RS20060194A

RS20060194A - Derivati bicikličnih imino kiselina kao inhibitori matriks-metaloproteinaze

Info

Publication number: RS20060194A
Application number: YUP-2006/0194A
Authority: RS
Inventors: Hans Matter; Armin Hofmeister; Manfred Schudok
Original assignee: Aventis Pharma Deutschland Gmbh.,
Priority date: 2003-09-27
Filing date: 2004-09-14
Publication date: 2008-08-07
Also published as: DE10344936A1; RU2335494C2; ATE550327T1; CN1856478A; AU2004275937A1; ZA200601501B; RU2006114352A; IL174040A0; NZ546158A; TW200520755A; JP2007506690A; MEP33008A; MXPA06002927A; WO2005030728A1; BRPI0414594A; MA28075A1; MY139830A; CN1856478B; EP1670766A1; JP4861179B2

Abstract

Jedinjenja formule I su pogodna za proizvodnju lekova za profilaksu i lečenje svih onih obolenja, u čijem toku sudeluje pojačana aktivnost matrix-metaloproteinaza. Tu spadaju oboljenja kao što su degenerativna obolenja zglobova kao naprimer osteoartroze, spondiloze, atrofija hrskavice posle traume zgloba ili dužeg mirovanja zgloba posle povrede meniskusa ili povrede čašice u kolenu ili prekida veza (ligamenata) ili obolenja vezivnog tkiva kao što su kolagenaze, periodontalna obolenja, smetnje pri zaceljenju rana i hronična obolenja sistema za kretanje kao što su zapaljenski, imunološki ili metabolički uslovljena akutna i hronična zapaljenja zglobova, artropatije, mialgije i oštećenja metabolizma kostiju ili ulceracije, ateroskleroze i stenoze ili za bolesti zapaljenja ili bolesti raka, nastajanja metastaze tumora, kaheksije, anoreksije ili septičnih šokova.

Description

Derivati bicikličnih imino kiselina kao inhibitori matriks-metaloproteinaza

Otkriće se odnosi na nove derivate zasićenih bicikličnih imino kiselina, a naročito na dekahidroizohinolin-l-karboksilnu kiselinu, postupak njihove proizvodnje i primene istih kao leka.

U bolestima kao stoje osteoartritis i reuma dolazi do razaranja zglobova, koje je uslovljeno proteolitičkom razgradnjom kolagena naročito sa kolagenazama. Kolagenaze pripadaju super familiji metaloproteinaza (MP), odnosno matriks-metaloproteinaza (MMP's). MMP's čine jednu grupu Zn - zavisnih enzima, koji učestvuju u biološkoj razgradnji vanćelijske matrice (D. Yip et al. u Investigational New Drugs 17 (1999), 387-399 i Michaelides et al. u Current Pharmaceutical Design 5

(1999) 787 -819). Ove MMP's su naročito sposobne da razgrađuju fibrilarni i ne-fibrilarni kolagen, kao i proteoglikane, koji predstavljaju najvažnije sastavne delove matrice. MMP's imaju udela u procesima zarastanja rana, invaziji tumora, premeštanja metastaza kao i angiogeneze , multipl skleroze i otkazivanja rada srca (Michaelides strana 788; vidi gore). One igraju naročito važnu ulogu pri razgradnji matrice zglobova pri arterozi i artritisu, bilo da se radi o osteoartrozi, osteoartritisu ili reumatoidnom artritisu.

Aktivnost MMP's je nadalje izuzetno važna za mnoge procese koji igraju značajnu ulogu pri aterosklerotičnom nastajanju naslaga, kao i infiltraciji inflamatornih ćelija, migracije ćelija glatkih mišića, kao i proliferacije i angiogeneze (S. J. George, Exp. Opin. Invest. Drugs (2000), 9 (5), 993-1007). Nadalje može degeneracija matrice preko MMP's da izazove nestabilnost naslaga čak do njihovog prskanja, što može da vodi do kliničkih simptoma aterioskleroze, nestalne angine pektoris, infarkt miokarda ili moždanog udara (E. J. M. Creemers et al, Circulation Res. 89,201-210 (2001)). Ukupno gledano može cela MMP - familija da razgradi sve komponente vanćelijske matrice krvnih sudova; stoga je njihova aktivnost u jakoj meri podređena regulacionim mehanizmima u zdavim krvnim sudovima. Povećana MMP aktivnost za vreme nastajanja i nestabilnost naslaga je prouzrokovana povećanom Cvtokin- i Growth-faktorom stimulisana transkripcija gena, prouzrokovanog povećanjem aktivnosti proenzima i narušavanjem balansa MMP-TIMP - odnosa (Tissue inhibitors of metalloproteases). Zbog toga se čini logičnim da bi ihibicija MMP ili ponovno uspostavljanje MMP - TIMP balansa doprinelo lečenju aterosklerotičnih oboljenja. Isto tako postaje sve jasnije, da pored ateroskleroze takođe i neka druga kardiovaskularna oboljenja mogu da budu najmanje usput prouzrokovana povećanjem aktivnosti MMP, kao primera radi restenoza, prošrena kardiomiopatija i već pomenuti infarkt miokarda. Bilo je moguće pokazati na modelima eksperimentalnih životinja da se primenom sintetskih inhibitora kod ovih bolesti mogu ostvariti znatna poboljšanja kao naprimer: nastajanje aterosklerotičnih ozleda, formiranje unutrašnjeg sloja krvnih sudova, levo ventrikularne hiprtrofijeg , disfunkcija snage pumpanja, lečenje infarkta. U različitim pred kliničkim studijama sa MMP - ihibitorima pokazalo se pri detaljnoj analizi tkiva daje došlo do smanjenja oštećena kolagena, poboljšanog remoduliranja vanćelijske matrice i poboljšanja strukture i funkcije srčanih mišića i sudova. Od ovih procesa se smatraju naročito proces remoduliranja matrice i MMP - regulisana fibroidna degeneracija kao najvažnije komponente napredovanja oboljenja srca (infarkt) (Drugs 61, 1239-1252(2001)).

MMP's razgrađuju proteine matrice kao što su kolagem, laminin, proteoglikane, elastin ili želatin, a takođe procesiraju (odnosno aktiviraju ili dezaktiviraju) kroz razgradnje veliki broj drugih proteina i enzima pod fiziološkim uslovima, tako da se njima pripisuje važna uloga u ćelom oranizmu, a naročito u vezivnim tkivima i kostima.

Poznat je veliki broj različitih inhibitora MMP's (EP 0 606 046; WO 94/28889; WO 96/27583; uporediti takođe preglede kao na primer Current Medicinal Chemistry 8, 425-74 (2001). Posle prvih kliničkih studija na ljudima bilo je moguće pokazati da MMP's prouzrokuju i sporedna dejstva. Kao najznačajnije sporedno dejstvo označeni su bolovi u mišićnom skeletu i antralgije. Stanje tehnike jednoznačno ukazuje da se očekuje da će selektivniji inhibitori moći da redukuju navedene sporedne efekte (Yip, stranae 387, vidi gore). Pri tome se posebno izdvaja specifičnost u odnosu na MMP-1, pošto sa inhibiranjem MMP-1 očigledno dolazi do pojačanja neželjenih sporednih dej stava.

Nedostatak poznatih inhibitora MMP's je stoga nedostatak specifičnosti. Najveći broj MMP - inhibitora ometa istovremeno mnoge MMP', jer katalitički domeni MMP's imaju sličnu strukturu. Zbog toga inhibitori deluju na nepoželjan način na enzime, pa i takve koji imaju vitalne funkcije (Massova I, et al., The FASEB Journal (1998) 12, 1075-1095).

U težnji da se pronađu aktivna jedinjenja za lečenje oboljenja vezivnih tkiva, pronađeno je da su derivati korišćeni prma ovome otkriću jaki inhibitori matrične-metaloproteaze MMP-2, MMP-3, MMP-8, MMP-9 i MMP-13 , a da pokazuju samo slabo ometanje MMP-1.

Ovaj pronalazak se stoga odnosi na jedinjenja formule I,

i/ili sve stereoizomerne forme jedinjenja formule I i/ili smeše ovih formi u svakom dnosu i/ili fiziološki prihvatljive soli jedinjenja formule I, pri čemu A stoji za -(C()-C4)-alkilen,

B, D i E su isti ili se razlikuju i nezavisno jedan od drugog stoje za -(C()-C4)-alkilen ili

ostatak -B1-B2-B3- , pri tome

BI stoji za -(CH2)rr, pri tome n označava ceo broj nula, 1 ili 2 ,

B3 stoi za -(CH2)m-, i pri tome m označava ceo broj nula, 1 ili 2 ,

sa uslovom da suma od n i m ima iznos od nula, 1 ili 2, i

B2 stoji za

1) -C(O)-

2) -(C2-C4)-alkenilen,

3) -S(0)0-, pri čemu o označava cele brojeve nula, 1 ili 2,

4) -N(R6)-, pri tome R6 označava atom vodonika, metil ili etil,

5) -N(R6)-C(Y)-, pri čemu Y označava atom kiseonika ili atom sumpora, a

R6 je definisano kao gore,

6) -C(Y)-N(R6)-, pri čemu Y označava atom kiseonika ili atom sumpora, a

R6 je definisano kao gore,

7) -N(R6)-S02-, pri čemu je R6 definisano kao gore,

8) -S02-N(R6)-, pri čemu je R6 definisano kao gore,

9) -N(R6)-S02-N(R6)-, pri čemu je R6 definisano kao gore,

10) -N(R6)-C(Y)-N(R6)-, pri čemu Y označava atom kiseonika ili atom sumpora, a R6 je definisano kao gore, 11) -0-C(0)-N(R6)-, 12) -NH-C(0)-0-, 13) -O-, 14) -C(0)-0-,

15) -O-C(O)-,

16) -0-C(0)-0-, 17) -0-CH2-C(0>, 18) -0-CH2-C(0)-0-,

19) -0-CH2-C(0)-N(R6)-, pri čemu je R6 definisano kao gore,

20) -C(0)-CH2-0-, 21) -0-C(0)-CH2-0-,

22) -N(R6)-C(0)-CH2-0-, pri čemu je R6 definisano kao gore,

23) -0-(CH2)n-0-, pri čemu n označava ceo broj 2 ili 3 , ili

24) -0-(CH2)m_N(R6)-, pri čemu m označava ceo broj 2 ili 3, a R6 je definsano kao gore, 25) -N(R6)-(CH2)m-0-, pri čemu m označava ceo broj 2 ili 3, a R6 e definisano kao gore,

26) -N(R6)-N(R6)-, pri čemu je R6 definisano kao gore,

27) -N=N-,

28) -N(R6)-CH=N-, pri čemu je R6 definisano kao gore,

29) -N=CH-N(R6)-, pri čemu je R6 definisano kao gore,

30) -N(R6)-C(R7)=N-, pri čemu je R6 definisano kao gore, a R7 označava -NH-R6, 31) -N=C(R7)-N(R6)-, pri čemu je R6 definisano kao gore, a R7 označava -NH-R6, ili

32) -(C2-C6)-alkinilen,

prsteni, prsten 2 ili prsten3 su isti ili različiti i nezavisno jedan od drugog stoje za

1) kovalentnu vezu,

2) -(C6-C 14)-aril, pri čemu je aril nesupstituisan ili nezavisno jedan od drugog jedan-, dva- ili tri puta supstituisan sa G, ili 3) 4- do 15-člani prsten het-prsten, pri čemu het-prsten može da bude nesupstituisan ili nezavisno jedan od drugog jedan, dva ili tri puta

supstituisan sa G,

prsten4 stoji za

1) -(C6-Ci4)-aril, pri čemu ari može da bude nesupstituisan ili nezavisno jedan od drugog jedan, dva ili tri puta supstituisan sa G, 2) 4- do 15-člani prsten het-prsten, pri čemu het-prsten može da bude nesupstituisan ili nezavisno jedan od drugog jedan, dva ili tri puta supstituisan sa G, ili

3) stoji za jedan od sledećih ostataka

i ovi ostaci su nesupstituisani ili jednostavno supstituisani sa G, G stoji za 1) atom vodonika,

2) halogen,

3) =0, 4) -(C i -C6)-alkil, pri čemu je akil nesupstituisan ili jedan, dva ili tri puta supstituisan sa halogenom, -(C3-C6)-cikloalkilom, -(C2~C6)-alkinil, -

(C6-Ci4)-aril ili het-prstenom,

5) -(C6-Ci4)-aril,

6) het-prsten,

7) -C(O)-O-R10, pri čemu RIO označava

a) -(C i-C6)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan, dva li tri puta supstituisan sa -(C3-C5)-cikloalkil, -(C2-C6)-akinil, -(C6-Cj4)-aril, ili het-prstenom, ili

b) označava -(C(5-Ci4)-aril ili het-prsten,

8) -C(S)-O-R10, pri tome je RIO definsan kao gore,

9) -C(0)-NH-R11, pri tome Rl 1 označava

a) -(C1 -C6)-alkil, pri čemu alkil može da bude nesupstituisan ili jedan ili dva puta supstituisan sa -(C3-C6)-cikloalkil, -

(C6-Ci4)-aril ili het-prsten, ili

b) -(Q)-Ci4)-aril ili het-prsten,

10) -C(S)-NH-R11, pri čemu je Rl 1 definisan kao gore,

11) -0-R12, pri čemu R12 označava

a) atom vodonika,

b) -(C i -C6)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan, dva ili tri puta supstituisan sa halogenom, -(C3-C6)-cikloalkil, -(C2-C6)-alkinil, -(C6-Ci4)-aril ili het-prstenom,

c) -(C6-Ci4)-aril,

d) het-prsten,

e) -C(0)-0-R13, pri tome R13 označava e)l) -(Ci-C6)-alkil, pri čemu je alkil nesupstituisan ili jedan ili dva puta supstituisan sa -(C3-C6)-cikloalkil,

-(c2-C6)-alkinil, _(C6-Ci4)-aril ili het-prstenom, ili

e)2) -(Cg-C14)-aril ili het-prsten,

f) -C(S)-0-R13, pri čemu je R13 definisano kao gore, g) -C(0)-NH-R14, pri čemu R14 označava g)l) -(Ci-C6)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan ili dva puta supsttuisan sa -(C3~C6)-ckloalkil, -(C2-C6)-alkinil, -(Cg-C^-aril ili het-prstenom, ili g)2) -(C6-Ci4)-aril ili het-prsten, ili h) -C(S)-NH-R14, pri ćemu je R14 defnsano kao gore,

12) -C(O)-R10, pri čemu je RIO definisano kao gore,

13) -S(0)p-R12, pri čemu je R12 definisano kao gore, a p predstavlja cele brojeve nula, 1 ili 2, 14) -N02,

15) -CNili

16) -N(R15)-R12, pri čemu R15 označava

16)1) atom vodonka,

16)2) -(Ci-C6)-alkil ili

16)3) -S02-(Ci-C6)-alkil, pri tome je alkil nesupstitusan ili jedan ili dva puta supstituisan sa -(C3-C6)-cicloalkil, -(C2-C6)-alkinil,-( CfrCi4)-aril ili het-prstenom, a R12 je defnisano kao gore, ili 17) -S02-N(R12)-R1, pri čemu je R12 definisano kao gore, a Rije definsano kao dole,

X stoji za -OH ili -NH-OH ,

ni stoji za ceo broj nula, 1, 2 ili 3 ,

n2 stoji za ceo broj nula, 1, 2, 3 ili 4 , pod uslovom da suma od ni i n2 može da

izosi 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7,

Rl, R2, R3, R4 i R5 su jednaki ili različiti i nezavisno jedan od drugog stoje za

1) atom vodonika,

2) -(C i-C6)-alkil, pri tome alkil je nesupstituisan ili jedan ili dva puta supstituisan sa -(C3-C($)-cicloalkil, -(C2-C6)-alkinil, -(Cg-C^-aril ili het-prstenom,

3. -C(0)-0-R8, pri čemu R8 označava

3)1) atom vodonika,

3)2) -(Ci-C6)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan ili dva puta supstitusan sa -(C3-C6)-cikloalkil, -(C2-C6)-alkinil, -(Cg-Ci4)-aril, ili het-prstenom ili jedan do pet puta sa fluorom, ili 3)3) -(C6-Cj4)-aril ili het-prsten,

4) -0-R8, pri tome R8 ima gore navedeno značenje, ili

5) -(C3-C6)-cikloalkil.

