RS20080167A - Nove poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma - Google Patents

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na nove i poboljšane kompozicije antikancerogenih lekova, pogodno taksana, kao što su paklitaksel i docetaksel, njihovi derivati ili njihovi analozi, metode za proizvodnju ovih kompozicija i metode za frakcionisanje čestica u opsege određenih veličina i metode za lečenje pacijenata obolelih od karcinoma ovim kompozicijama, koje obezbeđuju umanjene hemoterapijom izazvane sporedne efekte, naročito umanjenu hemoterapijom izazvanu alopeciju. Kompozicija je takva da u suštini ne sadrži lek u slobodnom obliku.

Description

NASLOV PRONALASKA

NOVE POBOLJŠANE KOMPOZICIJE ZA TERAPIJU KARCINOMA

Ovaj pronalazak se odnosi na nove i poboljšane kompozicije antikancerogenih lekova. On se odnosi na nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma kod kojih su značajno smanjeni sporedni efekti izazvani hemoterapijom.

Ovaj pronalazak se odnosi na nove i poboljšane kompozicije antikancerogenih lekova koje uključuju, ali nisu ograničene na, alkilizirajuća sredstva, antimetabolite, antibiotička antikancerogena sredstva, biljne alkaloide, antracendione, prirodne proizvode, hormone, hormonske antagoniste, mešovita sredstva, radiosenzitivna sredstva, komplekse sa platinom, adrenokortikalne supresante, imunosupresivna sredstva, funkcionalna terapeutska sredstva, genska terapeutska sredstva, antisenzitivno terapeutsko sredstvo, inhibitor tirozin kinaze, monoklonalna antitela, imunotoksin, radioimunokonjugat, vakcinu protiv karcinoma, interferon, interleukin, supstituisane uree, taksane i COX-2 inhibitore.

Ovaj pronalazak se odnosi na nove i poboljšane kompozicije antikancerogenih lekova, pogodno Taksana, kao što su paklitaksel i docetaksel, njihovi derivati ili njihovi analozi, postupke za proizvodnju ovih formulacija i postupke za lečenje pacijenata obolelih od karcinoma ovim kompozicijama.

Ovaj pronalazak se odnosi na nove i poboljšane kompozicije antikancerogenih lekova, pogodno Taksana, kao što su paklitaksel i docetaksel, njihovi derivati ili njihovi analozi, postupke za proizvodnju ovih kompozicija i postupke frakcionisanja čestica u opseg određene veličine i metode za tretman kanceroznih pacijenata ovim kompozicijama, koje obezbeđuju umanjene sporedne efekte izazvane hemoterapijom, naročito umanjenu alopeciju (gubitak kose) izazvanu hemoterapijom. Kompozicija je takva da u suštini u njoj ne postoji lek u slobodnom obliku.

Nove i poboljšane kompozicije anti-kancerogenih lekova, pogodno Taksana kao što su paklitaksel i docetaksel, njihovih derivata ili njihovih analoga, su koloidni prenosni sistemi, za terapiju karcinoma sa značajno umanjenom alopecijom izazvanom hemoterapijom, pripremljeni u defmisanom opsegu veličine, u suštini bez slobodnog leka prisutnog u kompoziciji.

POZADINA PRONALASKA

Do danas su razvijena mnoga antikancerogena sredstva za tretman različitih tipova karcinoma kod sisara i razvijana su sve novija i novija sredstva u obliku hemoterapeutika kod kojih je cilj istraživanja bio razvijanje anti-kancerogenih sredstava specifičnih za tumor, uz povećanje dejstva protiv tumora rezistentnih na lekovc. Napredni noviji klinički protokoli obuhvataju kombinovanje anti-kancerogenih lekova radi obezbeđivanja povećane terapeutske efikasnosti. Takva novija otkrića su u toku, ali dosadašnja hemoterapeutska sredstva kao što su 5-Flurouracil (5FU), Doksorubicin i Taksani su glavna potpora za terapiju pacijenata sa različitim karcinomima uključujući karcinome jajnika, dojke, pluća, kolona (creva), prostate, glave i vrata, grlića materice, mozga i ostale.

Međutim, upotreba ovih i drugih lekova je bila ograničena zbog vezanosti za toksičnost, uključujuću nauzeu (mučninu), mijelosupresiju, alopeciju, povraćanje i stomatitis, kao i kardio-toksičnost.

Od svih ovih gore pomenutih toksiciteta, alopecija (ili gubitak kose) nastala kao posledica hemoterapije je jedan od najstresnijih i najtraumatičnijih sporednih efekata za pacijente obolele od karcinoma, jer dovodi do depresije, gubitka samopouzdanja, i poniženja kod muškaraca i žena svih godišta. Neki pacijenti odbijaju podvrgavanje terapiji zbog fizičke i emocionalne napetosti nastale usled alopecije izazvane tretmanom. Gubitak kose ima značajan uticaj na psihološko stanje pacijenta i predstavlja ozbiljan problem koji utiče na kvalitet života pacijenta. Otuda postoji preka potreba za obezbeđivanjem tretmana protiv karcinoma koji bi imao drastično umanjenu alopeciju kao posledicu hemoterapije.

Taksani su antikancerogeni citotoksici koji stabilizuju ćelijske mikrotubule. Jedinjenja taksana korišćena u kompoziciji i metodama ovde opisanim obuhvataju paklitaksel i docetaksel, kao i njihove prirodne i sintetičke analoge, koji poseduju antikancerogenu ili anti-angiogensku aktivnost. Paklitaksel i Docetaksel poseduju značajnu aktivnost, i jedno ili oba ova sredstva su široko prijvaćena kao sastavni delovi terapije za uznapredovale karcinome dojki, pluća i jajnika.

Docetaksel je antineoplastično sredstvo koje pripada familiji taksoida. Dobij a se polu-sintezom, počevši od prekursora ekstrahovanog iz obnovljive biomase iglica tisovine. Taksoter® je sterilni koncentrat docetaksela u obliku injekcije, dostupan u vialama sa pojedinačnom dozom, koje sadrže docetaksel i polisorbat 80, za intravenozno davanje posle razblaženja sa razblaživačem kao što je etanol u vodi za injekcije i indikovan je za tretman pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, posle neuspele prethodne hemoterapije. TAKSOTER u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom je indikovan za dodatan tretman pacijenata sa operativnim karcinomom dojke sa pozitivnim nalazom izrasline.

Paklitaksel, koji pripada klasi hemoterapeutskih sredstava na bazi taksana, široko je korišćen dugi niz godina u oblicima za intravensko davanje za tretman karcinoma dojki i jajnika ili karcinoma plućnih ne-malih ćelija (NSCLC). Pored izvanrednog potencijala koji je paklitaksel pokazao kao antitumorsko sredstvo, klinički problemi sa rastvorljivošću, toksičnošću, slabom bioraspoloživošću i razvijanjem rezistencije na lek su dovoljno ozbiljni da je jasna potreba za formulacijama derivata paklitaksela ili njegovih analoga sa boljom terapeutskom efikasnošću i manjom toksičnišću.

Paklitaksel (Taxol®) je dostupan kao rastvor za i.v. infuziju u nosaču sastavljenom od Cremophor-a® EL za koji se pokazalo da proizvodi toksične efekte kao što je anafilaksa koja zahteva doživotno lečenje. Ova Cremophor/etanol formulacija paklitaksela se pri razblažavanju taloži sa infuzionim tečnošću, i u nekim kompozicijama se tokom dužeg skladištenja stvaraju vlaknasti taloži. Dodatne informacije koje se tiču Cremophor formulacija paklitaksela mogu da se nađu u Agharkar et al., Američki patent br. 5,504,102.

U skorije vreme uveden Abraxane®, su za protein vezane čestice paklitaksela za injektibilne suspenzije. To je oblik paklitaksela koji je vezan za albumin, pri čemu se ta veza brzo raskida u jetri da bi se oslobodio slobodan lek koji zatim cirkuliše u krvi da bi se proizveo inicijalni terapeutski odgovor, međutim on takođe stvara toksične sporedne efekte, kao što je potpuni gubitak kose, infekcije zbog niskog broja leukocita (WBC), umor, slabost i upale itd. Ovi dozni oblici Paklitaksela skoro uvek dovode do potpunog gubitka kose ili alopecije. Time je obično obuhvaćen i gubitak obrva, trepavica i pubičnih malja, kao i kose na glavi.

Naveden je veliki broj Američkih Patenata u kojima je negativno pominjan Abraxane®, i oni uključuju U.S. Patent br. 5,439,686; 5,498,421; 5,560,933; 5,665,382; 6,096,331; 6,506,405; 6,537,579; 6,749,868 i 6,753,006.

U skladu sa pronalaskom iz gore pomenutih patenata obezbeđene su kompozicije i metode korisne za in vivo isporuku suštinski u vodi nerastvorljivih farmakološki aktivnih sredstava (kao što je antikancerogeni lek paklitaksel) kod koga se aktivni sastojak isporučuje u obliku suspendovanih čestica vezanih za protein ili prevučenih proteinom (koji deluje kao sredstvo za stabilizaciju). U ovim pronalascima učinjeni su pokušaji da se obezbede improvizovane mikrosfere sa lekom i proteinom za isporučivan)e suštinski u vodi nerastvorljivih aktivnih sastojaka u vodenoj suspenziji za parenteralno davanje, koje ne izazivaju alergijske reakcije koje nastaju usled prisustva emulzifikatora i sredstava za rastvaranje kao što je Cremophor upotrebljen u Taksolu.

U Američkom patentu br. 5,439,686 pronalazači su otkrili da u suštini u vodi nerastvorljiva farmakološki aktivna sredstva mogu da se isporučuju u obliku mikročestica koje su pogodne za parenteralno davanje u obliku vodene suspenzije. Kompozicije pronalaska obuhvataju suštinski u vodi nerastvorljiva aktivna sredstva (u čvrstom ili u tečnom stanju) sadržana u polimernoj oblozi, pri čemu je polimerna obloga biokompatibilni polimer sa unakrsnim vezama koje potiču od prisustva disulfidnih veza.

Američki patent br. 5,560,933 traži zaštitu za postupak za dobijanje gore pomenute kompozicije njihovog pronalaska, koji glasi „postupak za dobijanje suštinski u vodi nerastvorljivog farmakološki aktivnog sredstva za isporuku in vivo, pri čemu pomenuti metod obuhvata podvrgavanje smeše koja sadrži: dispergujuće sredstvo koje sadrži pomenuto farmakološki aktivno sredstvo dispergovano u njemu, i vodenu sredinu koja sadrži biokompatibilni polimer koji može da se unakrsno veže pomoću disulfidnih veza u ultrazvučnim uslovima u vremenu dovoljnom da se ubrza unakrsno vezivanje pomenutog biokompatibilnog polimera disulfidnim vezama da bi se stvorila polimerna obloga koja sadrži farmakološki aktivno sredstvo."

Američki patent br. 6,506,405 traži zaštitu za formulaciju paklitaksela za tretman primarnih tumora kod pacijenta, koja postiže visoku koncantraciju pomenutog paklitaksela na mestu tumora, pri čemu je formulacija praktično bez kremofora. Prema pronalazačima ovog patenta, njihova formulacija koja sadrži albumin i oslobođena je kremofora, pokazuje umanjenu cerebralnu i neurološku toksičnost u odnosu na komercijalno dostupnu Taksol kompoziciju koja sadrži kremofor.

Američki patent br. 6,749,868 obezbeđuje sistem isporučivan)a leka kod koga je deo molekula farmakološki aktivnog sredstva vezan za protein (na pr. Albumin iz ljudskog seruma) i otuda je trenutno bioraspoloživ posle davanja sisarima, a drugi deo farmakološki aktivnog sredstva je sadržan u nanočesticama presvučenim proteinom. Nanočestice leka presvučene proteinom su pripremljene korišćenjem velike restrikcije u odsustvu uobičajenih surfaktanata da bi se dobile čestice prečnika manjeg od 1 mikrona, koje su zatim sterilno-filtrirane da bi se dobile čvrste formulacije upotrebljive za intravenske injekcije.

