[go: up one dir, main page]

RS20080119A - Derivati karboksamida kao antagonisti receptora muskarina - Google Patents

Derivati karboksamida kao antagonisti receptora muskarina

Info

Publication number
RS20080119A
RS20080119A RSP-2008/0119A RSP20080119A RS20080119A RS 20080119 A RS20080119 A RS 20080119A RS P20080119 A RSP20080119 A RS P20080119A RS 20080119 A RS20080119 A RS 20080119A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
formula
group
diphenylhexanamide
phenoxy
Prior art date
Application number
RSP-2008/0119A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Alan Glossop
Simon John Mantell
Ross Sinclair Strang
Christine Anne Louise Watson
Anthony Wood
Original Assignee
Pfizer Limited,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Limited, filed Critical Pfizer Limited,
Publication of RS20080119A publication Critical patent/RS20080119A/sr
Publication of RS51680B publication Critical patent/RS51680B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (I), procese i međuproizvode za njihovu izradu, njihovu upotrebu kao antagonista muskarina i farmaceutsku kompoziciju koja ih sadrži.

Description

DERIVATI KARBOKSAMIDA KAO ANTAGONISTI RECEPTORA MUSKARINA
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule (I):
pri čemuR<1>,R<2>,R<3>, A, A<1>i p imaju značenja kako je niže navedeno, na postupke i međuproizvode za izradu, kompozicije koje ih sadrže i na upotrebu tih derivata.
Holinergični receptori muskarina pripadaju grupi super familije G-protein udvojenih receptora i dalje su podeljeni u 5 subtipova, Mido M5. Subtipovi receptora muskarina su široko i različito raspoređeni u organizmu. Geni su klonirani u svih 5 subtipova i od njih su Mi, M2i M3receptori široko farmakološki karakteristični za životinjska i ljudska tkiva. Mireceptori su prisutni u mozgu (kora i hipokampus), žlezdama sa unutrašnjim lučenjem i u ganglijama simpatikusnih i parasimpatikusnih nerava. M2receptori se nalaze u srčanom mišiću, zadnjem mozgu, glatkim mišićima i u sinapsama autonomnog nervnog sistema.
M3receptori su prisutni u mozgu, žlezdama sa unutrašnjim lučenjem i glatkim mišićima. Stimulacija M3receptora u disajnim putevima izaziva kontrakciju glatkog mišića disajnog puta, što dovodi do bronhokonstrikcije, dok stimulacija M3receptora u pljuvačnim žlezdama povećava sekreciju tečnosti i mukusa, što dovodi do povećanja salivacije. Zna se da su M2receptori koji se nalaze u glatkoj muskulaturi, pro-kontraktilni, dok pre-sinaptički M2receptori moduliraju oslobađanje acetilholina iz parasimpatikusnih nerava. Stimulacija M2receptora koji se nalaze u srčanom mišiću produkuje bradikardiju.
Kratko i dugo-delujući antagonisti muskarina se koriste u tretiranju astme i COPD; u ovu grupu spadaju kratko-delujuća sredstva Atrovent® (ipratropijum bromid) i Oxivent® (oksitropijum bromid) i dugo-delujuće sredstvo Spiriva® (tiotropijum bromid). Ova jedinjenja dovode do bronhodilatacije nakon inhaliranja. Osim što poboljšavaju vrednosti spirometrije, upotreba anti-muskarina kod hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD) je povezana sa poboljšanjem zdravstvenog statusa i kvalitetom života.
Kao posledica široke distribucije muskarinskih receptora u organizmu, značajno sistemsko delovanje antagonista muskarina je povezano sa efektima kao što su suva usta, konstipacija, midrijaza, urinarna retencija (uglavnom povezano sa blokadom M3receptora) i tahikardija (povezano sa blokadom M2receptora). Najčešće navedena neželjena dejstva nakon inhalacije terapeutske doze sada raspoloživih, klinički upotrebljivih ne-selektivnih antagonista muskarina su suva usta i mada se ovo navodi samo kao slabog intenziteta, to ograničava dozu datog sredstva za inhalaciju.
U skladu sa tim, i dalje postoji potreba za poboljšanjem antagonista M3receptora koji bi imali odgovarajući farmakološki profil, na primer, u smislu potencije, farmakokinetike ili trajanja delovanja. U ovom kontekstu, ovaj pronalazak se odnosi na nove antagoniste M3receptora. Posebno, postoji potreba za antagonistima M3receptora koji imaju farmakološki profil pogodan za primenu inhalacijom.
Stručna literatura opisuje veliki broj jedinjenja koja deluju kao antagonisti receptora muskarina. Kao primer, EP0948964A1 otkriva jedinjenja formule
u kojoj R označava atom vodonika, atom halogena ili nižu alkoksi grupu. Pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) pri čemu, -R'jeCNili CONH2 grupa;
-A grupa je izabrana od
pri čemu<*>i<**>predstavljaju tačke vezivanja,<**>su veza sa kiseonikom, -R<2>i R<3>su metil grupa, ili, kada je A grupa koja ima formulu R<2>i R<3>mogu takođe zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani da formiraju ciklopentanski prsten; -pjeOili 1;
-A<1>grupa je izabrana od
a) fenil grupe opciono supstituisane sa 1,2 ili 3 grupe koje su nezavisno izabrane od halo, CN, CF3, OR<4>, SR<4>, OCF3, (Ci-C4)alkil i fenil grupe opicono supstituisane sa OH grupom; b) naftil grupe opciono supstituisane sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno izabrane od halo, CN, CF3, OR<4>, SR<4>, OCF3i (CrC4)alkil grupe; c) 9- ili 10-člane biciklične aromatične heterociklične grupe koja sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana od O, S ili N, pri čemu ta heterociklična grupa može opciono da bude supstituisana sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabranih od OR<4>, (Ci-C4)alkil i halo grupe; - R4 je H ili (d-C4)alkil grupa;
ili, po potrebi, njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati.
U prethodno datoj opštoj formuli (I) (Ci-C4)alkil grupa označava grupu ravnog ili račvastog lanca koja sadrži 1, 2, 3 ili 4 atoma ugljenika. Ovo takođe važi u slučaju da sadrže supstituente ili su sami supstituenti drugih radikala, na primer u 0-(CrC4)alkil radikalima, S-(Ci-C4)alkil radikalima itd.... Primeri odgovarajućih (C]-C4)alkil radikala su metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sec-butil, terc-butil.... Primeri odgovarajućih 0-(d-C4)alkil radikala su metoksi, etoksi, n-propiloksi, izo-propiloksi, n-butiloksi, izo-butiloksi, sec-butiloksi i terc— butiloksi radikal....
Primeri 9 ili 10-člane biciklične aromatične heterociklične grupe koja sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabranih od O, S ili N su indolil, izoindolil, kvinolil, izokvinolil, benzofuranil, izobenzofuranil, benzotienil, izobenzotienil, kvinazolil, kvinoksalil, ftalazinil, benzotiazolil, benzoksazolil, benzizotiazolil, benzizoksazolil, benzimidazolil, indazolil, benzotriazolil, benzoksadiazolil, benzizoksadiazolil, benzotiadiazolil i benzizotiadiazolil grupa. Preferirane 9 ili 10-člane biciklične aromatične heterociklične grupe su benzoksazolil, benzotiazolil, benzofuranil, benzotienil, izokvinolil i kvinolil grupa. Posebno je preferirana benzoksazolil grupa.
Halo označava atom halogena izabranog iz grupe koja sadrži fluor, hlor, brom i jod. Preferirane halo grupe su fluor i hlor.
U prethodno navedenim jedinjenjima formule (I) i u međuproizvodima pogodnim za njihovu izradu, preferirane su sledeće definicije:
Preferirano, R<1>je CONH2grupa.
Preferirano, R4 je H ili CH3grupa.
Preferirano, A1 je fenil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe nezavisno izabrane od F, Cl, CF3, OH, OCH3, OCF3i CH3grupe. Još poželjnije, A<1>je fenil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe nezavisno izabrane od F, Cl, CF3, OH, OCH3, OCF3i CH3grupe.
Preferirano, A<1>je naftil grupa opciono supstituisana sa OH grupom.
Preferirano, A<1>je benzoksazolil grupa.
Preferirano, R i R su metil grupa.
U preferiranom aspektu, p je 0.
U takođe preferiranom aspektu, p je 1.
U preferiranom aspektu, jedinjenje formule (I) gde je A grupa formule
ima niže datu (R) konfiguraciju: U preferiranom aspektu, jedinjenja formule (I) u kojima A grupa ima formulu ima niže datu S konfiguraciju:
U skladu sa pronalaskom, preferirana jedinjenja su: 5-Metil-5-[(3S)-3-fenoksipirolidin-l-il]-2,2-difenilheksannitril; 5-Metil-5-[(3S)-3-fenoksipirolidin-l-il]-2,2-difenilheksanamid; 5-Metil-5-[(3R)-3-fenoksipirolidin-l-il]-2,2-difenilheksannitril; 5-Metil-5-[(3R)-3-fenoksipirolidin-l-il]-2,2-difenilheksanamid; 5-[(3S)-3-(3-Metoksifenoksi)pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksannitril; 5-[(3S)-3-(3-metoksifenoksi)pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[(3S)-3-(3 -Hidroksifenoksi)pirolidin-1 -il] -5 -metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[(3R)-3-(Benziloksi)pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksannitril; 5-[(3R)-3-(Benziloksi)pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[(3S)-3-(Benziloksi)pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksannitril; 5-[(3S)-3-(Benziloksi)pirolidin-i-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[(3R)-3-(3-Metoksifenoksi)pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5 - [(3 R)-3 -(3 -Hidroksifenoksi)pirolidin-1 -il] -5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-Metil-5-[(3S)-3-(3-metilfenoksi)pirolidin-l-il]-2,2-difenilheksanamid; 5-[(3R)-3-(l,3-Benzoksazol-6-iloksi)pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[(3S)-3-(4-Hlorfenoksi)pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[(3S)-3-(3-Bromfenoksi)pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5 - {(3 S)-3 - [(3 '-Hidroksibifenil-4-il)oksi]pirolidin-1 -il} -5 -metil-2,2-difenilheksanamid; 5-{(3S)-3-[(3'-Hidroksibifenil-3-il)oksi]pirolidin-l-il}-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-{(3S)-3-[(6-Hidroksi-2-naftil)oksi]pirolidin-l-il}-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[(3S)-3-(2-Hidroksifenoksi)pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[(3S)-3-(4-metoksifenoksi)pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[(3S)-3-(4-hidroksifenoksi)pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[(3S)-3-(4-triflurometil-fenoksi)pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[(3R)-3-(4-Trifluorometil-fenoksi)pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksannitril; 5-[(3R)-3-(4-triflurometil-fenoksi)pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[(3R)-3-(3-hloro-4-metoksi-fenoksi)pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksannitril; 5-[(3R)-3-(3-hloro-4-metoksi-fenoksi)pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid;
amid 5-[(3S)-3-(3-Hidroksi-5-metil-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil-heksanoatne kiseline;
amid 5-[(3S)-3-(3-Hidroksi-2-metil-fenoksi)-pirolidin-1 -il]-5-metil-2,2-difenil-heksanoatne kiseline;
amid 5-[(3S)-3-(2,4-dihloro-5-Hidroksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanoatne kiseline;
amid 5-[(3S)-3-(4,5-dihloro-2-Hidroksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil-heksanoatne kiseline;
amid 5-[(3S)-3-(3-hloro-5-metoksi-fenoksi)-pirolidin-1 -il]-5-metil-2,2-difenil-heksanoatne kiseline;
amid 5-[(3S)-3-(3-hloro-5-hidroksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil-heksanoatne kiseline;
amid 5-[(3S)-3-(4-hloro-2-Metoksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil-heksanoatne kiseline;
amid 5-[(3S)-3-(4-hloro-2-Hidroksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil-heksanoatne kiseline;
amid 5-[(3S)-3-(2-hloro-3-Metoksi-fenoksi)-pirolidin-1 -il]-5-metil-2,2-difenil-heksanoatne kiseline;
amid 5-[(3S)-3-(2-hloro-3-Hidroksi-fenoksi)-pirolidin-1 -il]-5-metil-2,2-difenil-heksanoatne kiseline;
amid 5-[(3S)-3-(4-hloro-3-Hidroksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil-heksanoatne kiseline;
amid 5-[(3S)-3-(2-hloro-5-Hidroksi-fenoksi)-pirolidin-1 -il]-5-metil-2,2-difenil-heksanoatne kiseline;
5-[(3R)-3-(3-hloro-2-Metoksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil-heksannitril; amid 5-[(3R)-3-(3-hloro-2-Metoksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil-heksanoatne kiseline;
amid 5-[(3S)-3-(3-hloro-2-Hidroksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil-heksanoatne kiseline;
amid 5-[(3S)-3-(3-Hidroksi-2,5-dimetil-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil-heksanoatne kiseline;
amid 5-[(3S)-3-(3-fluoro-5-Metoksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil-heksanoatne kiseline;
amid 5-[(3S)-3<3-fluoro-5-Hidroksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil-heksanoatne
kiseline;
5-[(3R)-3-(3-Metoksi-5-trifluorometil-fe^ amid 5-[(3R)-3-(3-Metoksi-5-trifluorometil-fenoksi)-pirolidin-1 -il]-5-metil-2,2-difenilheksanoatne kiseline;
amid 5-[(3R)-3-(3-Hidroksi-5-trifluorometil-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanoatne kiseline;
amid 5-[(3S)-3-(4-fluoro-3-Metoksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil-heksanoatne kiseline;
amid 5-[(3S)-3-(2-fluoro-3-Metoksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil-heksanoatne kiseline;
amid 5-[(3S)-3-(4-fluoro-3-Hidroksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil-heksanoatne kiseline;
amid 5-[(3S)-3-(2-fluoro-3-Hidroksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-heksanoatne kiseline; amid 5-[(3R)-3-(3-Hidroksi-benziloksi)-pirolidin-l -il]-5-metil-2,2-heksanoatne kiseline;
5 - {(3 S)-3 -[(3 -Brombenzil)oksi]pirolidin-1 -il} -5 -metil-2,2-difenilheksannitril; 5-{(3S)-3-[(3 '-Hidroksibifenil-3 -il)metoksi]pirolidin-1 -il} -5 -metil-2,2-difenilheksannitril; 5-[(3S)-3-(Bifenil-3-ilmetoksi)pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksannitril; 5-{(3S)-3-[(2'-Hidroksibifenil-3-il)metoksi]pirolidin-l-il}-5-metil-2,2-difenilheksannitril; 5 - {(3 S)-3 - [(4-Brombenzil)oksi]pirolidin-1 -il} -5 -metil-2,2-difenilheksannitril; 5-{(3S)-3-[(3'-Hidroksibifenil-4-il)metoksi]pirolidin-l-il}-5-metil-2,2-difenilheksannitril; 5-{(3S)-3-[(3'-Hidroksibifenil-3-il)metoksi]pirolidin-l-il}-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-{(3S)-3-[(4'-Hidroksibifenil-3-il)metoksi]pirolidin-l-il}-5-metil-2,2-difenilheksannitril; 5-{(3S)-3-[(4<1->Hidroksibifenil-3-il)metoksi]pirolidin-l-il}-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-{(3S)-3-[(2'-Hidroksibifenil-3-il)metoksi]pirolidin-l-il}-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-{(3S)-3-[(3'-Hidroksibifenil-4-il)metoksi]pirolidin-l-il}-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[(3S)-3-(Bifenil-3-ilmetoksi)pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[(3R)-3-(4-fluoro-3-hidroksi-benziloksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[(3S)-3-(3-Cijano-5-hidroksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[(3S)-3-(2-Cijano-5-metoksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-{(3S)-3-[(7-Hidroksi-2-naftil)oksi]pirolidin-l-il}-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[(3S)-3-(4-Fenilfenoksi)pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[(3R)-3-(3-hloro-4-hidroksifenoksi)pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[(3R)-3-(3-fluoro-5-metoksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[(3R)-3-(3-fluoro-5-hidroksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil-heksanamid; 5-[(3R)-3-(2-fluoro-3-metoksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksan 5 - [(3 R)-3-(2-fluoro-3-hidroksi-feno^ 5-[(3R)-3-(2-hloro-3-metoksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-diferulheksan 5-[(3R)-3-(2-hloro-3-hidroksi-fenoksi)-piroM^ 5-[(3R)-3-(4-hloro-3-hidroksi-bersiloksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksan 5-[(3R)-3-(3-metoksi-4-hloro-fenoksi)pirolidin-l-i^^ 5-[(3R)-3-(3 -metoksi-4-hloro-fenoksi)-pirolidin-1 -il] -5 -metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[(3R)-3-(3-hidroksi-4-hloro-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[(3R)-3-(3-hidroksi-4-cijano-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[(3S)-3-(3-metoksi-benziloksi)pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[(3R)-3-(2-hloro-3-hidroksi-benziloksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-Metil-5-(4-fenoksipiperidin-1 -il)-2,2-difenilheksannitril; 5-{4-[(3-Brombenzil)oksi]piperidin-l-il}-5-metil-2,2-difenilheksannitril; 5-{4-[(3-Hidroksibenzil)oksi]piperidin-l-il}-5-metil-2,2-difenilheksannitril; 5-[4-(Benziloksi)piperidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksannitril; 5-Metil-5-(4-fenoksipiperidin-1 -il)-2,2-difenilheksanamid; 5- {4- [(3 -Brombenzil)oksi]piperidin-1 -il} -5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[4-(Benziloksi)piperidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; Amid 5-[4-(2,4-dihloro-5-hidroksi-fenoksi)-piperidin-1 -il]-5-metil-2,2-heksanoatne kiseline; Amid 5-[4-(4-Cijano-2,5-difluor-fenoksi)-piperidin-l-il]-5-metil-2,2-heksanoatne kiseline; 5-[4-(3-hidroksifenoksi)piperidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5 - [4-(3 -hidroksi-2-metilfenoksi)piperidin-1 -il] -5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-{4-[(3'-hidroksibifenil-3-il)metoksi]piperidin-l-il}-5-metil-2,2-difenilheksannitril; 5-{4-[(3'-hidroksibifenil-3-il)metoksi]piperidin-l-il}-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5 - [3 -(3 -Metoksifenoksi)azetidin-1 -il] -5 -metil-2,2-difenilheksannitril; 5 - [3 -(3 -Metoksifenoksi)azetidin-1 -il] -5 -metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[3-(Benziloksi)azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksannitril; 5-[3-(Benziloksi)azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-Metil-5-(3-fenoksiazetidin-l-il)-2,2-difenilheksannitril; 5-Metil-5-(3-fenoksiazetidin-1 -il)-2,2-difenilheksanamid; 5-[3-(4-Metoksifenoksi)azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksannitril; 5-[3-(4-Metoksifenoksi)azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5 - [3 -(4-hidroksifenoksi)azetidin-1 -il] -5 -metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[3-(3-Hidroksifenoksi)azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[3-(2-Hidroksifenoksi)azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[3-(4-Metoksifenoksi)azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksannitril; 5-[3-(4-Metoksifenoksi)azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanarnid; 5-[3-(4-hidroksifenoksi)azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[3-(3-Hidroksifenoksi)azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[3-(2-Hidroksifenoksi)azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-{3-(2,4-dihloro-5-hidroksi-fenoksi)-azetidin-l-il}-5-metil-2,2-difenilheksanamid5-{3-(4,5-dihloro-2-hidroksi-fenoksi)-azetidin-l-il}-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[3-(4-hloro-3-metoksi-fenoksi)-azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil-heksarmitril; 5- {3 -(4-hloro-3 -mctoksi-fenoksi)-azetidin-1 -il} -5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5- {3-(4-hloro-3-hidroksi-fenoksi)-azetidin-1 -il} -5-metil-2,2-difenilheksanamid; amid 5-[3-(3-Hidroksi-benziloksi)-azetidin-l -il]-5-metil-2,2-heksanoatne kiseline; 5-[3-(2-hloro-5-metoksi-fenoksi)-azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil-heksannitril; amid 5-[3-(2-hloro-5-metoksi-fenoksi)-azetidin-l-il]-5-metil-2,2-heksanoatne kiseline; amid 5-[3-(2-hloro-5-hidroksi-fenoksi)-azetidin-l-il]-5-metil-2,2-heksanoatne kiseline; 5-[3-(3-fluoro-5-metoksi-fenoksi)-azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil-heksannitril; 5-[3-(3-lfuoro-5-metoksi-fenoksi)-azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-{3-(3-fluoro-5-hidroksi-fenoksi)-azetidin-l-il}-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[3-(3-hloro-5-metoksi-fenoksi)-azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil-heksannitril; 5 - [3 -(3 -hloro-5 -metoksi-fenoksi)-azetidin-1 -il]- 5 -metil-2,2-difenilheksanamid; 5-{3-(3-hloro-5-hidroksi-fenoksi)-azetidin-l-il}-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[3-(4-fluoro-2-metoksi-fenoksi)-azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil-heksannitril; 5-[3-(4-fluoro-2-metoksi-fenoksi)-azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-{3-(4-fluoro-2-hidroksi-fenoksi)-azetidin-l-il}-5-metil-2,2-difenilheksanamid; amid 5-[3-(2,6-dihloro-3-hidroksi-benziloksi)-azetidin-l-il]-5-metil-2,2-heksanoatne kiseline; 4-{l-[3-(3-Metoksi-fenoksi)-azetidin-l-il]-ciklopentil}-2,2-difenil-butironitril; 4-{l-[3-(3-Metoksi-fenoksi)-azetidin-l-il]-ciklopentil}-2,2-difenil-butiramid; 4- {l -[3-(3-Hidroksi-fenoksi)-azetidin-l-il]-ciklopentil}-2,2-difenil-butiramid; 5 - [3 -(2-fluoro-3 -metoksi-fenoksi)-azetidin-1 -il]-5 -metil-2,2-difenil-heksannitril; amid 5-[3-(2-fluoro-3-metoksi-fenoksi)-azetidin-l-il]-5-metil-2,2-heksanoatne kiseline; amid 5-[3-(2-fluoro-3-hidroksi-fenoksi)-azetidin-l -il]-5-metil-2,2-heksanoatne kiseline; 5- [3-(2-fluoro-5-metoksi-fenoksi)-azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil-heksannitril; amid 5-[3-(2-fluoro-5-metoksi-fenoksi)-azetidin-1 -il]-5-metil-2,2-heksanoatne kiseline; amid 5-[3-(2-lfuoro-5-hidroksi-fenoksi)-azetidin-l -il]-5-metil-2,2-heksanoatne kiseline; amid 5-[3-(4-hloro-3-hidroksi-benziloksi)-azetidin-1 -il]-5-metil-2,2-heksanoatne kiseline; 4- {l-[3-(4-hloro-3-hidroksi-fenoksi)-azetidin-l-il]-ciklopentil}-2,2-difenil-butiramid; 5- [3-(3-Brom-5-metoksi-fenoksi)-azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil-heksannitril;amid 5-[3-(3-brom-5-metoksi-fenoksi)-azetidin-l-il]-5-metil-2,2-heksanoatne kiseline; amid 5-[3-(3-Brom-5-hidroksi-fenoksi)-azetidin-1 -il]-5-metil-2,2-heksanoatne kiseline; 4-{l-[3-(3-fluoro-4-metoksi-fenoksi)-azetidin-l-il]-ciklopentil}-2,2-difenil-butironitril; 4- {1 - [3-(3 -fluoro-4-metoksi-fenoksi)-azetidin-1 -il] -ciklopentil} -2,2-difenil-butiramid; 4- {1 - [3 -(3 -fluoro-4-hidroksi-fenoksi)-azetidin-1 -il]-ciklopentil} -2,2-difenil-butiramid; amid 5-[3-(3-hloro-4-hidroksi-benziloksi)-azetidin-l-il]-5-metil-2,2-heksanoatne kiseline; amid 5-[3-(4-hloro-2-hidroksi-benziloksi)-azetidin-l -il]-5-metil-2,2-heksanoatne kiseline; amid 5-[3-(2-hloro-3-hidroksi-benziloksi)-azetidin-l-il]-5-metil-2,2-heksanoatne kiseline; amid 5-[3-(3,5-Dihidroksi-fenoksi)-azetidin-l-il]-5-metil-2,2-heksanoatne kiseline; 5 - [3 -(3 -Hidroksi-fenoksi)-azetidin-1 -il] -5 -metil-2,2-difenil-heksannitril; 5- {3-[(4-Hidroksibenzil)oksi]azetidin-1 -il}-5-metil-2,2-difenilheksannitril; i,
amid 5-[3-(4-Hidroksi-benziloksi)-azetidin-l-il]-5-metil-2,2-heksanoatne kiseline.
Više preferirana jedinjenja su: 5-Metil-5-[(3S)-3-fenoksipirolidin-l-il]-2,2-difenilheksanamid; 5 -Metil-5 - [(3 R)-3 -fenoksipirolidin-1 -il] -2,2-difenilheksanamid; 5 - [(3 S)-3 -(3 -Hidroksifenoksi)pirolidin-1 -il] -5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[(3R)-3-(3-Hidroksifenoksi)pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; amid 5-[(3S)-3-(3-fluoro-5-Hidroksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-heksanoatne kiseline; amid 5-[(3S)-3-(2-fluoro-3-Hidroksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-heksanoatne kiseline; 5 - [(3 R)-3 -(2-fluoro-3 -hidroksi-fenoksi)-pirolidin-1 -il] -5 -metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[(3R)-3-(2-hloro-3-hidroksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-Metil-5-(4-fenoksipiperidin-1 -il)-2,2-difenilheksanamid;
5-[4-(3-hidroksifenoksi)piperidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-Metil-5-(3-fenoksiazetidin-l-il)-2,2-difenilheksanamid;
5-[3-(3-Hidroksifenoksi)azetidin-l-il]-metil-2,2-difenilheksanamid;
5-[3-(3-Hidroksifenoksi)azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-{3-(4-hloro-3-hidroksi-fenoksi)-azetidin-l-il}-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-{3-(3-fluoro-5-hidroksi-fenoksi)-azetidin-l-il}-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-{3-(3-hloro-5-hidroksi-fenoksi)-azetidin-l-il}-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 4-{l-[3-(3-Hidroksi-fenoksi)-azetidin-l-il]-ciklopentil}-2,2-difenil-butiramid; amid 5-[3-(2-fluoro-3-hidroksi-fenoksi)-azetidin-l-il]-5-metil-2,2-heksanoatne kiseline;
amid 5-[3-(2-lfuoro-5-hidroksi-fenoksi)-azetidin-l-il]-5-metil-2,2-heksanoatne kiseline; i 5-[3-(4-hloro-3-hidroksi-benziloksi)-azetidin-l-il]-5-metil-2,2-heksanoatne kiseline;
Najviše preferirana jedinjenja su: 5-[(3S)-3-(3 -Hidroksifenoksi)pirolidin-1 -il] -5 -metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[(3R)-3-(3-Hidroksifenoksi)pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[(3R)-3-(2-fluoro-3-hidroksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[3-(3-Hidroksifenoksi)azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5- {3 -(4-hloro-3 -hidroksi-fenoksi)-azetidin-1 -il} -5 -metil-2,2-difenilheksanamid; 5-{3-(3-fluoro-5-hidroksi-fenoksi)-azetidin-l-il}-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-{3-(3-hloro-5-hidroksi-fenoksi)-azetidin-l-il}-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 4-{l-t3-(3-Hidroksi-fenoksi)-azetidin-l-il]-ciklopentil}-2,2-difenil-butiramid;
amid 5-[3-(2-fluoro-3-hidroksi-fenoksi)-azetidin-1 -il]-5-metil-2,2-heksanoatne kiseline; amid 5-[3-(2-lfuoro-5-hidroksi-fenoksi)-azetidin-l -il]-5-metil-2,2-heksanoatne kiseline;
i,
amid 5-[3-(4-hloro-3-hidroksi-benziloksi)-azetidin-1 -il]-5-metil-2,2-heksanoatne kiseline; Pronalazak se takođe odnosi na postupke za izradu jedinjenja formule (I) kao i na međuproizvode koji se koriste za njihovo dobijanje. Posebno, pronalazak se odnosi na sledeće međuproizvode:
pri čemu su A, p i A<1>kako je definisano za jedinjenja formule (I); pri čemu su A i R<1>kako je definisano za jedinjenja formule (I); pri čemu su R<1>, R<2>i R<3>kako je definisano za jedinjenja formule (I), a LG je odgovarajuća odlazeća grupa kao što su mesilatna ili tosilatna grupa; pri čemu je LG odgovarajuća odlazeća grupa kao što su mesilatna ili tosilatna grupa; i,
pri čemu su R 2 i R 3 kako je definisano za jedinjenja formule (I).
Jedinjenje formule (I) može da se izradi na različite načine. Niže dati načini su ilustracija jednog od tih načina izrade ovih jedinjenja; stručnjak će razumeti da i drugi načini mogu da budu podjednako prihvatljivi.
Jedinjenja formule (I) gde je A
mogu da se izrade u skladu sa načinima koji su niže dati: pri čemu je A
A1 i p su kako je prethodno definisano za jedinjenja formul (I), i
PG je odgovarajuća karboksil-zaštitna grupa, kao što su metil ili terc-butil grupa, a obično je terc-butil grupa.
Jedinjenje formule (II) je raspoloživo na tržištu.
Jedinjenja formule (III) su ili raspoloživa na tržištu ili je njihova izrada poznata iz literature. Jedinjenja formule (IV) mogu da se izrade od jedinjenja formula (II) i (III) procesima iz faze (i): jedinjenje (II) se tretira sa jedinjenjem (III) u prisustvu pogodne baze, kao što su kalijum hidroksid ili natrijum hidroksid, u pogodnom rastvaraču kao što su metanol, etanol ili terc-butanol, na temperaturi između 25°C i višoj u toku 6-24 sata. Uobičajeni uslovi obuhvataju 1.0 ekvivalent jedinjenja (II), 0.05 eq kalijum hidroksida i 1.0 ekvivalent jedinjenja (III) u terc-butanolu, na temperaturi između 25-60 °C, u trajanju do 24 sata. Jedinjenja formule (V) mogu da se izrade od jedinjenja formule (IV) procesima iz faze (ii). De-protekcij a jedinjenj a (IV) može da se postigne pomoću standardne metodologije kako je opisano u "Protecting Groups in Organic Svnthesis" od strane T.W. Greene i P. Wutz. Kada je PG terc-butil grupa, uobičajeni uslovi uključuju 1.0 ekvivalent jedinjenja (IV)
u prisustvu hidrohloridne kiseline (4M u dioksanu), u dihlormetanu, na sobnoj temperaturi u trajanju do 18 sati.
Jedinjenje formule (VI) može da se izradi na način kako je opisano u Semi 2:
Jedinjenja formule (Via) su ili raspoloživa na tržištu ili mogu da se izrade na način kako je opisano u šemi 2a.
pri čemu su A1 i p kako je prethodno definisano za jedinjenja formule (I). U nekim slučajevima, A<1>može da se zaštiti sa odgovarajućom zaštitnom grupom. Na primer, kada A<1>sadrži fenol grupu ona može da se zaštiti odgovarajućom hidroksilnom zaštitnom grupom.
PG' je odgovarajuća amino zaštitna grupa kao što su tetrabutoksikarbonil (BOC), benziloksikarbonil (CBz) grupa, a obično je BOC.
X je odgovarajuća funkcionalna grupa kao što su hidroksi, fluoro, bromo, hloro, jodo, O-mesilatna ili O-tosilatna grupa, a obično je hidroksi ili bromo grupa.
Kada je PG' BOC, jedinjenja formule (VIII) i (VHIa) su raspoloživa na tržištu.
Jedinjenja opšte formule (IX) su ili raspoloživa na tržištu, ili poznata u literaturi, ili mogu
da se izrade na način koji je ilustrovan u šemama 3-5.
pri čemu je A<1>kako je prethodno definisano za jedinjenja formule (I) ili opciono može da bude zaštićena.Jedinjenja formule (IX), gde je A<1>kako je definisano za jedinjenja formule (I), p je 0, a X je OH grupa, mogu da se izrade od jedinjenja formule (XI) Baeyer-Villiger-ovom oksidacijom a nakon toga hidrolizom (proces iz faze (viii)). Uobičajeni uslovi uključuju reakciju 1.0 ekvivalenta jedinjenja (XI) sa 3.0 ekvivalenta 3-hloroperoksibenzoatne kiseline, u 2.0 odgovarajućem rastvaraču kao što je dihlormetan, na sobnoj temperaturi u toku 18 sati,
3.0 a nakon toga tretiranjem ovog produkta sa odgovarajućom, bazom kao što je trietilamin,
4.0 u odgovarajućem rastvaraču kao što je metanol, na sobnoj temperaturi, u toku 18 sati.
Jedinjenja formule (IX) gde A<1>sadrži odgovarajuće zaštićenu fenol grupu, gde je p=0, a X je OH grupa, mogu da se izrade od jedinjenja formule (IXa), gde A<1>sadrži fenol grupu, p je 0,
a X je OH grupa, dodavanjem pogodne zaštitne grupe za fenol, kao što je benzil grupa, procesom iz faze (ix). Uobičajeni uslovi uključuju reakciju 1.0 ekvivalenta jedinjenja (IXa)
sa 1.0 ekvivalentom benzil bromida i 1.0 ekvivalentom odgovarajuće baze kao što je cezijum karbonat, u odgovarajućem rastvaraču kao što je dimetilformamid, na 80°C, u toku 30 minuta. Alternativno, jedinjenja formule (IX), gde A<1>sadrži odgovarajuće zaštićenu fenol grupu,
p je 0, a X je OH grupa, mogu da se izrade od jedinjenja formule (IXa), gde A<1>sadrži odgovarajuće zaštićenu fenol grupu, p je 0, a X je OMe, postupkom mono-deprotekcije koristeći uslove koji su opisani u "Protecting Groups in Organic Svnthesis" od T. W. Greene i P. Wutz-a.
Jedinjenja formule (IX), gde A<1>sadrži odgovarajuće zaštićenu fenol grupu, gde je p=0, a X je F, mogu da se izrade od jedinjenja formule (IXa) gde A<1>sadrži fenol grupu, p je 0, a X je F, dodavanjem odgovarajuće zaštitne grupe za fenol, kao što je metil grupa, procesom iz faze (ix). Uobičajeni uslovi uključuju reakciju 1.0 ekvivalenta jedinjenja (IXa) sa 2.0 ekvivalenta metil jodida i 1.0 ekvivalenta odgovarajuće baze kao što je kalijum karbonat, u odgovarajućem rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, na sobnoj temperaturi, u toku 3 sata.
pri čemu je A<1>kako je prethodno definisano za jedinjenja formule (I) ili može opciono da bude zaštićena.
Jedinjenja formule (IXa), gde je p=l a X je OH grupa, mogu da se izrade od jedinjenja formule (XI) redukcijom aldehida sa odgovarajućim redukcionom sredstvom kao što je natrij um borhidrid, procesom iz faze (xi). Uobičajeni uslovi uključuju reakciju 1.0 ekvivalenta jedinjenja (XI) sa 1.0 ekvivalentom natrijum borhidrida, u odgovarajućem rastvaraču kao što je etanol, na sobnoj temperaturi, u trajanju od 18 sati. Jedinjenja formule (XIV), gde R<5>predstavlja odgovarajuću kiselu zaštitnu grupu kao što su metil, etil ili alil grupa, mogu da se izrade od jedinjenja formule (XIII) dodavanjem odgovarajuće zaštitne grupe kao što je alil grupa procesom iz faze (x). Uobičajeni uslovi uključuju reakciju 1.0 ekvivalenta jedinjenj a (XIII) sa 2.0 ekvivalenta alil bromida i 2.0 ekvivalenta odgovarajuće, baze kao što je kalijum karbonat, u odgovarajućem rastvaraču, kao što je dimetilformamid, na sobnoj temperaturi, u toku 18 sati. Jedinjenja formule (IXa), gde je p=l a X je OH grupa, mogu da se izrade od jedinjenja formule (XIV) redukcijom estra sa pogodnim redukcionim sredstvom kao što je litijum aluminij um hidrid, procesom iz faze (ix). Uobičajeni uslovi uključuju reakciju 1.0 ekvivalenta jedinjenj a (XIV) sa 2.0 ekvivalenta litijum aluminijum hidrida u pogodnom rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran, na 0°C do sobne temperature, u toku 5 sati.
Jedinjenja formule (IX), gde je p=l a X je halo element, mogu da se izrade od jedinjenja formule (IXa), gde je p=l a X je OH grupa, halogenizacijom primarnog alkohola koristeći odgovarajući reagens kao što su tionil hlorid, dibromotrifenilfosforan ili jod plus trifenil fosfin, preferirano tionil hlorid ili dibromotrifenilfosforan, u pogodnom rastvaraču kao što su dihlormetan ili acetonitril, procesom iz faze (xii). Kada je X brom, uobičajeni uslovi uključuju reakciju 1.0 ekvivalenta jedinjenj a (IXa) sa 1.0 ekvivalentom dibromotrifenilfosforana u pogodnom rastvaraču, kao što je acetonitril, na sobnoj temperaturi, u toku 18 sati. Kada je X hlor, uobičajeni uslovi uključuju reakciju 1.0 ekvivalenta jedinjenj a (IXa) sa 2.5 ekvivalenta tionil hlorida, u dihlormetanu, na sobnoj temperaturi, u toku 10 minuta.
Jedinjenja formule (X), gde je p=0, mogu da se izrade od jedinjenja formule (VIII) i
(IX) gde je X OH grupa, a p je 0, Mitsunobu reakcijom između jedinjenja (VIII) i (IX), u prisustvu odgovarajućeg fosfina, kao što su "butil fosfin ili trifenil fosfin i odgovarajućeg azo jedinjenja, kao što su dietilazodikarboksilat, diizopropilazodikarboksilat ili di-terc-butilazodikarboksilat, u rastvaraču kao što su dihlormetan, tetrahidrofuran ili N,N-dimetilformamid, na temperaturi između 25-115°C, u toku 1-48 sati, procesom iz
faze (vi). Uobičajeni uslovi uključuju 1.0 ekvivalent jedinjenja (VIII), 1.0 ekvivalent jedinjenja (IX), 1.0-1.2 ekvivalenta trifenilfosfina i 1.0-1.2 ekvivalenta di-izopropilazodikarboksilata, u tetrahidrofuranu, na 25 °C, u toku 18 sati.
Jedinjenja formule (Xa), gde je p=0, mogu da se izrade od jedinjenja formula (VHIa) i (IX) koristeći iste uslove. Jedinjenja formule (X), gde je p=l, mogu da se izrade od jedinjenja formula (VIII) i (IX), gde je X halo element, ap je 1, tretmanom jedinjenja (VIII) sa odgovarajućom jakom bazom kao što su natrijum hidrid ili kalijum terc-butoksiid, a zatim neutralisanjem sa jedinjenjem (IX), u pogodnom rastvaraču, kao što su tetrahidrofuran ili dimetil formamid, na temperaturi između 0 °C i sobne temperature, u toku 1-18 sati, procesom iz faze (vi). Uobičajeni uslovi uključuju 1.0 ekvivalent jedinjenja (VIII), 1.0 ekvivalent natrijum hidrida i 1.0 ekvivalent jedinjenja (IX), u tetrahidrofuranu, na temperaturi između 0-25°C, u toku 18 sati. Jedinjenja formule (Xa), gde je p=l, mogu da se izrade od jedinjenja formula (VHIa) i (IX) koristeći iste uslove.
Jedinjenja formule (VI) mogu da se izrade od jedinjenja formule (X) procesom iz faze (vii). De-protekcija jedinjenja (X) može da se izvrši pomoću standardne metodologije kako je opisano u "Protecting Groups in Organic Svnthesis" od T. W. Greene i P. Wutz-a. Kada je PG' BOC, uobičajeni uslovi uključuju 1.0 ekvivalent jedinjenja (X) u prisustvu hidrohloridne kiseline (4M u dioksanu), u dihlormetanu, na sobnoj temperaturi, u toku 18 sati. Jedinjenja formule (Via) mogu da se izrade od jedinjenja formule (Xa) koristeći iste uslove.
Jedinjenja formule (VII) mogu da se izrade od jedinjenja formula (V) i (VI) ili (Via) procesom iz faze (iii), spajanjem (V) i (VI) ili (Via) u prisustvu odgovarajućeg sredstva za udvajanje,
kao što su l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid, N,N'-karbonildiimidazol, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, opciono u prisustvu katalizatora, kao što su 1-hidroksibenzotriazol hidrat ili 1-hidroksi-7-azabenzotriazol, i opciono u prisustvu tercijerne amin baze, kao što su N-metilmorfolin, trietilamin ili N,N-diizopropiletilamin, u odgovaraj uaćem rastvaraču, kao što su N,N-dimetilformamid, tetrahidrofuran ili dimetilsulfoksid, pod ambijentalnim uslovima, u toku 1-48 sati. Uobičajeni uslovi uključuju 1.0 ekvivalent jedinjenja (V), 1.0 ekvivalent jedinjenj a (VI) ili (Via) i 1.0-1.2 ekvivalenta l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida, 1.0-1.2 ekvivalenta 1-hidroksibenzotriazol hidrata i 1.0-1.2 ekvivalenta trietilamina, u dihlormetanu, na sobnoj temperaturi, u toku 18 sati.
Jedinjenja formule (Ia) mogu da se izrade od jedinjenja formule (VII) procesom iz faze (iv). Jedinjenje (Ia) može da se izradi analogno postupcima koje su dali Denton i Wood (Svnlett, 1999, 1, 55); jedinjenje (VII) se obično pre-aktivira sa odgovarajućom Luisovom kiselinom, kao što su titanijum hlorid ili cirkonijum hlorid, a nakon toga tretira sa pogodnim organometalnim reagensom kao što su MeMgCI ili MeMgBr u višku, u odgovarajućem rastvaraču, kao što su tetrahidrofuran ili dietil etar, na temperaturi između -78 °C do 25 °C, u toku 1.18 sati. Uobičajeni uslovi uključuju 1.0 ekvivalent jedinjenja (VII), 2 ekvivalenta cirkonijum hlorida i 9.0 ekvivalenata MeMgCI, u tetrahidrofuranu, na -30 °C u toku 4-8 sati. Jedinjenja formule (lb) mogu da se izrade od jedinjenja formule (Ia) hidrolizom jedinjenja (Ia) sa kalijum hidroksidom u 3-metil-3-pentanolu u višku, na povišenoj temperaturi, u toku 24 sata (proces iz faze (v)). Uobičajeni uslovi uključuju 1.0 ekvivalent jedinjenja (Ia) i 20 ekvivalenata kalijum hidroksida, u 3-metil-3-pentanolu, na povišenoj temperaturi, u toku 24 sata.
U narednom aspektu, kada je p=l, jedinjenja formule (I) mogu dalje da se stave u funkciju kako bi se obezbedila jedinjenja formule (Ic), kako je opisano u šemi 6. pri čemu je A
R<2>i R<3>su metil grupa.
Jedinjenja formule (XV) mogu da se izrade od jedinjenja formule (I) gde je p=l, procesom
iz faze (xiii). Kada je R<1=>CN grupa, cepanje benzil etarske grupe se obično vrši tretmanom jedinjenja (I) sa gvožđe (III) hloridom u višku, u pogodnom rastvaraču, kao što je dihlormetan, pod ambijentalnim uslovima, u toku 1-8 sati, da se obezbede jedinjenja formule (XV). Kada je R<1==>CONH2grupa, tretman jedinjenja (I) sa gasom vodonikom, u prisustvu pogodnog katalizatora hidrogenacije, kao što su 20% Pd(OH)2ili 10% Pd/C, opciono u prisustvu odgovarajuće kiseline, kao stoje hidrohloridna kiselina, u pogodnomrastvaraču, kao što su metanol, etanol ili tetrahidrofuran, na povišenoj temperaturi, u toku 1-18 sati,
obezbeđuje jedinjenja formule (XV).
Jedinjenja formule (Ic), gde je p=0, mogu da se izrade od jedinjenja formule (XV) i jedinjenja formule (IX), gde je p=0, a X je OH grupa, procesom iz faze (xiv) - koristeći uslove koji su dati za fazu (vi).
Jedinjenja formule (Ic), gde je p=0, mogu da se izrade od jedinjenja formule (XV) i jedinjenja formule (IX), gde je p=0, a X je F, procesom iz faze (xiv) - tretmanom jedinjenja (XV) sa odgovarajućom jakom bazom, kao što su natrijum hidrid ili kalijum terc-butoksid, a zatim neutralisanjem sa jedinjenjem (IX), u pogodnom rastvaraču, kao što su tetrahidrofuran ili N,N-dimetilformamid, na temperaturi između 0°C i povišenoj temperaturi, u toku 1-96 sati. Uobičajeni uslovi uključuju 1.0 ekvivalent jedinjenja (XV), 1.0 do 2.0 ekvivalenta natrijum hidrida i 1.0 ekvivalent jedinjenja (IX), u N,N-dimetilformamidu, na temperaturi između 0-60 °C, u toku 18-96 sati.
Jedinjenja formule (Ic), gde je p=l, mogu da se izrade od jedinjenja formule (XV) i jedinjenja formule (IX), gde je p=l, a X je Cl, Br, I, O-mesilat ili O-tosilat grupa,
procesom iz faze (xiv), tretmanom jedinjenja (XV) sa pogodnom jakom bazom, kao što su natrijum hidrid ili kalijum terc-butoksid, a nakon toga neutralisanjem sa jedinjenjem (IX), u pogodnom rastvaraču, kao što su tetrahidrofuran ili
N,N-dimetilformamid, na temperaturi između 0 °C i povišene temperature, u toku
1-96 sati. Uobičajeni uslovi uključuju 1.0 ekvialent jedinjenja (XV), 1.0 do 2.0
ekvivalenta natrijum hidrida i 1.0 ekvivalent jedinjenja (IX), u N,N-dimetilformamidu,
na temperaturi između 0-60°C, u toku 18-96 sati.
U narednom aspektu, jedinjenja formule (I) mogu dalje da se stave u funkciju kako bi se obezbedila jedinjenja formule (Id), na način koji je opisan u šemi 7: gdeje A
Jedinjenja formule (Id) gde A1 predstavlja fenil grupu supstituisanu sa fenil grupom opciono supstituisanom sa OH grupom, mogu da se izrade od jedinjenja formule (I), gde je A<1>fenil grupa supstituisana sa Cl, Br ili I, procesom iz faze (xv), Suzuki reakcijom udvajanja sa jedinjenjem
(XXX) u pogodnom rastvaraču, kao što su 1,4-dioksan ili tetrahidrofuran, u prisustvu vode, pogodne baze, kao što su natrijum karbonat iil cezijum karbonat, i paladijum katalizatora, kao što su [l,r-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) hlorid ili tetrakis(trifenil fosfin)paladijum(O). Suzuki reakcije udvajanja mogu da se izvode na način koji je opisan u literaturi: Suzuki, A. Pure & Appl. Chem. 1985, 57, 1749 i referencama koje su tu sadržane; Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41,4176 i referencama koje su tu sadržane. Uobičajeni uslovi uključuju 1.0 ekvivalent jedinjenja (I), 2.0 ekvivalenta jedinjenja (XXX), 2.0 ekvivalenta natrijum karbonata i 0.05 ekvivalenata paladijum katalizatora, u tetrahidrofuranu i vodi, na povišenoj temperaturi, u toku 16 sati. Jedinjenje (XVI) je ili raspoloživo na tržištu ili može da se izradi postupcima koji su opisani u literaturi.
Jedinjenja formule (Ic) i (Id), gde je R<1>CONH2grupa, mogu takođe da se izrade od jedinjenja formule (Ic) i (Id), gde je R<1>CN grupa, hidrolizom sa viškom kalijum hidroksida u 3-metil-3-pentanolu, na povišenoj temperaturi, u toku 24 sata. Uobičajeni uslovi uključuju 1.0 ekvivalent jedinjenja (Ic) ili (Id), gde je R<1>CN grupa, i 20 ekvivalenata kalijum hidroksida, u 3-metil-3-pentanolu, na temperaturi refluksa, u toku 24 sata.
Jedinjenja formule (I), gde je A
mogu da se izrade u skladu sa postupcima koji su niže dati:
pri čemu LG predstavlja pogodnu odlazeću grupu, kao što su mesilatna ili tosilatna grupa, a preferirano je mesilatna grupa.
Jedinjenja formule (XVI) mogu da se izrade na način koji je opisan u WO2003037327, stranica 83. PG'" predstavlja zaštitnu grupu, kao što su terc-butoksikarbonil ili benziloksikarbonil grupa, a preferirano je terc-butoksikarbonil grupa. Alternativno, jedinjenja formule (XVI) mogu da se izrade u skladu sa sledećim procesom:
Jedinjenja formule (XVIc) su raspoloživa na tržištu ili su poznata u literaturi. Jedinjenja formule (XVIb) mogu da se izrade od jedinjenja formule (XVIc) reakcijom jedinjenja (XVIc) sa hlorsulfonil izocijanatom, formijatnom kiselinom i piridinom, u pogodnom rastvaraču, kao što je dihlormetan, na niskoj temperaturi, u toku 2 sata (proces iz faze (xxi)). Uobičajeni uslovi uključuju 1.0 ekvivalent jedinjenja (XVIc), 1.5 ekvivalenta hlorsulfonil izocijanata, 1.5 ekvivalenta formijatne kiseline i 1.5 ekvivalenta piridina u dihlormetanu, na niskoj temperaturi, u toku 2 sata.
Jedinjenja formule (XVIa) mogu da se izrade od jedinjenja formule (XVIb) reakcijom jedinjenja (XVIb) sa magnezij um oksidom, jodbenzen diacetatom i rodijum acetat dimerom u pogodnom rastvaraču, kao što je dihlormetan, na sobnoj temperaturi, u toku 24 sata (proces iz faze (xxii)). Uobičajeni uslovi uključuju reakciju 1.0 ekvivalenta jedinjenja (XVIb), 2.3 ekvivalenta magnezijum dioksida, 1.1 ekvivalenta jodbenzen diacetata i 0.02 ekvivalenta rodijum acetat dimera, u dihlormetanu, na sobnoj temperatui, u toku 18 sati.
Jedinjenja formule (XVI) mogu da se izrade od jedinjenja formule (XVIa) inkorporiranjem odgovarajuće zaštitne grupe, kao što su terc-butoksikarbonil ili benziloksikarbonil grupa, preferirano terc-butoksikarbonil, pod uslovima koji su opisani u "Protecting Groups in Organic Svnthesis" od T. W. Greene i P. Wutz-a. Uobičajeni uslovi uključuju reakciju ekvivalenta jedinjenja (XVIa), 1.2 ekvivalenta di-terc-butil dikarbonata, 2.0 ekvivalenta trietilamina i 0.2 ekvivalenta 4-dimetilamino piridina, u dihlormetanu, na sobnoj temperaturi, u toku 3 sata. Jedinjenja formule (XVII) mogu a se izrade od jedinjenja formule (II) i jedinjenja formule (XVI) procesom iz faze (xvi) - 1) Reakcijom jedinjenja (II) i (XVI) u prisustvu jake baze, kao što su kalijum terc butoksid ili natrijum hidrid, u pogodnom rastvaraču, kao što su N,N-dimetilformamid ili dimetilsulfoksid, pod ambijentalnim uslovima ili na povišenoj temperaturi, u toku 18 sati. 2) Uklanjanjem zaštitne grupe (kada je korišćena) koristeći pogodne uslove kao što su 4N hidrohloridna kiselina u dioksanu ili trifluoroacetatna kiselina, ili hidrogenacijom u prisustvu paladijuma kao katalizatora, kako je opisano u "Protecting Groups in Organic Svnthesis" od T.W. Greene i P. Wutz-a.
Uobičajeni uslovi uključuju 1.2 ekvivalenta jedinjenja (II), 1.0 ekvivalent jedinjenja (XVI) i
1.2 ekvivalenta kalijum terc butoksida u N,N-dimetilformamidu, pod ambijentalnim uslovima, u toku 18 sati, a nakon toga tretmanom sa 4N hidrohloridnom kiselinom u dioksanu.
Jedinjenja formule (XVIII) su raspoloživa na tržištu.
Jedinjenja formule (XIX) mogu da se izrade od jedinjenja formula (XVII) i (XVIII) procesom iz faze (xvii) - formiranje heterociklusa može da se izvrši nukleofilnom adicijom jedinjenja (XVIII) za jedinjenje (XVII), a zatim zatvaranjem prstena na istom mestu, u odgovarajućem rastvaraču, kao što su metanol ili etanol, na povišenoj temperaturi, u toku 48 sati. Uobičajeni uslovi uključuju 1.0 ekvivalent jedinjenje (XVII) i 1.1 ekvivalenta jedinjenj a (XVIII) u metanolu, na povišenoj temperaturi, u toku 48 sati.
Jedinjenja formule (XX) mogu da se izrade od jedinjenja formule (XIX) procesom iz faze (XVIII) -uvođenjem odgovarajuće odlazeće grupe (LG), kao što su mesilatna ili tosilatna grupa, reakcijom jedinjenja (XIX) sa mesil hloridom/anhidridom ili tosil hloridom, u prisustvu odgovarajuće baze, kao što su Hingisova baza, trietilamin ili piridin, opciono u pogodnom rastvaraču, kao što su dihlormetan ili dietil etar, na niskoj temperaturi, u toku 1-2 sata. Uobičajeni uslovi uključuju 1.0 ekvivalent jedinjenja (XIX) i 3 ekvivalenta mesil hlorida, u piridinu, na niskoj temperaturi, u toku 1-2 sata.
Jedinjenja opšte formule (XXI) su ili raspoloživa na tržištu ili su poznata u literaturi. Jedinjenja formule (XXI) koja sadrže fenol grupu mogu da se zaštite dodavanjem odgovarajuće zaštitne grupe za fenol, kao što je alil grupa. Uobičajeni uslovi uključuju i reakciju 1.0 ekvivalenta jedinjenja (XXI) koje sadrži fenol sa 1.0 ekvivalentom alil bromida i 1.0 ekvivalentom pogodne baze, kao stoje kalijum karbonat, u pogodnom rastvaraču, kao što je dimetilformamid, na sobnoj temperaturi, u toku 18 sati.
Alternativno, jedinjenja formule (XXI) mogu da se izrade mono-deprotekcijom bis-zaštićene fenolne grupe koristeći uslove koji su opisani u "Protecting Groups in Organic Svnthesis" od T. W. Greene i P. Wutz-a.
Jedinjenja formule (Ie) mogu da se izrade od jedinjenja opšte formule (XX) i (XXI) tretmanom jedinjenja (XXI) sa pogodnom bazom, kao što su cezijum karbonat ili natrijum karbonat, a nakon toga neutralisanjem sa jedinjenjem (XX), u pogodnom rastvaraču, kao što su N,N-dimetilformamid ili dimetilsulfoksid, na povišenoj temperaturi, u toku 18 sati (procesi iz faze (xix)). Uobičajeni uslovi uključuju 1.0 ekvivalent jedinjenja (XX), 3.0 ekvivalenta cezijum karbonata i 3.0 ekvivalenta jedinjenja (XXI), u N,N-dimetilformamidu, na povišenoj temperaturi, u toku 18 sati.
U narednom aspektu, jedinjenja formule (If) mogu da se izrade od jedinjenja formule (Ie) hidrolizom jedinjenja (Ie) sa kalijom hidroksidom, u 3-metil-3-pentanolu u višku, na povišenoj temperaturi, u toku 24 sata (procesi iz faze (xx)). Uobičajeni uslovi uključuju 1.0 ekvivalent jedinjenja (Ie) i 20 ekvivalenata kalijum hidroksida u 3-metil-3-pentanolu, na povišenoj temperaturi, u toku 24 sata.
Alternativno, jedinjenja formule (I), gde je A
a R<2>i R<3>su metil grupa, mogu da se izrade na način koji je opisan u šemi 9.
pri čemu LG predstavlja odgovarajuću odlazeću grupu, kao što su mesilatna ili tosilatna,
a preferirano je mesilatna grupa.
Jedinjenja opšte formule (IV) mogu da se izrade na način koji je opisan u W097/24325. Jedinjenja formule (XXII) mogu da se izrade od jedinjenja opšte formule (V) procesom iz faze (xxiv): karboksilna kiselina (V) može da se tretira sa odgovarajućim hlorirajućim sredstvom, kao što su tionil hlorid ili oksalil hlorid, u pogodnom rastvaraču, kao što su N,N-dimetilformamid, acetonitril ili dihlormetan, pod ambijentalnim uslovima, u toku 8 sati. Uobičajeni uslovi uključuju ekvivalent jedinjenja (V) i 2 ekvivalenta oksalil hlorida u N,N-dimetilformamidu, na sobnoj temperaturi, u toku 2 sata.
Jedinjenja formule (XXIII) mogu da se izrade na način kako je opisano u J. Org. Chem. 1991, 56, 6729-30.
Jedinjenja opšte formule (XXIV) mogu da se izrade od jedinjenja opšte formule (XXII) i (XXIII) procesom iz faze (xxv): jedinjenje (XXII) se podvrgava nukleofilnoj supstituciji sa jedinjenjem (XXIII) u prisustvu tercijernog amina baze, kao što su N-metilmorfolin, trietilamin ili N,N-diizopropiletilamin, u pogodnom rastvaraču, kao što su N,N-dimetilformamid, tetrahidrofuran ili dihlormetan, na niskoj temperaturi, u toku 1-8 sati. Uobičajeni uslovi uključuju 1 ekvivalent jedinjenja (XXII), 1 ekvivalent jedinjenja (XXIII) i 3 ekvivalenta trietilamina u dihlormetanu, na niskoj temperaturi, u toku 1 sat.
Jedinjenja opšte formule (XXV) mogu da se izrade od jedinjenja opštih formula (XXIV) i (XXI) procesima iz faze (xxvi) pod uslovima koji su opisani za fazu (xix) u šemi 8.
Jedinjenja formule (Ie) mogu da se izrade od jedinjenja formule (XXV) pod uslovima koji su otkriveni za fazu (iv) u šemi 1.
Jedinjenja formule (If) mogu da se izrade od jedinjenja formule (Ie) pod uslovima koji su otkriveni za fazu (xx) u šemi 8.
Alternativno, jedinjenja formule (I) mogu da se izrade na način koji je otkriven u šemi 1 koristeći međuproizvod formule (Vib).
koji je raspoloživ na tržištu ili je poznat u literaturi.
Uobičajeni uslovi za fazu (iii) uključuju 1.0 ekvivalent jedinjenja (V), 1.2 ekvivalenta jedinjenja (VIb), 1.0-1.2 ekvivalenta l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida, 1.0-1.2 ekvivalenta 1-hidroksibenzotriazol hidrata i 2.5 ekvivalenta N,N-diizopropiletilamina u dihlormetanu, na sobnoj temperaturi, u toku 18 sati.
Alternativno, jedinjenje formule (Ie) gde je p=l može da se izradi na način koji je opisan u šemi 10:
pri čemu je p=l, a Hal predstavlja halo element i obično je to hlor ili brom, preferirano hlor. Jedinjenje formule (XXVI) može da se izradi na način koji je otkriven u šemi 5.
Jedinjenja opšte formule (Ie) mogu da se izrade od jedinjenja opštih formula (XIX) i (XXVI) tretmanom jedinjenja (XIX) sa odgovarajućom jakom bazom, kao što su natrijum hidrid ili kalijum terc-butoksid, a nakon toga neutralisanjem sa jedinjenjem (XXVI), u pogodnom rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran, na temperaturi između 0°C i sobne temperature, u toku 1-8 sati. Uobičajeni uslovi uključuju l.,0 ekvivalent jedinjenja (XIX), 1.2 ekvivalenta natrijum hidrida i 1.5 ekvivalenata jedinjenja (XXVI), u tetrahidrofuranu, na temperaturi između 0-25°C, u toku 1-2 sata.
Alternativno, jedinjenja formule (If) mogu da se izrade na način kako je opisano u šemi 11.
pri čemu Hal predstavlja halo element i obično je hlor ili brom, preferirano hlor.
Jedinjenja fofmule (XXVII) se izrađuju od jedinjenja formule (If), gde A<1>predstavlja fenil grupu a p=l, uklanjanjem benzil grupe koristeći standardne uslove hidrogenacije kako je opisano u "Protecting Groups in Organic Svnthesis" od T. W. Greene i P. Wutz-a.
Jedinjenja formule (If) se izrađuju od jedinjenja formule (XXVII) i jedinjenja formule (XXVI) pod uslovima koji su opisani u fazi (xxix).
Alternativno, jedinjenja formule (If) mogu da se izrade na način koji je opisan u šemi 12: Alternativelv, compounds of formula (If) may be prepared as described in scheme 12.
pri čemu LG predstavlja pogodnu odlazeću grupu, kao što su mesilatna ili tosilatna, a preferirano je mesilatna grupa.
Jedinjenja formule (XXVIII) mogu da se izrade od jedinjenja formule (XXVII) procesima iz faze (xviii), kako je opisano u šemi 8.
Jedinjenja formule (If) mogu da se izrade od jedinjenja formule (XXVIII) i jedinjenja formule (XXI) procesima iz faze (xix), kako je opisano u šemi 8.
Kada A<1>sadrži odgovarajuće zaštićenu fenolnu grupu, jedinjenja formule (I) se deprotektuju kako bi se dobio odgovarajući fenol. U pogodne zaštitne grupe (PG") spadaju metil, benzil, alil i terc-butildimetilsilil grupa (TBDMS). De-protekcija može da se izvrši standardnom metodologijom kako je opisano u "Protecting Groups in Organic Svnthesis" od T. W. Greene i P. Wutz-a.
Kada je PG" metil grupa, uobičajeni uslovi ove procedure uključuju 1.0 ekvivalent zaštićenog jedinjenja formule (I) i 1-4 ekvivalenta IM bor tribromida u dihlormetanu, u pogodnom rastvaraču kao što je dihlormetan, na sobnoj temperaturi, u trajanju od 1-18 sati.
Kada je PG" alil grupa, uobičajeni uslovi ove procedure uključuju 1 ekvivalent zaštićenog jedinjenja formule (I) i 20 ekvivalenata kalijum hidroksida u 3-metil-3-pentanolu, na temperaturi refluksa, u toku 1-24 sata, a nakon toga izdvajanjem ostatka i tretmanom sa hidrohloridnom kiselinom (4M u dioksanu), u vodi, na 60°C, u toku 20 minuta. Alternativni uslovi ovog postupka uključuju 1.0 ekvivalent zaštićenog jedinjenja formule (I), 6 ekvivalenata natrijum borhidrida i 0.1 ekvivalenata tetrakis(trifenilfosfm)paladijuma(0) u tetrahidrofuranu, na povišenoj temperaturi, u toku 30 minuta.
