RS20060104A - Delta 15-d-homosteroidi androgenog dejstva - Google Patents

Abstract

Pronalazak se odnosi na Δ15-D-Homosteroide opšte formule (I). Postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske sastave koji sadrže ova jedinjenja. Jedinjenja prema pronalasku opšte formule (I) poseduju anndrogeni aktivitet.

Description

A<15->D- Homosteroidi androgenog dejstva

Pronalazak se odnosi na A<15->D- Homosteroide opšte

postupak za njihovo dobijanje, farmaceutske sastave koji sadrže ova jedinjenja kao i njihovu primenu za dobijanje lekova sa androgenim delovanjem.

A15-D- Homosteroidi estarskog odnosno androstanskog niza do sada nisu poznati. Medjutim, poznati su iz US-PS 4, 155,918 kao i Avery et al., Steroids, 1990, vol.55, S. 59 - 64) A<16->D- Homosteroidi koji poseduju androgeni kao i antigonadotropni aktivitet.

Zadatak predloženog pronalaska je stavljanje na raspolaganje daljih androgeno-delotvornih jedinjenja kao i ostvarivanja nekog tehnički jednostavnog i efikasnog postupka za njihovo dobijanje.

Ovaj zadatak se rešava A<15->D- Homosteroidima opšte formule I,

u kojoj

R<1>stoj i za j ednu C M-alkilgrupu

a

R<2>stoji za hidroksigrupu, jednu grupu OC(0)-R<20>, OC(0)NH-R<20>

ili OR<20>, pri čemu R<20>znači neku Ci-12-alkilgrupu, neku C3^-cikloalkilgrupu, neku arilgrupu ili neku aril-CM-alkilgrupu, koja

je u datom slušaju supstituisana,

R<3>stoji za atom vodonika ili neku Ci^-alkil-, vinil-, etinil- oder

CnF2rH-rgnipu, za n=l, 2, 3 und

R<4>stoji za atom vodonika

ili

R stoji za atom vodonika ili neku Ci_6-alkil-, vinil-, etinil- ili

CnF2n+i-grupu, za n=l, 2,3,

R<3>stoji za hidroksigrupu, neku grupu OC(0)-R<20>, OC(0)NH-Rzu ili ORzu, pri cemu R znaci neku Ci.]2~3lkilgrupu, neku C3^-cikloalkilgrupu, neku arilgrupu ili neku aril-CM-alkilgrupu, koja

je u datom slučaju supstrituisana ,a

R<4>stoji za atom vodonika

ili

R 2 i• R 3 zajedno stoje za jedan a atom kiseonika a

R4 stoji za atom vodonika

ili

R stoji za jednu hidroksilnu grupu neku grupu OC(0)-R<20>,

OC(0)NH-R<20>ili OR<20>, pri čemu R<20>znači neku CH2-alkilgrupu, neku C^-cikloalkilgrupu, neku arilgrupu ili neku aril-Ci_4-alkilgrupu, koja je u datom slučaju supstituisana, a

R<3>i R<4>zajedno grade dvostruku vezu

a

STEROID stoji za steroidni deo prstenastog sistema formula

A, B, C, D, E i F:

pri čemu se kod A i C u položaju 1,2 može nalaziti jedna dodatna dvostruka veza a kod B u položaju 9,10 i 11,12 mogu naći jedna ili dve dodatne dvostruke veze,

R<7>znači atom vodonika, atom halogena, jednu hidroksilnu grupu ili neku CnF2n+i -grupu sa n = 1,2,3,

X znači atom kiseonika, dva atoma vodonika ili hidroksilaminsku grupu

R Q znači jedan atom vodonika, jednu metil- ili etilgrupu,

R<9>znači jedan atom vodonika ili atom halogena ili zajedno sa R<10>stoji za jednu dvostruku vezu,,

R<10>znači jedan atom vodonika, jednu hidroksilnu grupu, jednu metil- ili

etilgrupu ili zajedno sa R<9>stoji za jednu dvostruku vezu,

R11 znači jedan atom vodonika jednu Ci-4-alkilgrupu, jednu nitrilgrupu, hidroksimetilen- ili formilgrupu,

R znači jedan atom vodonika, jednu Ci.4-alkilgrupu ili jednu nitrilgrupu, R<n>iR<12>znače<p>ored prethodno navedenih značenja, zajedno metilenski most,

R znači jedan atom vodonika ili zajedno sa R jednu dvostruku vezu,

R 16 znači jedan atom vodonika ili zajedno sa R 13 j•ednnu dvostruku vezu,

R1<5>zna<č>i jednu hidroksilnu grupu, R<14>i R<15>stoje za jedan atom vodonika ili zajedno za jednu dvostruku vezu, jedan prsten [2,3c]oksadiazola, jedan prsten [3,2c]izoksazola ili jedan prsten [3,2c]pirazola R znači jedan atom vodonika ili jednu metil-grupu,

Y stoji za atom kiseonika ili azota,

pri čemu spiralne linije na R<4>, R<7>, R<8>, R<1>1,R12,R13,R14i R<15>znače, da ovi supstituenti mogu da budu a- ilis B-pozicionirani

i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Jedinjenja prema pronalasku poseduju androgeni aktivitet.

CM-Alkilgrupa je račvasti ili ravnolančasti alkil-ostatak, koji se prvenstveno gradi nekom metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, n-butil-, i-butil-

ili tert.-butilgrupom.

Ci^-alkilgrupa je račvasti ili ravnolančasti alkil-ostatak, koji se prvenstveno gradi nekom metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, n-butil-, i-butil- ili tert.-butilgrupom, n-pentil, i-pentil, n-heksil-, 2-metilpentil-, 3-metilpentil-, 2,2-dimetilbutil-, 2,3 -dimetilbutilgrupom.

C^^-alkilgrupa je račvasti ili ravnolančasti alkil-ostatak, koji se prvenstveno gradi nekom metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, n-butil-, i-butil-, tert-butil-, n-pentil-, i-pentil-, n-heksil-, 2-metilpentil-, 3-metilpentil-, 2,2-dimetilbutil-, 2,3-dimetil-butilgrupom, nekom oktil-, nonil-, decil- ili undecilgrupom.

Kod C3_g-cikloalkilgrupe radi se prvenstveno o nekoj mono- ili bicikličnoj grupi, kao što je ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- ili cikloheksilgrupa.

Pojam arilgrupa stoji za neki supstituisani ili nesupstituisani aril-ostatak sa prvenstveno 6 do 15 atoma ugljenika, kao što je neka fenilgrupa, neka supstituisana fenilgrupa, kao neka halogenfenilgrupa ili neka nitrofenilgrupa ili neka naftilgrupa.

Pod pojmom aril-Ci.4-alkilgrupe treba da bude prvenstvrno neki alkil-ostatak, supstituisan arilostatkom, koji zajedo imaju prvenstveno 7 do 15 atoma ugljenika, pri čemu aril-ostatak i/ili alkil-ostatak može da nosi dalje supstituente, kao prvenstveno jedan atom halogena, jednu hidroksi-jednu metoksi ili nitril-grupu. Naročito pogodni aril-ostatci su jedna slobodna ili aromatično supstituisana benzilgrupa, kao benzilgrupa ili neka halogenbenzilgrupa.

