[go: up one dir, main page]

RS20060072A - Derivati aminokvinolina i njihova upotreba kao veznika a3 adenozina - Google Patents

Derivati aminokvinolina i njihova upotreba kao veznika a3 adenozina

Info

Publication number
RS20060072A
RS20060072A YUP-2006/0072A YUP20060072A RS20060072A RS 20060072 A RS20060072 A RS 20060072A YU P20060072 A YUP20060072 A YU P20060072A RS 20060072 A RS20060072 A RS 20060072A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
branched
straight
hydrogen atom
general formula
Prior art date
Application number
YUP-2006/0072A
Other languages
English (en)
Inventor
Endre Mikus
Peter Aranyi
Sandor Batori
Zoltan Kapui
Geza Timari
Kinga Boer
Katalin Urban-Szabo
Katalin Gerber
Szeredi Judit Vargane
Michel Finet
Original Assignee
Sanofi-Aventis,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HU0302440A external-priority patent/HUP0302440A3/hu
Priority claimed from HU0401467A external-priority patent/HUP0401467A3/hu
Priority claimed from HU0401468A external-priority patent/HUP0401468A3/hu
Application filed by Sanofi-Aventis, filed Critical Sanofi-Aventis,
Publication of RS20060072A publication Critical patent/RS20060072A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/50—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Jedinjenja opšte formule (I); i njihove soli, solvati, izomeri (tautomeri, dezmotropi, optički aktivni izomeri) kao i soli i solvati; su snažni veznici A3 receptora adenozina, poželjno antagonisti.

