RS20060662A

RS20060662A - Derivati 4-fenil-pirimidin-2-karbonitrila

Info

Publication number: RS20060662A
Application number: RSP-2006/0662A
Authority: RS
Inventors: Jiaqiang Cai; Zoran Rankovic; Jennifer Helen Moir
Original assignee: N.V. Organon,
Priority date: 2004-06-11
Filing date: 2005-06-09
Publication date: 2008-09-29
Also published as: MY140123A; EP1758870B1; AR053303A1; ATE404542T1; WO2005121106A1; ES2313380T3; AU2005251923A1; PE20060432A1; PL1758870T3; US20080090813A1; RU2382773C2; PT1758870E; DK1758870T3; IL179444A0; DE602005008960D1; KR20070043779A; NZ551772A; TW200614993A; HK1100002A1; ECSP067074A

Abstract

Pronalazak se odnosi na derivate 4-fenil-pirimidin-2-karbonitrila opšte formule I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske preparate koji sadrže ove derivate kao i njihovu primenu za dobijanje leka koji je pogodan za lečenje osteoporoze, ateroskleroze, inflamacije i imunih bolesti, kao što je reumatoidni artritis, i hroničan bol, kao što je neuropatski bol.

Description

Derivati 4-fenil-pirimidin-2-karbonitrila

Pronalazak se odnosi na derivate 4-fenil-pirimidin-2-karbonitrila, na farmaceutske preparate koji sadrže ove derivate, kao i na primenu ovih derivata za dobijanje leka za lečenje bolesti povezanih sa katepsinom K i kaptepsinom S kao što je ateroskleroza, oboljenja kostiju kao što je osteoporoza, inflamacija i imune bolesti kao što je reumatoidni artritis i multipla skleroza i hronični bol kao što je neuropatski bol.

Cistein proteaze predstavljaju klasu peptidaza okarakterisanih prisusutvom ostatka cisteina na katalitičkom mestu enzima i ove proteaze su povezane sa normalnim procesom degradacije i procesiranja proteina. Brojne patološke bolesti ili poremećaji su rezultat nekontrolisane aktivnosti cistein proteaza kao što je prekomerno eksprimiranje ili povećana aktivacija. Cistein Katepsini, npr. katepsin B, K, S, V, F pripadaju klasi lizozomalnih enzima koji su implicirani u različitim poremećajima uključujući inflamaciju, reumatoidni artritis, osteoartritis, osteoporozu, tumore, koronarna oboljenja, aterosklerozu, autoimune bolesti i infektivne bolesti.

Kaptepsin K pokazuje jaku kolagenolitičku aktivnost, elastaznu aktivnost i aktivnost želatinaze (bromme et al., J. Biol. Chem, 271, 2126-2132) i pretežno se eksprimira u osteoklastima. (Bromme and Okamoto, Biol. Chem. Hopp-Seyler, 376, 379-384, 1995). Čepa ključne matriks proteine kostiju, uključujući kolagen tipa I i II (Kaffienah et al., Biochem. J. 331, 727-732, 1998), želatin, osteopontin i isteonektin i kao takav je uključen u metabolizam ekstracelularnom matriksa neophodnog za normalan rast kostiju i remodeliranje (Bossard et al., J. Niol. Chem. 271, 12517-12524, 1996). Inhibicija katepsina K bi trebalo da rezultuje u diminuaciji resorpcije kostiju posredstvom osteoklasta. Inibitori katepsina K mogu predstaviti nove terpautske agense za lečenje oboljenja kod ljudi kao što je osteoporoza.