Pojam halogenatoma stoji za jedan atom fluora, hlora, broma ili joda.

Ako STEROID stoji za steroidni prstenasti sistem dela formule A, R znači prvenstveno jedan atom vodonika, jedan atom hlora jedan atom broma, jednu hidroksilnu grupu ili jednu trifluormetilgrupu, R<10>prvenstveno jedan atom vodonika, jednu hidroksilnu grupu, ili jednu metilgrupu, R<9>prvenstveno jedan atom vodonika ili atom fluora, R8 prvenstveno jedan atom vodonika ili metilgrupu, pri čemu je metilgrupa naročito povoljna.

Ako STEROID stoji za steroidni prstenasti sistem dela formule B, R znači prvenstveno jedan atom vodonika, jedan atom hlora jedan atom broma, jednu hidroksilnu grupu ili jednu trifluormetilgrupu a R<8>prvenstveno jedan atom vodonika ili metilgrupu, pri čemu je metilgrupa naročito povoljna.

Ako STEROID stoji za steroidni prstenasti sistem dela formule C, R znači prvenstveno jedan atom vodonika, jedan atom hlora jedan atom broma, jednu hidroksilnu grupu ili jednu trifluormetilgrupu a R 11 , R 12 prvenstveno jedan atom vodonika. Pri tome jedna dvostruka veza u položaju 1,2 ima prednost Za R prednost se u istoj meri daje H ili CH3.

Ako STEROID stoji za steroidni prstenasti sistem dela formule D, R znači prvenstveno jedan atom vodonika, jedan atom hlora jedan atom broma, jednu hidroksilnu grupu ili jednu trifluormetilgrupu a R<8>prvenstveno jedan atom vodonika ili metilgrupu, pri čemu je metilgrupa naročito povoljna, aR13iR znače prvenstveno zajedno jednu dvostruku vezu a Y znači prvenstvenno jedan atom kiseonika.

Ako STEROID stoji za steroidni prstenasti sistem dela formule E, R<8>znači prvestveno jedan atom vodonika ili jednu metilgrupu, pri čemu je metilgrupa naročito povoljna, R stoji prvenstveno za jedan atom vodonika, R 13 i R 16 st<o>je prvenstveno za jedan atom vodonika ili zajedno za jednu dvostruku vezu, R<15>stoji uvek prvenstveno za jednu hidroksilnu grupu ili R<14>i R<15>stoje prvenstveno zajedno za jedan prsten [3,2c]pirazola.

Ako STEROID stoji za steroidni prstenasti sistem dela formule F, R11 znači prvenstveno jednu Ci.4-alkilgrupu ili nitrilgrupu.

R<1>znači prvenstveno jednu metilgrupu ili jednu etilgrupu, pri čemu je metilgrupa naročito povoljna.

R<2>znači prvenstveno jednu hidroksilnugrupu, jednu formiloksigrupu, acetiloksi-grupu, propioniloksigrupu, butiriloksigrupu, [(trans-4-butilckloheklsil)karbonil]-oksigrupu, fenilpropioniloksigrupu, izo-butiriloksigrupu, heptanloksigrupu, undekaniloksigrupu ili fem^aminokarboniloksigrupu, pri čemu je hidroksigrupa naročito povoljna.

R znači prvenstveno jednu metil-, jednu trifluormetil-, jednu etil-, jednu penta-fluoretil- ili jednu etinilgrupu, pri čemu su metil-, etil-, trifluormetil i pentafluormetilgrupe naročito povoljne.

R<4>znači prvenstveno jedan atom vodonika.

Naročito povoljni A<15->D-Homosteroidi su navedeni u sledećem:

1) 17aB-Hidroksi-D-homo-androstan-4,15-dien-3-on,

2) 17aB,4-Dihidroksi-D-homo-androstan-4,l 5-dien-3-on,

3) 17aB-Hidroksi-4-hlor-D-homo-androstan-4,15-dien-3-on,

4) 17aB-Hidroksi-4-brom-D-homo-androstan-4,15-dien-3-on,

5) 17aB-Hidroksi-4-trifluormetil-D-homo-androstan-4,15-dien-3-on,

6) 17aB,ll B-Dihidroksi-D-homo-androstan-4,15-dien-3-on,

7) 17aB, 11 B-Dihidroksi-D-homo-9a-fluor-androstan-4,15-dien-3- on,

8) 17aB-Hidroksi-D-homo-androstan-l ,4,15-trien-3-on,

9) 17aB-Hidroksi-D-homo-4-hlor-androstan-1,4,15-trien-3-on,

10) 17aB,4-Dihidroksi-D-homo-androstan-1,4,15-trien-3-on,

11) 17aB-Hidroksi-7a-metil-D-homo-androstan-l ,4,15-trien-3-on,

12) 17aB-Hidroksi-7a-metil-4-hlor-D-homo-androstan-1,4,15-trien-3-on,

13) 17aB-Hidroksi-17a-metil-androstan-4,15-dien-3-on,

14) 17aB-Hidroksi-17aa-trifluormetil-7a-metil-androstan-4,15-dien-3 - on, 15) 17aB,4-Dihidroksi-17aa-trifluormetil-androstan-4,15-dien-3-on, 16) 17aB-Hidroksi-17aa-trifluormetil-4-hlor-androstan-4,15-dien-3 -on,

17) 17aB-Hidroksi-7a-metil-D-homo-androstan-4,15-dien-3 -on,

18) 17afl-Hidroksi-17a-pentafluoretil-androstan-4,15-dien-3-on,

19) 17aB-Hidroksi-D-homo-estra-4,15-dien-3-on,

20) 17afi,4-Dihidroksi-D-homo-estra-4,15-dien-3-on,

21) 17a6-Hidroksi-4-hlor-D-homo-estra-4,15-dien-3-on,

22) 17aB-Hidroksi-4-brom-D-homo-estra-4,15-dien-3 -on,

23) 17aB-Hidroksi-4-trifIuormetil -D-homo-estra-4,15-dien-3-on,

24) 17aB-Hidroksi-17aa-metil-D-homo-estra-4,15-dien-3-on,

25) 17aB-Hidroksi-17aa-metil-4-hlor-D-homo-estra-4,15-dien-3- on, 26) 17aB-Hidroksi-17aa-trifluormetil-D-homo-estra-4,15-dien-3- on, 27) 17aB-Hidroksi-17aa-pentafluoretil-D-homo-estra-4,15-dien-3- on,

28) 17aB-Hidroksi-7a-metil-D-homo-estra-4,l 5-dien-3-on,

29) 17aB-Hidroksi-7a-metil-4-hlor-D-homo-estra-4,15-dien-3-on,

3 0) 17aB-Hidroksi-D-homo-estra-1,4,15-trien-3-on,

31) 17aB-Hidroksi-D-homo-4-hlor-estra-1,4,15-trien-3 -on,

32) 17aB,4-Dihidroksi-D-homo-estra-1,4,15-trien-3-on,

33) 17aB-Hidroksi-7a-metil-D-homo-estra-l ,4,15-trien-3-on,

34) 17afi-Hidroksi-7a-metil-4-hlor-D-homo-estra-1,4,15-trien-3- on,

35) 13-Etil-17alf-hIdroksi-D-homo-gona-4,15-dien-3-on,

36) 13 -Etil-17aB-hidroksi-4-hlor-D-homo-gona-4,15-dien-3-on,

37) 13-Etil-17aB-hidroksi-7a-metil-D-homo-gona-4,15-dien-3-on,

38) 13 -Etil-17aB-hidroksi-17aa-metil-D-homo-gona-4,15-dien-3- on, 39) 13 -Etil-17aB-hidroksi-17aa-metil-4-hlor-D-homo-gona-4,15 -dien-3-on,