Description

DERIVATI AMINOKVINOLINA I NJIHOVA UPOTREBA
KAO VEZNIKA A3 ADENOZINA
Oblast pronalaska
Predmetni pronalazak odnosi se na veznike A3receptora adenozina opšte formule (I), a među njima pre svega na antagoniste, kao i na njihove soli, solvate i izomere (tautomere, dezmotrope, optički aktivne izomere), na farmaceutske preparate koji ih sadrže, na upotrebu jedinjenja opšte formule (I) i njihovih soli, solavata i izomera, na pripremanje jedinjenja opšte formule (I) i njihovih soli, solavata i izomera, na delimično nove intermedijere opšte formule (II"), (III"), (IV"), (V"), (VI"), (VII"), (VIII") i (XIII") i njihovo pripremanje.
Stanje tehnike
Adenozin je dobro poznata komponenta nekoliko endogenih molekula (ATP, NAD<+>, nukleinskih kiselina). On igra važnu regulatomu ulogu u mnogim fiziološkim procesima. Efekt adenozina na funkciju srca je opisan već 1929 (Drury i Szentgvorgi, Phvsiol. 68:213, 1929). Identifikacija povećanog broja fizioloških funkcija koje su posredovane sa adenozinom i otkriće novih podtipova receptora adenozina su pružili mogućnosti za terapeutsku primenu specifičnih veznika (Poulse, S. A. i Quinn, R. J. Biorganic and Medicinal Chemistrv 6:619, 1998).
Do danas, receptori za adenozin su klasifikovani u tri glavne klase: A,, A2i A3. A, podtip je delimično odgovoran za inhibiciju adenilat ciklaze putem vezivanjaG^membranskog proteina i delom utiče na druge sekundarne sisteme poruka. A2podtip receptora može se dalje podeliti u dva podtipa - A2ai A2b-, koji stimulišu aktivnost adenil ciklaze. Sekvenca adenozin A3receptora je prvo identifikovana iz biblioteke cDNK testisa pacova. Kasnije je dokazano da ona odgovara novom, funkcionalnom receptoru adenozina. Aktivacija A3receptora je takođe vezana sa nekoliko sekundarnih sistema poruka: inhibiranje adenil ciklaze, stimulisanje fosfolipaze C i D.
Adenozinski receptori su nađeni u nekoliko organa i regulišu njihove funkcije. I A1i A2areceptori igraju važnu ulogu u centralnom nervnom sistemu i kardiovaskularnom sistemu. U CNS-u adenozin inhibira oslobađanje sinaptičkih transmitera čiji je efekat posredovan sa A? receptorima. U srcu, A1receptori takođe regulišu negativne inotropne, hronotropne i dromotropne efekte adenozina. Adenozin A2areceptori, koji su locirani u relativno velikoj količini u striatumu, pokazuju funkcionalne interakcije sa receptorima dopamina u regulisanju sinaptičkih transmisija. A2areceptori adenozina na endotelijalnim ćelijama i ćelijama glatke muskulature su odgovorni za vazodilataciju indukovanu adenozinom.
Na osnovu identifikacije RNK, A2breceptori adenozina su široko distribuirani u različitim tkivima. Oni su identifikovani u gotovo svim tipovima ćelija, ali njihova ekspresija je najviša u crevu i bešici. Ovaj pod tip verovatno ima važnu regulatomu funkciju u regulisanju vaskulamog tona i igra važnu ulogu u funkcionisanju mast ćelija.
Nasuprot A1i A2areceptorima, gde je distribucija u tkivima detektovana na nivou proteina, prisustvo A2bi A3receptora je detektovano na osnovu nivoa njihove mRNK. Nivoi ekspresije za A3adenozinske receptore su pretežno niski u poređenju sa drugim podtipovima i oni su visoko zavisni od vrste. A3adenozinski receptori se eksprimiraju primarno u centralnom nervnom sistemu, u testisima i imunom sistemu i izgleda da su uključeni u modulaciju oslobađanja medijatora iz mast ćelija u trenutnoj reakciji hiperosetljivosti.
Za terapeutsku upotrebu, bitno je da se obezbedi da se molekul ne vezuje, ili da se vezuje samo u slučaju vrlo visoke koncentracije za A,, A2ai A2bpod-tipove adenozinskih receptora.
Opis pronalaska
Naš predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule (I) kao i na njihove soli, solvate i izomere, koji imaju visoku selektivnost za A3pod-tip receptora adenozina.
A3antagonisti koji su do sada publikovani u literaturi, pripadaju grupama flavonoida, derivata 1,4-dihidropiridina, triazolokvinazolinima, tiazolonaftiridinima i tiazolopirimidinima. Većina efektivnih i za subtipove adenozina selektivnih antagonista, međutim poseduje snažan lipofilni karakter i oni su, prema tome, slabo rastvorljivi u vodi. Ova karakteristika ometa primenjivost jedinjenjain vivo.U literaturi se može naći sve više i više studija koje imaju kao cilj pripremanje antagonista A3receptora adenozina koji su rastvorljivi u vodi (Ch. E. Muller i sar., J. Med. Chem. 45:3440, 2002; A. Maconi i sar., J. Med. Chem. 45:3579, 2002).
Patentna prijava WO 02/096879 otkriva derivate 2-amino-3-cijanokvinolina kao strukturno novi tip, efektivnog A3antagonista. Jedinjenja formule (I) opisana u patentnoj prijavi WO 02/096879 su A3antagonisti sa visokom selektivnošću.
U opštoj formuli (I)
R<1>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu;
R<2>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu;
R<3>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu C14alkil grupu, fenil, tienil, ili furil grupu, po potrebi supstituisanu sa jednom ili više pravih ili razgranatih C?? alkil grupa, pravu ili razgranatu C? alkoksi grupu ili atom halogena; šesto ili peto-člani heteroaromatični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri atoma azota, ili jedan atom azota i jedan atom kiseonika, ili jedan atom azota i jedan atom sumpora, po potrebi supstituisan sa jednom ili više pravom ili razgranatom C? alkil grupom, pravom ili razgranatom C,.4alkoksi grupom ili atomom halogena;
R9,R1<0>, R11' i R12 nezavisno predstavljaju atom vodonika, pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu,
pravu ili razgranatu 4 alkoksi grupu, hidroksi grupu ili atom halogena, ili R<9>i R<12>predstavljaju atom vodonika i R<10>i R11 formiraju zajedno metilendioksi grupu;
R<6>predstavlja atom vodonika ili cijano grupu, aminokarbonil grupu, C,.4alkoksikarbonil grupu ili
karboksi grupu;
R<7>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu C14alkil grupu, fenil, benzil, tienil, ili furil grupu, po potrebi supstituisanu sa metilendioksi grupom ili sa jednom ili više pravih ili razgranatih C?? alkil grupa, pravu ili razgranatu C? alkoksi grupu, hidroksi grupu, trifluorometil grupu, cijano grupu ili atom halogena; ili šesto ili peto-člani heteroaromatični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri atoma azota, ili jedan atom azota i jedan atom kiseonika, ili jedan atom azota i jedan atom sumpora, po potrebi supstituisan sa jednom ili više pravom ili razgranatom C,.4alkil grupom, pravom ili razgranatom Ci? alkoksi grupom ili atomom halogena;
X predstavlja -CH2- grupu, -NH- grupu, -NR<8->grupu, ili atom sumpora, atom kiseonika, sulfo grupu ili sulfoksi grupu, gde R<8>predstavlja pravu ili razgranatu C?.? alkil grupu ili C3.6cikloalkil grupu;
n predstavlja nulu, 1 ili 2;
Ova jedinjenja takođe imaju karakteristične nedostatke u tome što su samo slabo rastvorljiva, što otežava njihovo razvijanje u lek.
Naš cilj je bio da pripremimo A3veznike, među njima pre svega antagoniste, sa strukturom kvinolina, koji pokazuju snažan antagonistički efekt i visoku selektivnost za A3receptor, tj. oni inhibiraju A3receptor u mnogo nižoj koncentraciji nego što inhibiraju A1f A2ai A2breceptore. Dalji ciljevi bili su da imaju stabilnost, biodostupnost, terapeutski indeks, podatke o toksičnosti i rastvorljivosti, koji omogućuju tim novim jedinjenjima da se razviju u lekovite supstance i da nova jedinjenja imaju korisnu enteričnu apsorpciju tako da mogu da se primene oralno.
Mi smo pronašli da jedinjenja opšte formule (I), gde
R<1>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu CV4alkil grupu;
R<2>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu Ci.? alkil grupu;
R<3>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu C14alkil grupu, C3.6cikloalkil grupu, fenil,
tienil, ili furil grupu, po potrebi supstituisanu sa jednom ili više pravih ili razgranatih C? alkil grupa, pravu ili razgranatu C,.4alkoksi grupu ili atom halogena; šesto ili peto-člani heteroaromatični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri atoma azota, ili peto-člani heteroaromatični prsten, koji sadrži jedan atom azota i jedan atom kiseonika, ili jedan atom azota i jedan atom sumpora, po potrebi supstituisan sa jednom pravom ili razgranatom C14alkil grupom, pravom ili razgranatom C,.4alkoksi grupom ili atomom halogena;
R<4>i R<5>nezavisno predstavljaju atom vodonika, C3.6cikloalkil grupu, pravu ili razgranatu C,_4alkil grupu - po potrebi sadrži amino grupu, ili amino grupu supstituisanu sa jednom ili dve prave ili razgranate C14alkil grupe, hidroksi grupu, karboksi grupu ili alkoksi grupu supstituisanu sa pravom ili razgranatom C,.4alkil grupom-; ili
R<4>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu C? alkil grupu, ili benzil grupu, i
R<5>predstavlja atom vodonika, -S02OH grupu ili pravu ili razgranatu C,^ acil grupu, ili
R<4>i R<5>zajedno sa atomom azota, formiraju grupu opšte formule a.), gde R<7>i R<8>nezavisno
predstavljaju atom vodonika, pravu ili razgranatu C? alkil grupu ili C3.6 cikloalkil grupu;
R<6>predstavlja atom vodonika, pravu ili razgranatu C?.? alkil grupu, fenil, benzil, tienil ili furil grupu, po potrebi supstituisanu sa metilendioksi grupom, ili sa jednom ili više pravih ili razgranatih C,.4alkil grupa, pravu ili razgranatu C?? alkoksi grupu hidroksi grupu, trifluorometil grupu, cijano grupu ili atom halogena; ili šesto ili peto-člani heteroaromatični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri atoma azota, ili jedan atom azota i jedan atom kiseonika, ili jedan atom azota i jedan atom sumpora, po potrebi supstituisan sa jednom ili više pravom ili razgranatom Cv4alkil grupom, pravom ili razgranatom C? alkoksi grupom ili atomom halogena;
X predstavlja -CH2- grupu, -NH- grupu, -NR<9->grupu, ili atom sumpora, atom kiseonika, sulfo grupu ili sulfoksi grupu, gde R<9>predstavlja pravu ili razgranatu C14alkil grupu ili C3.6cikloalkil grupu;
Z predstavlja atom kiseonika, atom sumpora, -CHR10-grupu ili -NR11- grupu, gde R10predstavlja atom vodonika, pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu, ili C3.6cikloalkil grupu i R<11>predstavlja atom vodonika, pravu ili razgranatu C,.,, alkil grupu, C3.6cikloalkil grupu, -S02OH grupu ili pravu ili razgranatu C,.4acil grupu;
n predstavlja nulu, 1 ili 2;
m predstavlja 1, 2 ili 3;
0predstavlja 1, 2 ili 3;
p predstavlja nulu ili 1;
r predstavlja nulu ili 1; 1 njihove soli, solvate, izomere (tautomere, dezmotrope, optički aktivne izomere) kao i njihove soli i solvate koji ispunjavaju gornje kriterijume, njihovi podatci o rastvorljivosti su znatno bolji od onih za poznate 2-amino-3-cijanokvinoline i, sem toga, su visoko aktivni.
Kao što je pokazano sa NMR ispitivanjima tečne faze, u rastvoru jedinjenja opšte formule (I) su uravnotežene mešavine tautomernih oblika (IA) i (IB). U čvrstoj fazi tautomeri (IA) i (IB) mogu se izolovati odvojeno, kao dezmotropi (IA) i (IB).
Prema gornjim nalazima, predmetni pronalazak se takođe odnosi na dezmotropne izomere (IA) i (IB). Značenja supstituenata u opštoj formuli (IA) i (IB) su onakva kao što je definisano za opštu formulu (I).
Jedinjenja opšte formule (I) mogu imati hiralni centar u zavisnosti od, na primer, značenja seta supstituenata R<1>, R<2>i R<3>. Tako se pronalazak takođe odnosi na racemski optički aktivne oblike jedinjenja opšte formule (I) i njihove soli, tautomere i dezmotrope.
Detaljna značenja grnjih supstituenata su sledeća:
Pod pravom ili razgranatom C?? alkil grupom mi podrazumevamo metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sekundarnu-butil ili tercijarnu butil grupu, poželjno etil ili metil grupu.
Pod pravom ili razgranatom C^4 alkoksi grupom mi podrazumevamo metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sekundaru butoksi, tercijarnu butoksi, poželjno etoksi ili metoksi grupu.
Pod C3.6cikloalkil grupom mi podrazumevamo ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil grupu.
Pod pravom ili razgranatom CV4acil grupom mi podrazumevamo formil, acetil, propionil, 2-metil-propionil, ili butiril grupu.
Pod heteroaromatičnim prstenom koji sadrži jedan, dva ili tri atoma azota mi podrazumevamo pirol, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, piridin, pirimidin, piridazin, pirazin ili 1,2,4-triazin prsten. Prsten može po potrebi biti supstituisan sa C,.4alkil grupom, Cv4alkoksi grupom, ili sa atomom halogena.
Pod heteroaromatičnim prstenom koji sadrži jedan atom azota i jedan kiseonik- ili jedan atom sumpora mi podrazumevamo oksazol, izoksazol, tiazol ili izotiazol prsten. Prsten može po potrebi biti supstituisan sa C14alkil grupom, C? alkoksi grupom, ili sa atomom halogena.
a.) grupa poželjno predstavlja pirolidino, piperidino, piperazino, 4-metilpiperazino, 4-formilpiperazino, 4-sulfonilpiperazino ili morfolino grupu.
Pod solima jedinjenja opšte formule (I) mi podrazumevao soli formirane sa neorganskim ili organskim kiselinama i bazama. Poželjne soli su date sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama, kao što su na primer, hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, etansumporna kiselina, tartarična kiselina, maleična kiselina, limunska kiselina, fumarična kiselina i sa farmaceutski prihvatljivim bazama kao što su, na primer, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid i etanolamin. Soli koje se koriste za prečišćavanje i izolaciju, kao što su, na primer, metansulfonat ili tetrafluorborat soli su takođe predmet pronalaska.
Pod solvatima mi podrazumevamo solvate date sa različitim rastvaračima, kao što je, na primer, sa vodom ili etanolom.
Preferirane grupe jedinjenja opšte formule (I) su ona gde
R<1>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu;
R<2>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu C,4alkil grupu;
R<3>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu C^4alkil grupu, C3.6cikloalkil grupu, fenil,
tienil, ili furil grupu, po potrebi supstituisanu sa jednom ili više pravih ili razgranatih C,.4alkil grupa, pravu ili razgranatu C?.? alkoksi grupu ili atom halogena;
R<4>i R<5>nezavisno predstavljaju atom vodonika, C3.6cikloalkil grupu, pravu ili razgranatu C?? alkil grupu - po potrebi sadrži amino grupu, ili amino grupu supstituisanu sa jednom ili dve prave ili razgranate C?.? alkil grupe, hidroksi grupu, karboksi grupu ili alkoksi grupu supstituisanu sa pravom ili razgranatom C1-4alkil grupom-; ili
R<4>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu C14alkil grupu, ili benzil grupu, i
R<5>predstavlja atom kiseonika, -S02OH grupu ili pravu ili razgranatu C14acil grupu, ili
R<4>i R<5>zajedno sa atomom azota, formiraju grupu opšte formule a.), gde R<7>i R<8>nezavisno
predstavljaju atom vodonika, pravu ili razgranatu C14alkil grupu ili C3G cikloalkil grupu;
R<6>predstavlja atom vodonika, pravu ili razgranatu C,^ alkil grupu, fenil, benzil, tienil ili furil grupu, po potrebi supstituisanu sa metilendioksi grupom, ili sa jednom ili više pravih ili razgranatih C? alkil grupa, pravu ili razgranatu C14 alkoksi grupu hidroksi grupu, trifluorometil grupu, cijano grupu ili atom halogena; ili šesto ili peto-člani heteroaromatični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri atoma azota, ili jedan atom azota i jedan atom kiseonika, ili jedan atom azota i jedan atom sumpora, po potrebi supstituisan sa jednom pravom ili razgranatom CV4alkil grupom, pravom ili razgranatom C? alkoksi grupom ili atomom halogena;
X predstavlja -CH2- grupu, -NH- grupu, -NR<9->grupu, ili atom sumpora, atom kiseonika, sulfo grupu ili sulfoksi grupu, gde R<9>predstavlja pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu ili C3.6cikloalkil grupu;
Z predstavlja atom kiseonika, atom sumpora, -CHR<10->grupu ili -NR11- grupu, gde R<10>predstavlja atom vodonika, pravu ili razgranatu CV4 alkil grupu, ili C3.6cikloalkil grupu i R<11>predstavlja atom vodonika, pravu ili razgranatuC1. 4alkil grupu, C36cikloalkil grupu, -S02OH grupu ili formil grupu;
n predstavlja nulu, 1 ili 2;
m predstavlja 1, 2 ili 3;
0 predstavlja 1, 2 ili 3;
p predstavlja nulu ili 1;
r predstavlja nulu ili 1; 1 njihove soli, solvate, izomere (tautomere, dezmotrope, optički aktivne izomere) kao i njihovi solvati.
Posebno poželjna grupa jedinjenja opšte formule (I) je ona gde
R<1>predstavlja atom vodonika ili metil grupu;
R<2>predstavlja atom vodonika ili metil grupu;
R<3>predstavlja fenil, tienil, ili furil grupu;