U gornjim patentima koji se odnose na Abraxane®, obezbeđen je metod za davanje paklitaksela obloženog proteinom (kao što je albumin), pri čemu pomenuta proteinska prevlaka takođe ima vezan slobodni protein, tako daje deo aktvinog sredstva sadržan u proteinskoj prevlaci, a deo aktivnog sredstva je vezan za slobodni protein da bi bio raspološiv odmah posle davanja. Prosečan prečnik pomenutih čestica opisanih u navedenim pronalascima u stanju tehnike nije veći od oko 1 mikrona, pri čemu se kompozicija sastoji od čestica veličina u opsegu od 10 - 200 nm, specifično dobijenih, s obzirom da ove čestice male veličine mogu da se sterilno filtriraju kroz filter od 0.22 mikrona. U osnovi, upotrebom čestica leka vezanih za albumin (pri čemu je albumin kompatibilni materijal), pronalazači su sugerisali smanjenje toksiciteta kao što su mielosupresija i/ili neurotoksičnost farmakološki aktivnog sredstva kao što je paklitaksel u poređenju sa ranije dostupnim Taksolom, koji sadrži kremofor i povezan je sa alergijskim reakcijama i drugim toksicitctima.

Međutim, nijedan od gore opisanih patenata ne opisuje niti obezbeđuje proizvodnju kompozicije paklitaksela gde je ta kompozicija u specifičnom uskom opsegu veličine i u suštini ne sadrži slobodan lek, tako da obezbeđuje terapiju karcinoma uz drastično umanjenu hemoterapijom izazvanu alopeciju, koja je jedan od najtraumatičnijih sporednih efekata za pacijente bolesne od karcinoma. Gornji patenti koji se odnose na komercijalno dostupan proizvod Abraxane® obezbeđuju porizvod koji ne dovodi do alergijskih reakcija izbegavanjem emulzifikatora kao što je Cremophor obezbeđuju stabilne, sterilisane sisteme za isporučivanje sa mikročesticama i nanočesticama za u suštini u vodi nerastvorljivo aktivno sredstvo kao paklitaksel, ali ne obezbeđuju formulaciju paklitaksela koja neće izazivati sporedne efekte kao što su alopecija ili gubitak kose ili će ih izazivati u umanjenom obimu. Reklamni list proizvođača Abraxane®-a pominje u INFORMACIJAMA ZA PACIJENTE gubitak kose kao bitan sporedni efekat primećen u studijama sa pacijentima koji su koristili Abraxane®. On navodi potpuni gubitak kose, ili alopeciju, do koje skoro uvek dolazi pri upotrebi Abraxane®-a.

Postoji publikacija istraživačkog rada Yang-a i dr., Front Biosci. 2005 Sep 1; 10:3058-67, koja se odnosi na proučavanje nanočestica paklitaksela sa jezgrom i ljuskom za intracelularno isporučivanje, osetljivih na temperaturu i pH, koja opisuje enkapsuliran paklitaksel sa na temperaturu i pH osetljivim amfifilnim polimernim poli(N-izopropilakrilamid-ko-akrilna kiselina-ko-holesteril akrilatom) (P(NIPAAm-co-AA-co-CHA)) za formiranje nanočestica. Međutim, ovaj istraživački rad ne komentariše niti pominje metode za proizvodnju kompozicija sa ovim česticama i frakcionisanje čestica u specifične opsege veličina i suštinski bez leka u slobodnom obliku, tako da bude pogodan za dobijanje kompozicije sa drastično umanjenom alopecijom izazvanom hemoterapijom kod pacijenata obolelih od karcinoma.

Američki patent br. 5,399,363 odnosi se na antikancerogene nanočestice sa modifikovanom površinom, pri čemu se čestice sastoje uglavnom od antikancerogenog sredstava u kristalnom obliku koje ima modifikator površine, koji je pogodno nejonski ili anjonski surfaktant adsorbovan na površini koji treba da održava efikasnu prosečnu površinu čestica manju od oko 1000 nm. Sama po sebi upotreba surfaktanta bi doprinela toksičnosti kompozicije. Upotreba specifičnog opsega veličina čestica kompozicije paklitaksela sa nanočesticama koja sadrži biorazgradive polimere tako da se postigne umanjenje specifičnih sporednih efekata izazvanih hemoterapijom kao što je umanjena alopecija nije ni prikazano, a ni predviđeno pronalaskom '363. Specifičnost pronalaska iz '363 je da ima modifikatore površine sa ne-ukrštenim vezama apsorbovane na površini kristalnih antikancerogenih lekova.

Američki patent br. 6,136,846 traži zaštitu za kompoziciju za isporučivanje paklitaksela in vivo koja sadrži paklitaksel, rastvarač kao etanol ili propilen glikol i sa vodom mešljiv rastvarač kao što je esterifikovan d-a-tokoferol kiseli sukcinat. S obzirom da je istraživanje pre pronalaska '846 bilo usmereno na stvaranje nerastvorljivih lekova kao što je paklitaksel sa 50% kremofora i 50% dehidratisanog alkohola, i ove formulacije se talože posle razblažavanja infuzionim fluidom, nestabilne su pri skladištenju i dovode do neželjenih suprotnih reakcija, pronalazak '846 je usmeren na dobijanje poboljšane formulacije paklitaksela uz korišćenje sa vodom mešljivih rastvarača različitih od kremofora da bi se dobila formulacija sa poboljšanom dugotrajnom stabilnošću i sigurnošću.

PCT Publikacija WO2004/084871 odnosi se na poli(mlečnu-ko-glikolnu kiselinu) i poli(mlečne kiseline) (PLA) nanočestice koje enkapsuliraju lek niske molekulske mase i rastvorljiv u vodi i isporučuju ga ciljanim mestima gde čestice postepeno oslobađaju lek u toku produženog vremenskog perioda. U osnovi, pronalazak WO '487 se odnosi na prevođenje leka male molekulske mase, rastvorljivog u vodi i ne-peptidnog, u hidrofobni lek interakcijom sa jonom metala i zatim enkapsuliranjem hidrofobiciziranog leka u PLGA ili PLA nanočestice i omogućavanjem surfaktantu da bude apsorbovan na površinu čestica. Ovaj patent se ne odnosi na, niti pominje, antikancerogene lekove kao što je paklitaksel i drugi i ne obezbeđuje kompoziciju koja ima umanjene sporedne efekte izazvane hemoterapijom.

Istraživačka publikacija koju su objavili Fonseca i dr., u «Journal of Controlled Release 83 (2002) 273-286» odnosi se na razvijanje polimernog sistema za isporučivanje leka za paklitaksel, kao što su nanočestice poli(mlečne-ko-glikolne kiseline) sa paklitakselom, za intravenozno davanje, koje su sposobne da poboljšaju terapeutski indeks leka i oslobođene su negativnih efekata izazvanih Cremoforom EL. Ovde, kao i u najvećem broju ranije opisanih kompozicija u stanju tehnike, dobijene čestice su sve čija je veličina manja od 200 nm. Autori nisu obezbedili kompoziciju koja nema lek u slobodnom obliku i koja ima čestice u specifično određenom opsegu veličine, koja ima posebnu značajnu prednost, kao što su opisali pronalazači ovog pronalaska.

Američka prijava br. 20060041019 traži zaštitu za sredstvo koje sprečava gubitak kose izazvan antitumorskim sredstvom gde je sredstvo smesa poli mlečnih kiselina cikličnog i/ili ravnog niza sa stepenom kondenzacije od 3 do 20. Pogodno, smesa poli-mlečnih kiselina cikličnog i/ili ravnog niza prema pronalazačima prijave '019 je smesa polimlečnih kiselina koja je dobijena polimerizovanjem laktida u prisustvu jedinjenja predstavljenog formulom (3): Me-N(R.sup.l) (R.sup.2), gde Me predstavlja alkalni metal, a R.sup.l i R.sup.2 svako nezavisno predstavlja alifatičnu ili aromatičnu grupu.

Tako se vidi da nijedan pronalazak iz stanja tehnike nije obezbedio kompoziciju i postupak za proizvodnju takvih kompozicija sa antikancerogenim lekovima kao što je paklitaksel, docetaksel i drugi, sa značajno umanjenim sporednim efektima vezanim za alopeciju. I pored ranijih pokušaja da se obezbede antikancerogene kompozicije sa poboljšanom efikasnošću, nijedna od tih kompozicija ne pokazuje niske kliničke sporedne efekte, naročito nijedna nije obezbedila metode za smanjenje specifičnih stresnih sporednih efekata kao što je alopecija ili gubitak kose.

Otuda postoji potreba za novim i poboljšanim kompozicijama koje sadrže antikancerogene lekove i metodama za lečenje korišćenjem ovih kompozicija da bi se prevazišli problemi stabilnosti i da bi se ublažili razni klinički sporedni efekti formulacija od ranije poznatih tržištu, a najvažnije da bi se umanjila alopecija ili gubitak kose izazvani tretmanom, i za postupkom za dobijanje istih. Takva se potreba odnosi na lekove kao što su 5-fluorouracil, doksorubicin, docetaksel, paklitaksel, njihovi derivati i/ili njihovi analozi.

CILJEVI PRONALASKA

Ciljevi ovog pronalaska su:

1. Da obezbedi nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma koje imaju značajno umanjene hemoterapijom izazvane sporedne efekte kao što je alopecija. 2. Da obezbedi nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma koje sadrže čestice bar jednog antikancerogenog leka i bar jedan polimer, pri čemu zbog čestica koje su prisutne u veličini definisanog opsega kompozicija obezbeđuje značajno umanjene hemoterapijom izazvane sporedne efekte kao što je alopecija. 3. Da obezbedi nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma kao što je prethodno opisano gde dodatno kompozicija suštinski nema lek u slobodnom

obliku; i pri čemu je lek u suštini potpuno vezan za polimer(e).

4. Da obezbedi nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma koje obuhvataju čestice bar jednog antikancerogenog leka i bar jedan polimer; gde čestice imaju D10>80 nm, D50 od oko 200 nm i D90<450 nm; pri čemu je kompozicija takva da

obezbeđuje umanjene hemoterapijom izazvane sporedne efekte kao što je alopecija.

5. Da obezbedi nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma kao što je opisano pod 4 gore, gde čestice imaju D10>120 nm, D50 od oko 200 nm i D90<350

nm.

6. Da obezbedi nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma kao što je opisano pod 5, gde čestice imaju D10>140 nm, D50 od oko 200 nm i D90<260 nm. 7. Da obezbedi nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma kao što je prethodno opisano, gde je antikancerogeni lek izabran iz grupe koja sadrži alkilujuća sredstva, antimetabolite, antibiotička antikancerogena sredstva, biljne alkaloide, antracendione, prirodne proizvode, hormone, hormonske antagoniste, mešovita sredstva, radiosenzitivna sredstva, komplekse koordinaciono vezane sa platinom, adrenokortikalne supresante, imunosupresivna sredstva, funkcionalna terapeutska sredstva, genska terapeutska sredstva, antisenzitivna terapeutska sredstva, inhibitor tirozin kinaze, monoklonalna antitela, imunotoksin, radioimunokonjugat, vakcinu protiv karcinoma, interferon, interleukin, supstituisane

uree, taksane i COX-2 inhibitore.

8. Da obezbedi nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma kao što je opisano pod 7, gde je antikancerogeni lek pogodno izabran od derivata taksana (kao

što je paklitaksel, docetaksel), 5-fluorouracil i doksorubicin.

9. Da obezbedi nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma kao što je prethodno opisano, gde je antikancerogeni lek paklitaksel prisutan u količini od 0.5% do oko 99.5% po masi kompozicije i sadrži od oko 2.0% do oko 99.0%

polimera po masi.

10. Da obezbedi nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma kao što je prethodno opisano, gde je polimer biorazgradivi polimer kao što je ljudski serum albumin, poli(d,l-mlečna-ko-glikolna kiselina) i slični prisutni u količini koja je u

opsegu od oko 2.0% do oko 99.0% po masi kompozicije.

11. Da dalje obezbedi nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma sa sekundarnim polimerom izabranim iz grupe koja se sastoji od temperaturno i/ili pH senzitivnih polimera kao što je poli(N-acetialrilamid), poli(N-izopropilakrilamid), poli(N-izopropilakrilamid-ko-akrilamid), polivinilalkohol, polietilenglikol,

poliakrilamid, poli(metakrilamid) i slični i njihovi derivati.

12. Da obezbedi nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma kao što je opisano pod 11, gde je sekundarni polimer poli(N-izopropilakrilamid) upotrebljen u količini izabranoj iz grupe koja sadrži od oko 0.5% do oko 99.0% po masi, od oko

1.0% do oko 95.0 % i od oko 2. 0% do oko 90.0% po masi kompozicije.

13. Da obezbedi nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma kao što je opisano pod 11, gde u prisustvu sekundarnog polimera, čestice kompozicije, posle davanja sisarima, povećavaju svoju veličinu do oko dva puta u odnosu na svoju početnu veličinu u plazmi i do oko deset puta u odnosu na svoju početnu veličinu na mestu tumora, tako obezbeđujući ciljanje i suštinski umanjene hemoterapijom

izazvane sporedne efekte kao što je alopecija.