40) 13-Etil-17aB-hidroksi-D-homo-gona-1,4,15-trien-3-on,

41) 13-Etil-17aB-hidroksi-4-hlor-D-homo-gona-1,4,15-trien-3-on,

42) 13-Etil-17aB-hidroksi-7a-metil-D-homo-gona-1,4,15-trien-3-on, 43) 13 -Etil-17aB-hidroksi-7a-metil-4-hlor-D-homo-gona-1,4,15-trien-3-on,

44) 17afi-Hidroksi-D-homo-5a-androst-15-en-3-on,

45) 2-Oxa-17aB-hidroksi-D-homo-5a-androst-15-en-3-on

46) 17aB-Hidroksi-D-homo-5a-androstan-1,15-dien-3-on,

47) 2-Hidroksimetilen-17aB-hidroksi-D-homo-5a-androst-15-en-3-on,

Dalji predmet pronalaska je tehnički jednostavan i efikasan postupak za dobijanje A<15->D-homosteroida opšte formule (I).

Shodno tome reaguju na poznati način poznata jedinjenja opšte formule (II) (M. A. Avery et al., Steroids, 1990, 55, 59 - 64; A. Furst et al., 1976, US 3.984.476.) u kojoj R<1>i STEROID, imaju u prethodnom navedeno značenje, u prisustvu kiselina, kao na primer p-toluonsulfonska kiselina, sa acilujućim sredstvima kao na primer izopropenilacetat (Hosoda, H. etal., Chem. Phar. Buli., 23, 1975, 3141-3145), anhidrid sirćetne kiseline (Rasmusson, G.H., Arth, G.E., Steroids, 22,1973, 107-111) ili drugim, u dienolacetate pa se nakon toga redukuju redukcionim sredstvima*kao na primer NaBHt, u odgovarajuće 17aB-Hidroksi-D-homo-A<15>-steroide.

Za dobijanje jedinjenja opšte formule (II) sa delom strukture A do F može da se posluži poznatim osnovnim skeletima steroida.

Sledeći osnovni skeleti steroida mogu na primer biti pimenjeni:

Za osnovni skelet steroida A: Androst-4-en-3,17-dion i Dehidroepiandrosteron.

Za osnovni skelet steroida B: Estron, 7a-metilestron.

Za osnovni skelet steroida C, D odnosno. E : Epiandrosteron.

Za osnovni skelet steroida F: 5a-Androst-2-en-17-onizepiandrosterona (US-A-3,098,851).

Funkcionalne grupe sadržane u komponentama strukture polaznih materijala za osnovne skelete steroida A do F mogu da se štite prema metodama koje su stručnjaku poznate.

Ketogrupe u polaznom materijalu osnovnih skeleta steroida A do F mogu tako da se štite kao ketali ili tioacetali prema metodama koje su stručnjaku poznate.

Uvodjenje supstituenata R<7>do R<15>u strukturne delove A do F može da usledi kako pre tako i posle ugradnje D-Homo-A<15->ciklusa prema stručnjaku poznatim metodama.

Za dobijanje farmaceutski podnošljivih soli jedinjenja prema pronalasku opšte formule I u obzir dolaze kao neorganske kiseline pored ostalih hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina i fosforna kielina, kao i kao organske kiseline pored ostalih sirćeta kiselina, propionska kiselina, maleinska kiselina, fumarna kislina, ćilibarna kiselina, benzoeva kiselina, askorbinnska kiselina, oksalna kiselina, salicilna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, mlečna kiselina, jabučna kiselina, bademova kiselina, cimetna kiselina i metansulfonska kiselina.

Jedinjenja prema pronalasku poseduju androgenu aktivnost, kao stoje u tabeli 1 koja sledi predstavljeno:

17aB-Hidroksi-7a-metil-D-homoestra-4,16-dien-3-on opisan je kao androgen sa antigonadotropnim osobinama u Steroids, 1990, 55, 59-64. Medjutim 17al3-Hidroxy-7a-metil-D-homoestra-4,16-dien-3-on pokazuje samo mali receptorski afinitet vezivanja prema receptom androgena od 2% (Referenca DHT= 100%).

Potpuno neočekivano i iznenadjujuće pokazuju A<15->D-Homo-steroidi prema pronalasku jedan bitno veći afinitet vezivanja prema receptom androgena. Oni vezuju A<15->D-Homo-jedinjenja u poredjenju sa 17aB-Hidroksi-7a-metil-D-homoestra-4,16-dien-3-onom (Steroids 1990, 55, 59-64) sa >12% (referenca DHT=100%) na receptor adrogena. Tako postaje blisko jedo drugo posredovanje androgenog afiniteta kod A<15->D-Homo-steroida prema pronalasku nego kod, iz literature poznatih 17aB-Hidroksi-7a-metil-D-homoestra-4,16-dien-3-ona (Steroids, 1990, 55, 59-64).

Ovi rezultati testa otvaraju jedinjenjima prema pronalasku raznolike mogućnosti za kontrolu fertiliteta kod muškaraca i žena, Hormon-Replacement-terapiju (HRT) kod muškaraca i žena, kao na primer endometrioze, mammakarcinoma ili hipogonadizma.

Predmet predloženog pronalaska su stoga takodje i farmaceutski sastavi koji sadrže najmanje jedan A,<5->D-Homosteroid opšte formule (I), u datom slučaju zajedno sa farmaceutski podnošljivim pomoćnim i nosećim materijama, kao i primena ovih jedinjenja pored ostalog za terapiju odnosno proizvodnju farmaceutskih preparata pored ostalog za terapiju prethodno navedenih slika bolesti.

Ovi farmaceutski sastavi i lekovi mogu biti predvidjeni za oralnu, rektalnu, vaginalnu, subkutanu, perkutanu, intravenoznu ili intramuskularnu aplikaciju. Oni sadrže pored uobičajenih nosećih i/ili sredstava za razblaživanje, najmanje jedno jedinjenje opte formule I.

Sredstva za lečenje pronalaska proizvode se na poznati način sa uobičajenim čvrstim ili tečnim nosećim materijama ili sredstvima za razblaživanje i sa na uobičajeni način primenjenim farmaceutsko-tehničkim pomoćnim materijama, odgovarajuće načinu aplikacije, u nekom podesnom doziranju. Favorizovane pripreme sastoje se u jednnom obliku davanja koji je podesan za oralnu aplikaciju. Takvi oblici davanja su na primer tablete, filmtablete, dražee, kapsule, pilule, praškovi, rastvori ili suspenzije ali takodje i depo oblici.

