RS20070008A - Novi pseudopolimorfi desloratadina dobijeni sa ugljen-dioksidom - Google Patents

Abstract

Pseudopolimorf desloratadina dobijen sa ugljen dioksidom, čija je formula (I), poseduje značajan anti-alergijski efekat i može da se upotrebi kao farmaceutski aktivni sastojak. Predmetni pronalazak se takođe odnosi na dobijanje desloratadina visokog stepena čistoće. Predmetni pronalazak se takođe odnosi na upotrebu pseudopolimorfa desloratadina formule (I) za dobijanje soli desloratadina formule (VI) (u kojoj X označava anjon, a n je 1 ili 2).

Description

NOVI PSEUDOPOLIMORF DESLORATADINA DOBIJEN SA UGLJEN

DIOKSIDOM

Oblast pronalaska

Predmetni pronalazak se odnosi na novi pseudopolimorf desloratadina. Specifičnije, predmetni pronalazak se odnosi na novi pseudopolimorfni oblik desloratadina koji se dobij a sa ugljen dioksiodom i poseduje sledeću formulu:

Jedinjenje 8-hloro-6,l 1-dihidro-l l-(4-piperiliden)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-bjpiridin (internacionalno ime: desloratadin), čija je formula: predstavlja poznat antihistaminski lek, koji je aktivni metabolit jedinjenja 8-hloro-6,l 1-dihidro-11 -(1 -etoksi-karbonil-4-piperiliden)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[ 1,2-b]piridina (internacionalno ime: loratadin), čija je formula:

U slučaju oralne primene desloratadina, antialergijski efekat je 3 do 4 puta veći, u odnosu na efekat loratadina, a trajanje dejstva je skoro 24 časa, što je prednost u slučaju upotrebe leka jednom dnevno (Arzneim. Forch. Drug. Res 40(1), 4: 345 (2000)).

Poznata su dva procesa za dobijanje desloratadina formule (IV), prema prema opisu mađarskog patenta br. 194864.

Prema jednom od ovih procesa, etoksikarbonil grupa loratadina formule V se eliminiše kuvanjem u smeši etanola, vode i natrijum hidroksida tokom 24 časa. Proizvod se dobij a u obliku soli sirćetne kiseline, nakon ekstrakcije hloroformom. Desloratadin acetat se prevodi u oblik slobodne baze reakcijom sa bazom, nakon čega se sirovi proizvod ponovo kristališe iz smeše benzenea i heksana.

Prema drugom procesu, 8-hloro-6,l 1-dihidro-l l-(l-metil-4-piperiliden)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin se demetiluje reakcijom sa bromo cijanom, nakon čega se dobij eno 1-cijano jedinjenje hidrolizuje refluksovanjem tokom 20 časova u smeši koncentrovane hlorovodonične i sirćetne kiseline. Nakon uklanjanja rastvarača, desloratadin u obliku baze se dobija iz ostatka reakcijom sa bazom. Sirovi proizvod se prečišćava rekristalizacijom iz heksana, sve dok se tačka topljenja ne podigne na 149 - 151 °C.

Soli desloratadina koje su dobijene sa hlorovodoničnom, metansulfonskom, sumpornom, sirćetnom, maleinskom, fumarnom i fosfornom kiselinom, pomenute su u opisu mađarskog patenta br. 198964.

Mađarska objavljena patentna prijava br. P00/04701 se odnosi na soli desloratadina sa jednim ili sa dva mola kiseline, kao i na njihovo dobijanje. Prema objavljenoj patentnoj prijavi, desloratadin formule (IV) se dobija eliminacijom etilkarbonilne grupe sa položaja 1 loratadina formule (V), putem kuvanja u koncentrovanim mineralnim kislinama, poželjno u 60 - 80% rastvoru sumporne kiseline na 120 °C tokom 6-8 časova. Soli desloratadina sa dva mola kiseline, prema opštoj formuli: mogu da se izoluju direktno iz reakcione smeše. Soli desloratadina koje se dobijaju sa jednim molom kiseline, shodno opštoj formuli:

dobijaju se reakcijom desloratadina u obliku baze formule (IV) sa odgovarajućom kiselinom u podlozi koja sadrži dihlorometan.

Dva polimorfa desloratadin hemifumarata su opisana u međunarodnoj PCT patentnoj prijavi br. 2004/012738. Razlika između tački topljenja ovih polimorfa iznosi nekoliko stepeni po Celzijusu.

Proces dobijanja desloratadina formule (IV) koji je opisan ranije poseduje nekoliko nepoželjnih karakteristika.

Shodno procesu opisanom u mađarskom patentnu br. 194864, hidroliza etoksikarbonilne grupe se izvodi kuvanjem u vodenom rastvoru baze tokom vrlo dugog vremena. Izuzetna degradacija i stvaranje obojenih sporednih proizvoda se odvija tokom dvadesetčetvoročasovne reakcije. Boja sirovog proizvoda je neprihvatljiva za farmaceutsku upotrebu. Sirovi proizvod mora da bude rekristalisan nekoliko puta, kako bi se dobio prihvatljiv proizvod. Rekristalizacija se izvodi u smeši benzena i heksana, shodno mađarskom patentnu br. 194864. Upotreba karcinogenog benzena i veliki gubitak tokom rekristalizacije predstavljaju negativne karakteristike na nivou industrijske proizvodnje.

