RS20080181A - Čvrste farmaceutske kompozicije koje sadrže pregabalin sredstvo za formiranje matriksa i sredstvo za bubrenje - Google Patents

Abstract

Opisana je čvrsta farmaceutska kompozicija koja sadrži pregabalin. Kompozicija uključuje sredsvo za formiranje matriksa i sredstvo za bubrenje i pogodna je za oralnu administraciju jedanput dnevno. Primeri sredstava za formiranje matriksa uključuju smeše polivinil acetata i polivinilpirolidona, a primeri sredstava za bubrenje uključuju umrežene polimare polivinilpirolidona.

Description

ČVRSTEFARMACEUTSKE KOMPOZICIJE KOJE SADRŽE PREGABALIN SREDSTVO ZA FORMIRANJE MATRIKSA I SREDSTVO ZA BUBRENJE

Ovaj pronalazak se odnosi na čvrste farmaceutske kompozicije koje sadrže pregabalin, a koje su pogodne za oralno doziranje jedanput dnevno (QD).

Pregabalin, ili (^)-(+)-3-aminometil-5-metil-heksanska kiselina, vezuje se za alfa-2-delta (a28) podjedinice kalcijumovih kanala i odnosi se na endogeni inhibitorni transmiter y-aminobuternu kiselinu (GABA), koja je uključna u regulaciju neuronske aktivnosti mozga. Progabalin pokazuje anti-konvulzivnu aktivnost, kao stoje diskutovano u U.S. Patentu No. 5,563,175, R. B. Silverman et al., i korisna je za lečenje, između ostalih stanja, epilepsije, bola, psiholoških stanja povezanih sa psihomotornim stimulansima, upale, gastrointestinalnih oštećenja, alkoholizma, insomnije, fibromialgije, i različitih psihijatrijskih poremećaja, uklučujući anksioznoast, depresiju, manije, i bipolarni poremećaj. U Sjedinjenim Državama, pregabalin je odobren za lečenje dijabetske periferalne neuropatije, posthterppetične neuralgije, i kao dodatno lečenje za parcijalni početak iznenadnih napada kod odraslih. Pregabalin je dostupan kao formulacija u kapsulama sa trenutnim oslobađanjem (IR) i administrira se subjektima dva ili tri puta dnevno (BID ili TID).

Mnogi subjekti koji dobijaju pregabalin ili druge lekove koji se administriraju dva ili više puta dnevno imali bi verovatno korist od doziranja jedanput dnevno. Pogodnost QD doziranja u opštem slučaju poboljšava prilagodljivost subjekta, naročito starijih paciejata i pacijenata koji uzimaju više lekova. Doziranje jedanput dnevno može takođe da umanji ili spreči potancijalno neželjene efekte povezane sa dozom redukcijom pika nivoa krvi (Cmax) i može takođe da poveća efikasnost leka povećanjem minimuma koncentracije plazme (Cmin).

Doziranje progabalina jedanput dnevno, međutim, predstavlja brojne izazove. Konvencionalno produženo oslobađanje (ER) je problematično za QD doziranje budući da pregabalin se ne apsorbuje ravnomerno u gastrointestalnom traktu (Gl). Klinička ispitivanja ukazuju daje pregabalin apsorbovan u tankim crevima i uzlaznom debelom crevu kod ljudi, ali je slabo apsorbovan iza jetrene fleksure. Ovo sugeriše da glavni apsorpcioni prozor za pregabalin je, prosečno, oko šest sati ili manje - bilo koje oslobađanje leka iz konvencionalnog ER doznog oblika posle šest sati će biti izgubljeno postoje dozni oblik putovao iza jetrene fleksure. Osim toga, pregabalin je y-amino koja pod normalnim uslovima skladištenja može da pretrpi intramolekularnu ciklizaciju i stvori laktam, 4-izobutilpirolidin-2-on. Vidi, na pr., WO 99/10186 i WO 99/59573, oba od A. Aomatsu. Iako je poznato da neaktivne komponente farmaceurskih kompozicija mogu da utiču na stvaranje laktama, teško je predvideti koji ekscipijent može da dovede do neželjenog stvaranja laktama.

KRATAK PREGLED PRONALASKA

Predmetni pronalazak obezbeđuje stabilne farmaceutske kompozicije koje sadrže pregabalin koji je koristan za doziranje jedanput dnevno. Kada je dozirana kao čvrsti dozni oblik, kao što je tableta, farmaceutska kompozicija se zadržava u želucu duži period vremena nego IR dozni oblik. Pošto je zadržana u želucu, farmaceutska kompozicija kontinualno oslobađa pregabalin. Eventualno, farmaceutsko kompozicija izlazi iz želuca i odlazi u tanka creva gde može da nastavi da oslobađa pregabalin. Produžavanje perioda vremena tokom koga se pregabalin oslobađa u želucu efektivno proširuje prozor apsorpcije koji je povezan sa IR doziranjem, na taj način omogućujući QR doziranje. Osim toga, ispitivanja stabilnosti ukazuju da nijedna od komponenata farmaceutske kompozicije ne promoviše neželjeno stvaranje laktama.

Jedan aspekt pronalaska obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje su pogodne za QD doziranje i uključuju aktivni farmaceutski sastojak i ekscipijente. Aktivni farmaceutski sastojak uključuje pregabalin, ili farmaceutski pruhvatljiv kompleks, so, solvat ili hidrat pregabalina, a ekscipijenti uključuju sredstva za formiranje matriksa i sredstva za bubrenje. Sredstva za formiranje matriksa uključuju polivinil acetat (PVAc) i polivinil pirolidin (PVP), a sredstva za bubrenje uključuju umreženi poilivinil pirolidon. Aktivni farmaceutski sastojak tipično sadrži od oko 5% do oko 60% težinskih farmaceutske kompozicije; sredstvo za formiranje matriksa tipično sadrži od oko 5% do oko 45% težinskih farmaceutskog preparata, i sredstvo za bubrenje sadrži od oko 5 do oko 70% težinskih farmaceutskog preparata.

Sledeći aspekt pronalaska obezbeđuje čvrste dozni oblik, kao što je tableta, koja je podešena za doziranje jedanput dnevno. Čvrsti dozni oblik sadrži gore opisanu farmaceutsku kompoziciju. Pri kontaktu sa vodom, kada je prisutna, na primer, u gastritičkoj tečnosti ljudi, dozni oblik bubri ili se širi do veličine od oko 9 mm ili veće.

Dodatni aspekt pronalaska obezbeđuje postupak za lečenje stanja ili poremećaja kod subjekta koji je prijemčiv za pegabalin. Postupak obuhvata oralnu administraciju subjektu gore opisane farmaceutske kompozicije jedanput dnevno.

Sledeći aspekt pronalaska obezbeđuje postupak za lečenje stanja ili poremećaja kod subjekta koji je prijemčiv za pegabalin, postupak koji sadrži oralnu administraciju subjektu gore opisane farmaceutske kompozicije jedanput dnevno. Farmaceutska kompozicija sadrži pregabalin ijedan ili više ekscipijenata. Kompozicija je podešena da obezbedi subjekta u bilo kom 24-časovnom periodu jednom postojanom koncentracijom pregabalina od 9 ug/ml, ili manje i postojanom koncentracijom pregabalina o0.7 9 ug/ml, ili više.

DETALJNI OPIS

DEFINICIJE I SKRAĆENJA

Ukoliko nije drugačije naznačeno, ovo otkriće koristi sledeće definicije.

"Oko", "približno" i slično, kad se koristi u vezi sa brojčanom pomenljivom, u opštem slučaju odnosi se na vrednost promenljive i sve vrednosti promenljive koje su u okviru eksperimentalne greške (na pr., unutar 95% intervala pouzdanosti srednje vednosti) ili ± 10% naznačene vrednosti, ona koja je veća.

"Subjekt" se odnosi na sisara, uključujući ljude.

"Farmaceutski prihvatljive" supstance se odnosi na one supstance koje su u okviru pouzdane medicinske procene pogodne za primenu u dodiru sa tkivima subjekta bez preterane toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, i sličnog, proporcionalno prihvatljivom odnosu koristi prema riziku, i efektivne za namenjenu upotrebu.