U obzir dolaze naravno takodje i parenteralne pripreme kao injekcioni rastvori. Nadalje neka budu navedene i kao pripreme na primer takodje i supozitorije i sredstva za vaginalnu primenu.

Odgovarajuće tablete se mogu dobiti mešanjem aktivne materije sa poznatim pomoćnim materijama, na primer inertnim sredstvima za razblaživanje kao dekstrozom, čećerom, sorbitom, manitom, polivinilpirolidonom, sredstvima za razbijanje kao kukuruznim škrobom ili alginskom kiselinom, vezivnim sredstvima kao štirkom ili želatinom, kliznim sredstvima kao magnezijumstearatom ili talkom i/ili sredstvima za ostvarenje depo-efekta kao karboksilpolimetilenom, karboksilmetilcelulovom, celulozacetatftalatom ili polivinilacetatom. Tablete mogu takodje da se sastoje iz više slojeva.

Dražee mogu da se proizvedu presvlačenjem analogno tabletama proizvedenih jezgara sa, na uobičajeni način kod presvlaka dražea, primenjenim sredstvima, na primer polivinilpirolidonom ili šelakom, gumiarabikom, talkom, titanoksidom ili šećerom. Pri tome može takodje i plašt dražee da se sastoji iz više slojeva, pri čemu se mogu primeniti, gore kod tableta spomenute, pomoćne materije.

Rastvori ili suspenzije sa jedinjenjima prema pronalasku opšte formule I

mogu da sadrže dodatno sredstva za poboljšanje ukusa kao saharin, ciklamat ili šećer, kao i na primer aromatične materije kao na primer vanilin ili ekstrakt pomorandže. Oni mogu osim toga da sadrže pomoćne

materije za suspendovanje kao natrijurnkarboksimetilcelulozu ili materije za konzervisanje kao p-hidroksibenzoat.

Kapsule koje sadrže jedinjenja opšte formule I mogu na primer da se proizvedu, tako što se jedinjenje(a) opšte formule I meša sa nekim inertnim nosačem kao mlečnim šećerom ili sorbitom i kapsulira u želatinskim kapsulama.

Pogodni supozitoriji mogu da se proizvedu na primer mešanjem sa za to predvidjenim nosećim sredstvima kao neutralnim mastima ili polietilenglikolom odnosno njegovim derivatima.

Sledeći primeri objašnjavaju predloženi pronalazak, bez da ga na njih ograničava.

Primer 1

17afi- FIidroksi- D- homoestra- 4, 15- dien- 3- on

Stepen 1

3- Metoksi- 17a- acetoksi- D- homoestra- 1, 3, 500), 15, 17- pentaen

4.0 g 3-Metoksi-D-homoestra-l,3,5(10),16-tetraen-17a-ona rastvori se u 40 ml anhidrida sirćetne kiseline i 40 ml izopropenilacetata. posle dodatka od 2,0 g p-toluolsulfonske kiseline zagreva se 48 sdati na 80°C. Zatim se neutrališe zasićennim rastvorom NaHC03. Supstanca se ekstrahuje etilacetatom, organska faza ispere zasićenim rastvorom NaCl, suši preko MgS04, filtrira, upari i hromatografise na silikagelu. Dobija se 3-Metoksi-17a-acetoksi-D-homoestra-1,3,5( 10), 15,17-pentaen.

'H-NMR (CDC13): 0.96 (s, 3H, H-18), 2.20 (s, 3H, OAc), 3.78 (s, 3H, OCH3), 5.65-6.05 (m,3H, H-15, H-16, H-17)

Stepen 2

3- Metoksi- 17aif- hidroksi- D- homoestra- l , 3, 5( 10), 15- tetraen

6.5 g 3-Metokai-D-homc-estra-l,3,5(10),15,17-pentaen-17a-il-acetata rastvori se u 150 ml metanola i 75 ml THF-a. Uz mešanje na -20°C doda se u porcijama 5.0 g NaBHipa se dalje meša 3 sata. Tada se upari na 1/5 i tome doda 250 ml vode. Zatim se ostatci organskog rastvarača oddestiluju. Supstanca se odfiltruje, ispere vodom, suši u vakuumu i hromatografiše na silikagelu. Dobija se 3-Metoksi-17aB-hidroksi-D-homoestra-l,3,5(10),15-tetraen.

'H-NMR (CDC13): 0.81 (s, 3H, H-18), 3.64 (m, IH, H-17a), 3.77 (s, 3H, OCH3), 5.60-5.80 (m,2H, H-15.H-16)

Stepen 3

3- Metoksi- 17ai3- hidroksi- D- homoestra- 1, 3, 5( 10), 15- trien

5.0 g 3-Metoksi-17alf-hidroksi-D-homoestra-2,5(10),15-tetraena, rastvorenog u 35 ml THF-a i 15 ml l-Metoksi-2-propanola, ukapa se na - 70°C u rastvor od 100 ml tečnog amonijaka, 10 ml THF-a i ca. 0.3 g natrijuma. Posle obezbojavanja dodavanje se prekida i ponovo dodaje natrijum. Po dodatku 2,5 g Na reakcija je završena. Doda se 2,5 ml izopropanola i 8 g čvrstog NH4CI.

Uz lagano zagrevanje amonijak otpari. Po dodatku 250 ml hladne vode steroid se odfiltruje, ispere neutralno sa vodom i suši u vakuumu. Dobija se 3-Metoksi-17aB-hidroksi-D-homoestra-1,3,5( 10), 15-trien.

Stepen 4

17aJ3- Hidroksi- D- homoestra- 4. 15- dien- 3- on

4.6 g 3-Metolcsi-17al^hiaVoksi-D-homoestra-l,3,5(10),15-triena rastvori se u 150 ml acetona. Uz mešanje na sobnoj temperaturi ukapa se 8 ml 5%-tne sone

kiseline. Posle lh doda se 50 ml zasićenog rastvora NaHC03i 150 ml vode. Nakon toga oddestiluje se aceton najvećim delom. Supstanca se odfiltruje, ispere vodom, suši u vakuumu i hromatografiše na silikagelu. Dobija se 17aB-Hidroksi-D-homoestra-4,15-dien-3-on.

^-NMR (CDC13): 0.84 (s, 3H, H-18), 3.57 (m, IH, H-17a), 5.57-5.72 (m, 2H, H-15, H-16), 5.84 (s, IH, H-4)

Primer 2

2 17aB- Hidroksi- D- homoandrost- 4, 15- dien- 3- on

Stepen 1

3 fi- Acetoksi- 17a- acetoksi- D- homoandrostan- 5, 15, 17- trien

6.0 g 3B-Acetoksi-D-homoandrostan-5,16-dien-17a-ona rastvori se u 70 ml anhidrida sirćetne kiseline i 70 ml izopropenilacetata. Posle dodavanja 4.0 g p-toluolsulfonske kiseline zagreva se 48 h na 80°C. Nakon toga se neutrališe zasićenim rastvorom NaHC03. Supstanca se ekstrahuje etilacetatom, organska faza ispere zasićenim rastvorom NaCl, suši preko MgSCU, filtrira, upari i hromatografiše na silikagelu. Dobija se 3B-Acetoksi-17a-acetoksi-D-homoandrostan-5,15,17-trien.