Jedan dalji predmet ovoga otkrića je jedinjenje formule I, pri čemu

A stoji za -(C()-C4)-alkilen,

B, D i E su jednaki ili različiti i nezavisno jedan od drugog stoje za -(CQ-C4)-alkilen ili ostatak -B1-B2-B3-, pri čemu

B1 stoji za -(CH2)rr>a pri tome n označava ceo broj nula, 1 ili 2,

B3 stoji za _(CH2)m-, a pri tome m označava ceo broj nula, 1 ili 2, pod uslovom da zbir n i m bude nula, 1 ili 2, i

B2 stoji za

1) -C(O)-

2) -(C2-C4)-alkenilen,

3) -S(0)0-, pri čemu o označava cele brojeve nula, 1 ili 2,

4) -N(R6)-, pri tome R6 označava atom vodonika, metil ili etil,

5) -N(R6)-C(Y)-, pri čemu Y označava atom kiseonika ili atom sumpora, a

R6 je definisano kao gore,

6) -C(Y)-N(R6)-, pri čemu Y označava atom kiseonika ili atom sumpora, a

R6 je definisano kao gore,

7) -N(R6)-SC>2-, pri čemu je R6 definisano kao gore,

8) -S02-N(R6)-, pri čemu je R6 definisano kao gore,

9) -N(R6)-S02-N(R6)-, pri čemu je R6 definisano kao gore,

10) -N(R6)-C(Y)-N(R6)-, pri čemu Y predstavlja atom kiseonika ili atom sumpora, a R6 je definisano kao gore, 11) -0-C(0)-N(R6)-, 12) -NH-C(0)-0-, 13) -O-, 14) -C(0)-0-,

15) -O-C(O)-,

16) -0-C(0)-0-, 17) -0-CH2-C(0)-, 18) -0-CH2-C(0)-0-,

19) -0-CH2-C(0)-N(R6)-, pri čemu je R6 definisano kao gore,

20) -C(0)-CH2-0-, 21) -0-C(0)-CH2-0-,

22) -N(R6)-C(0)-CH2-0-, pri čemu je R6 definisano kao gore,

23) -0-(CH2)n-0-, pri čemu n označava ceo broj 2 ili 3 , ili

24) -0-(CH2)m-N(R6)-, pri čemu m označava ceo broj 2 ili 3, a R6 je definsano kao gore, 25) -N(R6)-(CH2)m"0"'pri čemu m označava ceo broj 2 ili 3, a R6 je definisano kao gore,

26) -N(R6)-N(R6)-, pri čemu je R6 definisano kao gore,

27) -N=N-,

28) -N(R6)-CH=N-, pri čemu je R6 definisano kao gore,

29) -N=CH-N(R6)-, pri čemu je R6 definisano kao gore,

32) -(C2-C6)-alkinilen,

prsteni, prsten2 ili prsten3 su jednaki ili različiti i nazavisno jedan od drugog stoje za

1) kovalentnu vezu,

2) fenil ili naftil označavaju i nesupstituisani su ili nezavisno jedan od drugog jedan, dva ili tri puta supstituisan sa G, ili 3) 4- do 15-člani het- prsten, pri čemu het- prsten sadrži ostatak iz niza akridinil, azepinil, acetidinil, aziridinil, benzimidazanilil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzotiofenil, benzoksazolil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinil, hinazolinil, hinolinil, 4H-hinolizinil,

hinoksalinil, hinuklidinil, hromenil, kinolinil, dekahidrohinolinil, dibenzofuranil, dibenzotiofenil, dihidrofuran [2,3-b]-tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, dioksolil, dioksanil, 2H, 6H-l,5,2-ditiazinil, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, lH-indazolil, indolinil, indolizinil, indolil, 3H-indolil, izobenzofuranil, izohromanil, izoindazolil, izoindolinil, izoindolil, izohinolinil (benzimidazolil),

izotiazolidinil, 2-izotazolinil izotiazolil, izoksazolil, izoksazolidinil, 2-izoksazolinil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizohinolinil, oksadiazolil, 1,2,3- oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, oksatiolanil, pirimidinil, fenantridinil, fenantroliil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksatiinil, fenoksazinil, ftalazinil piperazinil, piperidinil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, piroazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridooksazolil, piridoimidazolil, piridotiazolil, piridotiofenil, piridinil, piridil, pirimidinil, pirolidnil, pirolinil, 2H-pirolil, pirolil, tetrahitofuranil, tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, tetrahidropiridinil, 6H-1,2,5-tiadazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenil, tiazolil, tienil, tienotiazolil, tienooksazolil, tienoimidazolil, tiomorfolinil, tiofenil, triazinil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5- triazolil, 1,3,4-triazolil i ksantenil i može da bude nesupstituisan ili nezavisno jedan od drugog jedan, dva ili tri puta

supstituisan sa G.

prsten4 stoji za

1) -(C6-Ci4)-aril, pri čemu aril označava jedan ostatak iz niza fenil, naftil, 1-naftil, 2-naftil, antril ili fluorenil i može da bude nesupstituisan ili nezavisno jedan od drugog jedan, dva ili tri puta supstitusan sa G, 2) 4- do 15-člani het-prsten, pri čemu het-prsten predstavlja ostatak iz niza akridinil, azepinil, acetidinil, aziridinil, benzimidazanilil,

benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzotiofenil, benzoksazolil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinil, hinazolinil, hinolinil, 4H-hinolizinil, hinoksalinil, hinuklidinil, hromenil, kinolinil, dekahidrohinolinil, dibenzofuranil, dibenzotiofenil, dihidrofuran [2,3-b]-tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, dioksolil, dioksanil, 2H, 6H-1,5,2-ditiazinil, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, 1H-indazolil, indolinil, indolizinil, indolil, 3H-indolil, izobenzofuranil,

izohromanil, izoindazolil, izoindolinil, izoindolil, izohinolinil (benzimidazolil), izotiazolidinil, 2-izotazolinil izotiazolil, izoksazolil, izoksazolidinil, 2-izoksazolinil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizohinolinil, oksadiazolil, 1,2,3- oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, oksatiolanil, pirimidinil, fenantridinil, fenantroliil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksatiinil, fenoksazinil, ftalazinil piperazinil, piperidinil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, piroazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridooksazolil, piridoimidazolil, piridotiazolil, piridotiofenil, piridinil, piridil, pirimidinil, pirolidnil, pirolinil, 2H-pirolil, pirolil, tetrahitofuranil,

tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, tetrahidropiridinil, 6H-1,2,5-tiadazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenil, tiazolil, tienil, tienotiazolil, tienooksazolil, tienoimidazolil, tiomorfolinil, tiofenil, triazinil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5- triazolil, 1,3,4-triazolil i ksantenil i može da bude nesupstituisan ili nezavisno jedan od drugog jedan, dva ili tri puta supstituisan sa G, ili

3) jedan od sledećih ostataka

i ovi ostatci su nesupstituisani ili prosto sustituisani sa G, G stoji za 1) atom vodonika,

2) halogen,

3) =0, 4) -(Ci-C6)-alkil, pri čemu je akil nesupstituisan ili jedan, dva ili tri puta supstituisan sa halogenom, -(C3-C6)-cikloalkil, -(C2-C6)-alkinil, -(Cg-Ci4)-aril ili het-prstenom, pri tome su ari i het-prsten definisani kao gore,

5) -(C6-Ci4)-aril, pri čemu je aril definisan kao gore,

6) het-prsten, pri čemu je het-prsten definisan kao gore

7) -C(0)-0-Rl 0, pri čemu Rl 0 označava

a)-(C i -C5)-alkil,pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan ili dva puta supstituisan sa -(C3-C6)-cikloalkil, -(C2-C6)-akinil, -(Cg-C^-aril ili het-prstenom, pri tome su aril i het-prsten definisani kao gore, ili b) -(Cg-Ci4)-aril ili het-prsten, pri tome su aril i het-prsten definisani kao gore,

8) -C(S)-O-R10, pri tome je RIO definsan kao gore,

9) -C(0)-NH-R11, pri čemu Rl 1 označava

a) -(C1 -C6)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan ili dva puta supstituisan sa -(C3-Cg)-cikloalkil, -(C2-C6)-alkinil, -(Cg-C^-aril ili het-prstenom, pri tome su aril i het-prsten definisani kao gore, ili b) -(C6-Ci4)-aril ili het-prsten, pri tome su aril i het-prsten definisani kao gore,

10) -C(S)-NH-R11, pri čemu je Rl 1 definisano kao gore,

11) -0-R12, pri čemu R12 označava

a) atom vodonika,

b) -(C1 -C6)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan, dva ili tri puta supstituisan sa halogenom, -(C3-C6)-cikloalkil, -(C2-C6)-alkinil, -(Cg-C^-aril ili het-prstenom, pri tome su aril i het-prsten definisani kao gore, c) -(C6-Ci4)-aril, pri tome je aril definisan kao gore, d) Het-prsten, pri tome je het-prsten definisan kao gore,

e) -C(0)-0-R13, pri tome R13 označava

e) 1) -(C \ -C6)-alkil, pri čemu j e alkil nesupstituisan ili jedan ili dva puta supstituisan sa -(C3-C6)-cikloalkil, -(C2-C(3)-alkinil, -(Cg-C^-aril, ili het-prstenom, pri tome su aril i het-prsten definisani kao gore, ili e)2) -(C6-Ci4)-aril ili het-prsten, pri tome su aril i het-prsten definisani kao gore, f) -C(S)-0-R13, pri čemu je R13 definisano kao gore,

g) -C(0)-NH-R14, pri čemu R14 označava

g) 1) -(Ci-C6)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan ili dva puta supstituisan sa -(C3-C6)-cikloalkil, -(C2-C6)-alkinil, -(C6-Ci4)-aril ili het-prstenom, pri tome su aril i het-prsten definsani kao gore, ili g)2) -(C6-Ci4)-aril ili het-prsten, pri tome su aril i het-prsten definsani kao gore, ili h) -C(S)-NH-R14, pri ćemu je R14 defnsano kao gore, 12) -C(O)-R10, pri čemu je RIO definisano kao gore, 13) -S(0)p-R12, pri čemu je R12 definisano kao gore, a p označava cele brojeve nula, 1 ili 2, 14) -N02,

15) -CNili

16) -N(R15)-R12, pri čemu R15 označava

16) 1) atom vodonka,

16)2) -(Ci-C6)-alkil, a R12 je definisano kao gore, 16)3) -S02-(Ci-C6)-alkil, pri tome je alkil nesupstitusan ili jedan ili dva puta supstituisan sa -(C3-C5O-cicloalkil, -(C2-C6>alkinil, -(Cg-C^-aril ili het-prstenom, 17) -S02-N(R12)-R1, pri čemu je R12 definisano kao gore, a Rije definsano kao dole,

X stoji za -OH ili -NH-OH ,

ni stoi za ceo broj nula, 1 ili 2,

n2 stoji za ceo broj 2 ili 3,

1) atom vodonika,

2)-(C i -C6)-alkil,pri tome alkil je nesupstituisan ili jedan ili dva puta supstituisan sa -(C3-C6)-cikloalkil, -(C2-C6)-alkinil, -(C6-Ci4)-aril ili het-prstenom,

3) -C(0)-0-R8, pri čemu R8 stoji za

3)1) atom vodonika,

3)2) -(Ci-C6)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan ili dva puta supstitusan sa -(C3-C6)-cikloalkil, -(C2-C6)-alkinil, -(Cg-Ci4)-aril, ili het-prstenom ili jedan do pet puta sa fluorom, ili 3)3) -(C6-Ci4)-aril ili het-prsten označava,

4) -0-R8, pri tome R8 ima gore navedeno značenje, ili

5) -(C3-C6)-cikloalkil.

Jedan dalji predmet ovoga otkrića je jedinjenje formule I, pri čemu A stoji za -(Co-C4)-alkilen,

B, D i E su jednaki ili različiti i nezavisno jedan od drugog stoje za -(C()-C4)-alkilen ili ostatak -B1-B2-B3-, pri čemu

BI stoji za -(CH2)n-, a pri tome n označava ceo broj nula, 1 ili 2,

B3 stoji za -(CH2)m-, a pri tome m označava ceo broj nula, 1 ili 2, pod uslovom da zbir n i m bude nula, 1 ili 2, i

B2 stoji za

1) -C(O)-

2) etenilen,

3) etinilen,

4) -C(0> 5) -N(R6)-C(0)-, pri čemu je R6 označava atom vodonika, meti ili etil,

6) -C(0)-N(R6)-, pri čemu je R6 definsano kao gore,

7) -0- ili

8) -S-,

prsteni, prsten2 i prsten3 su isti ili različiti i nezavisno jedan od drugog stoje za

1) kovalentnu vezu,

2) fenil ili naftil označavaju i nesupstituisani su ili nezavisno jedan od drugog jedan ili dva puta supstituisani sa G, ili 3) het-prsten, pri čemu het-prsten označava ostatak iz niza dhidrofuranil, furanil, piridinil, pirimidinil, pirolil, tiadiazolil, tiazolil ili tiofenil i nesupstituisani su ili nezavisno jedan od drugog jedan ili dva puta

supstituisan sa G,

prsten4 stoji za

1) fenil ili naftil i nesupstituisan je ili nezavisno jedan od drugog jedan ili dva puta supstituisan sa G, 2) het-prsten, pri tome het-prsten označava ostatak iz niza benzofuranil, dihidrofuranil, dibenzofuranil, dibenzotiofenil, furanil, 2'-metil-bifenil-2-ol, morfonilil, piperazinil, piperidinil, piridinil, piperimidinil, piridotiofenil, pirolil, pirolidinil, tiazolil ili tiofenil i može da bude nesupstituisan ili jedan ili dva puta supstituisan sa G, ili

3) može da stoji za sledeći statak,

a ovaj ostatak je nesupstituisan ili jednostavno supstituisan sa G, G stji za 1) atom vodonika,

2) Br, Cl ili F,

3) -(C i-C4)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan ili dva puta supstituisan sa F, fenil, -C3-cikloalkil ili het-prstenom, pri tome je het-prsten definisan kao gore,

4) fenil,

5) het-prsten, pri tome je het-prsten definisan kao gore,

6) -C(O)-O-R10, pri čemu RIO označava

a) -(C i -Cg)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan ili dva puta supstiuisan sa ciklopropilom, fenil ili het-prstenom, pri tome je het-prsten definisan kao gore,

b) fenil, ili

c) het-prsten, pri tome je het-prsten definisan kao gore,

7) -C(0)-NH-R11, pri čemu Rl 1 ozačava

a) -(Ci-C6)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan ili dva puta supstituisan sa ciklopropilom, fenil ili het-prstenom, a pri tome je het-prsten definisan kao gore,

b) fenil, ili

c) het-prsten, pri tome je het-prsten definisan kao gore,

8) -0-R12, pri čemu je R12 označava

a) atom vodonika,

b) -(Ci-C6)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan, dva ili tri puta supstituisan sa halogenom, ciklopropil, fenil

ili het-prstenom, pri tome je het-prsten definisan kao gore,

c) fenil,

d) het-prsten, pri tome je het-prsten definisan kao gore,

e) -C(0)-0-R13, pri čemu je R13 označava

e)l) -(Ci-C6)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan ili dva puta supstituisan sa ciklopropil, fenil ili het-prstenom, a pri tome je het-prsten definisan kao gore, ili e)2) fenil ili het-prsten, pri tome je het-prsten definisan kao gore, f) -C(S)-0-R13, pri čemu je R13 defnisano kao gore, ili g) -C(0)-NH-R14, pri čemu je R14 označava g)l) -(Ci-C6)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan put ili dva puta supstituisan sa fenil ili het-prstenom, a pri tome je het-prsten definisan kao gore, g)2) fenil ili het-prsten, a pri tome je het-prsten definisan kao gore, 9) -C(O)-R10, pri čemu je RIO definisano kao gore, 10) -S(0)p-R12, pri čemu je R12 definisano kao gore i p označava ceo broj

1 ili 2,

U) -N02,

12) -CN ili

13) -N(R15)-R12, pri čemu R15 stoji za

13)1) atomvodonka

13)2) -(Ci-C6)-alkil, a R12 je definisano kao gore, X stoj i za -OH ili -NH-OH ,

ni stoji za ceo broj 1 ili 2,

n2 stoji za ceo broj 2 ili 3,

Rl, R2 i R3 ponekad stoji za atom vodonika,

R4 i R5 su isti ili različiti i nezavisno jedan od drugog stoje za

1) atom vodonika,

2) metil,

3) etil ili

4) -OH.

Jedan dalji predmet ovoga otkrića je jedinjenje formule I, pri čemu

A stoji za -(Co-C4)-alkilen,

BI stoji za -(CH.2)n-, a pri tome n označava ceo broj nula, 1 ili 2,

B3 stoji za -(CH2)nr ' aPr1'tomem označava ceo broj nula, 1 ili 2,

sa uslovom da zbir n i m ima iznos nula, 1 ili 2, i

B2 stoji za

1) -(C0-C2)-alkilen,

2) etenilen ili

3) etinilen,

prsteni, prsten2 ili prsten3 su jednaki ili različiti i nezavisno jedan od drugog stoje za

1) kovalentnu vezu,

2) fenil označavaju i mogu da budu nesupstituisani ili nezavisno jedan od drugog jedan put ili dva puta supstituisani sa G, ili 3) het-prsten, pri čemu het-prsten označava ostatak iz niza dihidrofuranil, furanil, morfonilil, piperazinil, piperidinil, piridinil, pirimidinil, pirolil, tiazolil ili tiofenil i nesupstituisani su ili nezavisno jedan od drugog jedan

put ili dva puta supstituisani sa G,

prsten4 stoji za

1) fenil i nesupstituisan je ili nezavisno jedan od drugog supstituisan jedan ili dva puta sa G, 2) het-prsten, pri tome het-prsten označava jedan ostatak iz niza benzofuranil, dihidrofuranil, dibenzofuranil, dibenzotiofenil, furanil, T-metil-bifenil-2-ol, morfonilil, piperazinil, piperidinil, piridinil, pirimidinil, piridotiofenil, pirolil, pirolidinil, tiazolil ili tiofenil i nesupstituisan je ili nezavisno jedan od drugog supstituisan jedan put ili dva puta sa G, ili

3) stoji za sledeći ostatak

i ovaj ostatak je nesupstituisan ili jednostavno supstituisan sa G, G stji za 1) atom vodonika,

2) Br, Cl ili F,

3) -(C \ -C4)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan, dva ili tri puta supstituisan sa Br, Cl, F, -C3-cikloalkil, fenil ili het-prstenom, pri tome je het-prsten definisan kao gore,

4) fenil,

5) het-prsten, pri tome je het-prsten definisan kao gore,

6) -C(O)-O-R10, pri čemu RIO označava

a) -(C i -C6)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan ili dva puta supstiuisan sa ciklopropil, fenil ili het-prstenom, a

pri tome je het-prsten definisan kao gore,

b) fenil, ili

c) het-prsten, a pri tome je het-prsten definisan kao gore,

7) -C(0)-NH-R11, pri čemu Rl 1 označava

a) -(C \ -C6)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan ili dva puta supstituisan sa ciklopropil, fenil ili het-prstenom,

a pri tome je het-prsten definisan kao gore,

b) fenil ili naftil, ili

c) het-prsten, pri tome je het-prsten definisan kao gore,

8) -0-R12, pri čemu je R12 označava

a) atom vodonika,

b) -(C i -C6)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan, dva ili tri puta supstituisan sa halogenom, ciklopropil, fenil

ili het-prstenom, a pri tome je het-prsten definisan kao gore,

c) fenil,

d) het-prsten, pri tome je het-prsten definisan kao gore, e) -C(0)-0-R13, pri čemu je R13 označava e)l) -(Ci-C6)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan ili dva puta supstituisan sa ciklopropilom, fenil, naftil ili het-prstenom, pri tome je het-prsten definisan kao gore, ili e)2) fenil ili het-prsten, pri tome je het-prsten definisan kao gore, f) -C(S)-0-R13, pri čemu je R13 defnisano kao gore, ili g) -C(0)-NH-R14, pri čemu je R14 označava g) 1) -(Ci-C6)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan put ili dva puta supstituisan sa fenil ili het-prstenom, pri tome je het-prsten definisan kao gore, ili predstavljaju g)2) fenil ili het-prsten, a pri tome je het-prsten definisan kao gore, 9) -C(O)-R10, pri čemu je RIO definisano kao gore, 10) -S(0)p-R12, pri čemu je R12 definisano kao gore i p označava ceo broj

1 ili 2,

U) -N02,

12) -CN ili

13) -N(R15)-R12, pri čemu R15 stoji za

13)1) atom vodonka

13)2) -(Ci-C6)-alkil, a R12 je definisano kao gore, X stoji za -OH ili -NH-OH ,

ni stoji za ceo broj 2,

n2 stoji za ceo broj 3,

Rl, R2, R3, R4 i R5 ponekad stoje za atom vodonika,

Jedan dalji predmet ovoga otkrića je jedinjenje frmule I pri čemu A stoji za kovalentnu vezu ili -CH2-CH2,

BI stoji za -(CH2)rr, a pri tome n označava ceo broj nula, 1 ili 2,

B3 stoji za -(CH2)m-» a P™tome m označava ceo broj nula, 1 ili 2,

sa uslovom da zbir n i m ima iznos nula, 1 ili 2, i

B2 stoji za

1) -C(O),

2) -(C2-C4)-alkinil

3) -S(O)0-, pri tome0označava cele brojeve nula ili 1,

4) -N(R6)-C(Y)-, pri čemu Y označava kiseonik, a R6 atom vodonika,

5) -C(Y)-N(R6)-, pri čemu Y označava kiseonik i R6 atom vodonika, ili 6) -0-.