Prema drugom procesu koji je opisan u mađarskom patentu br. 194864, eliminacija metil grupe iz 8-hloro-6,l l-dihidro-ll-(l-metil-4-piperiliden)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridina se izvodi tokm reakcije sa bromo cijanom, a 1-cijano jedinjenje koje se tako dobija se dalje hidrolizuje i dekarboksilira tokom jednog koraka, refluktovanjem tokom 20 časova u smeši koncentrovane hlorovodonične i sirćetne kiseline. Bromo cijan je ektremno toksično jedinjenje, koje je nepoželjno pri proizvodnji na industrijskom nivou i zahteva primenu posebnih bezbednosnih mera.

Soli desloratadina u kojima se desloratadin nalazi u odnosu 1: 2 prema kiselini, nestabilne su prema podacima iz mađarske patentne prijave br. P00/04701. Prema našem iskustvu, stehiometrija ovih soli se menja tokom njihovog skladištenja, jer se delimično eliminišu jedinjenja kisele reakcije.

Nedostatak pri dobijanju ovih jedinjenja je taj što se aminska jedinjenja proizvode u ekstremnim reakcionim uslovima, koji se koriste za dobijanje soli u višku u odnosu na odgovarajuću kiselinu, a dobijene soli kristalizuju zajedno sa željenim proizvodom.

Dobijanje soli desloratadina u molarnom odnosu 1 : 1 je poželjnije od dobijanja soli u molarnom odnosu 1 : 2. Osnovni uslov za dobijanje ovih soli je upotreba baze desloratadina formule (IV) dovoljnog stepena čistoće, koja može da se dobije isključivo odgovarajućim postupcima prečišćavanja, nakon reakcije eliminacije etoksikarbonilne grupe.

Cilj predmetnog pronalaska je dobijanje novog pseudopolimorfa desloratadina, koji je pogodan za upotrebu tokom dobijanja baze desloratadina ili soli desloratadina visokog stepena čistoće.

Gore pomenuti cilj je dostignut postupkom prema predmetnom pronalasku.

Suštinapronalaska

Predmetni pronalazak se odnosi na pseudopolimorf desloratadina koji je dobijen sa ugljen dioksidom, koji poseduje formulu (I), i koji ima karakterističan x-zračni difraktogram prikazan na dijagramu 1, IR spektar prikazan na dojagramu 4 i sledeće podatke dobijene difrakcijom x-zraka:

Prema daljem rešenju predmetnog pronalaska, obezbeđen je postupak za dobijanje gore navedenog pseudopolimorfa desloratadina dobijenog sa ugljen dioskidom, koji ima formulu (I), a koji obuhvata korake: (a) reakcija rastvora desloratadina formule (IV) u organskom rastvaraču sa ugljen dioskidom; ili (b) dekarboksietilacija loratadina formule (V) u rastvoru 2- metoksietanola ili 2-etoksietanola sa hidroksidom alkalnog metala, nakon čega se dobija desloratadin formule (IV) sa ugljen dioksidom, u organskom rastvaraču.

Detaljan opis

Predmetni pronalazak se zasniva na otkriću da tokom reakcije desloratadina fomrule (IV) sa ugljen dioskidom u organskom rastvaraču dolazi do precipitacije adukta 2 mola desoratadina i 1 mola ugljen dioksida, koji ima formulu (I). Ovo predstavlja novi pseudopolimorfni oblik desloratadina. Novi pseudopolimorfni oblik koji se dobija sa ugljen dioksidom ima vrlo visok stepen čistoće, što se potvrđuje HPLC ispitivanjem. Ugljen dioksid daje adukt samo sa desloratadinom, dok kontaminanti aminskog tipa ostaju u osnovnom rastvoru i mogu lako da se razdvoje od željenog adukta filtracijom ili centri fugiranj em.

Formiranje jedinjenja formule (I) je time više iznenađujuće, jer je iz prethodnih ispitivanja poznato samo nekoliko adukta, a čak i u tim slučajevima, amini koji su se koristili imaju mnogo manju molekulsku masu.

X-zračni difraktogrami polimorfa Pl i P2 su prikazani na dijagramima 2 i 3.

X-zračni difraktogram prikazan na dijagramu 1 pseudopolimorfa dobijenog sa ugljen dioksidom je potpuno različit od x-zračnog difraktograma polimorfa Pl i P2 (dijagrami 2 i 3) desloratadina.

X-zračni difraktogrami na prahu su dobijeni korišćenjem Bruker D8 Advanced x-zračnog difraktometra u sledećim uslovima:

Oprema: Bruker D8 Advanced difraktometar

Zračenje: CuKai(A. = 1,54060 A), CuKa2(?i = 1,54439 A)

Napon: 40 kV

Struja nultog signala: 30 mA

Pomoćna sredstva: Goedel ogledalo, Soller-ov prorez

Upotrebljene standardne reference: SRM 640c

Silikonski prah LOT br. H-375

Kontinualno merenje 0/0 skeniranjem: 5 - 35,00° 2 8

Korak skale: 0,04°

Uzorak: ravna površina, nepulverisana, uskladištena i merena na sobnoj temp.