'H-NMR (CDCI3): 0.95 (s, 3H, H-18), 1.02 (s, 3H, H-19), 2.04 (s, 3H, OAc), 2.18 (s, 3H, OAc), 4.60 (m, IH, H-3), 5.41 (m, IH, H-6), 5.60-5.98

(m,3H,H-15,H-16,H-17)

Stepen 2

3B- Acetoksi- 17aB- hidroksi- D- homoandrostan- 5, 15- dien

5.0 g 3B,17a-Diacetoksi-D-homoandrost-4,15,17-triena rastvori se u 200 ml metanola i 150 ml THF-a. Uz mešanje na -20°C dodaje se u porcijama 5,0 g NaBFLj pa se dalje meša 2 sata. Onda se doda 100 ml zasićenog rastvora NH4CI. Potom se organski rastvarač oddestiluju. Po dodatku 250

ml vode supstanca se odfiltruje, ispere vodom, suši u vakuumu i hromatografiše na silikagelu. Dobija se 3B-Acetoksi-17aB-hidroksi-D-homoandrostan-5,15-dien.

Stepen 3

3B- Acetoksi- D- homoandrostan- 5, 15- dien- 17aB- tetrahidropiraniLetar

4.25 g 3B-Acetoksi-17aB-hidroksi-D-homoandrostan-5,15-diena rastvori se u 75 ml metilenhlorida. Uz mešanje se jedan za drugim dodaje na sobnoj temperaturi, 75 ml dihidropirana i 500 mg piridinijumtozilata. Nakon 3 sata ispira se sa 10%-tnim rastvorom NaHCC>3 i zasićenim rastvorom NaCI, suši preko MgS04, filtrira i upari. Dobija se 3B-Acetoksi-D-homoandrostan-5,15-dien-17aB-tetrahidropiraniletar.

Stepen 4

3fi- Hidrok^ i- D- homoandrostan- 5, 15- dien-- 17aB- tetrahidropiraniletar

5.2 g 3B-Acetoksi-D-homoandrostan-5,l5-dien-17aB-tetrahidropiraniletra rastvori se u 175 ml metanola und 125 ml THF-a. Uz snažno mešanje dodaje se 7.5 g K2CO3i 2,5 ml vode. Posle 3.5 sata upari se na oko 1/6. Potom se doda 250 ml vode, substanca odfiltruje, ispere sa vodom i osuši u vakuumu. Dobija se 3B-Hidroksi-D-homoandrostan-5,l 5-dien- 17aB-tetrahidropiraniletar.

Stepen 5

3- Keto- D- homoandrostan- 4, 15- dien- 17afi- tetrahidropiraniletar

4.5 g 3B-Hidroksi-D-homoandrostan-5,l5-dien- 17aB-tetrahidropiraniletra rastvori se pod argonom u 125 ml toluola. Posle dodatka 1.6 g Al(0-iPr)3zagreva se 2.5 sata na 110°C. Na sobnoj temperaturi se 2 puta ispira sa po 250 ml 1 M rastvora K-Na-tartarata. Vodene faze ekstrahuju se sa etilacetatom. Objedinjene organske faze se ispiraju sa zasićenim rastvorom NaCI, suše

preko MgS04, filtriraju i upare u vakuumu. Dobijha se 3-Keto-D-homoandrostan-4,15-dien-17aJ3-tetrahidropiraniletar.

Stepen 6

17aB- Hidroksi- D- homoandrostan- 4, 15- dien- 3- on

14 g sirovog proizvoda 3-Keto-D-homoandrostan-4,l 5-dien-17aB-tetrahidropiraniletra rastvori se u 100 ml acetona. Na sobnoj temperaturi ukapa se 10 ml 10%-tne hlorovodonične kiseline. Posle 2 sata dodaje se 50 ml zasićenog rastvorea NaHC03. Reakciona smeša se upari na ca. 1/3. Potom se dodaje 150 ml vode a istaložena supstanca odfiltruje, ispere vodom, suši u vakuumu i hromatografiše na silikagelu. Dobija se 17aB-Hidroksi-D-homoandrostan-4,15-dien-3-on.

'H-NMR (ĆDC13): 0.82 (s, 3H, H-18), 1.20 (s, 3H, H-19), 3.54 (m, IH, H-17a), 5.55-5.67 (m, 2H, H-15, H16), 5.74 (s, IH, H-4)

Primer 3

17afi- Hidroksi- 4- hlor- D- homoandrostan- 4, 15- dien- 3- on

Stepen 1

17afi- Hidroksi- 4C5C- epoxv- D- homoandrost- l 5- en- 3- on

2.0 g 17aB-Hidroksi-D-homoandrost-4,15-dien-3-on rastvori se u 80 ml metanola i na 0°C pomeša sa 20 ml rastvora vodonikperoksida (35%). Uz mešanje dodaje se 4 ml 10 %-tnog rastvora natrijurnhidroksida pa se dalje meša 3 sata. Reakcioni rastvor se upari na 50 ml, potom pomeša sa 50 ml dohlormetana i 250 ml vode pa se organska faza odvoji. Ispira se polukoncentrovanim rastvorom tiosulfata, suši i upari do suva. Dobijeni ostatak sastoji se od smeše 4a,5a- odnosno 4J3,5B-epoksida i koristi se bez daljeg prečišćavanja u sledećem stepenu.

Stepen 2

17aB- Hidroksi- 4- hlor- D- homoandrostan- 4, 15- dien- 3- on

1.93 g smeše epoksida (stepen 1) rastvori se u 300 ml acetona i na 0°C pomeša sa 17 ml koncentrovane sone kiseline. Posle 2 sata neutrališe se sa rastvorom sode a aceton se odstrani destilacijom. Ostatak se izekstrahuje dihlormetanom. Organski ekstrakti se suše i upare. Posle kristalizacije iz etilacetata dobija se 17aB-Hidroksi-4-hlor-D-homoandrostan-4,15-dien-3-on.

'H-NMR (COCl3): 0,82 (s, 3H, H-18), 1,25 (s, 3H, H-19), 3.57 (m, IH, H-17a), 5.64 (m,2H,H-15,H-16)

Primer 4

17afi- Hidroksi- 7a- metil- D- homoandrostan- 4, 15- dien- 3- on

Stepen 1

17afl- Hidroksi- D- homoandrostan- 4, 6, 15- trien- 3- on

2.5 g 17aB-Hidroksi-D-homoandrostan-4,15-dien-3-ona kuva se na povratnom hladnjaku sa 2.5 g hloranila u 80 ml tert.-butanola 30 minuta. Ostavi se da se ohladi i upari do suva. Ostatak se hromatografiše na silikagelu.

Stepen 2

17afi- Hidroksi- 7a- metil- D- homoandrostan- 4, 15- dien- 3- on

U rastvor metilmagezijumjodida (pripremljenog od 1.75 g magnezijuma i 5 ml metiljodida u 25 ml dietiletra) doda se 100 ml THF-a, ohladi na -5°C i u to doda 0.35 g bakar(l) hlorida. Ohladi se na -20°C pa se onda ukapa rastvor od 1.3 g 17aB-Hidroksi-D-homoandrostan-4,6,15-trien-3-on u 20 ml THF-a. Posle dva sata se izlije na ledenu vodu/2N sumporna kiselina pa se ekstrahuje 3 puta sa po 30 ml metilenhiorida. Organski ekstrakti se suše i upare. Ostatak se hromatografiše na silikagelu. U cilju daljeg prečišćavanja prekristališe se iz etilacetata.