"Lečenje " se u opštem slučaju odnosi na preokretanje, ublažavanje, inhibiciju, napredovanje, ili prevenciju oboljenja ili stanja subjekta, ili prevenciju jednog ili više simptoma takvih oboljenja ili stanja kod subjekta.

"Lečiti" se odnosi na akt "lečenja" kao što je gore definisano.

"Lek", "lekovita supstanca", "aktivni farmaceutski sastojak"i slično, odnose se na jedinjenje (na pr.,pregabalin" koji se može upotrebiti za lečenje subjekta kome je lečenje potrebno.

"Terapeutski efekivna količina"leka se odnosi na količinu leka koja se može koristiti za lečenje subjekta i u opštem slučaju je u rasponu od oko 0.001 do oko 100 mg/kg/dan za odrasle osobe, i često je u rasponu od oko 0.1 do oko 50 mg/kg/dan za odraslu osobu. Za odraslog čoveka, tipična dnevna doza je u rasponu od oko 1 do oko 1000 mg. Za pregabalin, dnevna doza za odraslog čoveka može biti u rasponu od oko 50 do oko 900 mg.

"Inertna" supstanca se odnosi na one supstance koje mogu da utiču na bioraspoloživost leka, ali su u drugom pogledu neaktivne.

"Ekscipijent" ili "dodatak"se odnosi na bilo koju inertnu supstancu.

"Farmaceutska kompozicija "se odnosi na kombinaciju jedne ili više lekovitih supstanci i jednog ili više ekscipijenata.

"Lek", "farmaceutski dozni oblik", "dozni oblik" "finalni dozni oblik" i slično, odnose se na farmaceutske kompozicije koje se administriraju subjektu kome je lečenje potrebno i u opštem slučaju mogu biti u obliku tableta, kapsula, kesica koje sadrže prah ili granule, tečnih rastvora ili suspenzija, flastera, i slično.

"Solvat" opisuje molekularni kompleks koji sadrži lekovitu supstancu (na pr., pregabalin) i stehiometrijsku ili nestehiometrijsku količinu jednog ili više molekula farmaceutski prihvatljiviog rastvarača (na pr., etanola). Kad je rastvarač čvrsto vezan za lek, stvoreni kompleks će imati dobro definisanu stehimetriju koja ne zavisi od vlažnosti. Međutim, ako je rastvarač slabo vezan, kao što je kanalni rastvarač ili higroskopno jedinjenje, sadržaj rastvarača će zavisiti od vlažnosti ili uslova sušenja. U takvim slučajevima, kompleks će često biti nestehiometrijski.

"Hidrat" opisuje solvat koji sadrži lekovitu supstancu i stehiometrijsku ili nestehiometrijsku količinu vode.

"Zadržan u želucu" kad se koristi u vezi sa farmaceutskom kompozicijom ili doznim oblikom, označava da bar jedan deo doznog oblika ostaje u želucu subjekta posle oralne administracije tokom oko tri ili četiri sata, što je suštinski duže nego srednje vreme ostajanja odgovarajućeg IR doznog oblika. Postoje zadržan u želucu, dozni oblik kontinualno oslobađa lek.

"Oslobađa", "oslobođen" i slično, kad se koriste u vezi sa farmaceutskom kompozicijom ili doznim oblikom, odnose se na deo lekovite supstance koji napušta dozni oblik i stupa u kontakt sa vodenim okruženjem. Ukoliko nije drzgačije naznačeno, količina leka koji se oslobađa iz doznog oblika se meri testiranjem rastvorljivosti u vodi. (37 °C, početni pH od 6.8, korišćenjem aparata 2) kao što je

opisano uUnited States Pharmacopeia,28th Revision, Chapter 711, Second Supplement, (August 1, 2005 - December 31, 2005). Rezultati testiranja rastvorljivosti su dati u % (t./t.) koji su oslobođeni kao funkcija vremena ili kao vreme oslobađanja, tw, gde je N % (t/t) oslobođenog ili rastvorenog leka. Za potrebe ovog otkrića, potpuno oslobađanje leka nastaje kad je najmanje 90% leka oslobođeno iz doznog oblika.

"Postojan", kad se koristiu vezi sa farmakokinetičkim (PK) parametrima kao stoje minimum (Cmjn) i maksimum (Cmax) koncentracija lekovite sipstance u plazmi krvi subjekta, odnosi se na približno konstantne vrednosti PK parametara koji nastaju kao rezultat ponovljene administracije doznog oblika u ujednačenim doznim intervalima. Za dozne oblike koji sadrže pregabalin, postojane vrednosti Cmaxi Cmjnobično sa javljaju oko 24 do 48 sati posle prve administracije

Testirani dozni oblik je "bioekvivalcntan" referentnom doznom obliku ako 90% intervala pouzdanosti određenog za odnos srednje vrednosti ukupnog izlaganja pri lečenju sa testiranim doznim oblikom prema srednjoj vrednosti ukupnog izlaganja pri lečenju sa referentnim doznim oblikom, leži unutar oblasti od 80% do 125%. Ovde, odnos je uzražen u procentima (100%> x test/referenca) i 90% intervala pouzdanosti je izraženo kao procenat srednje vrednosti reference. Za ispitivanje pojedinačnih doza, ukupno izlaganje je površina ispod krive koncentracija plazme/vreme, od vremena nula (vreme doziranja) do beskonačnog vremena; za ispitivanje postojanosti, ukupno izlaganje je površina ispod krive koncentracija plazme/vreme tokom intervala doziranja. Vidi, U. S. Deprtment of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research,

Guidance for Industry, Biovailability and Bioequivalence Studiesfor Orally

Adminstrated Drug Products - General Consideratiom(Rev. 1. March 2003).

"Malo rastvorljive " supstance su one koje su klasifikovane kao "umereno rastvorljive", "malo rastvorljive", "vrlo malo rastvorljive", ili "praktično nerastvorljive", t.j., jedinjenja koja imaju rastvorljivost od jednog dela vode do oko 30

- 100 delova vode, oko 100 - 1000 dclova vode, oko 1000 - 10 000 delova vode, ili oko 10 OOOili više delova vode, respektivno, kad se meri na sobnoj temperaturi i pH od 5 do 7

Bilo koje upućivanje u ovom otkriću na raspon temperature, raspon pH, raspon težine (mase), raspon molekulske težine, raspon procenata, itd., bilo daje izraženo recima "raspon" ili "rasponi", uklučuje naznačene krajnje tačke i tačke između krajnjih tačaka.

Kao što je gore pomenuto, peroralna farmaceutska kompozicija sadrži aktivni farmaceutski sastojak (API) i ekscipijente. Aktivni farmaceutski sastojak uključuje pregabalin ili njegov farmaceutski prihvatljivi kompleks, so, solvat ili hidrat. API u opštem slučaju čini od oko 5% do oko 60% težinskih farmaceutske kompozicije, što tipično odgovara čvrstom doznom obliku (na pr., tableti) koja sadrži od oko 50 mg do oko 600 mg pregabalina. Osim pregabalina, drugi korisni farmaceutski sastojci mogu da uključe one koji imaju sličan polu-život (na pr., oko 9 sati ili manje) i slične apsorpcione karakteristike u GI traktu.

Pregabalin možebiti pripremljen upotrebom poznatih postupaka. U nekima od tih postupaka, sintetizovanaje racemska smeša 3-aminometiI-5-metiI-heksanskemkiseline i potom razdvojena u svojeR-iS-enantiomere. Takvi postupci su opisani u U. S. Patentu No. 5,563,175, R. B. Silvetman et al., U. S. Patentu No.6,046,353, T. M. Grote et al., U. S. Patentu No. 5,840,956, T. M. Grote et al., U. S. Patentu No. 5,637,767, T. M. Grote et al, U. S. Patentu No. 5,629,447, B. K. Huckabee & D. M. Soblerav, and U. S. Patentu No. 5,6616,793, B. K. Huckabee & D. M. Soblerav. U svakom od ovih postupaka, racemati su reagovali sa hiralnom kiselinom (sredstvom za razdvajanje) da načine par diastereoizomerijskih soli, koje su razdvojene poznatim tehnikama, kao što je frakciona kristalizacija i hromatografija. U drugim postupcima, pregabalin je sintetizovan direktno upotrebom pomoćnog hiralnog sredstva, (4i?,5»S)-4-mctil-5-fenil-2-oksazolidinona. Vidi U. S. Patenti Nos. 6,539,169, 6,028,214, 5,847,151, 5,710,304, 5,684,189, 5,608,090, i 5,599,973, svi od Silverman et al. U drugim postupcima, pregabalin je pripremljen preko asimetrijske hidrogenacije cijano-supstituisanog olefina da bi se dobio hiralni cijano prethodnik (5)-3-aminometil-5-metil heksanske kiseline, koja je potom redukovana da bi se dobio pregabalin. Vidi U. S. Patent Application 2003/0212290 Al, Burk et al.