1) ko valentnu vezu,

2) fenil označavaju i mogu da bude nesupstituisan ili nezavisno jedan od drugog jedan put ili dva puta supstituisani sa G, ili 3) het-prsten, pri čemu het-prsten označava ostatak iz niza furanil, piridinil, pirimidinil ili tiofenil i nesupstituisani su ili nezavisno jedan od drugog

jedan put ili dva puta supstituisani sa G,

prsten4 stoji za

1) fenil i nesupstituisan je ili nezavisno jedan od drugog supstituisan jedan ili dva puta sa G, 2) het-prsten, pri tome het-prsten označava jedan ostatak iz niza benzofuranil, dibenzofuranil, furanil, 2'-metil-bifenil-2-ol, morfolinil, piperazinil, piperidinil, piridinil, pirimidinil, piridotiofenil, pirolil, pirolidinil, tiazolil ili tiofenil i nesupstituisan je ili nezavisno jedan od drugog supstituisan jedan put ili dva puta sa G, ili 3) stoji za sledeći ostatak

2) Br, Cl ili F,

3) -(Ci-C4)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan, dva ili tri puta supstituisan sa Br, Cl, F, -C3-cikloalkil, fenil ili het-prstenom, pri tome je het-prsten definisan kao gore,

4) fenil,

5) het-prsten, pri tome je het-prsten definisan kao gore,

6) -C(O)-O-R10, pri čemu RIO označava

a)-(C i -C6)-alkil,pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan ili dva puta supstiuisan sa ciklopropil, fenil ili het-prstenom, a

pri tome je het-prsten definisan kao gore,

b) fenil, ili

c) het-prsten, a pri tome je het-prsten definisan kao gore,

7) -C(0)-NH-R11, pri čemu Rl 1 označava

a) -(Ci-C6)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan ili dva puta supstituisan sa ciklopropil, fenil ili het-prstenom,

a pri tome je het-prsten definisan kao gore,

b) fenil, ili

c) het-prsten, a pri tome je het-prsten definisan kao gore,

8) -0-R12, pri čemu R12 označava

a) atom vodonika,

b) -(Ci-C6)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan,

dva ili tri puta supstituisan sa halogenom, ciklopropil, fenil

ili het-prstenom, pri tome je het-prsten definisan kao gore,

c) fenil,

d) het-prsten, pri tome je het-prsten definisan kao gore,

e) -C(0)-0-R13, pri čemu R13 označava

e) 1) -(C i -C6)-alkil, pri tome j e alkil nesupstituisan ili jedan ili dva puta supstituisan sa ciklopropil, fenil ili het-prstenom, a pri tome je het-prsten definisan kao gore, ili e)2) fenil ili het-prsten, a pri tome je het-prsten definisan kao gore, f) -C(S)-0-R13, pri čemu je R13 defnisano kao gore, ili

g) -C(0)-NH-R14, pri čemu R14 označava

g)l) -(C i-C6)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan put ili dva puta supstituisan sa fenil ili het-prstenom, a pri tome je het-prsten definisan kao gore, g)2) fenil ili het-prsten, a pri tome je het-prsten definisan kao gore,

9) -C(O)-R10, pri čemu je RIO definisano kao gore,

10) -S(0)p-Rl 2, pri čemu je Rl 2 definisano kao gore i p označava cele

brojeve nula, 1 ili 2,

U) -N02,

12) -CN ili

13) -N(R15)-R12, pri čemu R15 stoji za

13)1) atomvodonka

13)2) -(Ci-C6)-alkil, a R12 je definisano kao gore, X stoji za -NH-OH,

ni stoji za ceo broj 2,

n2 stoji za ceo broj 3, i

Rl, R2, R3, R4 i R5 ponekad stoje za atom vodonika,

Jedan dalji predmet ovoga tkrića je jedinjenje formule I iz niza 2-(4'-nitro-bifenil-4-sulfonil)-dekahidro-isohinolin-l-(N-hidroksi)-karboksiamid, 2-(4'-hlor-bifenil-4-sulfonil)-dekahidro-izohinolin-1 -karboksilna kiselina, 2-(4'-hlor-bifenil-4-sulfonil)-dekahidro-izohinolin-l-(N-hidroksi)-karboksiamid, 2-(6-fenoksi-piridin-3-sulfonil)-dekahidro-izohinolin-1 -karboksilna kiselina; trifluoroacetat,

2-(6-fenoksi-piridin-3- sulfonil)-dekahidro-izohinolin-1 -(N-hidroksi)- karboksiamid; trifluoroacetat,

2-[2-(4'-hlor-bifenil-4-il)- etansulfonil]-dekahidro-izohinolin-l- karboksilna kiselina, 2-[2-(4'-hlor-bifenil-4-il)-etansulfonil]-dekahidro-izohinolin-l-(N-hidroksi)-karboksiamid,

2-[4-(piridin-4-iloksi)-benzensulfonil]-dekahidro-izohinolin-1 - karboksilna kiselina; trifluoracetat,

2- [4-(piridin-4-iloksi)-benzensulfonil] -dekahidro-izohinolin-1 -(N-hidroksi)-karboksiamid; trifluoracetat,

2-[4-(4-metoksi-fenoksi)-benzenesulfonil]-dekahdro-isohinolin-1 - karboksilna kiselina,

2-[4-(4-metoksi-fenoksi)-benzenesulfonil]-dekahidro-izohinolin-l-(N-hidroksi)-karboksiamid,

2-{4-[4-(2,2,2-trifluor-etoksi)-fenoksi]-benzensulfonil}-dekahidro-izohinolin-l-karboksilna kselina,

2-{4-[4-(2,2,2-trifluor-etoksi)-fenoksi]-benzensulfonil}-dekahidro-izohinolin-l-(N-hidroksi)-karboksiamid,

2-[4'-(2,2,2-trifluor-etoksi)-bifenil-4-sulfonil]-dekahidro-izohinolin-l-karboksilna kiselina,

2-(4'-izopropoksikarbonilamino-bifenil-4-sulfonil)-dekahidro-izohinolin-l-karboksilna kiselina,

[4'-(l-hidroksicarbamoil-oktahidro-izohinolin-2-sulfonil)-bifenil-4-il]-karboksiamid izopropil estar,

2-[4'-(2,2,2-trilfuor-etoksi)-bifem kiselina hdroksiamid,

2-(4'-trifluormetoksi-bifenil-4-sulfonil)-dekahidro-izohinolin-1 -karboksilna kiselina hidroksiamid,

2-[4-(4-fluor-fenoksi)-benzenesulfonil]-dekahidro-izohinolin-1 - karboksilna kiselina hidroksiamid,

2-[4-(4-trifluormetoksi-fenoksi)-benzenesulfonil]-dekahidro-izohinolin-l- karboksilna kiselina hidroksiamid,

2- [4-(4-trifluormetoksi-fenoksi)-benzenesulfonil] -dekahidro-izohinolin-1 - karboksilna kiselina,

2-(bifenil-4-sulfonil)-dekahidro-izohinolin-l- karboksilna kiselina hidroksiamid 2-(bifenil-4-sulfonil)-dekahidro-izohinolin-1- karboksilna kiselina, 2-[4-(4-cijan-fenoksi)-benzensulfonil]-dekahidro-izohinolin-l- karboksilna kiselina hidroksiamid,

2-(dibenzofuran-2-sulfonil)-dekahidro-izohinolin-1 - karboksilna kiselina, 2-(dibenzofuran-2-sulfonil)-dekahidro-izohinolin-1 -karboksilna kiselina hidroksiamid ili

2-[4-(4-fluor-fenoksi)-benzenesulfonil]-6-metoksi-decahidro-izohinolin-l- karboksilna kiselina hidroksiamid, kao i sve izomerni oblici gore navedenih jedinjenja.

Pod pojmom "(CrC6)- alkil" podrazumevaju se ostaci ugljovodonika, čiji su ugljenični lanci ili linearni ili razgranati i sadrže 1 do 6 atoma ugljenika, kao na primer metil, etil, propil, i-propil, butil, t.-butil, tercijerni butil, pentil, i -pentl, neopentil, heksil, 2,3-dimetilbutan li neoheksil.

Pod pojmom "-(C0-C4)-alkilen" podrazumevaju se ostaci ugljovodonika, čiji su ugljenični lanci ili linearni ili razgranati i sadrže 1 do 4 atoma ugljenika, kao na primer meten, eten, propen, izo-propen, izo-buten, buten ili tercijerni buten. "-(C0)-alkilen" je jedna kovalentna veza.

Pod pojmom " -(CH2)n-, pri čemu n označava ceo broj nula, 1 ili 2 " pdrazumeva se za n jednako nula jedna kovalentna veza, za n jednako 1 ostatak metena i za n jednako 2 ostatak etena.

Pod pomom "-(C2-C4)-alkenilen" podrazumevaju se ostaci ugljovodonika, čiji su ugljenični lanci ili linearni ili razgranati i sadrže 2 do 4 atoma ugljenika i u zavisnosti od dužine lanca sadrže 1 ili 2 duple veze, kao na primer etenilen, propenilen, izo-propenilen, izo-butenilen ili butenilen; supstituenti na duplim vezama mogu, ukoliko za to postoji principijelna mogućnost, da budu raspoređeni u E- ili Z obliku .

Pod pojmom "-(C2-C6)-alkinilen" podrazumevaju se ostaci ugljovodonika, čiji su ugljenični lanci ili linearni ili razgranati i sadrže 2 do 6 atoma ugljenika i u zavisnosti od dužine lanca sadrže 1 ili 2 trstruke veze, kao na primer etinilen, propenilen, izo-propinilen, izo-butinilen, butinilen, pentinilen ili izomere od pentinilena ili heksinilena ili izomere od heksinilena.

Pod pojmom " (C3-C6)-cikloalkil'' podrazumevaju se ostaci kao što su jedinjenja koja se sastoje od 3- do 6-članih monocikla kao što se mogu izvesti od ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila ili cikloheksila.

Pod ostatkom

podrazumevaju se -CH2- ostaci u prstenu formule I, pri čemu

promenjive ni ili n2 daju broj -CH2- ostataka u prstenu formule I. Za slučaj da ni ima vrednost nula, dobij a se jedna kovalentna veza i dobij eni deo prstena ima samo ukupno četiri atoma prstena. Za slučaj da n2 ima vrednost nula, dobij a se kovalentna veza i dobij eni deo prstena ima ukupno 3 atoma prstena. Za slučaj da ni ima vrednost 1, dobija se jedan -CPP?- ostatak i dobijeni deo prstena ima ukupno pet atoma prstena.. Za slučaj da n2 ima vrednost 2, dobija se jedan -CH2-CH2- ostatak i dobijeni deo prstena ima ukupno 6 atoma prstena. Za slučaj da ni ima vrednost 3 dobija se jedan -CH2-CH2—CH2- ostatak i dobijeni deo prstena ima ukupno 7 atoma prstena. Za n2 dobijau se odgovarajući delovi prstena.

Pod pojmom ,,-(C6-Ci4)-aril" podrazumevaju se aromatski ugljovodonici sa 6 do 14 ugljenikovih atoma u prstenu. -(C6-C14) - aril ostaci primera radi to su fenil, naftil, na primer 1-naftil, 2-naftil, antril ili fluorenil. Naftil ostaci a naročito fenil ostaci su prioritetni aril ostaci.

Pod pojmom „4- do 15-člani het-prsten" ili „het-prsten" podrazumeva se jedan sistem prstenova, koji u prstenu sadrži 4 do 15 atoma ugljenika, koji predstavljaju jedan, dva ili tri međusobno povezana sistema prstenova i sadrže jedan, dva, tri ili četiri identična ili različita hetero atoma iz niza kiseonik, azot ili sumpor. Primeri za ove sisteme prstenova su ostaci akridinil, azepinil, acetidinil, aziridinil, benzimidazanilil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzotiofenil, benzoksazolil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinil, hinazolinil, hinolinil, 4H-hinolizinil, hinoksalinil, hinuklidinil, hromenil, kinolinil, dekahidrohinolinil, dibenzofuranil, dibenzotiofenil, dihidrofuran [2,3-b]-tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, dioksolil, dioksanil, 2H, 6H-1,5,2-ditiazinil, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, 1H-indazolil, indolinil, indolizinil, indolil, 3H-indolil, izobenzofuranil, izohromanil, izoindazolil, izoindolinil, izoindolil, izohinolinil (benzimidazolil), izotiazolidinil, 2-izotazolinil izotiazolil, izoksazolil, izoksazolidinil, 2-izoksazolinil, 2'-metil-bifenil-2-ol, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizohinolinil, oksadiazolil, 1,2,3- oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, oksatiolanil, pirimidinil, fenantridinil, fenantroliil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksatiinil, fenoksazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, piroazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridooksazolil, piridoimidazolil, piridotiazolil, piridotiofenil, piridinil, piridil, pirimidinil, pirolidnil, pirolinil, 2H-pirolil, pirolil, tetrahitofuranil, tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, tetrahidropiridinil, 6H-l,2,5-tiadazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenil, tiazolil, tienil, tienotiazolil, tienooksazolil, tienoimidazolil, tiomorfolinil, tiofenil, triazinil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,3,4-triazolil i ksantenil.

Prioritetni het-prstenovi su ostaci benzofuranil, benzoimidazolil, benzooksazolil, benzotiazolil, benzotiofenil, 1,3-benzodioksolil, hinazolinil, hinolinil, hinokalinil, hromanil, hinolinil, furanil kao 2-furanil i 3-furanil; iimidazolil, indonil, indazolil,izohinolinil, izohromanil, izoindolil, izotiazolil, izoksazolil, 2'-metil-bifenil-2-ol, oksazolil, ftalazinil, pteridinil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridoimidazolil, piridopiridinil, piridopirimidil, piridil; kao 2-piridil, 3-piridil ili 4-piridil; pirimidinil,pirolil; kao 2-pirolil i 3-pirolil; purinil, tiazolil, tetrazolil ili tienil; kao 2-tienil i 3-tienil.

Pod pojmom "halogen" podrazumeva se fluor, hlor, brom i jod.

Ovo otkriće dalje obuhvata postupak za proizvodnju jedinjenja formule I i/ili jednu stereoizomernu formu jedinjenja formule I i/ili jednu fiziološki prihvatljivu so jedinjenja formule I, koja je naznačena time što se

a) j edno j edinj enj e formule IV,

pri čemu Re predstavlja jedan atom vodonika ili estarsku zaštitnu grupu,

reaguje sa jednim j edinj enj em formule V,

pri čemu su A, B, D, E i prsteni, prsten2, prsten3, prsten4 definisani kao u formuli I, i pri tome Rz označava atom hlora, imidazoil ili OH, u prisustvu jedne baze ili posle sililiranja sa jednim pogodnim sredstvom za sliliranje ili sa jednim sredstvom za oduzimanje vode za sluča da je Rz = OH, nastaje j edinj enj e formule VI, pri čemu su A, B, D, E i prsteni, prsten2, prsten3, prsten4 definisani kao gore i b) za slučaj daje Re = estar jedno prema a) proizvedeno jedinjenje formule VI se obradom sa alkalijama kao što su NaOH ili LiOH i na kraju sa kiselinom, pri čemu je X = OH (odgovara VII), prevodi u karboksilnu kiselinu formule I, definisanu ovim pronalaskom, pri tome su prethodno preduzete modifikacije u jednom bočnom lancu prstena prstenl-prsten4; ili navedeni estar se obradom sa mineralnom kiselinom kao hlorovodonična kiselina prevodi u slobodnu kiselinu VII

i na kraju se ova prevodi u prema ovome patentu definisanu hidroksamsku kiselinu formule I, pri čemu je X = NH-OH,

c) jedno prema postupku a) proizvedeno jedinjenje formule I, ili jedan pogodan predstupanj formule I, koji se na osnovu svoje hemijske strukture pojavljuje u

enantiomernom obliku, nagrađivanjem soli sa čstm enantiomernim kiselinama ili bazama, hromatgrafijom na hiralnoj stacionarnoj fazi ili derivatizacijom sa hiralnim čistim enantiomernm j edinj enj ima kao što su aminokiseline, razdvajanjem tako dobijenih diastereomera i otkidanjem hiralnih pomoćnih grupa se dobijaju u obliku čistih enantiomera., ili

d) prema postupku b) ili c) proizvedena jedinjenja formule I se izoluju ili u čistom obliku ili u slučaju da su prisutne kisele ili baze grupe prevedu u fiziološki

prihvatljive soli.