Kada je PG" TBDMS, uobičajeni uslovi ove procedure uključuju 1.0 ekvivalent zaštićenog jedinjenja formule (I) i 10 ekvivalenata amonijum fluorida u metanom i vodi, na 50°C, u toku 18-24 sata.
Famaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) obuhvataju njihove soli nastale dodavanjem kiseline i baze.
Pogodne soli nastale dodavanjem kiseline su nastale od kiselina koje grade netoksične soli. Primeri obuhvataju acetatne, adipatne, aspartatne, benzoatne, besilatne, bikarbonatne/karbonatne, bisulfatne/sulfatne, boratne, kamsilatne, citratne, ciklamatne, edisilatne, esilatne, formatne, fumaratne, gluceptatne, glukonatne, glukuronatne, heksafluorofosfatne, hibenzatne, hidrohloridne/hloridne, hidrobromidne/bromidne, hidrojodidne/jodidne, izotionatne, laktatne, malatne, maleatne, malonatne, mesilatne, metilsulfonatne, naftilatne, 2-napsilatne, nikotinatne, nitratne, orotatne, oksalatne, palmitatne, pamoatne, fosfatne/hidrogen fosfatne/dihidrogen fosfatne, piroglutamatne, saharatne, stearatne, sukcinatne, tanatne, tartaratne, tosilatne, trifluoroacetatne i sinofoatne soli.
Odgovarajuće bazne soli se formiraju od baza koje grade netoksične soli. Primeri obuhvafju soli aluminijuma, arginina, benzatina, kalcijuma, holina, dietilamina, diolamina, glicina, lizina, magnezijuma, meglumina, olamina, kalijuma, natrijuma, trometamina i cinka.
Takođe mogu da se formiraju hemisoli kiselina i baza, na primer, hemisulfatne i hemikalcijumove soli.
Prikaz odgovarajućih soli može da se vidi u Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties. Selection, i Use od Stahl i Wermuth-a (Wiley-VCH, 2002).
Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) mogu da se izrade jednim ili više od tri postupka: (i) reakcijom jedinjenja formule (I) sa željenom kiselinom ili bazom; (ii) uklanjanjem slabih kiselih ili baznih zaštitnih grupa sa pogodnog prekursora jedinjenja formule (I), ili otvaranjem prstena pogodnog cikličnog prekursora, na primer, laktona ili laktama, koristeći željenu kiselinu ili bazu; ili (iii) konverzijom jedne soli jedinjenja formule (I) u drugu reakcijom sa odgovarajućom kiselinom ili bazom ili pomoću pogodne kolone jonskih izmenjivača.
Sve tri reakcije se obično izvode u rastvoru. Nastale soli mogu da se istalože i izdvoje filtracijom ili mogu da se ponovo dobiju evaporacijom rastvarača. Stepen jonizacije dobijene soli može da varira od potpuno jonizovane do skoro ne-jonizovane.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da egzistiraju u kontinuiranom čvrstom stanju u rasponu od potpuno amofrnih do potpuno kristalnih. Naziv "amorfni" označava stanje u kome materijal ne poseduje dugačak uređeni poredak na nivou molekula i, u zavisnosti od temperature, može da pokazuje fizičke osobine čvrstog ili tečnog materijala. Obično, ovakvi materijali ne daju jasne uzorke difrakcije X-zraka i, iako pokazuju osobnie čvrste materije, češće su formalno opisani kao tečnosti. Nakon zagrevanja, dolazi do promene od osobina čvrste materije do osobina tečnosti, što se karakteriše promenom stanja, obično drugi status ("tranzicija stakla"). Naziv "kristalni" označava čvrstu fazu u kojoj materijal ima pravilno uređenu unutrašnju strukturu na nivou molekula i daje jasan uzorak difrakcije X-zraka sa definisanim pikovima. Kada se ovakvi materijali dovoljno zagreju, takođe pokazuju osobine tečnosti, ali je promena od čvrstog ka tečnom okarakterisana promenom faza, obično prvi status ("temperatura topljenja").
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe da egzistiraju u nesolvatnim i solvatnim oblicima. Naziv "solvat" se ovde koristi da opiše kompleks molekula koji uključuje jedinjenje iz ovog pronalaska i jedno ili više molekula farmaceutski prihvatljivog rastvarača, na primer, etanola. Naziv "hidrat" se koristi kada je taj rastvarač voda.
Trenutno prihvatljiv sistem klasifikacije organskih hidrata je onaj koji definiše izolovano mesto, prolaz ili jon-metala koji predstavljaju koordinate hidrata - videti Polvmorphism in Pharmaceutical Solids od K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Izolovana mesta hidrata su ona u kojima su molekule vode izolovane od direktnog međusobnog kontakta delovanjem organskih molekula. U prolazima hidrata, molekule vode leže u rešetkama prolaza u kojima se nalaze neposredno do drugih molekula vode. U hidratima koordinisanim jonom
metala, molekule vode su vezane za jon metala.
Kada su rastvarač ili voda čvrsto vezani, kompleks će imati dobro definisanu stehiometriju nezavisno od vlažnosti. Međutim, kada su rastvarač ili voda slabo vezani, kao u kanalnim solvatima i higroskopnim jedinjenjima, sadržaj vode/rastvarača će zavisiti od vlažnosti i uslova sušenja. U takvim slučajevima, stehiometrija neće biti merilo.
U okvir pronalaska su takođe uključeni multi-komponentni kompleksi (koji nisu soli ili solvati) u kojima se lek i najmanje još jedna komponenta nalaze u stehiometrijskim ili ne-stehiometrijskim količinama. U komplekse ovog tipa spadaju klatrati (kompleksi sa sadržajem lek-nosač) i ko-kristali. Ovi drugi se obično definišu kao kristalni kompleksi neutralnih molekularnih konstituenata koji su međusobno vezani preko ne-kovalentnih interakcija, ali mogu takođe da budu kompleks neutralne molekule sa solju. Ko-kristali mogu da se izrade kristalizacijom topljenjem, rekristalizacijom iz rastvarača ili fizičkim mlevenjem komponenata zajedno - videti Chem Commun, V7, 1889-1896, by O. Almarsson i M. J.Zaworotko (2004). Za opšti prikaz multi-komponentnih kompleksa videti J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, by Haleblian (August 1975).
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe da egzistiraju u mezomorfnom stanju (mezofaza ili tečni kristal) kada se podvrgnu odgovarajućim uslovima. Mezomorfno stanje je međustanje između stanja pravog kristala i stanja prave tečnosti (bilo otopina ili rastvor). Mezomorfizam koji nastaje kao rezultat promene u temperaturi je opisan kao "termotropika" a onaj koji nastaje dodavanjem druge komponente, kao što su voda ili neki drugi rastvarač, je opisan kao "liotropika". Jedinjenja koja imaju potencijal da formiraju liotropne mezofaze su opisana kao "ambifilična" i sadrže molekule koje poseduju jonsku (kao što su -COO"Na<+>, -COO"K<+>, ili - S03<M>Na<+>) ili ne-jonsku (kao što je -N'N<+>(CH3)3) polarnu vodeću grupu na kraju. Za šira objašnjenja videti Crvstals i the Polarizing Microscope od N. H. Hartshome i A. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970).
Sve što se u daljem tekstu odnosi na jedinjenja formule (I), odnosi se na njihove soli, solvate, multi-komponentne komplekse i tečne kristale i na solvate, multi-komponentne komplekse i tečne kristale njihovih soli.
Jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju jedinjenja formule (I), kako je ovde prethodno definisano, uključujući sve njihove polimorfne i kristalne osobine, prolekove i njihove izomere (uključujući optičke, geometrijske i tautomerne izomere) kako je ovde definisano i izotopno-obeležena jedinjenja formule (I).
Kako je navedeno, takozvani "prolekovi" jedinjenja formule (I) su takođe u okviru aspekta ovog pronalaska. Prema tome, izvesni derivati jedinjenja formule (I), koji sami mogu da imaju malu ili nikakvu farmakološku aktivnost, kada se primene u ili na organizmu, konvertuju se ujedinjenja formule (I) koja imaju željenu aktivnost, na primer, hidrolitičkim cepanjem. Ovakvi derivati su označeni kao "prolekovi". Više informacija o upotrebi prolekova može da se nađe u Pro- drugs as Novel Deliverv Svstems. Vol. 14, ACS Svmposium Series (T. Higuchi i W. Stella) i Bioreversible Carriers in Drug Design. Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association).
Prolekovi u skladu sa ovim pronalaskom mogu, na primer, da se izrade zamenom odgovarajućih funkcionalnih grupa koje se nalaze ujedinjenju formule (I) sa nekim radikalima koji su stručnjaku sa iskustvom u tehnici poznati kao "pro-radikali", kako je opisano, na primer, u Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Neki primeri prolekova u skladu sa pronalaskom obuhvataju:
(i) kada jedinjenje formule (I) sadrži kiselu karboksilnu funkcionalnu grupu (-COOH), njegov estar, na primer, jedinjenje gde je atom vodonika u kiseloj karboksilnoj grupi jedinjenja formule (I) zamenjen sa (Ci-Cs)alkil grupom; (ii) kada jedinjenje formule (I) sadrži alkoholnu funkcionalnu grupu (-OH), njegov etar, na primer, jedinjenje gde je atom vodonika alkoholne grupe jedinjenja formule (I) zamenjen sa (Ci-C6)alkanoiloksimetil grupom; i (iii) kada jedinjenje formule (I) sadrži primarnu ili sekundarnu amino funkcionalnu grupu (-NH2ili -NHR gde R4-H), njegov amid, na primer, jedinjenje u kome je, u zavisnosti od slučaja, jedan ili oba atoma vodonika amino grupe jedinjenja formule (I) zamenjeno sa (Ci-Cio)alkanoil grupom.
Drugi primeri zamenjenih grupa u skladu sa prethodnim primerima i primeri drugih tipova prolekova mogu da se nađu u gore pomenutim referencama.
Osim toga, izvesna jedinjenja formule (I) mogu sama po sebi da deluju kao prolekovi drugih jedinjenja formule (I).
U okvir pronalaska su takođe obuhvaćeni i metaboliti jedinjenja formule (I) koji su u stvari jedinjenja koja se formirajuin vivonakon primene leka. Neki primeri metabolita u skladu sa ovim pronalaskom obuhvataju: (i) kada jedinjenje formule (I) sadrži metil grupu, njegov hidroksimetil derivat (-CH3-<>>-CH2OH): (ii) kada jedinjenje formule (I) sadrži alkoksi grupu, njegov hidroksi derivat (-OR -> -OH); (iii) kada jedinjenje formule (I) sadrži tercijernu amino grupu, njegov sekundarni amino derivat (-NR'R<2>-> -NHR<1>ili -NHR<2>); (iv) kada jedinjenje formule (I) sadrži sekundarnu amino grupu, njegov primarni derivat (-NHR<1>-> -NH2); (v) kada jedinjenje formule (I) sadrži fenil radikal, njegov fenol derivat (-Ph -> -PhOH); i (vi) kada jedinjenje formule (I) sadrži amidnu grupu, njegov karboksilni kiseli derivat
(-CONH2-> COOH).
Jedinjenja formule (I) koja sadrže jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika mogu da egzistiraju kao dva ili više stereoizomera. Kada jedinjenje formule (I) sadrži alkenil ili alkenilen grupu mogući su geometrijskicis/ trans(ili Z/E) izomeri. Kada su strukturni izomeri interkonvertibilni zbog male energetske barijere, može da dođe do tautomernog izomerizma ("tautomerizam"). Ovo može da dovede do formiranja protonskog tautomerizma u jedinjenj ima formule (I) koja sadrže, na primer, imino, keto ili oksim grupu, ili do takozvanog tautomerizma valence u jedinjenjima koja sadrže neki aromatični radikal. To znači da jedno isto jedinjenje može da pokazuje više od jednog tipa izomerizma.
Okvir ovog pronalaska obuhvata sve stereoizomere, geometrijske izomere i tautomerne oblike jedinjenja formule (I), uključujući jedinjenja koja pokazuju više od jednog tipa izomerizma i njihove mešavine jednog ili više jedinjenja. Takođe su obuhvaćene soli nastale dodavanjem kiseline ili baze, pri čemu je pridodati jon kiseline ili baze optički aktivan, na primer, d-laktat ili 1-lizin, ili racemat, na primer, dl-tartarat ili dl-arginin.
Cis/ transizomeri mogu da se razdvoje uobičajenim tehnikama koje su dobro poznate stručnjacima sa iskustvom u tehnici, na primer, hromatografijom i frakcionom kristalizacijom. Uobičajene tehnike za izradu/izdvajanje pojedinačnih enantiomera obuhvataju asimetrične sinteze od pogodnog optički čistog prekursora ili rezolucijom racemata (ili racemata soli ili derivata) koristeći, na primer, asimetričnu tečnu hromatografiju pod visokim pritiskom. Alternativno, racemat (ili racematni prekursor) može da reaguje sa odgovarajućim optički aktivnim jedinjenjem, na primer, nekim alkoholom, ili, u slučaju kada jedinjenje formule (I) sadrži neki kiseli ili bazni radikal, sa bazom ili kiselinom kao što su 1 -feniletilamin ili tartaratna kiselina. Dobijena dijastereomerna mešavina može da se razdvoji hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom ijedan ili oba dijastereoizomera konvertuju u odgovarajući čist enantiomer(e) načinima koji su dobro poznati stručnjacima sa iskustvom. Asimetrična jedinjenja iz pronalaska (i njihovi asimetrični prekursori) mogu da se dobiju u enantiomerno obogaćenom obliku koristeći hromatografiju, obično HPLC, na asimetričnoj smoli, sa mobilnom fazom koja se sastoji od hidrokarbonata, obično heptana ili heksana, sadrži od 0 do 50% zapremine izopropanol, obično od 2% do 20% i od 0 do 5% zapremine neki alkilamin, obično 0.1% dietilamin. Koncentrovanjem eluata omogućava se dobijanje obogaćene
mešavine.
Kada bilo koji racemat kristalizuje, moguće su dva različita tipa kristala. Prvi tip je racematno jedinjenje (pravi racemat) u vezi sa prethodnim, pri čemu je jedan homogeni oblik kristala dobijen tako da sadrži oba enantiomera u ekvimolarnim količinama. Drugi tip je racematna mešavina iii konglomerat, pri čemu su dva oblika kristala dobij ena u ekvimolarnim količinama svakog od njih, uključujući svaki pojedinačni enantiomer.
I ako oba kristalna oblika koja se nalaze u racematnoj mešavini imaju identične fizičke osobine, mogu da imaju različite fizičke osobine u poređenju sa pravim racematom. Racematna mešavina može da se razdvoji uobičajenim tehnikama koje su poznate stručnjacima sa iskustvom u praksi - videti, na primer, Stereochemistrv of Organic Compounds od E. L Eliel i S. H. Wilen-a (Wiley, 1994).
Ovaj pronalazak obuhvata sva farmaceutski prihvatljiva izotopno-obeležena jedinjenja formule (I) gde su jedan ili više atoma zamenjena sa atomima koji imaju isti atomski broj, ali su atomska masa ili maseni broj različiti od atomske mase ili masenog broja koji se najčešće sreću u prirodi. Primeri izotopa koji su pogodni za uključivanje ujedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju izotope vodonika, kao što su<2>H i<3>H, ugljenika, kao što su<H>C,<13>C i<14>C, hlora, kao što je<36>CI, fluora, kao što je F, joda, kao što su I i I, azota, kao što su Ni N, kiseonika, kao što su<15>0,<17>0 i<18>0, fosfora, kao što je<32>P, i sumpora, kao što je<35>S.
Izvesna izotopno-obeležena jedinjenja formule (I), na primer ona koja imaju inkorporiran radioaktivni izotop, su pogodna u studijama distribucije leka i/ili supstrata tkiva. Radioaktivni izotopi tricijum, to jest, 3H, i ugljenik-14,to jest<14>C, su posebno pogodna u ovom smislu zbog svoje lake inkorporacije i brze detekcije.
Supstitucija sa težim izotopima, kao što je deuterijum, to jest,<2>H, može da dovede do izvesnih terapeutskih prednosti koje nastaju kao rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, produženja polu-životain vivoili zbog smanjenja zahtevanih doza i zbog toga mogu da imaju prednost u nekim situacijama.
Supstitucija sa izotopima koji emituju pozitrone, kao što su<U>C, 18F, 150 i<13>N, može da bude korisna u studijama Topografije emisije pozitrona (PET) za ispitivanje zasićenja receptora u supstratu.
Izotopno-obeležena jedinjenja formule (I) generalno mogu da se izrade uobičajenim tehnikama koje su poznate stručnjaku sa iskustvom u tehnici ili postupcima koji su analaogni opisanima u niže datim Primerima i Izradama koristeći odgovarajući izotopno-obeleženi reagens umesto ne-obeleženog reagensa koji je prethodno upotrebljen.
Farmaceutski prihvatljivi rastvarači u skladu sa ovim pronalaskom obuhvataju one kod kojih rastvor za kristalizaciju može da bude izotopno supstituisan, na primer, D2O, dć-aceton, dć-DMSO.
U okviru ovog pronalaska su takođe i međuproizvodi jedinjenja formule (II), kako je prethodno definisano, sve soli, solvati i njihovi kompleksi i svi sol vati i kompleksi njihovih soli kako je ovde prethodno definisano za jedinjenja formule (I). Pronalazak obuhvata sve polimorfne oblike prethodno pomenutih vrsta i njihove osobine kristala.
Kada se izrađuju jedinjenja formule (I) u skladu sa ovim pronalaskom, stručnjak sa iskustvom u tehnici može samostalno i rutinski da izabere oblik jedinjenja formule (II) koji obezbeđuje najbolju kombinaciju osobina u tu svrhu. U te osobine spadaju temperatura topljenja, rastvorljivost, mogućnost dalje prerade i prinos međuproizvoda i da se dobijeni produkt može jednostavno prečistiti nakon izolovanja.
Jedinjenjima formule (I) se procenjuju biofarmaceutske osobine, kao što su rastvorljivost i stabilnost rastvora (u različitim PH), permeabilnost, itd., kako bi se izabrao najbolji dozirani oblik i najbolji način primene za tretman predložene indikacije.
Jedinjenja iz ovog pronalaska koja su namenjena za farmaceutsku upotrebu mogu da se primenjuju kao kristalni ili amorfni produkti. Mogu da se dobiju, na primer, kao čvrste pločice, praško vi ili filmovi, postupcima kao što su precipitacija, kristalizacija, sušenje zamrzavanjem, sušenje raspršivanjem ili sušenje evaporacijom. U ovu svrhu može da se koristi sušenje mikrotalasima ili radio frekvencijom.
Ova jedinjenja mogu da se primene sama ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih jedinjenja iz pronalaska ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih lekova (ili kao bilo koja njihova kombinacija). Generalno, primenjuju se kao formulacija zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. Naziv "ekscipijent" se ovde koristi da opiše bilo koji sastojak koji nije jedinjenje iz ovog pronalaska. Izbor ekscipijenta u velikoj meri zavisi od faktora kao što su određeni način primene, delovanje ekscipijenta na rastvorljivost i stabilnost i prirode doziranog oblika.
Stručnjak sa iskustvom u tehnici će jednostavno izabrati farmaceutske kompozicije koje su pogodne za oslobađanje jedinjenja iz ovog pronalaska i postupke za njihovu izradu. Ovakve kompozicije i postupci za njihovu izradu mogu da se nađu, na primer, u Remington' s Pharmaceutical Sciences. 19th Edition (Mack Publishing Companv, 1995).
Jedinjenja iz pronalaska mogu da se primenjuju oralno. Oralna primena može da bude gutanje, tako da jedinjenje ulazi u gastrointestinalni trakt i/ili može da bude bukalna, lingvalna ili sublingvalna primena kojima jedinjenje ulazi u krvotok direktno iz usta.
Formulacije pogodne za oralnu primenu obuhvataju čvrste, polu-čvrste i tečne sisteme, kao što su tablete, meke ili čvrste kapsule koje sadrže multi- ili nano-partikule, tečnosti ili praškovi; lozenge (uključujući i punjene tečnošću); oblike za žvakanje; gelove; brzo dispergujuće dozirane oblike; filmove; ovule, sprejove i bukalne/mukoadhezivne flastere.
Tečne formulacije obuhvataju suspenzije, rastvore, sirupe i eliksire. Ovakve formulacije mogu da se upotrebe kao sredstva za punjenje mekih ili čvrstih kapsula (izrađene, na primer od želatina ili hidroksipropilmetilceluloze) i obično se sastoje od nosača, na primer, vode, etanola, polietilen glikola, propilen glikola, metilceluloze, ili odgovarajućeg ulja i jednog ili više emulgatora i/ili sredstva za suspendovanje. Tečne formulacije mogu takođe da se izrade rekonstitucijom čvrstog oblika, na primer, iz saheta.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe da se koriste u brzo-rastvornim i brzo-dezintegrišućim doziranim oblicima, kao stoje opisano u Expert Opinion in Therapeutic Patents, H<_>(6), 981-986, od Liang i Chen-a (2001).
Za tabletne dozirane oblike, u zavisnosti od doze, lek može da predstavlja od 1 težinskih % do 80 težinskih % doziranog oblika, mnogo češće od 5 težinskih % do 60 težinskih % doziranog oblika. Osim leka, tablete generalno sadrže dezintegrator. U primere dezintegratora spadaju natrijum škrob gliikolat, natrijum karboksimetil celuloza, kalcij um karboksimetil celuloza, natrijum kroskarameloza, krospovidom, polivinilpirolidon, metil celuloza, mikrokristalna celuloza, hidroksipropil celuloza supstituisana nižim alkilima, škrob, preželatinizirani škrob i natrijum alginat. Generalno, dezintegrator čini od 1 težinskih % do 25 težinskih %, preferirano od 5 težinskih % do 20 težinskih % doziranog oblika.
Vezivna sredstva se generalno koriste da obezbede kohezivne kvalitete u formulaciji tablete. U pogodna vezivna sredstva spadaju mikrokristalna celuloza, želatin, šećeri, polietilen glikol, prirodne i sintetičke gume, polivinilpirolidon, preželatinizirani škrob, hidroksipropil celuloza i hidroksipropil metilceluloza. Tablete mogu takođe da sadrže razblaživače, kao što su laktoza (monohidrat, monohidrat sušen raspršivanjem, anhidrovana i slično), manitol, ksilitol, dekstroza, saharoza, sorbitol, mikrokristalna celuloza, škrob i dibazni kalcijum fosfat dihidrat.
Tablete opciono mogu takođe da sadrže površinski aktivna sredstva, kao što su natrijum lauril sulfat i polisorbat 80 i glidanse, kao što su silicijum dioksid i talk. Kada su prisutna, površinski aktivna sredstva mogu da čine od 0.2 težinskih % do 5 težinskih %, a glidansi mogu da čine od 0.2 težinskih % do 1 težinskih % tablete.
Generalno, tablete takođe sadrže lubrikanse, kao što su magnezijum stearat, kalcijum stearat, cink stearat, natrijum stearil fumarat i mešavine magnezijum stearata sa natrijum lauril sulfatom. Lubrikansi generalno predstavljaju od 0.25 težinskih % do 10 težinskih %, preferirano od 0.5
težinskih % do 3 težinska % tablete.
U moguće sastojke tablete spadaju još i anti-oksidansi, sredstva za bojenje, sredstva za korigovanje ukusa, konzervansi i sredstva za maskiranje ukusa.
Kao primer, tablete sadrže do približno 80 % lek, od približno 10 težinskih % do približno 90 težinskih % vezivno sredstvo, od približno 0 težinskih % do približno 85 težinskih % razblaživač, od približno 2 težinskih % do približno 10 težinskih % sredstvo za raspadanje i od približno 0.25 težinskih % do približno 10 težinskih % lubrikans. Tabletna mešavina može da se komprimuje direktno ili da se na rotacionim mašinama formiraju tablete. Tabletna mešavina ili delovi mešavine mogu alternativno da se granuliraju vlažnom, suvom ili granulacijom topljenjem, mogu da se zgrušavaju topljenjem ili ekstrudiraju pre tabletiranja. Finalna formulacija može da sadrži jedan ili više slojeva i može da bude obložena ili neobložena; može čak da bude enkapsulirana.
Formulacije tableta su objašnjene u Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, od H. Lieberman i L. Lachman-a (Marcel Dekker, New York, 1980).
Jestivi oralni filmovi za humanu ili veterinarsku upotrebu su obično dozirani oblici tankog filma koji su rastvorljivi u vodi ili mogu da se progutaju sa vodom, koji se brzo rastvaraju ili nabubre i obično sadrže jedinjenje formule (I), polimer koji formira film, vezivno sredstvo, rastvarač, sredstvo za vlaženje, plastifikator, stabilizator ili emulgator, sredstvo za modifikaciju viskoziteta i rastvarač. Neke komponente formulacije imaju više od jedne funkcije.
Jedinjenje formule (I) može da bude rastvorljivo ili ne-rastvorljivo u vodi. Jedinjenje rastvorljivo u vodi obično sadrži od 1 težinskog % do 80 težinskih %, mnogo češće od 20 težinskih % do 50 težinskih % rastvorka. Manje rastvorlj iva jedinjenja mogu da sadrže veću proporciju kompozicije, obično do 88 težinskih % rastvorka. Alternativno, jedinjenje formule (I) može da bude u obliku multipartikularnih perli.
Polimer za formiranje filma može da se izabere od prirodnih polisaharida, proteina ili sintetičkih hidrokoloida i obično je prisutan u rasponu od 0.01 do 99 težinskih %, mnogo češće u rasponu od 30 do 80 težinskih %.
U narednu grupu mogućih sastojaka spadaju anti-oksidansi, sredstva za bojenje, sredstva za korigovanje i sredstva za pojačavanje ukusa, konzervansi, sredstva za stimulaciju salivacije, sredstva za osvežavanje, ko-rastvarači (uključujući ulja), emolijentna sredstva, sredstva za dopunjavanje, anti-peneća sredstva, surfaktanti i sredstva za prikrivanje ukusa.
U skladu sa ovim pronalaskom, filmovi se obično izrađuju evaporativnim sušenjem tankih vodenih filmova koji su naneti na podlogu od blistera ili papira sa koje se lako skidaju. Ovo može da se uradi u sušnici ili tunelu, obično u kombinovanoj obloženoj sušnici ili sušenjem
zamrzavanjem ili vakumiranjem.
Čvrste formulacije za oralnu primenu mogu da se formulišu tako da budu sa trenutnim i/ili modifikovanim oslobađanjem leka. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem obuhvataju odloženo, podržano, pulsirano, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje.
Pogodne formulacije sa modifikovanim oslobađanjem u svrhu ovog pronalaska su opisane u US
Patentu broj 6,106,864. Detalji drugih pogodnih tehnologija oslobađanja, kao što su visoko energetske disperzije i osmotske i obložene partikule mogu da se nađu u Pharmaceutical Technologv On- line. 25(2), 1-14, od Vermai saradnika(2001). Upotreba žvakaće gume, kako bi se postiglo kontrolisano oslobađanje, je opisana u WO 00/35298.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe da se primene direktno u krvotok, u mišić ili u neki unutrašnji organ. U pogodne načine za parenteralnu primenu spadaju intravenska, intraarterijalna, intraperitonealna, intratekalna, intraventrikularna, intrauretralna, intrasternalna, intrakranijalna, intramuskularna, intrasinovijalna i subkutana primena. Pogodna sredstva za parenteralnu primenu uključuju sisteme sa iglom (uključujući mikroigle), sisteme bez igle i infuzione tehnike.
Formulacije za parenteralnu primenu su obično vodeni rastvori koji mogu da sadrže ekscipijente kao što su soli, karbohidrati i sredstva za puferovanje (preferirano za pH od 3 do 9), ali, za neke aplikacije, pogodnije je da budu formulisane kao sterilan nevodeni rastvor ili kao suvi oblik koji se koristi u konjukciji sa odgovarajućim vehikulumom kao što je sterilna, apairogena voda. Izrada parenteralnih formulacija pod sterilnim uslovima, na primer, liofilizacijom, može jednostavno da se izvede standardnim tehnikama koje su dobro poznate stručnjacima sa iskustom u tehnici.
Rastvorljivost jedinjenja formule (I) koja se koriste u izradi parenteralnih rastvora može da se poveća upotrebom odgovarajućih tehnika formulisanja, kao što je inkorporiranje sredstava za povećanja rastvorljivosti.
Forumulacije za parenteralnu primenu mogu da se formulišu tako da budu sa trenutnim i/ili modifikovanim oslobađanjem. U formulacije sa modifikovanim oslobađanjem spadaju odloženo, podržano, pulsirano, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje. Prema tome, jedinjenja iz pronalaska mogu da se formulišu kao suspenzije ili kao čvrsti, polu-čvrsti ili tiksotropni rastvori za primenu u obliku nekog implantiranog depoa koji obezbeđuje modifikovano oslobađanje aktivnog jedinjenja. Primeri ovakvih formulacija obuhvataju stentove obložene lekovima, polu-čvrste oblike i suspenzije koje uključuju mikrosfere poli(dl/laktik-koglikolik) kiseline (PGLA) punjene lekom.
Jedinjenja iz pronalaska mogu takođe da se primenjuju topično, (intra)dermalno, ili transdermalno na kožu ili mukozu. Uobičajene formulacije za ovu svrhu obuhvataju gelove, hidrogelove, losione, rastvore, kremove, masti, pudere za posipanje, poveske, pene, filmove, flastere, pločice, implante, sunđere, vlakna, bandaže i mikroemulzije. Takođe mogu da se koriste i lipozomi. U uobičajene nosače spadaju alkohol, voda, mineralno ulje, parafinsko ulje, vazelin, glicerin, polietilen glikol i propilen glikol. U formulacije mogu da se inkorporiraju pojačivači penetracije, videti na primer J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, od Finnin i Morgan-a (October 1999).
Druga sredstva topičke primene obuhvataju oslobađanje elektroporacijom, jonoforezom, fonoforezom, sonoforezom i injekcijom sa mikroiglom ili bez igle (na primer, Powderject™, Bioject™, itd.).
Formulacije za topičku primenu mogu da se formulišu da budu za trenutno i/ili modifikovano oslobađanje leka. U formulacije sa modifikovanim oslobađanjem leka spadaju odloženo, podržano, pulsirano, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje.
Jedinjenja iz pronalaska mogu takođe da se primenjuju intranazalno ili inhalacijom, obično u obliku suvog praha (ili sama ili kao mešavina, na primer, u suvoj mešavini sa laktozom ili kao mešavina čestica komponenti, na primer, mešavina sa fosfolipidima kao što je fosfatidilholin) iz inhalera suvog praha, kao neki aerosol sprej iz kontejnera pod pritiskom, pumpa, sprej, atomizer (preferirano neki atomizer koji koristi elektrohidrodinamiku za produkciju fine magle) ili nebulizer sa ili bez upotrebe pogodnog propelanta kao što su 1,1,1,2-tetrafluoroetan ili 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan, ili kao kapi za nos. Za intranazalnu upotrebu, prašak može da sadrži bioadhezivno sredstvo, na primer, citozan ili ciklodekstrin.
Kontejner pod pritiskom, pumpa, sprem, atomizer ili nebulizer sadrže rastvor ili suspenziju jedinjenja iz pronalaska uključujući, na primer, etanol, mešavinu etanola i vode, ili pogodno alternativno sredstvo za disperziju, solubilizaciju ili pojačavanje oslobađanja aktivnog jedinjenja, propelant(e) kao rastvarač i opciono neki surfaktant, kao što su sorbitan trioleat, oleatna kiselina ili neka oligolaktatna kiselina.
Pre nego što se koristi za formulaciju suvog praška ili suspenzije, lekovita supstanca se mikronizira do veličine pogodne za oslobađanje inhalacijom (obično manjim od 5 mikrona). Ovo može da se postigne bilo kojim odgovarajućim postupkom usitnjavanja, kao što je mlevenje spiralnim mlazom, mlevenje tečnim mlazom, superkritično procesuiranje fluida da se formiraju nanočestice, homogenizacija pod visokim pritiskom ili sušenje raspršivanjem.
Kapsule (izrađene, na primer, od želatine ili hidroksipropilmetilceluloze), blisteri i kartridži za upotrebu u nekom inhaleru ili insuflatoru mogu da budu formulisane tako da sadrže praškastu mešavinu jedinjenja iz pronalaska, odgovarajuću praškastu bazu, kao što su laktoza ili škrob i modifikator osobina i modifikator učinka, kao što su 1-leucin, manitol ili magnezijum stearat. Laktoza može da bude anhidrovana ili u obliku monohidrata, preferirano kao monohidratna. U ostale pogodne ekscipijente spadaju dekstran, glukoza, maltoza, sorbitol, ksilitol, fruktoza, saharoza i trehaloza.
Pogodna formulacija u obliku rastvora za upotrebu u atomizeru koji koristi elektrohidrodinamiku za produkciju fine magle može po aktiviranju da sadrži od 1 ug do 20 mg jedinjenja iz pronalaska, a zapremina jednog aktiviranja može da varira od lul do 100 ul. Uobičajena formulacija može da sadrži jedinjenje formule (I), propilen glikol, sterilnu vodu, etanol i natrijum hlorid. Umesto propilen glikola mogu da se koriste alternativni rastvarači kao što su glicerol i polietilen glikol.
Pogodni korigenski ukusa, kao što su mentol i levomentol, ili zasladivači, kao što su saharin ili saharin natrijum, mogu da se dodaju u ove formulacije pronalaska koje su namenjene za inhalaciju ili intranazalnu primenu.
Formulacije za inhalaciju/intranazalnu primenu mogu da se formulišu tako da budu sa trenutnim i/ili modifikovanim oslobađanjem leka upotrebom, na primer, PGLA. U formulacije sa modifikovanim oslobađanjem spadaju odloženo, podržano, pulsirano, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje.
U slučaju inhalera i aerosola suvog praha, dozirana jedinica je određena ventilom koji oslobađa odmerenu količinu. Jedinice u skladu sa pronalaskom su obično uređene tako da odmerena doza ili "puf' sadrži od 0.001 mg do 10 mg jedinjenja formule (I). Ukupna dnevna doza je obično u rasponu od 0.001 mg do 40 mg i može da se primeni kao jednostruka doza ili, mnogo češće, kao podeljene doze u toku dana.
Jedinjenja formule (I) su posebno pogodna za primenu inhalacijom.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se primene rektalno ili vaginalno, na primer, u obliku supozitorije, pesara ili klizmi. Kakao buter je tradicionalna baza za supozitorije, ali mogu da se koriste i različite alternativne baze.
Formulacije za rektalnu/vaginalnu primenu mogu da se formulišu tako da budu sa trenutnim i/ili modifikovanim oslobađanje. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem obuhvataju odloženo, podržano, pulsirano, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe da se primene direktno u uho ili oko, obično u obliku kapi mikronizirane suspenzije ili rastvora u izotoničnom, pH-podešenom, sterilnom rastvoru soli. U druge formulacije koje su pogodne za okularnu i auralnu primenu spadaju masti, gelovi, biorazgradivi (na primer, absorbilni gel sunđeri, kolaten) i ne-biorazgradivi (na primer, silikon) implanti, pločice, sočiva i partikulatni ili vezikularni sistemi, kao što su niozomi ili lipozomi. Polimer, kao što su unakrsno vezana poliakrilna kiselina, polivinil alkohol, hijaluronska kiselina, celulozni polimer, na primer, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksietil celuloza, ili metil celuloza, ili heteropolisaharidni polimer, na primer želatin, mogu da se inkorporiraju zajedno sa konzervansom kao što je benzalkonijum hlorid. Ovakve formulacije mogu takođe da se oslobađaju pomoću jonoforeze. Formulacije za okularnu/auralnu primenu mogu da se formulišu tako da budu sa trenutnim i/ili modifikovanim oslobađanjem. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem obuhvataju odloženo, podržano, pulsirano, kontrolisano, ciljano ili programirano oslobađanje.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se kombinuju sa rastvorivim makromolekularnim jezgrima, kao što je ciklodekstrin i njegovi pogodni derivati ili polimeri koji sadrže polietilen glikol, kako bi se poboljšala njihova rastvorljivost, brzina rastvaranja, kako bi se maskirao ukus, poboljšala bioraspoloživost i/ili stabilnost, za upotrebu u bilo kom od gore pomenutih načina primene.
Nađeno je da su kompleksi lek-ciklodekstrin generalno korisni za najveći broj doziranih oblika i načina primene. Mogu da se koriste i inkluzioni i ne-inkluzioni kompleksi. Kao alternativa direktnom kompleksiranju sa lekom, ciklodekstrin može da se koristi kao pomoćno sredstvo, to jest, kao nosač, razblaživač ili solubilizator Za ovu upotrebu najviše se koriste alfa-, beta- i gama- ciklodekstrini, čiji primeri mogu da se nađu u Internacionalnim patentnim prijavama brojevi WO 91/11172, WO 94/02518 i WO 98/55148.
Koliko god se želi primena kombinacije aktivnih jedinjenja, na primer, u svrhu lečenja određenog oboljenja ili stanja, okvirom ovog pronalaska je obuhvaćeno da dve ili više farmaceutskih kompozicija, od kojih najmanje jedna sadrži jedinjenje u skladu sa ovim pronalaskom, mogu pogodno da se kombinuju u obliku seta koji odgovara za ko-primenu kompozicije.
Prema tome, set u skladu sa pronalaskom uključuje dve ili više posebnih farmaceutskih kompozicija, od kojih najmanje jedna sadrži jedinjenje formule (I) u skladu sa ovim pronalaskom i sredstvo za razdvojeno držanje navedenih kompozicija, kao što su kontejner, podeljena boca ili podeljeni pakovanje folije. Primer ovakvog seta je rasprostranjeno blister pakovanje koje se koristi za pakovanje tableta, kapsula i slično.
Set u skladu sa ovim pronalaskom je posebno pogodan za primenu različitih doziranih oblika, na primer, oralnih i parenteralnih, za primenu odvojenih kompozicija u različitim intervalima doziranja, ili za titrovanje pojedinačnih kompozicija jednu sa drugom. Da bi bila jasna primena, set obično sadrži uputstva za primenu i može da ima i takozvani potsetnik za primenu.
Za primenu na ljudima, ukupna dnevna doza jedinjenja iz pronalaska je obično u rasponu od 0.001 mg do 5000 mg, naravno u zavisnosti od načina primene. Na primer, oralna primena može da zahteva ukupnu dnevnu dozu od 0.1 mg do 1000 mg, dok intravenozna doza može da bude samo od 0.001 mg do 100 mg. Ukupna dnevna doza može da se primeni kao pojedinačna ili kao podeljene doze i može, po uputstvu lekara, da bude izvan uobičajenih raspona koji su ovde dati. Ovde date doze su bazirane na prosečnoj osobi koja je teška približno 60 kg do 70 kg. Lekar će jednostavno da odredi doze za osobe čija težina izlazi iz ovih okvira, kao što su deca i stare osobe.
Kako bi se izbegao nesporazum, kada se ovde navede "tretman", to obuhvata kurativni, palijativni i profilaktički tretman.
Jedinjenja formule (I) imaju sposobnost da dolaze u interakciju sa receptorima muskarina i na taj način imaju veliki raspon terapeutske aplikacije, kako je niže opisano, zbog esencijalne uloge koju receptori muskarina imaju u fiziologiji svih sisara.
Prema tome, pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja formule (I) u proizvodnji medikamenta za lečenje ili prevenciju oboljenja, poremećaja i stanja u kojima učestvuje M3 receptor. Pronalazak se dalje odnosi na postupak za tretman sisara, uključujući ljude, sa antagonistom M3, uključujući tretiranje tog sisara sa efektivnom količinom jedinjenja formule (I) ili sa njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, derivatom ili kompozicijom.
Stoga se dalji aspekt ovog pronalaska odnosi na jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, derivate ili kompozicije, za upotrebu u tretmanu poremećaja, oboljenja i stanja u kojima učestvuju receptori muskarina. Primeri takvih poremećaja, oboljenja i stanja su inflamatorno oboljenje creva, bolest nadraženih creva, divertikularna oboljenja, bolesti kretanja, gastrične ulceracije, radiološki pregled creva, simptomatični tretman BPH (benigna hiperplazija prostate), NSAID indukovana gastrična ulceracija, urinarna inkontinencija (uključujući urgentnu, čestu, upornu inkontinenciju, hiperfunkciju bešike, nokturiju i simptome retencije urina), cikloplegija, midrijaza, Parkinsonova bolest.
Još preciznije, ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, derivate ili njihove kompozicije, za upotrebu u tretmanu poremećaja, oboljenja i stanja izabranih iz grupe koja se sastoji od: • hrionične ili akutne bronhokonstrikcije, hroničnog bronhitisa, obstrukcije malih disajnih puteva i emfizema,
* opstruktivnog ili inflamatornog oboljenja disajnih puteva bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, posebno neke opstruktivne ili infiamatorne bolesti disajnih puteva koja pripada grupi koja sadrži hroničnu eozinofilnu pneumoniju, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), COPD koja uključuje hronični bronhitis, emfizem pluća ili dispneju povezanu ili nepovezanu sa
COPD, COPD koju karakteriše ireverzibilna, progresivna obstrukcija disajnih puteva, sindrom odloženog respiratornog stresa kod odraslih (ARDS),
Još preciznije, ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, derivate ili kompozicije za upotrebu u tretmanu COPD ili astme. Pogodni primeri drugih terapeutskih sredstava koja mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjem(a) formule (I), ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, derivatima ili njihovim kompozicijama, obuhvataju, ali se ne ograničavaju samo na: a) (5-LO) inhibitore 5-Lipoksigenaze ili antagoniste 5-lipoksigenaze aktiviraj ućeg proteina
(FLAP),
b) antagoniste leukotriena (LTRAs), uključujući antagoniste LTB4, LTC4, LTD4i LDE4,
c) antagoniste receptora histamina, uključujući Hl i H3 antagoniste,
d) agoniste aj- i a2- adrenoreceptora, vazokonstriktorna simpatomimetičkah sredstava za
dekongestantnu upotrebu,
e) agoniste kratko ili dugo delujuće f>2,
f) inhibitore PDE, na primer, inhibitore PDE3, PDE4 i PDE5,
g) teofilin,
h) natrijum kromoglikat,
i) inhibitore COX i neselektivne i selektivne COX-l ili COX-2 inhibitore (NSAIDs),
j) glukokortikosteroide za oralnu primenu i primenu inhalacijom,
k) monoklonalna antitela koja deluju na endogene infiamatorne uzroke,
1) sredstva koja deluju na anti-tumorne faktore nekroze (anti-TNF- a),
m) inhibitore adhezione molekule, uključujući antagoniste VLA-4,
n) antagoniste kinin-Bl- i B2- receptora,
o) imunosupresivna sredstva,
p) inhibitore matriks metaloproteaza (MMPs),
q) antagoniste takikinin NKi, NK2i NK3receptora,
r) inhibitore elastaze,
s) agoniste adenozin A2a receptora,
t) inhibitore urokinaze,
u) jedinjenja koja deluju na receptore dopamina, na primer agoniste D2,
v) modulatore NFkB puteva (na primer, IKK inhibitori),
w) modulatore puteva prenošenja signala citokina, kao što su p38 MAP kinaza ili syk kinaza, x) sredstva koja mogu da se ubroje u mukolitike ili anti-tusike,
y) antibiotike,
z) inhibitore HDAC, i
aa) inhibitore PI3 kinaze.
bb) antagoniste CXCR2.
U skladu sa ovim pronalaskom, preferirane su kombinacije jedinjenja formule (I) sa
-H3 antagonistima,
-f32agonistima,
-PDE4 inhibitorima,
-steroidima, posebno glukokortikosteroidima,
-agonistima adenozin A2a receptora,
-modulatorima puteva prenošenja signala citokina, kao što su p38 MAP kinaza ili syk kinaza ili
-antagonistima leukotriena (LTRAs), uključujući antagoniste LTB4, LTC4, LTD4i LDE4.
U skladu sa ovim pronalaskom, takođe su preferirane kombinacije jedinjenja formule (I) sa: -glukokortikosteroidima, posebno glukokortikosteroidima za inhaliranje koji imaju smanjena sistemska neželjena dejstva, uključujući prednizon, prednizolon, flunisolid, triamcinolon acetonid, beklometazon dipropionat, butesonid, flutikazon propionat, ciklesonid i mometazon furoat, ili -p2agonistima, posebno uključujući salbutamol, terbutalin, bambuterol, fenoterol, salmeterol, formoterol, tulobuterol i njihove soli.
Naredni primeri ilustruju izradu jedinjenja formule (I):
Izrada 1
terc- Butil 4- cij ano- 4, 4- difenilbutanoat
Suspenzija difenilacetonitrila (38.6g, 200mmol) u terc-butanolu (200ml) se zagreva 30 minuta na 60°C. Dobijeni rastvor se ohladi na 50°C i doda se rastvor kalijum hidroksida (0.6g, 10.69mmol) u metanolu (2ml). Nakon toga se u kapima dodaje terc-butil akrilat (30ml, 200mmol) i mešavina se meša 2 sata na 50°C i 18 sati na sobnoj temperaturi. Nakon toga se doda kalijum hidroksid
(0.6g, 10.69mmol) i mešavina se ponovo zagreva 3 sata na 50°C. Reaktivna mešavina se nakon toga koncentruje pod vakuumom i ostatak se razblaži sa dietil etrom (300ml), ispere sa vodom (200ml), suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance u prinosu od 90%, 57.95g.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 1.41(s, 9H), 2.29(t, 2H), 2.72(t, 2H), 7.29-7.33(m, IH), IH), 7.36-7.42(m, 9H); LRMS APCI m/z 322 [M+H]<+>
Izrada 2
4- Cijano- 4. 4- difenilbutanoatna kiselina
Mešavina produkta iz izrade 1 (57.5g, 179.13mmol) u hidrohloridnoj kiselini (4N rastvor u dioksanu 500ml) se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se koncentruje pod vakuumom a ostatak se tretira sa toplim diizopropil etrom (150ml) a nakon toga ohladi na sobnu temperaturu. Čvrsti ostatak se izdvoji filtriranjem, dobro ispere sa
diizopropil etrom (2x30ml), i suši pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bele kristalne čvrste supstance u prinosu od 77%, 36.45g.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 2.35(t, 2H), 2.76(t, 2H), 7.30-7.44(m, 10H);LRMS APCI m/z 266 [M+H]<+>
Izrada 3
terc- Butil ( 3 S)- 3- fenoksipirolidin- 1 - karboksilat
Di-izopropilazodikarboksilat (5.7ml, 29.38mmol) se doda u ledeno hladan rastvor (R)-(-)-N-boc-3-pirolidinola (5g, 26.7117111101), fenola (2.51g, 26.71mmol) i trifenil fosfina (7.71 g, 29.38mmol) u tetrahidrofuranu (70ml) i mešavina se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se nakon toga koncentruje pod vakuumom i ostatak se dva puta triturira sa dietil etrom i filtrira. Filtrat se ispere sa IN rastvorom natrijum hidroksida (20ml), suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa pentanretil acetat, 90:10 do 83:17, dobija se naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojnog ulja u prinosu od 75%, 5.27g.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 1.45(m, 9H), 2.10-2.16(m, 2H), 3.40-3.59(m, 4H), 4.95-4.97(m, IH), 6.88-6.95(m, 3H), 7.24-7.28(m, 2H)
Izrada 4
terc- Butil ( 3 S)- 3 -( 3 - metoksifenoksi) pirolidin- 1 - karboksilat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od (R)-(-)-N-boc-3-pirolidinola i 3-metoksifenola,
koristeći isti postupak koji je opisan za izradu 3, prinos u obliku gume je 81%.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 1.45(m, 9H), 2.14(bs, 2H), 3.40-3.58(m, 4H), 3.75(s, 3H), 4.95(m, IH), 6.45-6.54(m, 3H), 7.14-7.18(m, IH)
Izrada 5
terc- Butil ( 3 S)- 3 -( benziloksi) pirolidin- 1 - karboksilat
Natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju 2.13g, 53.41mmol) se u porcijama dodaje
u ledeno hladan rastvor (S)-(-)-N-boc-3-pirolidinola (lOg, 53.41 mmol) u tetrahidrofuranu (lOOml) i mešavina se meša 1 sat na 0°C. Dodaju se benzil bromid (6.4ml, 53.41 mmol)
i tetrahidrofuran (50ml) i mešavina se meša 6 sati ostavljajući da temperatura raste do 25°C. Nakon toga se reaktivna mešavina polako razblaži sa vodom (5 Omi),
koncentruje pod vakuumom i vodeni ostatak se ekstrahuje sa etil acetatom (3x70ml). Kombinovani organski rastvor se ispere sa slanim rastvorom (3 Omi), suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom da se dobije oranž ulje. Ovo ulje se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 100:0:0 do 90:10:1. Odgovarajuće frakcije se upare pod sniženim pritiskom a ostatak se dalje prečišćava hromatografijom na koloni silika gela, uz eluiranje sa mešavinom pentan:etil acetat, 66:33, da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojnog ulja u prinosu od 74%, 10.93g.<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.45(s, 9H), 1.91-2.00(m, IH), 2.02-2.08(m, IH), 3.35-3.44(m, 4H), 4.13-4.17(m, IH), 4.51-4.52(m, 2H), 7.24-7.29(m, IH), 7.30-7.32(m, 4H); LRMS APCI m/z 278 [M+H]<+>
Izrada 6
terc- Butil ( 3 R)- 3 -( benziloksiipirolidin- i- karboksilat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od (R)-(-)-N-boc-3-pirolidinola i benzil bromida, koristeći isti postupak kako je opisano za izradu 5. Sirovo jedinjenje se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 95:5:0.5, da se dobije željeni produkt u prinosu od 97%.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.46(s, 3H), 1.92-2.02(m, IH), 2.03-2.10(m, IH), 3.35-3.48(m, 4H), 4.14-4.19(m, IH), 4.49-4.57(m, 2H), 7.24-7.33(m, 5H)
Izrada 7
( 3S)- 3- Fenoksipirolidinhidrohlorid
Mešavina produkta iz izrade 3 (5.25g, 19.96mmol) u hidrohloridnoj kiselini (4N rastvor u dioksanu 50ml) se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se nakon toga koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance u prinosu od 100%.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 2.29-2.33(m, 2H), 3.42-3.56(m, 4H), 5.18-5.21 (m, IH), 6.95-7.01 (m, 3H), 7.29-7.32(m, 2H); LRMS APCI m/z 164 [M+H]<+>
Izrada 8
( 3S)- 3-( 3- Metoksifenoksi) pirolidin
Mešavina produkta iz izrade 4 (3.19g, 10.8mmol) u hidrohloridnoj kiselini (4N rastvor u dioksanu, 27ml) se meša 4 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se nakon toga koncentruje pod vakuumom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni koristeći Isolute® SCX-2 kertridž uz eluiranje sa metanolom a zatim sa IM rastvorom amonijaka u metanolu, da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku žutog ulja u prinosu od 85%, 1.77 g.<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 1.91-1.98(m, IH), 2.02-2.11(m, IH), 2.85-2.91 (m, IH), 3.02-3.08(m, 3H), 3.75(s, 3H), 4.85-4.89(m, IH), 6.43-6.51(m, 3H), 7.12-7.16(m, IH); LRMS APCI m/zl94[M+H]<+>
Izrada 9
( 3 S)- 3-( Benziloksi) pirolidin hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od pridukta izrade 5, koristeći isti postupak koji je opisan za izradu 7, da se dobije čvrsti produkt u prinosu od 100%.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 2.02-2.12(m, IH), 2.22-2.29(m, IH), 3.26-3.46(m, 4H), 4.35-4.37(m, IH), 4.55(s, 2H), 7.25-7.37(m, 5H); LRMS APCI m/z 178 [M+H]<+>
Izrada 10
( 3Ry3-( Benziloksi) pirolidin hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od pridukta izrade 6, koristeći isti postupak koji je opisan za izradu 7, da se dobije čvrsti produkt u prinosu od 100%.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 5:1.96-2.05(m, IH), 2.20-2.15(m, IH), 3.49-3.32(m, 4H), 4.23-4.25(m, IH), 4.44-4.54(m, 2H), 7.26-7.36(m, 5H), 9.74-9.88(m, 2H); LRMS APCI m/z 178
[M+H]<+>
Izrada 11
5- Okso- 5-[( 3S)- 3- fenoksipirolidin- l- ill- 2, 2- difenilpentannitril
Mešavina produkata izrade 2 (2.40g, 9.05mmol) i 7 (1.99g, 9.96mmol), l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (1.55g, 9.96mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (1.35g, 9.96mmol) i trietilamina (1.38ml, 9.96mmol) u dihlormetanu (40ml) se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se nakon toga razblaži sa dihlormetanom (lOOml), ispere sa IM rastvorom hidrohloridne kiseline (70ml), IM rastvorom natrijum hidroksida (3Omi) i slanim rastvorom (3Omi), suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se re-kristališe iz vrućeg etanola da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku kristalne čvrste supstance u prinosu od 76%, 2.83g.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 2.07-2.21 (m, 2H), 2.33-2.38(m, IH), 2.43-2.47(m, IH), 2.69-2.84(m, 2H), 3.44-3.55(m, 2H), 3.58-3.67(m, 2H), 4.96-5.04(m, IH), 6.89(d, 2H), 6.93-6.96(m, IH), 7.24-7.46(m, 12H); LRMS APCI m/z 412 [M+H]<+>
Izrada 12
5- Okso- 5-[( 3R)- 3- fenoksipirolidin- l- il]- 2, 2- difenilpentanriitril
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od (3R)-3-fenoksipirolidina (WO 2005/061457) i produkta izrade 2, koristeći isti postupak koji je opisan za izradu 11, da se dobije čvrsti produkt u prinosu od 41%.
Izrada 13
5-[( 3S)- 3-( 3 - metoksifenoksi) pirolidin- 1 - il] - 5 - okso- 2. 2- difenilpentannitril
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od pridukta izrade 2 i 8, koristeći isti postupak koji je opisan za izradu 11. Sirovo jedinjenje se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 98:2:0.2 to 95:5:0.5, da se dobije željeni produkt u obliku bezbojnog ulja u kvantitativnom prinosu.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 2.03-2.20(m, 2H), 2.32-2.37(m, IH), 2.43-2.47(m, IH), 2.66-2.84(m, 2H), 3.44-3.67(m, 4H), 3.74(s, 3H), 4.94-5.00(m, IH), 6.44-6.55(m, 3H), 7.13-7.19(m, IH), 7.28-7.46(m, 10H); LRMS APCI m/z 412 [M+H]<+>
Izrada 14
5-[( 3SV3-( Benziloksi) pirolidin- l- il]- 5- okso- 2. 2- difenilpentannitril
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkata izrade 2 i 9, koristeći isti postupak koji je opisan za izradu 11, pri čemu se dobija bledo oranž čvrsta supstanca u prinosu od 70%.<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 1.86-2.15(m, 2H), 2.32-2.43(m, 2H), 2.75-2.82(m, 2H), 3.35-3.62(m, 4H), 4.14-4.21 (m, IH), 4.45-4.56(m, 2H), 7.22-7.44(m, 15H); LRMS APCI m/z 412
Izrada 15
S- ffSRVS- fBenziloksDPirolidin- l- ill- S- okso^^- difenilpentannitril
N,N'-Karbonildiimidazol (27g, 162mmol) se doda u rastvor produkta iz izrade 2 (36g, 135mmol) u tetrahidrofuranu (600ml) i mešavina se meša 3 sata na sobnoj temperaturi. Doda se rastvor produkta iz izrade 10 (31g, 141.75mmol) u tetrahidrofuranu (300ml) i mešavina se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se nakon toga filtrira, ispere sa tetrahidrofuranom i filtrat se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se podeli između vode (200ml) i etil acetata (600ml) i organski sloj se izdvoji, ispere sa vodom, 2N rastvorom hidrohloridne kiseline
(2xl00ml) i slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se triturira sa dietil etrom nakon četa se dobija naslovljeno jedinjenje u prinosu od 83%, 48.2g.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 1.87-2.15(m, 2H), 2.32-2.44(m, 2H), 2.74-2.82(m, 2H), 3.35-3.61(m, 4H), 4.14-4.22(m, IH), 4.46-4.57(m, 2H), 7.23-7.44(m, 15H); LRMS APCI m/z 425
[M+H]<+>
Izrada 16
5-[( 3S)- 3- Hidroksipirolidin- l- il1- 5- metil- 2. 2- difenilheksanamid
Gvožđe (III) hlorid (1.57g, 9.70mmol) se doda u rastvor produkta iz primera 11
(385mg, 0.84mmol) u dihlormetanu (lOml) i mešavina se meša 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija se neutrališe dodavanjem 2M rastvora hidrohloridne kiseline (6ml), filtrira kroz
Arbocel® i filtrat se zaalkališe sa rastvorom 0.88 amonijaka (20ml). Slojevi filtrata se razdvoje i vodeni rastvor se ekstrahuje sa dihlormetanom (2x25ml). Kombinovani organski rastvor se suši preko natrijum sulfata, koncentruje pod vakuumom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela, uz eluiranje sa etil acetat:metanol:0.88 amonijak, 95:5:0.5 do 85:15:1.5, da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku smeđe gume u prinosu od 60%, 415mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 0.99(s, 6H), 1.23-1.27(m, 2H), 1.56-1.64(m, IH), 1.89-1.98(m, IH), 2.40-2.44(m, 3H), 2.47-2.52(m, IH), 2.61-2.67(m, IH), 2.74-2.78(m, IH), 4.17-4.22(m, IH), 7.22-7.26(m, 2H), 7.29-7.33(m, 4H), 7.37(d, 4H); LRMS APCI m/z 367 [M+H]<+>
Izrada 17
5- IY3RV 3- Hidroksipirolidin- 1 - il]- 5- metil- 2, 2- difenilheksanamid
IN rastvor hidrohloridne kiseline (10.95ml, 10.95mmol) i 20% Pd(OH)2(lg) se dodaju u rastvor produkta iz primera 9 (5g, 10.95mmol) u etanolu (250ml) i mešavina se meša u toku 4 sata na 50°C, pod pritiskom od 50 psi gasa vodonila. Reaktivna mešavina se nakon toga filtrira kroz Arbocel® i filtrat se koncentruje pod vakuumom da se dobije bela pena. Pena se ponovo rastvoriu etanolu (250ml), doda se 20% Pd(OH)2(lg) i mešavina se meša 24 sata na 50°C, pod pritiskom od 50psi gasa vodonika. Reaktivna mešavina se nakon toga filtrira kroz Arbocel®, ispere sa etanolom i filtrat se koncentruje pod vakumom. Ostatak se suspenduje u 0.88 amonijaku, ekstrahuje sa etil acetatom (3 x50ml) i kombinovani organski rastvor se ispere sa slanim rastvorom (5Omi), suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bele pene u prinosu od 90%, 3.63g.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 0.99(3, 6H), 1.23-1.27(m, 2H), 1.56-1.63(m, IH), 1.89-1.96(m,