14. Da obezbedi nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma kao što je opisano pod 1, gde kompozicija sadrži paklitaksel u količini od oko 0.5% do oko 99.5%o, poli(d,l-mlečnu-ko-glikolnu kiselinu) u količini od oko 2. 0% do oko 99.0%> i opciono poli(N-izopropilakrilamid) u količini od oko 2.0% do oko 90.0%>, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih inertnih punilaca, nosača ili njihovu kombinaciju

u količini od oko 0.01% do oko 99.9% po masi kompozicije.

15. Da obezbedi nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma kao što je opisano pod 1, gde kompozicija sadrži paklitaksel u količini od oko 0.5% do oko 99.5%, albumin u količini od oko 2. 0% do oko 99. 0% i opciono poli(N-izopropilakrilamid) u količini od oko 2.0%o do oko 90.0%>, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih inertnih punilaca, nosača ili njihovu kombinaciju od oko

0.01% do oko 99.9% po masi kompozicije.

16. Da obezbedi postupak za dobijanje nove i poboljšane kompozicije kao što je gore opisana, koji sadrži faze (i) mešanje bar jednog antikancerogenog leka sa bar jednim polimerom u rastvaraču (ii) opciono izvodeći fazu (i) vi prisustvu jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača (iii) pri čemu se dobijaju nano-čestice uklanjanjem rastvarača i (iii) podvrgavanje nano-čestica raspoređivanju čestica po veličini (iv) uklanjanje bilo kakvog slobodnog leka iz kompozicije; pri čemu je kompozicija takva da obezbeđuje suštinski umanjene hemoterapijom izazvane

sporedne efekte kao što je alopecija.

17. Da obezbedi metod za tretiranje karcinoma kod sisara koji obuhvata fazu davanja sisarima terapeutski efikasne količine pomenutih novih i poboljšanih kompozicija koje sadrže čestice bar jednog antikancerogenog leka i bar jednog polimera, gde čestice imaju DIO > 80 nm, D50 od oko 200 nm i D90 < 450 nm i gde je kompozicija takva da nema u suštini lek u slobodnom obliku i obezbeđuje suštinski

umanjene hemoterapijom izazvane sporedne efekte kao što je alopecija.

18. Da obezbedi metod za smanjivanje hemoterapijom izazvanih sporednih efekata kao što je alopecija pri terapiji karcinoma kod sisara podvrgavanjem tretmanu sa antikancerogenim lekovima, pri čemu pomenuti metod obuhvata davanje terapeutski efikasne količine pomenutih novih i poboljšanih kompozicija koje sadrže čestice bar jednog antikancerogenog leka i bar jedan polimer gde čestice imaju DIO > 80 nm, D50 od oko 200 nm i D90 < 450 nm i gde je kompozicija takva da ne sadrži u suštini lek u slobodnom obliku.

SUŠTINA PRONALASKA

Ovaj pronalazak se odnosi na nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma, koje imaju značajno umanjene hemoterapijom izazvane sporedne efekte.

Ovaj pronalazak se odnosi na nove i poboljšane kompozicije sa antikancerogennim lekovima, pogodno slabo rastvorljivim antikancerogenim lekovima, postupak za proizvodnju i metode za lečenje pacijenata obolelih od karcinoma sa ovim kompozicijama koje imaju umanjene hemoterapijom izazvane sporedne efekte kao stoje alopecija.

Važan aspekt pronalaska je usmeren ka obezbeđivanju koloidnih sistema za isporučivanje kao što su kompozicije antikancerogenih lekova sa nano-česticama kao što su taksani (na pr. paklitaksel ili docetaksel) i sa bar jednim biorazgradivim polimerom tako da kompozicija ima definisan opseg veličine čestica, pri čemu čestice imaju DIO veći ili jednak 80 nm, D50 od oko 200 nm i D90 manji ili jednak 450 nm. Tako definisan specifičan opseg efektivne veličine čestica obezbeđuje kompoziciju koja, kada se daje pacijentima kao tretman za terapiju karcinoma, ima suštinski umanjene hemoterapijom izazvane sporedne efekte kao stoje alopecija. Kompozicija je poželjno takva da u suštini ne sadrži lek u slobodnom obliku; pri čemu je lek suštinski potpuno vezan za polimer.

Drugi aspekt pronalaska je usmeren ka obezbeđivanju takve kompozicije sa nano-česticama, koja dalje obuhvata sekundarni polimer, koji je temperaturno i pH senzitivan, i opciono druge farmaceutski prihvatljive nosače, kao i bilo koje druge željene ekscipijente. Takve kompozicije obezbeđuju čestice koje posle davanja sisarima povećavaju svoju prvobitnu veličinu u plazmi oko dva puta i oko deset puta na mestu tumora, tako obezbeđujući ciljanje na mestu tumora i suštinski umanjene hemoterapijom izazvane sporedne efekte kao što je alopecija.

Ovaj pronalazak dalje opisuje postupak za dobijanje takvih kompozicija sa nano-česticama koji obuhvata faze mešanja bar jednog antikancerogenog leka sa bar jednim polimerom u prisustvu rastvarača, sa opciono jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili bilo kog željenog ekscipijenta da bi se dobile nano-čestice, uklanjanje rastvarača i podvrgavanje raspoređivanju čestica prema veličini da bi se dobile čestice određene veličine kao DIO > 80 nm, D50 od oko 200 nm i D90<<>450 nm. Tako dobijene nano-čestice sa definisanim opsegom veličina se dalje podvrgavaju uklanjanju bilo koje količine leka u slobodnom obliku. Takva kompozicija kada se daje pacijentima obezbeđuje suštinski umanjene hemoterapijom izazvane sporedne efekte kao što je alopecija.

Ovaj pronalazak je tako usmeren na obezbeđivanje metoda za lečenje koji obuhvata davanje sisarima prema potrebi terapeutski efikasne količine kompozicije sa nano-česticama prema pronalasku, koja obezbeđuje suštinski umanjene hemoterapijom izazvane sporedne efekte kao što je alopecija. On obezbeđuje metod za smanjivanje hemoterapijom izazvanih sporednih efekata kao što je alopecija kod terapija karcinoma kod sisara koji su podvrgnuti tretmanu antikancerogenim lekovima, davanjem pomenute terapeutski efikasne kompozicije sa nano-česticama ovog pronalaska.

I prethodno naveden opšti opis i dalje naveden detaljan opis su dati radi primera i objašnjenja i cilj im je da obezbede dalje objašnjenje pronalaska za koji se traži zaštita. Drugi ciljevi, prednosti i nove karakteristike će biti očigledne stručnjacima u ovoj oblasti iz sledećeg detaljnog opisa pronalaska.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Ovaj pronalazak obezbeđuje nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma.

U skorije vreme su razvijena mnoga nova antikancerogena sredstva za tretiranje tumora kod sisara, ali glavna mana antikancerogenih ili antitumorskih sredstava je ta što ne napadaju specifično i selektivno tumorske ćelije; ona takođe napadaju normalne ćelije i otuda proizvode sporedne efekte.

Činjeni su pokušaju u oblasti isporučivanja lekova da se antikancerogeni lekovi što više usmeravaju na mesto delovanja da bi se poboljšala efikasnost i takođe su činjeni pokušaji da se obezbedi terapija se više lekova da bi se poboljšala njihova efikasnost. Međutim, problem sporednih efekata je i dalje glavni problem, koji još uvek nije potpuno rešen, pri čemu je jedan od glavnih sporednih efekata koji se javlja uz primenu hemoterapije alopecija ili gubitak kose.

Gubitak kose, ili alopecija, je stresni sporedni efekat kod pojedinaca podvrgnutih hemoterapiji. Većina pacijenata na hemoterapiji imaju alopeciju u velikom stepenu. Za ponovni rast kose posle hemoterapije potrebno je 3 do 6 meseci, a kod nekih pacijenata i ne dođe do potpune regeneracije. Hemoterapijom izazvana alopecija deluje naročito razarajuće, jer je to spoljni znak inače skrivene bolesti, što dovodi do toga da neki pacijenti odbijaju sistemsku hemoterapiju.

Tako, u skladu sa najpogodnijim aspektom pronalaska, obezbeđene su nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma su suštinski umanjenim sporednim efektima. Sporedni efekti su pogodno, hemoterapijom izazvani sporedni efekti kao što je alopecija. Kompozicije ovog pronalaska obuhvataju bar jedan antikancerogeni lek i bar jedan polimer.

Antikancerogeni lekovi korisni u ovom pronalasku za terapiju karcinoma su izabrani iz grupe koja sadrži alkilujuća sredstva, antimetabolite, antibiotska antikancerogena sredstva, biljne alkaloide, antracendione, prirodne proizvode, hormone, hormonske antagoniste, mešovita sredstva, radiosenzitivna sredstva, kompleksna jedinjenja sa platinom, adrenokortikalne supresante, imuno supresivna sredstva, funkcionalna terapeutska sredstva, genska terapeutska sredstva, antisenzitivno terapeutsko sredstvo, inhibitor tirozin kinaze, monoklonalna antitela, imunotoksin, radioimunokonjugat, vakcinu ptoriv kancera, interferon, interleukin, supstituisane uree, taksane i COX-2 inhibitore.

Gore opisana grupa obuhvata: alkilujuća sredstva, uključujući: alkil sulfonate kao što su busulfan, derivate etilenimina kao što je tiotepa, azotne iperite kao što su hlorambucil, ciklofosfamid, estramustin, ifosfamid, mehloretamin, melfalan, i uramustin, nitrozouree kao što su karmustin, lomustin i streptozocin, triazene kao što su dakarbazin, prokarbazin i temozolamid, i jedinjenja platine kao što su cisplatina, karboplatina, oksaliplatina, satraplatina i (SP-4-3)-(cis)-amindihloro-[2-metilpiridin]platina(II); antimetabolite, uključujući: antifolate kao što su metotreksat, permetreksid, raltitreksid i trimetreksat, analoge purina kao što su kladribin, hlordeoksiadenozin, klofarabin, fludarabin, merkaptopurin, pentostatin i tioguanin, analoge pirimidina kao što su azacitidin, kapecitabin, citarabin, edatreksat, floksuridin, fluorouracil, gemcitabin i troksacitabin; prirodne proizvode, uključujući: antitumorske antibiotike kao što su bleomicin, daktinomicin, mitramicin, mitomicin, mitoksantron, porfiromicin, i antracikline kao što su daunorubicin (uključujući lipozomalni daunorubicin), doksorubicin (uključujući lipozomalni doksorubicin), epirubicin, idarubicin, i valrubicin, enzime kao što su L-asparaginaza I PEG-L-asparaginaza, stabilizatore mikrotubulnih polimera kao što su Taksani, paklitaksel i docetaksel, mitotične inhibitore kao što su vinka alkaloidi vinblastin, vinkristin, vindezin i vinorelbin, inhibitore topizomeraze I kao što su kamptotecini, irinotekan i topotekan, i inhibitore topoizomeraze II kao što su amsakrin, etopozid, i tenipozid; hormone i hormonske antagoniste, uključujući: androgene kao što su fluoksimesteron i testolakton, antiandrogene kao što su bikalutamid, ciproteron, flutamid i nilutamid, inhibitore aromataze kao što su aminoglutetimid, anastrozol, ekzemestan, formestan i letrozol, kortikosteroide kao što su deksametazon i prednizon, estrogene kao što su dietilstilbestrol, antiestrogene kao što su fulvestrant, raloksifen, tamoksifen i toremifin, LHRH agoniste i antagoniste kao što su buserelin, goserelin, leuprolid, i triptorelin, progestine kao što su medroksiprogesteron acetate i megestrol acetate, i tiroidne hormone kao što su levotiroksin i liotironin; i mešovita sredstva, uključujući altretamin, arsen trioksid, galijum nitrat, hidroksiurea, levamizol, mitotan, oktreotid, prokarbazin, suramin, talidomid, fotodinamička jedinjenja kao što su metoksalen i natrijum porfimer, i inhibitore proteazoma kao što je bortezomid. Molekularno ciljana terapeutska sredstva uključuju: funkcionalna terapeutska sredstva, uključujući: sredstva za gensku terapiju, antisenzitivna terapeutska sredstva, inhibitore tirozin kinaze kao što su erlotinib hidrohlorid, gefitinib, imatinib mezilat i semaksanib, i modulatore genske ekspresije kao što su retinoidi i reksinoidi, na pr. adalpen, beksaroten, trans-retinoična kiselina, 9-cis retinoična kiselina i N-(4-hidroksifenil)retinamid; fenotip-dirigovana terapeutska sredstva, uključujući: monoklonalna antitela kao što su alemtuzumab, bevacizumab, cetuksimab, ibritumomnab tiuksetan, rituksimab, i trastuzumab, imunotoksine kao što su gemtuzumab ozogamicin, radioimunokonjugate kao što su<13l>I-tozitumomab i vakcine protiv karcinoma. Biološka terapeutska sredstva obuhvataju: interferone kao što je interferon-a2ai interferon-a2b, i interleukine kao što su aldesleukin, denileukin diftitoks, i oprelvekin. Pored ovih sredstava namenjenih za dejstvo protiv kanceroznih ćelija, terapija karcinoma obuhvata upotrebu zaštitnih ili pomoćnih sredstava, uključujući: citoprotektivna sredstva kao što su amifostin, deksrazonksan i mesna, fosfonate kao što su pamidronat i zoledronična kiselina, i stimulišuće faktore kao što su epoetin, darbeopetin, filgrastim, PEG-filgrastim, i sagramostim. Poželjno je daje antikancerogeni lek slabo rastvorljiv antikancerogeni lek.