Jedinjenja prikazana formulama IV ili VII predstavljaju samo primere jedinjenja u kojima umesto petočlanog prstena mogu prema formuli I da budu uvedeni četvoročlani, šestočlani i sedmočlani prsten.

Jedinjenja prikazana frmulom IV mogu se proizvesti prema poznatim propisma. Primera radi mogu jedinjenja sa n^l ili n2=0 (metanoprolini) mogu se proizvesti na više poznatih postupaka. Opis jedne nove sinteze može se naći primera radi u Tetrahedron 53, 14773-92 (1997).

Primera radi mogu se biciklične osnovne strukture formule IV sa n]= 2 i n2= 3 prema formuli I proizvesti hdriranjem izohinolin-l-karboksilne kiseline ili pogodnog derivata izohinolin-l-carboksilne kiseline, kao metil- ili etil estar. Navedeno hidriranje je primera radi opisano u US 5430023, US 5726159 i EP 643073.

Iso tako je moguće za proizvodnju ovih jedinjenja koristiti reakciju hidriranja 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-l-karboksilne kiseline i njenih derivata. Ovaj postupak ima prednosti jer omogućava korišćenje čitave palete postupaka za sintezu 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-l-karboksilne kiseline. Naročito su poznati i široko primenjivi primera radi Pictet-Spengler-načini ciklizacije, kao što je opisano u US 4902695. Po ovome postupku mogu se primera radi - prema načinu korišćenja polaznih produkata - dobiti supstituisana jedinjenja, odnosno jedinjenja u kojima supstituenti Rl, R4 i R5 ne označavaju H-atome. Jedan novi primer za jedinjenja supstituisanih prstenova nalazi se u WO 2003041641. Bezbroj primera nalazi se za Rl i/ili R4 i R5 koji nisu jednaki atomu vodonika, a koji su stručnjaku lako dostupni.

Dalje metode za proizvodnju cikličnih osnovnih struktura su primera radi moguće pomoću reakcija radikalne ciklizacije i opisane su u Tetrahedron 48, 4659-76 (1992).

Neki drugi postupci mogu se koristiti za sintezu jedinjenja tipa IV kada je ni= 1 i n3= 3. Primera radi opisane metode sinteze mogu se naći u Tetrahedron 55, 8025 (1999), Tetrahedron Lett. 24, 5339 (1983), odnosno u patentnim spisima DE 3322530 i DE 3211676.

Postupci za sintezu jedinjenja tipa IV sa ni= 1 i n2= 2 mogu se takođe naći u Tetrahedron 55, 8025 (1999) i DE 3322530, odnosno DE 3211676.

Postupak za sintezu osnovnih struktura srodnih jedinjenja, primera radi sa ni= 1 i n2= 4 su takođe opisana. Primera radi su u J. Org. Chem. 61, 7125 (1996) opisane sinteze fl-laktama, koji imaju navedenu osnovnu strukturu. Otvaranjem li-laktama moguće je takođe proizvesti supstituisane osnovne strukture analogne formuli IV.

Postupci za sintezu osnovnih struktura sa n! = 2 i n2= 4 su takođe poznati i dobro opisani, primera radi u EP 0672665 i tamo navedenim citatima. Kao estarske zaštitne grupe Re mogu se koristiti one koje su primenjivane u „Protective Groups in Organic Svnthesis", T.H. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999, kao zaštitne grupe za estre. Prioritet kao kao zaštitne grupe za estre su primera radi metil, etil, izopropil, tert. butil ili benzil grupe.

Pod određenim uslovima je svrsishodno jedinjenja tipa IV koristiti u N-zaštićenom stanju. Primera radi mogu na takav način zaštićena jedinjenja bolje da se prečišćavaju od slobodnih imino kiselina, isto tako mogu ona, pored ostalog takođe uspešnije da se koriste za proizvodnju čistih enantiomernih ili stereomernih jedinjenja. Kao zaštitne grupe amino grupa mogu se koristiti one grupe koje su opisane u „Protective Groups in Organic Svnthesis", T.H. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999. Prioritet kao amino- i imino zaštitne grupe imaju primera radi Z, Boe, Fmoc, Aloc, acetil, trifluoracetil, benzoil, benzil i slične.

Korišćena polazna jedinjenja i reagensi mogu se ili proizvesti poznatim postupcima ili nabaviti na tržištu.

Reakcije se odigravaju primera radi kao što je prikazano u WO 97/18194. Reakcija shodno stupnju postupka a) odigrava se u prisustvu jedne baze kao što su KOH, NaOH, LiOH, N-metil-morfolin (NMM), N-etilmorfholin (NEM), trietilamin (TEA), diisopropiletilamin (DIPEA), piridin, kollidin, imidazol ili natrium-karbonat, u rastvaračima kao što su tetrahidrofuran (THF), dimetilformamid (DMF), dimetilacetamid, dioksan, acetonitril, toluen, hloroform ili metilenhlorid ali takođe i u prisustvu vode. Za slučaj da se reakcija izvodi uz primenu sredstva za sililiranje, u tom slučaju se koriste primera radi N,0-bis-(trimetilsilil)acetamiđ (BSA) ili N,0-bis-(trimetilsilil)-trifluoroacetamid (BSTFA) za sililiranje iminokiselina, da bi se na kraju ostvarilo nastajanje sulfonamida.

Modifikacije u bočnoj grupi F označavaju daje primera radi jedna nitro grupa hidrogenovana sa metalnim katalizatorom Pd/C ili sa SnCl2, odnosno sa Zn pod standardnim uslovima i da se dobijena amino grupa posle toga može dalje modifikovati reakcijama, primera radi sa hloridom karboksilne kiseline, hloridom sulfonske kiseline, hloridom mravlje kiseline, izocijanatima, izotiocijanatima ili drugim reaktivnim ili aktiviranim reagensima u cilju dobijanja predstupnjeva jedinjenja formule I shodno ovome otkriću. U ovome slučaju je često pogodno da Re u jedinjenju VI bude jedan estar, pošto u slučaju nezaštićene karbonske kiseline mora da se računa sa sporednim reakcijama

Ukoliko jedinjenja formule I u stupnju postupka c) nastaju kao smeše diastereomera ili enantiomera ili se pri izabranoj sintezi dobijaju kao njihove smeše, oni se razdvajaju u čiste stereoizomere ili primenom hromatografije na jedom u datom slučaju hiralnom materijalu, ili ukoliko je racematsko jedinjenje formule I sposobno za stvaranje soli, primenom frakcione kristalizacije diastereomerne soli nastale primenom neke optički aktivne baze ili kiseline kao pomoćne supstance. U svojstvu hiralne stacionarne faze za tankoslojno hromatografsko razdvajanje ili razdvajanje na hromatografskoj koloni enantiomera podesni su na primer modifikovani silika gel (takozvana Pirkl-faza) isto tako i visokomolarni uljenohidrati kao stoje triacetil-celuloza. Za analitičke svrhe mogu se posle odgovarajuće derivatizacije, koju poznaju stručnjaci, da primene i gasnohromatografske metode na hiralnim stacionarnim fazama. U cilju razdvajanja enantiomera racematskih karboksilnih kiselina primenom neke optički aktivne baze, koja po pravilu može da se komercijalno nabavi, kao što je (-)-nikotin, (+)- i (-)-feniletilamin, hininbaze, L-lizin ili L- i D-arginin stvaraju se različito rastvorljive diastereomerne soli, teže rastvorne komponente izoluju se kao čvrsta supstanca, lakše rastvorni diastereomer odvoji se od matičnog rastvora, i iz tako dobijenih diastereomernih soli dobiju se čisti enantiomeri. Na principijelno isti način mogu se racematska jedinjenja formule I, koja sadrže neku baznu grupu kao što je neka amino grupa, pomoću optički aktivnih kiselina, kao što su (+)-kamfor-10-sulfonska kiselina, D- i L-vinska kiselina kao i (+) i (-)-bademova kiselina da se prevedu u čiste enantiomere. Isto tako mogu se hiralna jedinjenja, koja sadrže alkoholne ili amino grupe, pomoću odgovarajućih aktiviranih ili u datom slučaju N-zaštićenim čistim enantiomernim hidroksi-karboksilnim kiselinama da prevedu u odgovarajuće estre ili amide, ili obrnuto hiralne karboksilne kiseline pomoću karboksi zaštićenim enantiomerno čistim aminokiselinama u amide, ili primenom enantiomerno čistih hidroksikarboksilnih kiselina kao što je mlečna kiselina, u odgovarajuće hiralne estre. Potom može hiralitet ostataka aminokiselina ili alkohola koji su dovedeni u čisti enantiomerni oblik za da se iskoristi za razdvajanje izomera, pri čemu se preduzima razdvajanje prisutnih diastereomera putem kristalizacije ili hromatografije na podesnim stacionarnim fazama i potom se uvedeni hiralni deo molekula ponovo otcepi pomoću podesnih metoda.

Nadalje pruža se mogućnost da se pri proizvodnji osnovnih struktura jedinjenja prema ovome pronalasku, koriste čisti diastereomeri i enantiomeri polaznih produkata. Time se između ostalog pruža mogućnost korišćenja drugih ili pojednostavljenih metoda prečišćavanja krajnjeg proizvoda. Ovakvi polazni produkti se prethodno sintetizuju postupkom, koji je poznat u literaturi, u obliku čistih enantiomera i diastereomera. Primera radi može se u postupku za proizvodnju dekafidroizohinilin-1 -kiseline direktno poći od izohinolin-1- karboksilne kiseline, kao stoje gore uvedeno i citirano. Samim tim što postoje 3 stereo centra moguće je u ovome slučaju da nastane maksimalno 8 stereoizomera (4 para enantiomera diastereomera). Uslovljeno načinom proizvodnje, primera radi hidrogenovanja, može nastajanje nekih stereoizomera da ima značajan prioritet. Tako treba daje moguće, kao što je opisano u literaturi, izborom pogodnih uslova hidrogenovanja (katalizator, pritisak, rastvarač, temperatura) da se ostvari značajna prednost vezivanja vodonika na mesto spajanja prstenova. Tako se može primenom navedenih uslova ostvariti nastaanje cis-povezanih prstenova. Time ostaje još da se odredi pozicija karboksilne kiseline, broj mogućih stereoizomera je već ograničen na četiri. Uslovljeno prirodom mehanizma hidrogenovanja moguće je naročito lako ostvariti vezivanje vodonika na istu stranu kao i vodonika u mostu povezivanja, čime se može očekivati jeno dalje ograničenje nastajanja diastereomera. Samim tim je u pogodnom slučaju moguće očekivati nastajanje samo jednog para enantiomera. Njih bi trebalo daje moguće poznatim metodama na kraju razdvojiti u enantiomere.U svakom slučaju pri ovim razmišljanjima treba polaziti od toga da nikada nije moguća jedna potpuna selekcija stereomera, tako da praktično uvek nastaje i manji ili veći udeo drugih izomera, koji se mogu dokazati i u vrlo malim količinama.

Za slučaj da se koriste čisti enantiomeri derivata 1,2,3,4- tetrahidroizohinolin-1-karboksilne kiseline, može se očekivati da pri istim ili sličnim uslovima reakcije kao kod hidrogenovanja izohinolin-1-karboksilne kiseline da analogna razmišljana imaju važnost i da će ponovo nastati veliki udeo prioritetnih stereoizomera; u navedenom slučaju treba da ima jak prioritet nastaanje jednog jedinog enantiomera, pošto pri procesu hidrogenovanja pod analognim uslovima, koji vode cis-povezivanju prstenova kod hidrogenovanja izohinolin-1-karboksilne kiseline, u ovome slučaju takođe vodi vezivanju H - atoma sa jedne strane i time će se formirati analogni produkti. Pogodnim 2D-NMR eksperimentima, X-Ray postupkom kao i kokristalizacijom ili drugim načinom, kako i uporednom analitikom ili hemijskom derivatizaciom i pogodnom analitikom ili hemijskom dervatizacjom, koji vode ka poznatim i opisanim izomerima, može se utvrditi njihov identitet i struktura.

Jedna druga mogućnost za sintezu čistih enantiomera i diastereomera jedinjenja sastoji se u tome da se koriste hiralno supstitusane polazne supstance da bi se sa hiralnim supstituentima indukovalo nastajanje hiralnosti na drugim hiralnim centrima. Primera radi mogu hiralni estri glioksil kiselina da se koriste pri Pictet-Spengler-ciklizaciji da bi se dobili hiralni Tic-derivati i ovi zatim hidrogenovli, kao što je već gore navedeno.

Kiseli ili bazni produkti jedinjenja formule I mogu da budu prisutni u obliku svojih soli ili u slobodnom obliku. Prednost imaju farmakološki prihvatljive soli, na primer soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala odnosno hidrohloridi, hidrobromidi, sulfati, hemisulfati, svi mogući fosfati kao i soli aminokiselina, prirodnih baza ili karboksilnih kiselina. Proizvodnja fiziološki prihvatljive soli od jedinjenja formule I, koja su sposobna da prave soli, uključujući njihove stereoizomerne oblike, shodno stupnju postupka d) odvija se na poznati način. Jedinjenja formule I grade sa baznim reagensima kao što su hidroksidi, karbonati, hidrokarbonati, alkoholati kao i amonijak ili organske baze, primera radi, trimetil- ili trietil-amin, etanolamin, dietanolamin ili trietanolamin, trometamol ali takođe i bazne aminokiseline, kao lizin, ornitin ili arginin, stvaraju stabilne alkalne, zemnoalkalne ili u adatom slučaju supstituisane amonijačne soli. Ukoliko jedinjenja formule I imaju bazne grupe, mogu se primenom jakih kiselina da proizvedu i stabilne kiselinske adicione soli. U tu svrhu dolaze u obzir kako neorganske tako isto i organske kiseline, kao što su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, fosforna, metansulfonska, benzensulfonska, p-toluen-sulfonska, 4-brombenzen-sulfonska, cikloheksilamidosulfonska, trifluormetilsulfonska, 2-hidroksietansulfonska, sirćetna, oksalna, vinska, ćilibarna, glicerolfosforna, mlečna, jabučna adipnska, limunska, fumarna, maleinska, glukonska, glukuronska, palmitinska ili trifluorsirćetna kiselina.

Ovaj pronalazak se odnosi lek, koji je naznačen time što sadrži jednu farmakološki delotvornu količinu najmanje jednog jedinjenja formule I i/ili fiziološki prihvatljive soli jedinjenja formule I i/ili jednu stereoizomernu formu jedinjenja formule I, zajedno sa jednim farmaceutski podesnim i fiziološki prihvatljivim nosačem, aditivima i/ili drugim aktivnim i pomoćnim sredstvima.

Na osnovu farmakoloških svojstava pogodna su jedinjenja prema ovome pronalasku za selektivnu profilaksu i lečenje svih onih obolenja, u čijem toku sudeluje pojačana aktivnost metaloproteinaze. U to spadaju degenerativna obolenja zglobova kao što su osteoartroze, spondiloze, atrofija hrskavice posle traume zgloba ili dužeg mirovanja zgloba posle povrede meniskusa ili povrede čašice u kolenu ili prekida ligamenata. Tu spadaju još i obolenja vezivnog tkiva kao što su kolagenaze, periodontalna obolenja, smetnje pri zaceljenju rana i hronična obolenja sistema za kretanje kao što su zapaljenski, imunološki ili metabolički uslovljena akutna i hronična zapaljenja zglobova, artropatije, mialgije i oštećenja metabolizma kostiju. Nadalje su jedinjenja formule I pogodna za lečenje ulceracije, ateroskleroze i stenoze. Pored toga pogodna su jedinjenja formule I i za lečenje zapaljenja, bolesti raka, nastaanja metastaze tumora, kaheksije, anoreksije, otkazivanja rada srca i septičnih šokova. Isto tako pogodna su ova jedinjenja i za profilaksu miokard infarkta i velikomoždanog infarkta.

Primena lekova definisanih ovim pronalaskom može da se odvija preko oralne, inhalativne, rektalne ili transdermalne aplikacije ili preko subkutane, intraartikularne, intraperitonealne ili intravenozne injekcije. Pednost ima oralna primena.

Otkriće obuhvata takođe jedan postupak za proizvodnju jednog leka, koji je naznačen time da se najmanje jedno jedinjenje formule I sa jednim farmaceutski pogodnim i fiziološki podnošljivim nosačem i drugim pogodnim aktivnim supstancama, aditivima, pomoćnim supstancama prevede u oblik pogodan za davanje bolesniku.

Podesne čvrste ili galenski prpremljeni oblici su primera radi granulati, prahovi, dražeje, tablete, (mikro) kapsule, supozitorijumi, sirupi, sokovi, suspenzije, emulzie, kapi ili rastvori pogodni za davanje injekcijama, kao i preparati sa produženim otpuštanjem aktivne supstance, pri čijoj proizvodnji se primenjuju uobičajene pomoćna sredstva kao što su nosači, raspršivači, veziva, sredstva za prevlačenje, sredstva za bubrenje, sredstva za klizavost ili maziva, supstance za poboljšanje ukusa, zaslađivači i rastvarački posrednici. Kao često primenjivana pomoćna sredstva mogu se navesti magnezijum-karbonat, titan-dioksid, laktoza, manit i drugi šećeri, talk, belančevine mleka, želatin, škrob, celuloza i njeni derivati, životinjska i biljna ulja kao što su riblje ulje, ulje od suncokreta, ulje od kikirikija ili susamovo ulje, polietilenglikol i rastvarači kao što je sterilna voda i mono i viševalentni alkoholi kao što je glicerin.