Farmaceutske kompozicije mogu da upotrebe bilo koji farmaceutski prihvatljiv oblik pregabalina, uključujući slobodni oblik (zviterjon) i njegove farmaceutski prihvatljive komplekse, soli, solvate, hidrate i polimorfe. Soli uključuju, bez ograničenja, adicione soli kiselina i adicione soli baza, uključujući hemisoli.. Farmaceutski prihvatljive adicione soli kiselina mogu da obuhvate netoksične soli izvedene od neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična, azotna, fosforna, sumporna, bromovodonična, jodovodonična, fluorovodonična, fosforasta, i slične, kao i netoksične soli izvedene iz organskih kiselina, kao što su alifatske mono- i dikarboksilne kiseline, fenil-supstituisane alkanske kiseline, hidroksi alkanske kiseline, alkandiolne kiseline, aromatične kiseline, alifatske i aromatičn sulfonske kiseline, itd. Potencijalno korisne soli uključuju acetat, aspartat, benzoat, hlorbenzoat, metilbenzoat, dinitrobenzoat, bezilat, bikarbonat, karbonat, bisulfat, sulfat, pirosulfat, bisulfit, sulfit, borat, kamsilat, kaprilat, citrat, edizilat, ezilat, format, gluceptat, glukonat, glukoronat, heksafluorofosfat, hibenzat, hidrohlorid, hlorid, hidrobromid, bromid, hidrojodid, jodid, izotionat, izobutirat, laktat, malat, maleat, malonat, mandelat, mezilat, metilsulfat, naftilat, 2-napsilat, nikotinat, nitrat, orotat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat, hidrogen fosfat, dihidrogen fosfat, metafosfat, pirofosfat, ftalat, propionat, saharat, stearat, suberat, sukcinat, tartarat, tozilat, trifluoroacetat, i slične.

Farmaceutski prihvatljive soli baza mogu da uključu netoksične soli izvedene od baza, uključujući katjone metala, kao što su katjoni alkalnih ili zemnoalkalnih metala, kao i amini. Primeri potencijalno korisnih soli uključuju, bez ograničenja, aluminijum, arginin, A^A^'-dibenziletilendiamin, kalcijum, hlorprokain, holin, dietanolamin, dietilamin, dicikloheksilamin, etilendiamin, glicin, lizin, magnezijum, N-metilglukamin, olamin, kalijum, prokain, natrijum, trometamin, cink, i slične. Za diskusiju o korisnim adicionim solima kiselina i baza, vidi S. M. Berge et al,J. of Pharm. Sci.,66: 1 19 (1977); vidi takođe Stahl and Wermuth,Handbookof Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and U se(2002).

Farmaceutski prihvatljive soli pregabalina mogu biti pripremljene reagovanjem njegovog slobodnog oblika (ili zviterjonskog) sa željenom kiselinom ili bazom; uklanjanjem kisele ili bazne labilne zaštitne grupe sa odgovarajućeg prethodnika pregabalina; otvaranjem prstena pogodnog cikličnog prethodnika (laktam) upotrebom željene kiseline ili baze; ili pretvaranjem jedne soli pregabalina u drugu reagovanjem sa pogodnom kiselinom ili bazom ili kontaktom sa pogodnim jonoizmenjivačkom kolonom. Sve ove transformacije se tipično izvode u rastvaraču. Dobijena so se može istaložiti i sakupiti filtriranjem ili može biti izdvojena isparavanjem rastvarača. Stepen jonizacije dobijene soli može da varira od potpuno jonizovane do skoro nejonizovane.

Pregabalin može da postoji u nesolvatizovanim i solvatizovanim oblicima i u obliku višekomponentnih kompleksa u kojima lek i najmanje jedna dodatna komponenta je prisutna u stehiometrijskoj ili ne-stehiometrijskoj količini. Višekomponentni kompleksi (oni koji nisu soli i solvati) uključuju klatrate (inkluzioni kompleksi lek-domaćin) i farmaceutske ko-kristale. Ovi poslednji se definišu kao kristalni kompleksi neutralnih molekulskih konstituenata koji su vezani zajedno ne-kovalentnom interakcijom. Ko-kristali se mogu dobiti kristalizacijom rastopa, rekristalizacijom iz rastvarača, ili fizičkim mlevenjem komponenata zajedno. Vidi, O. Almarason & M. J. Zaworotko,Chem. Comm.1889-1896 (2004). Za opšti pregled više-komponentnih kompleksa, vidi J. K. Haleblian,J. Pharm. Sci.,64(8): 1269-88

(1976).

Korisni oblici pregabalina uključuju sve njegove polimorfne i kristalne oblike, odgovarajući .K-enantiomer pregabalina, i različite smeše pregabalina i Z?-enantiomera, uključujući racemsku smešu pregabalina i 7?-enantiomera.

Osim toga, farmaceutske kompozicije mogu da koriste prolekove pegabalina. Takvi prolekovi se mogu pripremiti zamenom odgovarajuće funkcionalne grupe pregabalina sa funkcionalnim grupama poznatim kao "pro-skupine", kao stoje opisano, na primer, u H. Bundgaar,Design ofProdrugs(1985). Primeri prolekova bi stoga trebalo da uključuju derivate pregabalina u kojima je estarska grupa zamenjea grupom karboksilne kiseline ili je amidna grupa zamcnjena amino grupom.

Korisni oblici pregabalina mogu takođe da uključuju farmaceutski prihvatljiva izotopski označena jedinjenja u kojima jedan ili više atoma je zamenjeno atomima koji imaju isti atomski broj, ali atomsku masu ili maseni broj različit od atomskog broja ili masenog broja koji preovlađuje u prirodi. Primeri izotopa pogodnih za inkluziju u pregabalin uključuju izotope vodonika(<2>H i<3>H), ugljenika ("C, 13C i l4C), i azota (<1>3Nil<3>N). Izotopski označeni oblici pregabalina se mogu u opštem slučaju pripremiti tehnikama koje su poznate prosečnom stručnjaku.

Osim API, farmaceutske kompozicije uključuju različite ekscipijente, kao što je sredstvo za formiranje matriksa i sredstvo za bubrenje. Za peroralne dozneoblike (na pr, tablete), sredstvo za formiranje matriksa, među ostalim funkcijama, doprinosi strukturnom integritetu i pomaže kontroli ili produžava brzinu oslobađanja leka. Sredstvo za formiranje matriksa može da čini oko 20% do oko 35% težinskih farmaceutske kompozicije.

Korisna sredstva za formiranje matriksa uključuju fizičke smeše polivinil acetata (PVAc) i polivinilpirolidona (PVP). Polivinilpirolidon (PVP), koji je takođe poznat kao povidon ili povidonum, je homopolimer l-vinil-pirolidin-2-ona, koji ima molekulsku težinu (Mvv) od oko 1 x IO<3>do oko 1 x IO<7>, oko 2.5 x IO3 do oko 3 x IO6, ili oko 1 x IO<4>do oko 1 x 10<3>. Polivinilpirolidon je dostupan od BASF pod trgovačkim nazivom KOLLIDON<®>i od ISP pod trgovačkim nazivom PLASDONE<®>. Polivinil acetat (PVAc) je homopolimer vinil acetata, koji tipično ima molekulsku težinu (Mvv) od oko 1 x 10<3>do oko 1 x IO6. Na osnovu ukupnih težina PVAc i PVP, sredstvo za formiranje matriksa može da sadrži od oko 0% do oko 90% težinskih PVAc, od oko 20% do oko 90% težinskih PVAc, od oko 40% do oko 90% težinskih PVAc, od oko 60% do oko 90% težinskih PVAc, od oko 70% do oko 90% težinskih PVAc, od oko 80% do oko 90% težinskih PVAc. U mnogim slučajevima, sredstvo za formiranje matriksa sadrži od oko 70% do oko 85% težinskih PVAc, na osnovu ukupne težine PVAc i PVP. Korisna sredstva za formiranje matriksa su dostupna od BASF pod trgovačkim nazivom KOLLIDON<®>, koji je nominalno smeša 80/19 (t/t) PVAc i PVP, respektivno.