Infracrveni spektri poznatih Pl i P2 polimorfa su dobijeni u čvrstoj fazi i prikazani su na dijagramima 5 i 6. Infracrveni spektar pseudopolimorfa desloratadina koji je dobijen sa ugljen dioksidom, shodno dijagramu 4, poseduje značajne razlike, u poređenju sainfracrvenim spektrima polimorfa Pl i P2.

Prema termo-gravimetrijskim merenjima (DTG, DSC) predmetni pseudopolimorf ne otpušta ugljen dioksid sve do temp. od 120 °C, a prema kristalografskim eksperimentima sa x-zracima, njegova kristalna struktura ostaje nepromenjena. Dekompozicija počinje blizu tačke topljenja, na 140 °C, kada jedinjenje formule (I) otpušta proračunatu količinu ugljen dioksida.

Shodno procesu (a) za dobijanje pseudopolimorfa desloratadina sa ugljen dioksidom, desloratadin formule (IV) reaguje sa ugljen dioksidom u organskom rastvaraču. Reakcija se odvija u rastvoru koji se formira sa estrom, etrom ili smešom estra i nekog nižeg alifatičnog alkohola, ili sa smešom etra i nekog nižeg alifatičnog alkohola. Reakcija se izvodi u etil acetatu, tetrahidrofuranu, dietil etru, poželjno u smeši etil acetata i metanola, smeši etil acetata i etanola, smeši tetrahidofurana i metanola, ili smeši dietil etra i etanola, ili smeši dietil etra i metanola. Poželjnije je da se reakcija izvodi u podlozi koja sadrži etil acetat. Proces može da se odvija uvođenjem gasovitog ugljen dioksida ili dodavanjem suvog leda u rastvor desloratadina koji je dobijen sa organskim rastvaračem.

Reakcija desloratadina formule (IV) i ugljen dioksida se odvija na temp. od sobne do 40 °C, poželjno na sobnoj temp.

Pseudopolimorf formule (I) može da se izoluje filtracijom i centrifugiranjem. Proizvod je veoma čist, dodatno prečišćavanje nije potrebno.

Prema procesu (b), za dobijanjee pseudopolimorfa formule (I), loratadin formule (V) se dekarboksietilira hidroksidom alkalnog metala u rastvoru 2-metoksimetanola ili 2-etoksietanola, a desloratadin formule (IV) se dobija rastvoren u organskom rastvaraču i reaguje sa ugljen dioksidom. Kao hidroksid alkalnog metala može da se upotrebi natrijum ili kalijum hidroksid. Reakcija može da se izvede pri zagrevanje, poželjno na tački ključanja rastvarača. Nakon okončavanja reakcije, 2-metoksimetanol ili 2-etoksietanol se evaporiše, ostatak se rastvara u organskom rastvaraču.

Kao organski rastvarači, takože mogu da se upotrebe oni koji su nabrojani u opisu procesa (a), a poželjno je da rastvarač bude etil acetat. Rastvor reaguje sa ugljen dioskidom slično kao u procesu (a).

Prema poželjnom rešenju procesa (b), nakon eliminacije estarske grupe, 2-metoksimetanol ili 2-etoksietanol se evaporiše, a ostatak se rastvori u etil acetatu, pa se uvodi ugljen dioksid ili se dodaje suvi led u dobijeni ratstvor, a pesudopolimorf formule (I) se izdvaja filtracijom ili centrifugiranjem.

Prema daljem rešenju, predmetni pronalazak obezbežuje proces za dobijanje desloratadina formule (IV) visokog stepena čistoće putem dekarboksietilacije loratadina formule (V) sa hidroksidom alkalnog metala, pri čemu se reakcija odvija u 2-metoksimetanolu ili u 2-etoksietanolu.

Kao hidroksid alkalnog metala, mogu da se upotrebe natrijum ili kalijum hidroksid. Reakcija može da se odvija u uslovima zagrevanja, poželjno na tački ključanja rastvarača. Vreme odvijanja reakcije je kratko i iznosi 1 - 3 časa. Nakon okončanja reakcije, uklanja se 2-metoksimetanol ili 2-etoksietanol, dobijeni ostatak se rastvara organskom rastvaraču, poželjno u etil acetatu. Nakon evaporacije organskog rastvarača, dobija se deloratadin u obliku baze.

Prema daljem rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje proces za dobijanje soli desloratadina, koje imaju formulu.

gde X označava anjon, a nje 1 ili 2,

pri čemu proces obuhvata reakciju rastvora soli pseudopolimorfa desloratadina dobijenog sa ugljen dioskidom, čija je formula (I), u organskom rastvaraču, sa rastvorom odgovarajuće kiseline u rastvoru sa nekim organskim rastvaračem.

Kao kiseline mogu da se upotrebe hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, metansulfonska, benzensulfonska, maleinska ili fumarna kiselina.

Shodno rešenju procesa koji je gore opisan za dobijanje jedinjenja opšte formula (VI), gde je n = 1, kiselina se koristi u približno ekvimolarnoj količini u odnosu na pseudopolimorf formule (I).

Prema drugom rešenju procesa koji je opisan gore za dobijanje jedinjenja opšte formule (VI), gde je n = 2, kiselina se koristi u molarnom odnosu od najmanje 2 : 1, poželjno u odnosu 2 : 1 do 3 : 1, u odnosu na pseudopolimorf formule (I).