Antikancerogeni lekovi upotrebljeni u ovom pronalasku su taksani i njihovi derivati (na pr. paklitaksel, docetaksel, i njihovi derivati i slično), ali ne isključuju druge antikancerogene lekove (kao na pr. doksorubicin, metotreksat, cisplatinu, daunorubicin, adriamicin, ciklofosfamid, aktinomicin, bleomicin, epirubicin, mitomicin, metotreksat, 5-fluorouracil, karboplatinu, karmustin (BCNU), metil-CCNU, cisplatinu, etopozid, interferone, kamptotecin, fenesterin, tamoksifen, piposulfan, i njihove derivate i slično). Pogodna antikancerogena sredstva su ona izabrana od taksana, 5-fluorouracila i doksorubicina, najpogodnije od taksana.

Izraz „taksan" kao što je ovde upotrebljen obuhvata hemoterapeutska sredstva Taksol (generički naziv: paklitaksel; hemijski naziv: 5.beta.,20-epoksi-l,2a,4,7.beta.,10.beta.,13a-h-eksahidroksitaks-ll-en-9-on, 4,10-diacetat 2-benzoat 13-estar sa (2R, 3S)-N-benzoil-3-fenilizoserin) i Taksoter (generički naziv:docetaksel), drugu generaciju Taksana kao što su Ortataksel i drugi polu-sintetički derivati taksana. Taksol, antikancerogeni lek, opisan u pozadini pronalaska, ima generički naziv „paklitaksel", i registrovan trgovački naziv ,,Taxol.RTM." (od Bristol-Myers Squibb Companv), i predstavlja kompleks polikoksigenovanog diterpena, originalno izolovanog iz kore Pacifičke tise (Taxus brcvifolia). Odobren je od strane FDA za tretiranje karcinoma dojke, jajnika i pluća, kao i Kapošijevog sarkoma vezanog za AIDS. Taksoter-R (Docetaksel), supstanca slična paklitakselu takođe potiče od iglica tisovog drveta i odobrena je od strane FDA za tretiranje uznapredovalog karcinoma dojki i ne-malih ćelija pluća, koji nisu odgovarali na druge antikancerogene lekove. Paklitaksel i docetaksel se daju intravenozno. Ali i paklitaksel i docetaksel izazivaju sporedne efekte koji mogu da budu ozbiljni. S obzirom daje Paklitaksel nerastvoran u vodi, formulisan je u Taksolu uz upotrebu Kremofora EL (polietoksilovano ricinusovo ulje) i etanola kao ekscipijenata; koji su izazivali ozbiljne sporedne efekte. Visoka učestalost anafilaktičkih reakcija i drugih hipersenzitivnih odgovora je saopštena kod korišćenja Taksola. U skorije vreme je uvedena nova injektibilna suspenzija paklitaksela sa nano-česticama vezanim za protein, pod zaštićenim nazivom Abraxane®, kod koje je izbegnuta upotreba kremofora i koja je oslobođena rastvarača, tako da ne izaziva nepoželjne sporedne efekte vezane za kremofor i rastvarač. Ali čak i ova kompozicija ispoljava druge hemoterapijom izazvane sporedne efekte, od kojih je najtraumatičniji alopecija ili gubitak kose. Tako, i pored dobre kliničke efikasnosti paklitaksela i prepoznatljivosti kao jednog od najnaprednijih sredstava u onkološkoj medicini, još uvek postoji rastuća potreba za dobijanjem kompozicije paklitaksela sa mnogo većom bezbednošću i farmakokinetičkim profilom kod pacijenata pri kome bi se izbegli naj traumatičniji sporedni efekti kao stoje alopecija.

Najpoželjniji taksan za sadašnju studiju je paklitaksel, mada se podrazumeva da za takvu studiju mogu da se upotrebe i drugi antikancerogeni lekovi, za koje su detalji dati ovde. Paklitaksel je prisutan u kompoziciji ovog pronalaska u količini od oko 0.5% do oko 99.5%, pogodno od 2.0% do oko 95.0%, a najpogodnije u količini od oko 5. 0% do oko 90.0% po masi kompozicije.

Antikancerogena sredstva u ovom pronalasku mogu da se koriste sama ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih sredstava. Ona mogu da budu amorfna, kristalna ili njihove smeše, pogodno je sredstvo u suštini amorfno.

Ovaj pronalazak je opisan ovde uz korišćenje nekoliko definicija, kao što je navedeno ovde i u celoj prijavi.

„Farmaveutski prihvatljiva" kao što je ovde korišćeno, odnosi se na ona jedinjenja, materijale, kompozicije, i/ili dozne oblike koji su, u okviru ispitanog obima i medicinske

ocene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskih reakcija, ili drugih problema ili komplikacija, tako da odgovaraju prihvatljivom odnosu korist/rizik.

„Terapeutski efikasna količina" se odnosi na količinu koja je efikasna za postizanje željenog terapeutskog rezultata.

Izraz „polimer" kao što je ovde upotrebljen odnosi se na molekul koji sadrži više kovalentno vezanih jedinica monomera, uključujući razgranate, dendrimerične i zvezdaste polimere, kao i linearne polimere. Izraz takođe obuhvata i homopolimere i kopolimere, na pr., nasumične kopolimere, blok kopolimere i kalemljene (graft) kopolimere, kao i polimere bez ukrštenih veza i polimere sa slabo do umereno do uglavnom ukrštenim vezama.

Izraz „Biorazgradivi polimer" znači da bi polimer trebalo da se razloži pomoću procesa u telu do produkata koji su lako raspoloživi i ne bi trebalo da se akumuliraju u telu, a izraz „biokompatibilan" opisuje supstancu koja primetno ne menja ili ne utiče na bilo koji nepogodan način na biološki sistem u koji se uvodi.

„Slabo rastvorljiv" kao što je ovde upotrebljeno znači da aktivno sredstvo ima rastvorljivost u vodi manju od oko 10 mg/ml, i, pogodno, manju od 1 mg/ml na sobnoj temperaturi.

Kao što je ovde upotrebljeno, „veličina čestica" sc odnosi na veličinu prečnika čestica u kompoziciji, mereno pomoću uobičajenih analizatora veličine čestica dobro poznatih stručnjacima, kao što su frakcionisanje protoka taložnog polja, spektroskopija vezanih fotona, skretanje laserskog zraka, ili dinamička tehnologija skretanja svetlosti i upotrebom transmisionog elektronskog mikroskopa (TEM) ili skanirajućeg elektronskog mikroskopa (SEM). Uobičajena tehnika automatskog skretanja svetlosti koristi Horiba LA sa laserskim skretanjem zraka kao analizator za merenje veličine čestica ili sličan uređaj. Takve analize obično predstavljaju frakciju zapremine, normalizovane za frekvenciju, posebnih veličina čestica uključujući primarne čestice, agregate i aglomerate. U ovom pronalasku, karakteristike veličine čestica se često odnose na evidentiranje Dn tipa, gde je n broj od 1 do 99; ovo evidentiranje predstavlja kumulativnu distribuciju veličine čestica tako da n% (po zapremini) čestica je manje ili jednako pomenutoj veličini. Obično je veličina čestica izražena u DIO, D50 (srednji) i D90 vrednosti veličine u nm. Odnos D90/D10 je uobičajena karakteristika za identifikovanje širine distributivne krive veličine čestica. U različitim aspektima ovog pronalaska distribucija veličine čestica je uska, pogodno sa odnosom D90/D10 manje od 4, pogodnije manje od 3 i još pogodnije manje od 2.0.

Kao što je ovde upotrebljen, izraz „nm" odnosi se na nanometar. veličine manje od 1 mikrona, gde je mikron mera za hiljaditi deo milimetra.

Kao što je ovde upotrebljen, izraz „oko" će razumeti stručnjaci i u nekom stepenu će postojati varijacije u zavisnosti od konteksta koji je upotrebljen. Ako postoji upotreba izraza koja nije jasna stručnjacima iz ove oblasti u kontekstu koji je upotrebljen, „oko" znači plus ili minus 10% od pojedinog izraza. Ovo značenje je primenjivo za upotrebu izraza „oko" u kontekstu ove prijave kada je korišćeno da opiše %> ili količinu antikancerogenih lekova, nosača, ekscipijenata i drugog, osim u slučaju opisivanja veličine čestica ovog pronalaska, gde se reč „oko" odnosi na vrednost od plus ili minus 25%o pojedinog izraza. Ovo znači da se D50 od oko 200 nm odnosi na opseg veličine čestica od 150 nm do 250 nm.

Izraz „Hemoterapijom izazvani sporedni efekti" kao što je ovde upotrebljen odnosi se na neželjene simptome nastale kod sisara zbog dobijanja antikancerogenih lekova. Takvi primeri obuhvataju gubitak kose, mijelosupresiju, povraćanje, poremećaje digestivnog trakta, hepatotoksičnost, nefrotoksičnost, cerebralnu toksičnost, kardiotoksičnost, pulmonarnu toksičnost, stomatitis, dermatopatiju, i neurotoksičnost. Nove i poboljšane kompozicije prema ovom pronalasku su prvenstveno obezbeđene da bi se sprečio ili smanjio gubitak kose (ili alopecija), među gore pomenutim sporednim efektima.

„Alopecija" ili gubitak kose odnose se ovde pogodno na lekovima izazvanu alopeciju, koji bi oštetili folikule dlake u telu. Trebalo bi razumeti da folikuli kose na glavi imaju najbržu brzinu rasta i njihov period rasta je dug, zbog veće aktivnosti dlake na skalpu u poređenju sa dlakom na drugim mestima na telu, pri čemu je dlaka na skalpu podložna antikancerogenim lekovima što dovodi do oštećenja matričnih ćelija u folikulima dlake. Zbog toga, funkcija rasta matričnih ćelija dlake je napadnuta i organi dlake brzo prelaze u stanje odmaranja i dlaka opada u obliku atrofične dlake.

Raniji pokušaji sprečavanja gubitka kose izazvanog hemoterapijom obuhvatali su davanje kombinacije antikancerogenih lekova sa antagonistom, blokiranje protoka krvi ka skalpu, intraarterijsko davanje i drugo, ali nijedan od ovih pokušaja nije dao do danas bilo kakav značajan efekt. U ovom pronalasku su učinjeni pokušaji da se ovaj zadatak postigne pomoću sigurne, jednostavne i nove tehnike.

Sistematska i detaljna studija raznih kompozicija koje sadrže antikancerogene lekove i bar jedan polimer u obliku čestica obelodanila je iznenađujuće i vrlo bitno otkriće da fizičkohemijski faktori kao što je geometrija čestica igraju vrlo važnu ulogu u obezbeđivanju kompozicije za terapiju karcinoma sa umanjenim sporednim efektima kao što je alopecija. Tu su uključene veličina čestica, oblik, tekstura, karakteristike površine kao što je naelektrisanje površine, hidrofobičnost površine, masa, molekulska masa, zapremina, frakcija, bilo koja morfologija i slično, pri čemu je prečnik veličine čestica, jedan od najvažnijih faktora, detaljno proučen u ovom pronalasku. Kada se kompozicija koja sadrži čestice definisanog opsega veličine daje kao sredstvo za lečenje karcinoma sisarima, pomenuta kompozicija podleže selektivnoj biodistribuciji tako da obezbeđuje bolje ciljanje ka mestu dejstva i suštinski umanjene sporedne efekte kao što je alopecija.