Farmaceutske kompozicije uključuju druge ekscipijente, kao šo je sredstvo za bubrenje. Kako njegovo ime sugeriše, sredstvo za bubrenje apsorbuje vodu iz gastrične tečnosti što izaziva povećanje veličine čvrstog doznog oblika, i može takođe da utiče na brzinu oslobađanja leka, na primer, formiranjem kanala ili stvaranjem vodenog koloida. Sredstva za bubrenje mogu biti rastvorljiva ili nerastvorljiva u vodi. Sredstvo za bubrenje može da čini oko 5% do oko 70% težinskih farmaceutske kompozicije, oko 10% do oko 70% težinskih farmaceutske kompozicije, oko 15% do oko 70% težinskih farmaceutske kompozicije. U mnogim slučajevima, sredstvo za bubrenje može da čini oko!0% do oko 55% težinskih farmaceutske kompozicije, oko 20% do oko 55% težinskih farmaceutske kompozicije, ili oko 30% do oko 55% težinskih farmaceutske kompozicije.

Korisna sredstv za bubrenje uključuju umrežene homopolimere 1-vinil-piroIidin-2-ona, koji su poznati kao krospovidon, krospovidonum, umreženi povidon i polivinilpolipirolidon (PVPP). Krospovidoni, koji su nerastvorni u vodi, dostupni su od BASF pod trgovačkim nazivom KOLLIDON ® CL i KOLLIDON ® CL-10 i od ISP pod trgovačkim nazivom POLIPLASDONE ® XL i POLIPLASDONE® XL-10.

Osim krospovidona, sredstva za formiranje matriksa mogu da uključuju polietilen oksid (PEO), koji je takođe poznat kao polioksiran ili polioksietilen. Polietilen oksidi su homopolimeri etilen oksida, koji imaju molekulsku težinu (Mvv) tipično od oko 1 x IO<5>do oko 1 x IO<7>, ili oko 1 x IO<6>do oko 1 x 10<7>. Polietilen oksidi se isporučuju u različitim klasama na osnovu molekulske težine i komercijalno su dostupni od Union Carbide pod trgovačkim nazivom POLIOX®. Kad se koristi u vezi sa krospovidonom, PEO tipično čini od oko 5% do oko 35% ili od oko 10% do oko 25% težinskih farmaceutske kompozicije, a krospovidon tipično čini od oko 10% do oko 35% ili od oko 20% do oko 30% težinskih farmaceutske kompozicije.

Osim sredstva za formiranje matriksa i sredstva za bubrenje, farmaceutski preparat može po izboru da uključuje i sredstvo za želiranje, koje modifikuje (na pr, produžava) karakteristike oslobađanja doznog oblika. Zelirajuća sredstva, koja su takođe poznata kao hidrokoloidi, uključuju sintetičke polimere kao i one koji se javljaju u prirodi, a koji su tipično u vodi slabo rastvorljivi (na pr, malo rastvorljivi ili umereno rastvorljivi). Kad se izlože vodi, želirajuća sredstva čine viskozne smeše (t.j, viskoznosti veće nego vode) koja usporava difuziju leka kroz dozni oblik i na taj način produžava vreme oslobađanja leka iz doznog oblika. Zelirajuća sredstva tipično čine od oko 0% do oko 25%, od oko 5% do oko 25%, ili od oko 5% do oko 20% težinskih farmaceutske kompozicije. Korisna želirajuća sredstva uključuju karbomere, polisaharide ili oba.

Karbomeri su polimeri akrilne kiseline koji su umreženi sa alilsaharozom ili alil etrima penaeritrola i poznati su raznoliko kao karboksi polimetilen, poliakrilna kiselina, i karboksivinil polimeri. Karbomeri imaju od oko 56% do oko 68% karboksi grupa na bazi suve težine i imaju brojnu srednju molekulsku težinu od oko 1 x 10<5>do oko 1 x 10<10>ili oko 7 x IO<5>do oko 4 x IO<9>. Karbomeri su dostupi od RITA pod trgovačkim nazivom ACRITAME® i od Neoveon pod trgovačkim nazivom

CARBOPOL® i PEMILEN®.

Reprezenativni polisaharidi uključuju ksantan gumu, inulin, guar gumu, hitozan, keratoniju i karegenan, bilo same ili u kombinaciji. Ksantan guma, koja je takođe poznata kao guma šećera žitarica je polisaharid koji ima molekulsku težinu (Mvv) od oko 2 x IO<6>. Polimer se sastoji od primarnog lanca skupina p-D-glukoze povezanih (1 —> 4) glukozidnim vezama, kao i bočnih lanaca trisaharida, koji su pripojeni naizmeničnim skupinama glukopiranoze. Svaki od bočnih lanaca se sastoji od skupina (3-D-glukoronske kiseline koje su vezane za skupinu P-D-manoze i skupinu a-D-manoze preko (1 —> 4) i (1 —> 2) glukozidnih veza, respektivno. Skupina a-D manoze je vezana za primarni lanac (1 —► 3) glukozidnim vezama i većina skupina P-D-manoze je vezana za skupine piruvata. Ksantan guma je tipično napravljena kao natrijum, kalijum, ili kalcijum so, i dostupna je u različitim klasama koje imaju različitu veličinu čestica od CP Kelco pod trgovačkim nazivom KELTROL® i XANTURAL®, od Rhodia pod trgovačkim nazivom RHODIGEL<®>, i od R. T. Vanderbilt Companv, Inc. Pod trgovačkim nazivom VANZAN<®>.

Inulin, koji je takođe poznat kao oligofruktoza i polifruktoza, je klasa polisaharida koji se javljaju u prirodi, a koji sa sastoje od linearnog lanca skupina P-D-fruktoze povezanih (2—> 1) glukozidnim vezama, koji se obično završava molekulom glukoze. Broj skupina D-fruktoze može da bude u rasponu od 2 do oko 140, ali tipično je u rasponu od oko 25 do oko 30. Inulin je dostupan od Sensus Operation CV pod trgovačkim nazivom FRUTAFIT®.

Guar guma, koja je takođe poznata kao galaktomanan, guar brašno, i jaguar guma, je hidrokoloidni polisaharid koji ima molekulsku težinu (Mvv) od oko 2 x IO<5>. Guar guma se sastoji od linearnih lanaca skupina P-D-manoze povezanih (1 —► 4) glukozidnim vezama i ima monosaharidne bočne lance koji se sastoje od skupina ot-D-galaktoze povezanih međusobno (1 —> 6) glukozidnim vezama. Odnos skupina p-D-manoze prema skupinama a-D-galaktoze u opštem slučaju je u rasponu od oko 1:1.4 do oko 1:2 i number srednja molekulska težina je tipično oko 2 x IO<5>. Guar guma se dobija iz prirodnih izvora, ali su takođe dostupni i sintetički derivati, uključujući guar acetat, guar ftalat, guar acetat ftalat, oksidisana guar guma, i natrijum karboksimetil guar. Guar guma je dostupna različitim veličinama čestica od Aqualon pod trgovačkim nazivom GALAKTOSOL® i od Danisco pod trgovačkim nazivima MEYPRO® Guar i MEYPRODOR.