'H-NMR (CDCI3): 0.77 (d, J=7Hz, 3H, H-7Me) 0.83 (s, 3H, H-18), 1.20 (s, 3H, H-19), 3.57 (m, IH, H-17a), 5.63 (m, 2H, H-15, H-16), 5.74

(s,lH, H-4)

Primer 5

5 17afi- Hidroksi- 4- hlor- D- homoestra- 4, 15 - dien- 3 - on

Stepen 1

17afi- Hidroksi- 4C5C- epoksi- D- homoestr- 15- en- 3- on

Dobijanje sledi analogno 17al3-Hidroksi-4^5^-epoksi-D-homoandrost-15-en-3-onu. Dobijeni ostatak se sastoji od smeše 4a,5a- odnosno 4/3,513-epoksida i upotrebljava se bez daljeg prečišćavanja u sledećem stepenu.

Stepen 2

17al3- Hidroksi- 4- hlor- D- homoestra- 4. 15- dien- 3- on

Dobijanje sledi iz 17aB-Hidroksi-4-hlor-D-homoandrostan-4,15-dien-3-ona analogno 1713-Hidroksi-17a-trifluormetil-4-hlor-androst-4-en-3 -onu.

'H-NMR (CDCI3): 0.84 (s, 3H, H-18), 3.57 (m, IH, H-17a), 5.58-5.70

(m,2H, H-15, H-16)

Primer 6

17afi- Hidroksi- D- homo- 5a- androst- l 5- en- 3- on

Stepen 1

3 [ 3- 17a- Diacetoksi- D- homo- 5 a- androstan- 15, 17- dien

14,5 g 313-Acetoksi-D-homoandrostan-5,16-dien-17a-ona rastvori se u 200 ml anhidrioda sirćetne kiseline i 200 ml izopropenilacetata. Posle dodatka 5,0 g p-toluolsulfonske kiselinezagreva se 16 sati na povratnom hladnjaku. Supstanca se ekstrahuje etilacetatom, organska faza ispere zasićenim rastvorom NaCI, suši preko MgS04, filtrira, upari i

hromatografiše na silikagelu. Dobija se 313-Acetoksi-17a-acetoxy-D-homo-5a-androstan-15,17-dien.

'H-NMR (CDCI3): 0.82 (s, 3H, H-18), 0.92 (s, 3H, H-19), 2.02 (s, 3H, Oac), 2.17 (s. 3H, =Ac), 4.68 (m, IH, H-3), 5.60-5.92 (m, 3H, H-15, H-16, H-17)

Stepen 2

3fi- Acetoksi- 17afi- hidroksi- D- homo- 5a- androstan- 15- en

8.5 g 3B,17a-Diacetoksi-D-homo-5a-androstan-15,17-diena rastvori se u 360 ml metanola i 270 ml THF-a. Uz mešanje dodaje se u porcijama na - 20°C 6.75 g NaBHtpa se meša 2 sata na 0°C. Onda se doda 200 ml zasićenog rastvora NH4CI. Nakon toga se organski rastvarači oddestiluju. Po dodatku 100 ml vode supstanca se odfiltruje, ispira vodom, suši u vakuumu i hromatografiše na silikagelu. Dobija se 3B-Acetoksi-17aB-hidroksi-D-homo-5a-androst-15-en.

'H-NMR (CDCI3): 0.76 (s, 3H, H-18), 0.83 (s, 3H, H-19), 2.02 (s, 3H, OAc), 3.53 (m, 1H,17 a-H), 4.69 (m, IH, H-3), 5.60-5.65 (m, 2H, H-15, H-16)

Stepen 3

3fi- Acetoksi- D- homo- 5a- androst- 15- en- 17 afl- tetrahidropiraniletar

7.60 g 3B-Acetoksi-17-ab-hidroksi-D-homo-5a-androst-15-ena rastvori se u 135 ml metilenhlorida. Uz mešanje se na sobnoj temperaturi dodaje jedno za drugim 13.5 ml dihidropirana und 900 mg piridiniumtosilata. Posle tri sata ispira se sa 10%-tnim rastvorom NaHC03i zaićenim rastvorom NaCI, suši preko MgS04, filtrira i upari. Dobija se 313-Acetoksi-D-homoandrostan-5,15-dien-17aB-tetrahidropiraniletar.

Stepen4

3 B- Hidroksi- D- homo- 5 a- androst- 15 - en- 17 aB- tetrahidropiraniletar

12.0 g 3B-Acetoksi-D-homo-5a-androst-15-en-17 aB-tetrahidropiraniletra rastvori se u 150 ml metanola i 100 ml THF-a. Uz snažno mešanje dodaje se 15 g K2C03 i 5 ml vode. Posle 3,5 časova upari se na oko 1/6, ispere sa vodom i suši u vakuumu. Dobija se 3B-Hidroksi-D-homo-5a-androst-15-en-17 aB-tetrahidropiraniletar.

Stepen 5

3- Keto- D- homo- 5a- androst- 15- en- 17 aB- tetrahvdropvran<y>lether

9.2 g 3B-Hidroksi-D-homo-5a-androst-15-en-17-aB-tetrahidropiraniletra rastvori se pod argonom u 200 ml toluola. Posle dodatka 3.0 g Al(0-iPr)3zagreva se 1.5 časova na 110°C. Na sobnoj temperaturi ispira se dva puta sa po 250 ml IM rastvora K-Na-tartrata. Vodene faze se izekstrahuju sa etilacetatom. Objedinjene organske faze se isperu zasićenim rastvorom NaCI, suše preko MgS04, filtriraju i upare u vakuumu. Dobija se 3-Keto-D-homo-5a-androst-15-en-17aB-tetrahidropiraniletar.

Stepen 6

17aB- Hidroksi- D- homo- 5a- androst- 15- en- 3 - on

15.7 g sirovog proizvoda 3-Keto-D-homo-5a-androst-15-en-17aB-tetrahidropiraniletira rastvori se u 100 ml acetona. Na sobnoj temperaturi ukapa se 10 ml 10%-tne hlorovodonične kiseline. Posle 2 sata doda se 50 ml zasićenog rastvora NaHC03. Reakciona smeša se upari na ca. 1/3. Potom se doda 150 ml vode a istaložena supstanca odfiltruje, ispere vodom, suši u vakuumu i hromatografiše na silikagelu. Dobija se 17aB-Hidroksi-D-homo-5 a-androst-15-en-3 -on.