Prvenstveno se proizvode farmaceutski preparat u jedinicama za doziranje i davanje pacijentu, pri čemu svaka jedinična doza u svojstvu aktivnog sastojka sadrži, shodno ovom otkriću, određenu količinu jedinjenja formule I. Pri davanju čvrsth jedinica doziranja kao što su tablete, kapsule, dražeje ili supozitorijumi, jedinična doza može da sadrži 1000 mg, prvenstveno 50 mg do 300 mg, a pri primeni injekcionih rastvora u obliku ampula i do 300 mg, prvenstveno oko 10 mg do 100 mg.

Za lečenje jednog odraslog bolesnika sa masom od 70 kg prema aktvnosti dejstva jedinjenja formule I dnevne doze mogu da iznose od 2 mg do 1000 mg aktivne supstance, prvenstveno 50 mg do 500 mg. Pod specifičnim uslovima mogu se ipak davati i veće ili manje dnevne doze. Davanje dnevne može se izvoditi jednokratno u obliku pojedinačne dozirajuće jedince ali i u više manjih dozirnih jedinica, kao i delova pdeljene doze u određenim vremenskim intervalima.

Krajnji produkti su određivani po pravilu spektroskopskim metodama (FAB-, ESI-MS) i 'H-NMPv (400 MHz, u DMSO-D6), prikazivanje uglavnom samo glavni pik ili oba glavna pika. Temperatura je navođena u stepenima celzijusa, RT označava sobnu temperaturu (21 °C do 24 °C). Primenjivane skraćenice su objašnjene ili odgovaraju uobičajenim konvencijama. Sledi bliže razjašnjenje otkrića na osnovu primera.

Opšta receptura 1: sulfon amid iz hlorida sulfonske kiseline i karboksilne kiseline Karboksilna kiselina (6,45 mmol) rastvori se u 20 mL dimetilformamida (DMF) i pri 0 °C pomeša sa 3 ekvivalenta jednog 3N NaOH - rastvora (6,45 mL). Posle 10 minuta ukapava se polako jedan rastvor arilsulfonilhlorida (1,1 ekvivalent, 7,1 mmol) u 10 do 15 mL DMF, posle dostizana sobne temperature (RT), reakciona smeša se mešajoš maksimalno 12 časova (h) pri temperaturi između 20 °C i 80 °C. Tačno vreme se određuje prema ostvarenom prinosu, koji se određuje pomoću masene spektroskopije. Zatim se odstrani rastvarač destilacijom pod sniženim pritiskom. Na kraju sledi obrada sa vodom (Izmućka se sa IN HC1 i zasićenim rastvorom NaCl, suši organska faza kao estr sirćetne kiseline, metilenhlorid ili hloroform sa magnezium- ili natrijum-sulfatom i zatim ugušćivanje). Sirovi produkt je ili direktno dalje korišćen ili prečišćavan pomoću hromatografije.

Opšta receptura 2: sulfonamid iz hlorida sulfonske kiseline ikarboksilne kiseline Karboksilna kiselina se rastvori u 0,5-2 molarnom NaOH, eventualno uz dodatak od 10-50 % tetrahidrofurana (THF) ili DMF. Hlorid kiseline (1-1,2 ekvivalenta, prvenstveno 1,1) se rastvara u THF (koncentracija 0,05 do 1 M) i lagano ukapava. Sa autotitratorom se automatski dodaje rastvor 2 N NaOH pri sobnoj temperaturi u cilju održavanja konstantnog pH. Uspostavljena pH vrednost: 8 do 12, prednost ima 9 do 11. Posle završetka reakcije, koji se prepoznaje po prestanku trošenja NaOH rastvora, organski korastvarač se ukloni na rotacionom uparivaču, vodeni rastvor ili suspenzija se pomeša sa estrom sirćetne kiseline i zakiseli sa rastvorom IN HC1. Posle odvajanja organske faze i ponovne ekstrakcije vodene faze sa estrom sirćetne kiseline, organske faze se spoje, osuše iznad natrijum-sulfata i na kraju se rastvarač ukloni destilacijom pri sniženom pritisku. Sirovi produkt je ili direktno dalje korišćen ili prečišćavan pomoću hromatografije.

Opšta receptura 3: sulfonamid iz hlorida sulfonske kiseline i karboksilne kiseline

Ova receptura je posebno pogodna za izvođenje reakcije hlorida bifeniletilsulfonske kiseline sa iminokarboksilnom kiselinom (vidi primer 6 i primer 7) ili sličnih, hlorida sulfonske kiseline labilnih na hidrolizu. 8 mmol iminokiseline se rastvori u 30 mL acetonitrila ili suspenduje. Pri sobnoj temperaturi pod inertnim gasom (N2) se dodaje 2,3 g (9 mmol) BSTFA (bis-(trimetilsilil)-trifluoracetamida) i smeša zagreva uz refluks 2 časa. Ovom rastvoru se dodaje 2,84 g (9 mmol) 4-hlorbifeniletansulfonil hlorida rastvorenog u 30 mL acetonitrila i zagreva 3 časa pod uslovima refluksa. Posle hlađenja reakcione smeše dodaje se vodeni rastvor 1 N HC1, meša jedan čas, odstrani rastvarač u rotacijonom otparivaču pri smanjenom pritisku i na kraju dodaje etilestar sirćetne kiseline ili hloroform, odvoji organska faza, ekstrahuje sa zasićenim rastvorom NaCl, osuši iznad natrijum-sulfata i ugusti pri smanjenom pritisku. U zavisnosti od čistoće produkta reakcije on se može direktno dalje koristiti ili mora prethodno da se prečisti hromatografijom na silikagelu.

Opšta receptura 4: Proizvodnja hidroksamske kiseline iz karboksilne kiseline preko aktiviranja hlorformiata

Sulfonovana karboksilna kiselina se rastvara u 10 mL DMF pri 0 °C i pomeša sa 1,1 ekvivalenata etilhloro formiata, 2,2 ekvivalenta N-etilmorfolina posle predaktiviranja 30 minuta do 1 časa i sa 3 ekvivalenta trimetilsililhidroksilamina. Posle zagrevanja od najmanje 4 h pri 80 °C uklanja se rastvarač pod smanjenim pritiskom i sirov produkt prečišćava hromatografskom metodom.

Opšta receptura 5: Proizvodnja hidroksamske kiseline preko odgovarajućeg hlorida karboksline kiseline

Sulfonovana karboksilna kiselina ( oko 5 mL za 0,5 mmol) se unese u osušeni hloroform (oslobođen etanola) i pri sobnoj temperaturi pomeša sa 3 ekvivalenta oksalilhlorida. Zatim se zagreva oko 30 minuta pri 45 °C. Za kontrolu nastajanja hlorida uzima se jedna mala proba iz reakcione smeše i pomeša sa malo benzilamina u THF. Potpuno odigravanje reakcije se prepoznaje po kvatntitativnom nastajanju benzilamida, a kiselinu tada nije više bilo moguće dokazati (kontrola pomoću HPLC-MS).U datom slučaju reakciona smeša se mora za duži period zadrevati ili zagrevati pod uslovima refluksa. Zatim se ukloni rastvarač destilacijom pod smanjenim pritiskom, statak se više puta obrađuje sa suvim toluolom i ponovo se rastvarač odstrani u rotacionom uparivaču. Hlorid kiseline se ponovo rastvara u hloroformu (10 mL po =,5 mmol) i pri sobnoj temperaturi pomeša sa 3 ekvivalenta O-trimetilsililhidroksilamina. Posle odigravanja reakcije od najmanje 30 minuta (kontrola odigravanja reakcije pomoću HPLC-MS) reakciona smeša se pod smanjenim pritiskom ugusti i ostatak direktno prečisti hromatografski.

Specijalne recepture

4-hloro-bifeniletansulfonilchlorid (međuprodukt za primer 7)

Stupanj 1: l-(2-bromoetenon)-4-(4-hlorofenil)-benzol

U jednu mešanu suspenziju od AICI3(34,7 g, 0,26 mol) i bromoacetilbromida (25,2 g, 0,125 mol) u 400 mL CS2u porcijama se unosi 4-hlorobifenil (23,6 g, 0,125 mol) pri temperaturi od 0° C i tada zagreva 3 h uz refluks. Reakciona smeša se zatim polako izliva preko leda, ekstrahuje sa etilestrom sirćetne kiseline i organska faza opera sa vodom i vodenim rastvorom NaHC03. Na kraju se osuši iznad bezvodnog natrijum-sulfata i pod smanjenim pritiskom upari rastvarač. Preostali ostatak se prekristališe u dihlormetanu.

Prinos: 24,2 g (62 % od teorijskog). Fp: 127 - 128 °C

<!>H-NMR: (300 MHz) 5.0 (s, 2 H, CH2); 7.5-8.1 (4 d, 8H, ar) MS: 311,1 (M+H)

Stupanj 2: 4-hlorbifeniletanbromid

U jednu mešanu suspenziju od AICI3(20,0 g, 0,15 mol) u dihlormetanu (500 mL) dodaje se t. - butilamineboran (27,5 g, 0,31 mol) pri temperaturi 0°C. Zatim se smeša pri temperaturi od 0 °C meša 15 minuta i dodaje se jedan rastvor od bromketona iz stupnja 1 (16,0 g, 50 mmol) u dihlormetanu (150 mL) i pri temperaturi od 0 °C meša daljih 4 časa. Zatim se ukapavanjem dodaje hladna razblažena HC1 (IN, 30 mL) i na kraju se reakciona smeša ekstrahuje više puta sa etilestrom sirćetne kiseline. Objedinjene organske faze se najpre isperu sa razblaženom HC1, a zatim sa zasićenim rastvorom natrijum - hlorida i uguste uparavanjem. Dobija se jedno uljasto jedinjenje, koje se prečišćava Flash-hromatografijom na silikagelu.

Prinos: 15 g (kvantitativan). Fp: 142 °C

<!>H-NMR: (300 MHz) 3.2; 3.78 (2 t, 4 H, CH2); 7.4-7.7 (4 d, 8H, ar)

MS: 296,2 (M+H)

Stupanj 3: natrijumova so 4-hlorbifeniletansulfonske kiseline

Jedinjenje iz stupnja 2 (14,8 g, 50 mmol) se rastvori u smeši etanola i vode (1:1, 200 mL). U ovaj rastvor se dodaje natrium-sulfit ( 9.5 g, 75 mmol) i tetrabutlamonijum-jodid (1.8 g, 5 mmol) i smeša zagreva pod uslovima refluksa 16 časova. Zatim se jedna mala količina čvrste supstance oddekantira i zapremina reakcione smeše se redukuje otparavanjem pod smanjenim pritiskom. Hlađenjem produkat iskristališe, zatim se izdvoji filtriranjem i prekristališe u MeOH/H20. Na kraju se osuši pod smanjenim pritiskom.

Prinos: 13,9 g (94 % od teorijskog).

<!>H-NMR: (300 MHz) 2.6; 2.95 (2 m, 4 H, CH2); 7.3-7.7 (4 d, 8H, ar)

Stupanj 4: 4-hlorobifeniletansulfonilhlorid

U suspenziju jedinjenja iz stupnja 3 (4,8 g, 15 mmol) u fosforoksihloridu (50 mL) dodaje se fosforpentachlorid (3.2 g, 15 mmol). Smeša se zagreva 6 časova na 60 °C i izlije na led, a zatim doda metilenchlrorid. Zatim se smeša neutralizuje sa zasićenim rastvorom natrijum-hidrokarbonata, odvoji organska faza, osuši i pod smanjenim pritiskom upari.

Prinos: 5 g (kvantitativan) 'H-NMR: (300 MHz) 2.9 (m, 4 H, CH2); 7.3-7.7 (4 d, 8H, ar)

Odvajanje enantiomera od proizvedenog primera 3 pomoću hiralne visokopritisne tečno-tečno hromatografije (HPLC): Primenjena kolona: Chiralpak AD<R>, 250 x 4.6 mm, 30 °C, vreme ogleda: 30 min, uneta zapremina: 5 ul, brzina prooka: 1 ml/min, rastvarač MeOH/EtOH 1:1, detekcija pri 277 nm.

Izomer 1 (primer 14): vreme ogleda (RT) 6,33 minuta, 50,48 % i izomer 2 (primer 15): RT 14,65 minuta, 49,52 %.

Određivanje strukture izomera 1 izvođeno je pomoću 2-dimenzionalne-NMR-spektroskopije. Metoda omogućava određivanje relativne stereohemije, odnosno mesta hiralnih centara jednog u odnosu na drugi. To znači, da ako je prisutan samo jedan jedini enantiomer, kao što se može očekivati pri razdvajanju enantiomera, ovaj ima ili datu ili kao u ogledalu nastalu apsolutnu stereohemiju. Krajnji dokaz strukture može se izvesti samo rentgenostrukturnom analizom. Ova se izvodi kako u smislu jedne kokristalizacije sa MMP-13, kao i takođe u smislu izvođenja analize strukture monokristala. Obe metode jednoznačno pokazuju, da data stereohemija odgovara stvarnoj stereohemiji.

Hiralno razdvajanje drugih jedinjenja, koja takođe reprezentuju takve smeše enantiomera, pošto su proizvedena polazeći od istih derivata dekahidroizohinolina, može se takođe izvesti pomoću hiralne HPLC".

Rezultati su prikazani u tabeli 1:

Primer proizvodnje 2: N-(4-hlorbifenilsulfonil)-decahidroisohinolin-1 -karboksilna kiselina

Dekahidroisohinolin karboksilna kiselia je proizvedena na način opisan u US 5,430,023 i dalje korišćena. Dobijena iminokiselina (2,0 g, 9,1 mmol) se rastvara ili suspenduje u THF (20 mL) i na autotitratoru se pH vrednost dotera na 10,5 sa 1 molarnim rastvorom natrijum-hidroksida. Zatim se ukapava 4-hlorbifenil-sulfonilchlorid (2,745 g, 9,6 mmol, 1,05 eq.), rastvoren u 10 mL THF, u jednom vremenskom periodu od 2 časa uz održavanje konstantne vrednosti pH rastvora. U sledeća 2 časa nije bilo moguće konstatovai dalju potrošnju natriju-hidroksida. Pomoću LC-MS izvođena je kontrola reakcije i potvrđen gornji nalaz. Na kraju se reakcionoj smeši dotera pH vrednost na 3 do 4 pomoću razblaženog rastvora hlorovodonične kiseline, pomeša sa 100 mL etilacetata i izmućka. Vodena faza se još dva puta ekstrahuje sa malim porcijama etilacetata i ujedinjene organske faze osuše iznad natrijum-sulfata. Posle uklanjanja rastvarača zaostaje jedan uljasti ostatak koji postaje čvrst pri evakuaciji sa uljnom pumpom.

Prinos: 2,31 g (58 % od teorijskog). Analitički podaci: vidi tabelu 1.

Primer proizvodnj e 3: N-(4-hlorbifenilsulfonil)-dekahidroisohinolin-1 -(N-hidroksi)-karboxamid

Karboksilna kiselina iz primera 2 (2,3 g, 5,3 mmol) se rastvori u 50 mL hloroforma. Zatim se ukapava oksalilhlorid (1,345 g, 10,6 mmol, 0,924 mL) u trajanju od 10 minuta i dobijena reakciona smeša zagreje za jedan čas na temperaturu 45 °C. Posle toga vremena se u cilju kontrole odigravanja reakcije pomoću HPLC-MS uzima jedna mala proba reakcione smeše (0,1 mL) i pomeša sa 0,05 mL benzilamina. Na kraju se rastvarač oddestiliše pri samnjenom pritisku i dobijeni uljasti ostatak ostavi u toluolu radi uklanjanja eventualno prisutnih ostataka oksalilhlorida ili HC1 i ostavlja pod smanjenim pritiskom 15 minuta. Tada se ponovo unosi u hloroform (50 mL) i pri sobnoj temperaturi pomeša sa O-trimetilsililhidroksilaminom (2,23 g, 21,2 mmol, 2,593 mL). Posle dva časa rastvarač se ukloni pod smanjenim pritiskom i ostatak rastvori u maloj količini smeše acetonitril-voda-o,ol % trifluorsirćetna kiselina i pripremi za direktnu preparativnu RPHPLC. Frakcije produkta se objedine, acetonitril pod smanjenim pritiskom ukloni i preostala vodena faza podvrgne liofilizaciji. Prinos 749 mg (32 % od teorijskog, pored toga dobija se još 36 mg jednog drugog dijastereomera sa istom molarnom masom). Neproreagovani hlorid kiseline bilo je moguće reizolovati u obliku kiseline. Analitički podaci: videti tabelu 1.

Primeri koji slede su proizvedeni analogno prethodno navedenim recepturama. U tabeli 2 su prikazani rezultati.

Farmakološki primeri

Određivanje enzimske aktivnosti katalitičkih domena humane kolagenaze-1 (MMP-1)

Ovaj protein se dobija u obliku neaktivnog pro-enzima iz fabrike Biocol, Potsdam (Katalog Nr MMP1). Aktiviranje proenzima: Dva zapreminska udela proenzima inkubira se sa 1 zapreminskim udelom APMA-rastvora pri 37 °C u toku 1 časa. APMA-rastvor se dobija od jednog rastvora 10 mmol/L p-aminofenil- merkuri-acetata u 0,1 mmol/L NaOH razblaživanjem sa 3 zapreminska udela Tris/HCl pufera pH 7,5 (videti dole). Dodavanjem od 1 mmol/L HC1 podešava se pH vrednost na između 7,0 i 7,5. Posle aktiviranja enzima ovaj se razblaži primenom Tris/HCl pufera na jednu koncentraciju od 2,5 ug/mL.