Hitozan je poznat pod raznim imenima uključujući hitozan hidrohlorid, hitozan hidrohloridum, deacetilirani hitin, deactilhitin, poli-p-(l,4-)-2-amino-2-deoksi-D-glukoza, 2-amino-2-deoksi-( 1,4)-(3-D-glukopiran, p-1,4-poli-D-glukozamin, poli-D-glukozamin, i poli (1,4-D-glukopiranozamin). Hitozan je klasa umereno rastvorljivih u vodi polisaharida koji se sastoje od kopolimera P-D-glukozamina i N-acetil-P-D.glukozamina, koji su dobijeni deacetilacijom i depolimerizacijom hitina. Mera deacetilacije i depolimerizacije zavisi od proizvođača, ali deacetilacija od oko 80% ili veća i brojna srednja molekulska težina od oko 1 x IO<4>do oko 1 x IO6 su tipični.

Keratonijaje prirodni polisaharid koji je takiđe poznat kao guma zrna rogača, brašno od rogača, keratonija guma, Chelshire guma, Karubin i St. John's hleb. Kao i guar guma, keratonijaje galaktomanan. Sastoji se od primarnog lanca skupina P-D-manoze povezanih (1 —> 4) glukozidnim vezama i uključuje bočne lance koji se sastoje od pojedinačnih skupina b-D-galaktoze koje su vezane za svaku četvrstu ili petu skupinu D-manopiranoze (1 —>• 6) glukozidnom vezom. Molkulska težina (Mvv) keratonije može da varira od oko 5 x 10<4>do oko 3 x IO<6>i dostupna je u različitim veličinama zrna od Danisco pod trgovačkim nazivom GRINDSTED® LBG i

MEYPRO® LBG.

Karegenan, kojije takođe poznat kao hondrus ekstrakt ili estrakt irske mahovine, je hidrokoloidni polisaharid koji se sastoji prvenstveno od estara kalijum, natrijum, kalcijum ili amonijum sulfata kopolimera D-galaktoze i 3,6-anhidro-D-galaktoze. Skupine piranoze su povezane naizmeničnom a (1 —► 3) i P (1 —> 4) glukozidnim vezama. Postoji najmanje tri tipa karegenana, poznati kao I-karagenan. i-karagenan iK-karagenan, koji se razlikuju u količini sulfatnog estra i 3,6-anhidrogalaktopiranoznih skupina. Lambda-karagenan je ne-želirajući polimer koji sadrži oko 35% težinskih grupe sulfatnih estara i nema 3,6-anhidrogalaktozne skupine; T-karagenan je želirajući polimer koji sadrži oko 32% težinskih grupe sulfatnih estara i oko 30% 3,6-anhidrogalaktoznh skupina; ik-karagenan je prilično jači (t.j, neelastičan, lomljiv ili čvrst) želirajući polimer koji sadrži oko 25% težinskih ester sulfatnih grupa i oko 34% 3,6-anhidrogalaktoznh skupina. Karagenan je dostupan u više klasa na osnovu tipa želiranja, rastvorljivosti u vodi, i viskozitetu kad se mesa sa vodom i može biti dobijen od EMC Corporation pod trgovačkim nazivom

GELCARIN®, VISCARIN® I SEASPEN®.

Drugi korisni polisaharidi uključuju celulozne derivate koji imaju rastvorljivost u vodi bar u delu raspona pH od 1 do 8. Korisni polimeri stoga uključuju jonizujuće i nejonizujuće celulozne polimere, uključujući one koji imaju etarske ili estarske ili etarske i estarske supstituente i nihove kopolimere, uključujući takozvane "enterične" i "ne-enterične" polimere.

Primeri jonskih celuloznih polimera uključuju karboksimetilcelulozu (CMC), i njene natrijumove ili kalcijumove soli; karboksietilcelulozu (CEC); karboksimetiletilcelulozu (CMEC); hidroksietilmetilcelulozu acetat ftalat; hidroksietilmetilcelulozu acetat sukcinat; hidroksipropilmetilcelulozu ftalat (HMOC), hidroksproilmetilcelulozu sukcinat; hidroksipropilcelulozu acetat ftalat (HPCAP); hidroksipropilcelulozu acetat sukcinat (HPCAS); hidroksipropil-metilcelulozu acetat ftalat; hidroksipropilmetilcelulozu acetat sukcinat (HPMCAS); hidroksipropil-metilcelulozu acetat trumelitat (HPMCAT); hidroksipropilmetilcelulozu butirat ftalat; karboksimetilcelulozu i njenu natrijumovu so; celulozu acetat ftalat (CAP), metilcelulozu acetat ftalat; celulozu acetat trimelitat (CAT); celulozu acetat ftalat; celulozu acetat izoftalat; celulozu propionat ftalat; celulozu propionat trimelitat; celulozu butirat trimetilat; i njihove smeše. Jonski celulozni polimeri su dostupni od brojnih komercijalnih dobavljača. Na primer, natrijum CAP se može dobiti od Hercules pod trgovačkim nazivom AQUALON ® i BLONASE ® u različitim klasama zasnovanim na veličini čestica i stepenu karboksimetil supstitucije anhidroglukoznih jedinica (na pr, oko 0.7 do oko 1.2): Primeri nejonskih celuloza uključuju metilcelulozu (MC); etil celulozu (EC); hidroksietil celulozu (HEC); hidroksipropil celulozu (HPC); hidroksipropilmetil celulozu (HPMC); hidroksipropilmetil celullozu acetat; i njihove smeše. Nejonske celuloze su dostupne iz raznih komercijalnih izvora. Na primer, MC može biti dobijena od Dow Chemicl Companv pod trgovačkim nazivom METHOCEL® A, koji ima oko 27.5% do oko 31.5% težinskih metoksi grupa po anhdroglukoznoj jedinici; HPC može biti dobijen od Hercules pod trgovačkim nazivom KLUCEL® u različitim klasama (na pr, EF, EXF, LF, JF, GF, MF, HF, i HFX) i ima molekulsku težinu od oko 8 x IO<4>do oko 1.2 x IO<6>(Mvv); HEC može biti dobijen od Hercules pod trgovačkim nazivom NATROSOL® 250 u različitim klasama (na pr, L, G, M, H, H, i HHX) i ima molekulsku težinu od oko 9 x 10<4>do oko 1.3 x 10<6>(Mv); HPMC može biti dobijen od Hercules pod trgovačkim nazivom BENECEL® u različitim klasama (na pr, MP 853, MP 814. MP 824, MP 844 i MP 874) na osnovi vodenog viskoziteta i od DOW Chemical Companv pod trgovačkim nazivom METHOCEL®, u različitim klasama (na pr, E, F, J, K i 310) i imaju oko 18% do oko 29% i oko 5% do oko 27% težinskih metoksi i 2-hidroksipropoksi grupa po anhidroglukoznoj jedinici, respektivno.

Farmaceutske kompozicije mogu po izboru da uključuju jedno ili više sredstava za podmazivanje, koji pomažu u raznim stupnjevima procesa, uključujući mešanje komponenata i tabletiranje. Kada su prisutna, sredtva za podmazivanje tipično čine od oko 0.5% do oko 2% težinskih farmaceutske kompozicije. Reprezentativna sredstva za podmazivanje uključuju talk, stearinsku kiselinu i njene metalne soli, uključujući kalcijum stearat, magnezijum stearat, i cink stearat; estre stearinske kiseline, uključujući polioksietilen stearat, gliceril monostearat, gliceril palmitostearat, i slično; gliceril behenat (na pr, COMPRITOL®, koji je dostupan od Gattefosse Inc.), natrijum lauril sulfat, hidrogenovano biljno ulje, mineralno ulje, poloksamere (kopolimeri etilen oksida i propilen oksida), polietilen glikol, natrijum hlorid, i njihove smeše.

Farmaceutske kompozicije mou da uključuju druge ekscipijente, kao što su razblaživači ili punila, koji čine od oko 0% do oko 30% težinskih kompozicije. Razblaživači mogu da poboljšaju karakteristike tečljivosti farmaceutske kompozicije tokom mešanja komponenata i tabletiranja i mogu da pojačaju fizičke osobine tablete, dajući, na primer, povećanu jačinu na kompresiju ili tvrdoću, smanjenu drobljivost, i tako dalje. Reprezentativni razblaživači ukljuuju monosaharide, disaharide, polihidroksilne alkohole, i njihove smeše, kao stoje dekstroza, monohidrat laktoze, raspršivanjem osušeni monohidrat laktoze, anhidrovana laktoza, sukroza, manitol, sprejom osušeni manitol, ksilitol, i sorbitol. Drugi korisni razblaživači uključuju mikrokristalnu celulozu, škrob, pre-želatinizirani škrob, dihidrovani kalcijum fosfat, anhidrovani dikalcijum fosfat, i njihove smeše.