Saopšteno je da su čestice u opsegu veličine nanometra u krvnoj cirkulaciji kada se daju i da su zadržane u epitelnim ćelijama tumora usled vaskularne propustljivosti i da tako dospevaju do tumorskih ćelija, ali je takođe saopšteno u literaturi da su čestice prečnika većeg od 200 nm pogodno prepoznate od strane ćelija retikulo-endotelijalnih sistema

(RES) i tako su usmerene ka organima kao što su jetra, pluća, slezina, limfna cirkulacija i slično i uklonjene iz krvne cirkulacije. Glavni deo (90%) intravenski injektovanog nanosistema je obično izgubljen u retikulo-endotelijalnom sistemu, uz uglavnom fiksirane makrofage u jetri i slezinama posle opsonizacije proteina prisutnih u krvnom sistemu. Tako se opsonizacija ili uklanjanje nano-čestica nosača leka iz tela pomoću mononuklearnog fagocitnog sistema (MPS), takođe poznatog kao retikuloendotelijalni sistem (RES), smatra kao glavna prepreka pri usmeravanju leka. U jednom članku (Current Nanoscience, 2005, 1, 47-64), pomenuto je da su čestice manje od 100 nm sa hidrofilnim površinama relativno manje podložne opsonizaciji i raščišćavanju od strane RES. Otuda je najveći broj ranijih pokušaja da se proizvedu bolje i efikasnije antikancerogene kompozicije usmeren na čestice manje od 1 mikrona, pogodno ispod 200 nm ili 100 nm da bi se čestice zadržale u cirkulaciji, i da bi se izbeglo njihovo zadržavanje od strane RES i da bi se usmerile ka mestu tumora. Ali u većini ovih kompozicija iz stanja tehnike čestice su bile bilo koje veličine ispod 1 mikrona, pogodno prečnika ispod 200 nm, pri čemu su takođe bile obuhvaćene čestice prečnika ispod oko 70 nm. Ustanovljeno je pri ovim ranijim pokušajima da čestice ispod oko 70 nm prolaze preko normalnih krvnih kapilara u kožu i koren kose i da tako antikancerogeni lek koji sadrži takve čestice, kada se daje kao antikancerogena terapija sisarima, dovodi do hemoterapijom izazvanih sporednih efekata kao što je alopecija. Mikrovaskulatura tumora je diskontinualna i visoko permeabilna, i u prošeku, endotelijalne pore kod tumora su unutrašnjeg prečnika 108 ± 32 nm i tako su znatno veće i heterogenije u veličini od kapilarnih kaveola čiji je unutrašnji prečnik 58 ± 9 nm. Otuda, čestice iznad 70 nm ne mogu da prodru kroz normalnu krvnu kapilaru i tako će se znatno umanjiti gubitak kose.

U sadašnjem promnalasku, uspešno je načinjen pokušaj da se proizvedu nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma koje obuhvataju čestice bar jednog antikancerogenog leka i ber jednog polimera; pri čemu čestice imaju veličinu prečnika manju od 1 mikrona. Pogodno, čestice imaju D10>80 nm, D50 od oko 200 nm i D90<450 nm, tj. čestice su takvog opsega veličine da 90%> čestica imaju veličinu manju od 450 nm, i samo 10% čestica ima veličinu manju od 80 nm, pri čemu je 50%> veličine od oko 200 nm. Pogodnije, čestice imaju D10>120 nm, D50 od oko 200 nm i D90<350 nm i najpogodnije čestice imaju DIO > 140 nm, D50 od oko 200 nm i D90 < 260 nm. Sa iznenađenjem je primećeno da čestice do oko 220 nm nisu bile uzete od strane retikulo-endotelijalnog sistema i da su bile dostupne da se usmere cirkulacijom na mesto tumora, i da su ih čestice čija veličina nije bila ispod 70 nm sprečavale od prodora u folikulu dlake, što je dovelo do značajno umanjenih hemoterapijom izazvanih sporednih efekata kao što je alopecija. Iznenađujuće je nađeno da se čestice ovog pronalaska akumuliraju u tkivima različitim od onih koja sadrže RES kao što su prostata, pankreas, testisi, dojke, semovodi, kosti itd. u značajno većem stepenu, što dovodi do smanjenja alopecije, što ukazuje na smanjenju akumulaciju na mestima kao što su koža i folikula dlake.

Trebalo bi da se razume da svaka folikula dlake prolazi kontinualno kroz tri faze: anagenu (rast), katagenu (involucija) i telogenu (mirovanje). Anagena je praćena katagenom i na kraju folikula dlake ulazi u telogenu fazu kada stabljika dlake sazreva u zrelu dlaku, koja eventualno izrasta iz folikula. U bilo kojoj tački, najveći broj folikula dlake je u anagenoj fazi sa samo malim procentom u telogenoj fazi i samo nekoliko u katagenoj fazi. Antikancerogeni lekovi prekidaju ovo brzo razmnožavanje matičnih ćelija korena dlake u toku anagene faze. Kao rezultat, prekida se produkcija dlake i stabljika dlake postaje uža uz dalje kidanje i gubitak dlake. U sadašnjem pronalasku, kompozicija sa antikancerogenim lekom je takva daje lek sprečen da prodire u folikulu dlake i tako se sprečava gubitak kose.

U pogodnom aspektu pronalaska, kompozicija koja sadrži antikancerogeni lek i bar jedan polimer je koloidni sistem za isporučivanje, koji obuhvata lipozome, mikroemulzije, micele, polimer-lek konjugate, nanokapsule, nanosfere, mikročestice i nanočestice, čvrsto-lipidne nanočestice. Ovi sistemi za isporučivanje nude pogodnosti ciljanja, moduliranje raspodele i fleksibilne formulacije i imaju polimernu strukturu, koja može da bude dizajnirana i proizvedena na način koji je prilagođen željenom cilju. Kompozicije mogu da se isporučuju bilo kojim načinom davanja kao što je ovde opisano, kao što je oralni, intravenski, potkožni, intraperitonealni, intratekalni, intramuskularni, intrakranijalni, inhalacija, lokalni, transdermalni, rektalni, vaginalni, intramukozalni i slični i mogu da otpuštaju lek trenutno ili u toku vremenskog perioda pomoću moduliranja, zadržavanja, pulsiranja, odloženog otpuštanja ili kontrolisanog otpuštanja iz sistema za isporučivanje prilagođavanjem raznih poznatih metodologija, što je sve uključeno u opseg pronalaska. Koloidni sistem za isporučivanje može da bude monolitički gde je polimer dispergovan zajedno sa lekom ili može da bude obložen, pri čemu je lek obložen polimerom ili je lek enkapsuliran u polimer. Pogodni sistemi su nanosistemi koji uključujući nanočestice i takođe novije razvijeni nanosistemi koji uključuju nanokošuljice, nanogelove, nanovlakna, nanoomotače, nanocevčice, nanokontejnere itd.

Pogodan sistem za isporučivanje je kompozicija sa antikancerogenim lekom sa nanočesticama koja uključuje mnoge pogodnosti, pogodna za parenteralno davanje, koja može da bude formulisana u suvom obliku koji lako redisperguje, omogućava visoku redisperzibilnost čestica aktivnog sredstva prisutnih u kompoziciji sa nanočesticama, poboljšava ciljanje ka mestu dejstva, povećava bioraspoloživost, omogućava smanjeno doziranje, poboljšane farmakokinetičke profile i umanjene sporedne efekte. Pogodne nanočestice su polimerne koloidne čestice veličine manje od mikrona sa antikancerogenim lekom enkapsuliranim u polimernoj matrici ili adsorbovanim ili vezanim za površinu. On takođe omogućava kontrolu obrasca otpuštanja leka i nivoe zadržavanja leka u dužem periodu odgovarajućim biranjem polimernih materijala.

U skladu sa ostvarenjima ovog pronalaska, obezbeđene su poboljšane kompozicije antikancerogenih lekova gde je kompozicija antikancerogenog leka sa nanočesticama i polimera kao koloidnog sistema za isporučivanje koji ima poseban specifičan opseg veličine čestica kao što je ovde definisan, pri čemu su čestice korisne za tretiranje primarnih i metastatskih tumora uključujuću karcinome prostate, testisa, pluća, bubrega, pankreasa, kostiju, slezine, jetre, mozga i sličnog i drugog, sa značajno umanjenim sporednim efektima, naročito hemoterapijom izazvane alopecije. Pogodno kompozicija obuhvata bar jedan antikancerogeni lek od oko 0.5% do oko 99.5% po masi i bar jedan polimer od oko 2.0% do oko 99.0% po masi kompozicije. U pogodnim ostvarenjima antikancerogeni lek je paklitaksel u obliku kompozicije sa nanočesticama koja sadrži bar jedan polimer u količini u opsegu od oko 2.0% do oko 99. 0% po masi kompozicije.

Biorazgradivi polimeri korišćeni u ovom pronalasku su od prirodnih, sintetičkih i polu-sintetičkih materijala.

Primeri prirodnih polimera obuhvataju proteine, peptide, polipeptide, oligopeptide, polinukleinske kiseline, polisaharide (na pr. škrob, celulozu, dekstrane, alginate, kitosan, pektin, hijaluronsku kiselinu, i slično), masne kiseline, estre masnih kiselina, gliceride, masti, lipide, fosfolipide, proteoglikane, lipoproteine, itd., i njihove modifikacije. Proteini uključuju albumine, imunoglobuline, kazeine, insuline, hemoglobine, lizozime, a-2-makroglobuline, fibronektine, vitronektine, fibrinogene, lipaze, i slično. Proteini, peptidi, enzimi, antitela i njihove kombinacije, mogu takođe da se upotrebe u sadašnjem pronalasku kao stabilizatori ukoliko je potrebno poboljšati stabilizaciju. Pogodan protein je albumin, pogodno upotrebljen u količini od oko 2.0%o do 99.0%> po masi, pogodnije od oko 5.0%) do oko 95.0% i najpogodnije od oko 10.0%> do oko 90.0% po masi kompozicije.

Sintetički polimeri obuhvataju poliaminokiseline kao što je želatin, polivinil alkohol, poliakrilnu kiselinu, polivinil acetat, poliestre, poliakrilate, polivinil pirolidon, polietoksizolin, poliakrilamid, polivinil pirolidinon, polialkilen glikole, polilaktide, poliglikolide, polikaprolaktone, ili njihove kopolimere, i slično, i pogodne kombinacije bilo koja dva ili više navedenih, naročito a-hidroksikarbonske kiseline, polihidroksi metakrilat, poli (s-kaprolakton), poli (P-hidroksibutirat), poli(hidroksivalerat) i ((3-hidroksibutirat-hidroksivalerat) kopolimere, polijabučnu kiselinu, poli(mlečnu kiselinu), poli(glikolnu kiselinu), poli(d, 1-mlečnu-ko-glikolnu kiselinu), amfibijske blok polimere polimlečne kiseline-polietilen oksida, polialkilen glikol, polietilen okside, blok kopolimere polietilen oksid-polipropilen oksida, polianhidride, poliortoestre, polifosfazane, pululane.

Pogodni sistemi za isporučivanje ovog pronalaska koriste biorazgradive/biokompatibilne polimere za enkapsuliranje antikancerogenog leka. Ovi biorazgradivi primami polimeri mogu da budu oni koji vrše otpuštanje odmah po davanju, ili oni koji zadržavaju otpuštanje antikancerogenog aktivnog sredstva i održavaju kompoziciju sa nanočesticama na ciljanom mestu duži vremenski period radi terapeutske efikasnosti. Pogodni primarni polimer je poli(d,l-mlečna-ko-glikolna kiselina) ili PLGA, koja je biorazgradiv polimer, dozvoljena u formulaciji sa galenskim preparatima sa modifikovanim otpuštanjem. PLGA je hidrofobni kopolimer, čija razgradnja, prouzrokovana reakcijom hidrolize, dovodi do porasta dva normalna biološka supstrata, mlečne kiseline i glikolne kiseline, koje metabolišu na kraju aerobne glikolize u C02 i H20. Brzina razgradnje PLGA zavisi od respektivnih proporcija mlečne i glikolne kiseline, pri čemu je pogodan odnos 50:50. PLGA je potpuno biokompatibilna i uzrokuje umerenu reakciju stranog tela. PLGA upotrebljena u ovom pronalasku je pogodno u količini od oko 2.0%o do do 99.0% po masi, pogodnije od oko 5.0% do oko 95.0% i najpogodnije od oko 10.0%> do oko 90. 0% po masi kompozicije.

Prema drugom aspektu pronalaska, on uključuje ciljanje antikancerogenog leka ka mestu dejstva različitim tehnikama, koje obuhvataju, između ostalih, vezivanje ciljajućih liganada za lekove ili kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lekove radi usmeravanja ka ciljanim mestima, ili oblaganje/povezivanje kompozicije sa temperaturno i/ili pH osetljivim polimerima.