R<4>i R<5>nezavisno predstavljaju atom vodonika, C3.6cikloalkil grupu, pravu ili razgranatu C14alkil grupu - po potrebi sadrži amino grupom, ili amino grupu supstituisanu sa jednom ili dve prave ili razgranate C,.4alkil grupe, hidroksi grupu, karboksi grupu ili alkoksi grupu supstituisanu sa pravom ili razgranatom C,.4alkil grupom-; ili
R<4>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu, ili benzil grupu, i
R<5>predstavlja atom vodonika, -S02OH grupu ili pravu ili razgranatu C14acil grupu, ili
R<4>i R<5>zajedno sa atomom azota, formiraju grupu opšte formule a.), gde R<7>i R<8>nezavisno
predstavljaju atom vodonika, pravu ili razgranatu C? alkil grupu ili C3.6 cikloalkil grupu;
R<6>predstavlja 4-metoksifenil, 3-metilfenil, 3-metoksifenil, 3,4-metilendioksifenil grupu, 4-fluorofenil,
2-tienil ili 2-furil grupu;
X predstavlja -NH- grupu, ili atom kiseonika;
Z predstavlja atom kiseonika, atom sumpora, -CH2grupu -NH grupu ili -NR11- grupu, gde R11
predstavlja atom vodonika, pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu, ili C3.6cikloalkil grupu - S02OH grupu ili formil grupu; i
n predstavlja 1;
m predstavlja 2;
0predstavlja 2;
p predstavlja nulu;
r predstavlja nulu; 1 njihove soli, solvati, izomeri (tautomeri, dezmotropi, optički aktivni izomeri) kao i njihovi solvati.
Posebno su favorizovana sledeća jedinjenja, koja ispunjavaju gornje kriterijume: 4-metoksi-N-|6-(morfol'n-4-il)-4-benzilamino-3-cianokvinolin-2-il|-benzamic 4-metok^:J\l-[6-(Ameiil 4-metoksi-N-(6-dimetyamino-4-benzilamm
3,4-metilenediQksi-N-(6-dimetilamino-4-benzila 4-fluoro-N-(6-dimetilamino-4-benzilamino-3-cianokvinolin-2-il)benz
4-mMQksi-N-(6Hpipera^-1-il)-4-b^n_zilam
N-[4-( benzilamino)-3- ciano-6-(4-formilpip erazin-1-il) kvinolin-2-il)]-4-met oksibenzamid
4-{4-(benzilamino)-3-ciano-2-[(4-metoksibenzoil)aminolkvinolin-6-il}p^ kiselina 4-metoksi-N-(6-amino-4-benzilamino-3-cianokvinolin-2-il)benzamid
N-{3-ciano-6-(formilaminj3)-4-[2-tienilmetil)amjn
N-{3- ciano- 6-(form ilamino)-4-f(2- tienilmetil) aminolkvin olin-2-ii}-1,3-benzodioksiQl-5-karboksamid
N-[4-(benzilamino)-3-ciano-6-(formilamino)kvinolin-2-il]-1,3-benzodioksol-5-karboksamid N-[4-(benzilamino)-3-ciano-6-(formilamino)kvinolin-2-il]-4-metoksibenzamid N ;4-(benzilamino)-3-ciano-6-|formil(me:al)a'TiinoJkvinolir-2-ii;-4-metcksibenzamid
N-{3- ciano- 6-[formil(metil)aminol]-4-[tienilmetil)amino]kvinolin-2-il}-4-metoksibenzamid
;3-ciano-2-[(4-me:oksibenzoil)amino|-4-[(2-tienilmet l)amino|kvinolin-5-il; -tiotisulfamična kiselina {4-(benzilamino)-3-ciano-2-[4-metoksibenzoil)am|no]kvinolin-6-il}metilsulfa^m kiselina ;4-(benzvlainino)-3-cić;no-2-|(4-metoksibonzoil)amino|<vinoli'i-G-il |su fam.čna kiselina [2-[(1,3-Mnzoitoksol-5^ kiselina
{2-[.(il,3-]2enzQdiQksoJ-5-ilkarJx^ kiselina
{3-ciano-2-[(4-metoksibenzoil)amino]-4-[(2-tienilmetil)amino]kvinolin-6-il}sulfamična kiselina i
njihove soli, solvati, izomeri (tautomeri, dezmotropi) kao i njihove soli i solvati.
Jedinjenja opšte formule (I) prema predmetnom pronalsku kao i njihove soli, solvati i izomeri (tautomeri, dezmotropi, optički aktivni izomeri) i njihove soli i solvati, pokazuju prigodnu rastvorljivost, prema tome mogu se korisno upotrebiti kao aktivne supstance farmaceutskih preparata.
Vrednosti rastvorljivosti u vodi i u vodenim puferskim rastvorima (pH = 6.5 i 7.5) za jedinjenja formule (I) patentne prijave WO 02/096879) su manje od 1 mg/L, dok su one za jedinjenja opšte formule (I) predmetnog pronalaska između 1-200 mg/L.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske preparate koji sadrže aktivnu primenu jedinjenja opšte formule (I) ili njihovih izomera (tautomera, dezmotropa, optički aktivnih izomera) i njihovih soli ili solvata, koji su poželjno oralni preparati, ali su inhalacioni, parenteralni i transdermalni preparati takođe predmeti pronalaska. Gornji farmaceutski preparati mogu takođe biti čvrsti ili tečni, kao što su tablete, pilule, kapsule, flasteri, rastvori, suspenzije ili emulzije. Čvrsti preparati, pre svega tablete i kapsule su preferirani.
Gornji farmaceutski preparati su pripremljeni primenom uobičajenih farmaceutskih pomoćnih materijala i korišćenjem standardnih postupaka.
Jedinjenja opšte formule (I) mogu se upotrebiti u tretmanu patologija, gde A3receptor igra ulogu u razviću bolesti.
Jedinjenja predmetnog pronalaska koja imaju selektivnu aktivnost na A3receptor mogu se upotrebiti u terapeutskom i/ili preventivnom tretmanu disfunkcija srca, bubrega, respiratornog sistema, centralnog nervnog sistema. Ona inhibiraju zaštitni efekt adenozina u rastućim tumorskim ćelijama, sprečavaju degranulaciju mast ćelija, inhibiraju proizvodnju citokina, redukuju intraokularni pritisak, inhibiraju oslobađanje TNFa, inhibiraju migraciju eozinofila, neutrofila i drugih imunih ćelija, inhibiraju bronhokonstrikciju i ekstravazaciju plazme.
Na osnovu tih efekata antagonisti A3receptora predmetnog pronalaska mogu biti terapeutski korisni kao antiinflamatorni, antihistamatični, antiishemični, antidepresanti, antiaritmici, zaštitni za bubrege, antitumorski, antiparkinsoni i lekovi koji pojačavaju spoznaju. Oni takođe mogu biti korisni u tretmanu ili prevenciji miokardijalnih reperfuzionih povreda, hroničnoj opstruktivnoj bolesti pluća (COPD) i sindromu respiratornog distresa kod odraslih (ARDS) uključujući hronični bronhitis, enfizem pluća ili dispneu, alergijske reakcije (npr., rinitis, odgovor indukovan trovanjem vrbom, koprivnjaču, sklerodermu, ertritis) druge autoimune bolesti, bolest upale creva, Adisonovu bolest, Crohn-ovu bolest, psorijazu, reumatizam, hipertenziju, poremećaje neuroloških funkcija, glaukomi dijabetes (K. N. Klotz, Naunvn-Schmiedberg's Arch Pharmacol. 362:382, 2000; P. G. Baraldi i P. A. Borea, TiPS 21:456, 2000).
Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se preferentno koristiti za proizvodnju farmaceutskog preparata za tretman bolesti kao što je astma, COPD i ARDS, glaukom, tumor, alergijske i upalne bolesti, ishemija, hipoksija, aritmija i bubrežne bolesti.
Predmetni pronalazak se dalje odnosi na upotrebu jedinjenja opšte formule (I) u tretmanu gornjih patologija. Sugerisana dnevna doza je 0.1-1000 mg aktivnog sastojka, u zavisnosti od prirode i jačine bolesti i od pola, težine pacijenta itd.
Dalji predmet pronalaska je pripremanje jedinjenja opšte formule (I).
Supstituenti u formuli intermedijera su reagensi opšte formule (I"), (II"), (III"), (IV"), (V"), (VI"), (VII"), (VIII"), (IX"), (X"), (XI"), (XII"), (XIII") i (XIV") imaju sledeća značenja R<1>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu Ci? alkil grupu;
R<2>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu C? alkil grupu;
R<3>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu C?.? alkil grupu, C3.6cikloalkil grupu, fenil,
tienil, ili furil grupu, po potrebi supstituisanu sa jednom ili više pravih ili razgranatih Cv4alkil
grupa, pravu ili razgranatu C,.4alkoksi grupu ili atom halogena; šesto ili peto-člani heteroaromatični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri atoma azota, ili peto-člani heteroaromatični prsten koji sadrži jedan atom azota i jedan atom kiseonika, ili jedan atom azota i jedan atom sumpora, po potrebi supstituisan sa jednom pravom ili razgranatom C?? alkil grupom, pravom ili razgranatom C,^ alkoksi grupom ili atomom halogena;
R<4>i R<5>zajedno predstavljaju atom vodonika, C3.6cikloalkil grupu, pravu ili razgranatu C14alkil grupu - koja po potrebi sadrži amino grupu, ili amino grupu supstituisanu sa jednom ili dve prave ili razgranate C,.,, alkil grupe, hidroksi grupu, karboksi grupu, ili alkoksi grupu supstituisanu sa pravom ili razgranatom C,.4alkil grupom - ili zaštitnu grupu; ili
R<4>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu C?? alkil grupu ili benzil grupu; i
R<5>predstavlja atom vodonika, - S02OH grupu ili pravu ili razgranatu Ci.? alkil grupu ili zaštitnu
grupu, ili
R<4>i R<5>zajedno sa atomom azota, formiraju azotnu grupu ili grupu opšte formule a.), gde R<7>i R<8>nezavisno predstavljaju atom vodonika, pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu ili C3.6cikloalkil grupu;
R<6>predstavlja atom vodonika, pravu ili razgranatu C^ 4 alkil grupu, fenil, benzil, tienil ili furil grupu, po potrebi supstituisanu sa metilendioksi grupom, ili sa jednom ili više pravih ili razgranatih C,.4alkil grupa, pravu ili razgranatu C,.4alkoksi grupu, hidroksi grupu, trifluorometil grupu, cijano grupu ili atom halogena; ili šesto ili peto-člani heteroaromatični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri atoma azota, ili jedan atom azota i jedan atom kiseonika, ili jedan atom azota i jedan atom sumpora, po potrebi supstituisan sa jednom ili više pravom ili razgranatom C,.4alkil grupom, pravom ili razgranatom C14alkoksi grupom ili atomom halogena;
X predstavlja -CH2- grupu, -NH- grupu, -NR<9>"- grupu, ili atom sumpora, atom kiseonika, sulfo grupu ili sulfoksi grupu, gde R<9>predstavlja pravu ili razgranatu G,.4alkil grupu ili C3.6cikloalkil grupu;
Z predstavlja atom kiseonika, atom sumpora, -CHR<10->grupu ili -NR11- grupu, gde R<10>
predstavlja atom vodonika, pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu, ili C3.6cikloalkil grupu i R<11>predstavlja atom vodonika, pravu ili razgranatu C14alkil grupu, C3.6cikloalkil grupu, -S02OH grupu, pravu ili razgranatu C14acil grupu ili zaštitnu grupu;
R<12>predstavlja pravu ili razgranatu C^ 3 alkil grupu
Y predstavlja grupu koja se otpušta;
n predstavlja nulu, 1 ili 2;
m predstavlja 1, 2 ili 3;
o predstavlja 1, 2 ili 3;
p predstavlja nulu ili 1;
r predstavlja nulu ili 1;
Dalji predmet pronalaska je pripremanje jedinjenja opšte formule (I) i delimično novih intermedijera opšte formule (I"), (II"), (III"), (IV"), (V"), (VI"), (VII"), (VIII"), i (XIII").
U postupku u skladu sa pronalaskom
v.) bis-karboksamid opšte formule (M") je selektivno hidrolizovan i ako je potrebno zaštitna grupa je uklonjena, ili
v/i.) za pripremanje jedinjenja opšte formule (I), gde R<4>predstavlja atom vodonika, pravu ili razgranatu C?.? alkil grupu ili benzil grupu i R<5>predstavlja pravu ili razgranatu CV4acil grupu, ili R<4>i R<5>zajedno sa atomom azota formiraju grupu opšte formule a.), gde Z predstavlja -NR11 grupu, gde R<11>predstavlja pravu ili razgranatu C,.? acil grupu i R<1>, R<2>, R<3>, R<6>,R7,Re,R<9>, X, n, m, o, p i r su definisani kao i gore,
jedinjenje opšte formule (I), gde R<4>predstavlja atom vodonika, pravu ili razgranatu C?.? alkil grupu ili benzil grupu i R<5>predstavlja atom vodonika, ili R<4>i R<5>zajedno sa atomom azota formiraju grupu opšte formule a.), gde Z predstavlja -NH grupu, i R1,R2,R<3>,R6,R<7>, R<8>,R<9>,X, n, m, o, p i r su definisani kao i gore,
je aciliran sa jedinjenjem opšte formule R<12>COY", gde su R<12>i Y" definisani kao i gore, ili
v/ii.) za pripremanje jedinjenja opšte formule (I), gde R<4>predstavlja atom vodonika, pravu ili razgranatuC,_ 4alkil grupu ili benzil grupu i R<5>predstavlja -SOzOH grupu, ili R<4>i R<5>zajedno sa atomom azota formiraju grupu opšte formule a.), gde Z predstavlja -NR11 grupu, gde R11 predstavlja -S02OH grupu i R<1>, R<2>, R<3>, R6,R7,R8,R<9>, X, n, m. o, p i r su definisani kao i gore,
jedinjenje opšte formule (I), gde R<4>predstavlja atom vodonika, pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu ili benzil grupu i R<5>predstavlja atom vodonika, ili R<4>i R<5>zajedno sa atomom azota formiraju grupu opšte formule a.), gde Z predstavlja -NH grupu i R1,R2,R3,R6,R<7>, R<8>,R<9>, X, n, m, o, p i r su definisani kao i gore,
je reagovano sa piridin-S03kompleksom, ili sa CIS03H, ili
v/iii.) za pripremanje jedinjenja opšte formule (I), gde R<4>predstavlja atom vodonika, pravu ili razgranatu Ci? alkil grupu ili benzil grupu i R<5>predstavlja -SOzOH grupu i R1, R<2>, R<3>,R6,R7,R8,R<9>, X, n, m, o, p i r su definisani kao i gore,
jedinjenje opšte formule (XIII"), gde R1, R<2>,R3,R6,R<9>, X, i n su definisani kao i gore je reagovano sa Na2S204ili NaHS03,
ili
je redukovano i jedinjenje opšte formule (XIV"), dobijeno na taj način, gde R<4>predstavlja atom vodonika i gde R<1>, R<2>, R<3>",R<6>,R<9>,X"i n" su definisani kao i gore, je sulfonisano sa piridin-S03kompleksom ili sa CIS03H,
ako je potrebno nakon transformisanja R<4>atoma vodonika u pravu ili razgranatu Cv4alkil grupu ili benzil grupu, ili
v/iv.) za pripremanje jedinjenja opšte formule (I), gde R<4>predstavlja atom vodonika, C3.6ciloalkil grupu, benzil grupu, pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu - koja po potrebi sadrži amino grupu, ili amino grupa supstituisana sa jednom ili dve prave ili razgranate C?? alkil grupe, hidroksi grupu, karboksi grupu, ili alkoksi grupu supstituisanu sa pravom ili razgranatom C14alkil grupom - i R<5>predstavlja atom vodonika, ili
R<4>i R<5>zajedno sa atomom azota, formiraju grupu opšte formule a.), gde R<7>i R<8>nezavisno predstavljaju atom vodonika, pravu ili razgranatu C14alkil grupu ili C3.6cikloalkil grupu i Z predstavlja -NR11 grupu, gde R11 predstavlja atom vodonika,
Uklanjanje zaštitne grupe jedinjenja opšte formule (I"), gde
R<4>" predstavlja atom vodonika, C3.6cikloalkil grupu, benzil grupu, pravu ili razgranatu C? alkil grupu - po potrebi sadrži amino grupu, ili amino grupu supstituisanu sa jednom ili dve prave ili razgranate C,.4alkil grupe, hidroksi grupu, karboksi grupu ili alkoksi grupu supstituisanu sa pravom ili razgranatom C1-4alkil grupom-; i R<5>predstavlja zaštitnu grupu, ili
R4 i R<5>, zajedno sa atomom azota, formiraju grupu opšte formule a .), gde R<7>i R<8>nezavisno predstavljaju atom vodonika, pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu ili C3.6cikloalkil grupu i Z predstavlja -NR11 grupu, gde R11 predstavlja zaštitnu grupu,
i -ako je potrebno- supstituenti nastalog jedinjenja opšte formule (I) su transformisani jedan u drugi poznatim postupcima, i/ili je jedinjenje opšte formule (I) koje je dobijeno na takav način transformisano u svoju so ili solvat, ili oslobođeno iz njegove soli ili solvata i -ako je poželjno-pretvoreno u njgove optički aktivne izomere i -ako je poželjno- dati dezmotrop je transformisan u drugi dezmotropni oblik.
Kao agensi za selektivnu hidrolizu mogu se upotrebiti alkalni hidroksidi, poželjno kalijum hidroksid i/ili natrijum hidroksid rastvoren u alkoholu, poželjno u metanolu, ali i drugi agensi poznati u organskoj herniji koji pomažu hidrolizu amida, mogu takođe da se primene.
Selektivna hidroliza može se obaviti u širokom rasponu temperature, poželjan je raspon između 20°C i 100°C.
Reakcija v/i.) može se izvesti koristeći derivat estra odgovarajuće kiseline i povišenu temperaturu ili koristeći aktivirani derivat kiseline (npr., kiseli-halogenid) na sobnoj temperaturi ili povišenoj temperaturi primenjujući pogodnu bazu (npr., trietilamin).
Reakcija v/ii.) može se izvesti koristeći piridin-S03kompleks u pogodnom rastvaraču (poželjno u piridinu) ili koristeći CIS03H u pogodnom rastvaraču (poželjno u piridinu ili hloroformu) primenjujući jaku organsku bazu (kao što je DBU) ili neorgansku bazu (kao što je K2C03) na sobnoj temperaturi ili povišenoj temperaturi.
Reakcija v/iii.) može se izvesti u odgovarajućem vodenom alkalnom rastvoru azotnog jedinjenja koristeći višak Na2S204ili NaHS03kao reagens na sobnoj temperaturi ili povišenoj temperaturi (100°C).
Na osnovu variranja reakcije v/iii.) nitro derivat je redukovan pomoću bilo kog poznatog postupka i nastali amino derivat je alkiliran ili benziliran prvo pod poznatom reduktivnom alkilacijom ili u uslovima bezilacije i tako dobijeni alkilamino ili benzilamino derivati će biti sumporisani kao što je opisano pod ii.).
Zaštitna grupa može biti bilo koja poznata zaštitna grupa. Primeri zaštitnih grupa, kao i postupci za zaštićivanje i skidanje zaštite različitih funkcionalnih grupa su dati u "Zaštitne grupe u organskoj sintezi", Green i sar., 2. izdanje John Wiley and Sons, Ine, New York., 1991. Poželjne zaštitne grupe su Boe, etoksikarbonil, benziloksikarbonil, itd, najpoželjnija je benzil grupa.
Supstituenti jedinjenja opšte formule (I) mogu se transformisati jedan u drugi poznatim postupcima (Škola organske transformacije, R. C. Larock, VCH Publisher, New York, 1989).
Soli se mogu pripremiti dodavanjem jednog ekvivalenta kiseline u alkoholni, poželjno etanolski rastvor baze i razblaživanjem rastvora sa dietiletrom i konačno filtriranjem i sušenjem nastalih kristala.