IH), 2.39-2.44(m, 3H), 2.46-2.52(m, IH), 2.61-2.67(m, IH), 2.74-2.78(m, IH), 4.17-4.22(m, IH), 7.22-7.26(m, 2H), 7.29-7.33(m, 4H), 7.36-7.39(m, 4H); LRMS APCI m/z 367 [M+H]<+>
Izrada 18
5-[ nS)- 3- Hidroksipirolidin- l- ill- 5- metil- 2, 2- difenilheksannitril
Gvožđe (III) hlorid (1.33g, 8.22mmol) se doda u rastvor produkta iz primera 10
(1.2g, 2.74mmol) u dihlormetanu (25ml) i mešavina se meša 3 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ukloni pod vakuumom i ostatak se podeli između 2M rastvora hidrohloridne kiseline (aq) (20ml) i dietil etra (30ml). Vodeni sloj se izdvoji i zaalkališe do pH14 sa čvrstim natrijum hidroksidom. Dobijeni smeđi precipitat se sakupi filtriranjem i prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 95:5:0.5 to 85:15:1.5, da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne gume u prinosu od 50%, 475mg.<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.1 l(s, 6H), 1.52-1.56(m, 2H), 1.69-1.76(m, IH), 1.95-2.04(m, IH), 2.53-2.57(m, 2H), 2.62-2.65(m, IH), 2.69-2.76(m, IH), 2.83-2.95(m, 2H), 4.27-4.31 (m, IH), 7.29-7.33(m, 2H), 7.36-7.45(m, 8H); LRMS APCI m/z 349 [M+H]<+>
Izrada 19
5-{( 3S)- 3- r(6-( rterc- Butil( dimetil) silil1ioksi>- 2- naftil) oksilpirolidin- l- ill- 5- metil- 2. 2-
difenilheksanamid
l,l'-Azobis(N,N'-dimetilformamid) (95mg, 0.553mmol) se doda u ledeno hladan rastvor
trifenil fosfina (145mg, 0.553mmol), 6-(terc-Butildimetilsililoksi)-2-naftola [(102mg, 0.372mmol) EP625510, pl3] i produkt iz izrade 17 (150mg, 0.41 mmol) u tetrahidrofuranu (5ml) i mešavina se zagreva 18 sati na 60<C>C. Dodaju se dodatne količine trifenil fosfina (145mg, 0.553mmol) i l,r-Azobis(N,N'-dimetilformamiđ) (95mg, 0.553mmol) i zagrevanje nastavlja narednih 18 sati. Mešavina se koncentruje pod vakuumom i ostatak se prečisti koristeći Isolute® SCX-2 kertridž, eluira sa metanolom, zatim sa 0.25M rastvorom amonijaka u metanolu. Bazne frakcije se koncentruju pod vakuumom i dalje prečišćavaju koristeći RediSep® silika gel kertridž, uz eluiranje sa dihlormetan: metanol:0.88 amonijak (100:0:0 to 92:8:0.8) da se dobije naslovljeno jedinjenje u prinosu od 20%, 46mg.
<I>HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 0.24(s, 6H), 0.95(s, 3H), 1.04(s, 9H), 1.06(s, 3H) 1.15-1.29(m, 2H), 1.88-1.99(m, IH), 2.11-2.22(m, IH), 2.30-2.52(m, 2H), 2.54-2.62(m, IH), 2.64-2.69(m, IH), 2.72-2.82(m, IH), 2.82-2.90(m, IH), 4.83-4.89(m, IH), 6.96-7.06(m, 2H), 7.12-7.34(m, 12H), 7.53-7.57(m, IH), 7.60-7.65(m, IH); LRMS APCI m/z 623 [M+H]<+>
Izrada 20
5 - [( 3R)- 3 - Hidroksipirolidin- 1 - il] - 5 - metil- 2. 2- difenilheksannitril
Gvožđe (111) hlorid (13.3g, 82.192mmol) se doda u rastvor produkta iz primera 8 (9g, 20.548mmol) u dihlormetanu (200ml) i mešavina se meša 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakcija se neutrališe dodavanjem 2M rastvora hidrohloridne kiseline (150ml) i meša 30 minuta. Organski sloj se izdvoji i vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa novih lOOml dihlormetana. Kombinovani organski slojevi se suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni silika gela, uz eluiranje sa dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 95:5:0.5 to 90:1:1.0, dobija se naslovljeno jedinjenje u obliku bledo smeđe pene u prinosu od 89%, 6.37g.
1HNMR(400MHz, CD3OD)8: 1.18(s, 6H), 1.58-1.62(m, 2H), 1.76-1.84(m, IH), 1.96-2.05(m, IH), 2.55-2.59(m, 2H), 2.74-2.81(m, IH), 2.87-2.93(m, IH), 2.98-3.06(m, 2H), 4.32-4.36(m, IH), 7.30-7.34(m, 2H), 7.37-7.46(m, 8H); LRMS APCI m/z 349 [M+H]<+>
Izrada 21
2- hloro- 3 - Metoksifenol
3- Hloroperoksibenzoeva kiselina (760mg, 4.396mmol) se u porcijama dodaje u rastvor 2-hloro-3-Metoksibenzaldehid (500mg, 2.931 mmol) u dihlormetanu (12ml) i mešavina se meša 3 sata na sobnoj temperaturi. Dodaje se nova količina 3-hlorperoksibenzoatne kiseline (760mg, 4.396mmol) i mešavina se ostavi 18 sati uz mešanje. Rastvor se razblaži sa 12ml dihlormetana i ispere sa zasićenim rastvorom natrijum sulfita (15ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata (15ml). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom da se dobije žuta guma. Ostatak se rastvori u metanolu (12ml), doda se trietilamin (0.05ml) i mešavina meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Rastvor se koncentruje pod vakuumom, rastvori u dietil etru (20ml) i ekstrahuje sa IN rastvorom natrijum hidroksida (20ml). Vodeni sloj se zakiseli do pHl dodavanjem 2N rastvora hidrohloridne kiseline u kapima i ekstrahuje sa dietil etrom (2x25ml). Ovi kombinovani organski slojevi se suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku smeđe gume u prinosu od 70%, 325mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 3.83(s, 3H), 6.52-6.54(d, 2H), 7.01-7.06(t, IH)
Izrada 22
1 - hloro- 3- fluoro- 2- Metoksibenzen
Metil jodid (850^1,13.646mmol) i kalijum karbonat (943mg, 6.824mmol) se dodaju u 2- hloro-6-fluorfenol (l.Og, 6.824mmol) u tetrahidrofuranu (lOml) i mešavina se meša 3 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se podeli između dietil etra (50ml) i vode (50ml). Organska faza se ekstrahuje i ispere sa vodom (2 x 20ml) nakon toga suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne tečnosti u prinosu od 94%, 1.03g.
,HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 3.90-3.91(s, 3H), 7.01-7.12(m, 2H), 7.18-7.21 (m, IH)
Izrada 23
3- fluoro- 5- Metoksifenol
Bor tribromid (IM u dihlormetanu, 9ml, 89.985mmol) se u kapima doda u ledeno hladan rastvor 3,5-dimetoksi fluorbenzena (3ml, 22,496mmol) u dihlormetanu (20ml) i mešavina se meša 4 sata na temperaturi od 0°C do sobne temperature. Rastvor se ohladi na 0°C, doda se nova količina bor tribromida (4ml, 44.992mmol) i mešanje nastavlja dodatnih 18 sati uz zagrevanje do sobne temperature. Reakcija se neutrališe sa rastvorom 0.88 amonijaka i meša na sobnoj temperaturi u toku 90 minuta. Organski sloj se izdvoji i ekstrahuje sa 2N rastvorom natrijum hidroksida (3Omi), nakon toga se zakiseli do pHl dodavanje koncentrovane hidrohloridne kiseline u kapima. Vodeni sloj se nakona toga ponovo ekstrahuje sa dihlormetanom (3x15ml), kombinovani organski rastvor suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance u prinosu od 54%, 1.72g.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 3.72(s, 3H), 6.07-6.15(m, 3H)
Izrada 24
l- fluoro- 3- Metoksi- 5- Trifluorometil- benzen
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od 3-fluoro-5-trifluorometilfenola, koristeći isti postupak koji je opisan za izradu 22 da se dobije bezbojno ulje u prinosu od 90%.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 3.84(s, 3H), 6.92-6.97(m, 2H), 7.00(s, IH)
Izrada 25
4- fluoro- 3 - Metoksifenol
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od 4-fluoro-3-metoksibenzaldehida, koristeći isti postupak koji je opisan za izradu 21, da se dobije smeđe ulje u prinosu od 55%.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 3.79(s, 3H), 6.23-6.27(m, IH), 6.47-6.50(dd, IH), 6.81-6.86(m,
IH)
Izrada 26
2- fluoro- 3- Metoksifenol
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od 2-fluoro-3-metoksibenzaldehida, koristeći isti postupak koji je opisan za izradu 21, da se dobije smeđe ulje u prinosu od 33%.
'HNMR^OOMHz, CD3OD) 5: 3.82(s, 3H), 6.47-6.55(m, 2H), 6.82-6.87(t, IH)
Izrada 27
1 - Aliloksi- 3- brommetil- benzen
U rastvor (3-aliloksi-fenil)-metanola (Tetrahedron, 2000, 56(13), 1873-1882) (1.07g, 6.49mmol) u THF (7mls) na 3°C se doda ugljen tetrabromid (2.69g, 8.1 lmmol) nakon toga trifenilfosfin (2.13g, 8.1 lmmol) u THF (2mls). Reaktivna mešavina se meša 1 sat na 5°C. Reaktivna mešavina se filtrira i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se ispere sa pentanom da se dobije žuta čvrsta supstanca koja se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa pentametil acetat, 100:0, do 95:5 da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bledo žutog ulja u prinosu od 24%, 350mg.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 4.47 (s, 2H), 4.51-4.60 (m, 2H), 5.26-5.35 (m, IH), 5.37-5.47 (m, IH), 5.99-6.11 (m, IH), 6.82-6.90 (m, IH), 6.92-7.01 (m, 2H), 7.21-7.30 (m, IH).
Izrada 28
5-[( 3R)- 3-( 3- Aliloksi- benziloksi)- pirolidin- l- il1- 5- metil- 2. 2- difenil- heksannitril
Produkt iz izrade 20 (179mg, 0.514mmol) u dimetilformamidu (3ml) se u kapima dodaje u ledeno hladan rastvor natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju, 31 mg, 0.770mmol) u dimetilformamidu (lml). Nakon 1 sat mešanja doda se produkt iz izrade 27 (175mg, 0.514mmol) u dimetilformamidu (lml) i mešavina se ostavi 18 sati da se zagreje na sobnu temperaturu. Reaktivna mešavina se nakon toga ponovo ohladi na 0°C i, uz dodatno mešanje 3 sata na sobnoj temperatur, doda se nova količina natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju, 31 mg, 0.770mmol). Rastvor se neutrališe dodavanjem vode u kapima, koncentruje pod vakuumom i podeli između etil acetata (lOml) i vode (lOml). Organski sloj se ekstrahuje i ispere sa vodom (lOml), nakon toga suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 97:3:0.3, dobija se naslovljeno jedinjenje u obliku bledo žute gume u prinosu od 43%, 108mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.03(s, 3H), 1.05(s, 3H), 1.44-1.51(m, 2H), 1.78-1.85(m, IH), 1.93-2.01 (m, IH), 2.50-2.55(m, 3H), 2.64-2.78(m, 3H), 4.03-4.08(m, IH), 4.43(s, 2H), 4.50-
4.55(m, 2H), 5.20-5.24(m, IH), 5.34-5.41(m, IH), 5.98-6.09(m, IH), 6.79-6.84(m, IH), 6.87-6.94(m, 2H), 7.18-7.21(t, IH), 7.26-7.43(m, 10H); LRMS ESI m/z495 [M+H]<+>
Izrada 29
Amid 5- Metil- 2. 2- difenil- 5-[( 3R')- 3-( 3- propeniloksi- benziloksi)- pirolidin- l- ill- heksanoatne
kiseline
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 28, koristeći isti postupak koji je opisan za primer 2, nakon 20 sati se doda nova količina kalijum hidroksida (2eq) i zagrevanje nastavi dodatna 4 sata da se dobije produkt u obliku žute gume u prinosu od 88%.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 0.99(s, 3H), 1.01(s, 3H), 1.23-1.28(m, 2H), 1.67-1.69(d, 3H), 1.74-1.82(171, IH), 1.88-1.95(m, IH), 2.40-2.44(m, 2H), 2.47-2.53(m, IH), 2.55-2.74(m, 3H),-3.99-4.04(m, IH), 4.42(s, 2H), 4.85-4.87(m, IH), 6.40-6.42(d, IH), 6.88-6.90(d, IH), 6.96-6.99(m, 2H), 7.21-7.38(m, 1 IH); LRMS ESI m/z 513 [M+H]<+>
Izrada 30
Alil estar 3- aliloksi- 4- fluoro- benzanoatne kiseline
Alil bromid (3.04ml, 35.2mmol) se u kapima dodaje u suspenziju 4-fluoro-3-hidroksibenzoatne kiseline (2.5g, 16.0mmol) i kalijum karbonata (4.43g, 32.03mmol) u dimetilformamiduu (50ml) na sobnoj temperaturi i mešavina se meša 18 sati. Rastvarač se ukloni pod vakuumom i ostatak podeli između dietil etra (30ml) i vode (30ml). Vodeni sloj se izdvoji i ekstrahuje sa novom količinom dietil etra (2 x 20ml). Kombinovani organski slojevi se isperu sa vodom (3 x lOml), suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne tečnosti u prinosu od 100%, 3.82g.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 4.65-4.66(d, 2H), 4.80-4.82(d, 2H), 5.28-5.48(m, 4H), 5.98-6.12(m, 2H), 7.10-7.14(dd, IH), 7.65-7.69(m, 2H); LRMS APCI m/z 237 [M+H]<+>
Izrada 31
( 3- Aliloksi- 4- fluoro- fenil)- metanol
Rastvor produkta iz izrade 30 (2.0g, 8.47mmol) u tetrahidrofuranu (30ml) se u toku 20 minuta u kapima dodaje u rastvor litijum aluminium hidrida u tetrahidrofuranu (IM, 16.9ml, 16.9mmol)
na 0°C u atmosferi azota i rastvor ostavi 5 sati da se zagreje na sobnu temperaturu. Mešavina se ohladi na 0°C i neutrališe dodavanjem po redu, vode (lml) u kapima, vodenog rastvora natrijum hidroksida (2M, 2ml) i vode (3ml), i mešavina meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Mešavina se filtrira kroz Celite® i filter ploča ispere sa etil acetatom (3 x20ml). Slojevi filtrata se razdvoje i
organski sloj ispere sa slanim rastvorom (lOml), suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne tečnosti u prinosu od 100%, 1.75g.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 4.61-4.63(m, 4H), 5.29-5.32(d, IH), 5.41-5.45(d, IH), 6.02-6.1 l(m, IH), 6.85-6.89(m, IH), 7.00-7.07(m, 2H); LRMS APCI m/z 165 [M-OH]<+>
Izrada 32
2- Aliloksi- 4- brommetil- l- fluorbenzen
Dibromtrifenilfosforan (2.3g, 5.43mmol) se na sobnoj temperaturi doda u rastvor produkta iz izrade 31 (900mg, 4.94mmol) u acetonitrilu (40ml) i rastvor meša 18 sati. Rastvarač se ukloni pod vakuumom i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa pentametil acetat (80:20) da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne tečnosti u prinosu od31%,380mg.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 4.44(s, 2H), 4.61-4.63(m, 2H), 5.30-5.34(m, IH), 5.41-5.47(m, IH), 6.02-6.1 l(m, IH), 6.91-6.94(m, IH), 6.99-7.05(m, 2H); LRMS APCI m/z 165 [M-Br]<+>
Izrada 33
5 - [( 3 R)- 3 -( 3 - Aliloksi- 4- fluoro- benziloksi Vpirolidin- 1 - il] - 5 - metil- 2, 2- difenilheksannitril
Natrijum hidrid (62mg, 1.55mmol) se u porcijama dodaje u ledeno hladan rastvor produkta iz izrade 20 (270mg, 0.775mmol) u dimetilformamidu (3ml) u atmosferi azota. Nakon 1.5 sat mešanja, doda se rastvor produkta iz izrade 32 (380mg, 1.55mmol) u dimetilformamiduu (2ml) i mešavina se uz mešanje ostavi 18 sati da se zagreje na sobnu temperaturu. Rastvarač se uklonipod vakuumomi ostatak podeli između etil acetata (lOml) i zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata (5ml). Vodeni sloj se izdvoji i ekstrahuje sa novom količinom etil acetata (lOml). Kombinovani organski slojevi se isperu sa vodom (5ml), slanim rastvorom (5ml), suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa dihlormetan:metanol:0.88 amonijak (99:1:0.1 do 98:2:0.2 do 95:5:0.5) da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku žutog ulja u prinosu od 38%, 150mg.<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.03(8, 3H), 1.06(s, 3H), 1.44-1.53(m, 2H), 1.78-1.86(m, IH), 1.93-2.02(m, IH), 2.50-2.57(m, 3H), 2.67-2.79(m, 3H), 4.03-4.07(m, IH), 4.41 (s, 2H), 4.56-4.58(m, 2H), 5.22-5.26(m, IH), 5.36-5.41 (m, IH), 5.99-6.08(m, IH), 6.85-6.88(m, IH), 6.98-7.06(m, 2H), 7.28-7.43(m, 10H); LRMS ESI m/z 513 [M+H]<+>
Izrada 34 5-[( 3R)- 3-( 4- fluoro- 3- propeniloks^
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 33, koristeći isti postupak koji je opisan za primer 2 da se dobije bezbojno ulje u prinosu od 100%.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.02(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.23-1.32(m, 2H), 1.69-1.71 (d, 3H), 1.77-1.86(m, IH), 1.89-1.97(m, IH), 2.40-2.82(m, 6H), 4.02-4.07(m, IH), 4.39(s, 2H), 4.88-4.95(m, IH), 6.37-6.40(m, IH), 6.95-6.99(m, IH), 7.04-7.1 l(m, 2H), 7.22-7.38(m, 10H); LRMS ESI m/z 531 [M+H]<+>
Izrada 35
3- Benziloksi- 5- hidroksi- benzonitril
Cezijum karbonat (2.41 g, 7.4mmol) se na sobnoj temperaturi doda u rastvor 3,5-dihidroksi benzonitrila (l.Og, 7.4mmol) u dimetilformamidu (5ml) i mešavina meša 10 minuta. U kapima se doda benzil bromid (0.880ml, 7.4mmol) i mešavina zagreva 30 minuta na 80°C. Rastvarač seukloni pod vakuumomostatak tretira sa vodom (lOml), zakiseli sa vodenim rastvorom hidrohloridne kiseline (2M) i ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 25ml). Kombinovani organski slojevi se isperu sa vodom (2 x lOml), slanim rastvorom (lOml), suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa etil acetat/pentan (20:80 to 50:50) da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance u prinosu od 26%, 445mg.
,HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 5.07(s, 2H), 6.67-6.70(m, 2H), 6.80(d, IH), 7.29-7.43(m, 5H); LRMS ESI m/z 224 [M]"
Izrada 36
5-[( 3S)- 3-( 3- Benziloksi- 5- ciiano- fenoksi)- pirolidin- l- il]- 5- metil- 2, 2- difenilheksanamid
Diizopropil azodikarboksilat (215uL, 1.09mmol) se u kapima dodaje u ledeno hladan rastvor trifenil fosfina (286mg, 1.09mmol), produkta iz izrade 35 (369mg, 1.64mmol) i produkta iz izrade 17 (200mg, 0.546mmol) u tetrahidrofuranu (lOml) i mešavina se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Mešavina se koncentruje pod vakuumom i prečisti koristeći Isolute® SCX-2 kertridž, eluira sa metanolom, nakona toga sa IM rastvorom amonijaka u metanolu. Bazne frakcije se koncentruju pod vakuumom i dalje prečiste hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa dihlormetammetanol: 0.88amonijak (98:2:0.2 do 97:3:0.3) da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku oranž pene u prinosu od 25%, 80mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0.98(s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.20-1.28(m, 3H), 1.81-1.87(m, IH), 2.07-2.16(m, IH), 2.34-2.83(m, 5H), 4.74-4.79(m, IH), 5.10(s, 2H), 6.72-6.74(m, 2H), 6.93(s,
IH), 7.20-7.43(m, 15H); LRMS ESI m/z 574 [M+H]<+>
Izrada 37
5 - (( 3 S V3 - \( 7 - ( rterc- ButilCdimetinsililloksi} - 2- nafiinoksilpirolidin- 1 - il i - 5- metil- 2, 2-
difenilheksanamid
Rastvor l,r-Azobis(N,N'-dimetilformamid) (109mg, 0.630mmol) u tetrahidrofuranu (2ml) se u kapima dodaje u ledeno hladan rastvor trifenil fosfina (165mg, 0.630mmol), 7-[[dimetil(l, 1 - dimetiletil)silil]oksi]naftalen-2-ola [(115mg, 0.420mmol), Journal of Medicinal Chemistrv, 1993, Vol. 36, No. 22, p3316] i produkta iz izrade 17 (171mg, 0.467mmol) u tetrahidrofuranu (3ml) i mešavina se meša 72 sata na sobnoj temperaturi, a nakona toga 18 sati na 60°C. Mešavina se koncentruje pod vakuumom i ostatak prečisti upotrebom Isolute® SCX-2 kartridža, eluira sa metanolom, nakon toga sa 0.5M rastvorom amonijaka u metanolu. Bazne frakcije se koncentruju pod vakuumom i dalje prečiste koristeći RediSep® silika gel kertridž, uz eluiranje sa dihlormetan:metanol:0.88 amonijak (100:0:0 do 92:8:0.8) da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne gume u prinosu od 34%, 90mg.
<]>HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 0.25(s, 6H), 0.95-1.10(m, 15H), 1.19-1.33(m, 2H), 1.95(m, IH), 2.18(m, IH), 2.34-2.52(m, 2H), 2.56-2.75(m, 2H), 2.76-2.86(m, IH), 2.87-2.94(m, IH), 4.90(m, IH), 6.83-6.96(m, 3H), 7.12(m, IH), 7.13-7.36(m, 10H), 7.58-7.66(m, 2H); LRMS APCI m/z 623 [M+H]<+>
Izrada 38
Alil estar 3- metoksi- 4- hloro- benzoatne kiseline
Kalijum karbonat (4.44g, 32.156mmol) i alil bromid (2.78ml, 32.156mmol) se dodaju u izmešani rastvor 4-hloro-3-metoksibenzoatne kiseline (3g, 16.078mmol) u N,N-dimetilformamidu (30ml)
i uz mešanje ostave 18 sati na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se podeli između dietil etra (200ml) i vode (150ml), organska faza ekstrahuje i ponovo ispere sa vodom (150ml), suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku oranž ulja u prinosu od 98%, 3.57g.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 3.92(s, 3H), 4.79-4.82(d,2H), 5.26-5.29(d,lH), 5.37-5.42(d, IH), 6.00-6.10(m, IH), 7.44-7.46(d, IH), 7.56-7.59(dd, IH), 7.62-7.63(d, IH); LRMS ESI m/z 227
Izrada 39
3 - Hidroksi- 4- hloro- benzoatna kiselina
Bor tribromid (IM rastvor u dihlormetanu, 31 ml, 31.504mmol) se doda u ledeno hladan rastvor produkta iz izrade 38 (3.56g, 15.752mmol) u dihlormetanu (30ml) i mešavina se meša 18 sati na temperaturi od 0°C do sobne temperature. Reakcija se neutrališe sa rastvorom 0.88 amonijaka i meša 90 minuta na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se zakiseli do pH 1 dodavanjem u kapima 2N rastvora hidrohloridne kiseline (aq) i ekstrahuje sa dietil etrom (2x50ml). Kombinovani organski slojevi se suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bledo žute čvrste supstance u prinosu od 90%, 2.45g.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 7.36-7.38(d, IH), 7.44-7.47(dd, IH), 7.54-7.55(d, IH); LRMS APCI m/z 171 [M-H]"
Izrada 40
Alil estar 3- aliloksi- 4- hloro- benzoatne kiseliner
Kalijum karbonat (4.9g, 35.057mmol) i alil bromid (3.07ml, 35.507mmol) se dodaju u izmešani rastvor produkta iz izrade 39 (2.45g, 14.203mmol) u N,N-dimetilformamidu (30ml) i uz mešanje ostave 18 sati na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se podeli između dietil etra (70ml) i vode (70ml), organska faza se nakon toga ekstrahuje i dodatno ispere sa vodom (50ml), suše preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa pentametil acetat, 100:0 do 90:10, da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bledo oranž ulja u prinosu od 74%, 2.65g.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 4.66-4.68(d, 2H), 4.79-4.81 (d, 2H), 5.25-5.31 (t,2H), 5.36-5.49(q, 2H), 6.00-6.12(m, 2H), 7.45-7.47(d, IH), 7.56-7.59(dd, IH), 7.62(d, IH)
Izrada 41
( 3- Aliloksi- 4- hloro- fenil)- metanol
Rastvor produkta iz izrade 40 (2.6g, 10.30mmol) u tetrahidrofuranu (40ml) se u toku 30 minuta, na sobnoj temperaturi u kapima dodaje u izmešani rastvor litijum aluminium hidrida (IM rastvor u tetraMdrofuranu, 2lml, 20.60mmol) i ostavi 18 sati uz mešanje. Reaktivna mešavina se neutrališe dodavanjem vode u kapima (lml), 2M rastvora natrijum hidroksida (2ml) i vode (3ml) i uz mešanje ostavi 3 sata. Mešavina se nakon toga filtrira, ispere sa dietil etrom (2x20ml) i vodom (lOml). Organska faza se ekstrahuje, suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojnog ulja u prinosu od 69%, 1.4g.<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 4.50(s, 2H), 4.60-4.62(d, 2H), 5.24-5.28(d, IH), 5.42-5.48(d, IH), 6.03-6.12(m, IH), 6.87-6.90(d, IH), 7.05(s, IH), 7.29-7.31(d, IH); LRMS ESI m/z 198[M+H]<+>
Izrada 42
2- Aliloksi- 4- brommetil- 1 - hlorbenzen
Dibromtrifenilfosforan (3.27g, 7.758mmol) se doda u izmešani rastvor produkta iz izrade 41 (1.4g, 7.053mmol) u acetonitrilu (50ml) i uz mešanje ostavi 18 sati na sobnoj temperaturi. Doda se nova količina dibromtrifenilfosforana (3.27g, 7.758mmol) i reaktivna mešavina se meša na sobnoj temperaturi još 6 sati. Rastvor se nakona toga koncentruje pod vakuumom i rekristališe iz vrućeg etil acetata (25ml) i dietil etra (25ml). Čvrsta supstanca se filtrira iz rastvora i filtrat se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa<p>entametil acetat, 100:0 do 80:20, da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojnog ulja u prinosu od 48%, 890mg.
1 HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 4.52(s, 2H), 4.61-4.63(d, 2H), 5.25-5.29(d, IH), 5.42-5.48(d, IH), 6.02-6.1 l(m, IH), 6.95-6.98(d, IH), 7.10(d, IH), 7.30-7.32(d, IH)
Izrada 43
5- r( 3R)- 3-( 3- Aliloksi- 4- hloro- benziloksi)- pirolidin- l- il1- 5- metil- 2, 2- difenilheksannitril
Rastvor produkta iz izrade 20 (180mg, 0.515mmol) u N,N-dimetilformamidu (3ml) se doda u ledeno hladan rastvor natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju, 41 mg, 1.032mmol) u N,N-dimetilformamidu (2ml) i mešavina se meša 30 minuta na 0°C. Doda se produkt iz izrade 42 (270mg, 1.032mmol) i mešavina se meša 18 sati na temperaturi od 0°C do sobne temperature. Reakcija se ohladi na ledu, doda se nova količina natrijum hidrida (41 mg, 1.032mmo!) i mešavina se meša još 3 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se nakon toga neutrališe sa vodom (3ml), koncentruje pod vakuumom i vodeni ostatak se podeli između etil acetata (30ml) i vode (20ml). Organski sloj se izdvoji i ispere sa vodom (2x20ml), nakon toga koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 95:5:0.5, da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku smeđe gume u prinosu od 62%, 170mg.
<!>HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.02(s, 3H), 1.05(s, 3H), 1.43-1.52(m, 2H), 1.78-1.86(m, IH), 1.93-2.02(m, IH), 2.49-2.56(m, 3H), 2.65-2.79(m, 3H), 4.03-4.08(m, IH), 4.43(s, 2H), 4.56-4.58(d, 2H), 5.22-5.26(d, IH), 5.39-5.45(d, IH), 5.99-6.08(m, IH), 6.85-6.88(dd, IH), 7.01-7.02(d, IH), 7.26-7.42(m, 1 IH); LRMS APCI m/z 529 [M+H]<+>
Izrada 44
5-[( 3R)- 3-( 4- hloro- 3- propeniloksi- benziloksi)- pirolidin- l- il|- 5- metil- 2, 2- difenilheksanamid
Kalijum hidroksid (340mg, 6.055mmol) se doda u rastvor produkta iz izrade 43 (160mg, 0.303mmol) u 3-metil-3-pentanolu (7ml) i mešavina se zagreva 24 sata pod refiuksom. Reaktivna mešavina se nakon toga ohladi na sobnu temperaturu, koncentruje pod vakuumom i ostatak se podeli između etil acetata (25ml) i vode (25ml). Vodeni sloj se izdvoji, ekstrahuje sa dodatnom količinom etil acetata (25ml) i kombinovani organski slojevi suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku žute gume u prinosu od 97%, 161 mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 0.97(s, 3H), 0.99(s, 3H), 1.21-1.27(m, 2H),1.70-1.72(d, 3H), 1.74-1.80(m, IH), 1.87-1.93(m, IH), 2.39-2.44(m, 2H), 2.45-2.50(m, IH), 2.53-2.57(dd, IH), 2.59-2.65(q, IH), 2.68-2.72(m, IH), 3.98-4.02(m, IH), 4.39(s, 2H), 4.93-5.00(m, IH), 6.38-6.40(m, IH), 6.94-6.97(dd, IH), 7.04(d, IH), 7.20-7.39(m, 1 IH); LRMS APCI m/z 547 [M+H]<+>
Izrada 45
5-[ f3R)- 3- f3- benziloksi- 4- ciiano- fenoksi) pirolidin- l- il]- 5- metil- 2, 2- difenilheksanamid
Natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 26mg, 0.656mmol) se doda u ledeno hladan rastvor produkta iz izrade 17 (200mg, 0.546mmol) u N,N-dimetilformamidu (5ml) i mešavina se meša 60 minuta. Doda se 2-benziloksi-4-fluoro-benzonitril (136mg, 0.601 mmol) i mešavina se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se neutrališe sa vodom (3ml), koncentruje pod vakuumom i vodeni ostatak podeli između
etil acetata (20ml) i vode (15ml). Vodeni sloj se izdvoji i ekstrahuje sa dodatnom količinom etil acetata (2x1 Omi). Kombinovani organski slojevi se koncentruju pod vakuumom i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa dihlormetan:metanol:0.88amonijak, 95:5:0.5, da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bele pene u prinosu od 33%, 105mg.<I>HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 0.95(s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.19-1.25(m, 2H), 1.79-1.88(m, IH), 2.07-2.16(m, IH), 2.33-2.49(m, 2H), 2.51-2.58(m, 2H), 2.67-2.74(m, IH), 2.79-2.83(m, IH), 4.80-4.84(m, IH), 5.20(s, 2H), 6.49-6.52(dd, IH), 6.57-6.58(d, IH), 7.20-7.38(m, 13H), 7.44-7.46(m, 2H), 7.48-7.50(d, IH); LRMS APCI m/z 574 [M+H]<+>
Izrada 46
( 3- Aliloksi- 2- hloro- fenil)- metanol
Natrijum borhidrid (185mg, 4.883mmol) se doda u rastvor produkta iz izrade 99 (800mg, 4.07mmol) u etanolu (30ml) i mešavina meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Mešavina se neutrališe dodavanjem vode (30ml) a nakon toga se u kapima dodaje
glacijalna acetatna kiselina dok ne prestane efervvescentni efekat. Mešavina se zatim ekstrahuje sa dietil etrom (2 x 5Omi) i kombinovani organski slojevi isperu sa zasićenim vodenim rastvorom
natrijum hidrogen karbonata (40ml), suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne gume u prinosu od 100%, 805mg.<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 4.60-4.62(m, 2H), 4.66-4.69(d, 2H), 5.24-5.28(d, IH), 5.43-5.47(d, IH), 6.01-6.12(m, IH), 6.82-6.84(d, IH), 7.09-7.12(m, IH), 7.22-7.26(m( IH); LRMS ESIm/zl98[M+H]<+>
Izrada 47
3- Aliloksi- 2- hIoro- benzil bromid
Dibromtrifenilfosforan (1.87g, 4.431 mmol) se doda u rastvor produkta iz izrade 46 (800mg, 4.028mmol) u acetonitrilu (30ml) i mešavina ostavi 18 sati na sobnoj temperaturi uz mešanje. Doda se nova količina dibromtrifenilfosforana (1.87g, 4.431 mmol)
i mešavina meša na sobnoj temperaturi još 6 sati. Rastvor se koncentruje pod vakuumom i ostatak rekristališe iz vrućeg etil acetata (15ml) i dietil etra (15ml). Čvrste čestice se filtriraju iz rastvora i filtrat koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa<p>entametil acetat, 100:0 do 90:10, da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojnog ulja u prinosu od 27%, 285mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 4.61-4.63(m, 2H), 4.65(s, 2H), 5.26-5.29(d, IH), 5.43-5.49(d, IH), 6.00-6.1 l(m, IH), 7.01-7.03(d, IH), 7.08-7.10(d, IH), 7.20-7,24(t, IH); LRMS APC) m/z 262 [M+H]<+>
Izrada 48
5-[( 3R)- 3-( 3- Aliloksi- 2- hloro- benziloksi)- pirolidin- l- ill- 5- metil- 2, 2- difenilheksannitril
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 47 i produkta iz izrade 20, koristeći isti postupak koji je opisan za izradu 43, da se dobije smeđa guma u prinosu od 46%.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD)5: 1.03(s, 3H), 1.05(s, 3H), 1.45-1.51 (m, 2H), 1.81-1.90(m, IH), 1.95-2.04(m, IH), 2.50-2.58(m, 3H), 2.65-2.79(m, 3H), 4.07-4.12(m, IH), 4.49-4.54(m, 2H), 4.59-4.61(m, 2H), 5.24-5.27(d, IH), 5.41-5.47(d, IH), 6.02-6.1 l(m, IH), 6.96-6.98(d, IH), 7.06-7.08(d, IH), 7.17-7.42(m, 1 IH); LRMS APCI m/z 529 [M+H]<+>
Izrada 49
5-[( 3R)- 3-( 2- hloro- 3- propeniloksi- benziloksi)- pirolidin- l- il]- 5- metil- 2, 2- difenilheksanamid
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 48, koristeći isti postupak koji je opisan za izradu 44, da se dobije žuta guma u prinosu od 100%.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 0.98(s, 3H), 1.01(s, 3H), 1.23-1.27(m, 2H), 1.71-1.73(d, 3H),
1.78-1.85(m, IH), 1.90-1.97(m, IH), 2.40-2.44(m, 2H), 2.46-2.58(m, 2H), 2.61-2.67(q, IH), 2.71-2.75(m, IH), 4.03-4.09(m, IH), 4.52-4.53(d, 2H), 4.93-5.00(m, IH), 6.40-6.42(m, IH), 7.00-7.02(d, IH), 7.1 l-7.40(m, 12H); LRMS APCI m/z 547 [M+H]<+>
Izrada 50
5- Okso- 5-( 4- fenoksipiperidin- 1 - il)- 2, 2- difenilpentannitril
1-Hidroksibenzotriazol hidrat (5,67g, 42mmol) i trietilamin (14.88ml, 107mmol) se dodaju u rastvor 4-cijano-4,4-difenilbutanoatne kiseline (W097/24325) (10.39g, 39mmol) i 4-fenoksipiperidin hidrohlorida (6.32g, 36mmol) u N,N-dimetilformamidu (150ml). Mešavina se meša 10 minuta. Nakon toga se dodaje l-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (8.20g, 42mmol) i mešavina se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se zatim koncentruje pod vakuumom i ostatak se podeli između etil acetata (lOOml) i vode (lOOml). Organski sloj se izdvoji, ispere sa vodom (lOOml) i slanim rastvorom (3Omi), suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se triturira sa dietil etrom, izdvoji filtriranjem, ispere sa dietil etrom i prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa pentametil acetat, 75:25 do 50:50, da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance u prinosu od 95% (14.4g).
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 1.74-1.90(m, 4H), 2.45-2.49(m, 2H), 2.79-2.83(m, 2H), 3.27-3.33(m, IH), 3.54-3.61 (m, IH), 3.62-3.74(m, 2H), 4.49-4.53(m, IH), 6.87-6.91 (m, 2H), 6.93-6.98(m, IH), 7.26-7.43(m, 12H); LRMS APCI m/z 426 [M+H]<+>
Izrada 51
terc- Butil 4- \( 3 - brombenzilloksilpiperidin- 1 - karboksilat
Natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 3.31 g, 83mmol) se doda u ledeno hladan rastvor l-terc-butoksikarbonil-4-hidroksi-piperidina (16.64g, 83mmol) u tetrahidrofuranu (200ml) i mešavina se meša 30 minuta na 0°C. Doda se 3-brombenzil bromid (20.66g, 83mmol) i mešavina se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija se zatim neutrališe sa vodom (50ml) i koncentruje pod vakuumom. Vodeni ostatak se ekstrahuje sa etil acetatom (2xlOOml) i kombinovane organske faze se isperu sa slanim rastvorom (lOOml), suše preko magnezijum sulfata i koncentruju pod vakuumom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni silika gela, uz eluiranje sa pentametil acetat, 90:10 do 80:20, dobija se naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojnog ulja u prinosu od 61%, 18.64g.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 1.45(s, 9H), 1.54-1.62(m, 2H), 1.81-1.88(m, 2H), 3.08-3.14(m, 2H), 3.52-3.58(m, IH), 3.73-3.79(m, 2H), 4.51(s, 2H), 7.18-7.26(m, 2H), 7.38-7.41(m, IH),
7.49(m, IH); LPvMS APCI m/z 372 [M+H]<+>
Izrada 52
4- [( 3 - BrombenziDoksilpiperidin
Hidrohloridna kiselina (4M rastvor u dioksanu, 340ml) se doda u rastvor produkta iz izrade 51 (18.64g, 50mmol) u dioksanu (50ml) i mešavina se meša 2.5 sati na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se koncentruje pod vakuumom i ostatak se rastvori u 2M vodenom rastvoru hidrohloridne kiseline (200ml) i ispere sa dietil etrom (2xl00ml). Vodeni sloj se podesi na pHlO sa 2M vodenim rastvorom natrijum hidroksida i ekstrahuje sa dietil etrom (3x200ml). Kombinovane organske faze se suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojnog ulja u prinosu od 98%, 13.39g.<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 1.45-1.55(m, 2H), 1.92-1.97(m, 2H), 2.58-2.64(m, 2H), 3.07-3.13(m, 2H), 3.42-3.49(m, IH), 4.51 (s, 2H), 7.17-7.27(m, 2H), 7.37-7.40(m, IH), 7.50(m, IH); LRMS APCI m/z 270 [M+H]<+>
Izrada 53
5- { 4-|"( 3- Brombenzil) oksilpiperidin- l- il}- 5- okso- 2. 2- difenilpentannitril
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od 4-cijano-4,4-difenilbutanoatne kiseline (W09724325) i produkta iz izrade 52 koristeći isti postupak koji je opisan za izradu 50, u prinosu od 95%.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 1.63(m, 2H), 1.82(m, 2H), 2.46(m, 2H), 2.80(m, 2H), 3.17(m, IH), 3.35(m, IH), 3.51-3.64(m, 2H), 3.88(m, IH), 4.44-4.53(m, 2H), 7.17-7.42(m, 14H); LRMS APCIm/z519[M+H]<+>
Izrada 54
Amid 5-( 4- hidroksi- piperidin- l - il>5- metil- 2, 2- difenil- heksanoatne kiseline
IM vodeni rastvor HCI (9.43ml, 9.43mmol) se doda u izmešani rastvor iz primera 91 u etanolu (250ml). Doda se 20% paladijum (II) hidroksid na ugljeniku (lg) i dobijena mešavina meša 18 sati u atmosferi gasa vodonika (50psi) na 50°C. Reaktivna mešavina se filtrira preko arbocela i nakon toga koncentruje pod vakuumom. Ostatak se rastvori u vodi (lOOml), rastvor podesi na pH 12 sa 2M vodenim rastvorom natrijum hidroksida i ekstrahuje sa etil acetatom (3xl00ml). Kombinovani organski slojevi se suše preko magnezijum sulfata i koncentruju pod vakuumom da se dobije bela pena u prinosu od 95%, 3.39g.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 0.97(s, 6H), 1.23-1.27(m, 2H), 1.39-1.48(m, 2H), 1.74-1.78(m, 2H), 2.06-2.1 l(m, 2H), 2.40-2.44(m, 2H), 2.65-2.68(m, 2H), 3.47(m, IH), 7.23-7.39(m, 10H);
LRMS ESI m/z 381 [M+H]<+>
Izrada 55
5 - Amino- 5 - metil- 2, 2- difenilheksannitril
Kalijum terc-butoksid (203mg, 1.8lmmol) i terc-butil 4,4-dimetil-l,2,3-oksotiazinan-3-karboksilat-2,2-dioksid [(400mg, 1.5lmmol), WO2003037327, p83] se dodaju u rastvor difenilacetonitrila (349mg, 1.8lmmol) u N,N-dimetilformamidu (5ml) i mešavina se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se nakon toga koncentruje pod vakuumom i ostatak tretira sa hidrohloridnom kiselinom (4M rastvor u dioksanu, lOml) i zagreva 2.5 sata na 40°C. Reaktivna mešavina se koncentruje pod vakuumom i ostatak se zaalkališe sa zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i ekstrahuje sa etil acetatom (2x30ml). Kombinovani organski rastvor se suši preko magnezijum sulfata, koncentruje pod vakuumom i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 90:10:1, da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojnog ulja u prinosu od 77%, 324mg.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 1.17(m, 6H), 1.48-1.57(m, 2H), 2.20-2.40(brs, 2H), 2.42-2.53(m, 2H), 7.22-7.43(m, 10H); LRMS APCI m/z 279 [M+H]<+>
Izrada 56
5-( 3- Hidroksiazetidin- l- il)- 5- metil- 2. 2- difenilheksannitril
Mešavina (+/-)-epihlorhidrina (1.47ml, 18.76mmol) i produkta iz izrade 55 (4.74g, 17mmol) u metanolu (50ml) se zagreva 48 sati na 60°C. Reaktivna mešavina se nakon toga koncentruje pod vakuumom i ostatak podeli između etil acetata (50ml) i rastvora natrijum hidrogen karbonata (30ml). Vodeni sloj se izdvoji i ekstrahuje sa etil acetatom (2x50ml). Kombinovani organski rastvor se suši preko magnezijum sulfata, koncentruje pod vakuumom i ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 100:0:0 do 95:5:0.5, da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bledo žutog ulja u prinosu od 50%, 2.86g.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 0.93(s, 6H), 1.29-1.39(m, 2H), 2.38-2.50(m, 2H), 2.90-3.00(m, 2H), 3.29-3.39(m, 2H), 4.29-4.39(m, IH), 7.24-7.45(m, 10H); LRMS APCI m/z 335 [M+H]<+>
Izrada 57
1 -(^- Cijano- 1, 1 - dimetil- 4. 4- difenilbutil) azetidin- 3 - il metansulfonat
Metan sulfonil hlorid (3.3ml, 43mmol) se doda u rastvor produkta iz izrade 56 (4.82g, 14.4mmol) u piridinu (50ml) ohlađenom na -15°C. Mešavina se meša 2 sata, da temperatura poraste na 0°C, a nakon toga koncentruje pod vakuumom. Ostatak se podeli između etil acetata (lOOml) i rastvora natrijum hidrogen karbonata (lOOml), organski sloj se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela, uz eluiranje sa mešavinom pentan:etilacetat/metanol/0.88 amonijak (90/10/1) 2:1, da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku žutog ulja u prinosu od 81%, 4.80g.<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.95(s, 6H), 1.30-1.41(m, 2H), 2.42-2.55(m, 2H), 2.98(s, 3H), 3.25-3.37(m, 2H), 3.44-3.56(m, 2H), 5.00-5.06(m, IH), 7.23-7.44(m, 10H); LRMS APCI m/z 413[M+H]<+>
Izrada 58
Azetidin- 3- il metansulfonat hidrohlorid
Mešavina l-(difenilmetil)azetidin-3-il metansulfonata (W09725322, p64), (20g, 63mmol) i hloretilhlorformata (lOml, 95mmol) u dihlormetanu (lOOml) se zagreva 2.5 sati pod refluksom. Nakon toga se reaktivna mešavina koncentruje pod vakuumom i ostatak se ponovo rastvori u metanolu (lOOml) i zagreva naredna 2.5 sati pod refluksom. Mešavina se nakon toga ohladi na sobnu temperaturu i koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance u kvantitativnom prinosu, 9.6g.
<1>HNMR(400MHz, DMSO-d6) 5: 3.28(s, 3H), 4.00-4.15(m, 2H), 4.31 (m, 2H), 5.28-5.38(m, IH); LRMS APCI m/z 152 [M+H]<+>
Izrada 59
4- Ciiano- 4, 4- difenilbutanoil hlorid
N,N-Dimetilformamid (1 kap) se doda u suspenziju 4-cijano-4,4-difenilbutanoatne kiseline [(7.8g, 29mmol), W097/24325] i oksalil hlorida (5.2ml, 60mmol) u dihlormetanu (40ml) i mešavina se meša 2 sata na sobnoj temperaturi Reaktivna mešavina se nakon toga koncentruje pod vakuumom i ostatak se azeotropira sa toluenom (3x50ml) da se dobije sirovo naslovljeno jedinjenje. Materijal se koristi u izradi 60 bez naknadnog prečišćavanja.
Izrada 60
1 -( 4- Ciiano- 4, 4- difenilbutanoil) azetidin- 3- il metansulfonat
Trietilamin (12.3ml, 87mmol) i rastvor produkta iz izrade 59 (8.23g, 29mmol) u dihlormetanu se u kapima dodaju u rastvor produkta iz izrade 58 (5.53g, 29mmol) u dihlormetanu (50ml), ohlade na -78°C, i mešavina se meša 1 sat na ovoj temperaturi. Reaktivna mešavina se neutrališe sa 2N rastvorom hidrohloridne kiseline (50ml) i organski sloj se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom etil acetat:pentan, 50:50 do 100:0, da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku žutog ulja u prinosu od 97%, 11.4g.
<1>HNMR(400MHz, CDC13) 8: 2.17-2.29(m, 2H), 2.71-2.80(m, 2H), 3.05(s, 3H), 4.03-4.20(m, 2H), 4.26-4.38(m, 2H), 5.18-5.22(m, IH), 7.24-7.45(m, 10H); LRMS APCI m/z 399 [M+H]<+>
Izrada 61
5-( 3-[ 2-( Benziloksi) fenoksilazetidin- l- iU- 5- okso- 2. 2- difenilpentannitril
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 60 i 2-(benziloksi)fenola, koristeći isti postupak kako je opisano za primer 99, dobija se žuto ulje u prinosu od 77%.<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 2.18-2.24(m, 2H), 2.75-2.80(m, 2H), 4.02-4.10(m, 2H), 4.23-4.33(m, 2H), 4.82-4.91 (m, IH), 5.08(s, 2H), 6.62-6.65(m, IH), 6.84-6.99(m, 3H), 7.24-7.43(m, 15H); LRMS APCI m/z 503 [M+H]<+>
Izrada 62
5-( 3-[ 2-( Benziloksi) fenoksilazetidin- l- ilj- 5- metil- 2. 2- difenilheksannitril
Rastvor produkta iz izrade 61 (700mg, 1.39mmol) u tetrahidrofuranu (lOml) se ohladi na -35°C. Doda se cirkonijum hlorid (650g, 2.78mmol) i reaktivna mešavina se meša 1 sat na -35°C. Nakon toga se u kapima doda metil magnezijum hlorid (3M u tetrahidrofuranu, 4.2ml, 12.6mmol) i mešavina se meša 3 sata na temperaturi koja se održava ispod -20°C. Reakcija se neutrališe sa IN rastvorom natrijum hidroksida (lOml) i mešavina se filtrira kroz Arbocel® i ispere sa etil acetatom. Organski sloj filtrata se izdvoji, ispere sa slanim rastvorom (2Omi), suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom pentametil acetat, 85:15 do 50:50 dobija se naslovljeno jedinjenje u obliku žutog ulja u prinosu od 10%, 69mg.<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 0.98(s, 6H), 1.35-1.42(m, 2H), 2.45-2.58(m, 2H), 3.20-3.32(m, 2H), 3.40-3.55(m, 2H), 4.68-4.78(m, IH), 5.13(s, 2H), 6.64-6.72(d, IH), 6.85-6.99(m, 3H), 7.24-7.48(m, 15H); LRMS ESI m/z 517 [M+H]<+>
Izrada 63
5-{ 3[ 2-( Benziloksi) fenoksi] azetidin- l- il}- 5- metil- 2. 2- difenilheksanamid
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 62, koristeći isti postupak kako je opisano za primer 100, da se dobije bezbojna guma u prinosu od 55%.
1 HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.90(s, 6H), 1.15-1.22(m, 2H), 2.42-2.52(m, 2H), 3.18-3.32(m, 2H), 3.40-3.58(m, 2H), 4.65-4.78(m, IH), 5.13(s, 2H), 5.40-5.60 (m, 2H), 6.62-6.70(m, IH), 6.82-6.97(m, 3H), 7.23-7.44(m, 15H); LRMS APCI m/z 535 [M+H]<+>
Izrada 64
3- Fenoksiazetidin hidrohlorid
10% Pd/C (2.5g) se doda u rastvor l-(difenilmetil)-3-fenoksi-azetidina (27.7g, 88mmol) u etanolu (lOOml) i acetatnoj kiselini (lOOml) i mešavina se meša 24 sata na sobnoj temperaturi, pod pritiskom gasa vodonika od 50psi. Reaktivna mešavina se nakon toga filtrira kroz Arbocel® i filtrat se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se rastvori u
dietil etru (200ml), ohladi na 0°C i tretira sa hidrohloridnom kiselinom (IM rastvor u dietil etru, 120ml). Nakon toga se rastvarač upari pod sniženim pritiskom a ostatak se azeotropira sa toluenom i triturira sa etil acetatom da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance u prinosu od 86%, 13.99g.
LRMS APCI m/z 160 [M+H]<+>
Izrada 65
5 - Okso- 5 -( 3 - fenoksiazetidin- 1 - iP- 2, 2- difenilpentannitril
Mešavina produkta iz izrade 64 (1.13g, 7.6mmol), 4-cijano-4,4-difenilbutanoatne kiseline [(2.4g, 9.12mmol), W097/24325], l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimidhidrohlorida (1.76g, 9.12mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (1.30g, 9.12mmol) i N,N-diizopropiletilamina (5.3ml, 19mmol) u dihlormetanu (50ml) se meša na sobnoj temperaturi 18 sati. Reaktivna mešavina se nakon toga razblaži sa etil acetatom (50ml), ispere sa 2M rastvorom hidrohloridne kiseline (3Omi), i rastvorom natrijum hidrogen karbonata (3Omi), suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom pentanretil acetat, 100:0 do 0:100, dobija se naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojnog ulja u prinosu od 75%, 2.28g.
<I>HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 2.20-2.25(m, 2H), 2.75-2.82(m, 2H), 3.97-4.08(m, 2H), 4.28-4.40(m, 2H), 4.85-4.90(m, IH), 6.65-6.74(m, 2H), 6.98-7.04(m, IH), 7.24-7.43(m, 12H); LRMS APCI m/z 397 [M+H]<+>
Izrada 66
terc- Butil | 4-( jodmetil) fenoksi] dimetilsilan
Trifenil fosfin (1.32g, 5.03mmol), imidazol (370mg, 5.47mmol) i jod (1.16g, 4.61 mmol) se dodaju u ledeno hladan rastvor 4-(terc-butildimetilsililoksi)benzil alkohola [(lg, 4.19mmol), Tet. Lett. (2004), 45, 9617] u tetrahidrofuranu (50ml) i mešavina se meša 10 minuta na 0°C i 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se nakon toga koncentruje pod vakuumom i ostatak se podeli između etil acetata i vode. Organski sloj se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa pentanom, dobija se naslovljeno jedinjenje u prinosu od 41%, 600mg.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.00 (s, 6H), 0.78 (s, 9H), 4.26 (s, 2H), 6.72-6.98 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 2H)
Izrada 67
5- Aliloksi- 2, 4- dihloro- fenol
4,6-dihlorrezorcinol (3.80g, 21 mmol), alil bromid (1.82ml, 21 mmol) i kalijum karbonat (2.24g, 2lmmol) se kombinuju u DMF i mešaju 18 satina sobnoj temperaturi. DMF se ukloni pod vakuumom, a ostatak zakiseli sa 2M rastvorom hidrohloridne kiseline i ekstrahuje sa etil acetatom (2x50ml). Kombinovani organski rastvor se suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela, uz eluiranje sa mešavinom pentametil acetat 9:1 do 4:1 da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku žutog ulja uz prinos od 27%, 1.24g.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 4.55-4.60 (m, 2H), 5.33-5.52 (m, 2H), 5.95-6.10 (m, IH), 6.62 (s,lH), 7.3 (s, IH); LRMS ESI m/z 217 [M-H]<+>
Izrada 68
5-|" 3-( 5- Aliloksi- 2, 4- dihloro- fenoksi)- azetidin- l- il]- 5- metil- 2. 2- difenil- heksannitril
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 67 i izrade 57, koristeći isti postupak kako je opisano za primer 99, da se dobije bezbojna guma u prinosu od 93%. 'HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.98 (s, 6H), 1.31-1.40 (m, 2H), 2.41-2.55 (m, 2H), 3.20-3.25 (m, 2H), 3.48-3.58 (m, 2H), 4.55-4.58 (m, 2H), 4.62-4.75 (m, IH), 5.32-5.38 (m, IH), 5.40-5.48 (m, IH), 5.95-6.10 (m, IH), 6.28 (s, IH), 7-25-7.45 (m, 1 IH); LRMS APCI m/z 535 [M+H]<+>
Izrada 69
2- Aliloksi- 4. 5 - dihloro- fenol
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od 4,5-dihlorkatehola koristeći isti postupak kako je opisano za izradu 67, da se dobije ružičasta čvrsta supstanca u prinosu od 62%.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 4.55-4.60 (m, 2H), 5.35-5.45 (m, 2H), 5.81 (IH, s), 5.95-6.10 (m, IH), 6.90 (s, IH), 7.03 (s, IH); LRMS APCI m/z 217 [M-H]<+>
Izrada 70
5-| 3-( 2- Aliloksi- 4, 5- dihloro- fenoks^
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 69 i izrade 57, koristeći isti postupak kako je opisano za primer 99, da se dobije bezbojna guma u prinosu od 75%.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.98 (s, 6H), 1.31-1.40 (m, 2H), 2.41-2.55 (m, 2H), 3.15-3.25 (m, 2H), 3.36-3.50 (m, 2H), 4.50-4.58 (m, 2H), 4.60-4.66 (m, IH), 5.28-5.42 (m, 2H), 5.95-6.10 (m, IH), 6.65 (s, IH), 6.95 (s, IH), 7-25-7.45 (m, 10H); LRMS APCI m/z 535 [M+H]<+>
Izrada 71
1 - Aliloksi- 3- brommetil- benzen
U rastvor (3-aliloksi-fenil)-metanola (Tetrahedron (2000), 56(13), 1873-1882) (1.07g, 6.49mmol) u THF (7mls) na 3°C se doda ugljen tetrabromid (2.69g, 8.1 lmmol) a nakon toga trifenilfosfin (2.13g, 8.1 lmmol) u THF (2mls). Reaktivna mešavina se meša 1 sat na 5°C. Reaktivna mešavina se filtrira i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se ispere sa pentanom da se dobije žuta čvrsta supstanca koja se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom pentametil acetat, 100:0, do 95:5 da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bledo žutog ulja u prinosu od 24%, 350mg.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 5:4.47 (s, 2H), 4.51-4.60 (m, 2H), 5.26-5.35 (m, IH), 5.37-5.47 (m,lH), 5.99-6.11 (m, IH), 6.82-6.90 (m, IH), 6.92-7.01 (m, 2H), 7.21-7.30 (m, IH).
Izrada 72
5 - [ 3 -( 3 - Aliloksi- benziloksi Vazetidin- 1 - il] - 5 - metil- 2, 2- difenil- heksannitril
Natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju 24mg, 0.596mmol) se u porcijama dodaje u ledeno hladan rastvor produkta iz izrade 56 (166mg, 0.496mmol) u N,N-dimetilformamidu (2ml) i mešavina se meša 15 minuta na 0°C. Doda se produkt iz izrade 71 (169mg, 0.746mmoi) i mešavina se meša 30 minuta na 0°C. Reaktivna mešavina se nakon toga neutrališe sa 2N rastvorom hidrohloridne kiseline (2ml), nakon toga zaalkališe sa zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata. Dobijena mešavina se nakon toga podeli između etil acetata (50ml) i vode (lOml). Vodeni sloj se izdvoji i ekstrahuje sa etil acetatom (lx50ml). Kombinovani organski rastvor se suši preko magnezijum sulfata, koncentruje pod vakuumom i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 100:0:0 do 98:2:0.2 da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne gume iu prinosu od 54%, 130mg.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 0.93(s, 6H), 1.26-1.38 (m, 2H), 2.38-2.50 (m, 2H), 2.96-3.10 (m, 2H), 3.18-3.36 (m, 2H), 4.06-4.18 (m, IH), 4.39 (s, 2H), 4.52-4.58 (m, 2H), 5.25-5.33 (m, IH), 5.37-5.47 (m, IH), 6.00-6.11 (m, IH), 6.81-6.93(m, 3H), 7.20-7.45(m, 1 IH); LRMS APCI m/z 481 [M+H]<+>
Izrada 73
Amid 5 - metil- 2, 2- difenil- 5- T3-( 3 - propeniloksi- benziloksp- azetidin- 1 - il] - heksanoatne kiseline
Kalijum hidroksid (303mg, 5.42mmol) se doda u rastvor produkta iz izrade 72 (130mg, 0.271 mmol) u 3-metil-3-pentanolu (5ml) i mešavina se zagreva 24 sata pod refluksom. Reaktivna mešavina se nakon toga ohladi na sobnu temperaturu, koncentruje pod vakuumom i ostatak se podeli između etil acetata (50ml) i vode (lOml). Vodeni sloj se izdvoji, ekstrahuje sa etil acetatom (2x3Omi) i kombinovani organski rastvor suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom da se dobije bezbojna guma u prinosu od 96%, 130mg.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.87(s, 6H), 1.07-1.19(m, 2H), 1.64-1.76 (m, 3H), 2.37-2.47(m, 2H), 2.94-3.10 (m, 2H), 3.20-3.40(m, 2H), 4.08-4.20(m, IH), 4.35 (s, 2H), 4.83-4.93(m, IH), 5.35-5.65 (d, 2H), 6.34-6.40 (d, IH), 6.88-6.98(m, 3H), 7.20-7.40 (m, 1 IH); LRMS APCI m/z 499 [M+H]<+>
Izrada 74
3- Aliloksi- 2, 6- dihloro- benzaldehid
2,6-dihloro-3-hidroksiberrzaldehid (960mg, 5.03mmol) (Svnthesis, 2004, 12, 2062), alil bromid (431 [xL, 5.03mmol) i kalijum karbonat (563mg, 10.06mmol) se kombinuju u DMF (5ml) i mešaju 18 sati na sobnoj temperaturi. DMF se ukloni pod vakuumom a ostatak se podeli između dietil etra (50ml) i vode (30ml). Slojevi se razdvoje i vodeni sloj se ekstrahuje sa dietil etrom (2x3Omi). Kombinovani organski rastvor se suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku žute čvrste supstance koja se bez naknadnog prečišćavanja koristi u izradi 75.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 4.62-4.65 (m, 2H), 5.35-5.38 (m, IH), 5.45-5.52 (m, IH), 6.00-6.13 (m, IH), 7.00-7.04 (m, IH), 7.27-7.35 (m, IH), 10.46 (s, IH); LRMS APCI m/z 232
[M+H]<+>
Izrada 75
( 3 - Aliloksi- 2. 6- dihloro- fenilV metanol
Produkt iz izrade 74 (~5.03mmol) se rastvori u etanolu (30ml) i doda se natrijum borhidrid (284mg, 7.79mmol). Reaktivna mešavina se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija se razblaži sa vodom (30ml) i u kapima se dodaje glacijalna acetatna kiselina sve dok ne prestane efekat efervescencije. Mešavina se ekstrahuje sa dietil etrom (2x50ml). Kombinovania organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše preko magnezijum sulfata i koncentruju pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne čvrste supstance koja se bez naknadnog prečišćavanja koristi u izradi 76.
<1>HNMR(400MHz, CDC13) 8: 4.54-4.64 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 5.33-5.38 (m, IH), 5.43-5.52 (m, IH), 5.99-6.11 (m, IH), 6.83-6.88 (m, IH), 7.24-7.28 (m, IH).
Izrada 76
l- Aliloksi- 2, 4- dihloro- 3- hlormetil- benzen
Produkt iz izrade 75 (400mg, 1.72mmol) se rastvori u dihlormetanu (20ml) i nakon 1 minut se doda tionil hlorid (312uL, 4.29mmol). Reaktivna mešavina se meša 10 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija se neutrališe sa vodom (2x1 Omi). Organski sloj se suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku žute čvrste supstance u prinosu od 91% (390mg).
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 4.54-4.64 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 5.28-5.37 (m, IH), 5.42-5.50 (m,lH), 5.99-6.11 (m, IH), 6.83-6.91 (m, IH), 7.24-7.33 (m, IH).
Izrada 77
5-[ 3-( 3- Aliloksi- 2. 6- dihloro- benziloksi)- azetidin- l- il1- 5- metil- 2, 2- difenil- heksannitril
Natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 25mg, 0.629mmol) se u porcijama dodaje u ledeno hladan rastvor produkta iz izrade 56 (140mg, 0.419mmol) u N,N-dimetilformamidu (2ml) i mešavina se meša 30 minuta na 0°C. Produkt iz izrade 76 (137mg, 0.546mmol) se doda u DMF (lml) i mešavina se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se nakon toga neutrališe zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata (lOml) i dobijena mešavina ekstrahuje sa dietil etrom (3x50ml). Kombinovani organski rastvor se suši preko magnezijum sulfata, koncentruje pod vakuumom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 100:0:0 do 98:2:0.2 da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne gume u prinosu od 87%, 200mg.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.95 (s, 6H), 1.28-1.38 (m, 2H), 2.40-2.48 (m, 2H), 3.00-3.10 (m,
2H), 3.20-3.38 (m, 2H), 4.15-4.25 (m, IH), 4.58-4.62 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 5.26-5.35 (m, IH), 5.42-5.48 (m, IH), 6.00-6.08 (m, IH), 6.82-6.85 (m, IH), 7.21-7.44 (m, 11H); LRMS APCI m/z 549 [M+H]<+>
Izrada 78
Amid 5-( 3-{ 2. 6- dihloro- 3-||( E)- propenil) oksil- benziloksi}- azetidin- l- il)- 5- metil- 2, 2- difenilheksanoatne kiseline
Kalijum hidroksid (400mg, 7.14mmol) se doda u rastvor produkta iz izrade 77 (200mg, 0.364mmol) u 3-metil-3-pentanolu (3ml) i mešavina se zagreva 24 sata na 120°C. Reaktivna mešavina se nakon toga ohladi na sobnu temperaturu, koncentruje pod vakuumom i ostatak se podeli između etil acetata (50ml) i vode (30ml). Vodeni sloj se izdvoji, ekstrahuje sa etil acetatom (2x50ml) i kombinovani organski rastvor se suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Rekristalizacijom iz diizopropiletra dobija se naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne čvrste supstance u prinosu od 73%, 150mg.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.90 (s, 6H), 1.12-1.20 (m, 2H), 1.72-1.78 (m, 3H), 2.40-2.52 (m, 2H), 3.02-3.15 (m, 2H), 3.24-3.40 (m, 2H), 4.15-4.25 (m, IH), 4.68 (s, 2H), 4.98-5.07 (m, IH), 5.35-5.63 (br m, 2H), 6.25-6.28 (m, IH), 6.92-6.95 (m, IH), 7.21-7.38 (m, 1 IH); LRMS ESI m/z 567 [M+H]<+>
Izrada 79
2- ciklopentil- etil estar sulfamatne kiseline
