodata u filtar-talog. U reaktor je dodat etil acetat (0.61) kao bi pokupio preostali čvrsti ostatak i gusta masa dodata u filtar-talog. Čvrsta supstanca je osušena u sušnici pod sniženim pritiskom pri čemu sa dobija traženo jedinjenje, 936g, 59% prinos. Tečnosti su uparene pod sniženim pritiskom do zapremine od 1.51,a dobijeni rastvor baron boje je ohlađen do 10°C pri čemu se formirao talog. Bea čvrsta supstanca je profiltrirana i osušena u sušnici pod sniženim pritiskom pri čemu je dobijena druga porcija traženog jedinjenja, 144g, 9%. Ukupan prinos: 1080g, 68%.

PREPARAT 24

8- Benzil- 3-( 3- izopropil- 5- metil- 4H- 1, 2, 4- triazol- 4- iiyegzo- 8- azabiciklof 3. 2. ljoktan

U sud je sipan dihlormetan (71) i PCI5(719g, 3.45mol). Dobijena smesa je ohlađena do 0°C. Rastvor jedinjenja iz Preparata 7 (760g, 2.66mol) u dihlormetanu (2.51) je dodat u toku 30 minuta, uz održavanje temperature ispod 10°C. Dobij eni rastvor je mešan 2 sata na temperaturi od 0°C do sobne temperature. Nastali rastvor svetio žute boje je ohlađen do 0°C. Rastvor hidrazida sirćetne kiseline (315g, 4.27mol) u 2-metil-2-butanolu (ca.1.51)

(dobijen rastvaranjem hidrazida surćetne kiseline u acetonitrilu (11) i 2-metil-2butanolu (21) i rektrifikacija acetonitrila i 500ml 2-metil-2-butanol) je dodat polako uz održavanje temperature ispod 10°C. Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 15 sati. HPLC analizom je utvrđeno daje reakcij gotova nakon 30 minuta, ali je držana duže iz praktičnih razloga. Smeša je ohlađena do 0°C i dodat je 2M vodeni rastvor natriju hidroksida (7.51) uz održavanje temperature ispod 20°C. pH vodenog sloj je podešeno na pH=9, dodatkom 10 M vodenog rastvora natrijum hidroksida (ca. 0.51). Slojevi su razdvojeni i isprani dihlormetanom (11). Kombinovani organski slojevi su upareni pod sniženim pritiskom kako bi se dobio koncentrat 2-metil-2-butanola (ca.2.51). Dodati su zatim, etil acetat (1.51) i sirćetna kiselina (200ml). Dobijeni rastvor je zagrevan do 80°C, 30 minuta. Rastvor je preko noći ohlađen do sobne temperature. Rastvor je zatim ohlađen do 0°C i smeši povećana baznost do pH 12, dodatkom 2M vodenog rastvora natrijum hidroksida. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj ispran etil acetatom (11). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani do ca. 21 pod sniženim pritiskom, pa je dodat heptan (21) i smeša uparena do ca.31 pod sniženim pritiskom. Dodati su heptan (1.51) i etil acetat (300ml) i smeša zagrevana uz refiuksovanje. Rastvor je ohlađen do

20°C za 1 sat, a zatim do 0°C za dva sata. Formiranje precipitat koji je profiltriran i osušen u sušnici pod sniženim pritiskom na 40°C, preko noći kako bi se dobilo traženo jedinjenje, 622g, 72% prinosa.

PREPARAT 25

So 3-( 3- izopropil- 5- metil- 4H- l, 2, 4- triazol- 4- il)- egzo- 8- azabiciklo[ 3. 2. 11oktan para-

toluensulfonske kiseline

Jedinjenje iz Preparata 8 (600g, 1.85mol) i para-toluensulfonska kiselina monohidrat (3 51 g, 1.85mol) su rastvoreni u metanolu (31). Dodat je 10% t/t paladijum-na-ugljeniku (60g). Smeša je mešana 12 sati u struji vodonika od 345kPa i na sobnoj temperaturi. HPLC analiza uzorka je pokazala daje smeša profiltrirana kroz Arbocel ™ i filtrer ispran metanolom (500ml). Metanol je uparcn pod sniženim pritiskom i dobijeno ulje braon boje je rastvoreno u vrućem izo-propil alkoholu (1.81). Rastvor je ostavljen da stoji na sobnoj temperaturi 12 sati, a zatim još2 sata na 0°C. Beli čvrsti ostatak je profiltriran i osušen 12 sati u vakuum-sušnici kako bi se dobilo traženo jedinjenje, 623g, 83% prinosa.