Kao rastvarači mogu da se upotrebe estri, npr., etil acetat ili alkoholi, npr., metanol ili etanol.

Reakcija jedinjenja formule (1) sa kiselinom se odvija na temp. između sobne i 40 C°, poželjno na sobnoj temp.

Shodno gore opisanom procesu, soli formule (VI) imaju visok stepen čistoće.

Značajna prednost predmetnog pronalaska jeste ta da se desloratadin formule (IV) ili soli desloratadina formule (VI) mogu dobiti u obliku sa visokim stepenom čistoće. Ovo je posledica činjenice da se pseudopolimorf desloratadina dobijen sa ugljen dioksidom, čija je formula (I), može dobiti u obliku sa visokim stepenom čistoće, koji je pogodan za dalju farmaceutsku upotrebu bez daljeg prečišćavanja.

Postupak dobijanja adukta formule (I) je efikasniji korak prečišćavanja od koraka rekristalizacije. Ovo je posledica toga što se tokom eliminacije karboksilne grupe, u toku dobijanja desloratadina iz loratadina, dobijaju male količine sporednih proizvoda koji ne formiraju adukte sa ugljen dioksidom, pa zato ostaju u osnovnom rastvoru nakon filtracije adukta formule (I).

Na taj način desloratadin može lako da se ukloni iz rastvora sa nečistoćama aminskog tipa.

Prema daljem rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske preparate koji kao aktivni sastojak sadrže pseudopolimorf desloratadina formule (I) u smeši sa inertnim farmaceutski prihvatljivim nosiocima i/ili pomoćnim sredstvima.

Farmaceutski preparati prema predmetnom pronalasku mogu da se pripreme u konvencionalnim oblicima namenjenim terapiji.

Preparati prema predmetnom pronalasku mogu poželjno da se primene oralno ili parenteralno.

Oralni preparati mogu biti. npr., tablete, kapsule, obložene tablete, rastvori, sirupi, suspenzije ili emulzije. Preparati za parenteralnu primenu su poželjno intravenske ili intramuslularne injekcije.

Farmaceutski preparati mogu da sedrže uobičajene farmaceutski prihvatljive nosioc i/ili pomoćna sredstva. Primeri farmaceutski prihvatljivih nosioca su, na primer, magnezij um karbonat, magnezij um stearat, talk, šećer, laktoza, pektin, dekstoza, škrob, gelatin, tragakan, metil celuloza,natrijum karboksimetilceluloza, vosak male tačke topljenja, kakao buter i si.

U slučaju kapsula, nosilac obično služi kao materijal za kapsulu, pri čemu dodatni nosilac nije potreban.

Drugi oralni dozni oblici su sašete i bombone. Posebno korisni dozni oblici za čvrste supstance su tablete, praškovi, kapsule, zrnca, sašete i bombone.

Kao nosioci za supozitorije mogu da se upotrebe voskovi sa niskom tačkom topljenja (na primer, smeša glirecida masnih kiselina ili kakao butera). Vosak se istopi, aktivni sastojak se pomeša sa rastopom, a potom se sve homogenizuje. Istopljena, homogenizovana smeša se zatim izliva u kalupe i ostavlja da se ohladi i očvrsne.

Tablete mogu da se dobiju mešanjem aktivnog sastojka sa odgovarajućim nosiocima u odgovarajućem odnosu i presovanjem smeše u tablete željenog oblika i veličine.

Praškovi se dobijaju mešanjem fino usitnjenog aktivnog sastojka sa finim praškastim nosiocima.

Tečni dozni oblici mogu biti rastvori, suspenzije i emulzije, iz kojih aktivni sastojak može da se otpušta sa produženim otpuštanjem, ukoliko je to potrebno.

Poželjni su rastvori dobijeni sa vodom ili sa smešom vode i propilen glikola.

Tečni dozni oblici koji su pogodni za parenteralnu primenu se poželjno dobijaju u smeši vode i etilenglikola.

Vodeni tečni dozni oblici koji su pogodni za oralnu primenu mogu da se dobiju rastvaranjem aktivnog sastojka u vodi, nakon čega im se dodaju odgovarajuće sredstvo za bojenje, veštaki ukus, stabilizatori i sredstva za povećavanje gustine, u zavisnosti od zahteva upotrebe.

Vodene suspenzije koje su pogodne za oralnu primenu mogu da se dobiju suspendovanjem aktivnog sastojka u vodi u prisustvu jedinjenja sa visokom viskoznošću, npr., sa prirodnim ili veštačkim gumama, smolama, metil celulozom, natrijum karboksimetilcelulozom ili sa nekim drugim poznatim sredstvima za suspendovanje.

Jedna grupa čvrstih doznih oblika se neposredno pre primene transformiše u tečni dozni oblik, koji se primenjuje kao tečni preparat za oralnu primenu. Ti tečni oblici mogu biti rastvori, emulzije ili suspenzije, koji uz aktivni sastojak dodatno sadrže veštačke boje, arome, stabilizatore, pufere, prirodne ili veštačke zaslađivače, dispergujuća sredstva, sredstva za povećavanje gustine i si.