Radi određivanja aktivnosti enzima inkubira se u toku 15 minuta 10 uL rastvora enzima sa 10 uL jednog 3 % (v/v) puferisanog rastvora dimetilsulfoksida (reakcija 1). U cilju određivanja inhibiranja aktivnosti enzima inkubira se 10 (aL rastvora enzima sa 10 uL jednog 3 % (v/v) puferisanog rastvora dimetilsulfoksida, koji sadrži inhibitor enzima (reakcija 2).

Kako pri reakciji 1, tako isto i pri reakciji 2, posle dodavanja 10 pL 3 % (v/v) puferisanog rastvora dimetilsulfoksida, koji sadrži 0,3 mmol/L supstrata, prati se fluorescencspektroskopski reakcija enzima (328 nm (ekstinkcija) / 393 nm (emisija). Aktivnost enzima se prikazuje u obliku povećanja ekstincije/minutu.

Dejstva inhibitora se izračunava kao procentualno inhibiranje prema sledećoj formuli: % inhibiranja = 100 - [(povećanje ekstincij e/minutu u reakciji 2) /

(povećanje ekstincij e/minutu u reakciji 1) x 100]

IC50, odnosno potrebna koncentracija inhibitora zajedno 50 % inhibiranje aktivnosti enzima dokučuje se grafički nanošenjem procentualnog inhibiranja pri različitim koncentracijama inhibitora.

Puferski rastvor sadrži 0,05 % Brij (Sigma, Deisenhofen, Detschland) kao i 0,1 mol/L Tris/HCl, 0,1 mol/L NaCl, 0,01 mol/L CaCl2(pH = 7,5).

Rastvor enzima sadrži 2,5 ug/mL domena enzima.

Rastvor supstrata sadrži 0,3 mmol/L fluorogenog supstrata (7-metoksikoumarin-4-il)acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2^4'-dinitrofenil)-L-2,3-diaminopropionil-Ala-Arg-NH2 (Bachem, Heidelberg, Deutschland).

Prikazivanje i određivanje enzimske aktivnosti katalitičkih domena humanog Stromelysins (MMP-3) i neutrofilne kolagenaze (MMP-8).

Oba enzima - Stromelysin (MMP-3) i neutrofilna kolagenaza (MMP-8) - su izdvojena prema Ye et al. (Biochemistry; 31 (1992) Seiten 11231-11235). Za merenje aktivnosti enzima ili inhibitorskog dejstva enzima se 10 ul rastvora enzima inkubira 15 minuta zajedno sa 10 ul jednog 3 % (v/v) puferovanog rastvora dimetilsulfoksida, koji takođe sadrži enzimski inhibitor. Posle dodatka 10 ul jednog 3 % (v/v) vodenog rastvora dimetildisulfida, koji sadrži 1 mmol/L substrata, enzimska reakcija se prati fluorescentnom spektroskopijom (328 nm (ekstinkcija / 393 nm (emisija)).

Enzimska aktivnost se predstavlja kao porast ekstinkcije/minuti. Vrednosti IC50, koje su prikazane u tabeli 2, određene su kao ona koncentacija inhibitora koja vodi ka 50 % inhibiranju enzima.

Puferski rastvor sadrži 0,05 % Brij (Sigma, Deisenhofen, Detschland) kao i 0,1 mol/L Tris/HCl, 0,1 mol/L NaCl, 0,01 mol/L CaCl2i 0,1 mol/L piperazin-N-N'-bis [2-etan-sulfonska kiselina] (pH = 7,5).

Rastvor enzima MMP-3 sadrži 2,3 pg/mL, arastvr MMP-8 enzima 0,6 ug/mL jednog prema Ye et al. prikazanog domena enzima. Rastvor supstrata sadrži 1 mmol/L fluorogenog supstrata (7-metoksicoumarin-4-yl) acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-dinitrofenil)-L-2,3-diaminopropionil-Ala-Arg-NH2(Bachem, Heidelberg, Deutschland).

Određivanje enzimske aktivnosti katalitičkih domena humane kolagenaze - 3 (MMP-13).

Ovaj protein se dobija u obliku neaktivnog pro-enzima iz fabrike INVITEK, Berlin (kataloški broj 30 100 803). Aktiviranje proenzima: Dva zapreminska udela proenzima inkubira se sa 1 zapreminskim udelom APMA-rastvora pri 37 °C u toku 1,5 časova. APMA-rastvor se dobija od jednog rastvora 10 mmol/L p-aminofenil- merkuri-acetata u 0,1 mmol/L NaOH razblaživanjem sa 3 zapreminska udela Tris/HCl pufera pH 7,5 (videti dole). Dodavanjem 1 mmol/L HC1 podešava se pH vrednost na između 7,0 i 7,5. Posle aktiviranja enzima ovaj se razblaži primenom Tris/HCl pufera na jednu koncentraciju od 1,67 pg/mL.

Radi određivanja aktivnosti enzima inkubira se u toku 15 minuta 10 pL rastvora enzima sa 10 uL jednog 3 % (v/v) puferisanog rastvora dimetilsulfoksida (reakcija 1). U cilju određivanja aktivnosti ihibitora enzima inkubira se 10 pL rastvora enzima sa 10 uL jednog 3 % (v/v) puferisanog rastvora dimetilsulfoksida, koji sadrži inhibitor enzima (reakcija 2).

Kako pri reakciji 1, tako isto i pri reakciji 2, posle dodavanja 10 pL 3 % (v/v) puferisanog rastvora dimetilsulfoksida, koji sadrži 0,075 mmol/L supstrata, reakcija enzima se prati fluorescentnom spektroskopijom (328 nm (ekstinkcija) / 393 nm (emisija)).

Aktivnost enzima se prikazuje u obliku povećanja ekstinkcije/minutu.

(povećanje ekstincij e/minutu u reakciji 1) x 100].

Puferski rastvor sadrži 0,05 % Brij (Sigma, Deisenhofen, Detschland) kao i 0,1 mol/L Tris/HCl, 0,1 mol/L NaCl, 0,01 mol/L CaCl2(pH = 7,5). Rastvor enzima sadrži 1,67 pg/mL domena enzima. Rastvor supstrata sadrži 0,075 mmol/L fluorogene supstance (7-metoksikoumarin-4-il)acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-dinitrofenil)-L-2,3-diaminopropionil-Ala-Arg-NH2(Bachem, Heidelberg, Deutschland).

Određivanje enzimske aktivnosti katalitičkih domena humane gelatinaze -A (MMP-2). Ovaj protein se dobija u obliku neaktivnog pro-enzima iz fabrike INVITEK, Berlin (kataloški broj 30 100 602). Aktiviranje proenzima: Dva zapreminska udela proenzima inkubira se sa 1 zapreminskim udelom APMA-rastvora pri 37 °C u toku 0,5 časova. APMA-rastvor se dobija od jednog rastvora 10 mmol/L p-aminofenil- merkuri-acetata u 0,1 mmol/L NaOH razblaživanjem sa 3 zapreminska udela Tris/HCl pufera pH 7,5 (videti dole). Dodavanjem od 1 mmol/L HC1 podešava se pH vrednost na između 7,0 i 7,5. Posle aktiviranja enzima ovaj se razblaži primenom Tris/HCl pufera na jednu koncentraciju od 0,83 pg/mL.

Radi određivanja aktivnosti enzima inkubira se u toku 15 minuta 10 pL rastvora

enzima sa 10 pL jednog 3 % (v/v) puferisanog rastvora dimetilsulfoksida (reakcija 1). U cilju određivanja aktivnosti enzimskog inhibirana inkubira se 10 pL rastvora enzima sa 10 pL jednog 3 % (v/v) puferisanog rastvora dimetilsulfoksida, koji sadrži inhibitor enzima (reakcija 2).

Kako pri reakciji 1, tako isto i pri reakciji 2, posle dodavanja 10 pL jednog 3 % (v/v) vodenog rastvora dimetilsulfoksida, koji sadrži 0,3 mmol/L supstrata, reakcija enzima se prati fluorescentnom spektroskopijom (328 nm (ekstinkcija) / 393 nm (emisija). Aktivnost enzima se prikazuje u obliku povećanja ekstincije/minutu.

Dejstva inhibitora se izračunava kao procentualno inhibiranje prema sledećoj formuli: % inhibiranja = 100 - [(povećanje ekstincije/minutu u reakciji 2) /

(povećanje ekstincije/minutu u reakciji 1) x 100].

IC5o, odnosno potrebna koncentracija inhibitora zajedno 50 % inhibiranje aktivnosti enzima dokučuje se grafički nanošenjem procentualnog inhibiranja pri različitim koncentracijama inhibitora.

Puferski rastvor sadrži 0,05 % Brij (Sigma, Deisenhofen, Detschland) kao i 0,1 mol/L Tris/HCl, 0,1 mol/L NaCl, 0,01 mol/L CaCl2(pH = 7,5). Rastvor enzima sadrži 0,83 pg/mL domena enzima. Rastvor supstrata sadrži 0,3 mmol/L fluorogene supstance (7-metoksikoumarin-4-il)acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-dinitrofenil)-L-2,3-diaminopropionil-Ala-Arg-NH2(Bachem, Heidelberg, Deutschland).

Određivanje enzimske aktivnosti katalitičkih domena humane gelatinaze - B (MMP-9).

Ovaj protein je dobijen u obliku neaktivnog pro-enzima iz fabrike Roche, Mannheim (kataloški broj 1 758 896). Aktiviranje proenzima: Dva zapreminska udela proenzima inkubira se sa 1 zapreminskim udelom APMA-rastvora pri 37 °C u toku 4 časa. APMA-rastvor se dobija od jednog rastvora 10 mmol/L p-aminofenil- merkuri-acetata u 0,1 mmol/L NaOH razblaživanjem sa 3 zapreminska udela Tris/HCl pufera pH 7,5 (videti dole). Dodavanjem rastvora 1 mmol/L HC1 podešava se pH vrednost na između 7,0 i 7,5. Posle aktiviranja enzima ovaj se razblaži primenom Tris/HCl pufera na jednu koncentraciju od 4,2 pg/mL. Radi određivanja aktivnosti enzima inkubira se u toku 15 minuta 10 pL rastvora enzima sa 10 pLjednog 3 % (v/v) puferisanog rastvora dimetilsulfoksida (reakcija 1). U cilju određivanja aktivnosti enzimskog inhibitpra inkubira se 10 pL rastvora enzima sa 10 pL jednog 3 % (v/v) puferisanog rastvora dimetilsulfoksida, koji sadrži inhibitor enzima (reakcija 2).

Kako pri reakciji 1, tako isto i pri reakciji 2, posle dodavanja 10 pL jednog 3 % (v/v) vodenog rastvora dimetilsulfoksida, koji sadrži 0,15 mmol/L supstrata, reakcija enzima se prati fluorescentnom spektroskopijom (328 nm (ekstinkcija) / 393 nm (emisija)). Aktivnost enzima se prikazuje u obliku povećanja ekstincije/minutu.

Dejstvao inhibitora se izračunava kao procentualno inhibiranje prema sledećoj formuli: % inhibiranja = 100 - [(povećanje ekstincije/minutu u reakciji 2) /

(povećanje ekstincije/minutu u reakciji 1) x 100].

Puferski rastvor sadrži 0,05 % Brij (Sigma, Deisenhofen, Detschland) kao i 0,1 mol/L Tris/HCl, 0,1 mol/L NaCl, 0,01 mol/L CaCl2(pH = 7,5). Rastvor enzima sadrži4,2 pU/mL domena enzima. Rastvor supstrata sadrži 0,15 mmol/L fluorogene supstance

(7-metoksikoumarin-4-il)acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-dinitrofenil)-L-2,3-diaminopropionil-Ala-Arg-NH2(Bachem, Heidelberg, Deutschland).

U tabeli 3 koja sledi prikazani su rezultati.

Claims

1. Jedinjenja formule I, i/ili sve stereoizomerne forme jedinjenja formule I i/ili smešu ovih formi u svakom odnosu i/ili fiziološki prihvatljive soli jedinjenja formule I, naznačeno time što u njemu A stoji za -(C()-C4)-alkilen, B, D i E su isti ili se razlikuju i nezavisno jedan od drugog stoje za -(C0-C4)-alkilen ili statak -B1-B2-B3- , pri čemu BI stoji za -(CH-2)rr , pri tome n znači ceo broj nula, 1 ili 2 , B3 stoi za -(CH2)m-, i pri tome m označava ceo broj nula, 1 ili 2 , sa uslovom da suma od n i m ima vrednost od nula, 1 ili 2, i B2 stoji za 1) -C(O)- 2) -(C2-C4)-alkenilen, 3) -S(0)0-, pri čemu o označava cele brojeve nula, 1 ili 2, 4) -N(R6)-, pri tome R6 označava atom vodonika, metil ili etil, 5) -N(R6)-C(Y)-, pri čemu Y označava atom kiseonika ili atom sumpora, a R6 je definisano kao gore, 6) -C(Y)-N(R6)-, pri čemu Y označava atom kiseonika ili atom sumpora, a R6 je definisano kao gore, 7) -N(R6)-S02-, pri čemu je R6 definisano kao gore, 8) -S02-N(R6)-, pri čemu je R6 definisano kao gore, 9) -N(R6)-S02-N(R6)-, pri čemu je R6 definisano kao gore, 10) -N(R6)-C(Y)-N(R6)-, pri čemu Y označava atom kiseonika ili atom sumpora, a R6 je definisano kao gore, 11) -0-C(0)-N(R6)-, 12) -NH-C(0)-0-, 13) -O-, 14) -C(0)-0-, 15) -O-C(O)-, 16) -0-C(0)-0-, 17) -0-CH2-C(0)-, 18) -0-CH2-C(0)-0-, 19) -0-CH2~C(0)-N(R6)-, pri čemu je R6 definisano kao gore, 20) -C(0)-CH2-0-, 21) -0-C(0)-CH2-0-, 22) -N(R6)-C(0)-CH2-0-, pri čemu je R6 definisano kao gore, 23) -0-(CH2)n-0-, pri čemu n označava ceo broj 2 ili 3 , ili 24) -0-(CH2)m-N(R6)-, pri čemu m označava ceo broj 2 ili 3, a R6 je definsano kao gore, 25) -N(R6)-(CH2)m-0-, pri čemu m označava ceo broj 2 ili 3, a R6 je definisano kao gore, 26) -N(R6)-N(R6)-, pri čemu je R6 definisano kao gore, 27) -N=N-, 28) -N(R6)-CH=N-, pri čemu je R6 definisano kao gore, 29) -N=CH-N(R6)-, pri čemu je R6 definisano kao gore, 30) -N(R6)-C(R7)=N-, pri čemu je R6 definisano kao gore, a R7 označava -NH-R6, 31) -N=C(R7)-N(R6)-, pri čemu je R6 definisano kao gore, a R7 označava -NH-R6 , ili 32) -(C2-C6)-alkinilen, prsteni, prsten2 ili prsten3 su isti ili različiti i nezavisno jedan od drugog stoje za 1) kovalentnu vezu, 2) -(C6-Ci4)-aril, pri čemu je aril nesupstituisan ili nezavisno jedan od drugog jedan-, dva- ili tri puta supstituisan sa G, ili 3) 4- do 15-člani het-prsten, pri čemu het-prsten može da bude nesupstituisan ili nezavisno jedan od drugog jedan, dva ili tri puta supstituisan sa G, prsten4 stoji za 1) -(C6-Ci4)-aril, pri čemu ari može da bude nesupstituisan ili nezavisno jedan od drugog jedan, dva ili tri puta supstituisan sa G, 2) 4- do 15-člani het-prsten, pri čemu het-prsten može da bude nesupstituisan ili nezavisno jedan od drugog jedan, dva ili tri puta supsttuisan sa G, ili 3) jedan od sledećih ostataka i ovi ostaci su nesupstituisani ili jednostavno supstituisani sa G, G stoji za 1) atom vodonika, 2) halogen, 3) =0, 4) -(Cj-C6)-alkil, pri čemu je akil nesupstituisan ili jedan, dva ili tri puta supstituisan sa halogenom, -(C3-C6)-cikloalkil, -(C2-C6)-alkinil,-( Cft-Ci4)-aril ili het-prstenom, 5) -(C6-Ci4)-aril, 6) het-prsten, 7) -C(O)-O-R10, pri čemu RIO označava a) -(Ci-C6)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan ili dva puta supstituisan sa -(C3-C6)-cikloalkil, -(C2-C6)-akinil, -(Cg-C^-aril, ili het-prstenom, ili b) -(Cg-Ci4)-aril ili het-prsten, 8) -C(S)-O-R10, pri tome je RIO definsan kao gore, 9) -C(0)-NH-R11, pri tome Rl 1 označava a) -(Ci-C6)-alkil, pri tome alkil može da bude nesupstituisan ili jedan ili dva puta supstituisan sa -(C3-C6)-cikloalkil, - (C6-Ci4)-aril ili het-prstenom, ili b) -(C6-Ci4)-aril ili het-prsten, 10) -C(S)-NH-R11, pri čemu je Rl 1 definisano kao gore, 11) -0-R12, pri tome R12 označava a) atom vodonika, b) -(C i-C6)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan, dva ili tri puta supstituisan sa halogenom, -(C3-C6)-cikloalkil, -(C2-C6)-alkinil, -(C6-Ci4)-aril ili het-prstenom, c) -(C6-<C>i4)-aril, d) het-prsten, e) -C(0)-0-R13, pri tome R13 označava e)l) -(C i-C6)-alkil, pri čemu je alkil nesupstituisan ili jedan ili dva puta supstituisan sa -(C3-C6)-cikloalkil, -(C2-C6)-alkinil, -(Cg-C^-aril, ili het-prstenom, ili e)2) -(C5-Cj4)-aril ili het-prsten, f) -C(S)-0-R13, pri čemu je R13 definisano kao gore, g) -C(0)-NH-R14, pri čemu R14 označava g) 1) -(C1 -C6)-alkil, pri tome j e alkil nesupstituisan ili jedan ili dva puta supsttuisan sa -(C3-C6)-ckloalkil, -(C2-C6)-alkinil, -(C6-Ci4)-aril ili het-prstenom, ili g)2) -(C6-Ci4)-aril ili het-prsten, ili h) -C(S)-NH-R14, pri ćemu je R14 defnsano kao gore, 12) -C(O)-R10, pri čemu je RIO definisano kao gore, 13) -S(0)p-R12, pri čemu je R12 definisano kao gore, a p predstavlja cele brojeve nula, 1 ili 2, 14) -N02, 15) -CN, 16) -N(R15)-R12, pri čemu Rl 5 označava 16) 1) atom vodonka, 16)2) -(Ci-C6)-alkil ili 16)3) -S02-(Ci-C6)-alkil, pri tome je alkil nesupstitusan ili jedan ili dva puta supstituisan sa -(C3-C6)-cicloalkil, -(C2-C6)-alkinil, -(Cg-Ci4)-aril ili het-prstenom, a R12 je defnisano kao gore, ili 17) -S02-N(R12)-R1, pri čemu je R12 definisano kao gore, a Rl je definsano kao do^ X stoji za -OH ili -NH-OH , ni stoji za ceo broj nula, 1, 2 ili 3 , n2 stoji za ceo broj nula, 1, 2, 3 ili 4 , pod uslovom da suma od ni i n2 može da izosi 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7, Rl, R2, R3, R4 i R5 su jednaki ili različiti i nezavisno jedan od drugog stoje za 1) atom vodonika, 2) -(C i -C6)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan ili dva puta supstituisan sa -(C3-C6)-cicloalkil, -(C2-C6)-alkinil, -(C6-Ci4)-<a>ril ili het-prstenom, 3. -C(0)-0-R8, pri čemu R8 označava 3)1) atom vodonika, 3)2) -(Ci -C6)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan ili dva puta supstitusan sa -(C3-C6)-cikloalkil, -(C2-C6)-alkinil, -(Cg-Ci4)-aril, ili het-prstenom ili jedan do pet puta sa fluorom, ili 3)3) -(C6-Ci4)-aril ili het-prsten, 4) -0-R8, pri tome R8 ima gore navedeno značenje, ili 5) -(C3-C6)-cikloalkil.