Sukhova et al., (J.Clin.Invest. 102, 576-583, 1989) su u daljem tekstu pokazali da ćelije (makrofage) koje migriraju u akumuliraju se unutar humanog aterosklerotičnog plaka koji se razvija, a takođe sintetiše potentne Katepsin K i S elastaze. Degradacija matriksa, posebno u fibroznoj kapi plaka, je najvažniji proces u destabilizaciji ateroskelroznih lezija. Tako, metabolizam komponenti ekstracelularnog matriksa kolagena i elastina, koji daje strukturni integritet na fibroznoj kapi, može presudno da utiče na kliničke manifestacije ateroskleroze, kao što je tromboza koronarne arterije kao rezultat rupture ateroskelrotičnog plaka. Inhibicija kaptespina K i/ili S na mestima plaka podložnog rupturi može da bude efikasan način njegove prevencije.Kao i katepsin K, katepsin S takođe pokazuje snažnu elastolitičku (Arch. Biophvs., 299, 334-339, 1992; J. Biol. Chem., 267, 7258-7262, 1992) i kolagenolitičku aktivnost (Biochem. J., 256, 433-440, 1998). Obolele arterije kod čoveka prekomerno eksprimiraju katepsin K i S i pokazuju uzajaman nedostatak cisteina C, najobilnijeg endogenog inhibitora cistein proteaza (J.Clin. Invest. 102, 576-583, 1998; J. Clin. Invest. 104, 1191-1197, 1999). Sukhova et al (J.Clin. Invest. 111, 897-906, 2003) su pokazali da nedostatak Katepsina S smanjuje aterosklerozu kod miša bez LDL receptora. Bromme et al. (Biochem. Biophvs. Research Comm. 312, 1019-1024, 2003) su takođe pokazali da katepsin K i S mogu da degradiraju HDL3 i apoA-l bez lipidain vitro.

Katepsin S se pokazao kao ključni enzim uključen u procesiranje invariantnog lanca kod čoveka i mišijih antigen-prezentujućih ćelija (J. Clin. Invest. 110, 361-369, 2002) Ovo procesiranje invariantnog lanca reguliše funkcija MHC klase II i povezana je sa inflamatornim i autoimunim bolestima. Saegusa et al (J. Clin. Invest. 110, 361-369, 2002) su dalje demonstirali da inhibicija katepsina Sin vivomenja autoantigen prezentaciju i razvoj organ-specifične autoimunosti.

U međunarodnoj Patentnoj Prijavi WO 03/020287 je takođe opisano da mRNKza katepsin S, ima povećan broj receptora na površini ćelije za lek ili hemijsko jedinjenje, kod životinjskih modela hroničnog bola i da administracija inhibitora katepsina S uzrokuje promenu mehaničke hiperaglezije kod ovih životinja.

Derivati 4-amino-pirimidin-2-karbonitrila su opisani kao inhibitori katepsina K i/ili S u Međunarodnoj Patentnoj Prijavi WO 03/020278 (Novartis Pharma gmbH), a strukturno slični derivati 4-amino-pirimidin-2-karbonitrila su nedavno opisani u VVO04/00819 (ASTRAZENECA AB) kao inhibitori katepsina S. Pirolo-pirimidini su takođe opisani kao inhibitori katepsina K i/ili S u WO 03/020721 (Novartis Pharma GMBH) i WO 04/000843 (ASTRAZENECA AB).

Nađeno je da derivati 4-fenil-pirimidi-2-karbonitrila imaju opštu formulu I

gde:

R predstavlja 1-3 opciona supstituenta nezavisno odabrana od (C1.6)alkil (po potrebi supstituisan jednim ili više halogena), (C1-6)alkiloksi (po potrebi supstituisan jednim ili više halogena), cijano, halogen, hidroksi, nitro, (C3.6)ciklo-alkil, CO(C1_6)alkiliS(C1.6)alkil, SO(d-6)alkil, S02(C1_6)alkil, S02NH(C1.8)alkil, S02NH2, NHCO(Ci.8)alkil i C02H; ili 2 supstituenta R na susednom položaju zajedno čineći OCH20, OCH2CH20 ili CH2CH20;

jeHili (d-e)alkil;

R2 je (C2.6)alkil, po potrebi supstituisan sa OH, (C1_4)alkiloksi, (C6-i0)ariloksi, (C6.1o)aril(C1_4)alkiloksi, jedan ili više halogena, NR3R4, C02H ili CONR6R7;

R3 i R4su nezavisno H, (d-8)alkil [po potrebi supstituisan jednim ili više halogena, (d-4)alkiloksi ili (d-io)ariloksi], (C3.8)cikloalkil [po potrebi supstituisan jednim ili više halogena], (d_4)alkil supstituisan sa 4-8 članim zasićenim heterocikličnim prstenom koji sadrži heteroatom odabran od O, S i NR5, 4-8 člani zasićen heterocikličan prsten koji sadrži heteroatom odabran od O, S i NR5, (C6-io)aril, (C2.9)heteroaril [po potrebi supstituisan sa 1-3 supstituenta odabrana od halogena, CF3, (d-4)alkil i (d_4)alkiloksi], (C6.10)ari(C1.4)alkil ili (C2.