Farmaceutski preparati prema predmetnom pronalasku mogu da se pripreme u obliku jedinične doze. Oblici jedinične doze sadrže željenu količinu aktivnog sastojka. Oni mogu da se prodaju u obliku paketa, koji sadrže zasebne količine doznih oblika (npr., pakovanje tableta, kapsula, praškova u ampulama ili bočicama). Jedinični dozni oblik može biti i kapsula, tableta, sašeta, bombona i takođe pakovanje koje sadrže obgovarajući broj doznih jedinica.

Farmaceutski preparati prema predmetnom pronalasku mogu da se dobiju mešanjem oseudopolimorfa desloratadina formula (I) sa inertnim farmaceutski prihvatljivim nosiocima i/ili pomoćnim sredstvima.

Farmaceutski preparati prema predmetnom pronalasku mogu da se dobiju korišćenjem konvencionalnih procesa poznatih u farmaceutskoj industriji.

Prema daljem rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje pseudopolimorf desloratadina formule (I), za upotrebu kao aktivni farmaceutski sastojak.

Prema još jednom daljem rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu pseudopolimorfa desloratadina formule (I) u farmakološki efikasnoj količini za tretman alergije.

Prema daljem rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak tretiranja alergije, koji obuhvata primenu pseudopolimorfa desloratadina formule (I) kod pacijenta kome je takav tretman potreban

Dalji detalji predmetnog pronalaska mogu da se nađu u primerima koji slede, bez ograničavanja obima zaštite predmetnog pronalaska.

Primeri

Primer 1. Desloratadin u obliku baze

U posudu koja poseduje opremu za intenzivno mešanje, dodato je 100 ml 2-metoksimetanola (Methvlcellosolve), 10 ml 40% vodenog rastvora natrijum hidroksida, 2,5 g natrijum hidroksida i 12,5 g (32,65 mol) loratadina. Smeša je ostavljena da kluča tokom 3 časa. Okončanje reakcije je praćeno pomoću TLC.

Iz reakcione smeše je destilacijom uklonjeno 90 ml 2-metoksimetanola, a u ostatak je dodato 100 ml ledeno hladne vode i 100 ml etil acetata. Nakon razdvajanja, organski sloj je isušen, rastvarač je evaporisan, a ostatak je kristalizovan iz smeše heksana i etil acetata u odnosu 10:1.

Prinos: 9,28 g (91,5%), skoro beli kristali.

T.t.: 149- 151 °C.

Analiza elemenata za C19H19CIN2(310,8):

Izračunato: C (73,42), H (6,16), Cl (11,41), N (9,01).

Nađeno: C (73,38), H (6,22), Cl (11,4), N (9,04).

Stepen čistoće određen sa HPLC: 99,1%.

Primer 2: Dobijanje pseudopolimorfa desloratadina sa pola mola ugljen dioksida

Postupak je isti kao u Primeru 1, s tim da se rastvoru desloratadina koji se formira sa etil acetatom prilikom dobijanja baze, dodaje gasoviti ugljen dioksid dok se ne dobije zasićeni rastvor, umesto da se rastvor evaporiše. Kristali koji se izdvoje se filtriraju na hladnom i ispiraju etil acetatom.

Prinos: 10,1 g (92,8%), beli kristali.

T.t.: 144 - 148 °C (postepeno se razgrađuje iznad 100 °C)

Analiza elemenata za Ci9H,9ClN2* 14 C02(332,87):

Izračunato: C (70,71), H (5,79), Cl (10,62), N (8,41).

Nađeno: C (71,10), H (5,56), Cl (10,71), N (8,53).

Stepen čistoće određen sa HPLC: 99,88%.

Primer 3: Dobijanje pseudopolimorfa desloratadina sa pola mola ugljen dioksida

U posudu koja poseduje opremu za intenzivno mešanje, dodato je 100 ml 2-metoksimetanola (Methvlcellosolve), 12 ml 50% vodenog rastvora natrijum hidroksida i 12,5 g loratadina. Smeša je ostavljena da kluča tokom 2 časa. Okončanje reakcije je praćeno pomoću TLC.

Iz reakcione smeše je destilacijom uklonjeno 90 ml 2-metoksimetanola, a u ostatak je dodato 100 ml ledeno hladne vode i 100 ml etil acetata. Nakon razdvajanja slojeva, organski sloj je klarifikovan, isušen, pa je u svetio žuti rastvor, u malim delovima, tokom pola časa, dodavano 5,0 g suvog leda. Kristali su se istaložili, hladni rastvor je filtriran, a dobijeni kristali su isprani etil acetatom.

Prinos: 9,61 g (88,4%), skoro beli kristali.

T.t.: 144 - 148 °C (postepeno se razgrađuje iznad 100 °C)

Analiza elemenata za Ci9Hi9ClN2xV2C02(332,87):

Izračunato: C (70,71), H (5,79), Cl (10,62), N (8,41).

Nađeno: C (71,01), H (5,86), Cl (10,51), N (8,38).

Stepen čistoće određen sa HPLC: 99,7%.

Primer 4: Dobijanje pseudopolimorfa desloratadina sa pola mola ugljen dioksida iz baze

Ukapavanjem, tokom jednog časa, u posudu koja poseduje opremu za energično mešanje i koju je stavljeno 500 ml etil acetata, dodavan je rastvor 29,0 g (0,93 mol) desloratadina u 120 ml etanola. Tokom dodavanja i koraka kristalizacije, u suspenziju je postepeno uvođeno 20,0 g suvog leda iz koga se razvio ugljen dioksid.