Da bi se pripremio lek, komponente farmaceutske kompozicije se tipično mešaju na suvo, upotrebom, na primer, mešalice u obliku konusa. Dobijena smeša se potom sabija u presi da bi se dobile pojedinačne (jedinične) doze (tablete). Da bi se poboljšala homogenost proizvoda, komponente mogu da se kombinuju i mešaju u delovima. Na primer, API se može granulisati sa jednom ili više komponenata, na primer, granulacijom u tečnomsloju ili ekstruzijom, i zatim mešati sa ostalim komponentama. Na sličan način, API se može prvo mešati sa jednim ili više sredstava za formiranje matriksa, dok se drugi ekcipijenti, kao što su sredstva za bubrenje, sredstva za želitranje, razblaživači, sredstva za podmazivanje, i slično, mogu zatim umešati u jednoj ili više operacija mešanja. Ako se želi, pre mešanja jedna ili više komponenata se mogu sortirati selekcijom ili mlevenjem, ili i jednim i drugim. Da bi se pripremio lek kao finalni proizvod, sabijeni dozni oblici mogu da pretrpe dalje procesiranje, kao što je poliranje, prevlačenje, i slično. Za diskusiju o suvom mešanju, mokroj i suvoj granulaciji, mlevenju, sortitanju, tabletiranju, prevlačenju, i sličnom, kao i opis alternativnih tehnika za proizvodnju leka, vidi A. R. Gennaro (ed.), Remington:The Science and Practice of Pharmacy( 20th ed, 2000); H. A. Lieberman et al, (ed.),Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets,Vol. 1-3 (2d ed, 1990): i D. K. Parikh & C. K. Parikh,Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology,Vol. 81 (1997).

Farmaceutska kompozicija se cela proguta i počinje da bubri ili se širi kad je u kontaktu sa gastričnom tečnosti (voda) u želucu subjekta. Dozni oblik može da ima bilo koji oblik, i uključuje tablete u obliku diska ili ovalne tablete koje su definisane parom cirkularnih ili eliptičnih konveksnih ili planarnih površina koje su povezane kontinualnom, suštinski ravnom spoljnom površinom; tablete poligonalnog oblika (na pr, trougaone, četvorougaone, petougaone, šestougaone, itd.) koje imaju zaobljene uglove i ivice i definisane su parom konveksnih ili planarnih više-straničnih površina (na pr, trouglova, četvorougla, pentagona, heksagona itd.) koji su povezani suštinski ravnim bočnim površinama; i rablete cilindričnog oblika koje imaju hemisferne ili hemisferoidne krajeve i imaju kružni ili eliptični presek.

QD dozni oblik može biti zadržan u želucu zbog svoje veličine, doziranjem sa jelom, dozranjem pre spavanja ili nekom kombinacijom ovih mehanizama. Za zadržavanje samo preko veličine, dozni oblik se širi do veličine koja ga spečava da napusti želudac kroz pilorus. Postoje srednji prečnik pilorusa kod odraslih osoba oko 13 mm, veličina doznog oblika posle ekspanzije će biti u rasponu od oko 13 do oko

20 mm ili veća, od oko 15 mm do oko 20 mm ili veća, ili od oko 17 mm do oko 20 mm ili veća. Ovde, veličina doznog oblika odgovara najvećoj linearnoj dimenziji poprečnog preseka doznog oblika koji ima najmanju površinu. Na primer, veličina

tablete u obliku diska odgovara njegovom prečniku, a veličina tablete cilindričnog oblika odovara prečniku njegovog kružnog poprečnog preseka ili dugoj osi njegovog eliptičnog poprečnog preseka.

Da bi se dostigli QD, dozni oblik se zadržava u želucu više sati (na pr, tR> 3, 4, 5 ili 6 sati) i oslobađa pregabalin tokom produženog perioda vremena (na pr., tR> 10, 11, 12, 13 14, 15, 16, 17, 18, 19 ili 20 sati). Dozni oblik se tipično zadržava u želucu subjekta tokom perioda vremena u rasponu od oko 3 sata do oko 11 sati (3 < tR< 11), od oko 6 sati do oko 14 sati (6 <tR< 14), ili od oko 8 sati do oko 14 sati (8 <tR514), i on oslobađa pregabalin tokom perioda vremena u rasponu od oko 12 sati do oko 16 sati (12 <t90 < 16), od oko 12 sati do oko 18 sati (12 <t90< 18), ili od oko 12 sati do oko 20 sati (12 < t90< 20), od oko 14 sati do oko 20 sati (1 < t9o520), ili od oko 16 sati do oko 20 sati (16 < t90< 20). Kao što je opisano u PK simulacijama u Primerima koji slede, izgleda da QD dozni oblik koji oslobađa pregabalin tokom perioda vremena koje je oko 4 sata do oko 6 ati duže nego vreme za koje je dozni oblik zadržan u želucu subjekta, svodi na minimum varijabilnost kod pacijenata.

Pošto jelo odlaže gastrično pražnjenje a spavanje smanjuje pokretljivost GI, doznioblik se može administrirati jedanput dnevno posle jela ili pre spavanja (na pr. oko 1 sata pre spavanja). Da bi se postigla prednost oba efekta i dalje produži oslobađanje leka, QD doza može da se uzme posle poslednjeg obroka pre spavanja (na pr, posle večernjeg obroka). Za QD dozne oblike kojise uzimaju sa jelom ili pre spavanja, ili sa jelom i pre spavanja, dozni pblik se može zadržati u želucu sa malom ili bez ekspanzije veličine. U takvim slučajevima, na primer, veličina doznog oblika posle ekspanzije može biti oko 9 mm ili više.

Tokom perioda od 24 sata, QD dozni oblik postiže postojanost Cmaxkoja je jednaka ili manja od postojanosti Cmaxodgovarajuće formulacije API koja se trenutno oslobađa a uzima se dva do tri puta dnevno. Slično, QD formulacija idealno postiže postojanost Cmm koja je jednaka ili veća nego postojanost CmjnIR formulacije koja se uzima dva ili tri puta dnevno. IR formulacija koja sadrži 300 mg pregabalina, koji se uzima dva puta dnevno, pokazuje srednju postojanost Cmaxod oko 8.9 ug/ml, i srednju postojanost Cmm od oko 2.8 ug/ml, a IR formulacija koja sadrži 150 mg pregabalina, koji se uzima dva puta dnevno, pokazuje srednju postojanost Cmaxod oko 4.4 p.g/ml, i srednju postojanost Cmj„ od oko 1.4 u.g/ml. QD formulacija koja sadrži pregabalin će u idealnom slučaju postići srednju postojanost Cmaxod oko 9 u.g/ml ili manju i srednju postojanost Cmm od oko 0.7 u,g/ml ili veću.

PRIMERI

Sledeći primeri su izloženi sa namerom da budu ilustrativni i neograničavajući. Ukoliko nije druagačije naznačeno, postupci koji slede su upotrebljeni da mere oslobađanje leka (vodenog rastvora), bubrenje, krutost i stabilnost leka u funkciji vremena.

RASTVARANJE LEKA

Količina API koja je oslobođena iz uzoraka leka uronjenog u medijum za rastvaranje (0.06 N HC1 ili 0.5 M acetatni pufer) na 37 °C je merena upotrebom USP Apparatus 2 (lopatice) ili Apparatus 3 (cilindar koji se kreće napred - nazad), koji su radili na 50 rpm ili 5 dpm, respektivno. Uzorci medijuma za rastvaranje (1 ml) su obično uzimani na 1, 2, 4, 6, 9, 12, 16, i 24 sata i analizirani pomoću HPCL pod sledećim uslovima: kolona: Zorbax SB-CN. 150 mm x 4.6 mm) veličina čestica 6 um; temperatura kolone : 23°C; talasna dužina detektora: 210 nm; brzina toka 1 ml/min; zapremina injekcije: 25 ul; sastav mobilne faze: 0.05 M sulfonska kiselina/heksan i 2 ml Et3N; pH podešen na 3.1 pomoću ortofosforne kiseline ACN (880:130); vreme analize: 8 min.