U hlorsulfonil izocijanat (275ml, 3.15 mol) se na 0°C u kapima doda formijatna kiselina (119ml, 3.15 mol). Dobijena čvrsta supstanca se ostavi uz mešanje narednih 20 minuta na 0°C. Ostatak se razblaži sa dihlormetanom (875ml) i 1 sat zagreva do sobne temperature. Reaktivna mešavina se ohladi u kupatilu sa ledom/so i doda se rastvor 2-ciklopentil etanola (240g, 2.1mol) u piridinu (255ml, 3.15 mol) i dihlormetanu (2.1L), održavajući temperaturu ispod 7°C. Nakon 2 sata, reakcija se koncentruje pod vakuumom, razblaži sa etil acetatom, ispere sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata, filtrira i koncentruje pod vakuumom da se dobije bezbojno ulje. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom 90:10 do 50:50 heptametil acetat, da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojnog ulja u prinosu od 95%, (276g).
Izrada 80
8- oksa- 7- tia- 6- aza- spiro[ 4. 5] dekan 7. 7- dioksid
U produkt iz izrade 79 (276g, 1.43mol) u dihlormetanu (7.1 L) se na sobnoj temperaturi dodaju magnezijum oksid (132.5g, 3.29mol), jodbenzen diacetat (507g, 1.57mol) i rodijum acetat dimer (12.6g, 0.028mol). Reaktivna mešavina se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Ostatak se filtrira kroz kuglice celita i rastvarač ukloni pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom 90:10 do 50:50 heptametil acetat, da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bele kristalne čvrste supstance u prinosu od 75% (205g).
'HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 1.63-1.78 (m, 4H), 1.79-2.00 (m, 4H), 2.00-2.11 (m, 2H), 4.64-4.67 (m, 2H), 4.71 (s, IH); LRMS APCI m/z 214 [M+Na]<+>
Izrada 81
Terc- butilestar 7 J- diokso- 8- oksa- 71ambda* 6*- tia- 6- aza- spiro[ 4. 5] dekan- 6- karboksilatne
kiseline
Produkt iz izrade 80 (l.Og, 5.23mmol), di-terc-butil dikarbonat (1.36g, 6.24mmol), trietilamin (1.06g, 10.5mmol) i 4-dimetilaminpiridin (126mg, 1.03mmol) se kombinuju u dihlormetanu (50ml) na sobnoj temperaturi. Nakon 3 sata, reakcija se ispere sa amonijum hloridom (50ml, sat. aq.) i organski rastvor se suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom 100:0 do 80:20 pentametil acetat, da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojnog ulja u prinosu od 46%
(700mg).
'HNMR(400MHz, CDCI3) 5:1.48 (s, 9H), 1.48-1.66 (m, 2H), 1.82-1.96 (m, 4H), 2.17-2.33 (m, 4H), 4.57-4.63 (m, 2H).
Izrada 82
4-( l- Amino- ciklopentil)- 2, 2- difenil- butironitril
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 81 koristeći postupak sličan onom opisanom za izradu 55, u prinosu od 67%.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 1.43-1.58 (m, 4H), 1.58-1.67 (m, 4H), 1.72-1.80 (m, 2H), 2.49-2.60 (m, 2H), 7.25-7.46 (m, 10H); LRMS APCI m/z 305[M+H]<+>
Izrada 83
4-[ 1 -( 3- Hidroksi- azetidin- l - il)- ciklopentil]- 2, 2- difenil- butironitril
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 82 koristeći postupak sličan onom opisanom za izradu 56, u prinosu od 52%.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 1.25-1.38 (m, 2H), 1.39-1.64 (m, 6H), 1.65-1.78 (m, 2H), 2.42-
2.55 (m, 2H), 2.86-2.97 (m, 2H), 3.36-3.40 (m, 2H), 4.29-4.40 (m, IH), 7.25-7.48 (m, 10H); LRMS APCI m/z 361 [M+H]<+>
Izrada 84
l-[ l-( 3- ciiano- 3. 3- difenil- propilVciklopentil]- azetidin- 3- il estar metansulfonatne kiseline
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 83 koristeći postupak sličan onom opisanom za izradu 57, u prinosu od 59%.
<1>HNMR(400MHz, CDC13) 5: 1.25-1.67 (m, 10H), 2.42-2.52 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.15-3.26 (m, 2H), 3.40-3.55 (m, 2H), 4.95-5.05 (m, IH),7.27-7.45(m, 10H); LRMS APCI m/z 439
[M+H]<+>
Izrada 85
5-[ 3-( 3- Aliloksi- 4- hloro- benziloksi)- azetidin- l- il]- 5- metil- 2, 2- difenil- heksannitril
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 56 i produkta iz izrade 42 koristeći postupak sličan onom opisanom za primer 101, u prinosu od 83%.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.92 (s, 6H), 1.32-1.38 (m, 2H), 2.40-2.48 (m, 2H), 2.97-3.06 (m, 2H), 3.23-3.32 (m, 2H), 4.05-4.16 (m, IH), 4.36 (s, 2H), 4.58-4.65 (m, 2H), 5.28-5.35 (m, IH), 5.43-5.63 (m, IH), 6.02-6.16 (m, IH), 6.80-6.85 (m, IH), 6.92.(s, IH), 7.23-7.42 (m, 11H); LRMS APCI m/z 515 [M+H]<+>
Izrada 86
Amid 5- f 3 - ( 4- hloro- 3 - r( YE)- propenil) okso1 - benziloksi} - azetidin- 1 - il)- 5 - metil- 2. 2- difenilheksanoatne kiseline
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 85 koristeći postupak sličan onom opisanom za izradu 73, u prinosu od 75%.
LRMS APCI m/z 533 [M+H]<+>
Izrada 87
4- n- P-( 3- Aliloksi- 4- hloro- fenoksi9- azetidin- i- ill- ciklopentil- 2. 2- difenil- butironitril
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 84 i 3-aliloksi-4-hlorfenola (EP78099) koristeći postupak sličan onom opisanom za primer 99, u prinosu od 82%.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 1.25-1.40 (m, 2H), 1.40-1.65 (m, 6H), 1.66-1.77 (m, 2H), 2.46-2.58 (m, 2H), 3.07-3.16 (m, 2H), 3.46-3.58 (m, 2H), 4.55-4.59 (m, 2H), 4.60-4.73 (m, IH), 5.26-5.35 (m, IH), 5.43-5.53 (m, IH), 6.00-6.13 (m, IH), 6.20-6.28 (m, IH), 6.42 (s, IH), 7.19-7.23
(m, IH), 7.23-7.46 (m, 10H); LRMS APCI m/z 527 [M+H]<+>
Izrada 88
4- [ i -( 3, { 4- hloro- 3 - IY( E)- propenil) oksi] - fenoksi I - azetidin- 1 - il Vciklopentil] - 2. 2- difenil- butiramid
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 87 koristeći postupak sličan onom opisanom za izradu 73, u prinosu od 49%.
LRMS APCI m/z 545 [M+H]<+>
Izrada 89
3- Brom- 5- metoksi- fenol
l-brom-3,5-dimetiloksibenzen (3.0g, 13.8mmol) se rastvori u dihlormetanu (45ml)
i rastvor ohladi na -78°C. Doda se bor tribromid (IM rastvor u dihlormetanu, 41 ml, 4lmmol) i rastvor se postepeno zagreva do sobne temperature u toku 18 sati. Nakon hlađenja na -78°C, reakcija se neutrališe sa vodom (lOOml). Organski rastvori se izdvoje i isperu sa rastvorom
natrijum tiosulfata a nakon toga vodom, zatim suše preko magnezijum sulfata i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom pentametil acetat 100:0 do 80:20, da se dobije naslovljeno jedinjenje u prinosu od 16% (470mg).<1>HNMR(400MHz, MeOD) 6: 3.76 (s, 3H), 6.28 (s, IH), 6.53-6.57 (m, 2H).
Izrada 90
4- Aliloksi- 3- hloro- benzaldehid
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od 3-hloro-4-hidroksibenzaldehida koristeći postupak sličan onom opisanom za izradu 74, u prinosu od 96%. Materijal se bez naknadnog prečišćavanja koristi u izradi 91.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 4.68-4.76 (m, 2H), 5.35-5.39 (m, IH), 5.44-5.56 (m, IH), 6.02-6.15 (m, IH), 7.01-7.05 (m, IH), 7.76-7.79 (m, IH), 7.93 (s, IH), 9.86 (s, IH); LRMS APCI m/zl97[M+H]<+>
Izrada 91
( 4- Aliloksi- 3- hloro- fenil)- metanol
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 90 koristeći postupak sličan onom opisanom za izradu 75, u prinosu od 100%. Materijal se bez naknadnog prečišćavanja koristi u izradi 92.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 4.61-4.65 (m, 4H), 5.28-5.36 (m, IH), 5.44-5.52 (m, IH), 6.02-
6.13 (m, IH), 6.88-6.94 (m, IH), 7.17-7.20 (m, IH), 7.40 (s, IH).
Izrada 92
l- Aliloksi- 2- hloro- 4- hlormetil- benzen
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 91 koristeći postupak sličan onom opisanom za izradu 76, u prinosu od 70%. Materijal se bez naknadnog prečišćavanja koristi u izradi 94.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 4.52 (s, 2H), 4.60-4.63 (m, 2H), 5.28-5.35 (m, IH), 5.43-5.54 (m, IH), 6.01-6.12 (m, IH), 6.86-6.94 (m, IH), 7.20-7.24 (m, IH), 7.42 (s, IH).
Izrada 93
Amid 5-( 3- Hidroksi- azetidin- l- il)- 5- metil- 2. 2- difenil- heksanoatne kiseline
Produkt iz primera 102 (5.2g, 12.2mmol), amonijum format (4.25g, 92mmol) i
paladijum hidroksid 20 težinskih % Pd na ugljeniku (1.7g) se kombinuju u etanolu (150ml) i mešaju pod refluksom 1 sat. Nakon hlađenja, ostatak se filtrira kroz Arbocel® i ispere sa MeOH (50ml). Filtrat se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se razblaži sa etil acetatom (lOOml) i ispere sa rastvorom natrijum hidrogen karbonata (3Omi, zasićen vodeni rastvor). Organski ekstrakt se suši preko magnezijum sulfata i koncentru je pod vakuumom. Naslovljeno jedinjenje se izdvoji u obliku bezbojne pene u prinosu od 97%, 4.2g.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 0.94 (s, 6H), 1.08-1.18 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.85-2.95 (m, 2H), 3.26-3.35 (m, 2H), 4.25-4.35 (m, IH), 5.56-5.80 (br m, 2H), 7.15-7.40 (m, 10H); LRMS ESI m/z 353 [M+H]+
Izrada 94
Amid 5-[ 3-( 4- aliloksi- 3- hloro- benziloksi>azetidin- l- il]- 5- metil- 2, 2- difenil- heksanoatne kiseline
Produkt iz izrade 93 (300mg, 0.85mmol) se rastvori u DMF na 0°C (5ml) i doda se natrijum hidrid (60% disperzija u ulju, 62mg, 1.6mmol). Nakon 30 minuta, doda se rastvor produkta iz izrade 92 (210mg, 1.15mmol) u DMF (lml). Nakon 30 minuta, reakcija se neutrališe sa 2N rastvorom HCI (20ml), zaalkališe sa zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i produkt ekstrahuje sa etil acetatom (20ml). Organski ekstrakt se suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan:meth'anol:0.88 amonijak, 100:0:0 do 90:10:1, da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojnog ulja u prinosu od 22% , lOOmg.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 0.92 (s, 6H), 1.11-1.20 (m, 2H), 2.39-2.47 (m, 2H), 2.98-3.08 (m,
2H), 3.23-3.39 (m, 2H), 4.08-4.17 (m, IH), 4.28 (s, 2H), 4.58-4.63 (m, 2H), 5.27-5.35 (m, IH), 5.45-5.50 (ra, IH), 5.40-5.60 (br m, 2H), 6.01-6.13 (m, IH), 6.85-6.92 (m, IH), 7.07-7.15 (m, IH), 7.20-7.37 (m, 1 IH); LRMS ESI m/z 533 [M+H]<+>
Izrada 95
2- Aliloksi- 4- hloro- benzaldehid
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od 4-hloro-2-hidroksibenzaldehida koristeći postupak sličan onom opisanom za izradu 74, u prinosu od 85%. Materijal se bez naknadnog prečišćavanja koristi u izradi 96.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 4.62-4.66 (m, 2H), 5.35-5.39 (m, IH), 5.40-5.46 (m, IH), 6.02-6.13 (m, IH), 6.92-6.96 (m, IH), 7.45-7.51 (m, IH), 7.80 (s, IH), 10.45 (s, IH); LRMS APCI m/z 197 [M+H]<+>
Izrada 96
( 2- Aliloksi- 4- hloro- fenil)- metanol
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 95 koristeći postupak sličan onom opisanom za izradu 75, u prinosu od 100%. Materijal se bez naknadnog prečišćavanja koristi u izradi 97.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 4.55-4.60 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 5.28-5.35 (m, IH), 5.38-5.45 (m, IH), 5.98-6.08 (m, IH), 6.76-6.83 (m, IH), 7.17-7.21 (m, IH), 7.33 (s, IH).
Izrada 97
2- Aliloksi- 4- hloro- 1 - hlormetil- benzen
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 96 koristeći postupak sličan onom opisanom za izradu 76, u prinosu od 77%. Materijal se bez naknadnog prečišćavanja koristi u izradi 98
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 4.57-4.60 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 5.28-5.35 (m, IH), 5.40-5.47 (m, IH), 6.00-6.09 (m, IH), 6.78-6.83 (m, IH), 7.20-7.25 (m, IH), 7.37 (s, IH).
Izrada 98
Amid 5- f3-( 2- Aliloksi- 4- hloro- benziloksi)- azetidin- l- il1- 5- metil- 2, 2- difenil- heksanoatne kiseline
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 97 i 93 koristeći postupak sličan onom opisanom za izradu 94, u prinosu od 18%.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.92 (s, 6H), 1.10-1.98 (m, 2H), 2.38-2.45 (m, 2H), 2.98-3.08 (m,
2H), 3.28-3.39 (m, 2H), 4.10-4.20 (m, IH), 4.40 (s, 2H), 4.47-4.55 (m, 2H), 5.23-5.32 (m, IH), 5.35-5.41 (m, IH), 5.53-5.86 (br m, 2H), 5.97-6.08 (m, IH), 6.73-6.78 (m, IH), 7.14-7.20 (m, IH), 7.20-7.39 (m, 1 IH); LRMS ESI m/z 533 [M+H]<+>
Izrada 99
3- Aliloksi- 2- hloro- benzaldehid
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od 2-hloro-3-hidroksibenzaldehida koristeći postupak sličan onom opisanom za izradu 74, u prinosu od 100%. Materijal se bez naknadnog prečišćavanja koristi u izradi 100.
Izrada 100
( 3- Aliloksi- 2- hloro- fenil)- metanol
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 99 koristeći postupak sličan onom opisanom za izradu 31, u prinosu od 92%. Materijal se bez naknadnog prečišćavanja koristi u izradi 101.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 5:4.62-4.66 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 5.32-5.37 (m, IH), 5.46-5.52 (m, IH), 6.02-6.15 (m, IH), 6.86-6.94 (m, IH), 7.07-7.14 (m, IH), 7.20-7.28 (m, IH).
Izrada 101
l- Aliloksi- 2- hloro- 3- hlormetil- benzen
Produkt iz izrade 100 (740mg, 3.73mmol) se rastvori u dihlormetanu (20ml) i u toku jednog minuta se doda tionil hlorid (678uL, 9.32mmol). Reaktivna mešavina se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Doda se još 600ul tionil hlorida i reakcija meša 1 sat. Reakcija se neutrališe sa vodom (lOml). Organski sloj se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata (20ml) i vode (lOml), suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom pentametil acetat 100:0 do 99:1 da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojnog ulja u prinosu od 21%, 168mg.<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 4.59-4.68 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 5.28-5.37 (m, IH), 5.44-5.55 (m, IH), 6.00-6.15 (m, IH), 6.86-6.95 (m, IH), 7.06-7.13 (m, IH), 7.17-7.26 (m, IH).
Izrada 102
5-[ 3-( 3- Aliloksi- 2- hloro- benziloksi)- azetidin- l- il]- 5- metil- 2. 2- difenil- heksannitril
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 101 i 56 koristeći postupak sličan onom opisanom za primer 101, u prinosu od 69%.
1HNTMR(400MHz, CDCI3) 6: 0.95 (s, 6H), 1.29-1.38 (m, 2H), 2.40-2.52 (m, 2H), 3.02-3.15 (m, 2H), 3.24-3.39 (m, 2H), 4.15-4.22 (m, IH), 4.53 (s, 2H), 4.60-4.64 (m, 2H), 5.28-5.35 (m, IH), 5.45-5.50 (m, IH), 6.03-6.15 (m, IH), 6.86-6.90 (m, IH), 7.05-7.08 (m, IH), 7.16-7.23 (m, IH), 7.23-7.45 (m, 10H); LRMS APCI m/z 515 [M+H]<+>
Izrada 103
Amid 5-( 3-( 2- hloro- 3-[(( E)- propenil) oksil- benziloksil- azetidin- l- il)- 5- metil- 2, 2- difenilheksanoatne kiseline
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 102 koristeći postupak sličan onom opisanom za izradu 78, u prinosu od 61 %.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.95 (s, 6H), 1.19-1.20 (m, 2H), 1.72-1.78 (m, 3H), 2.40-2.48 (m, 2H), 3.02-3.15 (m, 2H), 3.20-3.42 (m, 2H), 4,13-4.25 (m, IH), 4.53 (s, 2H), 4.95-5.03 (m, IH), 5.32-5.60 (br m, 2H), 6.30-6.45 (m, IH), 6.93-6.97 (m, IH), 7.12-7.40 (m, 12H); LRMS ESI m/z 533 [M+H ]+
Izrada 104
l-( 4- karbamoil- l. l- dimetil- 4. 4- difenil- butil)- azetidin- 3- il estar metansulfonatne kiseline
Metan sulfonil hlorid (102uL, 1.33mmol) se u kapima doda u rastvor produkta iz izrade 93 (156mg, 0.44mmol) u piridinu (5ml) i ohladi na -20°C. Mešavina se u toku 2 sata postepeno zagreje do 5°C. Doda se zasićeni rastvor natrijum hidrogen karbonata (lOml) i reaktivna mešavina meša 10 minuta na sobnoj temperaturi. Ostatak se ekstrahuje sa etil acetatom (3x30ml) i kombinovani organski sloj se suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom pentan:etilacetat/metanol/0.88amonijak (90/10/1) 8:1 do 1:2, da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojnog ulja u prinosu od 74%, 142mg.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.88 (s, 6H), 1.08-1.15 (m, 2H), 2.38-2.45 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 3.07-3.22 (m, 2H), 3.36-3.52 (m, 2H), 4.95-5.00 (m, IH), 5.42-5.53 (br m, IH), 5.71-5.80 (br m, IH), 7.23-7.38 (m, 10H); LRMS ESI m/z 431 [M+H]<+>
Izrada 105
5-[ 3-( 3- Benziloksi- fenoksi)- azetidin- l- il]- 5- metil- 2. 2- difenil- heksannitril
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 57 i 3-(benziloksi)fenola, koristeći postupak sličan onom opisanom za primer 99, da se dobije žuto ulje u prinosu od 95%.<1>HNMR(400MHz, CDC!3) 5: 0.95 (s, 6H), 1.35-1.42 (m, 2H), 2.40-2.52 (m, 2H), 3.09-3.20 (m, 2H), 3.40-3.52 (m, 2H), 4.61-4.72 (m, IH), 5.06 (s, 2H), 6.36-6.40 (m, 2H), 6.57-6.62 (m, IH), 7.10-7.18 (m, IH), 7.15-7.47 (m, 15H); LRMS APCI m/z 517 [M+H]<+>
Izrada 106
( 4- Aliloksi- fenil)- metanol
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od 4-hidroksibenzil alkohola koristeći postupak sličan onom opisanom za izradu 74, u prinosu od 57%.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 4.52-4.94 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 5.28-5.35 (m, IH), 5.38-5.45 (m, IH), 6.00-6.12 (m, IH), 6.86-6.94 (m, 2H), 7.24-7.33 (m, 2H).
Izrada 107
1 - Aliloksi- 4- hlormetil- benzen
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 106 koristeći postupak sličan onom opisanom za izradu 76 u prinosu od 43%.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 4.53-4.58 (m, 4H), 5.25-5.32 (m, IH), 5.36-5.43 (m, IH), 6.00-6.12 (m, IH), 6.86-6.94 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H)
Izrada 108
Amid 5- r3-( 4- Aliloksi- benziloksi)- azetidin- l- il]- 5- metil- 2. 2- difenil- heksanoatne kiseline
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 107 i 93 koristeći postupak sličan onom opisanom za izradu 94, u prinosu od 25%.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.95 (s, 6H), 1.24-1.28 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.94-3.00 (m, 2H), 3.20-3.28 (m, 2H), 4.05-4.15 (m, IH), 4.35 (s, 2H), 4.52-4.55 (m, 2H), 5.25-5.28 (m, IH), 5.36-5.43 (m, IH), 5.40-5.60 (br m, 2H), 6.00,6.12 (m, IH), 6.84-6.89 (m, 2H), 7.20-7.38 (m, 12H); LRMS APCI m/z 499 [M+H ]<+>
Primer 1
5- Metil- 5- r( 3S)- 3- fenoksipirolidin- l- ill- 2, 2- difenilheksannitril
Rastvor produkta iz izrade 11 (3.31 g, 8.07mmol) u tetrahidrofuranu (90ml) se ohladi na -20°C. Doda se cirkonijum hlorid (3.76g, 16.15mmol i reaktivna mešavina se meša 1 sat na -20°C. Nakon toga se u kapima doda metil magnezijum hlorid (3M rastvor u tetrahidrofuranu, 24ml, 72mmol) i mešavina se meša 2 sata uz održavanje temperature ispod -10°C. Reakcija se neutrališe sa IM vodenim rastvorom natrijum hidroksida (25ml) i nakon toga filtrira kroz Celite® i ispere sa etil acetatom (2x50ml). Filtrat se ispere sa slanim rastvorom (70ml), koncentruje pod vakuumom, a ostatak se rekristališe iz heksan/etil acetata da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bledo oranž kristalne čvrste supstance u prinosu od 59%, 2g.<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 0.99(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.23-1.27(m, 2H), 1.85-1.93(m, IH), 2.07-2.16(m, IH), 2.40-2.45(m, 2H), 2.58-2.67(m, 2H), 2.72-2.78(m, IH), 2.87-2.91(m, IH), 4.75-4.79(m, IH), 6.80(d, 2H), 6.88-6.92(m, IH), 7.21-7.36(m, 12H); LRMS APCI m/z 425
[M+H]<+>
Primer 2
5- Metil- 5-[( 3S)- 3- fenoksipirolidin- l- il12. 2- difenilheksanamid
Kalijum hidroksid (5.10g, 91.98mmol) se doda u rastvor produkta iz primera 1 (1.95g, 4.60mmol) u 3-metil-3-pentanolu (40ml) i mešavina se 24 sata zagreva por refluksom. Reaktivna mešavina se nakon toga ohladi na sobnu temperaturu, koncentruje pod vakuumom i ostatak se podeli između etil acetata (70ml) i vode (40ml). Vodeni sloj se izdvoji, ekstrahuje sa etil acetatom (5Omi), a kombinovani organski rastvor se suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se nakon toga rekristališe iz heksan/etil acetata i suši 18 sati pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance u prinosu od 82%, 1.66g.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 0.97(3,3H), 1.02(s, 3H), 1.19-1.33(m, 2H), 1.82-1.91(m, IH), 2.02-2.17(m, IH), 2.37-2.47(m, 2H), 2.48-2.64(m, 2H), 2.65-2.75(m, IH), 2.81-2.89(m, IH), 4.75(m, IH), 6.76-6.83(m, 2H), 6.86-6.92(m, III), 7.17-7.38(m, 12H); LRMS APCI m/z 425
[M+H]<+>
Primer 3
5- Metil- 5- r( 3R)- 3- fenoksipirolidin- l- il1- 2, 2- difenilheksanriitril
Rastvor produkta iz izrade 12 (0.84g, 2.05mmol) u tetrahidrofuranu (15ml) se ohladi na
-10°C. Doda se titanijum (IV) hlorid (0.23ml, 2.05mmol) i reaktivna mešavina se meša 15 minuta na -10°C. Nakon toga se u kapima doda metil magnezijum bromid (3M rastvor u dietil etru, 4.1 ml, 12.3mmol) i mešavina se meša 10 minuta na temperaturi ispod -5°C i 18 sati na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se polako neutrališe sa vodom (4ml), razblaži sa etil acetatom (20ml) i nakon toga dekantuje. Preostala čvrsta supstanca se ekstrahuje sa etil acetatom (3x 20ml), a kombinovani organski rastvor se suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom etil acetatheksan, 60:40, da se dobije naslovljeno jedinjenje u prinosu od 54%, 0.47g.
LRMS APCI m/z 425 [M+H ]<+>
Primer 4
5- Metil- 5- f( 3R)- 3- fenoksipirolidin- 1 - il]- 2, 2- difenilheksanamid
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz primera 3, koristeći isti postupak kako je opisano za primer 2, u prinosu od 62%.
LRMS APCI m/z 443 [M+H]<+>
Primer 5
5-[( 3S)- 3-( 3- Metoksifenoksi) pirolidin- l- in- 5- metil- 2, 2- difenilheksannitril
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 13, koristeći isti postupak kako je opisano za primer 1. Sirovo jedinjenje se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 97.5:2.5:0.25 do 95:5:0.5, da se dobije željeni produkt u obliku smeđeg ulja u prinosu od 78%.
'HNMR^OOMHz, CD3OD) 5: 1.01(s, 3H), 1.07(s, 3H), 1.43-1.47(m, 2H), 1.86-1.93(m, IH), 2.08-2.19(m, IH), 2.47-2.59(m, 3H), 2.65-2.69(m, IH), 2.73-2.86(m, 2H), 3.73(s, 3H), 4.74-4.79(m, IH), 6.38-6.43(m, 2H), 6.47-6.50(m, IH), 7.11-7.15(m, IH), 7.24-7.42(m, 10H); LRMS APCI m/z 456 [M+H]<+>
Primer 6
S- frSSVS- n- metoksifenoksDpirolidin- l- ill- S- metil^^- difenilheksanamid
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz primera 5, koristeći isti postupak kako je opisano za primer 2, da se dobije bledo žuta guma u prinosu od 96%.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.03(s, 3H), 1.08(s, 3H), 1.24-1.30(m, 2H), 1.89-1.98(m, IH), 2.08-2.16(m, IH), 2.40-2.46(m, 2H), 2.65-2.76(m, 2H), 2.79-2.88(m, IH), 2.91-2.98(m, IH), 3.74(s, 3H), 4.77-4.82(m, IH), 6.37-6.42(m, 2H), 6.51(dd, IH), 7.12-7.16(m, IH), 7.22-7.36(m, 10H); LRMS APCI m/z 474 [M+H]<+>
Primer 7
5 - [( 3 S)- 3 -(" 3 - Hidroksifenoksi) pirolidin- 1 - il] - 5 - metil- 2, 2- difenilheksanamid
Bor tribromid (IM rastvor u dihlormetanu, 20.7ml, 20.7mmol) se doda u ledeno hladan rastvor produkta iz primera 6 (2.45g, 5.18mmol) u dihlormetanu (25ml) i mešavina se meša 20 minuta na 0°C. Reakcija se nakon toga neutrališe sa 0.88 rastvora amonijaka i meša 20 minuta na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se ekstrahuje sa dihlormetanom (3x25ml) i kombinovani organski rastvor se suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom pentametil acetat/metanol/0.88 amonijak (90:10:1), 50:50 do 33:66, da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bele pene u prinosu od 60%, 1.42g.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.06(s, 3H), 1.1 l(s, 3H), 1.30-1.34(m, 2H), 1.94-2.01(m, IH), 2.08-2.17(m, IH), 2.42-2.46(m, 2H), 2.77-2.93(m, 3H), 2.99-3.05(m, IH), 4.79(m, IH), 6.30(d, 2H), 6.37-6.40(d, IH), 7.02-7.06(m, IH), 7.23-7.36(m, 10H); LRMS APCI m/z 459 [M+H]<+>
Primer 8
5 - [( 3 R)- 3 -( Benziloksi) pirolidin- 1 - il] - 5- metil- 2. 2- difenilheksannitril
Rastvor produkta iz izrade 15 (40g, 93mmol) u tetrahidrofuranu (IL) se ohladi na -30°C. Doda se cirkonijum hlorid (44g, 186mmol) i reaktivna mešavina se meša 1 sat na -30°C. Nakon toga se u kapima doda metil magnezijum hlorid (3M rastvor u tetrahidrofuranu, 300ml, 900mmol) i mešavina se meša 2 sata, uz održavanje temperature ispod -10°C. Reakcija se neutrališe sa IM vodenim rastvorom natrijum hidroksida (300ml), a nakon toga se mešavina dekantuje. Čvrsti ostatak se ekstrahuje sa etil acetatom (2x 500ml) a kombinovani organski rastvor upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se nakon toga rastvori u dihlormetanu (IL), ispere sa vodom (200ml) i koncentruje pod vakuumom. Sirovi materijal se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan:metanol, 97.5:2.5, a zatim se ostatak azeotropira po redu sa pentanom (2x 250ml), dietil etrom (2x 250ml) i pentanom (2x 250ml) da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku čvrste supstance.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1.02(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.42-1.54(m, 2H), 1.78-1.86(m, IH), 1.93-2.02(m, IH), 2.47-2.60(m, 3H), 2.63-2.77(m, 3H), 4.04-4.08(m, IH), 4.43-4.49(s, 2H), 7.23-7.43(m, 15H); LRMS APCI m/z 439 [M+H]<+>
Primer 9
5-[( 3R)- 3-( Benziloksi) pirolidin- l- ill- 5- metil- 2, 2- difenilheksanamid
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz primera 8, koristeći isti postupak kako je opisano za primer 2, u obliku čvrste supstance u prinosu od 89%.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 0.99-1.01 (m, 6H), 1.24-1.28(m, 2H), 1.75-1.82(m, IH), 1.88-1.97(m, IH), 2.40-2.44(m, 2H), 2.49-2.68(m, 2H), 2.71-2.76(m, IH), 4.00-4.05(m, IH), 4.39-4.46(m, 2H), 7.22-7.38(m, 15H); LRMS APCI m/z 425 [M+H]<+>
Primer 10
5-[ r3S)- 3-( Benziloksi) pirolidin- l- il|- 5- metil- 2, 2- difenilheksannitril
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 14, koristeći isti postupak kako je opisano za primer 1. Sirovo jedinjenje se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 99:1:0.1 do 92:8:0.8, da se dobije željeni produkt u obliku smeđeg ulja u prinosu od 76%.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.02(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.41-1.55(m, 2H), 1.77-1.85(m, IH), 1.93-2.01 (m, IH), 2.50-2.55(m, 3H), 2.63-2.77(m, 3H), 4.03-4.08(m, IH), 4.45(s, 2H), 7.22-7.42(m, 15H); LRMS APCI m/z 439 [M+H]<+>
Primer 11
5-[( 3SV3- rBenziloksi) pirolidin- l- ill- 5- metil- 2. 2- difenilheksariamid
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz primera 10, koristeći isti postupak kako je opisano za primer 2. Sirovo jedinjenje se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom etil acetat:metanol:0.88 amonijak, 98:2:0.2 da se dobije željeni produkt u obliku bezbojne gume u prinosu od 78%.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 0.98(s, 3H), 1.00(s, 3H), 1.23-1.27(m, 2H), 1.73-1.80(m, IH), 1.87-1.96(m, IH), 2.40-2.65(m, 5H), 2.69-2.73(m, IH), 3.98-4.03(m, IH), 4.42(m, 2H), 7.22-7.32(m, 1 IH), 7.35-7.38(m, 4H); LRMS APCI m/z 458 [M+H]<+>
Primer 12
5-[( 3R)- 3-(' 3- Metoksifenoksi) pirolidin- l- ill- 5- metil- 2. 2- difenilheksanamid
Rastvor trifenil fosfina (272mg, 1.04mmol) u tetrahidrofuranu (3 ml) i di-izopropilazodikarboksilat (0.20ml, 1.04mmol) se dodaju u rastvor produkta iz izrade 16 (190mg, 0.52mmol) u tetrahidrofuranu (2ml) i mešavina se meša 15 minuta na sobnoj temperaturi. Doda se rastvor 3-metoksifenola (129mg, 1.04mmol) u tetrahidrofuranu (2ml) i mešavina se meša 2.5 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se nakon toga koncentruje pod vakuumom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom dihlormetammetanol, 95:5 do 90:10, da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojnog ulja u prinosu od 7%, 20mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1.05(8, 3H), 1.10(s, 3H), 1.18-1.37(m, 2H), 1.92-2.00(m, IH), 10 2.10-2.16(m, IH), 2.40-2.45(m, 2H), 2.72-2.95(m, 3H), 2.97-3.05(m, IH), 3.74(s, 3H), 4.80-4.14(m, IH), 6.38-6.40(m, 2H), 6.51(d, IH), 7.12-7.16(m, 2H), 7.22-7.37(m, 9H); LRMS APCI m/z 472 [M+H]<+>
Primer 13
5 - IY3 R)- 3 -( 3 - Hidroksifenoksppirolidin- 1 - ili - 5 - metil- 2, 2- difenilheksanamid
Bor tribromid (IM rastvor u dihlormetanu, 0.17ml, 169mmol) se doda u rastvor produkta iz primera 12 (20mg, 42mmol) u dihlormetanu (2ml) i mešavina se meša na sobnoj temperaturi. Reakcija se prati pomoću tlc analiza bor tribromid (IM rastvor u dihlormetanu, 0.17ml, 42mmol) se dodaje u porcijama u pravilnim intervalima sve dok se ne utroši sav početni materijal. Nakon perioda od 8 dana, reaktivna mešavina se neutrališe sa 0.88 rastvora amonijaka, meša 1 sat na sobnoj temperaturi a nakon toga ekstrahuje sa dihlormetanom (3x5ml). Kombinovani organski rastvor se suši preko natrijum sulfata, koncentruje pod vakuumom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 95:5:0.5 do 92:8:0.8. Odgovarajuće frakcije se upare pod sniženim pritiskom a ostatak se rastvori u etanolu. Dodaju se amonijum format (12mg, 0.19mmol) i 20% Pd(OH)2/C (2mg) i mešavina se zagreva pod refluksom u toku 4 sata. Reaktivna mešavina se nakon toga ohladi na sobnu temperaturu, filtrira kroz Arbocel® i filtrat se koncentruje pod vakuumom. Filtrat se podeli između etil acetata (8ml) i vodenog rastvora amonijaka (2ml) a vodeni sloj se izdvoji i ekstrahuje sa novom količinom etil acetata (2x3ml). Kombinovani organski rastvor se suši preko natrijum sulfata, koncentruje pod vakuumom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 95:5:0.5, da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne gume u prinosu od 68%, 5.8mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 0.99(s, 3H), 1.05(s, 3H), 1.23-1.28(m, 2H), 1.85-1.90(m, IH), 2.06-2.12(m, IH), 2.40-2.45(m, 2H), 2.57-2.69(m, 2H), 2.72-2.79(m, IH), 2.85-2.90(m, IH), 4.70-4.73(m, IH), 6.26-6.30(m, 2H), 6.36(d, IH), 7.00-7.04(m, IH), 7.21-7.25(m, 2H), 7.27-7.31 (m, 4H), 7.33-7.36(m, 4H); LRMS ESI m/z 459 [M+H]<+>
Primer 14
5 - Metil- 5 - \ ( 3 S)- 3 -( 3 - metilfenoksi) pirolidin- 1 - il] - 2, 2- difenilheksanamid
Di-izopropilazodikarboksilat (65 ul, 0.34mmol) i produkt iz izrade 17 (62mg, 0.17mmol) se dodaju u rastvor trifenil fosfina (89mg, 0.34mmol) u tetrahidrofuranu (5ml) i mešavina se meša 15 minuta na sobnoj temperaturi. Doda se rastvor 3-metilfenola (27mg, 0.25mmol) u tetrahidrofuranu (lml) i mešavina se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se nakon toga koncentruje pod vakuumom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan:metanol, 100:0 to 93:7, da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne gume u prinosu od 43%, 33mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 0.97(s, 3H), 1.03(s, 3H), 1.21-1.26(m, 2H), 1.82-1.90(m, IH), 2.05-2.13(m, IH), 2.27(s, 3H), 2.40-2.45(m, 2H), 2.51-2.61(m, 2H), 2.68-2.74(m, IH), 2.81-2.85(m, IH), 4.71-4.75(m, IH), 6.57-6.62(m, 2H), 6.72(d, IH), 7.08-7.12(m, IH), 7.35-7.20(m, 10H); LRMS APCI m/z 457 [M+H]<+>
Primer 15
5-[( 3RV3-( L3- Benzoksazol- 6- iloksi) pirolidin- l- il]- 5- metil- 2. 2- difenilheksanamid
Dietil azodikarboksilat (125uL, 0.74mmol) i rastvor 6-benzoksazolola [(lOOmg, 0.74mmol), US 613027, s56] u tetrahidrofuranu (2ml) se dodaju u ledeno hladan rastvor trifenil fosfina (195mg, 0.74mmol) u tetrahidrofuranu (2ml) i mešavina se meša 10 minuta na 0°C i 90 minuta na sobnoj temperaturi. Doda se rastvor produkta iz izrade 16 (238mg, 0.65mmol) u tetrahidrofuranu (2ml) i mešavina se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se nakon toga podeli između etil acetata i razblaženog rastvora natrijum karbonata a vodeni sloj se izdvoji i ekstrahuje sa etil acetatom (x2). Kombinovani organski rastvor se suši preko magnezijum sulfata, koncentruje pod vakuumom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan:metanol, 90:10 da se dobije naslovljeno jedinjenje u prinosu
od 29%, 90mg.
LRMS APCI m/z 484 [M+H]<+>
Primeri 16 i 17
Naredna jedinjenj a, niže date opšte formule se izrađuju koristeći isti postupak kako je opisano za primer 15, koristeći produkt iz izrade 17 i komercijalno raspoložive fenole. Reakcije se prate preko tlc analiza i mešaju 18-06 sati na sobnoj temperaturi.
Primer 18 5-{( 3SV3-[( 3'- Hidroksibifenil- 4- il) oksi] pirolidin- l- ill- 5- metil- 2, 2- difenilheksanamid
Di-izopropilazodikarboksilat (0.2lml, 1.09mmol) i produkt iz izrade 17 (218mg, 1.09mmol) se dodaju u rastvor trifenil fosfina (286mg, 1.09mmol) u tetrahidrofuranu (5ml) i mešavina se meša 15 minuta na sobnoj temperaturi. Doda se rastvor 3-metoksi-l ,l'-bifenil-4-ola [(200mg, 0.55mmol) Bioinorganic i Medicinal Chemistrv, 2003, 11, 2347] u tetrahidrofuranu (2ml) i mešavina se meša 4 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se nakon toga koncentruje pod vakuumom i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom dihlormetanrmetanol, 100:0 do 93:7. Odgovarajuće frakcije se upare pod sniženim pritiskom a ostatak se dalje prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom<p>entametil acetat/metanol/0.88 amonijak (90:10:1), 100:0 do 50:50. Odgovarajuće frakcije se koncentruju pod vakuumom a ostatak se rastvori u dihlormetanu (2ml). Doda se bor tribromid (IM u dihlormetanu, 0.58ml, O.58mmol) i mešavina se meša 90 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija se nakon toga neutrališe dodavanjem 0.88 rastvora amonijaka u kapima i mešavina se meša na sobnoj temperaturi još 30 minuta. Reaktivna mešavina se nakon toga ekstrahuje sa dihlormetanom (3x20ml) a kombinovani organski rastvor se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom pentametil acetat/metanol/0.88 amonijak (90:10:1), 100:0 do 50:50, da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku pene u prinosu od 5%, 14mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 0.96(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.21-1.26(m, 2H), 1.86-1.93(m, IH), 2.10-2.15(m, IH), 2.39-2.46(m, 2H), 2.52-2.57(m, IH), 2.62(dd, IH), 2.70-2.76(m, IH), 2.83(dd, lH),4.73-4.79(m, IH), 6.70-6.72(dd, IH), 6.84-6.87(m, 2H), 6.97-7.02(m, 2H), 7.18-7.57(m, 13H); LRMS APCI m/z 535 [M+H]<+>
Primer 19
5 - (( 3SV3 -[( 3 '- Hidroksibifenil- 3 - il) oksi] pirolidin- 1 - il| - 5- metil- 2, 2- difenilheksanamid
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 17 i 3-metoksi-l,r-bifenil-3-ola [WO 2003 006437, s45], koristeći isti postupak kako je opisano za primer 18, da se dobije bezbojna guma u prinosu od 16%.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 0.98(s, 3H), 1.03(s, 3H), 1.21-1.25(m, 2H), 1.87-1.94(m, IH), 5 2.09-2.18(m, IH), 2.40-2.45(m, 2H), 2.53-2.58(m, IH), 2.61-2.64(dd, IH), 2.71-2.76(m, IH), 2.82-2.87(dd, IH), 4.80-4.83(m, IH), 6.76-6.76(m, 2H), 6.97-7.04(m, 3H), 7.12(d, IH), 7.16-7.35(m, 12H); LRMS APCI m/z 535 [M+H]<+>
Primer 20
5 - 1 [( 3 S)- 3 -| Y6- Hidroksi- 2- naftil) oksi] pirolidin- 1 - il} - 5- metil- 2. 2- difenilheksanamid
Amonijum fluorid (27mg, 0.738mmol) se doda u rastvor produkta iz izrade 19 (46mg, 0.0738mmol) u metanolu (3ml) i vodi (0.3ml) i mešavina meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Mešavina se koncentruje pod vakuumom i ostatak se prečisti koristeći RediSep® silika gel kertridž uz eluiranje sa dihlormetan:metanol:0.88 amonijak (100:0:0 do 92:8:0.8). Odgovarajuće frakcije se koncentruju pod vakuumom a ostatak se rastvori u dietil etru (3Omi), ispere sa vodom (2 x lOml), suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku beličaste pene u prinosu od 35%, 14mg.
"HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 0.97(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.17-1.26(m, 2H), 1.88-1.98(m, IH), 2.09-2.25(m, IH), 2.33-2.51 (m, 2H), 2.54-2.62(m, IH), 2.63-2.68(m, IH), 2.71-2.80(m, IH), 2.81-2.91(m, IH), 4.80-4.95(m, IH), 6.89-7.00(m, 2H), 7.00-7.06(m, 2H), 7.10-7.26(m, 6H), 7.26-7.35(m, 4H), 7.47-7.54(m, IH), 7.56-7.62(m, IH); LRMS APCI m/z 509 [M+H]<+>
Primer 21
5- r( 3S)- 3-( 2- Hidroksifenoksi) pirolidin- l- in- 5- metil- 2. 2- difenilheksanamid
Di-izopropilazodikarboksilat (0.22ml, 1.12mmol) se doda u ledeno hladan rastvor produkta iz izrade 17 (205mg, 0.56mmol), trifenil fosfina (293mg, 1.12mmol) i 2-hidroksifenola(616mg,
5.59mmol) u tetrahidrofuranu (4ml), rastvor se meša 2 sata uz hlađenje na ledu.Dodaju se trifenil fosfin (293mg, 1.12mmol) i di- izopropilazodikarboksilat (0.22ml, 1.12mmol) i dobijeni rastvor se meša 16 sati na sobnoj temperaturi. Doda se di-izopropilazodikarboksilat (0.22ml, 1.12mmoi) i rastvor se meša na sobnoj temperaturi u toku 4 sata. Tlc analize pokazuju daje reakcija
završena: Reaktivna mešavina se nakon toga koncentruje pod vakuumom i ostatak se prečisti koristeći Isolute® SCX-2 kertridž, eluira sa metanolom a zatim sa IM rastvorom amonijaka u metanolu. Bazne frakcije se upare pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom pentan:(etil acetat:metanol:0.88 amonijak, 90:10:1) 1:0 do 1:1, da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku smeđe gume u prinosu od 38%, 98mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.02(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.25-1.29(m, 2H), 1.87-1.94(m, IH), 2.03-2.1 l(m, IH), 2.41-2.45(m, 2H), 2.51-2.57(m, IH), 2.66-2.70(dd, IH), 2.75-2.84(m, 2H), 4.80-4.85(m, IH), 6.71-6.84(m, 4H), 7.21-7.37(m, 10H); LRMS APCI m/z 459 [M+H]<+>458 [M-l]"
Primer 22
5- r( 3S)- 3-( 4- metoksifenoksi) pirolidin- l- il]- 5- metil- 2, 2- difenilheksanamid
Di-izopropilazodikarboksilat (0.21 ml, 1.09mmol) se doda u rastvor produkta iz izrade 17 (200mg, 0.546mmol), trifenil fosfina (286mg, 1.09mmol), i 4-metoksifenola (135mg, 1.09mmol) u tetrahidrofuranu (3ml) i rastvor se meša 16 sati na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se nakon toga koncentruje pod vakuumom i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom pentametil acetat, 100:0 do 50:50. Produkt koji sadrži frakcije se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se dalje prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom etil acetat:metanol:0.88 amonijak, 100:0:0 do 95:5:0.5 da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bele pene u prinosu od 14%, 36mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 0.96(s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.19-1.25(m, 2H), 1.81-1.91(m, IH), 2.00-2.1 l(m, lH),2.35-2.60(m,4H),2.66-2.72(m, IH), 2.77-2.81 (m, lH),3.73(s, 3H), 4.64-4.69(m, IH), 6.72-6.81(m, 4H), 7.20-7.39(m, 10H); LRMS APCI m/z 473 [M+H]<+>
Primer 23
5- r( 3S)- 3-( 4- hidroksifenoksi) pirolidin- l- ill- 5- metil- 2. 2- difenilheksanamid
Bor tribromid (IM rastvor u dihlormetanu, 0.76ml., 0.761 mmol) se doda u rastvor produkta iz primera 22 (36mg, 0.0761 mmol) u dihlormetanu (3ml) i mešavina se meša 1 sat na sobnoj temperaturi. Tlc analize okazuju daje reakcija završena. Reaktivna mešavina se neutrališe dodavanjem 0.88 amonijaka u kapima (2ml) i meša 30 minuta da se izdvoji gas. Reaktivna mešavina se podeli i vodena faza se ekstrahuje sa dihlormetanom (2 x 5ml). Kombinovane organske frakcije se koncentruju pod vakuumom i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom etil acetat do 95:5:0.5 etil acetat:metanol:0.88 amonijak da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bele pene u prinosu od 46%, 16mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 0.97(s, 3H), 1.03(s, 3H), 1.20-1.25(m, 2H), 1.81-1.89(m, IH), 2.01-2.09(m, IH), 2.39-2.44(m, 2H), 2.51-2.61(m, 2H), 2.67-2.73(m, IH), 2.77-2.81(m, IH), 4.62-4.66(m, IH), 6.63-6.69(m, 4H), 7.21-7.37(m, 10H); LRMS APCI m/z458 [M-l]"
Primer 24
5-[( 3S)- 3-( 4- triflurometil- fenoksi) pirolidin- l- ill- 5- metil- 2, 2- difenilheksanamid
Di-izopropilazodikarboksilat (0.1 lml, 0.546mmol) se doda u rastvor produkta iz izrade 17
(lOOmg, 0.273mmol), trifenil fosfina (143mg, 0.546mmol), i 4-triflurometilfenola (88mg, 0.546mmol) u tetrahidrofuranu (3ml) i rastvor se meša na sobnoj temperaturi u toku 4 sata. Reaktivna mešavina se nakon toga koncentruje pod vakuumom i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom pentan:(etil acetat:metanol:0.88 amonijak, 90:10:1), 1:0 do 1:1 da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bele pene u prinosu od 34%, 48mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 0.97(s, 3H), 1.03(s„3H), 1.21-1.26(m, 2H), 1.84-1.92(m, IH), 2.1 l-2.20(m, IH), 2.35-2.50(m, 2H), 2.52-2.62(m, 2H), 2.69-2.75(m, IH), 2.85-2.89(m, IH), 4.81-4.86(m, IH), 6.93-6.96(d, 2H), 7.20-7.35(m, 10H), 7.52-7.54(d, 2H); LRMS APCI m/z 511
[M+H]<+>
Primer 25
5-[( 3R)- 3-( 4- Trifluorometil- fenoksi) pirolidin- l- il]- 5- metil- 2, 2- difenilheksannitril
Natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 23mg, 0.574mmol) se doda u ledono hladan rastvor produkta iz izrade 20 (lOOmg, 0.287mmol) u N,N- dimetilformamidu (1.5ml) i mešavina se meša 30 minuta na 0°C. Doda se 4-fluorbenzotrifluorid (71 mg, 0.431 mmol) u N,N-dimetilformamidu (0.5ml) i mešavina se meša 16 sati, dok temperatura ne poraste do 25°C. Rastvor se meša 24 sata na 50°C a nakon toga 48 sati na 25°C. Doda se natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 23mg, 0.574mmol) i rastvor se meša na 50°C u toku 1.25 sati. Reaktivna mešavina se nakon toga ohladi na 25°C i neutrališe sa vodom (8ml), koncentruje pod vakuumom i vodeni ostatak se podeli između etil acetata (lOml) i vode (lOml). Vodeni sloj se izdvoji i ekstrahuje sa etil acetatom (2x15ml). Kombinovani organski rastvor se ispere sa slanim rastvorom (5ml), koncentruje pod vakuumom i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom pentan: etil acetat, 3:1 do 0:1, da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne gume u prinosu od 70%, lOmg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 1.02(s, 3H), 1.07(s, 3H), 1.44-1.48(m, 2H), 1.88-1.95(m, IH), 2.16-2.25(m, IH), 2.49-2.53(m, 2H), 2.56-2.62(m, IH), 2.67-2.70(m, IH), 2.75-2.80(q, IH), 2.89-2.93(dd, IH), 4.85-4.89(m, IH), 6.96-6.98(d, 2H), 7.42-7.45(m, 10H), 7.53-7.55(d, 2H); LRMS APCI m/z 493 [M+H]<+>
Primer 26
5-[( 3RV3- f4- triflurometil- fenoksi) pirolidin- l- il1- 5- metil- 2, 2- difenilheksanamid
Kalijum hidroksid (23mg, 0.406mmol) se doda u rastvor iz primera 25 (lOmg, 0.0203mmol) u 3-metil-3-pentanolu (2ml) i mešavina se zagreva pod refluksom 16 sati. Rastvor se ohladi na 25°C, doda se kalijum hidroksid (23mg, 0.406mmol) i rastvor zagreva pod refluksom još 24 sata. Reaktivna mešavina se nakon toga ohladi na sobnu temperaturu, koncentruje pod vakuumom i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom etil acetat:metanol:0.88 amonijak, 95:5:0.5. da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne gume u prinosu od 68%, 7mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 0.97(s, 3H), 1.03(s, 3H), 1.20-1.25(m, 2H), 1.84-1.91 (m, IH), 2.10-2.20(m, IH), 2.34-2.49(m, 2H), 2.52-2.61(m, 2H), 2.69-2.74(m, IH), 2.84-2.88(dd, IH), 4.81-4.85(m, IH), 6.94-6.96(d, 2H), 7.20-7.35(m, 10H), 7.53-7.55(d, 2H); LRMS APCI m/z 511
[M+H<+>
Primer 27
5 - IY3 R)- 3-( 3 - hloro- 4- metoksi- fenoksi) pirolidin- 1 - ilj - 5 - metil- 2. 2- difemlheksannitril
Natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 31 mg, 0.776mmol) se doda u ledeno hladan rastvor produkta iz izrade 20 (135mg, 0.388mmol) u N,N-dimetilformamidu (4ml) i mešavina se meša 15 minuta na 0°C. Doda se 2-hloro-4-fluoro-anizol (93mg, 0.582mmol) uN,N-dimetilformamidu (lml) i mešavina se meša 16 sati, na 50°C. Rastvor se ohladi na 25°C, doda se natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 62mg, 1.55mmol) i rastvor se meša 16 sati na 80°C. Reaktivna mešavina se nakon toga ohladi na 25°C i neutrališe sa vodom (3ml), koncentruje pod vakuumom a vodeni ostatak se podeli između etil acetata (20ml) i vode (5ml). Vodeni sloj se izdvoji i ekstrahuje sa etil acetatom (2x20ml). Kombinovani organski rastvor se ispere sa slanim rastvorom (lOml), koncentruje pod vakuumom i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom pentan:(etil acetat:metanol;0.88amonijak, 90:10:1), 3:1 do 1:1. Produkt koji sadrži frakcije se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se dalje prečisti koristeći Isolute® SCX-2 kertridž, eluira sa metanolom a nakon toga sa IM rastvorom amonijaka u metanolu. Bazne frakcije se upare da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku žute gume u prinosu od 32%, 61mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.03(s, 3H), 1.08(s, 3H), 1.28-1.3 l(m, 2H), 1.76-1.80(m, IH), 1.86-1.93(m, IH), 2.09-2.18(m, IH), 2.49-2.63(m, 2H), 2.67-2.70(m, IH), 2.76-2.87(m, 2H), 3.80(s, 3H), 4.71-4.75(m, IH), 6.74-6.77(dd, IH), 6.89-6.95(dd, IH), 7.24-7.46(m, 10H), 8.45-8.59(m, IH); LRMS APCI m/z 489 [M+H]<+>
Primer 28
5-[( 3Rl- 3-( 3- hloro- 4- metoksi- fenoksi) pirolidin- l- ill- 5- metil- 2. 2- difenilheksanamid
Kalijum hidroksid (140mg, 2.49mmol) se doda u rastvor produkta iz primera 27 (61mg, 0.125mmol) u 3-metil-3-pentanolu (5ml) i mešavina se zagreva pod refluksom 16 sati. Rastvor se ohladi na sobnu temperaturu, koncentruje pod vakuumom i ostatak se podeli između dihlormetana (lOml) i vode (5ml), Vodena faza se ekstrahuje sa dihlormetanom (3 x lOml). Kombinovane organske supstance se koncentruju pod sniženim pritiskom i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom etil acetat:metanol:0.88 amonijak, 90:10:1. Produkt koji sadrži frakcije se upari pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne gume u prinosu od 33%, 21mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 1.03(s, 3H), 1.09(s, 3H), 1.26-1.30(m, 2H), 1.88-1.96(m, 2.05-2.14(m, IH), 2.35-2.49(m, 2H), 2.70-2.75(m, 2H), 2.82-2.88(m, IH), 2.91-2.96(m, 3.81 (s, 3H), 4.72-4.76(m, IH), 6.73-6.76(dd, IH), 6.88-6.89(d, IH), 6.94-6.96(d, IH), 7.24-7.36(m, 10H); LRMS APCI m/z 507 [M+H]<+>505 [M-l]"
Primer 29
Amid 5-[( 3S)- 3- f3- Hidroksi- 5- metil- fenoksi)- pirolidin- l- il]- 5- metil- 2. 2- difenil- heksanoatne
kiseline
Diizopropil azodikarboksilat (212ul, 1.093mmol) se u tri porcije doda u ledeno hladan rastvor trifenil fosfina (287mg, 1.093mmol), 5-metilrezorcinola (678mg, 5.464mmol) i produkta iz izrade 17 (200mg, 0.546mmol) u tetrahidrofuranu (8ml) i mešavina se meša 2 sata dok temperatura od 0°C ne poraste do sobne temperature. Reaktivna mešavina se koncentruje pod vakuumom i ostatak prečisti koristeći Isolute® SCX-2 kertridž, eluira sa metanolom a nakon toga sa IM rastvorom amonijaka u metanolu. Bazne frakcije se koncentruju pod vakuumom i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom etil acetat:metanol:0.88 amonijak, 98:2:0.2 do 94:6:0.6 da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bele pene u prinosu od 27%, 70mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 1.00(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.24-1.27(m, 2H), 1.87-1.93(m, IH), 2.05-2.13(m, IH), 2.19(s, 3H), 2.39-2.45(m, 2H), 2.61-2.69(m, 2H), 2.75-2.81 (m, IH), 2.85-2.90(m, IH), 4.69-4.73(m, IH), 6.07(s, IH), 6.13(s, IH), 6.21(s, IH), 7.21-7.35(m, 10H); LRMS ESI m/z 473 [M+H]+
Primer 30
Amid S- r( 3S)- 3- Hidroksi- 2- metil- fenoksi)- pirolidin- i- ill- 5- metil- 2, 2- difenil- heksanoatne kiseline
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 17 i 2-metilrezorcinola,
koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 29, da se dobije beličasta pena u prinosu od 68%.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 0.99(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.23-1.28(m, 2H), 1.86-1.93(m, IH), 1.98(s, 3H), 2.02-2.1 l(m, IH), 2.41-2.45(m, 2H), 2.57-2.67(m, 2H), 2.71-2.78(m, IH), 2.88-2.92(m, IH), 4.69-4.72(m, IH), 6.26-6.28(d, IH), 6.38-6.40(d, IH), 6.87-6.91 (t, IH), 7.21-7.24(m, 2H), 7.27-7.30(t, 4H), 7.34-7.36(m, 4H); LRMS ESI m/z 473 [M+H]<+>
Primer 31
Amid 54( 3SV3-( 2. 4- dihloro- 5- hidroksi- fenoksi)- pirolidin- l- il]- 5- metil- 22- difenil- he
kiseline
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 17 i 4,6-dihlorrezorcinola koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 29, sa dodatkom novih količina trifenil fosfina (2eq) i diizopropil azodikarboksilata (2eq) nakon 18 i 24 sata i nastavi da meša još 24 sata da se dobije beličasta pena u prinosu od 21%.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 0.99(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.24-1.28(m, 2H), 1.89-1.96(m, IH), 2.05-2.14(m, IH), 2.38-2.49(m, 2H), 2.59-2.70(m, 2H), 2.75-2.81 (m, IH), 2.89-2.93(m, IH), 4.71-4.74(m, IH), 6.48 (s, IH), 7.21-7.24(m, 3H), 7.26-7.31 (t, 4H), 7.34-7.37(m, 4H); LRMS APCI m/z 527 [M+H]<+>
Primer 32
Amid 5- r( 3S)- 3-( 4, 5- dihloro- 2- didroksi- fenoksi)- pirolidin- l- iI1- 5- metil- 2. 2- difenil- heksanoatne
kiseline
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 17 i 4,5-dihlorkatehola, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 29, sa dodatkom novih količina trifenil fosfina (2eq) i diizopropil azodikarboksilata (2eq) nakon 18 i 24 sata i nastavi da meša još 24 sata da se dobije beličasta pena u prinosu od 18%.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.03(s, 3H), 1.09(s, 3H), 1.19-1.31 (m, 2H), 1.90-1.97(m, IH), 2.05-2.14(m, IH), 2.34-2.49(m, 2H), 2.61-2.67(m, IH), 2.69-2.73(m, IH) 2.76-2.79(m, IH), 2.86-2.92(m, IH), 4.78-4.83(m, IH), 6.85 (s, IH), 6.94(s, IH), 7.21-7.40(m, 10H); LRMS ESI m/z 527 [M+H]<+>
Primer 33
Amid 5-[( 3Sy3-( 3- hloro- 5- metoksi- fenoksi)- pirolidin- l- n^
kiseline
Diizopropil azodikarboksilat (160uL, 0.820mmol) se u tri porcije doda u ledeno hladan rastvor trifenil fosfina (215mg, 0.820mmol), 3-hloro-5-metoksifenola (325mg, 2.049mmol) i produkta iz izrade 17 (150mg, 0.410mmol) u tetrahidrofuranu (8ml) i mešavina se meša 18 sati dok temperatura od 0°C ne poraste do sobne temperature. Reaktivna mešavina se koncentruje pod vakuumom i prečisti koristeći Isolute® SCX-2 kertridž, eluira sa metanolom, nakon toga sa 2M rastvorom amonijaka u metanolu. Bazne frakcije se koncentruju pod vakuumom i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom sa dihlormetan:metanol:0.88amonijak, 98:2:0.2 do 94:6:0.6 da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku zelene gume u prinosu od 97%, 200mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 0.97(s, 3H), 1.03(s, 3H), 1.20-1.25(m, 2H), 1.81-1.89(m, IH), 2.06-2.14(m, IH), 2.35-2.49(m, 2H), 2.51-2.60(m, 2H), 2.67-2.73(m, IH), 2.79-2.83(m, lH);3.75(s, 3H), 4.70-4.74(m, IH), 6.29-6.30(t, IH), 6.41-6.42(t, IH), 6.51-6.52(t, IH), 7.20-7.24(m, 2H), 7.26-7.30(t, 4H), 7.33-7.35(m, 4H); LRMS ESI m/z 507 [M+H]<+>
Primer 34
Amid 5-[( 3S)- 3-( 3- hloro- 5- hidroksi- fenoksi)- pirolidin- l- in- 5- metil- 2. 2- difenil- heksanoatne
kiseline
Bor tribromid (IM rastvor u dihlormetanu, 1.97ml, 1.976mmol) se doda u ledeno hladan rastvor produkta iz primera 33 (200mg, 0.395mmol) u dihlormetanu (lOml) i mešavina se meša 18 sati dok temperatura od 0°C ne poraste do sobne temperature. Reakcija se neutrališe sa rastvorom 0.88 amonijaka i meša na sobnoj temperaturi u toku 90 minuta. Reaktivna mešavina se ekstrahuje sa dihlormetanom (3x1 Omi) i kombinovani organski rastvor se suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 95:5:0.5, dobija se naslovljeno jedinjenje u obliku bele pene u prinosu od 45%, 88mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.0l(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.24-1.28(m, 2H), 1.85-1.93(m, IH), 2.06-2.15(m, IH), 2.38-2.46(m, 2H), 2.61-2.69(m, 2H), 2.74-2.81(m, IH), 2.87-2.92(m, IH), 4.70-4.74(m, IH), 6.18-6.19(t, IH), 6.30-6.3l(t,l.H), 6.38-6.39(t, IH), 7.22-7.26(m, 2H), 7.28-7.31 (t, 4H), 7.33-7.36(m, 4H); LRMS ESI m/z 493 [M+H]<+>
Primer 35
Amid 5-[( 3S)- 3-( 4- hloro- 2- Metoksi- fenoksi)- pirolidin- l- il1- 5- metil- 2. 2- difenil- heksanoatne
kiseline
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 17 i 4-hloro-2-metoksifenola, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 33, uz mešanje u toku 2 sata i prečišćavanje koristeći lsolute® SCX kertridž da se dobije bezbojna guma u prinosu od 100%.<!>HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 0.96(s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.21-1.25(m, 2H), 1.83-1.90(m, IH), 2.02-2.1 l(m, IH), 2.42-2.46(m, 2H), 2.48-2.54(m, IH), 2.62-2.66(dd, IH), 2.69-2.80(m, 2H), 3.73(s, 3H), 4.68-4.73(m, IH), 6.75-6.77(d, IH), 6.82-6.85(dd, IH), 6.91-6.92(d, IH), 7.20-7.23(m, 2H), 7.26-7.29(t, 4H), 7.33-7.37(m, 4H); LRMS ESI m/z 473 [M+H]<+>
Primer 36
Amid 5-[( 3S)- 3-( 4- hloro- 2- Hidroksi- fenoksi)- pirolidin- l- il]- 5- metil- 2. 2- difenil- heksanoatne
kiseline
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz primera 35, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 34, uz mešanje u toku 3 sata i prečišćavanje hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom etil acetat:metanol:amonijak, 98:2:0.2 do 94:6:0.6 da se dobije bela pena u prinosu od 72%.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 0.96(s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.21-1.25(m,2H), 1.83-1.90(m, IH), 2.02-2.1 l(m, IH), 2.42-2.46(m, 2H), 2.48-2.54(m, IH), 2.62-2.66(dd, IH), 2.69-2.80(m, 2H), 4.68-4.73(m, IH), 6.75-6.77(d, IH), 6.82-6.85(dd, IH), 6.91-6.92(d, IH), 7.20-7.23(m, 2H), 7.26-7.29(t, 4H), 7.33-7.37(m, 4H); LRMS ESI m/z 473 [M+H]<+>
Primer 37
Amid 5-[( 3S)- 3-( 2- hloro- 3- metoksi- fenoksi')- pirolidin- l- il1- 5- metil- 2, 2- difenil- heksanoatne
kiseline
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 17 i produkta iz izrade 21, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 33, uz prečišćavanje koristeći Isolute® SCX kertridž da se dobije bela pena u prinosu od 100%.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 0.99(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.23-1.28(m, 2H), 1.88-1.95(m, IH), 2.04-2.13(m, IH), 2.42-2.46(m, 2H), 2.56-2.63(m, IH), 2.65-2.70(m, IH), 2.72-2.79(m, IH), 2.88-2.93(m, IH), 3.85(s, 3H), 4.79-4.81 (m, IH), 6.54-6.57(dd, IH), 6.67-6.69(dd, IH), 7.14-7.18(t, IH) 7.20-7.24(m, 2H), 7.27-7.30(t, 4H), 7.33-7.37(m, 4H); LRMS ESI m/z 507 [M+H]<+>
Primer 38
Amid 5-|"( 3S)- 3-( 2- hloro- 3- Hidroksi- fenoksi)- pirolidin- l- il1- 5- metil- 2, 2- difenil-
heksanoatne kiseline
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz primera 37, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 34, da se dobije bela pena u prinosu od 37%.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 1.08(s, 3H), 1.12(s, 3H), 1.31-1.36(m, 2H), 1.97-2.05(m, IH), 2.07-2.16(m, IH), 2.44-2.48(m, 2H), 2.77-2.96(m, 3H), 3.05-3.10(q, IH), 4.82-4.87(m, IH), 6.43-6.45(dd, IH), 6.54-6.57(dd, IH), 7.01-7.05(t, IH), 7.22-7.26(m, 2H), 7.29-7.33(t, 4H), 7.36-7.39(m, 4H); LRMS ESI m/z 493 [M+H]<+>