Tokom uvođenja ugljen dioksida, bela kristalna suspenzija je ohlađena do 5 °C, pa je smeša mešana tokom dodatnih sat vremena, filtrirana je, kristali su usprani etil acetatom i isušeni na 60 °C.

Prinos: 28,42 g (92,5%), beli kristali.

T.t.: 144 - 148 °C (postepeno se razgrađuje iznad 100 °C)

Analiza elemenata za C,9H|9C1N2xViC02(332,87):

Izračunato: C (70,71), H (5,79), Cl (10,62), N (8,41).

Nađeno: C (71,18), H (5,86), Cl (10,66), N (8,46).

Stepen čistoće određen sa HPLC: 99,84%, ukupna kontaminacija 0,16% (6 frakcija kontaminanata).

Primer5: Dobijanje desloratadin hidrobromida (1 : 1)

U posudu koja poseduje opremu za intenzivno mešanje, dodato je 100 ml 2-metoksimetanola (Methvlcellosolve), 10 ml 40% vodenog rastvora natrijum hidroksida, 2,5 g natrijum hidroksida i 12,5 g (32,65 mol) loratadina. Smeša je ostavljena da ključa tokom 3 časa. Okončanje reakcije je praćeno pomoću TLC.

Iz reakcione smeše je destilacijom uklonjeno 90 ml 2-metoksimetanola, a u ostatak je dodato 100 ml ledeno hladne vode i 100 ml etil acetata. Nakon razdvajanja slojeva, proizvod je ekstrahovan iz organskog sloja smešom od 5 ml koncentrovane HC1 i 100 ml ledeno hladne vode. Vodeni sloj je klarifikovan aktivnim ugljem, a potom filtriran. Desloratadin u obliku baze je oslobođen pomoću 5 ml 40% rastvora natrijum hidroksida, ekstrahovan je sa 120 ml etil acetata i isušen je. Određena je količina baze u svetio žutom rastvoru, a potom je dodat rastvor bromovodonika u etil acetatu u ekvimolarnoj količini. Beli kristalni proizvod je filtriran na 0 °C, pa je ispran etanolom.

Prinos: 7,33 g (93,6%), beli kristali.

T.t.: 268 - 272 °C (transformiše se na 198 - 200 °C)

Analiza elemenata za C19H19CIN2*HBr (391,74):

Izračunato: C (58,26), H (5,15), Br (20,04), Cl (9,05), N (7,15).

Nađeno: C (58,08), H (5,17), Br (20,45), Cl (9,05), N (7,14).

Stepen čistoće određen sa HPLC: >99,7%.

Primer 6: Dobijanje desloratadin hidrobromida (1 : 1) iz pseudopolimorfa desloratadina sa ugljen dioksidom koji je formiran sa pola mola ugljen dioksida

U suspenziju 7,1 g (20 mmol) adukta desloratadina sa ugljen dioksidom dobijenog prema primeru 2, u 100 mo etil acetata, dodat je rastvor 1,61 g (20 mmol) bromovodonika u etil acetatu, na temp. 20 - 25 °C, u toku 10 minuta. Suspenzija je mešana tokom 2-3 časa, sve dok se nije završila evolcija gasa, a potom je ohlađena do 0 °C i filtrirana. Kristali su isprani etanolom.

Prinos: 7,52 g (93,6%), beli kristali.

T.t: 268 - 272 °C (transformiše se na 198 - 200 °C)

Analiza elemenata za C,9H,9C1N2*HBr (391,74):

Izračunato: C (58,26), H (5,15), Br (20,04), Cl (9,05), N (7,15).

Nađeno: C (58,18), H (5,19), Br (20,55), Cl (9,15), N (7,19).

Stepen čistoće određen sa HPLC: >99,7%.

Primer 7: Dobijanje desloratadin hidrohlorida (1 : 1) iz pseudopolimorfa desloratadina sa ugljen dioksidom koji je formiran sa pola mola ugljen dioksida

U suspenziju 7,1 g (20 mmol) adukta desloratadina sa ugljen dioksidom dobijenog prema primeru 2, u 100 mo etil acetata, dodat je rastvor 0,73 g (20 mmol) hlorovodonika u etil acetatu, na temp. 20 - 25 °C, u toku 10 minuta. Suspenzija je mešana tokom 3 časa, sve dok se nije završila evolcija gasa, a potom je ohlađena do 0 °C i filtrirana, a kristali su isprani etanolom.

Prinos: 6,61 g (95,2%), beli kristali.

T.t.: 261 -263 °C.

Analiza elemenata za C19H19CIN2* HC1 (347,29):

Izračunato: C (65,71), H (5,80, Cl (20,42), N (8,07).

Nađeno: C (65,39), H (5,75), Cl (20,26), N (8,02).

Stepen čistoće određen sa HPLC: >99,8%.