U skladu sa ovim gore opisanim aspektom, radi postizanja ciljanog otpuštanja aktivnog sastojka na mestu tumora, pripremaju se temperaturno osetljive i modifikovane na spoljnoj površini nanočestice nanošenjem interpolimernog kompleksa sposobnog da reaguje na temperaturu i da daje termalne odgovore u vodenom rastvoru kao što su poli(N-acetilakrilamid), poli(N-izopropilakrilamid), poli(N-izopropilakrilamid-ko-akrilamid), polivinilalkohol, polietilenglikol, poliakrilamid, poli(metakrilamid), na nanočestice koje enkapsuliraju antikancerogeni lek kao što je paklitaksel. Takve nanočestice sa hidrofilnim površinama bi cirkulisale u krvi u dužem vremenskom periodu i zbog termičke osetljivosti čestica, tj. pri postizanju gornje (UCST) ili donje kritične temperature rastvora (LCST) u vodenom rastvoru, veličina čestica sc povećava kada se injektira in vivo na 37° C; veličina čestica se dalje povećava nekoliko puta kada se čestice akumuliraju u tumoru zbog razlike u fiziološkim uslovima mikrookoline tumora i enkapsuliran aktivni lek se oslobađa na mestu tumora. PH osetljivi polimeri koji mogu da se koriste obuhvataju poliakrilate, celulozne acetat ftalate i slično.

Nanočestice sa enkapsuliranim lekom prema sadašnjem pronalasku su konstruisane tako da pod in-vitro uslovima, na sobnoj temperaturi, čestice imaju D10>80 nm, D50 od oko 200 nm i D90<450 nm; pogodno DIO >120 nm, D50 od oko 200 nm i D90 < 350 nm i još pogodnije DIO > 140 nm, D50 od oko 200 nm i D90 < 260 nm, ali interesantno, zbog temperaturne osetljivosti čestica, kada se one injektiraju in vivo, veličina čestica se povećava do oko dva puta u odnosu na njihovu prvobitnu veličinu u plazmi. Tako da čak ukoliko tokom povećanja i komercijalne proizvodnje, nekoliko čestica kompozicije koja sadrži lek i polimer ne postigne da uđe u definisan opseg veličine čestica, in vivo čestice će uvek biti u tom opsegu veličine, što ih sprečava da prodru iz normalnih krvnih kapilara u kožu i otuda do korena dlake i one će ostati u krvnoj cirkulaciji duži vremenski period da bi se na kraju usmerile na mesto dejstva. Kada ove čestice stignu do tumora, njihova se veličina na mestu tumora povećava do oko deset puta u odnosu na prvobitnu veličinu i takođe im se omogućava prodor kroz propustljivu i hiperpermeabilnu mikrovaskulaturu tumora gde se čestice zadržavaju (efekat povećanog prodiranja i zadržavanja) i lek se otpušta. Ovo na kraju dovodi do umanjene alopecije kada se ovakve kompozicije daju za lečenje različitih tipova karcinoma. Kompozicije koje skoro da nemaju uopšte u sebi lek u slobodnom obliku imaju dodatnu prednost u smanjivanju sporednih efekata vezanih za alopeciju. Pogodan sekundarni polimer upotrebljen u kompoziciji ovog pronalaska je temperaturno i/ili pH osetljiv polimer kao stoje poli(N-izopropilakrilamid), upotrebljen u količini od oko 0.5% do oko 99.5%> po masi, pogodno u količini od oko 1.0% do oko 95%o i najpogodnije od oko 2.0%o do oko 90.0%> po masi pomenute kompozicije.

Tako su u skladu sa pogodnim ostvarenjima sadašnjeg pronalaska obezbeđene metode za dobijanje temperaturno osetljivih i modifikovanih nanočestica na spoljnoj površini sa enkapsuliranim antikancerogenim lekom kao što je paklitaksel za trenutno ili kontrolisano i na mestu tumora specifično isporučivanje, pri čemu je obezbeđen maksimalan terapeutski efekt leka sa minimalnim negativnim efektima pri nižim dozama aktivnog sastojka.

Farmaceutske kompozicije antikancerogenih lekova kao što je paklitaksel u skladu sa sadašnjim pronalaskom obuhvataju kompozicije sa nanočesticama gore opisane koje sadrže lek i farmaceutski prihvatljive nosače. Pogodni farmaceutski prihvatljivi nosači su dobro poznati stručnjacima. Oni obuhvataju ne-toksične fiziološki prihvatljive nosače, ekscipijente ili adjuvante ili nosače za parenteralne injekcije, za oralno davanje u čvrstom ili tečnom obliku, za rektalnu primenu, nazalnu, intramuskularnu, potkožno davanje i slično. Pogodno kompozicija je u obliku kompozicije za parenteralno davanje injekcija u obliku IV (intravenskih) bolus injekcija ili potkožno ili intramuskularnim putem.

Kompozicije pogodne za parenteralne injekcije mogu da sadrže fiziološki prihvatljive sterilne vodene ili nevodene disperzije, suspenzije ili emulzije i sterilne praškove za rekonstituciju u sterilne injektibilne disperzije ili suspenzije. Primeri pogodnih vodenih i nevodenih nosača, razblaživača, rastvarača, ili sredstava za prenošenje obuhvataju vodu, alifatične ili aromatične alkohole kao stoje apsolutni etanol, alkil ili aril halide kao što je dihlorometan, ketone kao što je aceton, alifatične, cikloalifatične, ili aromatične ugljovodonikc kao što su heksan, cikloheksan, toluol, benzol, i poliole (propilenglikol, polietilen-glikol, glicerol i slični), N-hidroksi sukcinimid, karbodiimid, njihove pogodne smeše, biljna ulja (na pr. sojino ulje, mineralno ulje, kukuruzno ulje, ulje koštica grožđa, kokosovo ulje, maslinovo ulje, suncokretovo ulje, ulje pamukovog semena i slično) i injektibilne organske estre kao što je etil oleat, alkil, aril ili ciklične etre kao što je dietil etar, tetrahidrofuran, acetonitril i vodene puferovane rastvore, hloroform i slično. Odgovarajuća fluidnost može da se održava, na primer, upotrebom prevlake kao što je lecitin, održavanjem željene veličine čestica u slušaju disperzija ili suspenzija, i upotrebom surfaktanata.

Farmaceutske kompozicije sa nanočesticama mogu takođe dodatno da sadrže aktivna sredstva i rastvarače, ekscipijente ili adjuvante kao što su sredstva za konzervaciju, vlaženje, emulzifikovanje, površinski stabilizatori, površinski aktivna sredstva i dispengujuća sredstva, čiji su primeri poznati u nauci i obuhvaćeni opsegom ovog pronalaska. Prevencija rasta mikroorganizama može da se obezbedi raznim antibakterijskim i antifungalnim sredstvima, kao što su parabeni, hlorobutanol, fenol, sorbinska kiselina i slično gde god su primenjiva. Takođe može da bude poželjno da se uključe izotonična sredstva, kao što su šećeri, natrijum hlorid i slična, sredstva za puferovanje kao fosfati, ftalati, acetati, citrati, borati i slična.

Kompozicije sa nanočesticama ovog pronalaska mogu da budu sterilno filtrirane ili proizvedene pod sterilnim uslovima u svakoj fazi proizvodnje. Ovim se otklanja potreba za sterilisanje toplotom, kojom može da se ošteti ili uništi aktivno sredstvo, kao što može da dođe i do stvaranja kristala i agregacije čestica aktivnog sredstva. Kompozicija kao koloidni sistem za isporučivanje može konačno da se predstavi kao liofilizirani prah ili kao suspenzija, pri čemu su čestice suspendovane u biokompatibilnoj vodenoj tečnosti. Biokompatibilna tečnost može da se izabere od vode, puferovane vodene sredine, slanog rastvora, puferovanog slanog rastvora, puferovanih rastvora aminokiselina, proteina, šećera, ugljenih hidrata, vitamina ili sintetičkih polimera, lipidnih emulzija i sličnog.

U važnom aspektu ovog pronalaska obezbeđene su nanočestice koje enkapsuliraju antikancerogeni lek kao što je paklitaksel, njegovi derivati ili analozi i metode za proizvodnju nanočestica koje enkapsuliraju paklitaksel, njegove derivate ili analoge da bi se postigla maksimalna efikasnost enkapsulacije, tako da kompozicija sa nanočesticama suštinski nema lek u slobodnom obliku. Tako je cilj ovog pronalaska da obezbedi metod za frakcionisanje nanočestica koje enkapsuliraju paklitaksel, njegove derivate ili analoge do specifičnog definisanog opsega veličine čestica i da obezbedi metod podvrgavanja nanočestica postupku za uklanjanje bilo kakve količine slobodnog leka u kompoziciji, pri čemu je najveći deo leka vezan za polimer, tako da kompozicija kada se daje sisarima za lečenje produkuje u suštini umanjene sporedne efekte kao što je alopecija ili gubitak kose.

Kompozicije prema sadašnjem pronalasku, koje obuhvataju mikročestice, lipozome, nanokapsule, nanosfere, i nanočestice i drugo ranije opisano, proizvedene su standardnim uobičajenim metodama korišćenim u nauci, ali uz dodatnu fazu frakcionisanja čestica do željenog definisanog opsega veličine čestica i podvrgavanja čestica tretmanu za uklanjanje svog leka u slobodnom obliku koji nije cnkapsuliran ili vezan za polimer, što je detaljno prikazano u primerima ovde opisanim. Postupak za dobijanje farmaceutskih kompozicija sa nanočesticama ovog pronalaska obuhvata sve tehnike koje se koriste za dobijanje kompozicija sa mikročesticama/nanočesticama. U pogodnom aspektu pronalaska, postupak obuhvata faze rastvaranja i/ili dispergovanja leka i polimera u vodenom rastvoru i/ili rastvaračima ili smešama rastvarača, mešanje dva rastvora mešalicom da bi se dobila emulzija ili talog, opciono mešanje u prisustvu dodatnih farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijenata, homogenizovanje istog pod niskim ili visokim pritiskom da bi se dobile nanočestice željene veličine, uklanjanje rastvarača bilo kojom tehnikom, od kojih je jedna upotreba smanjenog pritiska, podvrgavanje nanočestica raspodeljivanju po veličini ukoliko je potrebno radi dobijanja definisanog opsega veličine čestica ovog pronalaska, ultrafiltriranje nanosuspenzije kroz membranu od 30 kilodaltona da bi se uklonio sav lek u slobodnom obliku i na kraju liofoliziranje u vialama i skladištenje do daljih proučavanja.

Metod za lečenje sisara u skladu sa ovim pronalaskom obuhvata faze davanja sisarima prema potrebi lečenja efikasne količine pomenute nove i poboljšane kompozicije gore pomenutih antikancerogenih lekova i polimera, koji bi obezbedili suštinski umanjenu hemoterapijom izazvanu alopeciju.

Tako u skladu sa posebno pogodnim aspektom ovog pronalaska, obezbeđen je metod za smanjivanje hemoterapijom izazvanih sporednih efekata kao što je alopecija pri lečenju karcinoma kod sisara antikancerogenim sredstvima, pri čemu pomenuta metoda obuhvata davanje terapeutski efikasne količine pomenutih novih i poboljšanih kompozicija koje sadrže čestice bar jednog antikancerogenog leka i bar jednog polimera kao što je ovde opisano. Kompozicija je takva da sadrži čestice u opsegu definisane veličine kao što je opisano u pronalasku i da ne sadrži suštinski lek u slobodnom obliku.

PRIMERI

Primer 1: Sinteza PLGA Nanočestica sa enkapsuliranim Paklitakselom: Nanočestice poli(d,l-mlečne-ko-glikolne kiseline) (PLGA) su sintetizovane korišćenjem pristupa sa dvostrukom emulzijom preko v/u/v dvostruke emulzije. U tipičnom eksperimentu, 100 mg PLGA je rastvoreno u 2 ml dihlorometana i 10 mg paklitaksela je rastvoreno u 1.0 ml apsolutnog etanola. Oba rastvora su lagano pomešana zajedno uz mešanje. Primarna emulzija voda u ulju (v/u) je dobijena emulzifikovanjem u gornjem rastvoru 500 ul slanog rastvora fosfatnog pufera. Primarna emulzija voda-u-ulju je zatim dalje emulzifikovana u poli(N-acetilakrilamid) rastvoru da bi se dobila voda-u-ulju-uvodi (v/u/v) emulzija. Tako dobijena v/u/v emulzija je homogenizovana da bi se uparavanjem rastvarača dobile nanočestice sa paklitakselom. Rastvor je zatim centrifugiranjem i nanočestice su selektivno razdvojene u željenom opsegu veličina. Nanočestice su zatim dispergovane u sterilnoj vodi i odmah liofilizirane za buduću upotrebu.