Primer 39 & 40
Naredna jedinjenja se izrađuju od produkta iz izrade 17 i 2-hlorrezorcinola, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 33, nakon 18 sati se dodaju nove količine trifenil fosfina (2eq) i diizopropil azodikarboksilata (2eq) i mešanje nastavi dodatna 3 sata. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom etil acetat: metanol:0.88amonijak, 98:2:0.2 do 94:6:0.6, da se dobije mešavina regioizomera koji se razdvoje pomoću HPLC na Luna C8(2) koloni kiselina, eluira sa acetonitril:voda:dietilamin, 1:1:0.05 da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance u prinosu od 12% i 1% tim redom.
Primer 39
Amid 5-\( 3 S)- 3-( 4- hloro- 3- hidroksi- fenoksp- pirolidin- 1 - ill- 5- metil- 2. 2- difenil- heksanoatne
kiseline
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 0.98(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.23-1.27(q, 2H), 1.87-1.95(m, IH), 2.05-2.13(m, IH), 2.41-2.47(m, 2H), 2.54-2.60(m, IH), 2.62-2.66(dd, IH), 2.71-2.77(q, IH), 2.86-2.90(q, IH), 4.69-4.74(m, IH), 6.32-6.36(m, 2H), 7.07-7.09(d, IH), 7.20-7.24(m 2H), 7.27-7.30(t, 4H), 7.35-7.37(m, 4H); LRMS ESI m/z 493 [M+H]<+>
Primer 40
Amid 5 - [( 3 S)- 3 -( 2- hloro- 5 - Hidroksi- fenoksp- pirolidin- 1 - il] - 5 - metil- 2. 2- difenil- heksanoatne
kiseline
'HNMR^OOMHz, CD3OD) 5: 0.99(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.21-1.26(m, 2H), 1.82-1.90(m, IH), 2.05-2.15(m, IH), 2.35-2.46(m, 2H), 2.53-2.62(m, 2H), 2.69-2.75(q, IH), 2.81-2.86(q, IH), 4.66-4.71(m, IH), 6.27-6.30(dd, IH), 6.39-6.40(d, IH), 7.09-7.1 l(d, IH), 7.21-7.36(m, 10H); LRMS ESI m/z 493 [M+H]<+>Primer 41 5-[( 3R)- 3-( 3- hloro- 2- Metoksi- fenoksi)- pirolidin- l- ill- 5- metil- 2. 2- difenil- heksannitril
Produkt iz izrade 20 (150mg, 0.431 mmol) u dimetilformamidu (3ml) se u kapima doda u ledeno hladan rastvor natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju, 52mg, 1.293mmol) u dimetilformamidu (lml). Nakon mešanja u toku 1 sat, doda se produkt iz izrade 22 (103mg, 0.646mmol) u dimetilformamidu (lml) i mešavina se zagreva 96 sati na 60°C. Rastvor se koncentruje pod vakuumom i podeli između etil acetata (lOml) i vode (lOml). Organski sloj se ekstrahuje i ponovo ispere sa vodom (lOml), nakon toga suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom, da se dobije naslovljeno jedinjenje kao braon ulje u prinosu od 74%, 156mg.<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 1.03(s, 3H), 1.08(s, 3H), 1.44-1.49(m, 2H), 1.90-1.97(m, IH), 2.12-2.21 (m, IH), 2.50-2.62(m, 3H), 2.74-2.83(m, 2H), 2.87-2.91 (m, IH), 3.74(s, 3H), 4.81-4.84(m, IH), 6.83-6.85(dd, IH), 6.93-7,00(m, 2H), 7.25-7.42(m, 10H); LRMS ESI m/z 489
[M+H]<+>
Primer 42
Amid 5-[( 3R)- 3-( 3- hloro- 2- metoksi- fenoksi)- pirolidin- l- il]- 5- metil- 2. 2- difenil- heksanoatne
kiseline
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz primera 41, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 2. Sirovo jedinjenje se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 95:5:0.5, da se dobije bela pena u prinosu od 50%.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.00(s, 3H), 1.05(s, 3H), 1.23-1.27(q, 2H), 1.88-1.96(m, IH), 2.07-2.16(m, IH), 2.41-2.46(m, 2H), 2.56-2.61(m, IH), 2.64-2.77(m, 2H), 2.86-2.92(m, IH), 3.75(s, 3H), 4.77-4.82(m, IH), 6.80-6.83(dd, IH), 6.96-6.99(m, 2H), 7.21-7.25(m, 2H), 7.27-7.31 (t, 4H), 7.34-7.36(m, 4H); LRMS ESI m/z 507 [M+H]<+>
Primer 43
Amid 5-[( 3R)- 3-( 3- hloro- 2- hidroksi- fenoksi)- pirolidin- l- il1- 5- metil- 2. 2- difenil- heksanoatne
kiseline
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz primera 42, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 34, da se dobije bela pena u prinosu od 65%.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.05(s, 3H), 1.09(s, 3H), 1.28-1.32(m, 2H), 1:89-1.98(m, IH), 2.03-2.13(m, IH), 2.42-2.46(m, 2H), 2.59-2.67(m, IH), 2.70-2.75(m, IH), 2.81-2.93(m, 2H), 4.84-4.88(m, IH), 6.66-6.70(t, IH), 6.77-6.79(d, IH), 6.88-6.91(d, IH), 7.21-7.25(m, 2H), 7.28-7.32(t, 4H), 7.35-7.37(m, 4H); LRMS ESI m/z 493 [M+H]<+>
Primer 44
Amid 5-[( 3S)- 3- f3- Hidroksi- 2. 5- dimetil- fenoksi)- pirolidin- l- il1- meteil- 2. 2- difenil- heksanoatne
kiseline
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 17 i 2,5-dimetilrezorcinola, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 29, nakon 18 sati se dodaju nove količine trifenil fosfina (2eq) i diizopropil azodikarboksilata (2eq), i mešanje nastavi još 1 sat da se dobije bledo smeđa pena u prinosu od 58%.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 0.99(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.24-1.28(m, 2H), 1.85-1.92(m, IH), 1.93(s, 3H), 2.01-2.10(m, IH), 2.20(s, 3H), 2.41-2.45(m, 2H), 2.56-2.66(m, 2H), 2.70-2.78(m, IH), 2.86-2.93(m, IH), 4.67-4.873(m, IH), 6.1 l(s, IH), 6.24(s, IH), 7.20-7.24(m, 2H), 7.26-7.30(t, 4H), 7.33-7.37(m, 4H); LRMS APCI m/z 487 [M+H]<+>
Primer 45
Amid 5- r( 3S)- 3-( 3- fluoro- 5- Metoksi- fenoksi)- pirolidin- l- ill- 5- metil- 2. 2- difenil- heksanoatne
kiseline
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 17 i produkta iz izrade 23, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 33, da se dobije produkt u obliku bezbojne gume u prinosu od 100%.
LRMS ESI m/z 491 [M+H]<+>
Primer 46
Amid 5-[( 3S)- 3-( 3- fluoro- 5- Hidroksi- fenoksi)- pirolidin- l- il1- 5- metil- 2, 2- difenil- heksanoatne
kiseline
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz primera 45, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 34, nakon 3 sata doda se nova količina bor tribromida (IM rastvor u dihlormetanu, 4eq) i mešanje nastavi dodatna 2 sata. Sirovi materijal se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom etil acetat:metanol:0.88 amonijak, 98:2:0.2 do 94:6:0.6 da se dobije bela pena u prinosu od 35%.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 0.99(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.21-1.26(m, 2H), 1.82-1.90(m, IH), 2.05-2.14(m, IH), 2.39-2.45(m, 2H), 2.54-2.63(m, 2H), 2.69-2.75(m, IH), 2.82-2.87(q, IH), 4.66-4.71 (m, IH), 6.02-6.1 l(m, 3H), 7.21-7.26(m, 2H), 7.27-7.31(t, 4H), 7.33-7.36(m, 4H); LRMS APCI m/z 477 [M+H]<+>
Primer 47
5-[( 3R)- 3-( 3- Metoksi- 5- trifluorometil- fenoksi)- pirolidin- l- ill- 5- metil- 2, 2- difenil- heksannitril
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 20 i produkta iz izrade 24, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 41. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 95:5:0.5, da se dobije bleda smeđa guma u prinosu od 32%.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.03(s, 3H), 1.08(s, 3H), 1.44-1.48(m, 2H), 1.87-1.90(m, IH), 2.14-2.22(m, IH), 2.49-2.54(m, 2H), 2.56-2.62(m, IH), 2.67-2.70(d, IH), 2.75-2.81(q, IH), 2.87-2.91 (m, IH), 3.80(s, 3H), 4.82-4.85(m, IH), 6.61 (s, IH), 6.67(s, IH), 6.74 (s, IH), 7.24-7.42(m, 10H); LRMS APCI m/z 523 [M+H]<+>
Primer 48
Amid 5-[( 3R)- 3-( 3- metoksi- 5- trifluorometil- fenoksi)- pirolidin- 1 - il]- 5- metil- 2, 2- difenilheksanoatne kiseline
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz primera 47, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 2, da se dobije produkt u obliku bezbojne gume u prinosu od 83%.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 0.98(s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.20-1.25(m, 2H), 1.82-1.89(m, IH), 2.08-2.17(m, IH), 2.39-2.46(m, 2H), 2.49-2.59(m, 2H), 2.66-2.72(q, IH), 2.81-2.86(m, IH), 3.80(s, 3H), 4.76-4.81(m, IH), 6.58-6.60(q, IH), 6.64(s, IH), 6.74(s, IH), 7.18-7.36(m, 10H); LRMS APCI m/z 541 [M+H]<+>
Primer 49
Amid 5-[( 3R)- 3-( 3- Hidroksi- 5- trifluorometil- fenoksi)- pirolidin- l- il]- 5- metil- 2. 2- difenilheksanoatne kiseline
Naslovljeno jeamjenje se izraauje oa produkta iz primera 48, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 34, da se dobije bezbojna guma u prinosu od 40%.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 0.99(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.22-1.27(m, 2H), 1.84-1.91 (m, IH), 2.08-2.16(m, IH), 2.38-2.47(m, 2H), 2.54-2.63(m, 2H), 2.69-2.75(q, IH), 2.85-2.89(m, IH), 4.73-4.78(m, IH), 6.45-6.47(t, IH), 6.52-6.53(s, IH), 6.60-6.61(s, IH), 7.21-7.24(m, 2H), 7.27-7.30(t, 4H), 7.34-7.36(m, 4H); LRMS APGI m/z 527 [M+H]<+>
Primer 50
Amid 5-|"( 3S)- 3-( 4- fluoro- 3- Metoksi- fenoksi)- pirolidin- l- il]- 5- metil- 2. 2- difenil- heksanoatne
kiseline
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 17 i produkta iz izrade 25, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 33, sa dodatkom novih količina trifenil fosfina (2eq) i diizopropil azodikarboksilata (2eq) nakon 16 i 17 sati dok se mešanje nastavi još 1 sat pa prečišćavanjem kroz Isolute® SCX kertridž da se dobije bledo smeđa pena u prinosu od 86%.<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 0.98(s, 3H), 1.03(s, 3H), 1.21-1.26(m, 2H), 1.82-1.89(m, IH), 2.04-2.13(m, IH), 2.37-2.47(m, 2H), 2.52-2.62(m, 2H), 2!68-2.74(q, IH), 2.81-2.85(m, IH), 3.79(s, 3H), 4.69-4.73(m, IH), 6.28-6.32(m, IH), 6.52-6.56(dd, IH), 6.90-6.95(dd, IH), 7.20-7.24(m, 2H), 7.26-7.30(t, 4H), 7.33-7.36(m, 4H); LRMS APCI m/z 491 [M+H]<+>
Primer 51
Amid 5-[( 3SV3-( 2- fluoro- 3- Metoksi- fenoksiVpirolidin- l- il]- 5- metil- 2. 2- difenil- heksanoatn^
kiseline
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 17 i produkta iz izrade 26, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 33, sa dodatkom novih količina trifenil fosfina (2eq) i diizopropil azodikarboksilata (2eq) nakon 16 i 17 sati, zatim meša još 1 sat i prečisti koristeći Isolute® SCX kertridž da se dobije svetio žuta pena u prinosu od 86%.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 8:0.98(s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.22-1.26(m, 2H), 1.85-1.93(m, IH), 2.04-2.12(m, IH), 2.40-2.45(m, 2H), 2.51-2.56(m, IH), 2.62-2.65(m, IH), 2.68-2.74(q, IH), 2.82-2.86(m, IH), 3.83(s, 3H), 4.74-4.78(m, IH), 6.53-6.57(t, IH), 6.66-6.70(t, IH), 6.93-6.98(td, IH), 7.20-7.24(m, 2H), 7.27-7.30(t, 4H), 7.33-7.36(m, 4H); LRMS APCI m/z 491[M+H]<+>
Primer 52
Amid 5-|" nS)- 3-( 4- fluoro- 3- Hidroksi- fenoksi)- pirolidin- l- il]- 5- metil- 2. 2- difenil- heksanoatne
kiseline
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz primera 50, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 34, uz mešanje u toku 3 sata i prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom etil acetat:metanol:0.88 amonijak, 98:2:0.2 do 94:6:0.6. da se dobije
bela pena u prinosu do 52%.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 0.99(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.22-1.27(m, 2H), 1.82-1.90(m, IH), 2.03-2.12(m, IH), 2.38-2.46(m, 2H), 2.55-2.64(m, 2H), 2.70-2.76(q, IH), 2.83-2.87(m, IH), 4.6-4.69(m, IH), 6.19-6.23(dt, IH), 6.38-6.40(dd, IH), 6.85-6.90(dd, IH), 7.21-7.25(m, 2H), 7.27-7.31 (t, 4H), 7.33-7.36(m, 4H); LRMS APCI m/z 477 [M+H]<+>
Primer 53
Amid 5-[( 3S)- 3-( 2- fluoro- 3- hidroksi- fenoksi)- pirolidin- l- ill- 5- metil- 2. 2- difenil- heksanoatne
kiseline
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz primera 51, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 34, a zatim meša još 3 sata i prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom til acetat:metanol:amonijak, 98:2:0.2 do 94:6:0.6 da se dobije bela pena u prinosu od 26%.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.00 (s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.24-1.28(m, 2H), 1.88-1.95(m, IH), 2.04-2.13(m, IH), 2.41-2.47(m, 2H), 2.55-2.63(m, IH), 2.66-2.71 (m, IH), 2.72-2.78(q, IH), 2.86-2.91 (m, IH), 4.73-4.77(m, IH), 6.38-6.42(t, IH), 6.48-6.53(t, IH), 6.80-6.85(td, IH), 7.21-7.25(m, 2H), 7.27-7.31 (t, 4H), 7.34-7.37(m, 4H); LRMS ESI m/z 477 [M+H]<+>
Primer 54
Amid 5-[( 3R)- 3-( 3- hidroksi- benziloksi)- pirolidin- l- ill- 5- metil- 2. 2- difenil- heksanoatne kiseline
4M rastvor hidrohloridne kiseline u dioksanu (3ml) i voda (0.3m!) se dodaju u produkt iz izrade 29 (95mg, 0.186mmol) i dobijem rastvor se meša 20 minuta na 60°C. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i podeli između etil acetata (20ml) i zasićenog rastvora natrijum hidrogen
karbonata (lOml). Vodeni sloj se ekstrahuje i ispere sa etil acetatom (2xl0ml) a kombinovani organski slojevi suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom etil acetat:metanol:0.88 amonijak, 97:3:0.2 do 95:5:0.5, da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne gume u prinosu od 51%, 44mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 0.99(s, 3H), 1.00(s, 3H), 1.24-1.28(m, 2H), 1.74-1.81 (m, IH), 1.87-1.94(m, IH), 2.40-2.44(m, 2H), 2.49-2.58(m, 2H), 2.61-2.67(m, IH), 2.71-2.76(m, IH), 3.98-4.03(m, IH), 4.36(s, 2H), 6.67-6.69(d, IH), 6.74-6.76(m, 2H), 7.09-7.13(t, IH), 7.22-7.26(m, 2H), 7.29-7.32(t, 4H), 7.35-7.38(m, 4H); LRMS ESI m/z 473 [M+H]<+>
Primer 55
5-{( 3S)- 3-[( 3- Brombenzil) okso1pirolidin- l- il]- 5- metil- 2, 2- difenilheksannitril
Natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 150mg, 3.74mmol) se u porcijama dodaje u ledeno hladan rastvor produkta iz izrade 18 (1.3g, 3.74mmol) u N,N-dimetilformamidu (20ml) i mešavina se meša 1 sat na 0°C. Doda se 3-brombenzilbromid (935mg, 3.74mmol i mešavina se meša 4 sata, u kom vremenu temperatura poraste do 25°C. Reaktivna mešavina se nakon toga neutrališe sa vodom, koncentruje pod vakuumom i vodeni ostatak se podeli između etil acetata (50ml) i vode (30ml). Vodeni sloj se izdvoji i ekstrahuje sa etil acetatom (4x30ml). Kombinovani organski rastvor se suši preko natrijum sulfata, koncentruje pod vakuumom i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom pentametil acetat, 50:50 do 100:0, da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bledo smeđe ulje u prinosu od 70%.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 1.02(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.41-1.54(m, 2H), 1.77-1.85(m, IH), 1.93-2.02(m, IH), 2.49-2.54(m, 3H), 2.62-2.76(m, 3H), 4.02-4.07(m, IH), 4.43(m, 2H), 7.18-7.50(m, 14H); LRMS APCI m/z 518 [M+H]<+>
Primer 56
5- U3Sy3- r( 3'- Hidroksibifenil- 3- ito
[l,r-Bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(ll) hlorid (16mg, 19umol) se doda u rastvor produkta iz primera 55 (205mg, 0.38mmol), 3-hidroksifenilboratne kiseline (106mg, 0.77mmol) i natrijum karbonata (81 mg, 0.77mmor) u tetrahidrofuranu (5ml) i vodi (lml) i mešavina se zagreva pod refluksom 16 sati. Ohlađena reaktivna mešavina se nakon toga koncentruje pod vakuumom i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom etil acetatrmetanol, 98:2 to 96:4, da se dobije naslovljeno jedinjenje u prinosu od 25%, 51 mg.
'HNMRtCDsOD, 400MHz) 8: 1.04(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.46-1.52(m, 2H), 1.82-1.90(m, IH), 1.96-2.03(m, IH), 2.50-2.55(m, 3H), 2.67-2.80(m, 3H), 4.08-4.13(m, IH), 4.52(s, 2H), 6.76(dd, IH), 7.01 (m, IH), 7.05(d, IH), 7.20-7.24(m, IH), 7.27-7.42(m, 12H), 7.48(d, IH), 7.54(s, IH); LRMS ESI m/z 529[M-H]<M>
Primer 57
5- [( 3 S)- 3 -( bifenil- 3 - ilmetoksppirolidin- 1 - il] - 5 - metil- 2. 2- difenilheksannitril
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz primera 55 i benzenboratne kiseline, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 56, da se dobije zelena guma u prinosu od 54%.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: l.ll(s, 3H), 1.13(s, 3H), 1.51-1.58(m, 2H), 1.94-2.03(m, 2H), 2.52-2.56(m, 2H), 2.70-2.77(m, IH), 2.82-2.93(m, 3H), 4.08-4.13 & 4.13-4.18(2xm, IH), 4.45 &4.54 (2xm, 2H), 7.26-7.43(m, 19H); LRMSAPCI m/z 516 [M+H]<+>
Primer 58
5-( GSy3- r( 2'- HidroksibifeniI-^
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz primera 55 i 2-hidroksifenilboratne kiseline, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 56. Sirovo jedinjenje se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa etil acetatom a nakon toga sa mešavinom dihlormetammetanol, 95:5, da se dobije željeni produkt kao svetio smeđa pena u prinosu od 61%.
'HNMR(CD3OD, 400MHz) 5: 1.03(s, 3H), 1.07(s, 3H), 1.47-1.53(m, 2H), 1.83-1.90(m, IH), 1.94-2.03(m, IH), 2.50-2.55(m, 2H), 2.57-2.64(m, IH), 2.69-2.83(m, 3H), 4.09-4.14(m, IH), 4.51 (s, 2H), 6.85-6.89(m, 2H), 7.14(m, IH), 7.20-7.46(m, 14H), 7.51 (s, IH); LRMS ESI m/z 529[M-H]"
Primer 59
5- (( 3 S)- 3- f( 4- BrombenziDoksilpirolidin- 1 - il} - 5- metil- 2. 2- difenilheksannitril
Natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 35mg, 0.88mmol) se u porcijama dodaje u ledeno hladan rastvor produkta iz izrade 18 (205mg, 0.59mmol) u N,N-dimetilformamidu (5ml) i mešavina se meša 1 sat. Doda se 4-brombenzilbromid (220mg, 0.88mmol) i mešavina se meša 3 sata, u kom vremenu temperatura poraste do 25°C. Reaktivna mešavina se nakon toga ponovo ohladi na 0°C, doda se nova količina natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju, 220mg, 0.88mmol) i mešavina se meša na sobnoj temperaturi. Nakon 18 sati, mešavina se ponovo ohladi na 0°C i doda se natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 293mg, 1.17mmol). Nakon 1 sat mešanja, doda se nova količina 4-brombenzilbromida (220mg, 0.88mmol) i mešavina se meša 3 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se nakon toga neutrališe sa vodom, koncentruje pod vakuumom i vodeni ostatak se podeli između etil acetata
(50ml) i vode (30ml). Organski sloj se izdvoji, suši preko natrijum sulfata, koncentruje pod vakuumom i ostatak prečisti koristeći Isolute® SCX-2 kertridž, eluira sa metanol a nakon toga sa 0.5M rastvorom amonijaka u metanolu. Bazne frakcije se upare pod sniženim pritiskom i ostatak se dalje prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan: metanol:0.88 amonijak, 95:5:5 da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bledo oranž guma.
'HNMR^OOMHz, CD3OD) 6: 1.02(s, 3H), 1.05(s, 3H), 1.40-1.53(m, 2H), 1.77-1.85(m, 1H),20 1.93-2.02(m, IH), 2.50-2.55(m, 3H), 2.64-2.78(m, 3H), 4.03-4.08(m, IH), 4.42(s, 2H), 7.23(d, 2H), 7.28-7.44(m, 12H); LRMS APCI m/z 519 [M+H]<+>
Primer 60
5-|( 3SV34( 3'- Hidroksibifenil- 4- ilWtoksi1pirolidin- l- iU- 5- metil- 2. 2- difenilheksannitri
l,r-Bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(ll) hlorid (12mg, 14umol) se doda u rastvor produkta iz primera 59 (150mg, 0.29mmol), 3-hidroksifenilboratne kiseline (80mg, 0.58mmol) i natrijum karbonata (62mg, 0.58mmol) u tetrahidrofuranu (5.5ml) i vodi (lml) i mešavina se zagreva 18 sati pod refluksom. Doda se nova količina l,l-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(ll) hlorida (12mg, 14umol) i mešavina se zagreva pod refluksom 6 sati pre nego što se ohladi na sobnu temperaturu. Reaktivna mešavina se nakon toga koncentruje pod vakuumom i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 100:0:0 do 95:5:0.5, da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bledo smeđa pena u prinosu od 47%, 73mg.
LRMS ESI m/z 531 [M+H]+
Primer 61
5-{( 3S)- 3- r( 3'- Hidroksibifenil- 3- il) metoksilpirolidin- l- il}- 5- metil- 2. 2- difenilheksanamid
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz primera 56, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 2, da se dobije bezbojna guma u prinosu od 17%.
'HNMR^OOMHz, CD3OD) 8: 1.22(s, 3H), 1.24(s, 3H), 1.42-1.47(m, 2H), 1.96-2.06(m, IH), 2.11-2.19(m, IH), 2.42-2.47(m, 2H), 3.14-3.23(m, 4H), 4.23-4.27(m, IH), 4.56(m, 2H), 6.76-6.79(dd, IH), 7.02(m, IH), 7.06(d, IH), 7.23-7.41 (m, 13H), 7.49-7.51 (d, IH), 7.54(s, IH); LRMS ESI m/z 549 [M+H]<+>
Primer 62
5-(( 3S)- 3-[( 4'- Hidroksibifenil- 3- il) metoksi] pirolidin- l- il|- 5- metil- 2, 2- difenilheksannitril
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz primera 55 i 4-hidroksifenilboratne kiseline, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 56. Sirovo jedinjenje se prečisti hromatografijom na koloni silika gela, uz eluiranje sa etil acetatom. Odgovarajuće frakcije se upare pod sniženim pritiskom i ostatak se dalje prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 98:2:0.2 do 95:5:0.5, da se dobije željeno jedinjenje u obliku bledo smeđe gume u prinosu od 78%.
'HNMRtCDaOD, 400MHz) 8: 1.03(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.46-1.52(m, 2H), 1.80-1.88(m, IH),<]>HNMR(CD3OD, 400MHz) 8: 1.03(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.46-1.52(m, 2H), 1.80-1.88(m, IH), 1.93-2.02(m, IH), 2.49-2.60(m, 3H), 2.66-2.80(m, 3H), 4.04-4.09(m, IH), 4.44(s, 2H), 6.80(d, 2H), 7.26-7.43(m, 15H), 7.50(s, IH); LRMS ESI m/z 529[M-H]"
Primer 63
5-{( 3SV3-[( 4'- Hidroksibifenil- 3- il) metoksi1pirolidin- l- il}- 5- metil- 2. 2- difenilheksanamid
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz primera 62, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 2, u prinosu od 6%.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5:1.00(s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.25-1.29(m, 2H), 1.78-1.87(m, IH), 1.88-1.99(m, IH), 2.40-2.44(m, 2H), 2.52-2.59(m, IH), 2.60-2.71 (m, 2H), 2.72-2.78(m, IH), 4.03-4.08(m, IH), 4.48(s, 2H), 6.84(d, 2H), 7.20-7.38(m, 12H), 7.41-7.45(m, 3H), 7.48(s, IH); LRMS ESI m/z 549 [M+H]<+>
Primer 64
5-( GSV3- r( 2'- Hidroksibifenil- 3- inmetoksilpirolidin- l- iU- 5- metil- 2. 2- difenilheksanamid
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz primera 58, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 2. Sirovi materijal se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 90:10:1 do 80:20:2, da se dobije željeni produkt kao bela čvrsta supstanca u prinosu od 21%.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 0.98(s, 3H), 1.00(s, 3H), 1.23-1.27(m, 2H), 1.75-1.84(m, IH), 1.88-1.98(m, IH), 2.39-2.44(m, 2H), 2.47-2.66(m, 3H), 2.71-2.75(m, IH), 4.02-4.08(m, IH), 4.47(s, 2H), 6.86-6.89(m, 2H), 7.12-7.16(m, IH), 7.20-7.37(m, 13H), 7.44(d, IH), 7.49(s, IH); LRMS ESI m/z 549 [M+H]<+>
Primer 65
5-(( 3S)- 3- f( 3'- Hidroksibifenil- 4- il) metoksilpirolidin- l- il>- 5- metil- 2. 2- difenilheksanamid
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz primera 60, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 2. Sirovi materijal se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 95:5:0.5 do 90:10:1, da se dobije željeni produkt kao bela čvrsta supstanca u prinosu od 28%.
<!>HNMR(400MHz, CD3OD)6: 1.03(s, 3H), 1.05(s, 3H), 1.27-1.31 (m, IH), 1.52-1.56(m, IH), 1.81-1.89(m, IH), 1.90-2.00(m, IH), 2.34-2.38(m, IH), 2.41-2.45(m, 2H), 2.59-2.64(m, IH), 2.67-2.76(m, IH), 2.79-2.83(m, IH), 4.04-4.10(m, IH), 4.47(m, 2H), 6.75(d, IH), 7.01(m, IH),
7.05(d, IH), 7.18-7.38(m, 1 IH), 7.43(d, 2H), 7.53(d, 2H); LRMS ESI m/z 549 [M+H]<+>
Primer 66
5-[( 3SV3-( Bifenil- 3- ilmetoksDpirolidin- l- il1- 5- metil- 2. 2- difenilheksanamid
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz primera 57, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 2, da se dobije smeđa guma u prinosu od 23%.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.18(s, 3H), 1.20(3, 3H), 1.38-1.44(m, 2H), 1.97-2.04(m, IH), 2.05-2.12(m, IH), 2.41-2.46(m, 2H), 3.03-3.14(m, 4H), 4.21-4.24(m, IH), 4.56(m, 2H), 7.23-7.44(m, 16H), 7.50-7.55(m, IH), 7.57-7.60(m, 2H); LRMS APCI m/z 533 [M+H]<+>
Primer 67
5-[( 3R)- 3-( 4- fluoro- 3- hidroksi- benziloksi)- pirolidin- l- il1- 5- metil- 2. 2- difenilheksanamid
Hidrohloridna kiselina u dioksanu (4M, 4ml) i voda (0.5ml) se dodaju u produkt iz izrade 34 (150mg, 0.248mmol) i dobijeni rastvor refluksuje u toku 45 minuta. Rastvarač se ukloni podvakuumoma ostatak podeli između etil acetata (lOml) i zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata (3ml). Vodeni sloj se izdvoji i ekstrahuje sa dodatnom količinom etil acetata (2xl0ml). Kombinovani organski slojevi se isperu sa vodom (5ml), slanim rastvorom (5ml), suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni, uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak (95:5:0.5 do 93:7:0.7 do 90:10:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao beličasta pena u prinosu od 44%, 54mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.05(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.28-1.33(m, 2H), 1.81-1.97(m, 2H), 2.41-2.45(m, 2H), 2.63-2.86(m, 4H), 4.02-4.07(m, IH), 4.34(s, 2H), 6.70-6.74(m, IH), 6.87-6.90(dd, IH), 6.94-6.99(dd, IH), 7.23-7.38(m, 10H); LRMS ESI m/z491 [M+H]<+>
Primer 68
5-[( 3SV3-( 3- Ciiano- 5- hidroksi- feno^
Amonijum format (33mg, 0.523mmol) i 20% Pd(OH)2/C (3mg) se dodaju u rastvor produkta iz izrade 36 (30mg, 0.0523mmol) u etanolu (2ml) i mešavina refluksuje 15 minuta. Reaktivna mešavina se nakon toga filtrira kroz Arbocel® i filtrat se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela, uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan:metanol:0.88amonijak (95:5:0.5) da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku žute pene u prinosu od 87%, 22mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.00(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.23-1.28(m, 2H), 1.84-1.93(m, IH), 2.08-2.17(m, IH), 2.36-2.50(m, 2H), 2.56-2.63(m, 2H), 2.71-2.77(q, IH), 2.85-2.89(m, IH), 4.73-4.79(m, IH), 6.53-6.54(d, IH), 6.60-6.61 (d, IH), 6.66-6.67(d, IH), 7.22-7.36(m, 10H); LRMS ESI m/z 484 [M+H]<+>
Primer 69
5-[( 3S)- 3-( 2- Ciiano- 5- metoksi- fenoksi)- pirolidin- l- il]- 5- metil- 2. 2- difenilheksanamid
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 17 i 2-hidroksi-4-metoksibenzonitrila koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za izradu 36, da se dobije oranž pena u prinosu od 36%.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.00(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.21-1.29(m, 2H), 1.89-1.98(m, IH), 2.10-2.20(m, IH), 2.35-2.51 (m, 2H), 2.57-2.68(m, 2H), 2.73-2.83(m, IH), 2.91-2.99(m, IH), 3.86(s, 3H), 4.88-4.91(m, IH), 6.51(d, IH), 6.61-6.64(dd, IH), 7.20-7.39(m, 10H), 7.48-7.50 (d, IH); LRMS ESI m/z 498 [M+H]<+>
Primer 70
54( 3SV3- rf7- Hidroksi- 2- naffinoksi1Pirolidin- l- il|- 5- metil- 2. 2- difenilheksanamid
Amonijum fiuorid (53mg, 1.44mmol) se doda u rastvor produkta iz izrade 37 (90mg, 144mmol) u metanolu (3ml) i vodi (0.3ml) i mešavina se zagreva 18 sati na 50°C. Mešavina se koncentruje pod vakuumom i ostatak prečisti koristeći RediSep® silika gel kertridž i eluira sa mešavinom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak (100:0:0 do 90:10:1). Odgovarajuće frakcije se koncentruju pod vakuumom a ostatak dalje prečisti koristeći RediSep® silika gel kertridž, uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak (100:0:0 do 93:7:0.7) da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne gume u prinosu od 6%, 4.5mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 8:0.96(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.19-1.30(m, 2H), 1.88-1.98(m, IH), 2.11-2.23(m, IH), 2.34-2.52(m, 2H), 2.54-2.64(m, IH), 2.64-2.68(m, IH), 2.72-2.82(m, IH), 2.85-2.91 (m, IH), 4.82-4.89(m, IH), 6.77-6.83(m, IH), 6.85-6.87(m, IH), 6.88-6.91 (m, IH), 6.98-7.01 (m, IH), 7.15-7.35(m, 10H), 7.54-7.62(m, 2H); LRMS APCI m/z 509 [M+H]<+>
Primer 71
5- r( 3S)- 3-( 4- Fenilfenoksi) pirolidin- l- il]- 5- metil- 2. 2- difenilheksanamid
Rastvor trifenilfosfina (143mg, 0.546mmol) u tetrahidrofuranu (lml) i di-izopropilazodikarboksilat (0.1 lml, 0.546mmol) se dodaju u rastvor produkta iz izrade 17 (lOOmg, 0.273mmol) u tetrahidrofuranu (lml) i mešavina se meša 15 minuta na sobnoj temperaturi. Doda se 4-fenilfenol (93mg, 0.546mmol) i mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku 18 sati. Dodaju se nove količine trifenilfosfina (143mg, 0.546mmol) i di-izopropilazodikarboksilata (0.1 lml, 0.546mmol) i rastvor se meša na sobnoj temperaturi u toku 72 sata. Mešavina se koncentruje pod vakuumom i ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan:metanol (100:0 do 95:5) da se dobije
naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje u prinosu od 28%, 40mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 0.99(s, 3H), 1.07(s, 3H), 1.23-1.26(m, 2H), 1.90-1.98(m, IH), 2.10-2.19(m, IH), 2.39-2.46(m, 2H), 2.58-2.68(m, 2H), 2.75-2.89(m, 2H), 4.80-4.84(m, IH), 6.88-6.90(d, 2H), 7.20-7.41(m, 13H), 7.49-7.56(dd, 4H); LRMS APCI m/z 519 [M+H]<+>
Primer 72
5-| Y3R)- 3 -( 3 - hloro- 4- hidroksifenoksi) pirolidin- 1 - il]- 5 - metil- 2. 2- difenilheksanamid
dodavanjem 0.88 amonijaka (5ml) u kapima i meša 24 sati. Vodeni sloj se izdvoji i ekstrahuje sa dihlormetanom (3 x 20ml). Kombinovani organski slojevi se koncentruju pod vakuumom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom etil acetat:metanol:0.88amonijak (100:0:0 do 95:5:0.5) da se dobije bezbojna guma. Ona se dalje prečisti pomoću HPLC koristeći Curosil PFP-Acid 150<*>21.2 kao stacionarnu fazu, eluira sa mešavinom 0.1% formijatne kiseline (aq):(acetonitril + 0.1% formiatna kiselina), 95:5 do 0:100. Odgovarajuće frakcije se koncentruju pod vakuumom a ostatak se podeli između dihlormetana (15ml) i vode (5ml), vodeni sloj se izdvoji i ekstrahuje sa dodatnom količinom dihlormetana (2 x 15ml). Kombinovani organski slojevi se isperu sa rastvorom natrijum hidroksida (IM, 5ml), slanim rastvorom (lOml) i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se dalje prečisti preparativnom hromatografijom na tankom sloju uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak (90:10:1). Čist produkt se isperu sa traka silika gela pomoću mešavine
dihlormetan:metanol:0.88amonijak (95:5:0.5), filtrira i koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne gume u prinosu od 16%, 3mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.18(s, 3H), 1.22(s, 3H), 1.28-1.30(m, 2H), 1.39-1.44(m, 2H), 2.08-2.14(m, 2H), 2.42-2.47(m, 2H), 3.04-3.27(m, 2H), 4.82-4.87(m, IH), 6.66-6.70(m, IH), 6.82-6.87(m, 2H), 7.25-7.38(m, 10H); LRMS APCI m/z 493 [M+H]<+>491
Primer 73
5-[( 3R)- 3-( 3- fluoro- 5- metoksi- fenoksi)- pirolidin- l- il1- 5- metil- 2. 2- difenilheksanamid
Diizopropil azodikarboksilat (160nL, 0.822mmol) se u tri porcije doda u ledeno hladan rastvor trifenil fosfina (215mg, 0.822mmol), produkta iz izrade 23 (175mg, 1.232mmol) i produkta iz izrade 16 (150mg, 0.41 lmmol) u tetrahidrofuranu (7ml) i mešavina se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se koncentruje pod vakuumom i ostatak prečisti koristeći Isoiute® SCX-2 kertridž, eluira sa metanolom a nakon toga sa 2M rastvorom amonijaka u metanolu. Bazne frakcije se koncentruju pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bledo smeđa pena u prinosu od 75%, 150mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5:0.98(s, 3H), 1.03(s, 3H), 1.21-1.26(m, 2H), 1.81-1.89(m, IH), 2.06-2.15(m, IH), 2.38-2.46(m, 2H), 2.50-2.61 (m, 2H), 2.67-2.72(m, IH), 2.78-2.85(m, IH), 3.74(s, 3H), 4.69-4.74(m, IH), 6.14-6.19(m, 2H), 6.24-6.28(m, IH), 7.21-7.36(m, 10H); LRMS ESI m/z 491 [M+H]<+>
Primer 74
5 - f ( 3R)- 3-( 3 - fluoro- 5 - hidroksi- fenoksi)- pirolidin- 1 - il] - 5 - metil- 2. 2- difenil- heksanamid
Bor tribromid (IM rastvor u dihlormetanu, 1.2ml, 1.224mmol) se doda u ledeno hladan rastvor produkta iz primera 73 (150mg, 0.306mmol) u dihlormetanu (4ml) i mešavina se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija se neutrališe sa 0.88 rastvora amonijaka i meša na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Reaktivna mešavina se podesi na pH 8 dodavanjem 2N rastvora hidrohloridne kiseline (aq) u kapima i ekstrahuje sa dihlormetanom (3x1 Omi). Kombinovani organski slojevi se suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni silika gela, uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan;metanol:0.88 amonijak, 95:5:0.5, dobija se naslovljeno jedinjenje kao bledo smeđa pena u prinosu od 49%, 71 mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.01(s, 3H), 1.05(s, 3H), 1.24-1.28(m, 2H), 1.85-1.92(m, IH),
2.07-2.15(m, IH), 2.40-2.45(m, 2H), 2.59-2.67(m, 2H), 2.73-2.79(q, IH), 2.87-2.91(m, IH), 4.68-4.72(m, IH), 6.03-6.12(m, 3H), 7.21-7.26(m, 2H), 7.28-7.32(m, 4H), 7.33-7.37(m, 4H); LRMS ESI m/z 477 [M+Hf ,475 [M-H]"
Primer 75
5-[( 3R)- 3-( 2- fluoro- 3- metoksi- fenoksi)- pirolidin- l- il]- 5- metil- 2, 2- difenilheksanamid
Diizopropil azodikarboksilat (160uL, 0.822mmol) se u tri porcije doda u ledeno hladan rastvor trifenil fosfina (215mg, 0.822mmol), produkta iz izrade 26 (160mg, 1.127mmol) i produkta iz izrade 16 (150mg, 0.41 lmmol) u tetrahidrofuranu (7ml) i mešavina se meša 16 sati dok temperatura od 0°C ne poraste do sobne temperature. Dodaju se nove količine trifenil fosfina (215mg, 0.822mmol) i diizopropil azodikarboksilata (160ul, 0.822mmol) i mešavina meša još 48 sati. Reaktivna mešavina se koncentruje pod vakuumom i ostatak se prečisti koristeći Isolute® SCX-2 kertridž, eluira sa metanolom a zatim sa 2M rastvorom amonijaka u metanolu. Bazne frakcije se koncentruju pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bledo smeđa pena u prinosu od 75%, 145mg.
LRMS ESI m/z 491 [M+H]<+>
Primer 76
5-[ r3R)- 3-( 2- fluoro- 3- hidroksi- fenoksi)- pirolidin- l- il]- 5- metil- 2, 2- difenilheksanamid
Bor tribromid (IM rastvor u dihlormetanu, 1.1 ml, 1.224mmol) se doda u ledeno hladan rastvor produkta iz primera 75 (140mg, 0.286mmol) u dihlormetanu (4ml) i mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Reakcija se neutrališe sa rastvorom 0.88 amonijaka i meša na sobnoj temperaturi u toku 16 sati. Reaktivna mešavina se podesi na pH 8 dodavanjem 2N vodenog rastvora hidrohloridne kiseline u kapima i ekstrahuje sa dihlormetanom (2xl0ml). Kombinovani organski slojevi se suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni silika gela, uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 95:5:0.5, dobija se naslovljeno jedinjenje kao bledo žuta pena u prinosu od 15%, 20mg.
'HNMR^OOMHz, CD3OD) 6: 1.00(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.25-1.28(m, 2H), 1.85-1.93(m, IH), 2.06-2.12(m, IH), 2.42-2.46(m, 2H), 2.54-2.60(m, IH), 2.65-2.75(m, 2H), 2.85-2.90(q, IH), 4.74-4.78(m, IH), 6.38-6.42(t, IH), 6.49-6.53(t, IH), 6.80-6.85(t, IH), 7.22-7.25(m, 2H), 7.28-7.32(m, 4H), 7.35-7.38(m, 4H); LJRMS ESI m/z 477 [M+H]<+>475 [M-H]"
Primer 77
5-[ r3RV3-( 2- hloro- 3- metoksi- fenoksi)- pirolidin- l- ill- 5- metil- 2. 2- difenilheksanamid
Diizopropil azodikarboksilat (118ul, 0.606mmol) se u tri porcije doda u ledeno hladan rastvor trifenil fosfina (160mg, 0.606mmol), produkta iz izrade 21 (120mg, 0.757mmol) i produkta iz izrade 16(11 lmg, 0.41 lmmol) u tetrahidrofuranu (7ml) i mešavina se meša 3 sata dok temperatura od 0°C ne poraste do sobne temperature. Doda se nova količina trifenil fosfina (160mg, 0.606mmol) i diizopropil azodikarboksilata (118ul, 0.606mmol) i mešanje nastavi još 16 sati. Reaktivna mešavina se koncentruje pod vakuumom, ostatak prečisti koristeći Isolute® SCX-2 kertridž, eluira sa metanolom a nakon toga sa 2M rastvorom amonijaka u metanolu. Bazne frakcije se koncentruju pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bledo smeđa pena u prinosu od 82%, 124mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.00(s, 3H), 1.05(s, 3H), 1.24-1.29(m, 2H), 1.85-1.97(m, IH), 2.05-2.15(m, IH), 2.43-2.47(m, 2H), 2.58-2.64(m, IH), 2.66-2.72(m, IH), 2.73-2.80(m, IH), 2.89-2.95(m, IH), 3.85(s, 3H), 4.79-4.81(m, IH), 6.55-6.57(d, IH), 6.67-6.70(d, IH), 7.15-7.19(t, IH), 7.21-7.24(m, 2H), 7.27-7.31 (m, 4H), 7.34-7.38(m, 4H); LRMS ESI m/z 507
[M+H]<+>
Primer 78
5-[( 3R)- 3-( 2- hloro- 3- hidroksi- fenoksi)- pirolidin- l- il]- 5- metil- 2. 2- difenilheksanamid
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz primera 77, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 74, da se dobije bledo oranž pena u prinosu od 36%.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) S:1.03(s, 3H), 1.07(s, 3H), 1.27-1.32(m, 2H), 1.92-1.99(m, IH), 5 2.06-2.14(m, IH), 2.43-2.47(m, 2H), 2.65-2.71(m, IH), 2.74-2.78(d, IH), 2.80-2.86(q, IH), 2.96-3.00(m, IH), 4.79-4.82(m, IH), 6.41-6.43(dd, IH), 6.53-6.55(dd, IH), 7.00-7.04(t, IH), 7.21-7.25(m, 2H), 7.28-7.32(m, 4H), 7.36-7.39(m, 4H); LRMS ESI m/z 493 [M+H]<+>491 [M-H]<M>
Primer 79
5- f( 3R)- 3-( 4- hloro- 3- hidroksi- benziloksi)- pirolidin- l- il]- 5- metil- 2, 2- difenilheksanamid
Hidrohloridna kiselina (4M rastvor u dioksanu, 4ml) i voda (0.5ml) se dodaju u produkt iz izrade 44 (161 mg, 0.295mmol) i mešavina se 30 minuta zagreva pod refluksom. Reaktivna mešavina se nakon toga ohladi na sobnu temperaturu i podeli između etil acetata (20ml) i zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata (20ml). Vodeni sloj se izdvoji, ekstrahuje sa novom količinom etil acetata (20ml) i kombinovani organski slojevi se suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela, uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 95:5:0.5 do 90:10:1, da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bledo smeđa pena u prinosu od 19%, 29mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.01(s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.24-1.28(m, 2H), 1.75-1.82(m, IH), 1.87-1.94(m, IH), 2.40-2.44(m, 2H), 2.51-2.60(m, 2H), 2.63-2.69(q, IH), 2.73-2.77(q, IH), 3.98-4.03(m, IH), 4.34(s, 2H), 6.70-6.73(dd, IH), 6.87-6.88(d, IH), 7.18-7.21(d, IH), 7.22-7.26(m, 2H), 7.29-7.33(m, 4H), 7.35-7.38(m, 4H); LRMS APCI m/z 505 [M-H]'*
Primer 80
54( 3RV3-( 3- metoksi- 4- hloro- feno^
Natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 60mg, 1.466mmol) se doda u ledeno hladan rastvor produkta iz izrade 20 (170mg, 0.489mmol) u N,N-dimetilformamidu (5ml) i mešavina se meša 30 minuta na 0°C. Doda se 2-hloro-5-fluoro-anizol (73 ul,0.586mmol) i mešavina se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Mešavina se nakon toga zagreva na 60°C u toku 6 sati. Mešavina se ohladi na sobnu temperaturu, doda se još natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju, 60mg, 1.466mmol) i zagrevanje nastavi na 60°C u toku 18 sati. Rastvor se ohladi na 0°C, doda se nova količina natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju, lOOmg, 2.443mmol) i rastvor se meša 30 minuta. Doda se nova količina 2-hloro-5-fluoro-anizola (122uj, 0.977mmol) i mešavina zagreva 18 sati na 80°C. Reaktivna mešavina se nakon toga ohladi na sobnu temperaturu, neutrališe sa vodom (3ml), koncentruje pod vakuumom i vodeni ostatak se podeli između etil acetata (lOml) i vode (5ml). Vodeni sloj se izdvoji i ekstrahuje sa novom količinom etil acetata (2xl0ml). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (lOml), suše preko natrijum sulfata, koncentruju pod vakuumom i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom etil acetatmetanol :0.88amonijak, 99:1:0.1, da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne gume u prinosu od 34%, 80mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 1.03(s, 3H), 1.08(s, 3H), 1.44-1.49(m, 2H), 1.88-1.95(m, IH), 2.12-2.21 (m, IH), 2.49-2.54(m, 2H), 2.56-2.62(m, IH), 2.68-2.70(d, IH), 2.76-2.82(m, IH), 2.85-2.89(m, IH), 3.80(s, 3H), 4.79-4.81(m, IH), 6.39-6.42(d, IH), 6.54(s, IH), 7.16-7.20(d, IH), 7.26-7.42(m, 10H); LRMS APCI m/z 489 [M+H]<+>
Primer 81
5 - | Y3R)- 3 -( 3 - metoksi- 4- hloro- fenoksi)- pirolidin- 1 - il] - 5 - metil- 2, 2- difenilheksanamid
Kalijum hidroksid (185mg, 3.275mmol) se doda u rastvor produkta iz primera 80 (80mg, 0.163mmol) u 3-metil-3-pentanolu (3ml) i mešavina se zagreva pod refluksom u toku 24 sata. Doda se nova količina kalijum hidroksida (93mg, 1,638mmol) i mešavina zagreva pod refluksom još 5 sati. Reaktivna mešavina se nakon toga ohladi na sobnu temperaturu, koncentruje pod vakuumom i ostatak se podeli između etil acetata (15ml) i vode (lOml). Vodeni sloj se izdvoji, ekstrahuje sa dodatnom količinom etil acetata (15ml) i kombinovani organski slojevi se suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 97:3:0.3 do 94:6:0,6, da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela pena u prinosu od 64%, 53mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 0.98(s, 3H), 1.05(s, 3H), 1.20-1.26(m, 2H), 1.84-1.93(m, IH), 2.07- 2.16(m, IH), 2.34-2.49(m, 2H), 2.53-2.65(m, 2H), 2.70-2.77(m, IH), 2.81-2.88(m, IH), 3.80(s, 3H), 4.74-4.79(m, IH), 6.36-6.38(dd, IH), 6.51-6.52(d, IH), 7.18-7.20(d, IH), 7.21-7.35(m, 10H); LRMS APCI m/z 507 [M+H]<+>
Primer 82
5-[( 3R')- 3-( 3- hidroksi- 4- hloro- fenoksi')- pirolidin- l- il]- 5- metil- 2, 2- difenilheksanamid
Bor tribromid (IM rastvor u dihlormetanu, 0.4ml, 0.4mmol) se doda u ledeno hladan rastvor produkta iz primera 81 (50mg, 0.099mmol) u dihlormetanu (2ml) i mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku 18 sati. Doda se nova količina bor tribromida (IM rastvor u dihlormetanu, 0.2ml, 0.2mmol) i mešavina meša na sobnoj temperaturi još 3 sata. Reakcija se neutrališe sa rastvorom 0.88 amonijaka i 1 sat meša na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se zakiseli do pH 6 dodavanjem 2N vodenog rastvora hidrohloridne kiseline u kapima i ekstrahuje sa dihlormetanom (2x1 Omi). Kombinovani organski slojevi se suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni silika gela, uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 97:3:0.3 do 94:6:0.6, dobija se naslovljeno jedinjenje kao bela pena u prinosu od 70%, 34mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.00(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.24-1.28(m, 2H), 1.83-1.93(m, IH), 2.06-2.15(m, IH), 2.35-2.47(m, 2H), 2.60-2.68(m, 2H), 2.74-2.81(m, IH), 2.87-2.91(m, IH),
4.68-4.73(m, IH), 6.28-6.31(dd, IH), 6.40-6.41(d, IH), 7.10-7.12(d, IH), 7.22-7.35(m, 10H); LRMS ESI m/z 493 [M+H]<+>491 [M-H]"
Primer 83
5 - [( 3 R)- 3 -( 3 - hidroksi- 4- cij ano- fenoksi)- pirolidin- 1 - il] - 5- metil- 2. 2- difenilheksanamid
Amonijum format (44mg, 0.698mmol) i paladijum hidroksid (20% na ugljeniku, 8mg) se dodaju u rastvor produkta iz izrade 45 (40mg, 0.070mmol) u etanolu (2ml) i mešavina se meša 20 minuta pod refluksom. Reakcija se ohladi, katalizator ukloni filtracijom kroz Arbocel® i filtrat koncentruje pod vakuumom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni silika gela, uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 95:5:0.5 do 90:10:1, dobija se naslovljeno jedinjenje kao bela pena u prinosu od 55%, 18mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.00(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.24-1.28(m, 2H), 1.87-1.94(m, IH), 2.09-2.18(m, IH), 2.35-2.49(m, 2H), 2.61-2.71 (m, 2H), 2.75-2.82(q, IH), 2.91-2.95(q, IH), 4.76-4.79(m, IH), 6.32-6.35(m, 2H), 7.21-7.36(m, 1 IH); LRMS APCI m/z 484 [M+H]<+>
Primer 84
5- f( 3S)- 3-( 3- metoksi- benziloksi) pirolidin- l- il1- 5- metil- 2, 2- difenilheksanamid
Natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 26mg, 0.638mmol) se doda u ledeno hladan rastvor produkta iz izrade 18 (185mg, 0.532mmol) u N,N-dimetilformamidu (5ml) i mešavina se meša 60 minuta na 0°C. Doda se 3-metoksibenzil bromid (128mg, 0.638mmol) i mešavina se meša 3 sata na sobnoj temperaturi. Doda se nova količina 3-metoksibenzil bromida (160mg, 0.797mmol) i mešavina meša još 2 sata. Reaktivna mešavina se neutrališe sa vodom (3ml), koncentruje pod vakuumom i vodeni ostatak se podeli između etil acetata (20ml) i vode (lOml). Vodeni sloj se izdvoji i ekstrahuje sa novom količinom etil acetata (2xl0ml). Kombinovani organski slojevi se koncentruju pod vakuumom i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela i eluira sa dihlormetanom da se dobije bezbojno ulje, 180mg. Kalijum hidroksid (430mg, 7.692mmol) se doda u rastvor ovog bezbojnog ulja (180mg, O.385mmol) u 3-metil-3-pentanolu (5ml) i mešavina se zagreva pod refluksom u toku 24 sata. Reaktivna mešavina se ohladi na sobnu temperaturu, koncentruje pod vakuumom i ostatak se podeli između etil acetata (20ml) i vode (lOml). Vodeni sloj se izdvoji, ekstrahuje sa dodatnom količinom etil acetata (lOml) i kombinovani organski slojevi se suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografiom na koloni, uz eluiranje prvo sa pentanom, nakon toga sa mešavinom dihlormetan: metanol:0.88 amonijak, 95:5:0.5 sve do 90:10:1, da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela pena u prinosu od 16%, 40mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.01(s, 3H), 1.03(s, 3H), 1.26-1.30(m, 2H), 1.77-1.85(m, IH), 1.88-1.95(m, IH), 2.40-2.45(m, 2H), 2.53-2.72(m, 3H), 2.75-2.79(m, IH), 3.76(s, 3H), 4.00-4.05(m, IH), 441(8,2H), 6.80-6.83(d, IH), 6.86-6.88(m, 2H), 7.16-7.37(m, 1 IH); LRMS ESI m/z 487 [M+H]<+>
Primer 85
5 - [( 3 R')- 3 -( 2- hloro- 3 - hidroksi- benziloksi)- pirolidin- 1 - il] - 5 - metil- 2, 2- difenilheksanamid
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 49, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 79, da se dobije bela pena u prinosu od 34%.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 1.1 l(s, 3H), 1.13(s, 3H), 1.34-1.38(m, 2H), 1.90-2.02(m, 2H), 2.41-2.45(m, 2H), 2.83-3.02(m, 4H), 4.14-4.18(m, IH), 4.49-4.57(m, 2H), 6.84-6.87(dd, IH), 6.91-6.93(d, IH), 7.06-7.10(t,IH), 7.24-7.27(m, 2H), 7.30-7.38(m, 8H); LRMS APCI m/z 505
[M-H]"
Primer 86
5- Metil- 5-( 4- fenoksipiperidin- l- il)- 2. 2- difenilheksannitril
Rastvor produkta iz izrade 50 (9.03g, 21mmol) u tetrahidrofuranu (270ml) se ohladi na -20°C. Doda se cirkonijum tetrahlorid (9.91 g, 43mmol) i reaktivna mešavina se meša 1 sat na -20°C. Nakon toga se u kapima doda metil magnezijum hlorid (3M rastvor u tetrahidrofuranu, 63.8ml, 191mmol) i mešavina se meša 1 sat uz održavanje temperature ispod -10°C. Reakcija se neutrališe sa etanolom (20ml), koncentruje pod vakuumom i ostatak se podeli između 2N rastvora natrijum hidroksida (200ml) i etil acetata (250ml). Vodeni sloj se izdvoji i ekstrahuje sa etil acetatom (2x200ml), a kombinovani organski rastvor se suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom pentametil acetat, 75:25 do 67:33. Odgovarajuće frakcije se upare pod sniženim pritiskom i ostatak se dodatno prečisti koristeći Isolute® SCX-2 kertridž, metanol a nakon toga IM rastvor amonijaka u metanolu, da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku žute gume u prinosu od 41%, (3.83g).
1HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 1.04(s, 6H), 1.54-1.58(m,.2H), 1.71-1.80(m, 2H), 1.99-2.02(m, 2H), 2.25(m, 2H), 2.53-2.57(m, 2H), 2.70-2.75(m, 2H), 4.22-4.28(m, IH), 6.92-6.96(m, 3H), 7.28-7.32(m, 4H), 7.35-7.39(m, 4H), 7.45-7.47(m, 4H); LRMS APCI m/z 439 [M+H]<+>
Primer 87
5- 14- [( 3- Brombenzil) oksi] piperidin- 1 - il} - 5- metil- 2. 2- difenilheksannitril
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 53, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 86, da se dobije žuta guma u prinosu od 33%.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.98(s, 6H), 1.46-1.60(m, 4H), 1.88-1.91 (m, 2H), 2.04-2.09(m, 2H), 2.46-2.50(m, 2H), 2.65-2.68(m, 2H), 3.28-3.34(m, IH), 4.50(s, 2H), 7.18-7.42(m, 13H),
7.51 (s, IH); LRMS ESI m/z 533 [M+H]<+>
Primer 88
5-| 4-[ 0- Hidroksibenzil) oksi1piperidin- l- il}- 5- metil- 2, 2- difenilheksannitril
n-Butil litijum (2.5M rastvor u heksanu, 0.18ml, 0.45mmol) se u kapima doda u rastvor produkta iz primera 87 (200mg, 0.38mmol) u tetrahidrofuranu (5ml), ohladi na -78°C i mešavina se meša 15 minuta. Doda se trimetilborat (0.13ml, 1.13mmol) i mešavina se meša 30 minuta na -78°C i 2 sata na sobnoj temperaturi. Doda se 4-metilmorfolin N-oksid (132mg, 1.13mmol) i mešavina se zagreva pod refluksom u toku 4 sata i meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se nakon toga podeli između etil acetata (30ml) i vode (30ml), organski sloj se izdvoji i ispere sa vodom (20ml). Organski rastvor se suši preko natrijum sulfata, koncentruje pod vakuumom i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 100:0:0 do 90:10:1. Odgovarajuće frakcije se upare pod sniženim pritiskom a ostatak se dalje prečisti preparativnom tic, uz eluiranje sa mešavinom dihlorometan:metanol:0.88 amonijak, 90:10:1, da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku gume u prinosu od 3%, 5mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 1.02(s, 6H), 1.46-1.58(m, 4H), 1.86-1.90(m, 2H), 2.13-2.19(m, 2H), 2.49-2.53(m, 2H), 2.70-2.75(m, 2H), 3.33-3.39(m, IH), 4.45(s, 2H), 6.67-6.70(m, IH), 6.77-6.79(m, 2H), 7.12(m, IH), 7.28-7.43(m, 10H); LRMS ESI m/z 469 [M+H]<+>
Primer 89
5- r4-( Benziloksi) piperidin- l- ill- 5- metil- 2. 2- difenilheksannitril
n-Butil litijum (2.5M rastvor u heksanu, 0.23ml, 0.56mmol) se u kapima doda u rastvor produkta iz primera 87 (200mg, 0.38mmol) u tetrahidrofuranu (8ml), ohladi na -78°C, i
mešavina se meša 30 minuta. Nakon atoga se kroz rastvor propusti ugljen dioksie, uz mešanje na -78°C, u toku 3.5 sata, a nakon toga se mešavina ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu. Reaktivna mešavina se koncentruje pod vakuumom i ostatak se podeli između etil acetata (30ml) i vode (20ml). Organski sloj se izdvoji, ispere sa vodom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni silika gela, uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 100:0:0 do 98:2:0.2, dobija se naslovljeno jedinjenje kao sporedni produkt u obliku beličaste čvrste supstance u prinosu od 68%, 116mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 1.02(s, 6H), 1.46-1.58(m, 4H), 1.86-1.90(m, 2H), 2.13-2.19(m, 2H), 2.49-2.53(m, 2H), 2.70-2.75(m, 2H), 3.33-3.39(m, IH), 4.45(s, 2H), 6.67-6.70(m, IH), 6.77-6.79(m, 2H), 7.12(m, IH), 7.28-7.43(m, 10H); LRMS ESI m/z 469 [M+H]<+>
Primer 89
5-[ 4-( Benziloksi) piperidin- l- il1- 5- metil- 2. 2- difenilheksannitril
n-Butil litijum (2.5M rastvor u heksanu, 0.23ml, 0.56mmol) se u kapima doda u rastvor produkta iz primera 87 (200mg, 0.38mmol) u tetrahidrofuranu (8ml), ohladi na -78°C, i mešavina se meša 30 minuta. Nakon atoga se kroz rastvor propusti ugljen dioksie, uz mešanje na -78°C, u toku 3.5 sata, a nakon toga se mešavina ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu. Reaktivna mešavina se koncentruje pod vakuumom i ostatak se podeli između etil acetata (30ml) i vode (20ml). Organski sloj se izdvoji, ispere sa vodom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni silika gela, uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 100:0:0 do 98:2:0.2, dobija se naslovljeno jedinjenje kao sporedni produkt u obliku beličaste čvrste supstance u prinosu od 68%, 116mg.
lHNMR(400MHz, CD30D) 8: 1.00(s, 6H), 1.45-1.49(m, 2H), 1.50-1.58(m, 2H), 1.86-1.90(m, 2H), 2.11-2.17(m, 2H), 2.48-2.53(m, 2H), 2.69-2.72(m, 2H), 3.33-3.39(m, IH), 4.51(s, 2H), 7.29-7.42(m, 15H); LRMS ESI m/z 453 [M+H]+
Primer 90
5- Metil- 5-( 4- fenoksipiperidin- 1 - il)- 2, 2- difenilheksanamid
Kalijum hidroksid (512mg, 9.12mmol) se doda u rastvor produkta iz primera 86 (200mg, 0.46mmol) u 3-metil-3-pentanolu (4ml) i mešavina se 20 sati zagreva pod refluksom. Reaktivna mešavina se nakon toga ohladi na sobnu temperaturu, koncentruje pod vakuumom i ostatak se podeli između etil acetata (20ml) i vode (20ml). Organski sloj se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni silika gela, uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 100:0 do 90:10:1, dobija se naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojnog stakla u prinosu od 93%, 193mg.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.99(s, 6H), 1.25-1.29(m, 2H), 1.60-1.68(m, 2H), 1.89-1.93(m, 2H), 2.20-2.25(m, 2H), 2.42-2.46(m, 2H), 2.64-2.68(m, 2H), 4.20-4.27(m, IH), 6.85-6.89(m, 3H), 7.20-7.26(m, 4H), 7.30-7.34(m, 4H), 7.37-7,40(m, 4H); LRMS ESI m/z 457 [M+H]<+>
Primer 91
5 - { 4- [( 3 - BrombenziDoksi] piperidin- 1 - il I - 5 - metil- 2. 2- difenilheksanamid
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz primera 87, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 90, u obliku bezbojne gume u prinosu od 99%.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 0.97(s, 6H), 1.23-1.27(m, 2H), 1.48-1.57(m, 2H), 1.82-1.87(m, 2H), 2.07-2.12(m, 2H), 2.40-2.44(m, 2H), 2.62-2.66(m, 2H), 3.29-3.37(m, IH), 4.48(s, 2H), 7.21-7.42(m, 13H), 7.49(s, IH); LRMS ESI m/z 551 [M+H]<+>
Primer 92
5-[ 4-( Benziloksi) piperidin- 1 - il]- 5- metil- 2, 2- difenilheksanamid
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz primera 89, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 90, u obliku bezbojnog stakla u prinosu od 79%.
'HNMR^OOMHz, CD3OD) 5: 1.01(s, 6H), 1.26-1.30(m, 2H), 1.57-1.59(m, 2H), 1.86-1.89(m, 2H), 2.21(m, 2H), 2.40-2.45(m, 2H), 2.72(m, 2H), 3.38(m, IH), 4.50(s, 2H), 7.23-7.39(m, 15H); LRMS APCI m/z 471 [M+H]<+>
Primer 93
Amid 5- f4-( 2. 4- dihloro- 5- hidroksi- fenoksiV piperidin- 1 - il]- 5 - metil- 2. 2- difenilheksanoatne
kiseline
Diizopropil azodikarboksilat (0.05ml, 0.26mmol) se u kapima doda u mešavinu iz izrade 54 (50mg, 0.13mmol), 4,6-dihlorbenzen-l,3-diola (47mg, 0.26mmol) i trifenilfosfina (69mg, 0.26mmol) u tetrahidrofuranu (lml) i mešavina ostavi 7 dana na sobnoj temperaturi uz mešanje. Rastvarač se koncentruje pod vakuumom i ostatak prečisti koristeći Isolute® SCX-2 kertridž, eluira sa metanolom a nakon toga sa IM rastvorom amonijaka u metanolu. Odgovarajuće frakcije se kombinuju; upare pod sniženim pritiskom i ostatak se dalje prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan.metanol, 98:2 do 95:5, da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojnog stakla u prinosu od 8%, 6mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.04(s, 6H), 1.28-1.32(m, 2H), 1.71-1.78(m, 2H), 1.86-1.92(m, 2H), 2.36-2.46(m, 4H), 2.69-2.75(m, 2H), 4.29 (m, IH), 6.57(s, IH), 7.21-7.39(m, 11H); LRMS ESI m/z 541 [M+H]<+>
Primer 94
Amid 5-[ 4-( 4- Ciiano- 2, 5- difluor- fenoksi)- piperidin- l- il]- 5- metil- 2. 2- difenilheksanoatne kiseline
Natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 12mg, 0.29mmol) se na sobnoj temperaturi doda u rastvor produkta iz izrade 54 (lOOmg, 0.26mmol) u tetrahidrofuranu (0.5ml) i meša 20 minuta na sobnoj temperaturi a nakon toga ohladi na -70°C. Mešavina se doda u rastvor 2,4,5-trifluorbenzonitrila (41 mg, 0.26mmol) u tetrahidrofuranu (0.5ml) na -70°C i meša 3 sata. Reakcija se nakon toga ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša još 18 sati. Reakcija se neutrališe sa vodom (5 kapi) i rastvarač upari pod vakuumom. Ostatak se podeli između etil acetata (40ml) i vode (20ml), a organski sloj se izdvoji i ispere sa slanim rastvorom (20ml). Organska faza se suši preko magnezijum sulfata, koncentruje pod vakuumom i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 100:0:0 do 90:10:1. Odgovarajuće frakcijje se upare pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojnog stakla u prinosu od 40%, 54mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 0.99(s, 6H), 1.25-1.29(m, 2H), 1.66-1.75(m, 2H),
1.92-1.97(m, 2H) 2.25-2.30(m, 2H) 2.42-2.46(m, 2H), 4.43-4.49(m, IH), 7.13-7.52(m, 12H); LRMS APCI m/z 518[M+H]<+>
Primer 95
5- f4-( 3- hidroksifenoksi) piperidin- l- il1- 5- metil- 2, 2- difenilheksanamid
Diizopropil azodikarboksilat (0.23ml, 1.20mmol) se u kapima doda u ledeno hladan rastvor produkta iz izrade 54 (226mg, 0.594mmol), rezorcinola (196mg, 1.71 mmol) i trifenilfosfina (312mg, 1.19mmol) u tetrahidrofuranu (2ml) i mešavina meša na sobnoj temperaturi u toku 12 sati. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom i ostatak prečisti koristeći Isolute® SCX-2 kertridž, eluira sa metanolom, a nakon toga sa IM rastvorom amonijaka u metanolu. Bazne frakcije se koncentruju pod vakuumom i dalje prečiste hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 98:2:0.2 do 95:5:0.5. Odgovarajuće frakcije se koncentruju pod vakuumom i polovina dobijenog ostatka (55mg) se dalje prečisti preparativnom hromatografijom na tankom sloju koristeći ploče obložene silika gelom i eluiraju sa mešavinom dihlormetan:metanol:0.88amonijak 80:20:2 da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku gume u prinosu od 14%.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.05 (s, 6H), 1.30-1.34 (m, 2H), 1.66-1.74 (m, 2H), 1.91-1.96 (m, 2H), 2.34-2.47 (m, 4H), 2.70-2.79 (m, 2H), 4.21-4.27 (m, IH), 6.32-6.38 (m, 3H), 7.00-7.05 (m, IH), 7.23-7.40 (m, 10H); LRMS APCI m/z 473 [M+H]<+>
Primer 96
5-[ 4-( 3- hidroksi- 2- metilfenoksi') piperidin- l- il]- 5- metil- 2. 2- difenilheksanamid
Diizopropil azodikarboksilat (0.1 ml, 0.53mmol) se u kapima doda u rastvor produkta iz izrade 54 (lOOmg, 0.263mmol), 2-metil-rezorcinola (130mg, 1.05 mmol) i trifenilfosfina (139mg, 0.53mmol) u tetrahidrofuranu (2ml) i mešavina se 12 sati meša na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom i prečisti koristeći Isolute® SCX-2 kertridž, eluira sa metanolom, a nakon toga sa IM rastvorom amonijaka u metanolu. Bazne frakcije se koncentruju pod vakuumom i dalje prečiste hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan:metanol:0.88amonijak, 98:2:0.2 do 95:5:0.5. Odgovarajuće frakcije se koncentruju pod vakuumom i ostatak se dodatno prečisti koristeći Phenomenex Curosil PFP kolonu
(21.2<*>150mm dimensions) na preparativnoj Agilent 1100 HPLC. Dve mobilne faze su 0.1 % v/v vodeni rastvor formiatne kiseline (A) i 0.1% v/v formiatna kiselina u acetonitrilu (B), eluiraju sa gradientom 20-80%) B u toku 18 minuta pri brzini protoka od 18ml/min. Pikovi se detektuju koristeći UV detektor na 225nm i odgovarajuće frakciije koncentruju pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku gume u prinosu od 9%.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.06 (s, 6H), 1.28-1.34 (m, 2H), 1.71-1.81 (m, 2H), 1.89-1.94 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.37-2.46 (m, 4H), 2.68-2.77 (m, 2H), 4.24-4.31 (m, IH), 6.37-6.41 (m, 2H), 6.86-6.90 (m, IH), 7.23-7.40 (m, 10H); LRMS APCI m/z 487 [M+H]<+>
Primer 97
5-{ 44( 3'- Mdroksibifenil- 3- inmetoksi] piperidin- l- il}- 5- metil- 2. 2- difenilheks
l,l'-Bis (difenilfosfino)ferocendihlor paladijum(ll) (8mg, 0.09mmol) se doda u suspenziju produkta iz primera 87 (lOOmg, 0.19mmol), 3-hidroksifenilboratne kiseline (52mg, 0.038mmol) i natrijum karbonata (40mg, 0.038mmol) u tetrahidrofuranu (5ml) i vodi (lml) i mešavina se zagreva 12 sati na 60°C. Suspenzija se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu i nakon toga upari do sušenja pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 99:1:0 do 98:2:0.2, da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku gume u prinosu od 72%.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 1.09 (s, 6H), 1.52-1.56 (m, 2H), 1.61-1.68 (m, 2H), 1.93-1.96 (m, 2H), 2.24-2.42 (m, 2H), 2.51-2.55 (m, 2H), 2.81-2.84 (m, 2H), 3.45-3.49 (m, IH), 4.58 (s, 2H), 6.75-6.78 (m, IH), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.21-7.43 (m, 13H), 7.47-7.50 (m, IH), 7.54 (s, IH); LRMS ESI m/z 545 [M+H]<+>
Primer 98
5- ( 4- 1"( 3 '- hidroksibifenil- 3 - ipmetoksilpiperidin- 1 - il} - 5 - metil- 2. 2- difenilheksanamid
Suspenzija produkta iz primera 97 (70mg, 0.13mmol) i kalijum hidroksid u prahu (144mg, 2.57mmol) u 3-metil-4-pentanolu (4ml) se zagreva 36 sati pod refluksom. Reaktivna mešavina se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu i rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se podeli između etil acetata (30ml) i vode (20ml). Organski sloj se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 95:5:0.5 do 90:10:1. Odgovarajuće frakcije se koncentruju pod vakuumom i ostatak dodatno prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 98:2:0.2 do 95:5:0.5, da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku gume u prinosu od 21%.
'HNMR^OOMHz, CD3OD) 5: 1.05 (s, 6H), 1.22-1.35 (m, 2H), 1.62-1.68 (m, 2H), 1.85-1.93 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 4H), 2.78-2.82 (m, 2H), 3.43-3.49 (m, IH), 4.57 (s, 2H), 6.75-6.78 (m, IH), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.21-7.40 (m, 13H), 7.47-7.50 (m, IH), 7.54 (s, IH); LRMS APCI m/z 563
[M+H]<+>
Primer 99
5-[ 3-( 3- Metoksifenoksi) azetidin- l- ill- 5- metil- 2. 2- difenilheksannitril
Mešavina produkta iz izrade 57 (500mg, 1.21mmol), cezijum karbonata (1.18g, 3.64mmol) i 3-metoksifenola (0.41 ml, 3.64mmol) u N,N-dimetilformamidu (lOml) se meša 18 sati na 80°C. Reaktivna mešavina se nakon toga koncentruje pod vakuumom i ostatak se podeli između dietil etra (50ml) i vode (20ml). Vodeni sloj se izdvoji, ekstrahuje sa dietil etrom (2x30ml) i kombinovani organski rastvor se suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom pentametil acetat, 90:10 do 75:25 a nakon atoga sa amešavinom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 100:0:0 do 95:5:0.5, da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne gume u prinosu od 71%, 380mg.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 0.90-1.03(m, 6H), 1.31-1.44(m, 2H), 2.41-2.56(m, 2H), 3.07-3.24(m, 2H), 3.42-3.54(m, 2H), 3.77(s, 3H), 4.63-4.74(m, IH), 6.28-6.38(m, 2H), 6.48-6.55(m, IH), 7.26-7.49(m, 11H); LRMS APCI m/z 441 [M+H]<+>
Primer 100
5-[ 3-( 3- Metoksifenoksi) azetidin- l- il1- 5- metil- 2. 2- difenilheksanamid
Kalijum hidroksid (215mg, 3.83mmol) se doda u rastvor produkta iz primera 99 (85mg, 0.19mmol) u 3-metil-3-pentanolu (5ml) i mešavina se 24 sata zagreva pod refluksom. Reaktivna mešavina se nakon toga ohladi na sobnu temperaturu, koncentruje pod vakuumom i ostatak se podeli između etil acetata (20ml) i vode (5ml). Vodeni sloj se izdvoji, ekstrahuje sa etil acetatom (20ml) i kombinovani organski rastvor se suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni silika gela, uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 100:0:0 do 93:7:0.7, dobija se naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne gume u prinosu od 74%, 65mg.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0.92(s, 6H), 1.12-1.23(m, 2H), 2.40-2.50(m, 2H), 3.10-3.25(m, 2H), 3.44-3.58(m, 2H), 3.78(s, 3H), 4.62-4.72(m, IH), 6.30-6.38(m, 2H), 6.47-6.54(m, IH), 7.10-7.18(m, IH), 7.22-7.45(m, 10H); LRMS ESI m/z 459 [M+H]<+>
Primer 101
5-[" 3-( Benziloksitezetidin- l- il]- 5- metil- 2, 2- difenilheksannitril
Natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 24mg, 0.60mmol) se doda u ledeno hladan rastvor produkta iz izrade 56 (166mg, 0.50mmol) u N,N-dimetilformamidu (5ml) i mešavina se meša 30 minuta dok temperatura ne poraste do 25°C. Reaktivna mešavina se nakon toga ponovo ohladi na 0°C, doda se benzil bromid (89nL, 0.75mmol) i mešavina se meša 30 minuta na 0°C. Reakcija se neutrališe sa 2M rastvorom hidrohloridne kiseline (2ml), zaalkališe do pH 8 sa zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i ekstrahuje sa etil acetatom (3x50ml). Kombinovani organski rastvor se suši preko magnezijum sulfata, koncentruje pod vakuumom i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 100:0:0 do 97:3:0.3, da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojnog ulja u prinosu od 65%, 137mg.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 0.91 (s, 6H), 0.90-0.97(m, 2H), 2.40-2.48(m, 2H), 2.97-3.06(m, 2H), 3.21-3.30(m, 2H), 4.07-4.17(m, IH), 4.4l(s, 2H), 7.26-7.46(m, 15H); LRMS APCI m/z 425
[M+H]<+>
Primer 102
5- r3- fBenziloksi) azetidin- l- il]- 5- metil- 2, 2- difenilheksanamid
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz primera 101, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 100 u obliku bezbojne gume u prinosu od 77%.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 0.89(s, 6H), 1.05-1.13(m, 2H), 2.32-2.41 (m, 2H), 2.95-3.05(m, 2H), 3.15-3.25(m, 2H), 4.02-4.13(m, IH), 4.39(s, 2H), 7.21-7.42(m, 15H); LRMS APCI m/z 443
[M+H]<+>
Primer 103
5- Metil- 5-( 3- fenoksiazetidin- l- il)- 2. 2- difenilheksannitril
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 65, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za izradu 62, da se dobije bezbojno ulje u prinosu od 38%.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.95 (s, 6H), 1.34-1.41 (m, 2H), 2.43-2.54 (m, 2H), 3.15-3.22 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, 2H), 4.65-4.75 (m, IH), 6.73-6.78 (m, 2H), 6.90-6.98 (m, IH), 7.22-7.45 (m, 12H); LRMS APCI m/z411 [M+H]<+>
Primer 104
5- Metil- 5-( 3- fenoksiazetidin- l- il)- 2. 2- difenilheksanamid
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz primera 103, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 100, da se dobije bela čvrsta supstanca u prinosu od 88%. lHNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.91(s, 6H), 1.12-1.20(m, 2H), 2.42-2.48(m, 2H), 3.12-3.18(m2H), 3.45-3.55 (m, 2H), 4.62-4.73(m, IH), 5.55(brs, 2H), 6.75-6.78(m, 2H), 6.92-6.96(m, IH), 7.20-7.41 (m, 12H); LRMS APCI m/z 429 [M+H]<+>
Primer 105
5-[ 3-( 4- Metoksifenoksi) azetidin- l- ill- 5- metil- 2. 2- difenilheksannitril
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 57 i 4-metoksifenola, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 99, da se dobije bezbojna guma u prinosu od 55%.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 0.98(s, 6H), 1.33-1.45(m, 2H), 2.45-2.55(m, 2H), 3.14-3.24(m, 2H), 3.42-3.55(m, 2H), 3.78(s, 3H), 4.58-4.68(m, IH), 6.66-6.74(m, 2H), 6.76-6.85(m, 2H), 7.25-7.47(m, 10H); LRMS APCI m/z 441 [M+H]<+>
Primer 106
5- r3-( 4- Metoksifenoksi) azetidin- l- ill- 5- metil- 2, 2- difenilheksanamid
Kalijum hidroksid (135mg, 2.41mmol) se doda u rastvor produkta iz primera 105 (53mg, 0.12mmol) u 3-metil-3-pentanolu (5ml) i mešavina se zagreva 18 sati pod refluksom. Reaktivna mešavina se nakon toga ohladi na sobnu temperaturu, koncentruje pod vakuumom i ostatak se podeli između etil acetata (2Omi) i vode (5ml). Vodeni sloj se izdvoji, ekstrahuje sa etil acetatom (2x20ml) i kombinovani organski rastvor se suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom da se dobije bezbojno ulje u prinosu od 96%, 53mg.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.92(s, 6H), 1.12-1.23(m, 2H), 2.40-2.50(m, 2H), 3.10-3.25(m, 2H), 3.44-3.58(m, 2H), 3.78(s, 3H), 4.62-4.72(m, IH), 6.30-6.38(m, 2H), 6.47-6.54(m, IH), 7.10-7.18(m, IH), 7.22-7.45(m, 10H); LRMS ESI m/z 459 [M+H]<+>
Primer 107
5-[ 3-( 4- hidroksifenoksi) azetidin- l- il1- 5- metil- 2, 2- difenilheksanamid
Produkt iz primera 106 (53mg, 0.16mmol) se rastvori u dihlormetanu (5ml) i rastvor ohladi na 0°C. Doda se bor tribromid (IM rastvor u dihlormetanu, 0.52ml, 0.52mmol) i rastvor se meša 35 minuta na 0°C. Doda se dodatna količina bor tribromida (IM rastvor u dihlormetanu, 0.52ml, 0.52mmol) i mešanje nastavi 30 minuta na 0°C. Reakcija se nakon toga neutrališe sa zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata (20ml) i meša na sobnoj temperaturi u toku 18 sati. Vodeni sloj se izdvoji, ekstrahuje sa etil acetatom (25ml) i kombinovani organski rastvor se suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom da se dobije guma. Guma se ponovo rastvori u dihlormetanu (5ml) i rastvor se ohladi na -10°C. Doda se bor tribromid (IM rastvor u dihlormetanu, 0.52ml, 0.52mmol) i mešavina se meša 1 sat na -10°C. Reakcija se nakon toga neutrališe sa zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonat (2Omi) a organski sloj se izdvoji i ekstrahuje sa etil acetatom (20ml). Kombinovani organski rastvor se suši preko magnezijum sulfata, koncentruje pod vakuumom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom pentametil acetat/metanol/0.88 amonijak (90/10/1), 75:25 do 50:50, da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne pene u prinosu od 27% (14mg).<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.92(s, 6H), 1.13-1.26(m, 2H), 2.40-2.50(m, 2H), 3.08-3.24(m, 2H), 3.42-3.58(m, 2H), 4.52-4.63(m, IH), 5.50-5.68 (brs, 2H), 6.53-6.62(m, 2H), 6.67-6.78(m,
2H), 7.21-7.42(m, 10H); LRMS APCI m/z 445 [M+H]<+>
Primer 108
5-[ 3- n- Hidroksifenoksi) azetidin- l- ill- 5- metil- 2, 2- difenilheksanamid
Bor tribromid (IM rastvor u dihlormetanu, 1.75ml, 1.75mmol) se doda u ledeno hladan rastvor produkta iz primera 100 (200mg, 0.44mmol) u dihlormetanu (5ml) i mešavina se meša 1 sat na 0°C. Doda se nova količina bor tribromida (IM rastvor u dihlormetanu, 0.5ml, 0.5mmol) i mešavina se meša 30 minuta na 0°C. Reakcija se nakon toga neutrališe sa IM rastvorom natrijum hidroksida (5ml), razblaži sa dihlormetanom (20ml) i meša 40 minuta na sobnoj temperaturi. Vodeni sloj se izdvoji, ekstrahuje sa etil acetatom (2x25ml) a kombinovani organski rastvor se suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni silika gela, uz eluiranje sa mešavinom pentametil acetat/metanol/0.88 amonijak (90/10/1), 75:25 do 50:50, dobija se naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne pene u prinosu od 91%, 176mg.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 1.10(s, 6H), 1.22-1.34(m, 2H), 2.42-2.55(m, 2H), 3.28-3.40(m, 2H), 3.65-3.88(m, 2H), 4.70-4.80(m, IH), 5.55-5.70(brs, 2H), 6.23-6.36(m, 2H), 6.45-6.53(m, IH), 7.03-7.12(m, IH), 7.19-7.39(m, 10H); LRMS ESI m/z 445 [M+H]<+>
Primer 109
5-[ 3-( 2- Hidroksifenoksi) azetidin- l- il]- 5- metil- 2. 2- difenilheksanamid
Amonijum format (25mg, 0.4mmol) se doda u mešavinu produkta iz izrade 63 (35mg, 65umol) i 20%) Pd(OH)2/C (lOmg) u etanolu (lOml) i mešavina se 2 sata zagreva pod refluksom. Reaktivna mešavina se ohladi na sobnu temperaturu, dodaju se nove količine amonijum formata (25mg, 0.4mmol) i 20% Pd(OH)2/C (lOmg) i mešavina se ponovo zagreva 2 sata pod refluksom. Reaktivna mešavina se filtrira kroz Arbocel®, ispere sa metanolom i filtrat se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se razblaži sa zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, ekstrahuje sa etil acetatom (2x20ml) a kombinovani organski rastvor se suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni silika gela, uz eluiranje sa mešavinom etil acetatmetanol, 95:5, dobija se naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje u kvantitativnom prinosu, 30mg.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 1.02(s, 6H), 1.22-1.32(m, 2H), 2.31-2.49(m, 2H), 2.57-2.72(m, 2H), 3.98-4.04(m, IH), 4.15-4.24(m, 2H), 5.40-5.70(brm, 2H), 6.77-6.86(m, 4H), 7.22-7.38(m, 10H); LRMS APCI m/z 445 [M+H]<+>
Primer 110
5 - ( 3-( 2 , 4- dihloro- 5 - hidroksi- fenoksi)- azetidin- 1 - il I - 5 - metil- 2, 2- difenilheksanamid
Kalijum hidroksid (523mg, 9.33mmol) se doda u rastvor produkta iz izrade 68 (250mg, 0.46mmol) u 3-metil-3-pentanolu (5ml) i mešavina se zagreva 18 sati pod refluksom. Reaktivna mešavina se nakon toga ohladi na sobnu temperaturu, koncentruje pod vakuumom i ostatak se podeli između etil acetata (2Omi) i vode (2Omi). Vodeni sloj se izdvoji i ekstrahuje sa etil acetatom (20ml) a kombinovani organski rastvor se suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Sirovi produkt se ponovo tretira sa 4M rastvorom hidrohloridne kiseline u dioksanu (lOml, 40mmol) i rastvor se meša 30 minuta na 60°C. Dioksan se ukloni pod vakuumom i ostatak se zaalkališe sa 0.88 amonijakom. Vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom (2x20ml). Kombinovani organski rastvor se suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom dihlormetammetanol100:1 do 10:1 da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojnog ulja u prinosu od 61%, 147mg.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.98 (s, 6H), 1.18-1.25 (m, 2H), 2.41-2.55 (m, 2H), 3.32-3.38 (m, 2H), 3.75-3.82 (m, 2H), 4.68-4.75 (m, IH), 5.65-5.75 (m, IH), 5.95-6.05 (m, IH), 6.43 (s, IH),
7-20-7.40 (m, 11H); LRMS APCI m/z 513 [M+H]<+>
Primer 111
5-| 3-( 4. 5- dihloro- 2- hidroksi- fenoksi)- azetidin- l- il)- 5- metil- 2, 2- difenilheksanamid
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 70, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 110, da se dobije bezbojno ulje u prinosu od 53%.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 1.02 (s, 6H), 1.22-1.30 (m, 2H), 2.35-2.50 (m, 2H), 2.60-2.75 (m, 2H), 3.95-4.01 (m, IH), 4.10-4.25 (m, 2H), 5.40-5.60 (m, 2H), 6.92-6.98 (m, 2H), 7-20-7.40 (m, 10H); LRMS ESI m/z 513 [M+H]<+>
Primer 112
5-[ 3-( 4- hloro- 3- metoksi- fenoksi)- azetidin- l- il]- 5- metil- 2. 2- difenil- heksannitril
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od 4-hloro-3-metoksifenola (EP230379, s52) i produkta iz izrade 57, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 99, da se dobije bezbojno ulje u prinosu od 85%.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 0.95 (s, 6H), 1.35-1.40 (m, 2H), 2.45-2.53 (m, 2H), 3.16-3.20 (m, 2H), 3.45-3.52 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.62-4.70 (m, IH), 6.20-6.25 (m, IH), 6.40-6.43 (m, IH), 7-18-7.45 (m, 1 IH); LRMS APCI m/z475 [M+H]<+>
Primer 113
5-{ 3-( 4- hloro- 3- metoksi- fenoksi)- azetidin- l- il)- 5- metil- 2, 2- difenilheksanamid
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz primera 112, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 100, da se dobije bezbojno ulje u prinosu od 91%.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.85 (s, 6H), 1.08-1.22 (m, 2H), 2.38-2.50 (m, 2H), 3.15-3.20 (m, 2H), 3.40-3.55 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.60-4.72 (m, IH), 5.30-5.55 (m, 2H), 6.20-6.23 (m, IH), 6.38-6.41 (m, IH). 7-18-7.40 (m, 1 IH); LRMS APCI m/z 493 [M+H]<+>
Primer 114
5- ( 3 -( 4- hloro- 3 - hidroksi- fenoksp- azetidin- 1 - il} - 5- metil- 2. 2- difenilheksanamid
Bor tribromid (IM rastvor u dihlormetanu, 1.75ml, 1.75mmol) se doda u ledeno hladan rastvor produkta iz primera 113 (180mg, 0.36mmol) u dihlormetanu (5ml) i mešavina se meša 1.5 sati na 0°C. Reakcija se nakon toga neutrališe sa 0.88 amonijakom (30ml) i rastvor se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Organski sloj se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni silika gela, uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan/metanol/0.88 amonijak (97:3:0.3), dobija se naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne pene u prinosu od 93%, 270mg
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.85 (s, 6H), 1.08-1.22 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 2H), 4.58-4.66 (tn, IH), 5.45-5.55 (m, IH), 5.75-5.90 (m, IH), 6.25-6.32 (m, IH), 6.38-6.40 (m, IH). 7-15-7.40 (m, 1 IH); LRMS APCI m/z 479 [M+H]<+>
Primer 115
Amid 5- P-( 3- Hidroksi- benziloksi)- azetidin- 1 - il~|- 5- metil- 2. 2- difenil- heksanoatne kiseline
Produkt iz izrade 73 (65mg, 0.13 lmmol) se tretira sa 4M rastvorom hidrohloridne kiseline u dioksanu (2ml, 8mmol), doda se voda (0.2 ml) i rastvor se meša 30 minuta na 85°C. Dioksan se ukloni pod vakuumom i ostatak podeli između etil acetata (25ml) i zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata (20ml). Vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom (20ml). Kombinovani organski rastvor se suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom pentametil acetat:metanol:0.88 amonijak (90/10/1), 78:25 do 50:50, da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne pene u prinosu od 70%, 42mg.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 0.90(s, 6H), 1.16-1.25(m, 2H), 2.38-2.48(m, 2H), 3.02-3.12 (m, 2H), 3.28-3.40(m, 2H), 4.06-4.17(m, IH), 4.31 (s, 2H), 5.58-5.74 (brs, 2H), 6.72-6.83 (m, 3H), 7,12-7.20(m, IH), 7.21-7.40 (m, 10H); LRMS APCI m/z 459 [M+H]<+>
Primer 116
5-[ 3'-( 2- hloro- 5- metoksi- fenoksi)- azetidin- l- il1- 5- metil- 2. 2- difenil- heksannitril
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 57 i 2-hloro-5-metoksifenola, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 99, da se dobije smeđa guma u prinosu od 55%.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.96 (s, 6H), 1.31-1.44(m, 2H), 2.40-2.57 (m, 2H), 3.14-3.35 (m, 2H), 3.40-3.60 (m, 2H), 3.77(s, 3H), 4.64-4.79 (m, IH), 6.20-6.25 (m, IH), 6.39-6.47(m, IH), 7.20-7.48(m, 1 IH); LRMS APCI m/z 475 [M+H]<+>
Primer 117
Amid 5-[ 3-( 2- hloro- 5- metoksi- fenoksi)- azetidin- 1 - il"|- 5- metil- 2, 2- difenil- heksanoatne kiseline
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz primera 116, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 100, da se dobije bezbojna guma u prinosu od 61%.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.92 (s, 6H), 1.11-1.20 (m, 2H), 2.40-2.48 (m, 2H), 3.15-3.24 (m, 2H), 3.42-3.55 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.64-4.72 (m, IH), 5.48-5.75 (m, 2H), 6.20-6.25 (m, IH), 6.38-6.45 (m, IH). 7.20-7.41 (m, 1 IH); LRMS APCI m/z 493 [M+H]<+>
Primer 118
Amid 5- f 3-( 2- hloro- 5- hidroksi- fenoksi)- azetidin- 1 - il]- 5- metil- 2, 2- difenil- heksanoatne kiseline
Bor tribromid (IM rastvor u dihlormetanu, 1.42ml, 1.42mmol) se doda u ledeno hladan rastvor produkta iz primera 117 (70mg, 0.142mmol) u dihlormetanu (5ml) i mešavina se meša 1 sat na 0°C. Reakcija se nakon toga neutrališe sa 0.88 amonijakom (20ml) i rastvor se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Organski sloj se izdvoji. Vodeni sloj se ekstrahuje sa dihlormetanom (20mls). Kombinovani organski rastvor se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata (lOml), suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom pentametil acetat:metanol:0.88 amonijak (90/10/1), 85:15 do 50:50. Dobijena guma se rastvori u metanolu (5mis) i doda se IN rastvor hidrohloridne kiseline u dietil etru (0.5ml). Rastvor se upari i čvrsta supstanca rekristališe iz etil acetata/metanol da se dobije hidrohloridna so naslovljenog jedinjenje kao tamnocrvena čvrsta supstanca u prinosu od 30%, 22mgs.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.28 (s, 6H), 1.33-1.44 (m, 2H), 2.40-2.48 (m, 2H), 4.02-4.30 (m, 2H), 4.33-4.62 (m, 2H), 4.95-5.06 (m, IH), 6.20-6.28 (m, IH), 6.44-6.49 (m, IH), 7-15-7.20 (m, IH), 7.24-7.41 (m, 10H); LRMS APCI m/z 479 [M+H]<+>
Primer 119
5-[ 3-( 3- fluoro- 5- metoksi- fenoksi)- a2etidin- l- il1- 5- metil- 2. 2- difenil- heksaimitril
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od 3-fluoro-5-metoksifenola (WO2005037763, s95) i produkta iz izrade 57, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 99, u obliku bezbojnog ulja u prinosu od 90%.
'HNMR^OMHz, CDCI3) 5: 0.95 (s, 6H), 1.35-1.40 (m, 2H), 2.45-2.53 (m, 2H), 3.06-3.15 (m, 2H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.58-4.64 (m, IH), 6.05-6.12 (m, 2H), 6.20-6.26 (m, IH), 7-22-7.45 (m, 10H); LRMS APCI m/z 459 [M+H]<+>
Primer 120
5-[ 3-( 3- fluoro- 5- metoksi- fenoksi)- azetidin- l- il]- 5- metil- 2, 2- difenilheksanamid
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz primera 119, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 100, u obliku bezbojnog ulja u prinosu od 90%.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.95 (s, 6H), 1.42-1.55 (m, 2H), 2.40-2.48 (m, 2H), 3.06-3.15 (m, 2H), 3.40-3.45 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.58-4.66 (m, IH), 5.40-5.55 (m, 2H), 6.03-6.12 (m, 2H), 6.20-6.25 (m, IH), 7.22-7.45 (m, 10H).
Primer 121
5- { 3-( 3 - lfuoro- 5 - hidroksi- fenoksiVazetidin- 1 - il I - 5- metil- 2, 2- difenilheksanamid
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz primera 120, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 108, u obliku bezbojnog ulja u prinosu od 25%.
<1>HNMR(400MHz, CDC13) 5: 0.95 (s, 6H), 1.20-1.26 (m, 2H), 2.40-2.46 (m, 2H), 3.20-3.28 (m, 2H), 3.60-3.65 (m, 2H), 4.64-4.70 (m, IH), 5.50-5,60 (m, IH), 6.00 (s, IH), 6.02-6.06 (m, IH), 6.18-6.23 (m, IH), 6.25-6.35 (m, IH), 7.20-7.35 (m, 10H); LRMS APCI m/z 463 [M+H]<+>
Primer 122
5- P-(' 3- hloro- 5- metoksi- fenoksi')- azetidin- l- il]- 5- metil- 2. 2- difenil- heksannitril
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od 3-hloro-5-metoksifenola i produkta iz izrade 57, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 99, u obliku bezbojnog ulja u prinosu od 75%.<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.95 (s, 6H), 1.35-1.40 (m, 2H), 2.45-2.53 (m, 2H), 3.06-3.15 (m, 2H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.58-4.66 (m, IH), 6.20 (s, 2H), 6.35 (s, IH), 6.50 (s, IH), 7-22-7.45 (m, 10H); LRMS APCI m/z 475 [M+H]<+>
Primer 123
5- [ 3 -( 3 - hloro- 5- metoksi- fenoksi)- azetidin- 1 - il] - 5- metil- 2. 2- difenilheksanamid
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz primera 122, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 100, u obliku bezbojnog ulja u prinosu od 90%.
'HNMR^OOMHz, CDCI3) 5: 0.95 (s, 6H), 1.15-1.20 (m, 2H), 2.38-2.45 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 2H), 3.37-3.43 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.55-4.63 (m, IH), 5.40-5.65 (m, 2H), 6.18 (s, IH), 6.30 (s, IH), 6.48 (s, IH), 7.20-7.40 (m, 10H); LRMS APCI m/z 493 [M+H]<+>
Primer 124
5 - { 3 -( 3 - hloro- 5- hidroksi- fenoksi)- azetidin- 1 - il} - 5- metil- 2, 2- difenilheksanamid
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz primera 123, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 114, u obliku bezbojnog ulja u prinosu od 92%.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 0.90 (s, 6H), 1.08-1.18 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 2H), 3.06-3.15 (m, 2H), 3.40-3.46 (m, 2H), 4.55-4.60 (m, IH), 5.45 (brs, 2H), 6.15 (s, IH), 6.25 (s, IH), 6.40 (s, IH), 7.20-7.40 (m, 10H)
Primer 125
5 - [ 3 -( 4- fluoro- 2- metoksi- fenoksi Vazetidin- 1 - il] - 5 - [ rtetil- 2, 2- difenil- heksannitril
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od 4-fluoro-2-metoksifenola i produkta iz izrade
57, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 99, u obliku bezbojnog ulja u prinosu od 72%.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 0.95 (s, 6H), 1.35-1.40 (m, 2H), 2.45-2.53 (m, 2H), 3.20-3.25 (m, 2H), 3.42-3.48 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.58-4.66 (m, IH), 6.53-6.65 (m, 3H), 7-22-7.45 (m, 10H); LRMS APCI m/z459 [M+H]<+>
Primer 126
5-[ 3-( 4- lfuoro- 2- metoksi- fenoksi)- azetidin- l- il]- 5- metil- 2. 2- difenilheksanamid
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz primera 125, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 100, u obliku bezbojnog ulja u prinosu od 87%.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.95 (s, 6H), 1.10-1.18 (m, 2H), 2.40-2.48 (m, 2H), 3.15-3.20 (m, 2H), 3.40-3.46 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.58-4.66 (m, IH), 5.50-5.75 (m, 2H), 6.48-6.65 (m, 3H), 7-22-7.40 (m, 10H); LRMS APCI m/z 477 [M+H]<+>
Primer 127
5- { 3-( 4- lfuoro- 2- hidroksi- fenoksi)- azetidin- 1 - il> - 5- metil- 2, 2- difenilheksanamid
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz primera 126, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 114, u obliku bezbojnog ulja u prinosu od 32%.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0.98 (s, 6H), 1.20-1.28 (m, 2H), 2.35-2.48 (m, 2H), 2.56-2.68 (m, 2H), 3.95-3.42 (m, IH), 4.05-4.18 (m, IH), 4.18-4.25 (m, IH), 5.40-5.65 (m, 2H), 6.45-6.53 (m, IH), 6.55-6.60 (m, IH), 6.72-6.78 (m, IH), 7.20-7.35 (m, 10H); LRMS APCI m/z 463 [M+H]<+>
Primer 128
Amid 5-[ 3-( 2. 6- dihloro- 3- hidroksi- benziloksi)- azetidin- l- il1- 5- metil- 2, 2- difenil- heksanoatna
kiselina
Produkt iz izrade 78 (150mg, 0.265mmol) se tretira sa 4M rastvorom hidrohloridne kiseline u dioksanu (5ml, 20mmol) i vodi (0.5 ml) i rastvor se meša 25 minuta na 70°C. Dioksan se ukloni pod vakuumom i ostatak se podeli između etil acetata (30ml) i zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata (20ml). Vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom (20ml). Kombinovani organski rastvor se suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom pentametil acetat/metanol/0.88 amonijak (90/10/1), 5:1 do 1:3, da se dobije naslovljeno jedinjenje u prinosu od 52% 73mg.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 1.22 (s, 6H), 1.44-1.53 (m, 2H), 2.60-2.68 (m, 2H), 3.60-3.68 (m, 2H), 4.26-4.37 (m, 2H), 4.57-4.64 (m, IH), 4.70 (s, 2H), 5.48-5.55 (br m, IH), 5.78-5.84 (br m, IH), 7.06-7.12 (m, IH), 7.18-7.23 (m, IH), 7.23-7.38 (m, 10H); LRMS APCI m/z 527[M+H]<+>
Primer 129
4-( l-[ 3-( 3- Metoksi- fenoksi)- azetidin- l- il]- ciklopentiU- 2. 2- difenil- butironitril
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 84 i 3-metoksifenola, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 99, u prinosu od 73%.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 1.25-1.38 (m, 2H), 1.40-1.65 (m, 6H), 1.66-1.76 (m, 2H), 2.46-2.57 (m, 2H), 3.06-3.16 (m, 2H), 3.48-3.57 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.64-4.72 (m, IH), 6.34 (s, IH), 6.33-6.37 (m, IH), 6.48-6.53 (m, IH), 7.13-7.19 (m, IH), 7.27-7.46 (m, 10H); LRMS APCI m/z 467 [M+H]<+>
Primer 130
4- { 1 - [ 3 -( 3- Metoksi- fenoksiy azetidin- 1 - iljciklopentil) - 2, 2- difenil- butiramid
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz primera 129 koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 106, u prinosu od 48%.
'HNMR(400MHz, CDC13) 5: 1.22-1.70 (m, 10H), 2.46-2.53 (m, 2H), 3.07-3.15 (m, 2H), 3.47-3.59 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.63-4.73 (m, IH), 5.44-5.60 (br m, 2H), 6.33 (s, IH), 6.33-6.36(m, IH), 6.48-6.53 (m, IH), 7.11-7.18 (m, IH), 7.20-7.40 (m, 10H); LRMS APCI m/z485[M+H]<+>
Primer 131
4- { 1 - { 3 -( 3 - Hidroksi- fenoksi)- azetidin- 1 - illciklopentil} - 2, 2- difenil- butiramid
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz primera 130 koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 108, u prinosu od 53%.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 1.31-1.47 (m, 6H), 1.48-1.60 (m, 2H), 1.63-1.77 (m, 2H), 2.45-2.54 (m, 2H), 3.22-3.28 (m, 2H), 3.73-3.80 (m, 2H), 4.75-4.83 (m, IH), 5.40-5.55 (br m, IH), 6.24 (s, IH), 6.36-6.39 (m, IH), 6.48-6.55 (m, IH), 6.56-6.67 (br m, IH), 7.08-7.7.16 (m, IH), 7.17-7.38 (m, 10H); LRMS APCI m/z 471[M+H]<+>
Primer 132
5-[ 3-( 2- fluoro- 3- metoksi- fenoksi)- azetidin- l- ill- 5- metil- 2. 2- difenil- heksannitril
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 57 i 2-fluoro-3-metoksifenola (J. Comb. Chem. 2002,4, 329), koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 99, u prinosu od 73%.
<l>HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 0.95 (s, 6H), 1.34-1.40 (m, 2H), 2.44-2.53 (m, 2H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.43-3.52 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.65-4.74 (m, IH), 6.34-6.39 (m, IH), 6.58-6.64 (m, IH), 6.88-6.95 (m, IH), 7.25-7.47 (m, 10H); LRMS APCI m/z 459 [M+H]<+>
Primer 133
Amid 5-[ 3-( 2- fluoro- 3- metoksi- fenoksi)- azetidin- l- il1- 5- metil- 2. 2- difenil- heksanoatne kiseline
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz primera 132, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 100, u obliku bezbojnog ulja u prinosu od 72%.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 0.95 (s, 6H), 1.17-1.25 (m, 2H), 2.40-2.48 (m, 2H), 3.20-3.28 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 4.65-4.74 (m, IH), 5.46-5.75 (br m, 2H), 6.20-6.27 (m, IH), 6.56-6.63 (m, IH), 6.80-6.86 (m, IH), 7.25-7.40 (m, 10H); LRMS APCI m/z 477 [M+H]<+>
Primer 134
Amid 5-[ 3-( 2- fluoro- 3- hidroksi- fenoksi)- azetidin- l- il]- 5- metil- 2, 2- difenil- heksanoatne kiseline
Bor tribromid (IM rastvor u dihlormetanu, 1.5ml, 1.5mmol) se doda u ledeno hladan rastvor produkta iz primera 133 (45mg, 0.094mmol) u dihlormetanu (5ml) i mešavina se meša 45 minuta na 0°C. Reakcija se ugreje do sobne temperature. Nakon 15 minuta, doda se još 1.5ml bor tribromida. Nakon 20 minuta, reakcija se neutrališe sa 0.88 amonijakom (20ml) i rastvor se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Organski sloj se izdvoji i ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata (lOml), suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak 100:0:0 to 98:2:0.2 da se dobije naslovljeno jedinjenje u prinosu od 100% (44mg).
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.95 (s, 6H), 1.17-1.26 (m, 2H), 2.43-2.49 (m, 2H), 3.20-3.28 (m, 2H), 3.45-3.60 (m, 2H), 4.65-4.74 (m, IH), 5.49-5.76 (br m, 2H), 6.20-6.27 (m, IH), 6.57-6.62
(m, IH), 6.80-6.85 (m, IH), 7.23-7.38 (m, 10H); LRMS APCI m/z 463 [M+H]<+>
Primer 135
5 - [ 3 -( 2- fluoro- 5 - metoksi- fenoksi V azetidin- 1 - ili - 5 - metil- 2, 2- difenil- heksannitril
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 57 i 2-fluoro-5-metoksifenola (J. Can. Chem. 1988, 66,1479), koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 99, u prinosu od 68%.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 0.95 (s, 6H), 1.36-1.42 (m, 2H), 2.44-2.53 (m, 2H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.43-3.52 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.65-4.74 (m, IH), 6.27-6.34 (m, IH), 6.38-6.42 (m, IH), 6.95-7.02 (m, IH), 7.25-7.47 (m, 10H); LRMS APCI m/z 459 [M+H]<+>
Primer 136
Amid 5-[ 3-(' 2- lfuoro- 5- metoksi- fenoksi)- azetidin- l - il]- 5- metil- 2, 2- difenil- heksanoatne kiseline
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz primera 135, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 100, u obliku bezbojnog ulja u prinosu od 96%.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.92 (s, 6H), 1.12-1.20 (m, 2H), 2.40-2.48 (m, 2H), 3.16-3.21 (m, 2H), 3.43-3.50 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.60-4.72 (m, IH), 5.46-5.60 (br m, IH), 5.65-5.75 (br m, IH), 6.25-6.33 (m, IH), 6.34-6.40 (m, IH), 6.91-6.99 (m, IH), 7.22-7.40 (m, 10H); LRMS APCI m/z 477 [M+H]+
Primer 137
Amid 5-[ 3-( 2- fluoro- 5- hidroksi- fenoksi)- azetidin- 1 - ill- 5- metil- 2, 2- difenil- heksanoatne kiseline
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz primera 136 koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 118, u obliku bezbojnog ulja u prinosu od 51 %.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 1.04 (s, 6H), 1.22-1.33 (m, 2H), 2.46-2.57 (m, 2H), 3.43-3.55 (m, 2H), 3.92-4.00 (m, 2H), 4.75-4.86 (m, IH), 5.72-5.82 (brm, IH), 6.35-6.48 (m, 3H), 6.83-6.92 (m, IH), 7.20-7.38 (m, 10H); LRMS APCI m/z 463 [M+H]<+>
Primer 138
Amid 5-[ 3-( 4- hloro- 3- hidroksi- benziloksi)- azetidin- l- il]- 5- metil- 2. 2- difenil- heksanoatne kiseline
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 86 koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 115, u obliku bezbojnog ulja u prinosu od 37%.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 0.88 (s, 6H), 1.15-1.20 (m, 2H), 2.38-2.45 (m, 2H), 3.00-3.08 (m, 2H), 3.26-3.36 (m, 2H), 4.03-4.15 (m, IH), 4.27 (s, 2H), 5.55-5.80 (br m, 2H), 6.73-6.78 (m, IH), 6.95 (s, IH), 7.20-7.38 (m, 1 IH); LRMS APCI m/z 493 [M+H]<+>
Primer 139
4- { 1 - [ 3-( 4- hloro- 3 - hidroksi- fenoksij- azetidin- 1 - il]- ciklopentil} - 2, 2- difenil- butiramid
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 88, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 115, u obliku bezbojnog ulja u prinosu od 20%.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 1.22-1.60 (m, 8H), 1.60-1.73 (m, 2H), 2.43-2.55 (m, 2H), 3.14-3.20 (m, 2H), 3.60-3.68 (m, 2H), 4.62-4.73 (m, IH), 5.48-5.62 (br m, IH), 6.11-6.25 (br m, IH), 6.26-6.35 (m, IH), 6.36-6.40 (m, IH), 7.15-7.38 (m, 1 IH); LRMS APCI m/z 505 [M+H]+
Primer 140
5-[ 3-( 3- Brom- 5- metoksi- fenoksi)- azetidin- l- ill- 5- metil- 2, 2- difenil- heksannitril
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 57 i produkta iz izrade 89, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 99, u prinosu od 90%.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.95 (s, 6H), 1.33-1.40 (m, 2H), 2.42-2.53 (m, 2H), 3.06-3.18 (m, 2H), 3.38-3.50 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.60-4.66 (m, IH), 6.25 (s, IH), 6.48 (s, IH), 6.67 (s, IH), 7.24-7.46 (m, 10H); LRMS ESI m/z 519 [M+H]<+>
Primer 141
Amid 5-[ 3-( 3- Brom- 5 - metoksi- fenoksi)- azetidin- 1 - il]- 5- metil- 2, 2- difenil- heksanoatne kiseline
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz primera 140, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 100, u obliku bezbojnog ulja u prinosu od 80%.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.92 (s, 6H), 1.12-1.18 (m, 2H), 2.38-2.46 (m, 2H), 3.05-3.13 (m, 2H), 3.37-3.44 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.56-4.63 (m, IH), 5.45-5.58 (br m, IH), 5.95 -6.08 (br m, IH), 6.23 (s, IH), 6.48 (s, IH), 6.65 (s, IH), 7.20-7.40 (m, 10H); LRMS ESI m/z 539 [M+H]<+>
Primer 142
Amid 5- r3-( 3- brom- 5- hidroksi- fenoksi)- azetidin- l- il]- 5- metil- 2. 2- difenil- heksanoatne kiseline
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz primera 141, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 114, u obliku bezbojne pene u prinosu od 27%.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.95 (s, 6H), 1.18-1.25 (m, 2H), 2.38-2.46 (m, 2H), 3.19-3.26 (m, 2H), 3.55-3.63 (m, 2H), 4.60-4.66 (m, IH), 5.45-5.58 (br m, IH), 6.13 (s, IH), 6.20 -6.35 (br m, IH), 6.48 (s, IH), 6.65 (s, IH), 7.20-7.35 (m, 10H); LRMS ESI m/z 525 [M+H]<+>
Primer 143
4-{ l-[ 3-( 3- lfuoro- 4- metoksi- fenoksi)- azetidin- l- il1- ciklopentil}- 2. 2- difenil- butironitril
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 84 i 3-fluoro-4-metoksifenola (J. Het. Chem., 1989,26, 1547) koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 99, u prinosu od 75%.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 1.25-1.39 (m, 2H), 1.40-1.65 (m, 6H), 1.65-1.77 (m, 2H), 2.47-2.58 (m, 2H), 3.12-3.22 (m, 2H), 3.46-3.57 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.66-4.74 (m, IH), 6.27-6.33 (m, IH), 6.35-6.43 (m, IH), 6.94-7.03 (m, IH), 7.24-7.48 (m, 10H); LRMS ESI m/z 485
[M+H]<+>
Primer 144
4- n-[ 3-( 3- lfuoro- 4- metoksi- fenoksO- azetidin^
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz primera 143, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 100, u obliku bezbojne pene u prinosu od 65%.<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 1.20-1.37 (m, 4H), 1.39-1.58 (m, 4H), 1.58-1.67 (m, 2H), 2.40-2.53 (m, 2H), 3.06-3.15 (m, 2H), 3.46-3.53 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.60-4.71 (m, IH), 5.50-5.67 (br m, IH), 6.17-6.38 (m, 3H), 6.88-6.98 (m, IH), 7.18-7.40 (m, 10H); LRMS APCI m/z 503 [M+H]<+>Primer 145 4-{ l-[ 3-( 3- fluoro- 4- hidroksi- fenoksi)- azetidin- l- ill- ciklopentil|- 2, 2- difenil- butiramid
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz primera 144, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 114, u obliku bezbojne pene u prinosu od 25%.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 1.31-1.47 (m, 6H), 1.48-1.62 (m, 2H), 1.64-1.78 (m, 2H), 2.43-2.54 (m, 2H), 3.27-3.37 (m, 2H), 3.76-3.85 (m, 2H), 4.75-4.84 (m, IH), 5.44-5.56 (br m, IH), 6.22-6.28 (m, IH), 6.38-6.44 (m, IH), 6.84-7.00 (m, 2H), 7.16-7.34 (m, 10H).
Primer 146
Amid 5-|" 3-( 3- hloro- 4- hidroksi- benziloksi)- azetidin- 1 - il1- 5- metil- 2. 2- difenil- heksanoatne kiseline
Produkt iz izrade 94 (lOOmg, 0.19mmol) se rastvori u tetrahidrofuranu (lOml) i dodaju se natrijum borhidrid (47mg, l,2mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (22mg, 0.02mmol). Nakon 30 minuta mešanja na 45°C, reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i neutrališe sa nekoliko kapi glacijalne acetatne kiseline. Reakcija se zaalkališe sa zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata. Organski sloj se ekstrahuje sa etil acetatom (20ml) organski rastvor se suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni silika gela, uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 100:0:0 do 95:5:0.5, dobija se naslovljeno jedinjenje u prinosu od 38%, 35mg.<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 0.90 (s, 6H), 1.12-1.20 (m, 2H), 2.38-2.45 (m, 2H), 2.98-3.07 (m, 2H), 3.28-3.39 (m, 2H), 4.06-4.15 (m, IH), 4.26 (s, 2H), 5.53-5.65 (br m, 2H), 6.88-6.95 (m, IH), 7.02-7.06 (m, IH), 7.20-7.37 (m, 1 IH); LRMS APCI m/z493 [M+H]<+>
Primer 147
Amid 5-[ 3-( 4- hloro- 2- hidroksi- benziloksi)- azetidin- l- ill- 5- metil- 2, 2- difenil- heksanoatne kiseline
amid
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 98 koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 146, u prinosu od 19%.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 0.92 (s, 6H), 1.12-1.20 (m, 2H), 2.40-2.46 (m, 2H), 3.04-3.15 (m, 2H), 3.35-3.43 (m, 2H), 4.13-4.20 (m, IH), 4.47 (s, 2H), 5.56-5.74 (br m, 2H), 6.75-6.80 (m, IH), 7.03 (s, IH), 7.08-7.14 (m, IH), 7.23-7.38 (m, 10H); LRMS ESI m/z493 [M+H]<+>
Primer 148
Amid 5-[ 3-( 2- hloro- 3- hidroksi- benziloksi)- azetidin- 1 - ill- 5- metil- 2, 2- difenil- heksanoatne kiseline
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 103 koristeći isti postupak kao onaj koji
je opisan za primer 128, u prinosu od 25%.
'HNMR^OOMHz, CDCI3) 5: 0.95 (s, 6H), 1.12-1.24 (m, 2H), 2.38-2.45 (m, 2H), 3.02-3.12 (m, 2H), 3.28-3.39 (m, 2H), 4.13-4.20 (m, IH), 4.45 (s, 2H), 5.37-5.60 (br m, 2H), 6.94-6.99 (m, 2H), 7.12-7.18 (m, IH), 7.20-7.40 (m, 10H); LRMS APCI m/z 493 [M+H]<+>
Primer 149
Amid 5-[ 3-( 3. 5- Dihidroksi- fenoksiVazetidin- l- il]- 5- metil- 2, 2- difenil- heksanoatne kiseline
1,3,5-trihidroksibenzen dihidrat (lOg, 79mmol) se preneseu reaktivnu bocu sa okruglim dnom koja je opremljena sa Dean Stark povratnim hladnjakom i dehidratiše sa 23mL toluena. Nakon uklanjanja vode i koncentracije pod vakuumom, suvi fenol se izoluje u obliku bele čvrste čestice. Mešavina cezijum karbonata (107mg, 0.33mmol) i anhidrovanog 1,3,5-trihidroksibenzena (125mg, 0.99mmol) u N,N-dimetilformamidu (3ml) se meša 10 minuta na 80°C. Doda se produkt iz izrade 104 (142mg, 0.33mmol) i reaktivna mešavina se meša 10 minuta na 80°C. Sirovi produkt se podeli između etil acetata (20ml) i vode (30ml), organski sloj se izdvoji a vodeni sloj ponovo ekstrahuje sa etil acetatom (2x20ml). Kombinovani organski slojevi se suše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom pentan: (90:10:1 etil acetat:metanol:0.88 amonijak), 100:1 do 30:70, da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne gume u prinosu od 5%, 7mg.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.95 (s, 6H), 1.20-1.28 (m, 2H), 2.35-2.48 (m, 2H), 3.15-3.24 (m, 2H), 3.52-3.60 (m, 2H), 4.48-4.58 (m, IH), 5.62-5.65 (br s, IH), 5.78 (s, 2H), 6.06 (s, IH), 6.35-6.40 (brs, IH), 7.15-7.28 (m, 10H); LRMS APCI m/z 461[M+H]<+>
Primer 150
5 - f3 -( 3 - Hidroksi- fenoksiVazetidin- 1 - il] - 5 - metil- 2. 2- difeni 1- heksannitril
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 105, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 109, u obliku bezbojnog ulja u prinosu od 73%.
'HNMR^OOMHz, CDCI3) 8: 0.98 (s, 6H), 1.35-1.40 (m, 2H), 2.42-2.48 (m, 2H), 3,16-3.22 (m, 2H), 3.45-3.57 (m, 2H), 4.64-4.72 (m, IH), 6.25 (s, IH), 6.30-6.35 (m, IH), 6.42-6.48 (m, IH), 7.05 -7.15 (m, IH), 7.25-7.42 (m, 10H); LRMS APCI m/z 427 [M+H]<+>
Primer 151
5 - { 3 - | Y 4- Hidroksibenzil) oksi] azetidin- 1 - ili - 5 - metil- 2. 2- difenilheksannitril
OH,
H,C-J
°w<V>°~0H
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 56 i 66, koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 101, u prinosu od 15%.<1>HNMR(400MHz, CDC13) 8: 0.95(s, 6H), 1.32-1.40(m, 2H), 2.40-2.48(m, 2H), 3.04-3.08(m, 2H), 3.26-3.35(m, 2H), 4.05-4.15(m, IH), 4.32(s, 2H), 6.72-6.76(m, 2H), 7.10-7.15(m, 2H), 7.18-7.46(m, 10H)
Primer 152
Amid 5- r3-( 4- Hidroksi- benziloksi)- azetidin- l- il]- 5- metil- 2. 2- difenžl- heksanoatne kiseline
?l?O.
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od produkta iz izrade 108 koristeći isti postupak kao onaj koji je opisan za primer 146, u prinosu od 53%. 'HNMR(400MHz, MeOD) 8: 0.95 (s, 6H), 1.23-1.28 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.96-3.05 (m, 2H), 3.22-3.28 (m, 2H), 4.01-4.18 (m, IH), 4.30 (s, 2H), 5.55-5.65 (br s, 2H), 6.70-6.75 (m, 2H), 7.05-7.12 (m, 2H), 7.20-7.35 (m, 10H); LRMS ESI m/z459[M+H]<+>
Ispitivanje potencije
Potencija M3se određuje u CHO-K1 ćelijama transfektovanim sa genom NFAT-Betalaktamaze. CHO (ovarijum kineskog hrčka) ćelije koje rekombinantno pokazuju humani muskarinski M3receptor se transfektuju sa NFATJJ-LacZeo plazmidom. Ćelije se razvijaju u DMEM sa Glutamax-1, obogaćenim sa 25mM HEPES(Life Technologies 32430-027), koji sadrži 10% FCS (Serum fetusa govečeta; Sigma F-7524), lnM natrijum piruvijata (Sigma S-8636), NEAA (ne-esencijalne amino kiseline; Invitrogen 11140-035) i 200ug/ml Zeocin (Invitrogen R250-01).
Protokol ispitivanja I1M3J3- Lac
Ćelije za ispitivanje se sakupljaju kada dostignu 80-90% upliva koristeći Rastvor disocijacije ćelija bez enzima (Life technologies 13151-014) koji je inkubiran sa ćelijama 5 minuta na 37°C u atmosferi koja sadržži 5% CO2. Preostale ćelije sa sakupe u zagrejanom medijumu za rast i centrifugiraju 10 minuta na 2000opm, isperu u PBS (fosfatni pufer soli; Life Technologies 14190-094) i ponovo centrifugiraju kako je upravo opisano. Ćelije se re-suspenduju sa 2xl05 ćelija/ml u medijumu za rast (kompozicija kako je prethodno opisano). 20 ul ove suspenzije ćelija se doda u svaki otvor od 384 otvora na ploči sa sjajno crnim dnomar (Greiner Bio One 781091-PFI). Pufer koji se koristi za ispitivanje je PBS rastvor obogaćen sa 0.05% Pluronic F-127 (Sigma 9003-11-6) i 2.5% DMSO. Signalizacija muskarinskosg M3receptora se stimuliše
upotrebom 80nM karbamil holina (Aldrich N240-9) koji se inkubira sa ćelijama u toku 4 sata na 37°C /5% CO2i prati na kraju perioda inkubacije pomoću Tečan SpectraFluor+ čitača ploče( k -ekscitacija 405nm, emisija 450nm i 503nm). Antagonisti M3receptora koji se testiraju se dodaju u analizu na početku perioda inkubacije od 4 sata, a aktivnost jedinjenja se meri kao koncentracija koja je potrebna da inhibira indukcioni signal karbamil holina. Ucrtaju se krive inhibicije i IC50vrednosti se generišu pomoću 4 pogodna sigmoidna parametra i konvertuju u Ki vrednosti koristeći Cheng-Prusoff korekciju i KDvrednost za karbamil holin u analizi.
Na taj načinje nađeno da derivati karboksamida formule (I) u skladu sa ovim pronalaskom, koji su testirani u prethodnoj analizi, pokazuju aktivnost antagonista M3receptora kako je navedeno u niže datoj tabeli:
Ispitivanje trahee zamorca
Mužjaci Dunkin-Hartlev zamoraca težine 350-450g se odaberu u rastućoj koncentraciji CO2, eksangvinacijom vene kave. Trahee se disektuju od larinksa do tačke ulaska u grudnu šupljinu, a zatim prenesu u sveže napravljen, obogaćen kiseonikom, modifikovan rastvor Krebs-ovog pufera (Krebs koji sadrži 10 uM propranolola, 10 uM gvanetidina i 3 uM indometacina) na sobnoj temperaturi. Trahee se otvore presecanjem kroz hrskavicu nasuprot trahealnom mišiću. Iseku se trake širine aproksimativno 3-5 hrskavičavih prstenova. Pamučni konac se zaveže za hrskavicu najednom kraju trake kako bi se zakačio za transduktor sile, a petlja od konca se napravi na drugom kraju da bi se tkivo pričvrstilo u kupatilu za organe. Trake se postave u kupatila za organe zapremine 5 ml koji su napunjeni sa toplim (37°C) gasiranim modifikovanim Krebs-ovim rastvorom. Brzina protoka pumpe je podešena na 1.0 ml/minut i tkiva se ispiraju kontinuirano. Tkiva se podvrgnu početnom tenziji od lOOOmg. Tkiva se ponovo podvrgavaju tenziji nakon 15 i 30 minuta, a nakon toga ostave da se uravnoteže u toku narednih 30-45 minuta.
Tkiva se podvrgnu stimulaciji električnog polja (EFS) koje ima sledeće parametre: lOs prolaska svaka 2 minuta, širina impulsa O.lms , 10Hz i 10-30V. Napon se povećava za po 5V svakih 10 minuta unutar zadatog opsega sve dok se ne registruje maksimum kontraktivnog odgovora za svako tkivo. Upravo taj maksimum napona za svako tkivo se nakon toga koristi u toku celog eksperimenta. Nakon 20 minuta uravnoteženja sa EFS, pumpa se zaustavlja i nakon 15 minuta se vrše kontrolna čitanja u periodu od 8-10 minuta (4-5 odgovora). Nakon toga se svakom tkivu doda jedinjenje u obliku pilule sa dozom koja odgovara 30xKi (određeno je na humanom M3receptom koji se javlja u CHO ćelijama u filtratu analize vezivanja) i ostavi 2h da inkubira. Jedinjenje se nakon toga ispere iz tkiva brzim ispiranjem sa modifikovanim Krebs-ovim rastvorom u toku 1 minut i protok se ponovo vraća na brzinu od 1 ml/minut za nastavak eksperimenta. Na kraju eksperimenta se tkiva nadražuju sa histaminom (luM) da im se odredi vitalnost. Očitavanja koja se vrše u toku eksperimenta se automatski sakupljaju pomoću Notocord ® softvera. Očitani podaci se konvertuju u procenat odgovora polazeći od vrednosti merenja inhibicije EFS odgovora. Nakon početnog ispiranja, mere se vremena koja su potrebna da se tkiva povrate za 25% od indukovane inhibicije i to se koristi kao mera trajanja delovanja jedinjenja. Vitalnost tkiva ograničava trajanje eksperimenta na 16h nakon ispiranja jedinjenja. Za procenu trajanja delovanja, jedinjenja se obično testiraju na n=2-5.
Alternativno, može takođe da se koristi naredno ispitivanje trahee zamorca:
Trahea se izvadi iz mužjaka Dunkin-Hartlev zamoraca (težine 350-450 g) i nakon uklanjanja adherentnog vezivnog tkiva napravi se rez kroz hrskavicu nasuprot trahealnom mišiću i pripreme se trahealne trake širine 3-5 prstenova hrskavice. Trahealne trake se suspenduju između izometričnog tačno određenog soja i fiksirano tkivo zakači za mišić u horizontalnoj ravni u kupatilu za tkiva zapremine 5 ml, pod početnom tenzijom od lg i drži u zagrejanom (37°C) gasiranom (95%02/5%C02) Krebs-ovom rastvoru koji sadrži 3uM indometacina i 10 uM gvanetidina. Tkiva se pozicioniraju između paralelnih žičanih elektroda od platine (~lcm razmaka). Kroz kupatila sa tkivom se propušta svež Krebs-ov (prethodno navedene kompozicije) rastvor konstantne brzine protoka od 1 ml/minut koristeći peristaltične pumpe. Tkiva se ostave da se uravnoteže približno 1 sat sa ponovnom tenzijom od 1 g na 15 minuta i 30 minuta od početka perioda uravnotežavanja. Na kraju perioda uravnotežavanja, tkiva se stimulišu električnim poljem (EFS) koristeći sledeće parametre: 10V, 10Hz, O.lms širina impulsa sa 10 sekundi prolaza svaka 2 minuta. Za svako tkivo se izradi kriva odgovora na napon u rasponu od 10V-30V (svi ostali parametri stimulacije ostaju konstantni) da se odredi samo maksimum stimulacije. Koristeći ove EFS parametre stimulacije odgovori su 100% preko nerva i 100% holinergični što je potvrđeno blokadom sa luM tetrodotoksina ili uM atropina. Tkiva se nakon toga ponovo stimulišu u intervalima od 2 minuta sve dok se ponovo ne jave odgovori. Peristaltična pumpa se zaustavlja 20 minuta pre dodavanja ispitivanog jedinjenja i prosečan trzaj u toku poslednjih 10 minuta kontrakcije se zabeleži kao kontrolni odgovor. Ispitivano jedinjenje se doda u kupatila sa tkivima pri čemu svako tkivo primi pojedinačnu koncentraciju jedinjenja i ostavi da se uravnoteži u toku 2h. 2h nakon dodavanja inhibitora beleže se odgovori na EFS stimulaciju i urade se IC50krive koristeći raspon koncentracija jedinjenja preko trahealnih traka od iste životinje. Nakon toga se tkiva brzi isperu i ponovo se podvrgnu perfuziji sa Krebs-ovim rastvorom brzinom protoka od 1 ml/minut. Tkiva se stimulišu narednih 16h i beleži se ponovno uspostavljanje odgovora na EFS. Na kraju perioda od 16h, u kupatila se doda 10 uM histamina da bi se potvrdila vitalnost tkiva. Tačan maksimum koncentracije antagonista (testirana koncentracija koja daje odgovor inhibicije > 70% ali manji od 100%) se identifikuje iz IC50krive, a vreme za 25% oporavka indukovane inhibicije (T25) se izračunava za tkiva koja su primila ovu koncentraciju. Za procenu trajanja delovanja jedinjenja se obično testiraju na n=2-5.