Primer 8: Dobijanje desloratadin dihidrohlorida (1 : 2) iz pseudopolimorfa desloratadina sa ugljen dioksidom koji je formiran sa pola mola ugljen dioksida

Ponovljen je postupak opisan u Primeru 6, s tim da je etil acetat zamenjen etanolom, pa je dodat rastvor 1,82 (50 mmol) hlorovodonika u etanolu, na temp. 20 - 25 °C. Suspenzija je mešana tokom 3 časa, a potom ohlađena do 0 °C i filtrirana, a kristali su isprani etanolom.

Prinos: 7,40 g (96,4%), beli kristali.

T.t.: 218 -220 °C.

Primer 9:Dobijanjedesloratadindihidrobromida (1: 2) izpseudopolimorfa desloratadinasaugljen dioksidom koji je formiransapola mola ugljen dioksida

Ponovljen je postupak opisan u Primeru 7, s tim da je hlorovodonik zamenjen rastvorom 4,05 g (50 mmol) bromovodonika u etanolu. Suspenzija je mešana tokom 3 časa, a potom ohlađena do 0 °C i filtrirana, a kristali su isprani etanolom.

Prinos: 8,61 g (91,2%), beli kristali.

T.t.: 247-250 °C.

Primer 10: Dobijanje desloratadin hemisulfata(1:1) iz pseudopolimorfa desloratadina sa ugljen dioksidom koji je formiran sapola mola ugljendioksida

Ponovljen je postupak opisan u Primeru 7, s tim da je so dobijena korišćenjem 1,96 g (20 mmol) rastvora sumporne kiseline u etanolu, na temp. 20 - 25 °C. Suspenzija je mešana tokom 3 časa, a potom ohlađena do 0 °C i filtrirana, a kristali su isprani etanolom.

Prinos: 7,88 g (96,4%), beli kristali.

T.t.: 281 -283 °C.

Primer11: Dobijanje desloratadin metansulfonata (1: 1) izpseudopolimorfadesloratadina saugljendioksidom kojije formiransapola mola ugljen dioksida

Ponovljen je postupak opisan u Primeru 9, s tim da je so dobijena korišćenjem 2,02 g (21 mmol) rastvora metansulfonske kiseline u etanolu, na temp. 20 - 25 °C. Suspenzija je mešana tokom 3 časa, a potom ohlađena do 0 °C i filtrirana, a kristali su isprani etanolom.

Prinos: 7,02 g (86,5%), beli kristali.

T.t.: 255 -257 °C.

Primer12: Dobijanje desloratadin bezilata

Ponovljen je postupak opisan u Primeru 3, s tim da je so dobijena korišćenjem 3,34 g (21 mmol) rastvora benzensulfonske kiseline u etanolu, na temp. 20 - 25 °C. Suspenzija je mešana tokom 2 časa, a potom ohlađena do 0 °C i filtrirana, a kristali su isprani etanolom.

Prinos: 8,39 g (80,5%), beli kristali.

T.t: 223 - 225 °C.

Primer 13: Dobijanje desloratadin fumarata (1 : 1)

U rastvor 3,55 g (10 mmol) jedinjenje formule (I) (Primer 3) u 25 ml etanola, dodato je 1,16 g (10 mmol) fumarne kiseline, pa je zatim rastvor zagrevan na tački ključanja tokom 5 minuta, tj., sve dok se fumarna kiselina nije rastvorila.

Proizvod je kirstalizovan u uslovima hlađenja i potpomaganja kirstalizacije. Suspenzija je mešana tokom 2 časa na 0 °C, filtrirana i isprana etanolom.

Prinos: 3,91 g (91,5%), beli kristali.

T.t: 185 - 187 °C.

Primer 14: Dobijanje desloratadin maleata (1:1)

U rastvor 3,55 g (10 mmol) jedinjenje formule (I) (Primer 3) u 25 ml etanola, dodato je 1,16 g (10 mmol) maleinske kiseline, pa je zatim rastvor zagrevan na tački ključanja tokom 5 minuta, tj., sve dok se maleinska kiselina nije rastvorila.

Proizvod je kirstalizovan u uslovima hlađenja i potpomaganja kirstalizacije. Suspenzija je mešana tokom 2 časa na 0 °C, filtrirana i isprana etanolom.

Prinos: 3,74 g (87,6%), beli kristali.

T.t: 181 -184 °C.

Primer 15: Farmaceutski preparat

Za dobijanje tableta (100 mg), korišćeni su sledeči sastojci (potrebno za 1

tabletu):

Primer16: Farmaceutski preparat

Za dobijanje tableta (100 mg), korišćeni su sledeči sastojci (potrebno za 1

tabletu):

Primer 17: Farmaceutski preparat

Za dobijanje tableta (100 mg), korišćeni su sledeči sastojci (potrebno za 1

tabletu):

Claims (23)

1. Pseudopolimorf desloratadina dobijen sa ugljen dioksidom, naznačen time što poseduje formulu: koji je okarakterisan svojim X-zračnim difraktogramom prikazanom na Dijagramu 1, infracrvenim spektrom prikazanim na Dijagramu 4 i sledećim podacima dobijenim pri difrakciji X-zraka:Maksimalne vrednosti pri difrakciji x-zracima i njihovi relativni intenziteti (>5%) na difraktogramu x-zraka desloratadinaxViCO2.