Primer 2: PLGA kovalentno vezan za Pululan Micelarne Nanometarske Agregate i punjenje Paklitakselom: PLGA je vezan kovalentno za pululan aktiviranjem PLGA sa N-hidroksi sukcinimidom. Pululan-PLGA kompleks je prečišćen pomoću gel filtracije i okarakterisan pomoću FTIR, H-NMR i masene spektroskopije. Hidrofobizovan pululan rastvor je liofilizovan i ostavljen u zamrzivaču za buduću upotrebu.

100 mg hidrofobizovanog pululana je rastvoreno u 10 ml vode i rastvor je mućkan u vorteksu da bi se dobile micele. Rastvor paklitaksela pripremljen u etanolu je lagano dodat micelarnom rastvoru i rastvaran dok nije postalo indikativno jasno da je lek enkapsuliran u micelarnoj formulaciji. Cestice željene veličine napunjene lekom su pogodno razdvojene i rastvor je liofiliziran.

Efikasnost enkapsuliranja ili kapacitet opterećenja i način otpuštanja paklitaksela iz nanočestica su određeni standardnim tehnikama uz korišćenje HPLC, a veličine čestica su određene korišćenjem uobičajenih analizatora veličine čestica.

Oblaganje Nanočestica Termoosetljivim Polimerima:

Nanočestice opterećene lekom su suspendovane u vodenom puferu (pH 4-5). Ovom rastvoru je dodat rastvor karbodi-imida i dobijen rastvor je centrifugiran u vorteksu i kontinualno mešan na sobnoj temperaturi 4 sata. Nanočestice su zatim odvojene centrifugiranjem (ili filtriranjem ili dijalizom). Vodeni rastvor polimera poli(N-acetilakrilamida) je dodat u kapima suspenziji sa nanočesticama i smesa je mućkana u vorteksu. Rastvor je zatim dalje mešan, čestice su prečišćene i liofilizirane za buduću upotrebu.

Frakcionisanje Nanočestica u Opseg Posebnih Veličina:

10.0 mg liofilizovanog praha nanočestica sa paklitakselom je suspendovano u vodenom puferu uz pomoć ultrazvuka. Rastvor je filtriran kroz 0.2 um jedinice za filtraciju i filtrat je podvrgnut frakcionisanju u polju sa asimetričnim protokom uz upotrebu standardnog protokola proizvođača za frakcionisanje čestica pri korišćenju ove tehnike. Sakupljene su različite frakcije koje su podvrgnute analizi veličine čestica korišćenjem standardnih tehnika za određivanje veličine i raspodele čestica.

Primer 3: Dobijanje nanočestica humanog serumskog albumina sa Paklitakselom:

1800 mg humanog serumskog albumina je rastvoreno u sterilnoj vodi za injekcije. 200 mg paklitaksela je odvojeno rastvoreno u etanolu. Etanolski rastvor je polako dodavan vodenom rastvoru humanog serumskog albumina uz mešanje velikom brzinom. Stvorena emulzija je propuštena kroz homogenizator pod visokim pritiskom u vremenu dovoljnom da se dobiju nanočestice željene veličine. Etanol je uklonjen iz nanočestica pod sniženim pritiskom posle čega je vršeno raspodeljivanje čestica po veličini prvo propuštanjem kroz filter od 0.2 mikrona, a zatim od 0.1 mikrona. Frakcionisane nanočestice su sterilno filtrirane kroz filter od 0.2 mikrona, ultrafiltrirane i liofilizovane u vialama. Cestice su testirane na razne parametre.

Primer 4: Dobijanje nanočestica humanog serumskog albumina sa Paklitakselom:675 mg humanog serumskog albumina je rastvoreno u sterilnoj vodi za injekcije. 75 mg paklitaksela je odvojeno rastvoreno u etanolu. Etanolski rastvor je zatim dodat uz mešanje vodenom rastvoru humanog serumskog albumina. Dobijena emulzija je propuštena kroz homogenizator pri niskom pritisku u toku vremena dovoljnog da se dobiju nanočestice željene veličine. Etanol je uklonjen iz nanočestica pod sniženim pritiskom posle čega su one ultrafiltrirane kroz 30 kiloDalton membranu da bi se uklonio lek u slobodnom obliku i zatim liofilizovane u viale. Dobij ene čestice su testirane na razne parametre.

Primer 5: Dobijanje nanočestica humanog serumskog albumina sa Paklitakselom i

sa LCST polimerom:

1800 mg humanog serumskog albumina i 200 mg poli(N-izopropilakrilamida) (LCST polimer) je rastvoreno u sterilnoj vodi za injekcije. 200 mg paklitaksela je odvojeno rastvoreno u etanolu. Dalje faze koje su sledile su slične onima datim u Primeru 3. Čestice dobij ene u eksperimentima sa LCST polimerima su frakcionisane da bi se dobile čestice u željenom opsegu. U jednom takvom eksperimentu proučavana je promena veličine dobijenih čestica pri različitim temperaturnim uslovima, a rezultati su dati u Tabeli 3 dole kao primer koji prikazuje povećanje veličine čestica pri povećanju temperature.

Rezultati pokazuju da čestice koje sadrže paklitaksel i albumin, u prisustvu sekundarnog polimera kao što je LCST polimer, kada se podvrgnu različitim temperaturnim uslovima, ispoljavaju povećanje u veličini, pri čemu na temperaturi od 37 stepeni (na pr. temperatura plazme), čestice se povećavaju do oko dva puta u odnosu na svoju prvobitnu veličinu, a na temperaturi od 38 stepeni (na primer temperatura tumora), čestice se povećavaju do oko deset puta u odnosu na svoju prvobitnu veličinu.

Primer 6: Dobijanje nanočestica sa PLGA-Paklitaksel-LCST polimerom

Paklitaksel i poli(d,l-mlečna-ko-glikolna kiselina) (PLGA) su rastvoreni u acetonu. Poli(N-izopropilakrilamid) je rastvoren u vodi za injekcije, a zatim je ovoj vodenoj fazi dodat polivinil alkohol. Rastvor paklitaksel-PLGA je dodat vodenoj fazi polako uz mešanje. Aceton je uklonjen iz ove emulzije pod sniženim pritiskom. Tako dobij ene nanočestice su podvrgnute raspodeljivanju po veličini, postupku uklanjanju leka u slobodnom obliku i liofilizaciji, respektivno.

Primer 7: Dobijanje nanočestica sa Paklitaksel-PLGA-Humanim Serumskim

Albuminom:

900 mg humanog serumskog albumina je rastvoreno u sterilnoj vodi za injekcije. Po 100 mg paklitaksela i PLGA su odvojeno rastvoreni u hloroformu. Rastvor paklitaksel-PLGA je dodavan uz mešanje vodenom rastvoru humanog serumskog albumina uz mešanje mešalicom sa velikom brzinom da bi se dobila emulzija ulje-voda. Dobijena emulzija je propuštena kroz homogenizator pri sniženom pritisku u toku vremena dovoljnog da se dobije željena veličina nanočestica. Preostali etanol je uklonjen iz nanočestica pod sniženim pritiskom posle čega je izvršeno ultafiltriranje kroz 30 kiloDalton membranu da bi se uklonio lek u slobodnom obliku i liofiliziranje. Dobijene čestice su testirane na različite parametre.

Primer 8: Uticaj hemoterapije na rast dlake kod miševa

Miševi muškog pola BALB/c stari sedam nedelja upotrebljeni za studiju su zatvoreni u kaveze i omogućen im je slobodan pristup hrani i vodi. Držani su pod standardnim uslovima (sobna temperatura 25°C, ciklusi svetla i mraka po 12 sati).

Uzorci injektovani za studiju su bili - Referentni: (komercijalno dostupna injektibilna suspenzija sa paklitakselom vezanim za albumin) Probni: (uzorak dobijen iz Primera 3) i Kontrolni: Slan rastvor (nosač).

Za proučavanje hemoterapijom izazvane alopecije razvijen je model sa vrstom miševa iz familije Murina. Pod anestezijom, telogeni miševi čija je dlaka prošla kroz nekoliko postnatalnih ciklusa su navedeni da uđu u anagenu fazu depilacijom svih snopova dlaka u telogenoj fazi. To je izvedeno korišćenjem električne mašine za šišanje i zatim primenom komercijalno dostupnih krema za depilaciju na kožu leđa. Korišćenjem ove tehnike, sve depilisane folikule dlake u telogenoj fazi su odmah počele da prelaze u anagene folikule (faze I do VI) (ref. Paus i dr., American Journal of Pathologv, 144, 719-734 (1994). Gore navedene faze su izvedene da proizvedu visoko sinhronizovanu anagenu fazu razvoja kod miševa nasuprot spontanoj anagenoj fazi razvoja. U VI anagenoj fazi (9. dan posle depilacije), probni i referentni uzorci (20 mg/kg) i ekvivalentna količina kontrolnog su dati intravenozno trima grupama miševa pri čemu je u svakoj grupi bilo po četiri miša.

Posle tretmana sve životinje su vizualno posmatrane na rast dlake i znakove alopecije i digitalno fotografisane radi evidencije. Unošenje rezultata u vezi šablona rasta dlake, u različitim intervalima posle primene hemoterapije i nosača, urađeno je na osnovu indeksa rasta dlake kao što je prikazano dole:

Indeksi za rezultat rasta dlake:

0 = nema rasta

1 = blag rast dlake uz ozbiljnu alopeciju.

2 = umeren rast dlake uz rasutu alopeciju.

3 = dobar i uniforman rast dlake bez znakova alopecije.

Indeks rezultat rasta dlake za svaki tretman je dat u tabeli 4 dole.

Viši indeks rezultata rasta dlake ukazuje na bolji rast.

Gornji podaci ukazuju da su miševi tretirani Probnim uzorkom pokazali bolji rast dlake u poređenju sa Referentnim i da su imali rezultat blizak kontrolnoj grupi.

Primer 9: Uticaj hemoterapije na rast dlake kod miševa

Ista studija kao opisana gore je izvedena sa drugim probnim uzorkom dobijenim u primeru 4.

Uzorci injektovani za studiju su bili - Referentni: (komercijalno dostupna injektibilna suspenzija sa paklitakselom vezanim za albumin) Probni: (uzorak dobijen iz Primera 4) i Kontrolni: Slan rastvor (nosač).

Gornji rezultati ukazuju daje kod miševa tretiranih probnim uzorkom uočen mnogo bolji rast dlake u poređenju sa Referentnim i da je rezultat bio mnogo bliži kontrolnim uzorcima, pri čemu su miševi tretirani Referentnim uzorkom imali najniži indeks rasta dlake. Postoji statistički značajna razlika u indeksu rasta dlake kontrolne i Referentne grupe (p<0.05; t = 1.964, df = 6, n = 4). Ovi podaci dalje ukazuju da je probni uzorak pokazao umanjene hemoterapijom izazvane sporedne efekte kao što je alopecija.

Primer 10: Studije sa miševima obolelim od tumora

Uzorci uzeti za ovu studiju su bili: (a) Referentni: (komercijalno dostupna injektibilna suspenzija sa paklitakselom vezanim za albumin) (b) Probni I: (uzorak dobijen iz Primera 4) i (c) Probni II: Uzorak dobijen iz primera 5)

Svrha ovog eksperimenta je bila da se prouči zadržavanje i propuštanje od strane tumora nanočestica ovog pronalaska (probni uzorci) u poređenju sa Referentnim uzorkom. Odabrani su miševi ICRC sa tumorom (sa spontano nastalim tumorom mlečnih žljezda), miševi su podeljeni u tri grupe (n = 5) na osnovu prosečne veličine tumora i date su im doze (0.06mg/100 mm<3>) Referentnog i Probnog uzorka, kroz intratumorski put. Posle fiksnog vremenskog intervala od 8 sati miševi su ubijeni, tumor i plazma su pokupljeni i podvrgnuti analizi na paklitaksel.