BUBRENJE LEKA

Povećanje veličine prozvoda leka kao funkcija vremena posle uranjanja u 0.06 N HC1 aq medijum za rastvaranje je meren korisćenjem USP Apparatus 2 (lopatice). Uzorci leka su periodično izvlačeni iz medijuma za rastvaranje i njihove dimenzije merene nonijusom.

ČVRSTINA LEKA

Uzorci leka su stavljeni u USP Apparatus 2 (lopatice) koji sadrži 0.06 N HC1 aq medijum za rastvaranje. Uzorci leka su periodično izvlačeni i njihova čvrstina merena upotrebom analizatora teksture (TAS 137) pod sledećim uslovima: 5 kg opterećenje; Ta-8 Vi" veličina kugle; 0.5 g sila okidanja; 0.2 mm/s brzina testa; 10 tačaka/s brzina merenja; rastojanje 10 mm.

STABILNOST LEKA

Testiranje stabilnosi je izvedeno stavljanjem uzoraka proizvoda leka u otvorene HOPE boce ili indukciono zaptivene HOPE boce, kojesu čuvane na 40 °C i 75% relativne vlažnosti. Uzorci leka su izvlačeni u raznim vremenskim intervalima - na pr, na 2 nedelje za početnu proveru i na 3 nedelje, 6 nedelja,ili 3 meseca za dalje testiranje - i analiziranje sadržaja pregabalina (% tež.) i sadržaja laktama (% težina laktama/poćetna tžina pregabalina) upotrebom HPCL.

PRIMERI 1 do 11

TABELE 2 i 3 pokazuju seriju kompozicija na laboratorijskoj skali (25 g) koje sadrže pregabalin i različite ekscipijente; TABELE 3 i 4 prikazuju rezultate oslobađanja leka u funkciji vremena. Za svaku od formulacija, lek je pripremljen mešanjem komponenata tablete, osim za magnezijum stearat, u TURBULA® mikseru tokom oko 15 minuta. Magnezijum stearat je prosejan kroz #20 standardno sito i kombinovan sa sadržajem TURBULA® miksera pomoću špatule. Dobijena gruba mešavina je zatim mešana u TURBULA® mikseru dodatnih 4 minuta da bise dobila krajnja mešavina. Svaka od krajnjih mešavina je sabijena u CARVER® presi kotišćenjem kompresione sile od 3000 ponda (PRIMERI 1 do 5) ili 2000 ponda (PRIMERI 6 do 11) i vreme zadržavanja od 0.1 min.što je dalo tablete sa srednjim vrednostima tvrdine od oko 30 kp i nominalnu težinu tablete od 1 g, odnosno 1.25 g. Za neke od formulaija (PRIMERI 1 do 5) pregabalin je presvučen sa COMRITOL® 888 vrtložnom granulacijom pre mešanja sa srugim ekscipijentima.

PRIMERI 12 do 14

Tabela 6 prikazuje seriju kompozicija na laboratorijskoj skali (100 g) koje sadrže pregabalin i ekscipijente; TABELA 7 prikazuju rezultate oslobađanja leka u funkciji vremena. Za svaku od formulacija, lek jepripremljen prvo kombinovanjem pregabalina sa COMPRITOL ® 888 u ekstruderu - grnulatoru. Sa izuzetkom magnezijum stearat, ostale komponente tablete su mešane sa dobijenim granulama pregabalina u 1-pintnom (0.47 1) V-blenderu tokom 15 minuta. Magnezijum stearat je prosejan kroz #20 standardno sito i kombinovan sa sadržajem V-blendera pomoću špatule. Dobijena gruba mešavina je zatim mešana u V-blenderu dodatnih 4 minuta da bise dobila krajnja mešavina. Svaka od krajnjih mešavinaje sabijena u simuliranoj KORSCH® XL 400 presi(t.j, PRESSTER® compaction Simulatior) primenom srednje kompresione sile od 21 kN srednjeg vremena zadržavanja odoko 12 msaec.

Tablete su pokzale srednju tvrdoću od oko 20 kp i nominalnu težinu tablete od oko 1 g<->

PRIMERI 15 do 23

Tabela 8 prikazuje serije kompozicija na laboratorijskoj skali koje sadrže pregabalin i ekscipijente;

Tabela 9 prikazuje stvaranje laktama u funkciji vremena. Svaka od formulacija je načinjena upotrebom procesa koji su slični onima opisanim u PRIMERIMA 12 do 14.

PRIMERI 24 do 30

Tabela 10 prikazuje serije kompozicija na laboratorijskoj skali (do 4 kg) koje sadrže pregabalin i ekscipijente; Tabela 11 prikazuje oslobađanje leka u funkciji vremena; Tabele 12 i 13 prikazuju bubrenje tableta i promene u čvrstini posle uranjanja u vodeni rastvor; i Tabela 14 prikazuje stvaranje laktama u funkciji vremena. Lek ze neke kompozicije (PRIMERI 25 do 29) su načinjeni upotrebom procesa koji su slični onima koji su opisani u Primerima 12 do 14.

Lek za PRIMER 24 je pripremljen mešanjem svih komponenata tablete osim magnezijum stearata. Magnezijum stearat je prosejan kroz #20 standardno sito i kombinovan sa V-blendera pomoću špatule. Dobijena gruba mešavina je zatim mešana u V-blenderu dodatnih 5 minuta da bise dobila krajnja mešavina. Svaka od krajnjih mešavina je sabijena u MANESTY® Betapress upotrebom matrica u obliku romba (četrvorostrani) (0.6299" x 0.748", 0.0600"dubina kalupa, 0.0040" površina) i trouglaste matrice (0.6665" x 0.6906", 0.0700"dubina kalupa, 0.0040" površina). Za rombični alat, srednja tvrdoća tableta od 8.6 kp je dobijena za 10 tableta pri pre-kompresionom izlaganju sili od oko 2.1 kN i nižem glavnom kompresionom izlaganju od oko 36 kN. Za trouglasti alat, srednja tvrdoća tableta od 9.0 kp je dobijena za 10 tableta pri pre-kompresionom izlaganju sili od oko 2.2 kN i nižem glavnom kompresionom izlaganju od oko 39. kN. Gubitak težine posle testa drobljivosti je bio oko 0.3% za rombične tablete odnosno 0.2 za trouglaste. Tablete pripremljene upotrebom MANESTY® Betapress (PRIMER 24) su imale suštinski nižu tvrdoću tablete nego one koje su pripremljene u prethodnim primerima. Kao rezultat, sadržaj magnezijum stearata je smanjenod 1% na 0.5% da bi se poboljšala tvrdoća tablete (PRIMER 30). Lek je pripremljen na način sličan PRIMERU 24, sem što je veličina serije smanjena sa 4 kg na 2 kg i vreme mešanja posle dodavanja magnezijum stearata smanjeno na 4 minuta. Krajnja mešavina je sabijena na MANESTY® Betapress upotrebom trouglastog alata. Pri pre-kompresionom izlaganju sili od oko 2.8 kN i nižem glavnom kompresionom izlaganju od oko 41.5 kN, tablete su imale srednju (n = 10) tvrdoću od 15.2 kp i pokazale gubitak težine od 0% pri testiranju drobljivosti. Kad je pre-kompresiono izlaganje sili i nižem glavnom kompresionom izlaganju sili promenjeno na 3.1 kN odnosno 33.2 kN, tablete su imale srednju (n = 10) tvrdoću od 12.1 kp i pokazale gubitak težine od 0.07% pri testiranju drobljivosti.

PRIMER 31

Tabela 15 prikazuje simulirani minimum postojanosti (Cmjn) i maksimum (Cmax) koncentracije pregabalina u plazmi, kao i vreme do Cmax(tmax), za QD farmaceutkse kompozicije koje sadrže 600 mg pregabalina. Kompozicije su zadržane u želucu tokom tR= 3, 5, 8, ili 10 sati i imaju vremena potpunog rastvaranja tioo= 6, 8, 10, 12, ili 16 sati. Radi poređenja, Tabela 15 takođe pokazuje parametre postojanosti PK za IR farmaceutske kompozicije koje sadrže 300 mg pregabalina koji je doziran dva puta dnevno.