Biološka aktivnost

Jedinjenja iz Primera 1-5 su analizirani za CCR5 vezivanje, po postupcikma objaveljnim u Combadiere et al.,JLeukoc. Biol.60, 147-52 (1996) (ranije pomenuto). A sva testiranjajedienjenja je pronađeno da imaju vrednosti za IC50manje od lOnM.

Dodatak 1

PRXD rezultati za Oblik A i Oblik B polimorfa izolovanih u Primeru 4 i 6

Za N-{(lS)-3-[3-(3-izopropil-5-metil-4FI-l,2,4-triazol-4-il)-egyo-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-l-fenilpropil}-4,4-dilfuorocikloheksankarboksamid, dobijen postupcima opisanim u Primeru 4 i 6, je nađeno da se javlja u 2 polimorfna oblika označenih kao Oblik A i OblikB. PRXD (Rendgenska metoda praha) rendgenski snimci sa d-razmakom i relativnim intenziteima su dobijeni i izračunati od monokristala korišćenjem Cerius<2>Diffraction-Crvstal Module. Korišćeni su sledći parametrki:

Talasna dužina = 1.54178 A

Faktor polarizacije = 0.5

Veličina kristala 500 x 500 x 500 A

Izgled pika: Lorentzian

Glavni pikovi (u 2-teta stepenima) PRXD rešetke su prikazani u tabelama koje slede.

Prosečan stručnjak bi tebalo da zna da uprkos tome što relativan intenzitet različitih pikova u tabeli može varirati usled brojnih faktora, uključujući orijentacioni efekat kristala u anopu X-zraka, čistoća samog uzorka ili stepen kristalnosti uzorka, položaj pikova treba razmatrati kao što je definisano u tabelama.

Prosečan stručnjak zna da prema Bragg-ovoj jednačini merenja X-zracima različitih talasnih dužina će za posledicu imati različita pomeranja u poziciji maksimuma. Ovakvi dijagrami praha dobijeni korišćenjem različitih talasnih dužina se smatraju alternativnim dijagramima praha kristalnih materijala ovog pronalaska i nalazi se u sklopu ovog pronalaska.

Claims (6)

1. Jedinjenje formule : naznačeno time, što je R<1>, C3-6cikloalkil po potrebi supstituisan jednim ili više atoma fluora, ili Ci_6alkil po potrebi supstituisan jednim ili više atoma fluora ili C3_6cikloalkilmetil po potrebi u prstenu supstituisan jednim ili više atoma fluora; i R<2>je fenil po potrebi supstituisan jednim ili više atoma fluora; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agenasa.

2. Kombinacija prema zahtevu 1, naznačena time, što je dodatni terapeutski agens, ili dodatni terapeutski agensi, odabran od onih koji su korisni za lečenje bolesti koje su posredovane ili povezane sa modulacijom CCR5 receptora.

3. Kombinacija prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time, stoje dodatni terapeutski agens, ili dodatni terapeutski agensi, odabran od onih koji su korisni za lečenje HlV-a.

4. Kombinacija prema zahtevu 1 do 3, naznačena time, što je dodatni terapeutski agens, ili dodatni terapeutski agensi, obuhvata jedan ili više inhibotra HIV proteaze i/ili inhibitora HIV reverzne transkriptaze.

5. Kombinacija prema zahtevu 4, naznačena time, što je jedan ili više inhibitora HIV everzne transkriptaze odabran iz klase nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (NNTRI) i nukelozidnih/nukleotidnih inhibitora.

6. Kombinacija prema zahtevu 1 do 3, naznačena time, što dodatni terapeutski agens, ili dodatni terapeutski agensi, obuhvata jedan ili više članova nezavisno odabranih iz grupe koju čine inhibitori proliferacije, imunomodulatori, inhibitori fuzije, drugi hemokin receptor agonisti/antagonisti, tahikinin receptor modulatori, inhibitori integraze, inhibitori RNazeH, inhibitori viralne transkripcije ili replikacije RNK i drugi agensi koji inhibiraju viralnu infekciju ili poboljšavaju stanje ili rezultat HlV-inficiranih pojedinaca kroz različite mehanizme.