Jedinjenja opšte formule (II') -gde su značenja Rr , R<2>, R<3>, R<4>, R5",R6,R<7>,R<e>, X , Z, n, o, p, r i m" definisana kao i gore- mogu se pripremiti putem nekoliko poznatih postupaka, među njima i putem postupka pokazanog na reakcionoj shemi 1, putem acilacije jedinjenja formule (III") putem postupka acilacije poznatog iz organske hernije. Kao acilacioni agens može se poželjno upotrebiti kiseli hlorid, za vezivanje kiseline mogu se upotrebiti trietil amin i/ili piridin, ali se takođe mogu upotrebiti druga jedinjenja poznata kao veznici kiseline.
Jedinjenja opšte formule (III') -gde su značenja R<r>, R<2>, R<3>", R<4>", R5",R6", R7", R<8>, X , Z , n", o", p, r i m" definisana kao i gore- mogu se pripremiti iz jedinjenja formule (IV"), putem dobro poznatih postupaka (Nan Zhang, Bioorg. And Med. Chem. Lett., 10, 2825, 2000).
Jedinjenja opšte formule (IV") -gde su značenja R<4>, R<5>, R<6>,R<7>,R<8>,X, Z, r, o, p, i m definisana kao i gore- mogu se pripremiti iz jedinjenja formule (V"), putem dobro poznatih postupaka (D.L. Levsen, J. Heterocyc;ic Chem., 24, 1611, 1987).
Jedinjenja opšte formule (V") - gde su značenja R<4>,R<5>,R',R<8>, Z ,r, o, p, i m definisana kao i gore- mogu se pripremiti iz jedinjenja formule (VI"), putem dobro poznatih postupaka (Pfizer (Ine) USP 4,175,193).
Jedinjenja opšte formule (VI") - gde su značenja R<4>, R<5>, R7",R<8>,Z, r, o, p, i m definisana kao i gore- mogu se pripremiti iz jedinjenja formule (VII"), putem dobro poznatih postupaka (D.L. Levsen, J. Heterocyc;ic Chem., 24, 1611, 1987).
Jedinjenja opšte formule (VII") - gde su značenja R<4>", R<5>", R<7>, R8", Z , r", o, p , i m definisana kao i gore- mogu se pripremiti iz jedinjenja formule (VIII"), putem dobro poznatih postupaka (D. H. Klaubert i J. H. Sellstedt, J. Med. Chem, 24, 742, 1981), ili su proizvodi koji postoje na tržištu, kao što su jedinjenja gde R<4>i R<5>zajedno sa atomom azota formiraju nitro grupu.
Jedinjenja opšte formule (VIII") - gde su značenja R<4>, R<5>,R<7>,R<8>,Z, r, o, p, i m definisana kao i gore- mogu se pripremiti iz jedinjenja formule (IX"), putem dobro poznatih postupaka (J. H. Hutchinson i J.J. Cook, J. Med. Chem. 39, 4583, 1996).
Jedinjenja opšte formule (I), (I'), (II"), (III"), (IV"), (V"), (VI"), (VII"), (VIII"), (XIII") i (XIV") u skladu sa predmetnim pronalaskom, kao i njihovo pripremanje i biološka aktivnost su prikazani primerima niže, bez ograničenja patentnih zahteva na primere.
Primer 1.
4-Metoksi-N-[6-(morfoiin-4-il)-4-benzilamino-3-cijanokvinolin-2-il]benzamid
U opštoj formuli (I) R<1>i R<2>predstavljaju atom vodonika, R<3>predstavlja fenil grupu, grupa a.) predstavlja morfolin grupu, R<6>predstavlja 4-metoksifenil grupu,
a. ) 2-Nitro-5-(morfoJin-4-il) benzoična kiselina:
Mešavina 5 g 2-nitro-5-hlorbenzoične kiseline i 15 ml morfolina je mešana na 120°C tokom 6 časova. Reakcionoj mešavini je dodato 150 ml etil acetata. Istaloženi žuti kristalni materijal je isfiltriran, rastvoren u 15 ml vode. pH mešavine je doteran do 6 sa sirćetnom kiselinom. Istaloženi materijal je isfiltriran, ispran sa vodom i osušen da se dobije 4.2 g naslovnog jedinjenja. T.t.: 172°C.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 7.85 (m, 1H), 7.0-6.9 (m, 2H), 3.67 (m, 4H), 2.85 (m, 4H).
b. ) 2-Amino-5-(morfolin-4-il)benzoična kiselina:
Mešavina 6 g 2-nitro-5-(morfolin-4-il)benzoične kiseline, 15 ml cikloheksana i 3 g Pd/C (10%) je zagrevana u uslovima refluksa u 120 ml etanola tokom 6 časova. Vruća reakciona mešavina je isfiltrirana kroz celitni filter. Filtrat je isparen da se dobije 4.8 g naslovnog jedinjenja. T.t.: 242 °C.
'H-NMR (DMSO-d6) 7.25 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 3.67 (m, 4H), 6.62 (m, 1H), 3.69 (m, 4H), 2.85 (m, 4H).
c. ) 5-(Morfolin-4-i|)izatoični anhidrid:
U mešavinu 8.9 g 2-amino-5-(morfolin-4-il)benzoične kiseline u 60 ml dioksana, uz mešanje i hlađenje sa spoljašnjom hladnom vodom dodano je kap po kap 10 ml difozgena. Mešavina je zagrevana pod uslovima refluksa tokom 4 časa. Iz hladne reakcione mešavine isfiltriran je čvrsti materijal i ispran sa 50 ml etra. Proizvod je mešan tokom 5 minuta i mešavina od 50 ml metanola i 5 ml trietilamina je isfiltrirana i isprana sa 30 ml metanola. Nakon sušenja dobijeno je 7 g naslovnog proizvoda, t.t.: 235°C.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 7.8 ppm (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 3.73 (m, 4H), 2.92 (m, 4H).
d. ) 2-Amino-3-cijano-4-hidroksi-6-(morfclin-4-il)kvinolin:
4 g malonitrila je rastvoreno u 50 ml dimetilformamida. Rastvoru je u nekoliko porcija dodato 2.4 g 60% uljane disperzije natrijum hidrida. Bistrom rastvoru 8 g 5-(morfolin-4-il)izatoičnog anhidrida dodana je mešavina i mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 časova. Reakciona mešavina je razblažena sa 70 ml vode i ekstrahovana sa 2 X 30 ml etil acetata. Vodena faza je isparena u vakumu, čvrsti ostatak je rastvoren u 20 ml vode, pH je doteran do 6 sa sirćetnom kiselinom. Istaloženi materijal je isfiltriran i ispran sa vodom. Nakon sušenja dobijeno je 6.5 g naslovnog jedinjenja, t.t.: 291 °C.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 7.27 ppm (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 3.74 (m, 4H), 3.12 (m, 4H).
e. ) 2-Amino-3-cijano-4-hloro-6-(morfolin-4-il)kvinolin:
Mešavina 1.7 g 2-amino-3-cijano-4-hidroksi-6-(morfolin-4-il)kvinolina i 3.4 ml fosforil hlorida je mešana na 120 °C tokom 4 časa. Hladna reakciona mešavina je izlivena na 30 g leda, pH mešavine je doteran do 8 sa 10% rastvorom natrijum hidroksida i istaloženi materijal je isfiltriran. Nakon sušenja dobijeno je 1.5 g naslovnog jedinjenja, t.t.: 206 °C.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 7.69 ppm (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.83 (s, 2H), 3.74 (m, 4H), 3.08 (M, 4H).
f. ) 2-AminQ-3-cijano-4-benzilamino-6-(morfolin-4-il)kvinolin:
3 g 2-amino-3-cijano-4-hloro-6-(morfolin-4-il)kvinolina i 6 ml benzilamina je mešano na 125 °C tokom 3 časa. Reakciona mešavina je izlivena na 30 ml vode. Istaloženi materijal je isfiltriran i ispran sa 20 ml vode. Nakon sušenja dobijeno je 2.3 g naslovnog jedinjenja, t.t.: 202
°C.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8.14 ppm (m, 1H), 7.5-7.2 (m, 8H), 5.85 (s, 1H), 5.04 (d, 2H), 3.65 (m, 4H), 3.1 (m, 4H).
g. ) 4-Meto_ksj-/V-(4-metoksibenzoil)-A/-(6-(m
Rastvoru 2-amino-3-cijano-4-benzilamino-6-(morfolin-4-il)kvinolina u 2 ml piridina, dodato je 0.4 ml 4-metoksibenzoil hlorida uz mešanje i hlađenje. Reakciona mešavina je mešana na 80 °C tokom 8 časova i zatim izlivena na 5 ml ledene vode. Istaloženi materijal je isfiltriran i ispran dva puta sa 3 ml vode. Nakon sušenja dobijeno je 0.53 g naslovnog jedinjenja, t.t.: 157 °C.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8.92 ppm (t, 1H), 8.32 (m, 4H), 7.61 (m, 3H), 7.38 (m, 5H), 7.12 (m, 4H), 5.1 (d, 2H), 3.82 (m, 8H).
h. ) 4- Metoksi-A/-[(6-(morfolin-4-il)-4-benzilamino-3-cijanokvinolin-2-il]benzamid
Rastvoru 2.3 g 4-metoksi-/V-(4-metoksibenzoil)-/\/-(6-(morfolin-4-il)-4-benzilamino-3-cijanokvinolin-2-il)benzamida u 20 ml acetonitrila dodano je 5 ml 1N metanolskog rastvora kalijum hidroksida. Reakciona mešavina je zagrevana pod uslovima refluksa tokom 10 minuta, u to je dodato 1.5 ml glacijalne sirćetne kiseline, zatim je neutralizovano sa 15 ml 1M rastvora natrijum hidrogen karbonata. Talog je isfiltriran, žuti kristalni materijal je rekristalizovan iz mešavine 5 ml dimetilformamida i 40 ml etanola. Nakon sušenja dobijeno je 1.3 g naslovnog jedinjenja, t.t.: 260 °C.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 10.5 ppm (s, 1H), 8.92 (t, 1H), 8.4 (m, 2H), 7.66 (m, 3H), 7.35 (m, 5H), 7.05 (, 2H), 5.1 (d, 2H), 3.82 (m, 8H).
Primer 2.
4-Metoksi-A/-|C-(4-"netiipiperazin-1-i }-4-bon7ilamino-3-cijanoKvino!in-2-il|ben7a'Tiid
U opštoj formuli (I) R<1>i R<2>predstavljaju atom vodonika, R<3>predstavlja fenil grupu, grupa a.) predstavlja 4-metilpiperazin-1-il grupu, R<6>predstavlja 4-metoksifenil grupu.
a. ) 2-Nitro-5-(4-metilpiperazin-1 -iljbenzoična kiselina:
Mešavina 10 g 2-nitro-5-hlorobenzoične kiseline i 30 ml A/-metilpiperazina je mešana na 120 °C tokom 6 časova. Reakcionoj mešavini dodato je 150 ml etil acetata. Istaloženi žuti kristalni materijal je isfiltriran i rastvoren u 15 ml vode. pH mešavine je doteran do 6 sa sirćetnom kiselinom. Istaloženi materijal je isfiltriran, ispran sa vodom i osušen, da se dobije 11.2 g naslovnog jedinjenja. T.t.: 212 °C.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 7.89 ppm (s, 1H), 7.03-6.93 (m, 2H), 3.7-3.45 (m, 8H), 2.25 (s, 3H).
b. ) 2 Amino-5-(4-motilpperazin 1 -il)benzoična kiselina:
Mešavina 9 g 2-nitro-5-(4-metilpiperazin-1 -iljbenzoične kiseline, 20 ml cikloheksana i 3.5 g Pd/C (10%) je zagrevana u uslovima refluksa u 120 ml etanola tokom 6 časova. Vruća reakciona mešavina je isfiltrirana kroz celitni filter. Filtrat je isparen da se dobije 3.5 g naslovnog jedinjenja. T.t.: 212 °C.
'H-NMR (DMSO-d6) 7.19 ppm (d, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.69 (d, 1H), 2.29 (m, 4H), 2.43 (m, 4H), 2.22 (s, 3H).
c. ) 5-(4-metilpipe razin-1-il)izatoični anhidrid:
Mešavini 5.3 g 2-amino-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzoične kiseline u 30 ml dioksana, uz mešanje i hlađenje spoljašnjom hladnom vodom, dodato je kap po kap 6 ml difozgena. Mešavina je zagrevana u uslovima refluksa tokom 4 časa. Iz hladne reakcione mešavine čvrsti materijal je isfiltriran i ispran sa 50 ml etra. Proizvod je mešan tokom 5 minuta u mešavini 50 ml metanola i 5 ml trietilamina, isfiltriran i ispran sa 30 ml metanola. Nakon sušenja dobijeno je 5.4 g naslovnog proizvoda, t.t.: 285 °C.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 7.81 ppm (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 3.73-2.92 (m. 8H), 2.23 (s, 3H).
d. ) 2-Amino-3-cijano-4-hidrQksi-6-(4-metilpiperazin-1-il)kvinolin:
2 g malonitrila je rastvoreno u 30 ml dimetilformamida. Rastvoru je u nekoliko porcija dodato 1.3 g 60% uljane disperzije natrijum hidrida. Bistrom rastvoru dodato je 6.5 g anhidrida 5-(4-metilpiperazino)izatoične kiseline i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 časova. Reakciona mešavina je razblažena sa 70 ml vode i ekstrahovana sa 2 X 30 ml etil acetata. Vodena faza je isparena u vakumu, čvrsti ostatak je rastvoren u 20 ml vode, pH je doteran do 6 sa sirćetnom kiselinom. Istaloženi materijal je isfiltriran i ispran sa vodom. Nakon sušenja dobijeno je 5.2 g naslovnog jedinjenja, t.t.: 156 °C.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 7.23 ppm (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 3.65-2.83 (m, 8H), 2,1 (s, 3H).
e. ) 2-Amino-3-cijano-hloro-6-(4-meti piperazin-1-i jkvinolin:
Mešavina 2 g 2-amino-3-cijano-4-hidroksi-6-(4-metilpiperazin-1-il)kvinolina i 4 ml fosforil hlorida je mešana na 120 °C tokom 4 časa. Ohlađena reakciona mešavina je izlivena na 40 g leda, pH mešavine je doteran do 8 sa 10% rastvorom natrijum hidroksida i istaloženi materijal je isfiltriran. Nakon sušenja dobijen je 1.5 g naslovnog jedinjenja, t.t.: 189 °C.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 7.69 ppm (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.83 (s, 2H), 3.25-2.57 (m, 8H), 2.29 (s, 3H).
f. ) 2-Amino-3-cjjano-4-benzilammino-6-(4-metilpiperazin-1-il)kvinolin:
3 g 2-amino-3-cijano-hloro-6-(4-metilpiperazin-1 -iljkvinolina i 6 ml benzilamina je mešano na 125 °C tokom 3 časa. Reakciona mešavina je izlivena na 30 ml vode. Istaloženi materijal je isfiltriran i ispran sa 20 ml vode. Nakon sušenja dobijeno je 2.3 g naslovnog jedinjenja, t.t. 176
°C.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8.5 ppm (t, 1H), 7.5-7.15 (m, 8H), 5.85 (S, 2H), 5.04 (d, 2H), 3.65-3.12 (m, 8H), 2.23 (s, 3H).
g. ) 4-Metoksi-A/-(4-metoksibenzoil)-A/-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-4-benzi|amino-3-cijanokvino-lin~2-il]benzamid: Rastvoru 0.6 g 2-amino-3-cijano-4-benzilammino-6-(4-metilpiperazin-1-iljkvinolina u 2 ml piridina, dodato je 0.6 ml 4-metilbenzoil hlorida uz mešanje i hlađenje. Reakciona mešavina je
mešana na 80 °C tokom 8 časova i zatim izlivena na 5 ml ledene vode. Nakon sušenja dobijeno je 0.63 g naslovnog jedinjenja, t.t.: 176 °C.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8.39 ppm (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.47 (m, 5H), 7.32 (m, 5H), 7.14 (m, 4H), 5.1 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.52-2.98 (m, 8H), 2.25 (s, 3H).
h.) 4-Metoksi-A/-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-4-benzilamino-3-cijanokvinolin-2-il]benzamid Rastvoru 4-Metoksi-A/-(4-metoksibenzoil)-A/-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-4-benzilamino-3-cijano-kvinolin-2-il]benzamida u 15 ml acetonitrila, dodato je 4 ml rastvora 1N metanolskog kalijum hidroksida. Reakciona mešavina je zagrevana u uslovima refluksa tokom 10 minuta, tome je dodan je 1 ml glacijalne sirćetne kiseline i zatim je neutralizovano sa 12 ml rastvora 1M natrijum hidrogen karbonata. Talog je isfiltriran, žuti kristalni materijal je rekristalizovan iz mešavine 15 ml i 35 ml vode. Nakon sušenja dobijeno je 1.1 g naslovnog jedinjenja, t.t.: 173
°C.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 10.53 ppm (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.57 (m, 3H), 7.34 (m, 5H), 7.04 (m, 2H), 5.1 (m, 2H), 33.82 (s, 3H), 3.52-2.98 (m, 8H), 2.25 (s, 3H).
Primer 3.
4-metoksi-A/-(6-dimetilamino-4-benzilamino-3-cijanokvinolin-2-il)benzamid
U opštoj formuli (I) R<1>i R<2>predstavljaju atom vodonika, R<3>predstavlja fenil grupu, grupa a.) predstavlja dimetilamino grupu, R<6>predstavlja 4-metoksifenil grupu.
a. ) 2-N[tro-5.-dimetilaminobenzoična kiselina:
Mešavina 5 g 2-nitro-5-hlorobenzoične kiseline i 15 ml 60% vodenog rastvora dimetilamina je mešano na 100 °C tokom 6 časova. Reakciona mešavina je isparena, ostatak je rastvoren u 15 ml vode. pH mešavine je doteran do 6 sa sirćetnom kiselinom. Istaloženi žuti kristalni materijal je isfiltriran i ispran sa vodom i osušen da se dobije 3.4 g naslovnog jedinjenja. T.t.: 189 °C.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 7.78 ppm (d, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.0 (s, 6H).
b. ) 2-Amino-5-dimetilaminobenzoična kiselina:
Mešavina 2.1 g 2-nitro-5-dimetilaminobenzoične kiseline, 7 ml cikloheksana i 1.5 g Pd/C (10%) je zagrevana u uslovima refluksa u 60 ml etanola tokom 6 časova. Vruća reakciona mešavina je filtrirana kroz celitni filter. Filtrat je isparen da se dobije 1.1 g naslovnog jedinjenja. T.t.: 232 °C.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 7.01 ppm (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 2.88 (s, 6H).
c. ) 5-Dim etilaminoizatoični anhidrid:
Mešavini 8.9 g 2-amino-5-dimetilaminobenzoične kiseline u 60 ml dioksana, uz mešanje i hlađenje spoljašnjom hladnom vodom, dodan je kap po kap difozgen. Mešavina je zagrevana u uslovima refluksa tokom 4 časa. Iz hladne reakcine mešavine čvrsti materijal je isfiltriran, ispran sa 50 ml etra. Proizvod je mešan tokom 5 minuta i mešavina 50 ml metanola i 5 ml trietilamina je isfiltrirana, isprana sa 30 ml metanola. Nakon sušenja dobijeno je 7 g naslovnog proizvoda, t.t.: 258 °C.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 7.56 ppm (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 2.97 (s, 6H).
d. ) 2-A mino-3- cijano-4-hidroksi -6-d imcti lami nok vino I i n:
Rastvoru 4 g malonitrila u 50 ml dimetilformamida dodano je u nekoliko porcija 2.4 g uljane disperzije natrijum hidrida. Bistrom rastvoru dodano je 8 g 5-dimetilaminoizatoičnog anhidrida i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 časova. Mešavina je razblažena sa 70 ml vode i ekstrahovana sa 2 X 30 ml etil acetata. Vodena faza je isparena u vakumu, čvrsti ostatak je rastvoren u 20 ml vode, pH je doteran do 6 sa sirćetnom kiselinom. Istaloženi materijal je isfiltriran i ispran sa vodom. Nakon sušenja dobijeno je 6.5 g naslovnog jedinjenja, t.t.: 360 °C.
<1>H-NMR (DMSO-de) 7.43 ppm (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 2.95 (s, 6H).
e. ) 2- Amino-3- cijano-4- hloro-6- dimetila minokvinolin:
Mešavina 1.7 g 2-amino-3-cijano-4-hidroksi-6-dimetilaminokvinolina i 3.4 ml fosforil hlorida je mešana na 120 °C tokom 4 časa. Hladna reakciona mešavina je izlivena na 30 g leda, pH mešavine je doteran do 8 sa 10% rastvora natrijum hidroksida i istaloženi materijal je isfiltriran. Nakon sušenja dobijeno je 1.5 g naslovnog jedinjenja, t.t.: 285°C.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 7.43 ppm (mm, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.75 (s, 2H), 2.99 (s, 6H).
f. ) 2- Amino- 3- cijano- 4- benzilamino-6-dimetilamin okvinolin:
3 g 2-amino-3-cijano-4-hloro-6-dimetilaminokvinolin i 6 ml benzilamina je mešano na 125 °C tokom 3 časa. Reakciona mešavina je izlivena na 30 ml vode. Istaloženi materijal je isfiltriran, ispran sa 20 ml vode. Nakon sušenja dobijeno je 2.3 g naslovnog jedinjenja, t.t.: 265
°C.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8.55-8.45 ppm (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 7.5-7.23 (m, 7H), 6.25 (s, 2H), 5.08 (d, 2H), 2.99 (s, 6H),
g. ) 4-Metoksi-A/-(4-m^toAsLbenzQil)-A/-(6-dimetilamino-4-benzilamino-3-cijanokvinolin-2-il)benzamid: Rastvoru 0.4 g 2-Amino-3-cijano-4-benzilamino-6-dimetilaminokvinolina u 2 ml piridina dodano je 0.4 ml 4-metoksibenzoil hlorida uz mešanje i hlađenje. Reakciona mešavina je mešana na 80 °C tokom 8 časova, zatim izlivena na 5 ml ledene vode. Istaloženi materijal je isfiltriran i ispran dva puta sa 3 ml vode. Nakon sušenja dobijeno je 0.53 g naslovnog jedinjenja, t.t. 156 °C.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8.35 ppm (m, 1H), 7.9 (m, 2H), 7.47 (m, 5H), 7.3 (m, 5H) 7.1 (m, 4H), 5.12 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.0 (s, 6H).
h. ) 4-Meto<si-A/-(6-dimctilamino-4-benzilamiro-3-cijarokvinolin-2-il)berzamid Rastvoru 2.3 g 4-Metoksi-A/-(4-metoksibenzoil)-A/-(6-dimetilamino-4-benzilamino-3-cijanokvinolin-2-il)benzamida u 20 ml acetonitrila, dodano je 5 ml 1N rastvora metanolskog kalijum hidroksida. Reakciona mešavina je zagrejana u uslovima refluksa tokom 10 minuta, tome je dodato 1.5 ml glacijalne sirćetne kiseline, zatim je neutralizovano sa 15 ml 1M rastvora natrijum hidrogen karbonata. Talog je isfiltriran, žuti kristalni materijal je rekristalizovan iz mešavine 5 ml dimetilformamida i 40 ml etanola. Nakon sušenja dobijeno je 1.3 g naslovnog jedinjenja, t.t.: 185°C.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 10.5 ppm (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.53 (m, 3H) 7.3 (m, 5H), 7.02 (m, 2H), 5.1 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.0 (s, 6H).
Primer 4
4-Metoksi-N-(6-dimetilamino-4-[2-furilmetiJaminoJ-3-cijanokvinolin-2-il)benzamid
U opštoj formuli (I) R<1>i R<2>predstavljaju atom vodonika, R<3>predstavlja 2-furilamino grupu, grupa a.) predstavlja dimetilamino grupu, R<6>predstavlja 4-metoksifenil grupu.
a. ) 2-Amino-3-cijano-4-[2-furilmetilamino]-6-dimetilaminokvinolin:
3 g 2-amino-3-cijano-4-hloro-6-dimetilaminokvinolina i 6 ml furfurilamina je mešano na 125 °C tokom 3 časa. Reakciona mešavina je izlivena na 30 ml vode. Istaloženi materijal je isfiltriran i ispran sa 20 ml vode. Nakon sušenja dobijeno je 2.05 g naslovnog jedinjenja, t.t.: 235 °C. <1>H-NMR (DMSO-d6) 10.5 ppm (m, 1H), 8.7 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.35-7.23 (m, 3H) 6.8 (s, 2H), 6.4 (m, 2H), 5.06 (d, 2H), 2.96 (s, 6H). b. ) 4-Metoksi-A/-(4-metoksibenzoil)-A/-(6-dimetilamino-4-[2-furilmetilamino]-3-cijanokvinolin-2- il) ben zamid: Rastvoru 2-amino-3-cijano-4-[2-furilmetilamino]-6-dimetilaminokvinolina u 2 ml piridina, dodano je 0.4 ml 4-metoksibenzoil hlorida uz mešanje i hlađenje. Reakciona mešavina je mešana na 80 °C tokom 8 časova i zatim izlivena na 5 ml ledene vode. Istaloženi materijal je isfiltriran i ispran dva puta sa 3 ml vode. Nakon sušenja dobijeno je 0.5 g naslovnog jedinjenja, t.t.: 143 °C. <1>H-NMR (DMSO-d6) 8.35 ppm (m, 1H), 7.9-7.1 (m, 14H), 5.12 (m, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.0 (s, 6H). c. ) 4-MelcAsj-/V-X6-dimetilamino-4-[2-furilmetilamino]-3-cijanokvinolin-2-i Rastvoru 2.3 g 4-metoksi-A/-(4-metoksibenzoil)-A/-(6-dimetilamino-4-[2-furilmetilamino]-3-cijanokvinolin-2-il)benzamida u 20 ml acetonitrila, dodato je 5 ml metanolskog rastvora 1N kalijum hidroksida. Reakciona mešavina je zagrevana u uslovima refluksa tokom 10 minuta, i tome je dodato 1.5 ml glacijalne sirćetne kiseline, zatim je neutralizovano sa 15 ml 1M rastvora natrijum hidrogen karbonata. Talog je isfiltriran, dobijeni žuti kristalni materijal je rekristalizovan iz mešavine 5 ml dimetilformamida i 40 ml etanola. Nakon sušenja dobijeno je 1.1 g naslovnog jedinjenja, t.t.: 195 °C.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 10.5 ppm (m, 1H), 8.25 (t, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.63-7.03 (m, 7H), 6.42 (d, 1H), 5.04 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.05 (s, 6H).
Primer 5
4-MetQksj-/V-(6-dimetiJ.aminQ-4-|2-tienilmetiJaminoJr3-cijanokvinolin-2-it)benzamid
U opštoj formuli (I) R<1>i R<2>predstavljaju atom vodonika, R<3>predstavlja 2-tienilmetilamino grupu, grupa a.) predstavlja dimetilamino grupu, R<6>predstavlja 4-metoksifenil grupu.
a.) 2-Amino-3-cijano-4-[2-tienilmetilamino]-6-dimetilaminokvinoiin:
3 g 2-amino-3-cijano-4-hloro-6-dimetilaminokvinolina i 6 ml 2-tienilmetilamina je mešano na 125 °C tokom 3 časa. Reakciona mešavina je izlivena na 30 ml vode. Istaloženi materijal je isfiltriran i ispran sa 20 ml vode. Nakon sušenja dobijeno je 1.9 g naslovnog jedinjenja, t.t.: 211
°C.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8.2 ppm (m, 1H), 7.46-6.95 (m, 6H), 6.08 (S, 2H), 5.18 (d, 2H), 2.94 (s, 6H).
b. ) 4-Metoksi-A/-(4-metoksibenzoil)-A/-(6-dimetilamino-4-[2-tienilm
2-il)benzamid:
Rastvoru 0.4 g 2-amino-3-cijano-4-[2-tienilmetilamino]-6-dimetilaminokvinolina u 2 ml piridina, dodano je 0.4 ml 4-metoksibenzil hlorida uz mešanje i hlađenje. Reakciona mešavina je mešana na 80 °C i zatim izlivena na 5 ml ledene vode. Istaloženi materijal je isfiltriran i ispran dva puta sa 3 ml vode. Nakon sušenja dobijeno je 0.43 g naslovnog jedinjenja, t.t.: 171 °C.<1>H-NMR (DMSO-d6) 8.35 ppm (m, 1H), 7.9-7.05 (m, 14H), 5.12 (m, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.0 (s, 6H). c. ) 4-Metoksi-A/-(6-dim etilamino-4-[2-tienilmetilamino]-3-cijanokvinolin-2-il)benzamid: Rastvoru 2.3 g 4-metoksi-A/-(4-metoksibenzoil)-A/-(6-dimetilamino-4-[2-ftienilmetilamino]-3-cijanokvinolin-2-il)benzamida u 20 ml acetonitrila, dodato je 5 ml 1 N metanoličnog rastvora kalijum hidroksida. Reakciona mešavina je zagrevana u uslovima refluksa tokom 10 minuta, tome je dodan 1.5 ml glacijalne sirćetne kiseline i zatim je neutralizovano sa 15 ml 1M rastvora natrijum hidrogen karbonata. Talog je isfiltriran, žuti kristalni materijal je rekristalizovan iz mešavine 5 ml dimetilformamida i 40 ml etanola. Nakon sušenja dobijeno je 1.15 g naslovnog jedinjenja, t.t.: 163 °C.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 10.5 ppm (m, 1H), 8.3 (t, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.63-6.96 (m, 8H), 5.2 (d, 2H). 3.85 (s, 3H), 3.05 (s, 6H).
Primer 6
4-Metoksi-A/-[6-(piperazin-1-il)-4-benzilamino-3-cijanokvinolin-2-il]benzamid
U opštoj formuli (I) R<1>i R<2>predstavljaju atom vodonika, R<3>predstavlja fenil grupu, grupa a.) predstavlja piperazino grupu, R<6>predstavlja 4-metoksifenil grupu.
a. ) 2-Nitro-5-(4-benzilpiperazin-1-il)benzoična kiselina:
Mešavina 20 g 2-nitro-5-hlorbenzoične kiseline i 50 ml A/-benzilpiperazina je mešana na 120 °C tokom 6 časova. Reakcionoj mešavini dodato je 250 ml etil acetata. Istaloženi žuti kristalni materijal je isfiltriran i rastvoren u 200 ml vode. pH mešavine je doteran do 6 sa sirćetnom kiselinom. Istaloženi materijal je isfiltriran, ispran sa vodom i osušen da se dobije 30 g naslovnog jedinjenja. T.t.: 172 °C.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 7.8-6.7 ppm (m, 8H), 3.5 (s, 2H), 3.5-2.8 (m, 8H).
b. ) 2-Amino-5-(4-benzi|piperazin-1-il)benzoična kiselina:
Mešavina 6 g 2-nitro-5-(4-benzilpiperazin-1-il)benzoične kiseline, 15 ml cikloheksana i 3 g Pd/C (10%) je zagrevana u uslovima refluksa u 120 ml etanola tokom 6 časova. Vruća reakciona mešavina je isfiltrirana kroz celitni filter. Filtrat je isparen da se dobije 4.8 g naslovnog jedinjenja. T.t.: 242°C.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 7.5-6.8 ppm (m, 8H), 3.68 (s, 3H), 3.5-2.95 (m, 8H).
c. ) 5-(4-benzilpiperazin-1-il)izatoični anhidrid:
Mešavini 15 g 2-amino-5-(4-benzilpiperazin-1 -il)benzoične kiseline u 90 ml dioksana dodano je kap po kap 12.7 ml difozgena uz mešanje i spoljašnje hlađenje hladnom vodom. Mešavina je zagrevana u uslovima refluksa tokom 4 časa. Iz hladne reakcione mešavine isfiltriran je čvrsti materijal i ispran sa 120 ml etra. Proizvod je mešan tokom 5 minuta u mešavini 100 ml metanola i 10 ml trietilamina, isfiltriran je ispran sa 50 ml metanola. Nakon sušenja dobijeno je 17 g naslovnog proizvoda, t.t.: 235°C.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 7.68-7.1 ppm (m, 8H), 3.6 (s, 2H), 3.5-2.5 (m, 8H).
d. ) 2-Amino-3-cijano-4-hidj:Qksj-6-(4-dj^^
6.1 g malonitrila je rastvoreno u 100 ml dimetilformamida. Rastvoru, je dodano 3.6 g 60% uljane disperzije natrijum hidrida u nekoliko porcija. Bistrom rastvoru dodano je 18 g 5-(4-benzilpiperazin-1-il)izatoičnog anhidrida i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 časova. Reakciona mešavina je razblažena sa 10 ml vode i ekstrahovana sa 2 X 50 ml etil acetata. Vodena faza je isparena u vakumu, čvrsti ostatak je rastvoren u 50 ml vode, pH je doteran do 6 sa sirćetnom kiselinom i refluksovan tokom 5 časova. Nakon hlađenja istaloženi materijal je isfiltriran i ispran sa vodom. Nakon sušenja dobijeno je 14.3 g naslovnog jedinjenja, t.t.: 291 °C.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 7.7-6.5 ppm (m, 10H), 4.2 (s, 2H), 3.5-2.5 (m, 8H).
e. ) 2-Amino-3-cijano-4-hloro-6-(4-benzilpiperazin-1-iJ)kvinolin:
Mešavina 14 g 2-amino-3-cijano-4-hidroksi-6-(4-dibenzilpiperazin-1-il)kvinolina i 28 ml fosforil hlorida je mešana na 120 °C tokom 6 časova. Ohlađena reakciona mešavina je izlivena na 500 g leda, pH mešavine je doteran do 8 sa 10% rastvorom natrijum hidroksida i i istaloženi matrijal je isfiltriran. Nakon sušenja dobijeno je 14.5 g naslovnog jedinjenja, t.t.: 206°C.
'H-NMR (DMSO-d6) 7.7-7.14 ppm (m, 8H), 6.9 (s, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.5-2.5 (m, 8H).
f. ) 2-Amino-3-cijano-4-benzilamino-6-(4-benzilpjperazin-1-il)kvinolin:
14 g 2-amino-3-cijano-4-hloro-6-(4-benzilpiperazin-1-il)kvinolina i 28 ml benzilamina je mešano na 125 °C tokom 4 časa. Reakciona mešavina je izlivena na 100 ml vode, Istaloženi materijal je isfiltriran, ispran sa 2 X 50 ml vode. Nakon sušenja dobijeno je 8 g naslovnog jedinjenja, t.t.: 202 °C. <1>H-NMR (DMSO-d6) 8.1 ppm (m, 1H), 7.5-7.2 (m, 13H), 5.8 (s, 2H), 5.0 (d, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.5-2.5 (m, 8H). g. ) 4-Metoksi-/V-(metX!.kMjenzoi!)-A/-(6.(4-benzilpiperazin-1-il)-4-benzilamino-3-cijanokvinolin- 2-il)benzamid: Rastvoru 0.9 g 2-amino-3-cijano-4-benzilamino-6-(4-benzilpiperazin-1-il)kvinolina u 5 ml etilacetata koji je sadržao 0.3 ml trietilamina, dodano je 0.5 ml 4-metoksibenzoil hlorida uz mešanje i hlađenje. Reakciona mešavina je mešana na 80 °C tokom 8 časova, zatim izlivena na 10 ml ledene vode. Istaloženi materijal je isfiltriran i ispran dva puta sa 3 ml vode. Nakon sušenja dobijeno je 0.53 g naslovnog jedinjenja, t.t.: 157 °C. <1>H-NMR (DMSO-d6) 8.92 ppm (t, 1H), 8.32 (m, 4H), 7.61 (m, 3H), 7.38 (m, 5H), 7.12 (m, 4H), 5.1 (d, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.56 (s, 2H), 3.5-2.5 (m, 8H). h. ) 4-Metoksi-A/-[(6-(4-benzilpiperazi.n-1-il)-4-benzilaminĐ-3-cijaaokvinolin-2-il]benzamid Rastvoru 2.0 g 4-metoksi-A/-(metoksibenzoil)-A/-(6(4-benzilpiperazin-1-il)-4-benzilamino-3-cijanokvinolin-2-il)benzamida u 20 ml acetonitrila, dodano je 4 ml rastvora 1N metanoličnog kalijum hidroksida. Reakciona mešavina je zagrevana u uslovima refluksa tokom 10 minuta i njoj je dodano 1.5 ml glacijalne sirćetne kiseline, zatime je neutralisana sa 15 ml 1M rastvora natrijum hidrogen karbonata. Talog je isfiltriran, žuti kristalni materijal je rekristalizovan iz mešavine 5 ml dimetilformamida i 40 ml etanola. Nakon sušenja dobijeno je 1.3 g naslovnog jedinjenja, t.t.: 260 °C. <1>H-NMR (DMSO-d6) 10.5 ppm (s, 1H), 8.92 (t, 1H), 7.97-7.01 (m, 17H), 5.1 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.5-2.5 (m, 8H). i.) 4-Metoksi-A/-[(6-(4-piperazin-1-il)-4-benzilamino-3-cijanokvinolin-2-il]_benzam 1 g 4-metoksi-A/-[(6-(4-benzilpiperazin-1-il)-4-benzilamino-3-cijanokvinolin-2-il]benzamida je rastvoren u dimetilformamidu i vodi koja je sadržala 0.5 ml sirćetne kiseline i bio je hidrogenisan u prisustvu 50 mg Pd/C (10%) tokom 4 časa na 45 °C. Nakon filtriranja katalizatora i isparavanja rastvarača sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom da se dobije 0.65 g naslovnog jedinjenja, t.t.: 145 °C.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 10.5 ppm (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.67-7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 5H), 7.24 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 5.08 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.22 (m, 4H), 2.86 (m, 4H).
Primer 7
A/-[6-amino-4-(benzilaminQ)-3-djanokvinolin-2-il]-4-metoksibenzamid
U opštoj formuli (I) R<1>i R<2>predstavljaju atom vodonika, R<3>predstavlja fenil grupu, NR<4>R5predstavlja NH2, R<6>predstavlja 4-metoksifenil grupu.
a. ) S-Nitroizatoični anhidrid
Mešavini 37 g 2-amino-5-nitrobenzoične kiseline u 500 ml dioksana, uz mešanje dodato je kap po kap 24.5 ml difozgena. Mešavina je zagrevana u uslovima refluksa tokom 6 časova i zatim je isparena do suvog. Ostatak je suspendovan u 100 ml deitil etra i isfiltriran da se dobije 41.4 g naslovnog proizvoda kao soli HCI, t.t.: 256-259 °C. LC-MS: MH<+>209; ret. vreme: 5.00 min.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8.54 ppm (d, 1H), 8.46 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H) ppm.
b. ) 2-Amjno-3-cijano-4-hidrQksi-6-nitrokvinolin:
Rastvor 47.25 g 5-nitroizatoičnog anhidrida u 230 ml DMF dodano je 15 g malonitrila i 63.3 ml trietilamina i reakcija je mešana na 60 °C tokom 2 časa. Rastvarač je isparen pod redukovanim pritiskom i ostatak je pomešan sa 570 ml acetonitrila i 114 ml konc. HCI i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Talog je zatim isfiltriran, ispran sa vodom da se dobije proizvod, t.t.: >360 °C. LC-MS: MH<+>231; ret. vreme: 4.78 min.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8.64 (d, 1H), 8.36 (dd, 1H), 7.6 (s, 2H), 7.55 (d, 1H) ppm.
c. ) 2-Amino-3-cijano-4-hloro-6-nitrokvinolin:
Mešavina 4.85 g 2-amino-3-cijano-4-hidroksi-6-nitrokvinolina koja se meša i 550 ml fosforil hlorida refluksovana je tokom 4 časa. Reakciona mešavina je koncentrisana na polovinu svoje zapremine i ostatak je izliven na 1500 g leda. Žuti talog je isfiltriran, ispran sa vodom da se dobije 60.5 g črste materije. 25 g ovog čvrstog rastvora je mešano na sobnoj temperaturi u 500 ml 0.5 N HCI tokom 6 časova, zatim je talog isfiltriran, ispran sa vodom da se dobije 18.5 g proizvoda, t.t.: >360 °C. LC-MS: MH<+>249; ret. vreme: 5.94 min.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8.73 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H) ppm.
d. ) 2-Amino-3-cijano-4-benzilamino-6-nitrokvinolin:
Mešavina 7 g 2-amino-3-cijano-4-hloro-6-nitrokvinolina i 30 ml benzilamina je mešana na 55 °C tokom 1.5 časova. Reakciona mešavina je izlivena na 30 ml vode. Istaloženi materijal je isfiltriran i ispran sa vodom da se dobije 7 g naslovnog jedinjenja, t.t.: 280-283 °C. LC-MS: MH<+>2320; ret. vreme: 5.19 min.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 9.28 (d, 1H), 8.90 (t, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.3 (m, 5H), 6.98 (s, 2H), 5.04 (d, 2H) ppm.
e. ) 4-Metoksi-A/-(4-metoksibenzoil)-/v,-(4-benzilam Suspenzija 3.5 g 2-amino-3-cijano-4-benzilamino-6-nitrokvinolina u 50 ml suvog piridina je refluksovana sa 5.6 g 4-metoksibenzil hlorida tokom 3.5 časa. Rastvarač je isparen pod redukovanim pritiskom i ostatak je suspendovan u 30 ml zasićenog rastvora Na2C03u vodi. Suspenzija je ekstrahovana sa 3 X 25 ml CH2CI2. Kombinovani organski ekstrakt je isparen do suvog, ostatak je rastvoren u dietil etru i rastvor je držan u frižideru tokom noći. Talog je isfiltriran, ispran sa dietil etrom da se dobije 6.25 g naslovnog jedinjenja, t.t.: 145-148 °C. LC-MS: MH<+>588; ret. vreme: 7.00 min.