PK simulacije su zasnovane na QD doznom obliku koji ima normalizovani profil rastvaranja dat u Tabeli 16. Osim toga, PK simulacija prikazana u Tabeli 15 predpostavlja da (1) farmaceutska kompozicija ostaje u želucu tokom specificiranog vemnskog perioda (tR) za svaku simulaciju; (2) ukupno vreme efektivnog apsorbovanja ("prozor") je 6 sati - srednji apsopcioni prozor za tanka creva i uzlazni deo debelog creva vremena u želucu - plus tR; (3) apsotpciona brzina u donjem delu tankih creva je slična onoj u gornjem delu; i (4) efekat uzimanja farmavutske kompozicije sa hranom, pre spavanja, ili sa hranom i pre spavanja, nema uticaja na brzinu apsorpcije. Pokazanojse da hrana odlagaže tmaxIR formulacija, ali izgleda da nema uticaj na produžetak apsotpcije leka. Spavanje ć, međutim, verovatno smanjiti brziju apsorpcije leka tako da simulaije mogu da potcene odlaganje tmax.

Kao stoje gore naznačeno, rezultati u Tabeli 15 su zasnovani na srednjem apsorpcionom prozoru povezanim sa IR formulacijom od 6 sati ~ PK profili pojedinačnih pacijenata koji primaju QD doze mogli bi se razlikovati. Zaista, PK simulacije z QD dozne oblike koji sadrže 600 mg pregabalina i pokazuju t]0ood 12 sati i tRod 5 sati i u kojima tRvarira od 3.4 sata do 7.7 sati sugeriše da t)0o(ili ho) približno 4 do 6 sati duže nego tRsmanjuje varijabilnost kod pacijenata.

PRIMER 32

Farmakokineričkaispitivanja pojedinačne doze sz izvedena da bi se odredila distignuča QD formulacije iz PRIMER 30. QD ddozni oblik je dat (1) na orazan stomak, (2) posle masnog doručka (jutarnje tretoranje), i (3) posle masne večere

(večetnje tretiranje) u saglasnosti sa uputstvima koje je dala U. S. Food and Drug Administration. Vidi U. S Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, Guidance for Industrv, Food -Effect Bioavavailabilitv and Fed bioequivalence Studies (Decembar 2002). Ovde, «masnai» znači da probližno pedeset procenata ukupnog sadržaja kalorija ibroka potiče od masti. Farmakokinetički rezultati ova tri tretmana su upoređeni sa rezultatima dobijenim za identičnu dozu (300 mg) formulacije koja neposredno oslobađa lek (kapsule) a sadrži pregabalin, laktozu monihidrat, kukuruzni škrob, i talk.

Na osnovu Cmaxi Cmjnvrednosti pregabalina, pik izlaganja je bio niži i javio se kasnije za sva tri tretmana QD formiulacijom u odnosu na IR kapsule, ukazujući na manju brzinu apsorpcije iz QD formulacije. Srednje tmaxza QD formulaciju je oko 4 sata za tretiranje na prazan stomak, više nego dva puta kasnije nego srednje tmaxod 1.5 sata za IR kapsule. Administracijom posle masnog obroka, tmaxza QD formulaciju se povećalo na približno 10 sati (9.7 sati za jutarnji tretman i 10.7 sati za večernji tretman). Na osnovu srednje vrednosti ispod krive koncentracija plazme - vreme od vremena nula do beskonačnost, ukupno izlaganje pregabalina za QD fformulaciju na prazan stomak je manje od polovine onoga za IR kaprule. Međutim, kada se QD formulacije administrira posle masnog obroka, ukupno izlaganje pregabalina kako za ketarnji tako i zavečernji tretman je bilo sločno onome za IR kapsule. Ukupno izlaganje postugnuto kad je QD formulacija administrirana posle masnog obroka je bilo bioekvivalentno IR formulaciji i treba da postigne prihvatljivi profil za doziranje jedanput dnevno.

Treba napomenuti, kako je korišćeno u ovoj specifikaciji i priloženim zahtevima, ukoliko nije drugačije naznačeno, samo iz teksta se može zaključiti da li se radi o jednom objektu ili množini. Tako, na primer, upućivanje najedinjenje koje sadrži "jedinjenje" može da uključuje pojedinačno jedinjenje ili dva ili više jedinjenja.

Treba razumeti da gornji opisi služe samo za ilustraciju i nisu restriktivni. Mnoge realizacije će biti očigledne prosečnom stručnjaku posle čitanja gornjiih opisa. Okvir pronalaska, prema tome, treba da bude određen upućivanjem na priložene zahteve zajedno sa punim okvirom ekvivalenata na koje takvi zahtevi imaju pravo. Otkrića svih članaka i referenci, uključujući patente, prijave patenata i publikacije, su ovde uključeni kao referenca u potpunosti i za sve svrhe.

Claims (12)

1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži aktivnu farmaceutsku komponentu i ekscipijente, naznačena time, stoje farmaceutska komponenta pregabalin ili njegov farmaceutski prihvatljiv kompleks, so, solvat ili hidrat i ekscipijent sadrži sredstvo za formiranje matriksa i sredstvo za bubrenje, prije čemu sredstvo koji formira matriks, polivinil acetat i polivinilpirolidon, a sredtvo za bubrenje je umrežen polivinilpirolidon, pri čemu je farmaceutska kompozicija prilagođena za oralno doziranje jedanput na dan .

2. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što se farmaceutska kompozicija kada stupi u kontakt sa vodom , proširi do veličine od oko 9 mm ili veće.

3. Farmaceutska kompozicija prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena time, što se farmaceutska kompozicija zadržava u želucu subjekta posle oralnog doziranja u trajanju od oko 3 sata do oko 14 sati.

4. Farmaceutska kompozicija prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena time, što je aktivna farmaceutska komponenta osolobođena tokom vremenskog perioda koje je 4 do 6 sati duže od vremena koje farmaceutska kompozicija provodi u želucu subjekta posle oralnog doziranja.

5. Farmaceutska kompozicija prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena time, stoje aktivna farmaceutska komponenta oslobođena tokom perioda od 12 sati do oko 20 sati.

6. Farmaceutska kompozicija prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena time, što aktivna famaceutska komponenta pokazuje in vivo postojanost Cmaxoko 9ug/ml ili manje, ili in vivo postojanost Cminoko 0.7 ug/ml ili veće, ili in vivo postojanost Cminoko 9 ug/ml ili manje i in vivo postojanost Cminoko 0.7 ug/ml ili veće.

7. Farmaceutska kompozicija prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena time, što sredstvo za bubrenje sadrži još i polietilen oksid.

8. Farmaceutska kompozicija prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena time, stoje farmaceutska kompozicija bioekvivalenetna formulaciji sa trenutnim oslobađanjem koja sadrži pregabalin, laktozu monohidrat, kukuruzni škrob i talk.

9. Farmaceutska kompozicija prema jednom od prethodnih zahteva za lečenje stanja ili bolesti kod subjekta, koje reaguje na pregabalin.

10. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 9, naznačena time, sto je stanje ili bolest odabrana od epilepsije, bola, dijabetičke periferne neuropatije, postherpetične neuralgije, fizioloških stanja povezanih sa psihomotornim stimulansima, upale, gastrointestinalnog oštećenja, alkoholizma, insomnije, fibromijalgije, anksioznosti, depresije, manije, i bipolarnog poremećaja.

11. Postupak lečenja stanja ili poremećaja koje regauje na pregabalin, gde postupak obuhvata administaciju subjektu farmaceutske kompozicije prema jednom od zahteva od 1 do 8, pri čemu je farmaceutska kompozicija administrirana oralno, jedanput na dan.

12. Postupak prema zahtevu 11, gde je stanje ili poremećaj odabran od epilepsije, bola, dijabetičke periferne neuropatije, postherpetične neuralgije, fizioloških stanja povezanih sa psihomotornim stimulansima, upale, gastrointestinalnog oštećenja, alkoholizma, insomnije, fibromijalgije, anksioznosti, depresije, manije, i bipolarnog poremećaja.