Izračunat je odnos paklitaksela u tumoru i plazmi kod probnih i referentnog uzorka i nađeno je daje 71.61 kod primera 4, i 355.7 kod primera 5 i 19.96 kod Referentnog. Ovi podaci ukazuju daje paklitaksel zadržan 3.58 puta više sa Probnim uzorkom iz primera 4 i 17.80 puta više sa Probnim uzorkom iz primera 5 u poređenju sa Referentnim. Ovo dalje ukazuje na manje ispuštanje probnih uzoraka u poređenju sa referentnim i umanjene sporedne efekte kao što je alopecija, kao što se vidi kod Probnog uzorka iz primera 4. probni uzorak sa dodatnim temperaturno osetljivim polimerima u kompoziciji, kao što je prikazano u primeru 5, obezbedili su mnogo bolje zadržavanje zbog bubrenja čestica do veličine kao što je definisano u pronalasku, i otuda su imali mnogo manje ispuštanje, što je moglo da rezultuje u suštinski umanjenim sporednim efektima kao što je alopecija.

Claims (35)

1. Nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma, naznačene time, što imaju suštinski umanjene hemoterapijom izazvane sporedne efekte kao što je alopecija.

2. Nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma prema zahtevu 1, n a z n a č e ne t i m e, što sadrže čestice bar jednog antikancerogenog leka i bar jednog polimera.

3. Nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma prema zahtevu 2, naznače ne t i m e, što su čestice prisutne u opsegu definisane veličine; pri čemu je kompozicija takva da produkuje suštinski umanjene hemoterapijom izazvane sporedne efekte kao što je alopecija.

4. Nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma prema zahtevu 2, naznače ne t i m e, što čestice imajuD10<>>80 nm, D50 od oko 200 nm i D90<450 nm.

5. Nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma prema zahtevu 2, naznače ne t i m e, što čestice imaju D10>120 nm, D50 od oko 200 nm i D90<350 nm.

6. Nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma prema zahtevu 2, naznače ne t i m e, što čestice imajuD10>140 nm, D50 od oko 200 nm i D90<260 nm.

7. Nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma prema zahtevu 2, naznače ne t i m e, što kompozicija u suštini ne sadrži lek u slobodnom obliku i gde je pomenuti lek suštinski potpuno vezan za polimer(e).

8. Nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma prema zahtevu 2, naznače ne t i m e, što pomenute čestice imaju odnos raspodele veličina od D90/D10 manji od 4.0.

9. Nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma prema zahtevu 2, naznače ne t i m e, što pomenute čestice imaju odnos raspodele veličina od D90/D10 manji od 3.0.

10. Nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma prema zahtevu 2, naznače ne t i m e, što pomenute čestice imaju odnos raspodele veličina od D90/D10 manji od 2.0.

11. Nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma prema zahtevu 2, naznače ne time, što je antikancerogeni lek izabran iz grupe koja sadrži alkilujuća sredstva, antimetabolite, antibiotička antikancerogena sredstva, biljne alkaloide, antracendione, prirodne proizvode, hormone, hormonske antagoniste, mešovita sredstva, radiosenzitivna sredstva, komplekse koordinaciono vezane sa platinom, adrenokortikalne supresante, imunosupresivna sredstva, funkcionalna terapeutska sredstva, genska terapeutska sredstva, antisenzitivna terapeutska sredstva, inhibitor tirozin kinaze, monoklonalna antitela, imunotoksin, radioimunokonjugat, vakcinu protiv karcinoma, interferon, interleukin, supstituisane uree, taksane i COX-2 inhibitore.

12. Nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma prema zahtevu 11, n a z n a č e ne t i m e, što je antikancerogeni lek jedan ili više od hlormetina, hlorambucila, busulfana, tiotepa, hlorambucila, ciklofosfamida, estramustina, ifosfamida, mehloretamina, melfalana, uramustina, karmustina, lomustina, streptozocina, dakarbazina, prokarbazina, temozolamida, cisplatine, karboplatine, oksaliplatine, satraplatine, (SP-4-3)-(cis)-amindihloro-[2-metilpiridin]-platine(II), metotreksata, permetreksida, raltitreksida, trimetreksata, kladribina, hlorodeoksiadenozina, klofarabina, fludarabina, merkaptopurina, pentostatina, tioguanina, azacitidina, kapecitabina, citarabina, edatreksata, floksuridina, 5-fluorouracila, genicitabina, troksacitabina, bleomicina, daktinomicina, adriamicina, aktinomicina, mitramicina, mitomicina, mitoksantrona, porfiromicina, daunorubicina, doksorubicina, lipozomal doksorubicina, epirubicina, idarubicina, valrubicin, fenesterina, tamoksifena, piposulfankamptotezina, L-asparaginaze, PEG-L-asparaginaze, paklitaksela, docetaksela, taksotera, vinblastina, vinkristina, vindezina, vinorelbina, irinotekana, topotekana, amsakrina, etopozida, tenipozida, fluoksimesterona, testolaktona, bikalutamida, ciproterona, flutamida, nilutamida, aminoglutetimida, anastrozola, ekzemestana, formestana, letrozola, deksametazona, prednisona, dietilstilbestrola, fulvestranta, raloksifena, tamoksifena, toremifma, buserelina, goserelina, leuprolida, triptorelina, medroksiprogesteron acetate, megestrol acetata, levotiroksina, liotironina, altretamina, arsen trioksida, galijum nitrata, hidroksiuree, levamizola, mitotana, oktreotida, prokarbazina, suramina, talidomida, metoksalena, natrij um porfimera, bortezomiba, erlotinib hidrohlorida, gefitiniba, imatinib mezilata, semaksaniba, adalpena, beksarotena, trans-retinoične kiseline, 9-cis retinoične kiseline i N-(4-hidroksifenil)retinamida, alemtuzumaba, bevacizumaba, cetuksimaba, ibritumomab tiuksetana, rituksimaba, trastuzumaba, gemtuzumab ozogamicina, tozitumomaba, interferona-a2a, interferona-a2b, aldcsleukina, denileukin diftitoksa, i oprelvekina i njihovih derivata i sličnog.

13. Nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma prema zahtevu 12, naznače ne t i m e, što je antikancerogeni lek izabran od taksana, doksorubicina i 5-fluorouracila.

14. Nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma prema zahtevu 13, naznače ne t i m e, što je antikancerogeni lek taksan i njegovi derivati.

15. Nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma prema zahtevu 14, naznače ne time, što je taksan izabran između paklitaksela i docetaksela.

16. Nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma prema zahtevu 2, naznače ne t i m e, što je polimer biorazgradivi polimer.

17. Nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma prema zahtevu 16, naznače ne t i m e, što je biorazgradivi polimer izabran iz grupe koja sadrži proteine, peptide, masne kiseline, lipide, fosfolipide, polinukleinske kiseline, polisaharide, proteoglikane, lipoproteine, a-hidroksikarbonske kiseline, poli(s-kaprolaktone), poli ((3-hidroksibutirat), poli(hidroksivalerat) i ((3-hidroksibutirat-hidroksivalerat) kopolimere, polijabučnu kiselinu, poli(mlečnu kiselinu), poli(glikolnu kiselinu), poli(d,l-mlečnu-ko-glikolnu kiselinu), amfifilne blok polimere polimlečne kiseline-polietilen oksida, polialkilen glikol, polietilen okside, blok kopolimere polietilen oksida-polipropilen oksida, polianhidride, poliortoestre, polifosfazane, pululan, poli (N-vinil pirolidon), polivinil alkohol, polivinil acetat, poliestre, poliaminokiseline, poliakrilate, polivinil pirolidon, polietoksizolin i druge sintetičke i prirodne polimere ili njihove kopolimere i slične i njihove derivate i njihove smeše.

18. Nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma prema zahtevu 17, naznače ne t i m e, što je pomenuti protein albumin.

19. Nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma prema zahtevu 2, naznače ne t i m e, što pomenuta kompozicija sadrži od oko 0.5% do oko 99.5% po masi pomenutog antikancerogenog leka i od oko 2.0% do oko 99.0% po masi pomenutog (-ih) polimera.

20. Nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma prema zahtevu 2, naznače ne t i m e, što je antikancerogeni lek paklitaksel i polimer je poli(d,l-mlečna-ko-glikolna kiselina).

21. Nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma prema zahtevu 2, naznače ne t i m e, što je antikancerogeni lek paklitaksel i polimer je albumin.

22. Nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma prema zahtevu 2, naznače ne t i m e, što dodatno sadrže sekundarni polimer.

23. Nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma prema zahtevu 22, n a z n a č e ne t i m e, što je sekundarni polimer izabran iz grupe koja sadrži temperaturno i pH senzitivne polimere.

24. Nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma prema zahtevu 23,naznače ne t i m e, što su temperaturno i pH senzitivni polimeri izabrani iz grupe koja sadrži poli(N-acetilakrilamid), poli(N-izopropilakrilamid), poli(N-izopropilakrilamid-ko-akrilamid), polivinilalkohol, polietilenglikol, poliakrilamid, poli(metakrilamid) i slične i njihove derivate.

25. Nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma prema zahtevu 24, n a z n a č e ne t i m e, što je temperaturno i pH senzitivan polimer poli(N-izopropilakrilamid).

26. Nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma prema zahtevu 19, naznače ne t i m e, što dalje sadrži sekundarni polimer od oko 0.5% do oko 99.0%, od oko 1.0%o do oko 95.0%) i od oko 2.0% do oko 90.0% po masi pomenute kompozicije.

27. Nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma prema zahtevu 22, n a z n a č e ne time, što se u prisustvu sekundarnog polimera, čestice kompozicije, posle davanja sisarima, uvećavaju do veličine do oko dva puta veće od njihove prvobitne veličine u plazmi i do oko deset puta na mestu tumora u odnosu na njihovu prvobitnu veličinu, čime se obezbeđuje ciljanje i suštinski umanjuju hemoterapijom izazvani sporedni efekti kao stoje alopecija.

28. Nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma prema zahtevu 2, naznače ne t i m e, što je pomenuta kompozicija koloidni sistem za isporučivanje.

29. Nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma prema zahtevu 28, n a z n a č e ne t i m e, što je koloidni sistem za isporučivanje liofilizovan.

30. Nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma prema zahtevu 28, naznače ne t i m e, što je koloidni sistem za isporučivanje takav da su čestice suspendovane u biokompatibilnoj vodenoj sredini.

31. Nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma prema zahtevu 1,naznače ne t i m e, što sadrže paklitaksel u količini od oko 0.5% do oko 99.5%, poli(d,l-mlečnu-ko-glikolnu kiselinu) u količini od oko 2. 0% do oko 99.0% i opciono poli(N-izopropilakrilamid) u količini od oko 2.0% do oko 90.0%), i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, nosača ili njihovu kombinaciju od oko 0.01% do oko 99. 9% po masi kompozicije.

32. Nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma prema zahtevu 1, n a z n a č e ne t i m e, što sadrže paklitaksel u količini od oko 0.5%> do oko 99.5%, albumin u količini od oko 2. 0% do oko 99.0% i opciono poli(N-izopropilakrilamid) u količini od oko 2.0% do oko 90. 0%, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, nosača ili njihovu kombinaciju od oko 0.01% do oko 99. 9% po masi kompozicije.

33. Metod za dobijanje nove i poboljšane kompozicije za terapiju karcinoma prema zahtevu 1, naznačen time, što obuhvata faze (i) mešanja bar jednog antikancerogenog leka sa bar jednim polimerom u rastvaraču (ii) opciono izvođenje faze (i) u prisustvu jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača (iii) dobijanje nano-čestica uklanjanjem rastvarača i (iii) podvrgavanje nano-čestica raspoređivanju po veličini tako da dobijene čestice imaju D10>80 nm, D50 od oko 200 nm i D90<450 nm i da u suštini ne sadrže lek u slobodnom obliku; pri čemu je kompozicija takva da obezbeđuje suštinski umanjene hemoterapijom izazvane sporedne efekte kao što je alopecija.

34. Metod za lečenje sisara terapijom protiv karcinoma, naznačen t i m e, što obuhvata fazu davanja sisarima terapeutski efikasne količine pomenutih novih i poboljšanih kompozicija koje sadrže čestice bar jednog antikancerogenog leka i bar jednog polimera, gde čestice imaju D10>80 nm, D50 od oko 200 nm i D90<450 nm i pri čemu je kompozicija takva da u suštini ne sadrži lek u slobodnom obliku i obezbeđuje suštinski umanjene hemoterapijom izazvane sporedne efekte kao što je alopecija.

35. Metod za smanjivanje hemoterapijom izazvanih sporednih efekata kao što je alopecija prilikom terapije karcinoma kod sisara podvrgnutih lečenju antikancerogenim lekovima, naznačen time, što obuhvata davanje terapeutski efikasne količine pomenutih novih i poboljšanih kompozicija koje sadrže čestice bar jednog antikancerogenog leka i bar jednog polimera, gde čestice imaju D10>80 nm, D50 od oko 200 nm i D90<450 nm i pri čemu je kompozicija takva da u suštini ne sadrži lek u slobodnom obliku.