9)heteroaril(d.4)alkil; ili

R3i R4 zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju 4-8 člani zasićen heterocikličan prsten, po potrebi supstituisan jednim ili više halogena ili sa CONR8R9, i po potrebi sadrži još 1 ili više heteroatoma odabrana od O, S i NR5; ili

R3 je H ili (d.4)alkil; i R4je (d_4)alkil supstituisan sa CONR8R9, COOR10, NR8,R9, NR8COR9,

ili NR8CONR9R10;

R5 je H, (d_4)alkil [po potrebi supstituisan sa (C3 8)cikloalkil, (C6_10)aril ili (C2-5)-heteroaril], (C3.8)cikloalkil, (C6_10)aril ili (C2.5)heteroaril;

R6 i R7su nezavisno H, (C1_4)alkil ili a+ 4-8 člani zasićen heterocikličan prsten koji sadrži heteroatom odabran od O, S i NR5; ili

R6i R7zajedno sa azotom za koji su vezani čine 4-8 člani zasićen heterocikličan prsten, po potrebi supstituisan jednim ili više halogena, i po potrebi sadrže još 1 ili more heteroatoma odabrana od O, S i NR5;

R8 i R9su nezavisno H ili (C^alkil; ili

R8 i R9zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 4-8 člani zasićen heterocikličan prsten, po potrebi sadrži 1 ili više heteroatoma odabrana od O, S i NR5: R10 je H ili (C1.4)alkil;

Ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, su inhibitori katepsina K i katepsina S i mogu se upotrebiti za dobijanje leka za lečenje oboljenja povezanih sa katepsinom K i katepsinom S, npr. ateroskleroza, oboljenja kostiju kao što je osteoporoza, inflamacija i imuna oboljenja kao što je reumatoidni artritis i multipla skleroza, i hronični bol kao što je neuropatski bol.

Sledeći aspekt pronalaska se odnosi na derivate 4-fenil-pirimidin-2-karbonitrila opšte formule I

gde

R predstavlja 1-3 opcione supstituente nezavisno odabrane od (C1.6)alkila [po potrebi supstituisan jednim ili više halogena], (C^alkiloksi [po potrebi supstituisan jednim ili više halogena], cijano i halogen;

Rije H ili (Ci.6)alkil;

R2 je (C26)alkil, po potrebi supstituisan sa OH, (C14)alkiloksi, jednim ili više halogena, ili NR3R4;

R3 i R4su nezavisno H, (Ci.^alkil [po potrebi supstituisan jednim ili više halogena], (C3.8)cikloalkil [po potrebi supstituisan jednim ili više halogena], 4-8 član zasićen heterocikličan prsten koji sadrži heteroatom odabran od O, S i NR5, (C6.10)aril, (C2.9)heteroaril, (C6.10)aril(C1.

4)alkil ili (C2.9)heteroaril-(C1.4)alkil; ili

R3i R4 zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 4-8 člani zasićen heterocikličan prsten, po potrebi supstituisan jednim ili više halogena, i po potrebi sadrži još i 1 ili više heteroatoma odabrana od O, S i NR5;

R5 je H, (Ci.4)alkii [po potrebi supstituisan sa (C3.8)cikloalkil, (C6.10)aril ili (C2.5)heteroaril], (C3.

8)cikloalkil, (C6.10)aril ili (C2.5)heteroaril; ili njihove farmaceutski prihvatljve soli.

Izraz (Ci_6)alkil, kao što je upotrebljen u definiciji za formulu I, označava razgranatu ili nerazgranatu alkil grupu sa 1-6 atoma ugljenika, kao što je heksil, pentil, 3-metil-butil, butil, izobutil, tercijerni butil, propil, izopropil, etil i metil.