f. ) A/-[4-benzilamino-3-cijano-6-kvinolin-2-il]-4-metoksi-benzamid
Suspenzija 6.2 g 4-metoksi-A/-(4-metoksibenzoil)-A/-(4-benzilamino-3-cijano-6-nitrokvinolin-2-il)benzamida u 75 ml acetonitrila je refluksovana sa 25.2 ml 1N rastvora kalijum hidroksida tokom 6 minuta. Rastvoru je kap po kap dodano 4.4 ml glacijalne sirćetne kiseline dok je bio vruć, zatim je ohlađen i neutralizovan sa 56.3 ml 1M vodenog rastvora NaHC03. Talog je isfiltriran, ispran sa vodom da se dobije 4.1 g naslovnog jedinjenja, t.t.: 264-266 °C.
<1>H-NMR (DMSO-de) 10.9 (s, 1H), 9.55 (d, 1H), 9.28 (t, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.4 (m, 4H), 7.29 (m, 1H), 7.05 (d, 2H), 5.12 (d, 2H), 3.84 (s, 3H) ppm.
g. ) W-4_6-amino-4-(hen^amino)-3-cijanokvinolin-2-il]-4-metoksibenzamid Mešavina 320 ml etanola, 80 ml vode, 200 ml THF, 7.6 g Fe-praha i 1 ml konc. HCI je refluksovana tokom 10 minuta. Zatim je dodano 9 g A/-[4-benzilamino-3-cijano-6-kvinolin-2-il]-4-metoksi-benzamida i reakciona mešavina je intenzivno refluksovana tokom 2 časa i ohlađena je do 35 °C. Talog je isfiltriran, ispran sa 1:1 mešavinom CH2CI2i etanola. Kombinacija organskog rastvora je suspendovana u mešavini 50 ml vode 10 ml etanola, čvrsti materijal je isfiltriran, ispran sa vodom da se dobije 6.65 g naslovnog jedinjenja, t.t.: 228-230 °C. LC-MS: MH<+>424; ret. vreme: 5.33 min.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 10.44 (s, 1H), 8.0 (s+d, 3H), 7.50 (d, 1H), 7.3-7.1 (m, 7H), 7.03 (d, 1H), 8.00 (d, 2H), 5.55 (s, 2H), 5.04 (d, 2H), 3.83 (s, 3H) ppm.
Primer 8
A/-{6-amino-4-[(2-tienilmetil)amino]-3-cijanokvinolin-2-il}-4-metoksibenzamid
U opštoj formuli (I) R<1>i R<2>predstavljaju atom vodonika, R<3>predstavlja 2-tienil grupu, NR4R5 predstavlja NH2, R<6>predstavlja 4-metoksifenil grupu.
a.) 2-Amino-3-cijano-4-(2-tienilmetil)amino-6-nitrokvinolin:
Primenjujući istu proceduru kao što je data u primeru 7d sa izmenom što je umesto benzilamina, upotrebljen (2-tienilmetil)amin da se dobije 7.1 g naslovnog jedinjenja, t.t.: 277-280 °C. LC-MS: MH<+>595; ret. vreme: 7.16 min. c.) A/-[3-cijano-6-nitro-4-(2-tienilmetil)aminokvinolin-2-il]-4-metoksibenzamid Počevši reakciju od A/-(4-metoksibenzoil)-A/-[3-cijano-6-nitro-4-(2-tienilmetil)amino]kvinolin-2-il)-4-metoksibenzamida (6.2 g) i koristeći proceduru kao što je data u primeru 7f, pripremljeno je 4.3 g naslovnog jedinjenja, t.t.: 217-220 t.t.: 277-280 °C. LC-MS: MH<+>460; ret. vreme: 6.57 min.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 11.0 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.0 (m, 3H), 5.27 (s, 2H), 3.85 (s, 3H) ppm.
d.) N4£-amino-4-[(2-tienilmetil)amino^
Počevši od reakcije od A/-[3-cijano-6-nitro-4-(2-tienilmetil)aminokvinolin-2-il]-4-metoksibenzamida (10 g) i koristeći proceduru kao što je data za primer 7g, pripremljeno je 9.3 g naslovnog jedinjenja, t.t.: 200-203 °C. LC-MS: MH<+>430; ret. vreme: 5.52 min.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 10.48 (s, 1H), 7.98 (s+d, 3H), 7.50 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.98 (dd, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.18 (d, 2H), 3.84 (s, 3H) ppm.
Primer 9
A/-{4-( benzilamino)-3-cijano-6-(metilamino)kvinolin-2-il}-4-metoksibenzamid
U opštoj formuli (I) R<1>i R<2>predstavljaju atom vodonika, R<3>predstavlja fenil grupu, R<4>predstavlja Me, R<5>predstavlja H i R<6>predstavlja 4-metoksifenil grupu.
Suspenzija 1 g A/-{4-(benzilamino)-3-cijano-6-aminokvinolin-2-il}-4-metoksibenzamida i 0.65 g paraformaldehida u mešavini 48 ml etanola i 48 ml CH2CI2je refluksovana sa 0.5 ml rastvora 54% HBF4u dietil etru tokom 1.5 časa. Nakon dodavanja 0.3 g HaBH4refluks je produžen tokom 1.5 časa a nakon toga je usledilo dodavanje dalje količine 0.3 g HBF4i refluksovano tokom 2 časa. Nakon ponavljanja dodavanja 0.25 ml 54% rastvora HBF4u dietil etru i 0.3 g HaBH4refluks je produžen dodatnih 1.5 časova. Reakciona mešavina je filtrirana dok je vruća, čvrsta masa je isprana sa 1:1 mešavinom CH2CI2i etanola. Kombinovani organski rastvor je koncentrisan i ostatak je hromatografisan na silika gelu sa 50:1 mešavinom CHCI3i etil acetatom da se dobije sirovi proizvod. On je rekristalizovan iz 2:1 mešavine etanola i DMF da se dobije 0.6 g naslovnog jedinjenja, t.t: 237-240 °C. LC-MS: MH<+>438; ret. vreme: 5.76 min.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 10.43 (s, 1H), 8.18 (t, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.3-7.0 (m, 9H), 6.24 (m, 1H), 5.08 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.83 (d, 3H) ppm.
Primer10
A/-{3-cijano-6-(formilamino)-4-[(2-tienilmetil)amino]kvinolin-2-il]}-4-metoksibenzamid
U opštoj formuli (I) R' i Rz predstavljaju atom vodonika, R<3>predstavlja 2-tienil grupu, R<4>predstavlja Me, R<5>predstavlja CHO i R<6>predstavlja 4-metoksifenil grupu.
Suspenzija 0.32 g A/-{6-amino-4-[(2-tienilmetil)amino]-3-cijanokvinolin-2-il}-4-metoksibenza-mida je držana u 60 ml metil formata na 100 °C u zatvorenom aparatu (unutrašnji pritisak: 10 bara) tokom 7 časova. Nakon hlađenja rastvarač je isparen i ostatak je rekristalizovan iz CH2CI2/MeOH da se dobije 0.22 g naslovnog jedinjenja, t.t.: 223-226 °C. LC-MS: MH<+>458; ret. vreme: 5.71 min.
Primer 11
{4-(Benzilamino)-3-cijano-2-[(4-metoksibenzoil)amino]kvinolin-6-il}sulfaminska kiselina
U opštoj formuli (I) R<1>i R<2>predstavljaju atom vodonika, R<3>predstavlja fenil grupu, R<4>predstavlja H, R<5>predstavlja S02OH i R<6>predstavlja 4-metoksifenil grupu.
Rastvoru 5.2 g Na2S204(čistoća: 85%) u 160 ml vode i 200 ml etanola dodano je 20 ml vodenog rastvora NaOH. Rastvor je zagrevan ključanjem i zatim je dodano 2.27 gN-[( 4-benzilamino-3-cijano-6-nitrokvinolin-2-ill-4-metoksibenzamida i refluksovanje je produženo tokom 2 časa. Reakciona mešavina je ostavljena da stoji na sobnoj temperaturi preko noći i zatim koncentrisana do polovine svoje zapremine. Ostatak je učinjen alkalnim (pH=8) dodavanjem 1N rastvora NaOH i ekstrahovan je sa CH2CI2. Vodeni rastvor je zakišeljen do pH=5 dodavanjem konc. rastvora HCI i talog je isfiltriran. Rastvor je hromatografisan na silika gelu ispranom sa mešavinom etil acetat/metanol/25% amonijaka=220/30/2, zatim 200/80/2 da se dobije 0.5 g naslovnog jedinjenja kao što je so amonijaka, t.t.: 220-222 °C. LC-MS: MH<+>504; ret. vreme: 5.56 min.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 10.48 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (t, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.3 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 7.03 (d,2H), 5.05 (d, 2H), 3.83 (d, 3H) ppm.
Primer 12
! 4-(Benzilamino)-3-cijano-2-|(4-metoksioenzoil)amino|kvinolin-6-ii;-metilsulfam;nska kiselina
U opštoj formuli (I)R<1>i R<2>predstavljaju atom vodonika, R<3>predstavlja fenil grupu, R<4>predstavlja Me, R<5>predstavlja S02OH i R<6>predstavlja 4-metoksifenil grupu.
Rastvor 110 mg /V-{4-(benzilamino)-3-cijano-6-(metilamino)kvinolin-2-il}-4-metoksibenzamida u 10 ml piridina mešan je na sobnoj temperaturi sa 0.2 ml DBU i 150 mg piridinijum-SOjkompleksa tokom 2 časa. Reakciona mešavina je koncentrisana do suvog i ostatak je hromatografisan na silika gelu koristeći mešavinu etil acetat/metanol/25% amonijaka=200/80/2 kao ispirača da se dobije 10 mg naslovnog jedinjenja kao što je so amonijaka. LC-MS: MH<+>518; ret. vreme: 6.22 min.
Primer 13
A/-;4-Bonzilamino)-3-cijano-6-|fonril(mctil)aminoJ<vinolin-2-ii;-4-'netoksibenzamic
U opštoj formuli (I) R<1>i R<2>predstavljaju atom vodonika, R<3>predstavlja fenil grupu, R<4>predstavlja Me, R<5>predstavlja CHO i R<6>predstavlja 4-metoksifenil grupu.
Suspenzija 110 mg A/-{4-(benzilamino)-3-cijano-6-(metilamino)kvinolin-2-il}-4-metoksibenzamida je refluksovana u 10 ml etil formata tokom 24 časa. Nakon hlađenja istaloženi kristali su isfiltrirani, isprani sa etil formatom i etanolom da se dobije 30 mg naslovnog jedinjenja, t.t.: 237-240 °C. LC-MS: MH<+>465; ret. vreme: 6.11 min.
Primer 14
4-Metoksi-A/-[6-(fĐrmi|pjperazin-1-il)-4-benzilamino-3-cijanokvinolin-2-il]benzamid
U opštoj formuli (I) R<1>i R<2>predstavljaju atom vodonika, R<3>predstavlja fenil grupu, grupa a.) predstavlja 4-formilpiperazino, R<6>predstavlja 4-metoksifenil grupu.
Rastvor 120 mg 4-metoksi-W-[6-(piperazin-1 -il)-4-benzilamino-3-cijanokvinolin-2-il]benzamida u 5 ml etil formata je refluksovan tokom 2 časa. Nakon hlađenja rastvarač je isparen i ostatak je rekristalizovan iz metanola da se dobije 65 mg naslovnog jedinjenja, t.t.: 243 °C.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 10.6 ppm (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.1 (s, 2H), 7.94 (m, 2H), 7.6-7.1 (m, 8H), 7.05 (m, 2H), 5.1 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.7-3.2 (m, 8H).
Primer 15
4-[2-(Benzoilamino)-4-benzilamino)-3-cijanokvinolin-6-il]piperazin-1-sumporna kiselina
U opštoj formuli (I) R<1>i R<2>predstavljaju atom vodonika, R<3>predstavlja fenil grupu, grupa a.) predstavlja 4-sulfonilpiperazino grupu, R<6>predstavlja 4-metoksifenil grupu.
Rastvor 50 mg 4-metoksi-A/-[6-(piperazin-1-il)-4-benzilamino-3-cijanokvinolin-2-il]benzamida u 5 ml piridina i piridinijum-S03kompleksa je refluksovan tokom 2 časa i obrađen u skladu sa procedurom publikovanom u literaturi (G.F. Smith i D.A Tavlor, Tetrahedron, 29, 669, 1973). LC-MS: MH<+>572; ret. vreme: 5.9 min.
Struktura i fizičke karakteristike daljih jedinjenja opšte formule (I), gde R<1>i R<2>predstavljaju atom vodonika, X predstavlja -NH- grupu i n predstavlja 1, prikazani su u tabeli I
Primer 40
Tablete sledećeg preparata pripremljene su poznatim postupcima:
Biologija
Postupci
Vezivanje humanog A3receptora adenozina
Pripremanje suspenzije membrane: ćelije ovarijuma kineskog hrčka koje eksprimiraju klonirane humane A3receptore (dalje; CHO-hA3) su kultivisane na odgovarajući način i održavane. Kada su dostigle odgovarajući sloj ćelija, medijum je uklonjen sa ćelija njihovim ispiranjem sa 37 °C PBS-om, zatim su ćelije suspendovane u ledeno hladnom PBS-u, centrifugirane (1000 x g 10 min) (Sigma 3K30) i homogenizovane koristeći teflonski homogenizator (B. Braun Potter S) na brzini rotacije od 1500/min, tokom 15 sekundi u sledećem puferu: 50 mM tris, 10 mM MgCI2, 1 mM EDTA, pH 8.0. Suspenzija je centrifugirana (43.000 g, 10 min.). Talog je suspendovan u gornjem puferu, koncentracija proteina 0.1 mg/ml (Bradfordov postupak). Alikvoti preparacija membrane su čuvani na -80 °C.
Protokol vezivanja: inkubiraju se CHO-hA3preparacije membrane (2 u.g sadržaj proteina) u inkubacionom puferu (50 mM tris, 10 mM MgCI2, 1 mM EDTA, U/mL adenozin deaminaza, pH 8.0) u prisustvu 0.5 nM [<125>]AB-MECA (p-amino-3-jodo-benzil-5'-N-metilkarboksamido-adenozin)
(100.000 cpm) i 100 u.M R-PIA (A^-fL-2-fenilizopropilJadenozin) da se definiše nespecifično vezivanje test jedinjenja u ukupnoj zapremini od 50 uL za 1 čas na sobnoj temperaturi. Filtrira se preko VVhatman GF/B filtera od fiber stakla (prethodno natopljenih u 0.5% polietilenimina tokom 3 časa), ispira se 4x sa 1 ml_ ledeno hladnih 50 mM tris, 10 mM MgCI2, 1 mM EDTA (pH 8.0) u Brandel Cell Harvester-u sa 96 bunarčića. Detekcija aktivnosti: u gama brojaču (1470 Wizard, VVallac). Inhibicija [%] = 100-((aktivnost u prisustvu test jedinjenja - ne specifična aktivnost)/(ukupna aktivnost - ne specifična aktivnost))<*>100.
Vezivanje humanog A, receptora adenozina
Pripremanje suspenzije membrane: ćelije ovarijuma kineskog hrčka koje eksprimiraju klonirane humane A, receptore (dalje; CHO-hAJ su kultivisane na odgovarajući način i održavane. Kada su dostigle odgovarajući sloj ćelija, medijum je uklonjen sa ćelija njihovim ispiranjem sa 37 °C PBS-om, zatim su ćelije suspendovane u ledeno hladnom PBS-u, centrifugirane (1000 x g 10 min) (Sigma 3K30) i homogenizovane koristeći teflonski homogenizator (B. Braun Potter S) na brzini rotacije od 1500/min, tokom 15 sekundi u sledećem puferu: 50 mM tris, 10 mM HCI, 1 mM EDTA, pH 7.4. Suspenzija je centrifugirana (43.000 g, 10 min.). Talog je suspendovan u gornjem puferu, koncentracija proteina 5 mg/ml (Bradfordov postupak). Alikvoti preparacija membrane su čuvani na -80 °C.
Protokol vezivanja: inkubiraju se CHO-hA, preparacije membrane (sadržaj proteina 50 u.g) u inkubacionom puferu (50 mM tris, U/mL adenozin deaminaza, pH 7.4) 10 nM [<3>H]CCPA (2-hloro-Af-ciklopentil-adenozin) (80.000 dpm) i 10 |uM R-PIA (A/<6->[L-2-fenilizopropil]adenozin) da se definiše nespecifično vezivanje test jedinjenja u ukupnoj zapremini od 100 ul za 3 časa na sobnoj temperaturi. Filtrira se preko VVhatman GF/B filtera od fiber stakla (prethodno natopljenih u 0.5% polietilenimina tokom 3 časa), ispira se 4x sa 1 ml_ ledeno hladnih 50 mM tris (pH 7.4), u Brandel Cell Harvester-u sa 96 bunarčića. Detekcija aktivnosti: u prisustvu 200 uL HiSafe-3 koktela u beta brojaču (1450 mikrobeta VVallac) Inhibicija [%] = 100-((aktivnost u prisustvu test jedinjenja - ne specifična aktivnost)/(ukupna aktivnost - ne specifična aktivnost))<*>100.
Vezivanje humanog A2areceptora adenozina
Protokol vezivanja: inkubira se 7 u.M membrana (humani A2areceptori adenozina transfektovani u HEK-293 ćelije, izvor Receptor Biologv, INC), pufer (50 mM tris-HCI, 10 mM MgCI2, 1 mM EDTA, 2 U/mL adenozin deaminaza, pH 7.4) 20 nM [<3>H]CGS-21680 (2-[p-(2-karboniletil)feniletilamino]-5'-/V-etilkarboksamido-adenozin) (200.000 dpm) i 50 u.M NECA (5-/V-etilkarboksamido-adenozin) da se definiše nespecifično vezivanje test jedinjenja u ukupnoj zapremini od 100 uL za 90 minuta na sobnoj temperaturi. Filtrira se preko VVhatman GF/B filtera od fiber stakla (prethodno natopljenih tokom 3 časa u 0.5% polietilenimina), ispira se 4x sa 1 mL ledeno hladnih 50 mM tris, 10 mM MgCI2, 1 mM EDTA, 0.9 % NaCI, pH 7.4, u Brandel Cell Harvester-u sa 96 bunarčića. Detekcija aktivnosti: u beta brojaču (1450 mikrobeta VVallac) u prisustvu 200 uJ_ HiSafe-3 koktela Inhibicija [%] = 100-((aktivnost u prisustvu test jedinjenja - ne specifična aktivnost)/(ukupna aktivnost - ne specifična aktivnost))<*>100.
Vezivanje humanog A2breceptora adenozina
Protokol vezivanja: inkubira se 20.8 u.M membrana (humani A2breceptori adenozina transfektovani u HEK-293 ćelije, izvor Receptor Biologv, INC), pufer (50 mM tris-HCI, 10 mM MgCI2, 1 mM EDTA, 0.1 mM benzamidina, 2 U/mL adenozin deaminaza, pH 6.5) 32.4 nM [<3>H]DPCPX (8-ciklopentil-1,3-dipropilksantin) (800.000 dpm) i 100 uivl NECA( 5'- N-etilkarboksamido-adenozinj da se definiše nespecifično vezivanje test jedinjenja u ukupnoj zapremini od 100 u.L za 30 minuta na sobnoj temperaturi. Filtrira se preko 25 Hgmm vakuma preko VVhatman GF/B filtera od fiber stakla (prethodno natopljenih tokom 3 časa u 0.5% polietilenimina), ispira se 4x sa 1 mL ledeno hladnih 50 mM tris, (pH 6.5) u Brandel Cell Harvester-u sa 96 bunarčića. Detekcija aktivnosti: u beta brojaču (1450 mikrobeta VVallac) u prisustvu 200 jiL HiSafe-3 koktela Inhibicija [%] = 100-((aktivnost u prisustvu test jedinjenja - ne specifična aktivnost)/(ukupna aktivnost - ne specifična aktivnost))<*>100.
Rezultati
Mi smatramo da su jedinjenja biološki aktivna ako inhibiraju vezivanje radioveznika na humane A3receptore adenozina sa aktivnošću preko 80% na 1 u.M u našim eksperimentalnim uslovima.
Konstanta disocijacije (Kd) za [<125>]AB-MECA na CHO-hA3preparacijama membrane je određena ispitivanjima zasićenja izotopa uz pomoć Scatchard analize (G. Scatchard, Ann. N. Y. Acad. Sci. 51:660, 1949). IC50je pretvoren u konstantu afiniteta (K,) primenom Cheng-Prsoff jednačine (Y. J. Cheng i W. H. Prussof. Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973).
Jedan broj jedinjenja opšte formule (i) pokazivao je značajne biološke efekte. Najaktivnija jedinjenja opšte formule (I) bila su ona definisana u zahtevima 2-4. Posebno su preporučljiva jedinjenja data u primerima, njihove K(vrednosti su u rasponu od 0.5 nM i 900 nM. poželjno 0.5 nM i 700 nM. K, vrednosti većine preporučljivih jedinjenja su u rasponu od 0.5 nM do 18 nM, najpoželjnije 0.5 i 15 nM.
Jedinjenja poseduju dobru biodostupnost i selektivnost najmanje 3 reda skale, u prisustvu humanih A,, A2ai A2bpodtipova receptora.
Dalje, trajanje njihovog delovanja pri intravenskom i oralnom davanju je dugo, njihove LD50vrednosti su niske, njihovi profili toksikoloških i sporednih efekata su preporučljivi.
Gornji podaci su pogodni za terapeutsku primenu jedinjenja opšte formule (I).