Claims (24)

  1. Izmenjeni Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I) pri čemu, -R'jeCNili CONH2grupa; -A grupa je izabrana od pri čemu<*>i<**>predstavljaju mesta vezivanja,<**>mesto vezivanja za kiseonik, -R<2>iR<3>sumetil grupa ili kada A ima formulu R<2>iR<3>mogu takođe zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani da formiraju ciklopentanski prsten; -pjeOili 1; - A<1>grupa je izabrana od a) fenil grupe opciono supstituisane sa 1,2 ili 3 grupe nezavisno izabrane od halo, CN, CF3, OR<4>, SR<4>, OCF3, (Ci - C^alkil i fenil grupe uopciono supstituisane sa OH grupom; b) naftil grupe opciono supstituisane sa 1 ili 2 grupe izabrane od halo, CN, CF3, OR<4>, SR<4>, OCF3i (Ci-C4)alkil grupe; c) 9 ili 10-člane biciklične aromatične heterociklične grupe koja sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana od O, S ili N, navedena heterociklična grupa može da bude opciono supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od OR<4>, (Ci- C4)alkil i halo grupe; - R4 je H ili (d- C4)alkil grupa; ili, u koliko je svrsishodno, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati.
  2. 2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je R<1>= CONH2grupa.
  3. 3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 2, naznačeno time što je p = 0.
  4. 4. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 2, naznačeno time što je p = 1.
  5. 5. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom od 1 do 4, naznačeno time što je A<1>fenil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe nezaviso izabrane od F, Cl, CF3, OH, OCH3, OCF3i CH3grupe.
  6. 6. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom od 1 do 5, naznačeno time što je A<1>fenil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe nezavisno izabrane od F, Cl, CF3, OH, OCH3, OCF3i CH3grupe.
  7. 7. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom od 1 do 4, naznačeno time što je A<1>naftil grupa opciono supstituisana sa OH grupom.
  8. 8. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom od 1 do 4, naznačeno time što je A<1>grupa izabrana od indolil, izoindolil, kvinolil, izokvinolil, benzofuranil, izobenzofuranil, benzotienil, izobenzotienil, kvinazolil, kvinoksalil, ftalazinil, benzotiazolil, benzoksazolil, benzizotiazolil, benzizoksazolil, benzimidazolil, indazolil, benzotriazolil, benzoksadiazolil, benzizoksadiazolil, benzotiadiazolil i benzizotiadiazolil grupe.
  9. 9. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom od 1 do 4, naznačeno time što je A<1>benzoksazolil grupa.
  10. 10. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom od 1 do 9, naznačeno time što su R<2>i R<3>metil grupa.
  11. 11. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom od 1 do 10, naznačeno time što A grupa ima formulu
  12. 12. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom od 1 do 10, naznačeno time što A grupa ima formulu
  13. 13. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom od 1 do 10, naznačeno time što A grupa ima formulu
  14. 14. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to jedinjenje izabrano od: 5-Metil-5-[(3S)-3-fenoksipirolidin-l-il]-2,2-difenilheksanamida; 5-Metil-5-[(3R)-3-fenoksipirolidin-l-il]-2,2-difenilheksanamida; 5-[(3S)-3-(3-hidroksifenoksi)pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamida; 5-[(3R)-3-(3-hidroksifenoksi)pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamida; Amida 5 - [(3 S)-3 -(3 -fluoro-5-hidroksi-fenoksi)-pirolidin-1 -il] -5-metil-2,2-difenil-heksanoatne kiseline; Amida 5-[(3S)-3-(2-fluoro-3-hidroksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil- heksanoatne kiseline; 5-[(3R)-3-(2-fluoro-3-hidroksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[(3R)-3-(2-hloro-3-hidroksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamida; 5-Metil-5-(4-fenoksipiperidin-l-il)-2,2-difenilheksanamida; 5-[4-(3-hidroksifenoksi)piperidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamida; 5-Metil-5-(3-fenoksiazetidin-1 -il)-2,2-difenilheksanamida; 5-[3-(3-Hidroksifenoksi)azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamida; 5-{3-(4-hloro-3-hidroksi-fenoksi)-azetidin-l-il}-5-metil-2,2-difenilheksanamida; 5- {3 -(3 -fluoro-5-hidroksi-fenoksi)-azetidin-1 -il} -5-metil-2,2-difenilheksanamida; 5 - {3 -(3 -hloro-5 -hidroksi-fenoksi)-azetidin-1 -il} -5-metil-2,2-difenilheksanamida; 4-{l-[3-(3-hidroksi-fenoksi)-azetidin-l-il]-ciklopentil}-2,2-difenil-butiramida; Amida 5-[3-(2-fluoro-3-hidroksi-fenoksi)-azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil-heksanoatne kiseline; Amida 5-[3-(2-fiuoro-5-hidroksi-fenoksi)-azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil-heksanoatne kiseline; i, Amida 5-[3-(4-hloro-3-hidroksi-benziloksi)-azetidin-1 -il]-5-metil-2,2-difenil-heksanoatne kiseline ili, ukoliko je svrsishodno, njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata.
  15. 15. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to jedinjenje 5-[3-(3-hidroksifenoksi)azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
  16. 16. Farmaceutska kompozicija naznačena time što uključuje najmanje efektivnu količinu jedinjenja formule (I), kako je opisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14, ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili sol vata.
  17. 17. Jedinjenje formule (I), kako je opisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati, za upotrebu kao medikamenta.
  18. 18. Upotreba jedinjenja formule (I), kako je opisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14, ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata, za proizvodnju leka koji ima aktivnost antagonista M3receptora.
  19. 19. Upotreba jedinjenja formule (I), kako je opisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14, ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata, za proizvodnju leka za tretman u lečenju bolesti, poremećaja i stanja izabranih iz grupe koja se sastoji od - hronične ili akutne bronhokonstrikcije, hroničnog bronhitisa, opstrukcije malih disajnih puteva i emfizema, - opstruktivnog ili inflamatornog oboljenja disajnih puteva bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, posebno nekog opstruktivnog ili inflamatornog oboljenja disajnih puteva koje pripada grupi izabranoj iz grupe koja obuhvata hroničnu eozinofilnu pneumoniju, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), COPD koja obuhvata hronični bronhitis, pulmonarnu emfizemu ili dispneju povezanu ili nepovezanu sa COPD, COPD koja se karakteriše ireverzibilnom progresivnom opstrukcijom disajnih puteva, sindrom odloženog respiratornog stresa kod odraslih (ARDS), pogoršanje hiperreaktivnosti disajnih puteva koje nastaje kao posledica terapije drugim lekom i bolest disajnih puteva koja je povezana sa plućnom hipertenzijom, - bronhitisa bilo kog tipa, etiologije iii patogeneze, posebno bronhitisa koji pripada grupi u kojoj se nalazi akutni bronhitis, akutni laringotrahealni bronhitis, arahidični bronhitis, kataralni bronhitis, krupozni bronhitis, suvi bronhitis, infektivni asmatični bronhitis, produktivni bronhitis, stafilokokni ili streptokokni bronhitis i vezikularni bronhitis - astme bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, posebno astme koja pripada grupi koja se sastoji od atopične astme, ne-atopične astme, alergiske astme, atopične bronhijalne astme u kojoj je posrednik IgE, bronhijalne astme, esencijalne astme, prave astme, urođene astme izazvane patofiziološkim poremećajima, stečene astme izazvane spoljašnjim faktorima sredine, esencijalne astme nepoznatog ili poznatog uzroka, ne-atopične astme, bronhitične astme, emfizematozne astme, astme izazvane fizičkim aktivnostima, astme indukovane alergenima, astme indukovane hladnim vazduhom, profesionalne astme, infektivne astme izazvane bakterijskom, gljivičnom, protozoalnom ili virusnom infekcijom, ne-alergijske astme, astme u začetku, sindroma šištećih pluća kod dece i bronhiolitisa, - akutnog oštećenja pluća, - bronhiektaze bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, posebno bronhiektaze koje pripadaju grupi koja sadrži cilindrične bronhiektaze, kesičaste bronhiektaze, vretenaste bronhiektaze, kapilarne bronhiektaze, cistične bronhiektaze, suve bronhiektaze i folikularne bronhiektaze.
  20. 20. Kombinacija jedinjenja u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 14 sa drugim terapeutskim sredstvom(sredstvima) izabranim od: a) inhibitora 5-Lipoksigenaze (5-LO) ili antagonista 5-lipoksigenaze aktivirajućeg proteina (FLAP), b) antagonista leukotriena (LTRAs), uključujući antagoniste LTB4, LTC4, LTD4i LDE4, c) antagonista receptora histamina, uključujući Hl i H3 antagoniste, d) angonistaa\-i a. 2- adrenoreceptora, vazokonstriktornih simpatomimetičkih sredstava za dekongestantnu upotrebu, e) agonista kratko ili dugo delujuće p2, f) inhibitora PDE, na primer, inhibitora PDE3, PDE4 i PDE5, g) teofilina, h) natrijum kromoglikata, i) inhibitora COX i neselektivnih i selektivnih COX-l ili COX-2 inhibitora (NSAIDs), j) glukokortikosteroida za oralnu primenu i primenu inhalacijom, k) monoklonalnih antitela koja deluju na endogene infiamatorne uzroke, 1) sredstava koja deluju na anti-tumorne faktore nekroze (anti-TNF- a), m) inhibitora adhezione molekule, uključujući antagoniste VLA-4, n) antagonista kinin-Bl- i B2- receptora, o) imunosupresivnih sredstava, p) inhibitora matriks metaloproteaza (MMPs), q) antagonista takikinin NKi, NK2i NK3receptora, r) inhibitora elastaze, s) agonista adenozin A2a receptora, t) inhibitora urokinaze, u) jedinjenja koja deluju na receptore dopamina, na primer agoniste D2, v) modulatora NFkB puteva (na primer, IKK inhibitori), w) modulatora puteva prenošenja signala citokina, kao što su p38 MAP kinaza ili syk kinaza, x) sredstava koja mogu da se ubroje u mukolitike ili anti-tusike, y) antibiotika, z) inhibitora HDAC, aa) inhibitora PI3 kinaze i bb) antagonista CXCR2.
  21. 21. Međuproizvod formule naznačen time što su A, p i A1 grupe kako je definisano u patentnom zahtevu 1.
  22. 22. Međuproizvod formule naznačen time što su A i R<1>grupe kako je definisano u patentnom zahtevu 1. 23. Međuproizvod formule naznačen time što su R<1>, R<2>i R<3>grupe kako je definisano u patentnom zahtevu 1, a LG je pogodna odlazeća grupa.
  23. 23. Međuproizvod formule naznačen time što je LG pogodna odlazeća grupa.
  24. 24. Međuproizvod formule naznačen time što su R i R grupe kako je definisano u patentnom zahtevu 1.
RS20080119A 2005-09-21 2006-09-01 Derivati karboksamida kao antagonisti receptora muskarina RS51680B (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71947705P 2005-09-21 2005-09-21
US71946805P 2005-09-21 2005-09-21
US71946705P 2005-09-21 2005-09-21
PCT/IB2006/002727 WO2007034325A1 (en) 2005-09-21 2006-09-01 Carboxamide derivatives as muscarinic receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS20080119A true RS20080119A (sr) 2009-05-06
RS51680B RS51680B (sr) 2011-10-31