Izraz (C2.6)alkil takođe označava razgranatu ili nerazgranatu alkil grupu sa 2-6 atom ugljenika, kao što je heksil, pentil, 3-metil-butil, butil, izobutil, tercijerni butil, propil, izopropil i etil. Preferentan (C2.6)alkil, kao što je korišćeno u definiciji R2u formuli I, je n-propil.

Izraz (Ci_4)alkil označava razgrantu ili nerazgrantu alkil grupu sa 1-4 atoma ugljenika, kao što je butil, izobutil, tercijerni butil, propil, izopropil, etil i metil.

Izraz (C1.8)alkil označava razgrantu ili nerazgrantu alkil grupu sa 1-8 atoma ugljenika, kao što je oktil, heptil, heksil, pentil, 3-metil-butil, butil, izobutil, tercijerni butil, propil, izopropil, etil i metil.

Izraz (C3.6)cikloalkil označava cikloalkil grupu sa 3-6 atoma ugljenika, kao što je cikloheksil, ciklopentil, ciklobutil i ciklopropil.

Izraz (C3.8)cikloalkil takođe označava cikloalkil grupu sa 3-8 atoma ugljenika, kao što je ciklooktil, cikloheptil, cikloheksil, ciklopentil, ciklobutil i ciklopropil.

Izraz (C6.io)aril označava radikal nastao od aromatične grupe sa 6-10 atoma ugljenika kao na primerfenil i naftil. Izraz (C6.io)aril(C1.4)alkil označava (d-4)alkil grupu koja je supstituisana sa (d-io)aril grupom, kao na primer benzil grupom.

Izraz (C2 9)heteroaril označava 5 ili 6-članu cikličnu aromatičnu grupu sa 1-3 heteroatoma odabrana od azota, kiseonika ili sumpora, i sa kojim se može kondenzovati drugi 5 ili 6-člani (hetero)aromatični prsten. Primeri ovakvih heteroaril grupa su piridil, imidazolil, pirazolil, pirimidinil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, isoksazolil, tienil, oksadiazolil, hinolil, izohinolil, benzotiazolil, benzimidazolil, i slično. Preferentne heteroaril grupe su 2-piridil i 3-piridil.

Izraz (C2.5)heteroaril označava 5 ili 6-članu cikličnu aromatičnu grupu sa1-3 heteroatoma odabrana od azota, kiseonika ili sumpora. Primeri ovih heteroaril groupa su piridil, imidazolil, pirazolil, pirimidinil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, isoksazolil, tienil, oksadiazolil, i slično. Preferentne heteroaril grupe su 2-piridil i 3-piridil.

Izraz (C2-9)heteroaril(C1.4)alkil označava (Ci.4)alkil grupu koja je supstituisana (C2-9)heteroaril grupom, kao na primer piridin-4-ilmetil grupom.

U definiciji za formulu I, R3 i R4, i/ili R6i R7, i/ili Rs i Rg, mogu zajedno sa azotom nitrogen za koji su vezani da formiraju 4-8 člani zasićen heterocikličan prsten, kao što je azetidinski, pirolidinski, piperidinski, ili 1H-azepinski prsten. Ovakvi prstenovi mogu da sadrže 1 ili više dodatnih heteroatoma odabranih od O, S ili NR5formirajući prstenove kao što su: morfolinski, tiomorfolinski, heksahidro-1,4-oksazepinski, piperazinski, homopiperazinski, imidazolidinski ili tetrahidrotiazolski prsten.

Izraz halogen označava F, Cl, Br, ili I. Kada je halogen supstituent na alkil grupi, F je preferentan. Preferentan halogen supstituisan na alkil grupi je trifluorometil.

Preferentni derivati su oni derivati 4-fenil-pirimidin-2-karbonitrila prema formuli I gde je R2, (C2.6)alkil supstituisan sa OH, (C1.4)alkiloksi, jedan ili više halogena, ili NR3R4.

Dalje su preferentna jedinjenja gde je R2, propil supstituisan na položaju 3 sa NR3R4. Preferentniji su derivati formule I gde 4-fenil grupa sadrži trifluorometil supstituent na meta položaju.