2. Jedinjenje formule I prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što u njimu A stoji za -(CQ-C4)-alkilen, B, D i E su jednaki ili različiti i nezavisno jedan od drugog stoje za -(C0-C4)-alkilen ili ostatak -B1-B2-B3-, pri čemu BI stoji za -(CH2)n-, aPritomen označava ceo broj nula, 1 ili 2, B3 stoji za -(CH2)nr 'aPr*tome m označava ceo broj nula, 1 ili 2, pod uslovom da zbir n i m bude nula, 1 ili 2, i B2 stoji za 1) -C(O)- 2) -(C2-C4)-alkenilen, 3) -S(0)0-, pri čemu0označava cele brojeve nula, 1 ili 2, 4) -N(R6)-, pri tome R6 označava atom vodonika, metil ili etil, 5) -N(R6)-C(Y)-, pri čemu Y označava atom kiseonika ili atom sumpora, a R6 je definisano kao gore, 6) -C(Y)-N(R6)-, pri čemu Y označava atom kiseonika ili atom sumpora, a R6 je definisano kao gore, 7) -N(R6)-S02-, pri čemu je R6 definisano kao gore, 8) -SC»2-N(R6)-, pri čemu je R6 definisano kao gore, 9) -N(R6)-S02-N(R6)-, pri čemu je R6 definisano kao gore, 10) -N(R6)-C(Y)-N(R6)-, pri čemu Y predstavlja atom kiseonika ili atom sumpora, a R6 je definisano kao gore, 11) -0-C(0)-N(R6)-, 12) -NH-C(0)-0-, 13) -O-, 14) -C(0)-0-, 15) -O-C(O)-, 16) -0-C(0)-0-, 17) -0-CH2-C(0)-, 18) -0-CH2-C(0)-0-, 19) -0-CH2-C(0)-N(R6)-, pri čemu je R6 definisano kao gore, 20) -C(0)-CH2-0-, 21) -0-C(0)-CH2-0-, 22) -N(R6)-C(0)-CH2-0-, pri čemu je R6 definisano kao gore, 23) -0-(CH2)n-0-, pri čemu n označava ceo broj 2 ili 3 , ili 24) -0-(CH2)m-N(R6)-, pri čemu m označava ceo broj 2 ili 3, a R6 je definsano kao gore, 25) -N(R6)-(CH2)m-0-, pri čemu m označava ceo broj 2 ili 3, a R6 je definisano kao gore, 26) -N(R6)-N(R6)-, pri čemu je R6 definisano kao gore, 27) -N=N-, 28) -N(R6)-CH=N-, pri čemu je R6 definisano kao gore, 29) -N=CH-N(R6)-, pri čemu je R6 definisano kao gore, 30) -N(R6)-C(R7)=N-, pri čemu je R6 definisano kao gore, a R7 označava -NH-R6, 31) -N=C(R7)-N(R6)-, pri čemu je R6 definisano kao gore, a R7 označava -NH-R6, ili 32) -(C2-C6)-alkinilen, prsteni, prsten2 ili prsten3 su jednaki ili različiti i nazavisno jedan od drugog stoje za 1) kovalentnu vezu, 2) fenil ili naftil označava i nesupstituisani su ili nezavisno jedan od drugog jedan, dva ili tri puta supstituisani sa G, ili 3) 4- do 15-člani het- prsten, pri čemu het- prsten sadrži ostatak iz niza akridinil, azepinil, acetidinil, aziridinil, benzimidazanilil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzotiofenil, benzoksazolil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinil, hinazolinil, hinolinil, 4H-hinolizinil, hinoksalinil, hinuklidinil, hromenil, kinolinil, dekahidrohinolinil, dibenzofuranil, dibenzotiofenil, dihidrofuran [2,3-b]-tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, dioksolil, dioksanil, 2H, 6H-l,5,2-ditiazinil, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, lH-indazolil, indolinil, indolizinil, indolil, 3H-indolil, izobenzofuranil, izohromanil, izoindazolil, izoindolinil, izoindolil, izohinolinil (benzimidazolil), izotiazolidinil, 2-izotazolinil izotiazolil, izoksazolil, izoksazolidinil, 2-izoksazolinil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizohinolinil, oksadiazolil, 1,2,3- oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, oksatiolanil, pirimidinil, fenantridinil, fenantroliil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksatiinil, fenoksazinil, ftalazinil piperazinil, piperidinil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, piroazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridooksazolil, piridoimidazolil, piridotiazolil, piridotiofenil, piridinil, piridil, pirimidinil, pirolidnil, pirolinil, 2H-pirolil, pirolil, tetrahitofuranil, tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, tetrahidropiridinil, 6H-1,2,5-tiadazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenil, tiazolil, tienil, tienotiazolil, tienooksazolil, tienoimidazolil, tiomorfolinil, tiofenil, triazinil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5- triazolil, 1,3,4-triazolil i ksantenil i može da bude nesupstituisan ili nezavisno jedan od drugog jedan, dva ili tri puta supstituisan sa G. prsten4 stoji za 1) -(C6-Ci4)-aril, pri čemu aril označava jedan ostatak iz niza fenil, naftil, 1-naftil, 2-naftil, antril ili fluorenil i mogu da budu nesupstituisani ili nezavisno jedan od drugog jedan, dva ili tri puta supstitusani sa G, 2) 4- do 15-člani het-prsten, pri čemu het-prsten predstavlja ostatak iz niza akridinil, azepinil, acetidinil, aziridinil, benzimidazalinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzotiofenil, benzoksazolil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinil, hinazolinil, hinolinil, 4H-hinolizinil, hinoksalinil, hinuklidinil, hromenil, kinolinil, dekahidrohinolinil, dibenzofuranil, dibenzotiofenil, dihidrofuran [2,3-b]-tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, dioksolil, dioksanil, 2H, 6H-1,5,2-ditiazinil, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, 1H-indazolil, indolinil, indolizinil, indolil, 3H-indolil, izobenzofuranil, izohromanil, izoindazolil, izoindolinil, izoindolil, izohinolinil (benzimidazolil), izotiazolidinil, 2-izotazolinil izotiazolil, izoksazolil, izoksazolidinil, 2-izoksazolinil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizohinolinil, oksadiazolil, 1,2,3- oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, oksatiolanil, pirimidinil, fenantridinil, fenantroliil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksatiinil, fenoksazinil, ftalazinil piperazinil, piperidinil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, piroazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridooksazolil, piridoimidazolil, piridotiazolil, piridotiofenil, piridinil, piridil, pirimidinil, pirolidnil, pirolinil, 2H-pirolil, pirolil, tetrahitofuranil, tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, tetrahidropiridinil, 6H-1,2,5-tiadazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenil, tiazolil, tienil, tienotiazolil, tienooksazolil, tienoimidazolil, tiomorfolinil, tiofenil, triazinil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5- triazolil, 1,3,4-triazolil i ksantenil i može da bude nesupstituisan ili nezavisno jedan od drugog jedan, dva ili tri puta supstituisan sa G, ili 3) stoji za jedan od sledećih ostataka i ovi ostatci su nesupstituisani ili prosto sustituisani sa G, G stoji za 1) atom vodonika, 2) halogen, 3) =0, 4) -(Ci-C6)-alkil, pri čemu je akil nesupstituisan ili jedan, dva ili tri puta supstituisan sa halogenom, -(C3-C6)-cikloalkil, -(C2-C6)-alkinil, -(Cg-Ci4)-aril ili het-prstenom, pri tome su ari i het-prsten definisani kao gore, 5) _(C6-Ci4)-aril, pri čemu je aril definisan kao gore, 6) Het-prsten, pri čemu je het-prsten definisan kao gore 7) -C(O)-O-R10, pri čemu RIO označava a) -(Ci-C6)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan ili dva puta supstituisan sa -(C3-C6)-cikloalkil, -(C2-C6)-akinil, -(Cg-C^-aril, ili het-prstenom, pri tome su aril i het-prsten definisani kao gore, ili b) -(C6-Ci4)-aril ili het-prsten, pri tome su aril i het-prsten definisani kao gore, 8) -C(S)-O-R10, pri tome je RIO definsan kao gore, 9) -C(0)-NH-R11, pri čemu Rl 1 označava a) -(C i-Cg)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan ili dva puta supstituisan sa -(C3-C6)-cikloalkil, -(C2-C6)-alkinil, -(C6-Ci4)-aril ili het-prstenom, pri tome su aril i het-prsten definisani kao gore, ili b) -(C6-Ci4)-aril ili het-prsten, pri tome su aril i het- prsten definisani kao gore 10) -C(S)-NH-R11, pri čemu je Rl 1 definisano kao gore, 11) -0-R12, pri čemu R12 označava a) atom vodonika, b) -(C i-C6)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan, dva ili tri puta supstituisan sa halogenom, -(C3-C6)-cikloalkil, -(C2-C6)-alkinil, -(C6-Ci4)-aril ili het-prstenom, pri tome su aril i het-prsten definisani kao gore, c) -(C6-Ci4)-aril, pri tome je aril definisan kao gore, d) het-prsten, pri tome je het-prsten definisan kao gore, e) -C(0)-0-R13, pri tome R13 označava e) 1)-(C 1 -C6)-alkil,pri čemu j e alkil nesupstituisan ili jedan ili dva puta supstituisan sa -(C3-C6)-cikloalkil, -(C2-C6)-alkinil, -(Cg-C^-aril ili Het-prstenom, pri tome su aril i het-prsten definisani kao gore, ili e)2) -(Cg-Ci4)-aril ili het-prsten, pri tome su aril i het-prsten definisani kao gore, f) -C(S)-0-R13, pri čemu je R13 definisano kao gore, g) -C(0)-NH-R14, pri čemu R14 označava g) 1) -(Ci-C6)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan ili dva puta supsttuisan sa -(C3-C6)-cikloalkil, -(C2-Cg)-alkinil, -(Cg-C^-aril ili het-prstenom, pri tome su aril i het-prsten definsani kao gore, ili g)2) -(C6-Ci4)-aril ili het-prsten, pri tome su aril i het-prsten definsani kao gore, ili h) -C(S)-NH-R14, pri ćemu je R14 defnsano kao gore, 12) -C(0)-R 10, pri čemu j e R10 definisano kao gore, 13) -S(0)p-R12, pri čemu je R12 definisano kao gore, a p označava cele brojeve nula, 1 ili 2, 14) -NO2, 15) -CN, 16) -N(R15)-R12, pri čemu R15 označava 16)1) atom vodonka, 16)2) -(Ci-C6)-alkil ili 16)3) -S02-(Ci-C6)-alkil, pri tome je alkil nesupstitusan ili jedan ili dva puta supstituisan sa -(C3-C6)-cicloalkil, -(C2-C6)-alkinil, -(Cg-Ci4)-aril ili Het-prstenom, pri tome je R12 definisano kao gore, 17) -S02-N(R12)-R1, pri čemu je R12 definisano kao gore, a Rl je definsano kao dole, X stoji za -OH ili -NH-OH , ni stoi za ceo broj nula, 1 ili 2, n2 stoji za ceo broj 2 li 3, Rl, R2, R3, R4 i R5 su jednaki ili različiti i nezavisno jedan od drugog stoje za 1) atom vodonika, 2) -(Ci-C6)-alkil, pri tome alkil je nesupstituisan ili jedan ili dva puta supstituisan sa -(C3-C6)-cikloalkil, -(C2-C6)-alkinil, -(C6-Ci4)-aril ili het-prstenom, 3) -C(0)-0-R8, pri čemu R8 označava 3)1) atom vodonika, 3(2) -(Ci-C($)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan ili dva puta supstitusan sa -(C3-C6)-cikloalkil, -(C2-C6)-alkinil, -(C6-Ci4)-aril ili Het-prstenom ili jedan do pet puta sa fiuorom, ili 3)3) -(C6-Ci4)-aril ili het-prsten, 4) -0-R8, pri tome R8 ima gore navedeno značenje, ili 3) -(C3-C6)-cikloalkil

3. Jedinjenje formule I, definisano patentnim zahtevima 1 ili 2, naznačena time što u njemu A stoji za -(CQ-C4)-alkilen, B, D i E su jednaki ili različiti i nezavisno jedan od drugog stoje za -(C0-C4)-alkilen ili ostatak -B1-B2-B3-, pri čemu BI stoji za -(CH2)n-, a pri tome n označava ceo broj nula, 1 ili 2, B3 stoji zaftir -(CH2)m-, a pri tome m označava ceo broj nula, 1 ili 2, pod uslovom da zbir n i m bude nula, 1 ili 2, i B2 stoji za 1) -(C0-C2) - alkilen 2) etenilen, 3) etinilen, 4) -C(O)- 5) -N(R6)-C(0)-, pri čemu je R6 označava atom vodonika, meti ili etil, 6) -C(0)-N(R6)-, pri čemu je R6 definsano kao gore, 7) -O- ili 8) -S-, prsteni, prsten2 i prsten3 su isti ili različiti i nezavisno jedan od drugog stoje za 1) ko valentnu vezu, 2) fenil ili naftil označavaju i nesupstituisani su ili nezavisno jedan od drugog jedan ili dva puta supstituisani sa G, ili 3) het-prsten, pri čemu het-prsten označava jedan ostatak iz niza dhidrofuranil, furanil, piridinil, pirimidinil, pirolil, tiadiazolil, tiazolil ili tiofenil i može da bude nesupstituisan ili nezavisno jedan od drugog jedan ili dva puta supstituisan sa G, prsten4 stoji za 1) fenil ili naftil koji su nesupstituisani ili nezavisno jedan od drugog jedan ili dva puta supstituisani sa G, 2) het-prsten, pri tome het-prsten predstavlja ostatak iz niza benzofuranil, dihidrofuranil, dibenzofuranil, dibenzotiofenil, furanil, 2'-metil-bifenil-2-ol, morfonilil, piperazinil, piperidinil, piridinil, piperimidinil, piridotiofenil, pirolil, pirodinil, tiazolil ili tiofenil i može da bude nesupstituisan ili nezavisno jedan od drugog jedan ili dva puta supstituisan sa G, ili 3) može da stoji za sledeći statak, a ovaj ostatak je nesupstituisan ili jednostavno supstituisan sa G, G stji za 1) atom vodonika, 2) Br, Cl ili F, 3) -(C \ -C4)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan ili dva puta supstituisan sa F, fenil, -C3-cikloalkil ili het-prstenom, pri tome je het-prsten definisan kao gore, 4) fenil, 5) het-prsten, pri tome je het-prsten definisan kao gore, 6) -C(O)-O-R10, pri čemu RIO označava a) -(C \-C6)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan ili dva puta supstiuisan sa ciklopropil, fenil ili het-prstenom, pri tome je het-prsten definisan kao gore, b) fenil, ili c) het-prsten, pri tome je het-prsten definisan kao gore, 7) -C(0)-NH-R11, pri čemu Rl 1 označava a) -(Ci-C6)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan ili dva puta supstituisan sa ciklopropil, fenil ili het-prstenom, pri tome je het-prsten definisan kao gore, b) fenil, ili c) het-prsten, pri tome je het-prsten definisan kao gore, 8) -O-Rl 2, pri čemu je Rl 2 označava a) atom vodonika, b) -(C i -C6)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan, dva ili tri puta supstituisan sa halogenom, ciklopropil, fenil ili het-prstenom, a pri tome je het-prsten definisan kao gore, c) fenil, d) het-prsten, pri tome je het-prsten definisan kao gore, e) -C(0)-0-R13, pri čemu je R13 označava e) 1)-(C i -C6)-alkil,pri tome j e alkil nesupstituisan ili jedan ili dva puta supstituisan sa ciklopropil, fenil ili het-prstenom, a pri tome je het-prsten definisan kao gore, ili e)2) fenil ili het-prsten, pri tome je het-prsten definisan kao gore, f) -C(S)-0-R13, pri čemu je R13 defnisano kao gore, ili g) -C(0)-NH-R14, pri čemu je Rl 4 označava g) 1) -(C i -C6)-alkil, pri tome j e alkil nesupstituisan ili jedan put ili dva puta supstituisan sa fenil ili het-prstenom, pri tome je het-prsten definisan kao gore, ili predstavljaju g)2) fenil ili het-prsten, a pri tome je het-prsten definisan kao gore, 9) -C(0)-R 10, pri čemu j e R10 definisano kao gore, 10) -S(0)p-R12, pri čemu je R12 definisano kao gore i p označava ceo broj 1 ili 2, 11) -N02, 12) -CN ili 13) -N(R15)-R12, pri čemu R15 stoji za 13)1) atom vodonka ili 13)2) -(Ci-C6)-alkil označava, a R12 je definisano kao gore, X stoji za -OH ili -NH-OH , ni stoji za ceo broj 1 ili 2, n2 stoji za ceo broj 2 ili 3, Rl, R2 i R3 ponekad stoji za atom vodonika, R4 i R5 su isti ili različiti i nezavisno jedan od drugog stoje za 1) atom vodonika, 2) metil, 3) etil ili 4) -OH.