Claims (21)

1. Jedinjenja opšte formule (I), naznačena time što R<1>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu C?.? alkil grupu; R<2>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu C?? alkil grupu; R<3>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu, C3.6cikloalkil grupu, fenil, tienil, ili furil grupu, po potrebi supstituisanu sa jednom ili više pravih ili razgranatih C14 alkil grupa, pravu ili razgranatu CV4alkoksi grupu ili atom halogena; šesto ili peto-člani heteroaromatični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri atoma azota, ili peto-člani heteroaromatični prsten, koji sadrži jedan atom azota i jedan atom kiseonika, ili jedan atom azota i jedan atom sumpora, po potrebi supstituisan sa jednom ili više pravom ili razgranatom C? alkil grupom, pravom ili razgranatom C,.4alkoksi grupom ili atomom halogena; R<4>i R<5>nezavisno predstavljaju atom vodonika, C3.6cikloalkil grupu, pravu ili razgranatu C14alkil grupu - po potrebi sadrži amino grupu, ili amino grupu supstituisanu sa jednom ili dve prave ili razgranate C,.4alkil grupe, hidroksi grupu, karboksi grupu ili alkoksi grupu supstituisanu sa pravom ili razgranatom C? alkil grupom-; ili R<4>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu C?.? alkil grupu, ili benzil grupu, i R<5>predstavlja atom vodonika, -S02OH grupu ili pravu ili razgranatu C,.,, acil grupu, ili R<4>i R<5>zajedno sa atomom azota, formiraju grupu opšte formule a.), gde R<7>i R<8> nezavisno predstavljaju atom vodonika, pravu ili razgranatu Cv4alkil grupu ili C3.6cikloalkil grupu; R<6>predstavlja atom vodonika, ili pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu, fenil, benzil, tienil ili furil grupu, po potrebi supstituisanu sa metilendioksi grupom, ili sa jednom ili više pravih ili razgranatih C,.4alkil grupa, pravu ili razgranatu C? alkoksi grupu hidroksi grupu, trifluorometil grupu, cijano grupu ili atom halogena; ili šesto ili peto-člani heteroaromatični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri atoma azota, ili jedan atom azota i jedan atom kiseonika, ili jedan atom azota i jedan atom sumpora, po potrebi supstituisan sa jednom ili više pravom ili razgranatom C14alkil grupom, pravom ili razgranatom C? alkoksi grupom ili atomom halogena; X predstavlja -CH2- grupu, -NH- grupu, -NR<9->grupu, ili atom sumpora, atom kiseonika, sulfo grupu ili sulfoksi grupu, gde R<9>predstavlja pravu ili razgranatu C?.? alkil grupu ili C3.6cikloalkil grupu; Z predstavlja atom kiseonika, atom sumpora, -CHR<10->grupu ili -NR<11->grupu, gde R<10> predstavlja atom vodonika, pravu ili razgranatu C?? alkil grupu, ili C3.6cikloalkil grupu i R<11>predstavlja atom vodonika, pravu ili razgranatu C14alkil grupu, C3.6cikloalkil grupu, -S02OH grupu ili pravu ili razgranatu C14acil grupu; n predstavlja nulu, 1 ili 2; m predstavlja 1, 2 ili 3;0predstavlja 1, 2 ili 3; p predstavlja nulu ili 1; r predstavlja nulu ili 1; 1 njihove soli, solvate, izomere (tautomere, dezmotrope, optički aktivne izomere) kao i njihove soli i solvate.
2. Jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevu 1, naznačena time što R<1>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu C? alkil grupu; R<2>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu C14alkil grupu; R<3>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu C? alkil grupu, C3.6cikloalkil grupu, fenil, tienil, ili furil grupu, po potrebi supstituisanu sa jednom ili više pravih ili razgranatih C,^ alkil grupa, pravu ili razgranatu C,.4alkoksi grupu ili atom halogena; R<4>i R<5>nezavisno predstavljaju atom vodonika, C3.6cikloalkil grupu, pravu ili razgranatu C,_ 4 alkil grupu - po potrebi sadrži amino grupu, ili amino grupu supstituisanu sa jednom ili dve prave ili razgranate CV4alkil grupe, hidroksi grupu, karboksi grupu ili alkoksi grupu supstituisanu sa pravom ili razgranatom Cv4alkil grupom-; ili R<4>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu C? alkil grupu, ili benzil grupu, i R<5>predstavlja atom vodonika, -S02OH grupu ili pravu ili razgranatu CV4acil grupu, ili R<4>i R<5>zajedno sa atomom azota, formiraju grupu opšte formule a.), gde R<7>i R<8> nezavisno predstavljaju atom vodonika, pravu ili razgranatu C,.,, alkil grupu ili C36cikloalkil grupu; R<6>predstavlja atom vodonika, pravu ili razgranatu C?.? alkil grupu, fenil, benzil, tienil ili furil grupu, po potrebi supstituisanu sa metilendioksi grupom, ili sa jednom ili više pravih ili razgranatih C?? alkil grupa, pravu ili razgranatu Ci? alkoksi grupu hidroksi grupu, trifluorometil grupu, cijano grupu ili atom halogena; ili šesto ili peto-člani heteroaromatični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri atoma azota, ili jedan atom azota i jedan atom kiseonika, ili jedan atom azota i jedan atom sumpora, po potrebi supstituisan sa jednom ili više pravom ili razgranatom C,.4alkil grupom, pravom ili razgranatom CV4alkoksi grupom ili atomom halogena; X predstavlja -CH2- grupu, -NH- grupu, -NR<9->grupu, ili atom sumpora, atom kiseonika, sulfo grupu ili sulfoksi grupu, gde R<9>predstavlja pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu ili C36 cikloalkil grupu; Z predstavlja atom kiseonika, atom sumpora, -CHR10-grupu ili -NR<11->grupu, gde R<10> predstavlja atom vodonika, pravu ili razgranatu C? alkil grupu, ili C3.6cikloalkil grupu i R11 predstavlja atom vodonika, pravu ili razgranatu C? alkil grupu, C3.6cikloalkil grupu, -S02OH grupu ili formil grupu; n predstavlja nulu, 1 ili 2; m predstavlja 1, 2 ili 3;0predstavlja 1, 2 ili 3; p predstavlja nulu ili 1; r predstavlja nulu ili 1; 1 njihove soli, solvate, izomere (tautomere, dezmotrope, optički aktivne izomere) kao i njihove soli i solvate.
3. Jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevima 1-2, naznačena time što R<1>predstavlja atom vodonika ili metil grupu; R2 predstavlja atom vodonika ili metil grupu; R<3>predstavlja fenil, tienil, ili furil grupu; R<4>i R<5>nezavisno predstavljaju atom vodonika, C3.ecikloalkil grupu, pravu ili razgranatu C1A alkil grupu - po potrebi sadrži amino grupom, ili amino grupu supstituisanu sa jednom ili dve prave ili razgranate C?.? alkil grupe, hidroksi grupu, karboksi grupu ili alkoksi grupu supstituisanu sa pravom ili razgranatom C,.4alkil grupom-; ili R<4>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu C? alkil grupu, ili benzil grupu, i R<5>predstavlja atom vodonika, -S02OH grupu ili formil grupu, ili R<4>i R<5>zajedno sa atomom azota, formiraju grupu opšte formule a.), gde R<7>i R<8> nezavisno predstavljaju atom vodonika, pravu ili razgranatu C,^ alkil grupu ili C36cikloalkil grupu; R<6>predstavlja 4-metoksifenil, 3-metilfenil, 3-metoksifenil, 3,4-metilendioksifenil grupu, 4- fluorofenil, 2-tienil ili 2-furil grupu; X predstavlja -NH- grupu, ili atom kiseonika; Z predstavlja atom kiseonika, atom sumpora, -CH2grupu -NH grupu ili -NR11- grupu, gde R11 predstavlja pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu, C36cikloalkil grupu -S02OH grupu ili formil grupu; i n predstavlja 1; m predstavlja 2;0predstavlja 2; p predstavlja nulu; r predstavlja nulu; 1 njihove soli, solvati, izomeri (tautomeri, dezmotropi, optički aktivni izomeri) kao i njihove soli i solvati.
4. Sledeća jedinjenja prema zahtevima 1-3, naznačena time što su: 4-metoksi-/V-[6-(mcrfolin-4-i!)-4-bcnzilam no-3-cianokvinolin-2- l|-benzamid 4-metoksi-A/-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-4-benzilamino-3cianokvinoljn-2-il]benzamid 4-metoksi-A/-(6-dimetilamino-4-benzilamino-3-cianokvinolin-2il)benzamid 3,4-metilenedioksi-N-(6-dimetilamino-4-ben zilamino-3-cianokvinolin-2-il)benzamid 4-fluoro-N-(6-d.met lam ino-4-benzilamino-3- cianokvinolin-2-il)benzamid 4- metoksi-N-( 6-(piperazin-1-il)-4-benzilami no- 3- cianokvinolin-2-il)benzamid N-[ 4-(ben zilamino)-3-c iano-6-(4-formilpiperazin-1-il)kvinolin-2-il)]-4-metoksibenzamid 4-{4-(benzilamino)-3-ciano-2-[(4-metoksibenzoil)aminolkvinolin-6-il}piperazin-1-sulfonična kiselina 4-metoksi-N-(6-amino-4-benzilamino-3-cianokvinolin-2-il)benzamjd N-;3-cianc-6-(form lamino)-4-[2-tienilmetil)amino|kvinolin-2-ii;-metoksibenzamid N-{3-ciano-6-(form lamino)-4-f(2-tiorilmetil)aminolkvirolin-2-ii;-1,3-benzodiOKSiol-5-kaTboks<_>amid N-f4-(bonzilamino)-3-ciano-8-(fcrmilamino)kvinolin-2-il|-1,3-benzodioksol-5-karboksamid N-[4-(benzilamino)-3-ciano-6-(formilamino)kvinolin-2-il]-4-metoksibenzamid N: 4-(bonz lamino)-3-ciano-6-|formil(metal)amino|<vinolin-2-il ;-4-metoksibc-nzamid N-{3-ciano-6-[Iormil(metil)aminoJ]-4-[tienilmetil)amino]kv {3-ciano-2-[(4-metok sibenzoil) amino]-4-[(2-tienilmetil)amino]kvino metilsulfamična kisMna {4-(benzilamina)-3-ciano-2-[4-metoksibmzM)_a^^ kiselina {4-(benzvlamino)-3-ciano-2-[(4-metoksjbenz kiselina [2-[(1,3-benzodioksol-5-ilkarbonil)amino]-4-(benzilamino)-3-cianokvinolin-6-il]sulfamična kiselina {2-[(1,3-benzodioksol-5-ilkarbonil)amino]-3-ciano-4-[(2-tienilmetil)amino]kvinolin-6-il | sulfamična kiselina {3-ciano-2-[(4-metoksibenzoil)am kiselina i njihove soli, solvati, izomeri (tautomeri, dezmotropi) kao i njihove soli i solvati.
5. Postupak za pripremanje jedinjenja opšte formule (I) i njihovih soli, solvata i izomera, gde su u formuli značenja R<1>,R<2>,R<3>, R<4>, R<5>, R6,R7,R<8>, X, Z, n, o, p, r i m kao što je definisano u zahtevu 1, naznačen time što v) bis-karboksamid opšte formule (II"), u kojoj R<1>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu C1-4alkil grupu; R2 predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu C14alkil grupu; R<3>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu C?? alkil grupu, C3.6cikloalkil grupu, fenil, tienil, ili furil grupu, po potrebi supstituisanu sa jednom ili više pravih ili razgranatih C,.,, alkil grupa, pravu ili razgranatu Cv4alkoksi grupu ili atom halogena; šesto ili peto-člani heteroaromatični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri atoma azota, ili peto-člani heteroaromatični prsten koji sadrži jedan atom azota i jedan atom kiseonika, ili jedan atom azota i jedan atom sumpora, po potrebi supstituisan sa jednom pravom ili razgranatom C?? alkil grupom, pravom ili razgranatom C,.4alkoksi grupom ili atomom halogena; R<4>i R<5>zajedno predstavljaju atom vodonika, C3.6cikloalkil grupu, pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu - koja po potrebi sadrži amino grupu, ili amino grupu supstituisanu sa jednom ili dve prave ili razgranate CV4alkil grupe, hidroksi grupu, karboksi grupu, ili alkoksi grupu supstituisanu sa pravom ili razgranatom C,.4alkil grupom - ili zaštitnu grupu; ili R<4>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu C14alkil grupu ili benzil grupu; i R<5>predstavlja atom vodonika, - S02OH grupu ili pravu ili razgranatu C14acil grupu ili zaštitnu grupu, ili R<4>i R<5>zajedno sa atomom azota, formiraju azotnu grupu ili grupu opšte formule a.), gde R' i R<8>nezavisno predstavljaju atom vodonika, pravu ili razgranatu C?? alkil grupu ili C3.6 cikloalkil grupu; R<6>predstavlja atom vodonika, pravu ili razgranatu C14alkil grupu, fenil, benzil, tienil ili furil grupu, po potrebi supstituisanu sa metilendioksi grupom, ili sa jednom ili više pravih ili razgranatih C,.4alkil grupa, pravu ili razgranatu C,.4alkoksi grupu, hidroksi grupu, trifluorometil grupu, cijano grupu ili atom halogena; ili šesto ili peto-člani heteroaromatični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri atoma azota, ili jedan atom azota i jedan atom kiseonika, ili jedan atom azota i jedan atom sumpora, po potrebi supstituisan sa jednom ili više pravom ili razgranatom C,.4alkil grupom, pravom ili razgranatom C? alkoksi grupom ili atomom halogena; X predstavlja -CH2- grupu, -NH- grupu, -NR9 - grupu, Ili atom sumpora, atom kiseonika, sulfo grupu ili sulfoksi grupu, gde R<9>predstavlja pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu ili C3_6 cikloalkil grupu; Z predstavlja atom kiseonika, atom sumpora, -CHR10 - grupu ili -NR11 - grupu gde R ° predstavlja atom vodonika, pravu ili razgranatu C?.? alkil grupu, ili C3.6cikloalkil grupu i R11 predstavlja atom vodonika, pravu ili razgranatu C14alkil grupu, C36cikloalkil grupu, -S02OH grupu, pravu ili razgranatu C?? acil grupu; n predstavlja nulu, 1 ili 2; m predstavlja 1, 2 ili 3; o predstavlja 1, 2 ili 3; p predstavlja nulu ili 1; r predstavlja nulu ili 1; je selektivno hidrolizovano i željene zaštitne grupe su uklonjene, ili v/i.) za pripremanje jedinjenja opšte formule (I), gde R<4>predstavlja atom vodonika, pravu ili razgranatu CV4 alkil grupu ili benzil grupu i R<5>predstavlja pravu ili razgranatu C?.? acil grupu, ili R<4>i R<5>zajedno sa atomom azota formiraju grupu opšte formule a.), gde Z predstavlja -NR11 grupu, gde R11 predstavlja pravu ili razgranatu C,.4acil grupu i R1, R<2>,R3,R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, X, n, m, o, p i r su definisani kao i gore, jedinjenje opšte formule (I), gde R<4>predstavlja atom vodonika, pravu ili razgranatu C,_4alkil grupu ili benzil grupu i R<5>predstavlja atom vodonika, ili R<4>i R<5>zajedno sa atomom azota formiraju grupu opšte formule a.), gde Z predstavlja -NH grupu, i R<1>, R<2>, R3,R6,R7,R8,R<9>, X, n, m, o, p i r su definisani kao i gore, je aciliran sa jedinjenjem opšte formule R12 COY", gde su R<12>i Y" definisani kao i gore, ili v/ii.) za pripremanje jedinjenja opšte formule (I), gde R<4>predstavlja atom vodonika, pravu ili razgranatu Ci.? alkil grupu ili benzil grupu i R<5>predstavlja -S02OH grupu, ili R<4>i R<5>zajedno sa atomom azota formiraju grupu opšte formule a.), gde Z predstavlja -NR11 grupu, gde R11 predstavlja -S02OH grupu i R<1>,R<2>;R<3>, R6,R7,R6,R<9>, X, n, m, o, p i r su definisani kao i gore, jedinjenje opšte formule (I), gde R<4>predstavlja atom vodonika, pravu ili razgranatu C^4alkil grupu ili benzil grupu i R<5>predstavlja atom vodonika, ili R<4>i R<5>zajedno sa atomom azota formiraju grupu opšte formule a.), gde Z predstavlja -NH grupu i R1, R<2>, R<3>, R<6>,R7,R8,R<9>, X, n, m, o, p i r su definisani kao i gore, je reagovano sa piridin-S03kompleksom, ili sa CIS03H, ili v/iii.) za pripremanje jedinjenja opšte formule (I), gde R<4>predstavlja atom vodonika, pravu ili razgranatu C1-4alkil grupu ili benzil grupu i R<5>predstavlja -S02OH grupu i R<1>,R<2>,R3,R6,R7,R8,R<9>, X, Z, n, m, o, p i r su definisani kao i gore, jedinjenje opšte formule (XIII"), gde R<1>, R<2>,R<3>,R6,R<9>,X, i n su definisani kao i gore je reagovano sa Na2S204ili NaHS03, ili je redukovano i jedinjenje opšte formule (XIV"), dobijeno na taj način, gde R<4>predstavlja atom vodonika i gde R<r>, R<2>",R3",R<6>',R<9>, X" i n" su definisani kao i gore, je sulfonisano sa piridin-S03kompleksom ili sa CIS03H, ako je potrebno nakon transformisanja R<4>atoma vodonika u pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu ili benzil grupu, ili v/iv.) za pripremanje jedinjenja opšte formule (I), gde R<4>predstavlja atom vodonika, C3.6ciloalkil grupu, benzil grupu, pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu - koja po potrebi sadrži amino grupu, ili amino grupa supstituisana sa jednom ili dve prave ili razgranate C? alkil grupe, hidroksi grupu, karboksi grupu, ili alkoksi grupu supstituisanu sa pravom ili razgranatom C,.4alkil grupom - i R<5>predstavlja atom vodonika, ili R<4>i R<5>zajedno sa atomom azota, formiraju grupu opšte formule a.), gde R<7>i R<8>nezavisno predstavljaju atom vodonika, pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu ili C3.6cikloalkil grupu i Z predstavlja -NR11 grupu, gde R11 predstavlja atom vodonika, Uklanjanje zaštitne grupe jedinjenja opšte formule (I"), gde R<4>predstavlja atom vodonika, C3.6cikloalkil grupu, benzil grupu, pravu ili razgranatu C14alkil grupu - po potrebi sadrži amino grupu, ili amino grupu supstituisanu sa jednom ili dve prave ili razgranate C? alkil grupe, hidroksi grupu, karboksi grupu ili alkoksi grupu supstituisanu sa pravom ili razgranatom C, 4 alkil grupom-; i R<5>predstavlja zaštitnu grupu, ili R<4>i R<5>", zajedno sa atomom azota, formiraju grupu opšte formule a .), gde R<7>i R<8>nezavisno predstavljaju atom vodonika, pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu ili C3.6cikloalkil grupu i Z predstavlja -NR11 grupu, gde R<11>predstavlja zaštitnu grupu, i -ako je potrebno- supstituenti nastalog jedinjenja opšte formule (I) su transformisani jedan u drugi poznatim postupcima, i/ili je jedinjenje opšte formule (I) koje je dobijeno na takav način transformisano u svoju so ili solvat, ili oslobođeno iz njegove soli ili solvata i -ako je poželjno- pretvoreno u njegove optički aktivne izomere i -ako je poželjno- dati dezmotrop je transformisan u drugi dezmotropni oblik.
6. Postupak prema zahtevu 5, naznačen time što je selektivna hidroliza ostvarena sa alkalnim hidroksidom rastvorenim u alkoholnom medijumu, poželjno sa metanoličnim rastvorom kalijum- ili natrijum hidroksida.
7. Farmaceutski preparat, naznačen time što sadrži jedno ili više jedinjenja opšte formule (I), - gde u formuli R1, R<2>, R3,R4,R5, R<6>,R<7>,R<8>,R<9>,X, Z, n, m, o, p i r imaju značenja kao što je definisano u zahtevu 1 - i/ili njihove soli, solvate, izomere (tautomere, dezmotrope, optički aktivne izomere) njihove soli, solvate i jedan ili više pomoćnih materijala, koji se uobičajeno koriste u farmaceutskoj industriji.
8. Farmaceutski preparat prema zahtevu 7, naznačena time što sadrži kao aktivnu supstancu jedno ili više jedinjenja definisanih u zahtevu 3.
9. Upotreba jedinjenja opšte formule (I), njihovih soli, solvata i izomera - gde u formuli R<1>,R<2>,R<3>, R<4>, R<5>, R6,R7,R<8>, X, Z, n, m, o, p i r imaju značenja kao što je definisano u zahtevu 1 - za pripremanje farmaceutskog preparata za tretman bolesti u čijem razvitku ulogu igra A3receptor.
10. Upotreba jedinjenja opšte formule (I) njihovih soli, solvata i izomera - gde u formuli R<1>,R<2>,R<3>,R4,R5,R6,R7,R<8>, X, Z, n, m, o, p i r imaju<z>načenja kao što je definisano u zahtevu 1 - prema zahtevu 9 kao A3veznika, naznačena time što je za pripremanje farmaceutskog preparata za tretman bolesti srca, bubrega, respiratornih organa i centralnog nervnog sistema i za inhibiciju zaštite od adenozina u rastu ćelija tumora, prevenciji degranulacije mast ćelija, inhibiciju produkcije citokina, redukciju intraokularnog pritiska, inhibiciju oslobađanja TNFa, inhibiciju eozinofila, neutrofila i migracije drugih imunih ćelija, inhibiciju bronhokonstrikcije i ekstravazacije plazme.
11. Upotreba jedinjenja opšte formule (I) njihovih soli, solvata i izomera - gde u formuli R<1>,R<2>,R<3>,R4,R5,R6,R7,R<8>, X, Z, n, m, o, p i r imaju značenja kao što je definisano u zahtevu 1 - prema zahtevu 10 kao antagonista A3receptora, naznačena time što je za pripremanje antiinflamatornih, antiasmatičnih, antiishemičnih, antidepresivnih, antiaritmijskih, zaštitnih za bubrege, antitumorskih, antiparkinsonovih i pojačavajućih za spoznaju, farmaceutskih preparata i preparata za tretman ili prevenciju povrede reperfuzije miokarda, hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD) i sindroma distresa kod odraslih (ARDS) uključujući hronični bronhitis, emfizem pluća ili dispneu, alergijske reakcije (npr., rinitis, odgovore indukovane trovanjem sa vrbom, koprivnjaču, sklerodermu, artritis) druge autoimune bolesti, bolest upale creva, Adison-ovu bolest, Crohn-ovu bolest, psorijazu, reumatizam, hipertenziju, neurološke funkcionalne poremećaje, glaukom i dijabetes.
12. Upotreba jedinjenja opšte formule (I) njihovih soli, solvata i izomera - gde u formuli R<1>,R<2>,R<3>, R<4>, R<5>, R6,R7,R<8>, X, Z, n, m, o, p i r imaju<z>načenja kao što je definisano u zahtevu 1 - prema zahtevima 10 i 11 kao antagonista A3receptora, naznačena time što je za pripremanje farmaceutskog preparata za tretman bolesti kao što su astma, COPD i ARDS, glaukom, tumor, alergijske reakcije, inflamatorne bolesti, ishemija, hipoksija, aritmija i bubrežne bolesti.
13. Jedinjenja opšte formule (I"), naznačena time što su u formuli značenja R<r>, R<2>,R<3>,R6,R<7>,R<8>,X",n",m", o", p" i r" definisana kao u zahtevu 5 i R<4>predstavlja atom vodonika, C3.6 cikloalkil grupu, benzil grupu, pravu ili razgranatu C:A alkil grupu - po potrebi sadrži amino grupu, ili amino grupu supstituisanu sa jednom ili dve prave ili razgranate C^ alkil grupe, hidroksi grupu, karboksi grupu ili alkoksi grupu supstituisanu sa pravom ili razgranatom C^ alkil grupom-; i R<5>predstavlja zaštitnu grupu, ili R<4>i R<5>", zajedno sa atomom azota, formiraju grupu opšte formule a".), gde R<7>i R<8>nezavisno predstavljaju atom vodonika, pravu ili razgranatu C^ alkil grupu ili C3.6cikloalkil grupu i Z predstavlja -NR11 grupu, gde R11 predstavlja zaštitnu grupu
14. Jedinjenja opšte formule (II"), naznačena time što su u formuli značenja R1 ,R<2>,R3,R<4>',R<5>,R<6>", R<7>", R8",X", Z", n", m", o", p" i r" definisana kao u zahtevu 5.
15. Jedinjenja opšte formule (III"), naznačena time što su u formuli značenja R1 , R<2>, R<3>, R<4>',R5,R6,R7",R<8>", X", Z", n", m", o", p" i r" definisana kao u zahtevu 5.
16. Jedinjenja opšte formule (IV"), naznačena time što su u formuli značenja R4", R<5>, R<7>, R<8>, Z", n", m", o", p" i r" definisana kao u zahtevu 5.
17. Jedinjenja opšte formule (V"), naznačena time što su u formuli značenja R<4>,R<5>,R7',R<8>, Z",m", o", p" i r" definisana kao u zahtevu 5.
18. Jedinjenja opšte formule (VI"), naznačena time što su u formuli značenja R<4>,R<5>,R7, R<8>, Z", m", o", p" i r" definisana kao u zahtevu 5, pod uslovom da R<4>i R<5>zajedno sa atomom azota imaju značenje različito od dimetilamino- i amino grupe.
19. Jedinjenja opšte formule (VII"), naznačena time što su u formuli značenja R<4>, R<5>, R<7>, R<8>, Z", m", o", p" i r" definisana kao u zahtevu 5, pod uslovom da R<4>i R<5>' zajedno sa atomom azota ima značenje različito od dimetilamino-, dietilamino- i amino grupe.
20. Jedinjenja opšte formule (VIII"), naznačena time što u formuli R<4>i R<5>zajedno sa atomom azota predstavljaju morfolino, N-metilpiperazino, piperazino ili 4-benzilpiperazino grupu.
21. Jedinjenja opšte formule (XIII"), naznačena time što su značenja supstituenata Rr, R2 ,R<r>,R<6>i n" ista kao što je definisano u zahtevu 5.
YUP-2006/0072A 2003-07-31 2004-07-23 Derivati aminokvinolina i njihova upotreba kao veznika a3 adenozina RS20060072A (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0302440A HUP0302440A3 (en) 2003-07-31 2003-07-31 Aminoquinoline derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
HU0401467A HUP0401467A3 (en) 2004-07-21 2004-07-21 Aminoquinoline derivatives, process for producing them and their use as adenosine a3 ligands
HU0401468A HUP0401468A3 (en) 2004-07-21 2004-07-21 Aminoquinoline derivatives and process for producing them
PCT/HU2004/000080 WO2005009969A1 (en) 2003-07-31 2004-07-23 Aminoquinoline derivatives and their use as adenosine a3 ligands