Posebno preferentni derivati predmetnog pronalaska su sledeći derivati 4-fenil-pirimidin-2-karbonitrila: - 4-(3-hidroksi-1-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-karbonitril; - 4-(3-(piperidin-1-il)propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-karbonitril; - 4-[3-(1-etil-propilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-karbonitril; - 4-[3-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-karbonitril; - 4-(3-cikloheksilamino-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-karbonitril; - 4-{3-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-propil}-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-karbonitril;

- 4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-karbonitril

- 4-(3-lzopropilamino-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-karbonitril; - 4-[3-(4-Piridin-2-il-piperazin-1-il)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-karbonitril; - 4-[3-(karbamoilmetilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-karbonitril; - 4-[3-(karboksimetilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-karbonitril; - 4-[3-(2-dimetilaminoetilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-karbonitril; - 4-[3-(2-acetilaminoetilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-karbonitril; - 4-{3-[2-(2-okso-imidazolidin-1-il)-etilamino]-propil}-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-karbonitril; - 4-(3,4-dimetilfenil)-6-[3-(metilkarbamoilmetilamino)-propil]-pirimidin-2-karbonitril; - 4-[3-(2-acetilaminoetilamino)-propil]-6-(3,4-dimetilfenil)-pirimiđin-2-karbonitril; - 4-(3,4-dimetil-fenil)-6-{3-[2-(2-okso-imidazolidin-1-il)-etilamino]-propil}-pirimid - 4-[3-(3-dimetilamino-propilamino)-propil]-6-(3,4-dimetilfenil)-pirimidin-2-karbonitril; _ 4-(3,4-dimetilfenil)-6-{3-[2-(1 -metil-pirolidin-2-il)-etilamino]-propil}-pirimidin-2-karbonitril; -4-(3-ciklopropilamino-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-karbonitril -4-[3-(1-(s)-metil-2-methoksietilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin -4-[3-(1-(S)-karbamoil-etilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-karbon -4-[3-(1-(R)-karbamoil-etilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-karbonitril; -4-[3-(1-etil-1-metilpropilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-karbonitril; -4-[3-(1-metil-ciklopropilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-karbonitril; -4-[3-(2-hidroksi-etilamino)-propil]-6-(34rifluorometilfenil)-pirimidin-2-karbonitril; -4-[3-(1-karbamoil-1-metil-etilamino)-propil]-6-(3-trifluorom -4-[3-(2-okso-pirolidin-3-(S)-ilamino)-propil]-6-(3-trifluorom ili njihove farmaceutski prihvatljve soli.

Pronalazak u sledećem aspektu se odnosi na farmaceutske preparate koji sadrže derivat 4-fenil-pirimidin-2-karbonitrila opšte formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u smeši sa farmaceutski prihvatljivim pomoćnim sredstvima

Derivati 4-fenil-pirimidin-2-karbonitrila opšte Formule I mogu se dobiti, kao što je dato Shemom 1, kondenzacijom derivata acetofenona opšte formule (II), gde R ima značenje kao što je prethodno definisano.sa estrom formule R'-OC(0)R2lgde R' predstvalja (C1.6)alkil grupu i R2 je kao što je prethodno definsano, formirajući derivat 1,3-diona formule (III). Po potrebi,R- igrupa se može uvesti alkilovanjem derivata 1,3-diona u prisustvu baze, npr. kalijum karbonata, i pogodnog rastvarača, npr.. THF ili acetona uz zagrevanje, dajući derivat 2-alkil-1,3-diona formule (IV). Ciklizacijom 1,3-diona (IV) sa ureom u prisustvu kiseine, npr. koncentrovanog vodenog hidrohlorida u odgovarajućem rastvaraču, npr. Etanolu, uz zagrevanje dobija se derivat 2-hidroksi-4-fenil-pirimidina formule (V). Tretiranjem jedinjenja formule (V) sa POCI3uz zagrevanje dobijaju se derivati 2-hlor-4-fenil-pirimidina formule(VI), koji posle cijanizacije sa bakar cijanidom u rastvaraču npr. dimetilformamid ili N-metilpirolidinon i uz pomoć mikrotalasnog zagrevanja dobija se 4-fenil-pirimidin-2-karbonitril derivat opšte Formule I.