Family

ID=37698323

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20080119A RS51680B (sr) 2005-09-21 2006-09-01 Derivati karboksamida kao antagonisti receptora muskarina
RSP-2009/0103A RS50855B (sr) 2005-09-21 2006-09-01 Derivati karboksamida kao antagonisti muskarinskih receptora

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2009/0103A RS50855B (sr) 2005-09-21 2006-09-01 Derivati karboksamida kao antagonisti muskarinskih receptora

Country Status (42)

Country Link
US (3) US7772223B2 (sr)
EP (1) EP1928821B1 (sr)
JP (1) JP4221447B1 (sr)
KR (1) KR100976909B1 (sr)
CN (1) CN101268046B (sr)
AP (1) AP1983A (sr)
AR (1) AR055171A1 (sr)
AT (1) ATE420069T1 (sr)
AU (1) AU2006293618B9 (sr)
BR (1) BRPI0616111B8 (sr)
CA (1) CA2623332C (sr)
CR (2) CR9814A (sr)
CU (1) CU20100115A7 (sr)
CY (1) CY1108880T1 (sr)
DE (1) DE602006004768D1 (sr)
DK (1) DK1928821T3 (sr)
DO (1) DOP2006000202A (sr)
EA (1) EA013083B1 (sr)
EC (1) ECSP088265A (sr)
ES (1) ES2318794T3 (sr)
GE (1) GEP20104880B (sr)
GT (1) GT200600422A (sr)
HN (1) HN2006032615A (sr)
HR (1) HRP20090127T3 (sr)
IL (1) IL189453A (sr)
MA (1) MA29839B1 (sr)
ME (1) ME01106B (sr)
MX (1) MX2008002805A (sr)
MY (1) MY143581A (sr)
NL (1) NL2000241C2 (sr)
NO (1) NO340975B1 (sr)
NZ (1) NZ566023A (sr)
PE (1) PE20070460A1 (sr)
PL (1) PL1928821T3 (sr)
PT (1) PT1928821E (sr)
RS (2) RS51680B (sr)
SI (1) SI1928821T1 (sr)
TN (1) TNSN08137A1 (sr)
TW (1) TWI322143B (sr)
UY (1) UY29798A1 (sr)
WO (1) WO2007034325A1 (sr)
ZA (1) ZA200801432B (sr)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008002246A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Astrazeneca Ab A pharmaceutical composition comprising an ikk2 inhibitor and a second active ingrdient.
EP2066626B1 (en) * 2006-09-22 2010-03-17 Pfizer Limited Azetidine derivatives as muscarinic receptor antagonists
US8263583B2 (en) 2007-03-16 2012-09-11 Pfizer Limited Hydrochloride salt of 5-[3-(3-hydroxyphenoxy)azetidin-1-yl]-5-methyl-2,2-diphenylhexanamide
JP5801997B2 (ja) 2009-07-07 2015-10-28 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ 薬品の組合せを吸入するための投薬ユニット、投薬ユニットのパック、および吸入器
CN103201244B (zh) * 2010-08-26 2015-06-17 阿尔比马尔公司 用于制备1-溴代-2-(环丙基甲氧基)-5-氟代-4-甲氧基苯的方法
CN103242214B (zh) * 2013-05-02 2016-04-06 陕西步长高新制药有限公司 一种吲哚衍生物及其制备方法
KR101538846B1 (ko) 2013-07-30 2015-07-22 동아에스티 주식회사 신규한 바이페닐 유도체 및 그의 제조방법
EP3596046A1 (en) * 2017-03-15 2020-01-22 Mylan Laboratories Ltd. Novel polymorphs of (5-[3-(3-hydroxyphenoxy)azetidin-1-yl]-5-methyl-2,2-diphenylhexanamide hydrochloride
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
CN111601593B (zh) 2017-10-05 2022-04-15 弗尔康医疗公司 P38激酶抑制剂降低dux4和下游基因表达以用于治疗fshd
CN113015721B (zh) 2018-09-19 2025-07-25 科迪华农业科技有限责任公司 毒莠定卤素类似物的制备
CN111423434A (zh) * 2019-01-09 2020-07-17 四川海思科制药有限公司 一种碳酰胺衍生物及其制备方法
EP3990091A4 (en) * 2019-06-25 2023-07-12 Mylan Laboratories Ltd. METHODS AND INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF 5-[3-(3-HYDROXYPHENOXY)AZETIDINE-1-YL]-5-METHYL-2,2-DIPHENYLHEXANAMIDE HYDROCHLORIDE SALT
AU2021296221A1 (en) 2020-06-26 2023-02-02 Mylan Pharma Uk Limited Formulations including 5-(3-(3-hydroxyphenoxy)azetidin-1-yl)-5-methyl-2,2-diphenylhexanamide
WO2023049696A1 (en) * 2021-09-21 2023-03-30 Corteva Agriscience Llc Methylation of 2-chloro-6-fluorophenol

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2886574A (en) * 1956-11-19 1959-05-12 Upjohn Co Quaternary ammonium salts of 2, 2-diphenyl-4, 4-dimethyl-4-pyrrolidino-butyramide
US4219559A (en) * 1979-01-10 1980-08-26 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Heterocyclyl-4-piperidinamines
GB8824262D0 (en) * 1988-10-17 1988-11-23 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5070087A (en) * 1989-05-08 1991-12-03 A. H. Robins Company, Incorporated Aryl(alkyland alkylene)-N-((phenoxy and phenylthio)alkyl) aminoheterocyclics as cardiovascular, anthihistaminic, antisecretory and antiallergy agents
US5849761A (en) 1995-09-12 1998-12-15 Regents Of The University Of California Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
AU733209B2 (en) * 1996-12-02 2001-05-10 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Novel n-substituted pyrrolidine derivatives and process for preparing the same
DE59611439D1 (de) * 1996-12-17 2007-09-06 Filtertek Bv Rückschlagventil, insbesondere für die Medizintechnik
JPH11100366A (ja) * 1997-09-29 1999-04-13 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 新規ｎ−置換環状アミン誘導体及びその製造法
US6673908B1 (en) * 1999-02-22 2004-01-06 Nuvelo, Inc. Tumor necrosis factor receptor 2
GB0011838D0 (en) 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6667344B2 (en) * 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
UA76571C2 (en) 2001-12-20 2006-08-15 Derivatives of 1-alkyl-1-azoniabicyclo [2.2.2.]octanecarbamate and use thereof as antagonists of muscarin receptor
MXPA03000145A (es) 2002-01-07 2003-07-15 Pfizer Compuestos de oxo u oxi-piridina como moduladores de receptores 5-ht4.
EP1375508A1 (en) 2002-06-27 2004-01-02 Aventis Pharma Deutschland GmbH N6-substituted adenosine analogues and their use as pharmaceutical agents
BR0314353A (pt) 2002-09-17 2005-07-19 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compostos, composições farmacêuticas, uso de um ou mais compostos em combinação com outros compostos farmacologicamente ativos, e, método para tratar um paciente que sofre de um distúrbio

Also Published As

Publication number Publication date
US7772223B2 (en) 2010-08-10
TW200745024A (en) 2007-12-16
HK1117163A1 (en) 2009-01-09
AU2006293618B2 (en) 2009-10-08
CR9814A (es) 2008-04-16
MY143581A (en) 2011-05-31
IL189453A (en) 2014-06-30
DK1928821T3 (da) 2009-03-16
CU23910B1 (sr) 2013-06-29
KR100976909B1 (ko) 2010-08-18
EP1928821B1 (en) 2009-01-07
US20100029720A1 (en) 2010-02-04
MX2008002805A (es) 2008-04-07
HN2006032615A (es) 2010-10-04
EA200800540A1 (ru) 2008-08-29
JP2009508933A (ja) 2009-03-05
US8268881B2 (en) 2012-09-18
IL189453A0 (en) 2008-08-07
GEP20104880B (en) 2010-01-11
HRP20090127T3 (en) 2009-06-30
ES2318794T3 (es) 2009-05-01
ECSP088265A (es) 2008-04-28
US20070105831A1 (en) 2007-05-10
BRPI0616111B8 (pt) 2021-05-25
CA2623332A1 (en) 2007-03-29
ATE420069T1 (de) 2009-01-15
AU2006293618B9 (en) 2009-10-29
PE20070460A1 (es) 2007-05-14
DE602006004768D1 (de) 2009-02-26
PT1928821E (pt) 2009-03-10
TNSN08137A1 (fr) 2009-07-14
NL2000241C2 (nl) 2009-01-05
AP1983A (en) 2009-03-24
NL2000241A1 (nl) 2007-03-22
PL1928821T3 (pl) 2009-06-30
CR20130209A (es) 2013-09-19
UY29798A1 (es) 2007-04-30
CA2623332C (en) 2012-05-01
BRPI0616111A2 (pt) 2011-06-07
EP1928821A1 (en) 2008-06-11
CN101268046A (zh) 2008-09-17
WO2007034325A1 (en) 2007-03-29
NO20081001L (no) 2008-03-25
MA29839B1 (fr) 2008-10-03
CY1108880T1 (el) 2014-07-02
GT200600422A (es) 2007-05-28
JP4221447B1 (ja) 2009-02-12
ZA200801432B (en) 2009-07-29
US20110251164A1 (en) 2011-10-13
EA013083B1 (ru) 2010-02-26
NZ566023A (en) 2010-02-26
RS50855B (sr) 2010-08-31
BRPI0616111B1 (pt) 2019-10-08
RS51680B (sr) 2011-10-31
TWI322143B (en) 2010-03-21
AU2006293618A1 (en) 2007-03-29
CN101268046B (zh) 2012-07-25
AR055171A1 (es) 2007-08-08
CU20100115A7 (es) 2011-10-14
ME01106B (me) 2013-03-20
SI1928821T1 (sl) 2009-04-30
US8486992B2 (en) 2013-07-16
NO340975B1 (no) 2017-07-31
DOP2006000202A (es) 2007-04-15
KR20080037103A (ko) 2008-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8268881B2 (en) Carboxamide derivatives as muscarinic receptor antagonists
AU2009272303B2 (en) Novel compounds active as muscarinic receptor antagonists
EP2066626B1 (en) Azetidine derivatives as muscarinic receptor antagonists
HK1117163B (en) Carboxamide derivatives as muscarinic receptor antagonists
EA010133B1 (ru) Производные формамида, пригодные в качестве адренорецептора
EP1593679A1 (en) 3- Or 4-monosubstituted phenol derivatives useful as H3 ligands