'H-NMR (CDC13): 0.76 (s, 3H, H-18), 1.02 (s, 3H, H-19), 3.53 (m, IH, H-17a), 5.57-5,65(m, 2H, H-15, H16)

Primer 7

2- Hidroksimetilen- l 7aB- hidroksi- D- homo- 5a- androst- 15- en- 3- on

2.1 g 17aB-Hidroksi-D-homo-5a-androst-15-en-3-ona stavi se pod zaštitnim gasom u 80 ml toluola. Nakon toga se doda 2.1 g NaOH i 4.0 ml etilestra mravlje kiseline. Posle 1 časa ukapa se 2 ml metanola. Nakon toga doda se 50 ml vode pa se zakiseli sa 5n HC1. Ekstrahuje se etilacetatom. Organska faza se ispere rastvorim NaHC03, suši preko MgS04, filtrira i upari. Hromatografiše se na silikagelu. Dobija se 2-Hidroksimetilen-17-aB-hidroksi-D-homo-5a-androst-15-en-3-on.

'H-NMRCCDCIb): 0.78 (s, 3H, H-18), 0.79 (s, 3H, H-19), 3.55 (m, IH, H-17a), 5.55-5.67 (m, 2H, H-15, H16), 8.64 (s, IH, =CH(OH)), 14.37 (s, IH,

=CH(OH))

Claims (21)

1. A<15->D- Homosteroidi opšte formule I, naznačeni time, što R<1>stoji za jednu CM-alkilgrupu a R<2>stoji za hidroksigrupu, jednu grupu OC(0)-R<20>, OC(0)NH-R<20> ili OR20 , pri cemu R<20>znači neku Ci-n-alkilgrupu, neku C3.g-cikloalkilgrupu, neku arilgrupu ili neku aril-CM-alkilgrupu, koja je u datom slušaju supstituisana, R<3>stoji za atom vodonika ili neku Ci^-alkil-, vinil-, etinil- oder CnF2n+rgrupu, za n=l, 2,3 und R<4>stoji za atom vodonika ili R stoji za atom vodonika ili neku Ci.6-alkil-, vinil-, etinil- ili CnF2n+i-grupu, za n=l, 2,3, R<3>stoji za hidroksigrupu, neku grupu OC(0)-R<20>, OC(0)NH- R<20>ili OR<20>, pri čemu R<20>znaci neku Ci_i2-alkilgrupu, neku C3^-cikloalkilgrupu, neku arilgrupu ili neku aril-Ci^-alkilgrupu, koja je u datom slučaju supstrituisana ,a R<4>stoji za atom vodonika ili R<2>i R<3>zajedno stoje za jedan atom kiseonika a R<4>stoji za atom vodonika ili R<2>stoj i za j ednu hidroksilnu grupu neku grupu OC(0)-R<20>, OC(0)NH-R<20>ili OR<20>, pri čemu R<20>znači neku C,.,ralkilgrupu, neku C3^-cikloalkilgrupu, neku arilgrupu ili neku aril-CM-alkilgrupu, koja je u datom slučaju supstituisana, a R<3>i R<4>zajedno grade dvostruku vezu a STEROID stoji za steroidni deo prstenastog sistema formula A, B, C, D, E i F: pri čemu se kod A i C u položaju 1,2 može nalaziti jedna dodatna dvostruka veza a kod B u položaju 9,10 i 11,12 mogu naći jedna ili dve dodatne dvostruke veze, R znači atom vodonika, atom halogena, jednu hidroksilnu grupu ili neku C„F2n+rgrupu san = 1, 2, 3, X znači atom kiseonika, dva atoma vodonika ili hidroksilaminsku grupu R 8 znači jedan atom vodonika, jednu metil- ili eti•lgrupu, R<9>znači jedan atom vodonika ili atom halogena ili zajedno sa R<10>stoji za jednu dvostruku vezu,, R<10>znači jedan atom vodonika, jednu hidroksilnu grupu, jednu metil- ili etilgrupu ili zajedno sa R<9>stoji za jednu dvostruku vezu, R<11>znači jedan atom vodonika jednu Ci.4-alkilgrupu, jednu nitrilgrupu, hidroksimetilen- ili forrmlgrupu, R 12 znači ■ j• edan atom vodonika, jednu Ci.4-alki*l<g>ru<pu>ili jednu nitrilgrupu, R 11 i R 12 znače pored prethodno navedenih značenja, zajedno metilenski most, R 13 znači * j• edan atom vodonika ili zajedno sa R 7 j•ednu dvostruku vezu, 16"* 13 R znači jedan atom vodonika ili zajedno sa R jednnu dvostruku vezu, R<15>znači jednu hidroksilnu grupu, R14iR<15>stoj<e><z>a jedan atom vodonika ili tajedno za jednu dvostruku vezu, jedan prsten [2,3c]oksadiazola, jedan prsten [3,2c]izoksazola ili jedan prsten [3,2c]pirazola R 17 znači • j*edan atom vodonika ili jednu metil-grupu, Y stoji za atom kiseonika ili azota, pri čemu spiralne linije na R<4>,<R7>,<R8,>R<11>, R<12>, R<13>,R14i R<15>znače, da ovi supstituenti mogu da budu a- ili 6-pozicionirani.

2. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačena time što R<l>stoji za metilgrupu ili jednu etilgrupu.

3. Jedinjenja prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što R 2 znači * j• ednu hidroksi• grupu, j*ednu formiloksigrupu, acetiloksigrupu, propioniloksigrupu, butiriloksigrupu, [(trans-4-butilcikloheksil)karbonil]-oksigrupu, fenilpropioniloksigrupu, izo-butiriloksigrupu, heptaniloksigrupu, undekaniloksigrupu ili fenilaminokarboniloksigrupu.

4. Jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 3, naznačena time, što R<3>znači jednu metil, jednu trifluormetil-, jednu etil-, jednu pentafluoretil- ili jednu etinilgrupu.

5. Jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 4 naznačena time što, R<4>znači jedan atom vodonika.

6. Jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 5 naznačena time, što STEROID stoji za steroidni prstenasti sistem dela formule A, pri čemu R<7>predstavlja jedan atom vodonika, jedan atom hlora, jedan atom broma, jedu hidroksilnu grupu, ili neku trifluormetilgrupu, R<10>jedan atom vodonika, jednu hidroksilnu grupu ili jednu metilgrupu, i R<9>jedan atom vodonika ili jedan atom fluora i R o jedan atom vodonika ili metilgrupu.

7. Jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 5, naznačena time, što STEROID stoji za steroidni prstenasti sistem dela formule B, pri čemu R predstavlja jedan atom vodonika, jedan atom hlora, jedan atom broma, jednu hidroksilnu grupu, ili jednu trifluormetilgrupu a R8 jedan atom vodonika ili jednu metilgrupu.

8. Jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 5 naznačena time, što STEROID stoji za steroidni prstenasti sistem dela formule C, pri čemu je R7 jedan atom vodonika, jedan atom hlora, jedan atom broma ili jedna hidroksilna grupa ili jedna trifluormetilgrupa a R<11>kao i R<12>svaka predstavlja jedan atom vodonika i što je u poziciji 1, 2 dvostruka veza.

9. Jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 5 naznačena time, što STEROID stoji za steroidni prstenasti sistem dela formule D, pri čemu R<7>predstavlja jedan atom vodonika, jedan atom hlora, jedan atom broma, jednu hidroksilnu grupu, ili jednu trifluormetilgrupu a R jedan atom vodonika ili jednu metilgrupu, a R i R zaje<d>no jednu dvostruku vezu a Y jedan atom kiseonika.

10. Jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 5 naznačena time, što STEROID stoji za steroidni prstenasti sistem dela formule E, pri čemu R<8>predstavlja jedan atom vodonika ili jednu metilgrupu, R<12>jedan atom vodonika,R13i R<16>s<v>aka jedan atom vodonika ili zajedno jednu dvostruku vezu, R15 jednu hidroksilnu grupu ili R<14>i R15zajedno j edan prsten pirazolina[3,2c].

11. Jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 5 naznačena time, što STEROID stoji za steroidni prstenasti sistem dela formule F, pri čemu R<11>predstavalja Ci.4-alkilgrupu ili nitrilgrupu.

12. Jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 11, naime 17aB-Hidroksi-D-homo-androstan-4,15-dien-3-on, 17aB,4-Dihidroksi-D-homo-androstan-4,15-dien-3-on, . 17aB-Hidroksi-4-hlor-D-homo-androstan-4,15-dien-3-on, 17aB-Hidroksi-4-brom-D-homo-androstan-4,15-dien-3-on, 17aB-Hidroksi-4-trifluormetil-D-homo-androstan-4,15-dien-3-on, 17aB,l 1 B-Dihidroksi-D-homo-androstan-4,15-dien-3-on, 17aB, 1 lB-Dihidroksi-D-homo-9a-fluor-androstan-4,15-dien-3- on, 17aB-Hidroksi-D-homo-androstan-1,4,15-trien-3 -on, 17aB-Hidroksi-D-homo-4-hlor-androstan-1,4,15-trien-3-on, 17aB,4-Dihidroksi-D-homo-androstan-1,4,15-trien-3 -on, 17aB-Hidroksi-7a-metil-D-homo-androstan-l ,4,15-trien-3-on, 17aB-Hidroksi-7a-metil-4-hlor-D-homo-androstan-l ,4,15-trien-3-on, 17aB-Hidroksi-17a-metil-androstan-4,15-dien-3 -on, 17aB-Hidroksi-17aa-trifluormetil-7a-metil-androstan-4,15-dien-3-on, 17aB,4-Dihidroksi-17aa-trifiuormetil-androstan-4,15-dien-3- on, 17aB-Hidroksi-17aa-trifluormetil-4-hlor-androstan-4,15-dien-3-on, 17aB-Hidroksi-7a-metil-D-homo-androstan-4,15-dien-3-on, 17aB-Hidroksi-17a-pentafluoretil-androstan-4,15-dien-3-on, 17aB-Hidroksi-D-homo-estra-4,15-dien-3-on, 17aB,4-Dihidroksi-D-homo-estra-4,15-dien-3-on, 17aB-Hidroksi-4-hlor-D-homo-estra-4,15-dien-3-on, 17aB-Hidroksi-4-brom-D-homo-estra-4,15-dien-3-on, 17aB-Hidroksi-4-trifluormetil -D-homo-estra-4,15-dien-3-on, 17aB-Hidroksi-17aa-metil-D-homo-estra-4,15-dien-3-on, 17aB-Hidroksi-17aa-metil-4-hlor-D-homo-estra-4,15-dien-3-on, 17aB-Hidroksi-17aa-trifluormetil-D-homo-estra-4,15-dien-3-on, 17aB-Hidroksi-17aa-pentafluoretil-D-homo-estra-4,15-dien-3-on, 17aB-Hidroksi-7a-metil-D-homo-estra-4,15-dien-3-on, • 17aB-Hidroksi-7a-metil-4-hlor-D-homo-estra-4,15-dien-3-on, 17aB-Hidroksi-D-homo-estra-1,4,15-trien-3-on, 17aB-Hidroksi-D-homo-4-hlor-estra-1,4,15-trien-3 -on, 17aB,4-Dihidroksi-D-homo-estra-l ,4,15-trien-3-on, 17aB-Hidroksi-7a-metil-D-homo-estra-l ,4,15-trien-3-on, 17aB-Hidroksi-7a-metil-4-hlor-D-homo-estra-1,4,15-trien-3-on, 13-Etil-17aB-hIdroksi-D-homo-gona-4,l 5-dien-3-on, 13 -Etil-17aB-hidroksi-4-hlor-D-homo-gona-4,15 -dien-3 -on, 13-Etil-17aB-hidroksi-7a-metil-D-homo-gona-4,15-dien-3-on, 13-Etil-17aB-hidroksi-l 7aa-metil-D-homo-gona-4,15-dien-3-on, 13 -Etil-17aB-hidroksi-17aa-metil-4-hlor-D-homo-gona-4,15 -dien-3-on, 13 -Etil-17aB-hidroksi-D-homo-gona-1,4,15 -trien-3 -on, 13 -Etil-17aB-hidroksi-4-hlor-D-homo-gona-1,4,15 -trien-3 -on, 13-Etil-l 7aB-hidroksi-7a-metil-D-homo-gona-l ,4,15-trien-3-on, 13-Etil-17aB-hidroksi-7a-metil-4-hlor-D-homo-gona-1,4,15-trien-3-on, 17aB-Hidroksi-D-homo-5a-androst-15-en-3-on, 2-Oxa-17aB-hidroksi-D-homo-5a-androst-15-en-3-on 17aB-Hidroksi-D-homo-5a-androstan-1,15 -dien-3 -on, ili 2-Hidroksimetilen-17aB-hidroksi-D-homo-5a-androst-15-en-3-on.

13. Postupak za dobijanje jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 12 sa opštom formulom I i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, pri čemu jedinjenje opšte ormule II u kojoj R<1>i STEROID imaju ono u zahtevima 1 do 12 navedeno značenje, reaguje u prisustvu kiselina sa sredstvima za acilovanje u dienolacetate, a potom se sa sredstvima za redukovanje redukuje u odgovarajuće 17aB-Hidroksi-D-homo-A<15->Steroide i nakon toga uvedu supstituenti R<1>, R<2>, R<3>iR<4>sa u zahtevima 1 do 12 navedenim značenima.

14. Postupak prema zahtevu 13, pri čemu se za dobijanje jedinjenja opšte formule II sa delovima strukture A do F primenjuju sledeći steroidni osnovni skeketi A: Androst-4-en-3,17-dion i dehidroepiandrosteron, B: Estron, 7a-metilestron, C, D i E: Epiandrosteron i F: 5a-Androst-2-en-17-on iz epiandrosterona.

15. Postupak prema zahtevu 13 ili 14, pri čemu se u delovima strukture polaznih matrijala za osnovne steroidne skelete A do F sadržane funkcionalne grupa štite.

16. Postupak prema zahtevu 15, pri čemu se ketogrupe u polaznim matrijalima delova strukture A do F štite kao ketali ili tioacetali.

17. Farmaceutski sastavi koji sarže najmanje jedno jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 12.

18. Primena jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 12 za proizvodnju lekova Hormon-Replacement-terapije kod muškaraca i žena.

19. Primena jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 12 za proizvodnju lekova za kontrolu fertiliteta kod muškaraca i žena.

20. Primena jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 12 za proizvodnju lekova za lečenje hormonalno uslovljenih oboljenja kod muškaraca i žena.

21. Primena jedinjenja prema zahtevu 20 za proizvodnju lekova za lečenje endometrioza, mammakarcinoma i hipogonadizma.