4. Jedinjenje formule I, definisano prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 3, naznačeno time da u njimu stoji A za -(C()-C4)-alkilen, B, D i E su jednaki ili različiti i nezavisno jedan od drugog stoje za -(C0-C4)-alkilen ili ostatak -B1-B2-B3-, pri čemu BI stoji za -(CH2)rr , a pri tome n označava ceo broj nula, 1 ili 2, B3 stoji za -(CH2)m-, a pri tome m označava ceo broj nula, 1 ili 2, sa uslovom da zbir n i m ima iznos nula, 1 ili 2, i B2 stoji za 1) -(C0-C2)-alkilen, 2) etenilen ili 3) etinilen, prsteni, prsten2 ili prsten3 su jednaki ili različiti i nezavisno jedan od drugog 1) stoje za kovalentnu vezu, 2) fenil označavaju i mogu da bude nesupstituisani ili nezavisno jedan od drugog jedan put ili dva puta supstituisani sa G, ili 3) stoje za het-prsten, pri čemu het-prsten označava ostatak iz niza dihidrofuranil, furanil, morfonilil, piperazinil, piperidinil, piridinil, pirimidinil, pirolil, tiazolil ili tiofenil i nesupstituisani su ili nezavisno jedan od drugog jedan put ili dva puta supstituisani sa G, prsten4 stoji za 1) fenil i nesupstituisan je ili nezavisno jedan od drugog supstituisan jedan ili dva puta sa G, 2) het-prsten, pri tome het-prsten označava jedan ostatak iz niza benzofuranil, dihidrofuranil, dibenzofuranil, dibenzotiofenil, furanil, 2'-metil-bifenil-2-ol, morfonilil, piperazinil, piperidinil, piridinil, pirimidinil, piridotiofenil, pirolil, pirolidinil, tiazolil ili tiofenil i nesupstituisan je ili nezavisno jedan od drugog supstituisan jedan put ili dva puta sa G, ili 3) stoji za sledeći ostatak i ovaj ostatak je nesupstituisan ili jednostavno supstituisan sa G, G stji za 1) atom vodonika, 2) Br, Cl ili F, 3) -(Ci-C4)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan, dva ili tri puta supstituisan sa Br, Cl, F, -C3-cikloalkil, fenil ili het-prstenom, pri tome je het-prsten definisan kao gore, 4) fenil, 5) het-prsten, pri tome je het-prsten definisan kao gore, 6) -C(O)-O-R10, pri čemu RIO označava a) -(Ci-C6)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan ili dva puta supstiuisan sa ciklopropil, fenil ili het-prstenom, a pri tome je het-prsten definisan kao gore, b) fenil, ili c) het-prsten, pri tome je het-prsten definisan kao gore, 7) -C(0)-NH-R11, pri čemu Rl 1 označava a) -(C \ -C5)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan ili dva puta supstituisan sa ciklopropil, fenil ili het-prstenom, a pri tome je het-prsten definisan kao gore, b) fenil ili naftil, ili c) het-prsten, pri tome je het-prsten definisan kao gore, 8) -O-R12, pri čemu j e R12 označava a) atom vodonika, b) -(C i-C6)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan, dva ili tri puta supstituisan sa halogenom, ciklopropil, fenil ili het-prstenom, pri tome je het-prsten definisan kao gore, c) fenil, d) het-prsten, pri tome je het-prsten definisan kao gore, e) -C(0)-0-R13, pri čemu Rl3 označava e) 1) -(C i-C6)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan ili dva puta supstituisan sa ciklopropil, fenil, naftil ili het-prstenom, a pri tome je het-prsten definisan kao gore, ili e)2) fenil ili het-prsten, pri tome je het-prsten definisan kao gore, f) -C(S)-0-R13, pri čemu je R13 defnisano kao gore, ili g) -C(0)-NH-R14, pri čemu R14 označava g)l) -(C i-C6)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan put ili dva puta supstituisan sa fenil ili het-prstenom, pri tome je het-prsten definisan kao gore, ili g)2) fenil ili het-prsten, a pri tome je het-prsten definisan kao gore, 9) -C(O)-R10, pri čemu je RIO definisano kao gore, 10) -S(0)p-R12, pri čemu je R12 definisano kao gore, a p označava cele brojeve 1 ili 2, U) -N02, 12) -CN ili 13) -N(R15)-R12, pri čemu R15 stoji za 13)1) atomvodonka 13)2) -(Ci-C6)-alkil označava, a R12 je definisano kao gore, X stoji za -OH ili -NH-OH , ni stoji za ceo broj 2, n2 stoji za ceo broj 3, Rl, R2, R3, R4 i R5 ponekad stoje za atom vodonika,

5. Jedinjenje formule I, definisano jednim ili više patentnih zahteva 1 do 4, nazančena time što u njimu A stoji za kovalentnu vezu ili -CH2-CH2-, B, D i E su jednaki ili različiti i nezavisno jedan od drugog stoje za -(C0-C4)-alkilen ili ostatak -B1-B2-B3-, pri čemu BI stoji za -(CH2)n_, a pri tome n označava ceo broj nula, 1 ili 2, B3 stoji za -(CH2)m- > a pri tome m označava ceo broj nula, 1 ili 2, pod uslovom da zbir n i m ima iznos nula, 1 ili 2, i B2 stoji za 1) -C(O), 2) -(C2-C4)-alkinilen 3) -S(0)0-, pri tome0označava sele brojeve nula ili 1, 4) -N(R6)-C(Y)-, pri čemu Y označava atom kiseonika, a R6 atom vodonika, 5) -C(Y)-N(R6)-, pri čemu Y označava atom kiseonika i R6 atom vodonika, ili 6) -0-. prsteni, prsten2 ili prsten3 su jednaki ili različiti i nezavisno jedan od drugog stoje za 1) kovalentnu vezu, 2) fenil označavaju i mogu da bude nesupstituisani i nezavisno jedan od drugog jedan put ili dva puta supstituisani sa G, ili 3) het-prsten, pri čemu het-prsten označava ostatak iz niza furanil, piridinil, pirimidinil ili tiofenil i nesupstituisani su ili nezavisno jedan od drugog jedan put ili dva puta supstituisani sa G, prsten4 stoji za 1) fenil i nesupstituisan je ili nezavisno jedan od drugog supstituisan jedan ili dva puta sa G, 2) het-prsten, pri tome het-prsten označava jedan ostatak iz niza benzofuranil, dibenzofuranil, furanil, 2'-metil-bifenil-2-ol, morfolinil, piperazinil, piperidinil, piridinil, pirimidinil, piridotiofenil, pirolil, pirolidinil, tiazolil ili tiofenil i nesupstituisan je ili nezavisno jedan od drugog supstituisan jedan put ili dva puta sa G, ili 3) stoji za sledeći ostatak i ovaj ostatak je nesupstituisan ili jednostavno supstituisan sa G, G stjiza 1) atom vodonika, 2) Br, Cl ili F, 3) -(C i -C4)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan, dva ili tri puta supstituisan sa Br, Cl, F, -C3-cikloalkil, fenil ili het-prstenom, pri tome je het-prsten definisan kao gore, 4) fenil, 5) het-prsten, pri tome je het-prsten definisan kao gore, 6) -C(O)-O-R10, pri čemu RIO označava a) -(C i-C6)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan ili dva puta supstiuisan sa ciklopropilom, fenil ili het-prstenom, a pri tome je het-prsten definisan kao gore, b) fenil, ili c) het-prsten, pri tome je het-prsten definisan kao gore, 7) -C(Q)-NH-R11, pri čemu Rl 1 označava a) -(C1-Cg)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan ili dva puta supstituisan sa ciklopropil, fenil ili het-prstenom, a pri tome je het-prsten definisan kao gore, b) fenil, ili c) het-prsten, pri tome je het-prsten definisan kao gore, 8) -0-R12, pri čemu R12 označava a) atom vodonika, b) -(C i-C6)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan, dva ili tri puta supstituisan sa halogenom, ciklopropil, fenil ili het-prstenom, a pri tome je het-prsten definisan kao gore, c) fenil, d) het-prsten, pri tome je het-prsten definisan kao gore, e) -C(0)-0-R13, pri čemu R13 označava e)l) -(Ci-C6)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan ili dva puta supstituisan sa ciklopropil, fenil ili het-prstenom, a pri tome je het-prsten definisan kao gore, ili e)2) fenil ili het-prsten, pri tome je het-prsten definisan kao gore, f) -C(S)-0-R13, pri čemu je R13 defnisano kao gore, ili g) -C(0)-NH-R14, pri čemu je R14 označava g) 1) -(C i -C(3)-alkil, pri tome je alkil nesupstituisan ili jedan put ili dva puta supstituisan sa fenil ili het-prstenom, a pri tome je het-prsten definisan kao gore, ili g)2) fenil ili het-prsten označava, a pri tome je het-prsten definisan kao gore, 9) -C(O)-R10, pri čemu je RIO definisano kao gore, 10) -S(0)p-R12, pri čemu je R12 definisano kao gore, a p označava cele brojeve nula, 1 ili 2, U) -N02, 12) -CN ili 13) -N(R15)-R12, pri čemu R15 stoji za 13)1) atomvodonka 13)2) - (Ci-C6)-alkil označava, a Rl2 je definisano kao gore, X stoji za -NH-OH, ni stoji za ceo broj 2, n2 stoji za ceo broj 3, i Rl, R2, R3, R4 i R5 ponekad stoje za atom vodonika,

6. Jedinjenje formule I, definisano jednim ili više patentnih zahteva 1 do 5, naznačeno time što je iz niza 2-(4'-nitro-bifenil-4-sulfonil)-dekahidro-isohinolin-l-(N-hidroksi)-karboksiamid, 2-(4'-hlor-bifenil-4-sulfonil)-dekahidro-izohinolin-1 -karboksilna kiselina, 2-(4'-hlor-bifenil-4-sulfonil)-dekahidro-izohinolin-l-(N-hidroksi)-karboksiamid, 2-(6-fenoksi-piridin-3-sulfonil)-dekahidro-izohinolin-l-karboksilna kiselina; trifluoroacetat, 2-(6-fenoksi-piridin-3 - sulfonil)-dekahidro-izohinolin-1 -(N-hidroksi)- karboksiamid; trifluoroacetat, 2-[2-(4'-hlor-bifenil-4-il)- etansulfonil]-dekahidro-izohinolin-l- karboksilna kiselina, 2-[2-(4'-hlor-bifenil-4-il)-etansulfonil]-dekahidro-izohinolin-l-(N-hidroksi)-karboksiamid, 2-[4-(piridin-4-iloksi)-benzensulfonil]-dekahidro-izohinolin-1 - karboksilna kiselina; trifluoracetat, 2-[4-(piridin-4-iloksi)-benzensulfonil]-dekahidro-izohinolin-l-(N-hidroksi)-karboksiamid; trifluoracetat, 2-[4-(4-metoksi-fenoksi)-benzenesulfonil]-dekahdro-isohinolin-1 - karboksilna kiselina, 2-[4-(4-metoksi-fenoksi)-benzensulfonil]-dekahidro^ karboksiamid, 2-{4-[4-(2,2,2-trifluor-etoksi)-fenoksi]-benzensulfonil}-dekahidro-izohinolin-l-karboksilna kselina, 2-{4-[4-(2,2,2-trilfuor-etoksi)-feno^ hidroksi)-karboksiamid, 2-[4'-(2,2,2-trifluor-etoksi)-bifenil-4-sulfo^ kiselina, 2-(4'-izopropoksikarbonilamino-bifenil-4-sulfonil)-dekahidro-izohinolin-l-karboksilna kiselina, [4'-(l-hidroksicarbamoil-oktahidro-izohinolin-2-sulfonil)-bifenil-4-il]-karboksiamid izopropil estar, 2-[4'-(2,2,2-trifluor-etoksi)-bifenil-4-sulfonil]-dekahidro-izohinolin-l-karboksilna kiselina hdroksiamid, 2-(4'-trifluormetoksi-bifenil-4-sulfonil)-dekahidro-izohinolin-1 -karboksilna kiselina hidroksiamid, 2-[4-(4-fluor-fenoksi)-benzenesulfonil]-dekahidro-izohinolin-1 - karboksilna kiselina hidroksiamid, 2-[4-(4-trifluormetoksi-fenoksi)-benzenesulfonil]-dekahidro-izohinolin-l- karboksilna kiselina hidroksiamid, 2-[4-(4-trifluormetoksi-fenoksi)-benzenesulfonil]-dekahidro-izohinolin-1 - karboksilna kiselina, 2-(bifenil-4-sulfonil)-dekahidro-izohinolin-l- karboksilna kiselina hidroksiamid 2-(bifenil-4-sulfonil)-dekahidro-izohinolin-1 - karboksilna kiselina, 2-[4-(4-cijan-fenoksi)-benzensulfonil]-dekahidro-izohinolin-l- karboksilna kiselina hidroksiamid, 2-(dibenzofuran-2-sulfonil)-dekahidro-izohinolin-1 - karboksilna kiselina, 2-(dibenzofuran-2-sulfonil)-dekahidro-izohinolin-1 -karboksilna kiselina hidroksiamid ili 2-[4-(4-fluor-fenoksi)-benzensulfonil]-6-metoksi-decahidro-izohinolin-1 - karboksilna kiselina hidroksiamid, kao i svi izomerni oblici gore navedenih jedinjenja.

7. Postupak za proizvodnju jedinjenja formule I, shodno jednom ili više patetnih zahteva od 1 do 6, naznačen time što a) j edno j edinj enj e formule IV, pri čemu Re predstavlja jedan atom vodonika ili estarsku zaštitnu grupu, reaguje sa jednim j edinj enj em formule V, pri čemu su A, B, D, E i prsteni, prsten2, prsten3, prsten4 definisani kao u formuli I, i pri tome Rz označava atom hlora, imidazoil ili OH, u prisustvu jedne baze ili posle sililiranja sa jednim pogodnim sredstvom za sliliranje ili sa jednim sredstvom za oduzimanje vode za slučaj da je Rz = OH, reaguje dajući jedinjenje formule VI, pri čemu su A, B, D, E i prsteni, prsten2, prsten3, prsten4 definisani kao gore ili b) za slučaj da je Re = estar jedno prema a) proizvedeno jedinjenje formule VI se obradom sa alkalijama kao što su NaOH ili LiOH i na kraju sa kiselinom, pri čemu je X = OH (odgovara VII), prevodi u karboksilnu kiselinu formule I, definisanu ovim pronalaskom, pri tome su prethodno preduzete modifikacije u jednom bočnom lancu prstena prstenl-prsten4; ili navedeni estar se obradom sa mineralnom kiselinom, kao što je hlorovodonična kiselina, prevodi u slobodnu kiselinu VII i na kraju se ova prevodi u prema ovome otkriću definisanu hidroksamsku kiselinu formule I, pri čemu je X = NH-OH, c) jedno prema postupku a) proizvedeno jedinjenje formule I, ili jedan pogodan predstupanj formule I, koji se na osnovu svoje hemijske strukture pojavljuje u enantiomernim oblicima, nagrađivanjem soli sa čstm enantiomernim kiselinama ili bazama, hromatgrafijom na hiralnoj stacionarnoj fazi ili derivatizacijom sa hiralnim čistim enantiomernim j edinj enj ima kao što su aminokiseline, razdvajanjem tako dobijenih diastereomera i otkidanjem hiralnih pomoćnih grupa se pojavljuju u obliku čistih enantiomera., ili d) prema postupku b) ili c) proizvedeno jedinjenje formule I se izoluju ili u slobodnom obliku ili u slučaju da su prisutne kisele ili baze grupe prevodi u fiziološki prihvatljive soli.

8. Lek, naznačen time što u svome delotvornom sadržaju ima najmanje jedno jedinjenje formule I, shodno jednom ili više patentnih zahteva 1 do 6, zajedno sa jednim farmceutski pogodnim i fiziološki podnošljivim nosačem, aditivima i/ili drugim aktivnim ili pomoćnim supstancama.

9) Primenu jedinjenja formule I prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 6 za proizvodnju jednog leka za profilaksu i terapju degenerativnih obolenja zglobova kao što su osteoartroze, spondiloze, atrofija hrskavice posle traume zgloba ili dužeg mirovanja zgloba posle povrede meniskusa ili povrede čašice u kolenu ili prekida lgamenata obolenja vezivnog tkiva kao što su kolagenaze, periodontalna obolenja, smetnje pri zaceljenju rana i hronična obolenja sistema za kretanje kao što su zapaljenski, imunološki ili metabolički uslovljena akutna i hronična zapaljenja zglobova, artropatije, mialgije i oštećenja metabolizma kostiju, za lečenje ulceracije, ateroskleroze i stenoze, lečenje zapaljenja, bolesti raka, nastaanja metastaze tumora, kaheksije, anoreksije, otkazivanja rada srca i septičnih šokova ili profilaksu miokard infarkta i velikomoždanog infarkta.