2. Proces za dobijanje pseudopolimorfa desloratadina dobijenog sa ugljen dioksidom, čija je formula (I) iz zahteva 1, naznačen time što obuhvata sledeće korake: (a) reakcija rastvora desloratadina formule: sa ugljen dioksidom, u organskom rastvaraču; ili (b) dekarbetoksilacija loratadina formule: sa hidroksidom alkalnog metala, u 2-metoksimetanolu ili u 2-etoksietanolu, nakon čega desloratadin formule (IV) reaguje sa ugljen dioksidom, u rastvoru dobijenim sa organskim rastvaračem.

3. Proces (a) prema zahtevu 2, naznačen time što se reakcija odvija u estru, etru, ili u smeši nižeg alifatičnog alkohola i estra, ili u smeši etra i nižeg alifatičnog alkohola.

4. Proces prema zahtevu 3, naznačen time što se reakcija izvodi u etil acetatu, tetrahidrofuranu, dietil etru, dioksanu, ili u smeši etil acetata i metanola, smeši etil acetata i etanola, smeši tetrahidofurana i metanola, smeši tetrahidofurana i etanola, smeši dietil etra i etanola, ili smeši dietil etra i metanola.

5. Proces prema zahtevu 4, naznačen time što se reakcija odvija u etil acetatu.

6. Proces (a) prema zahtevu 2 ili prema bilo kom od zahteva 3-5, naznačen time što obuhvata uvođenje ugljen dioksida ili dodavanje suvog leda u rastvor desloratadina formule (IV) sa nekim organskim rastvaračem.

7. Proces (b) prema zahtevu 2, naznačen time što obuhvata uklanjanje 2-metoksimetanola ili 2-etoksietanola destilacijom, rastvaranje ostatka u organskom rastvaraču, a potom uvođenje u rastvor ugljen dioksida ili suvog leda.

8. Proces prema zahtevu 7, naznačen time što obuhvata korišćenje etil acetata, kao organskog rastvarača.

9. Proces prema bilo kom od zahteva 2-8, naznačen time što obuhvata izvođenje reakcije desloratadina formule (IV) sa ugljen dioksidom, na temp. između sobne i 40 °C, poželjno na sobnoj temperaturi.

10. Proces dobijanja desloratadina formule (IV) sa visokim stepenom čistoće putem dekarbetoksilacije loratadina formule (V), naznačen time što obuhvata izvođenje reakcije u 2-metoksimetanolu ili 2-etoksietanolu.

11. Proces prema zahtevu 10, naznačen time što obuhvata uklanjanje 2-metoksimetanola ili 2-etoksietanola iz reakcione smeše, rastvaranje ostatka u organskom rastvaraču i evaporaciju rastvora.

12. Proces prema zahtevu 11, naznačen time što obuhvata upotrebu etil acetata kao organskog rastvarača.

13. Proces (b) prema zahtevu 2 i bilo kom od zahteva 10 - 12, naznačen time što obuhvata izvođenje reakcije u uslovima zagrevanja, poželjno na tački ključanja upotrebljenog rastvarača.

14. Proces za dobijanje soli desloratadina, čija je opšta formula: (gde X predstavlja neki anjon, a n je 1 ili 2), naznačen time što obuhvata reakciju rastvora pseudopolimorfa desloratadina dobijenog sa ugljen dioksidom, koji ima formulu (I), u organskom rastvaraču, sa rastvorom odgovarajuće kiseline u nekom organskom rastvaraču.

15. Proces prema zahtevu 14, naznačen time što obuhvata upotrebu hlorovodonične, bromovodonične, sumporne, metansulfonske, benzensulfonske, maleinske ili fumarne kiseline.

16. Proces za dobijanje soli opšte formule (VI) (u kojoj n je 1), prema bilo kom od zahteva 14 ili 15, naznačen time što obuhvata upotrebu kiseline u približno ekvimolarnoj količini, u odnosu na pseudopolimorf formule (I).

17. Proces za dobijanje soli opšte formule (VI) (u kojoj n je 2), prema bilo kom od zahteva 14 ili 15, naznačen time što obuhvata upotrebu kiseline u molarnom odnosu od najmanje 2:1, poželjno u molarnom odnosu 2 : 1 - 3 : 1, u odnosu na pseudopolimorf formule (I).

18. Proces prema bilo kom od zahteva 14 - 17, naznačen time što obuhvata izvođenje reakcije na temp. između sobne i 40 °C, poželjno na sobnoj temperaturi.

19. Farmaceutski preparat, naznačen time što sadrži kao aktivni sastojak pseudopolimorf desloratadina formule (I), u smeši sa farmaceutski prihvatljivim nosiocima i/ili pomoćnim sredstvima.

20. Proces dobijanja farmaceutskog preparata iz zahteva 19, naznačen time što obuhvata mešanje pseudopolimorfa desloratadina formule (I) sa farmaceutski prihvatljivim nosiocima i/ili pomoćnim sredstvima.

21. Pseudopolimorfni oblik desloratadina formule (I), naznačen time što se koristi kao farmaceutski aktivan sastojak.

22. Upotreba prema zahtevu 21, naznačena time što se farmaceutski aktivan sastojak koristi kao anti-alergijsko sredstvo.

23. Postupak tretiranja alergije, naznačen time što obuhvata primenu pseudopolimorfa desloratadina formule (I) kod pacijenta kome je takav tretman potreban.