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20060072A true RS20060072A (sr) 2008-08-07

Family

ID=90001697

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2006/0072A RS20060072A (sr) 2003-07-31 2004-07-23 Derivati aminokvinolina i njihova upotreba kao veznika a3 adenozina

Country Status (24)

Country Link
US (4) US7547696B2 (sr)
EP (1) EP1663982B1 (sr)
JP (1) JP2007500689A (sr)
KR (1) KR20060065662A (sr)
AR (1) AR045326A1 (sr)
AU (1) AU2004259127B2 (sr)
BR (1) BRPI0412577A (sr)
CA (1) CA2534105C (sr)
CY (1) CY1107875T1 (sr)
DE (1) DE602004010284T2 (sr)
DK (1) DK1663982T3 (sr)
ES (1) ES2295923T3 (sr)
HR (1) HRP20070584T3 (sr)
IL (1) IL173416A (sr)
MA (1) MA27991A1 (sr)
ME (1) MEP19108A (sr)
MX (1) MXPA06001254A (sr)
NO (1) NO20060702L (sr)
NZ (1) NZ545580A (sr)
PL (1) PL1663982T3 (sr)
PT (1) PT1663982E (sr)
RS (1) RS20060072A (sr)
TW (1) TW200510320A (sr)
WO (1) WO2005009969A1 (sr)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0400812A2 (en) * 2004-04-19 2006-02-28 Sanofi Aventis Crystalline forms of 2-amino-3-cyano-quinoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2006023158A2 (en) 2004-07-14 2006-03-02 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Mineralocorticoid receptor modulator compounds and methods, and pharmaceutical compositions containing these compounds
WO2006010142A2 (en) * 2004-07-14 2006-01-26 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Mineralocorticoid receptor modulator compounds, processes for their preparation, and their use
ES2319573T3 (es) * 2005-06-01 2009-05-08 Clariant Produkte (Deutschland) Gmbh Procedimiento para la preparacion de compuestos de n,n-bis(piridin-2-il-metil)-1,1-bis(piridin-2-il)-1-amino-alcano y sales de compuestos complejos metalicos que contienen estos compuestos.
JP2008544988A (ja) * 2005-06-28 2008-12-11 ボーシュ アンド ローム インコーポレイティド 眼細胞におけるゼラチナーゼａ活性を増大するための、カルボニル部分で置換されたアリールアジンを含む製剤
ATE500263T1 (de) * 2006-06-27 2011-03-15 Cbt Dev Ltd Neue 2',3'-methylidenacetyladenosine prodrugs zur verwendung als adenosinrezeptoragonisten
AU2007322637B2 (en) * 2006-11-22 2012-07-05 Ea Pharma Co., Ltd. Process for production of phenylalanine derivatives having quinazolinedione skeletons and intermediates for the production
HUP0700395A2 (en) * 2007-06-07 2009-03-02 Sanofi Aventis Substituted [1,2,4] triazolo [1,5-a] quinolines, process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof, and intermediates
JP2012051803A (ja) * 2008-12-25 2012-03-15 Kyorin Pharmaceutical Co Ltd 環状アミノ安息香酸エステル誘導体の製造方法
US9296698B2 (en) 2009-11-23 2016-03-29 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US8822485B2 (en) 2009-11-23 2014-09-02 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US8735384B2 (en) 2010-01-19 2014-05-27 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
ES2578363B1 (es) 2015-01-22 2017-01-31 Palobiofarma, S.L. Moduladores de los receptores A3 de adenosina
AR105575A1 (es) 2015-08-03 2017-10-18 Bristol Myers Squibb Co COMPUESTOS DE QUINOLINA COMO MODULADORES DE TNFa
ES2676535B1 (es) 2017-01-20 2019-04-29 Palobiofarma Sl Moduladores de los receptores a3 de adenosina

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
WO2000061556A1 (en) 1999-04-09 2000-10-19 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and benamide compounds and drugs containing the same
EA006854B1 (ru) * 2001-05-31 2006-04-28 Санофи-Авентис Производные аминохинолина и его применение в качестве лигандов аденозина a

Also Published As

Publication number Publication date
CY1107875T1 (el) 2013-06-19
US20110009626A1 (en) 2011-01-13
HK1088261A1 (en) 2006-11-03
EP1663982A1 (en) 2006-06-07
IL173416A (en) 2011-03-31
NO20060702L (no) 2006-02-28
US7799922B2 (en) 2010-09-21
US20060211689A1 (en) 2006-09-21
MEP19108A (en) 2010-06-10
US8071601B2 (en) 2011-12-06
AR045326A1 (es) 2005-10-26
ES2295923T3 (es) 2008-04-16
AU2004259127B2 (en) 2009-05-28
HRP20070584T3 (hr) 2008-01-31
IL173416A0 (en) 2006-06-11
KR20060065662A (ko) 2006-06-14
MXPA06001254A (es) 2006-05-17
BRPI0412577A (pt) 2006-09-19
US7547696B2 (en) 2009-06-16
US20090247745A1 (en) 2009-10-01
DE602004010284T2 (de) 2008-10-02
PL1663982T3 (pl) 2008-03-31
DE602004010284D1 (de) 2008-01-03
JP2007500689A (ja) 2007-01-18
PT1663982E (pt) 2008-01-31
CA2534105A1 (en) 2005-02-03
CA2534105C (en) 2012-02-21
AU2004259127A1 (en) 2005-02-03
WO2005009969A1 (en) 2005-02-03
US20110112092A1 (en) 2011-05-12
MA27991A1 (fr) 2006-07-03
DK1663982T3 (da) 2008-03-17
NZ545580A (en) 2009-03-31
EP1663982B1 (en) 2007-11-21
TW200510320A (en) 2005-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7799922B2 (en) Aminoquinoline derivatives and their use as adenosine A3 ligands
CN105026372B (zh) 组蛋白脱甲基酶抑制剂
AU2002304358B2 (en) Aminoquinoline and aminopyridine derivatives and their use as adenosine A3 ligands
JP5487100B2 (ja) アデノシンａ３受容体リガンドとしてのトリアゾロ［１，５−ａ］キノリン
CA2505910C (en) Imidazoquinoline derivatives as adenosine a3 receptor ligands
CA2631438A1 (en) Trisubstituted quinazolinone derivatives as vanilloid antagonists
JP4724366B2 (ja) アデノシン受容体リガンドとして有用なトリアゾロ−キノリン誘導体
AU2002304358A1 (en) Aminoquinoline and aminopyridine derivatives and their use as adenosine A3 ligands
RU2317290C2 (ru) Производные аминохинолина и их применение в качестве лигандов аденозина а3
CN100402501C (zh) 氨基喹啉衍生物和它们作为腺苷a3配体的用途
HK1088261B (en) Aminoquinoline derivatives and their use as adenosine a3 ligands
HUP0401467A2 (en) Aminoquinoline derivatives, process for producing them and their use as adenosine a3 ligands
ZA200308865B (en) Aminoquinoline derivatives and their use as adenosine A3 ligands.
MX2008007362A (en) Trisubstituted quinazolinone derivatives as vanilloid antagonists
KR20070020335A (ko) 아미노퀴놀린 유도체 및 아데노신 ａ３ 리간드로서의 이의용도