Korak cijanizacije se takođe može izvesti uz pomoć cink cijanida kao reagensom sa katalizatorom prelaznih metala, npr. tetrakistrifenilfosfin paladijum u odgovarajućem rastvaraču, npr. dimetilformamidu, dimetoksietanu ili N-metilpirolidinonu.

U alternativnom postupku, kao što je dato u Shemi 2, derivat 1,3-diona formule (IV) je tetiran S-metil izotiourinijum jodidom u odgovarajućem rastvaraču, e.g. izopropanolu, i odgovarajućoj bazi, npr. trietil aminu, dajući derivat 2-metillsulfanil-4-fenil-pirimidina formule (VII). Oksidacijom derivat formule VII, kalijum monopersulfatom (Oxone ) ili m-hlorperbenzojevom kiselinom (MCPBA) u pogodnom rastvaraču, npr. metanolu, vodi, hlorformu ili njihovoj smeši, dobija se derivat 2-metansulfonil-4-fenil-pirimidin formule (VIII), koji posle tretmana sa natrijum cijanidom u odgovarajućem rastvaraču, npr. dimetilsulfoksidu daje derivate 4-fenil-pirimidin-2-karbonitrila opšte Formule I.

U sledećem postupku, kao što je dato u Shemi 3, derivat fi-keto-estra formule (IX), gde je R2kao što je prethodno definisano, je kondenzovan sa tioureom u prisustvu natrijum metoksida dajući derivat 2-merkapto-4-hidroksi-pirimidina formule (X), koji posle S-metilacije sa jodmetanom u prisustvu baze, npr. kalijum hidroksida, daje derivat 2-metilsulfanil-4-hidroksi-pirimidina formule (XI). Tretiranjem jedinjenja formule XI sa POCI3dobija se derivat 2-metilsulfanil-4-hlorpirimidina formule (XII), oksidacijom sa MCPBA dobija se derivat 2-metansulfonil-4-hlorpirimidin formule (XIII).

Kuplovanje XIII sa fenil boronskim kiselinama pomoću katalizatora prelaznih metala, dobijaju se 2-metansulfonil-4-fenil-pirimidin derivati formule (VII), koji se zatim mogu konvertovati u derivate 4-fenil-pirimidin-2-karbonitrila opšte Formule I reakcijom sa natrijum cijanidom u odgovarajućem rastvaraču, npr. dimetilsulfoksidu.

U alternativnom postupku, datom u Shemi 4, za uvođenje fenil grupe na položaj 4 pirimidinske grupe, jedinjenje formule XIII (videti Shemu 3) može da reaguje sa heksametilbifosfinom dajući derivat 2-metansulfonil-4-trimetilstanil-pirimidina formule (XIV), koji posle reakcije sa natrijum cijanidom u dimetilsulfoksidu daje derivat 2-cijano-4-trimetilstanil-pirimidina formule (XV). Stille kuplovanje jedinjenja formule XV sa aril halidima pomoću katalizatora prelaznih metala, kao št je opisano u literaturi, daje derivat 4-fenil-pirimidin-2-karbonitrila opšte Formule I.

Derivati 4-fenil-pirimidin-2-karbonitrila opšte Formule I, gde R2predstavlja (C2-6)alkil grupu supstituisanu sa NR3R4, može se pogodno dobiti od odgovarajućeg derivata alkohola kao što je dato u Shemi 5 za jedinjenja pronalaska gde je R2, 3-OH-propil supstituent.

Oksidacijom relevantnog derivata alkohola formule (I) uz pomoć Dess-Martin perjodinana, ili primenom alternativnog postupka oksidacije, dobijaju se odgovarajući derivati aldehida prema formuli (XVI), koji se zatim kondenzuju sa aminom formule HNR3R4pod uslovima reduktvne aminacije dajući derivate 4-fenil-pirimidin-2-karbonitrila predmetnog pronalaska.

Derivati 4-fenil-pirimidin-2-karbonitrila opšte Formule I, gde R2predstavlja (C2-5)alkil karboksilnu kiselinu ili karboksiamide, može se povoljno dobiti od odgovarajućeg derivata alkohola kao što je opisano u Shemi 6 za jedinjenja pronalaska gde je R2, 3-OH-propil supstituent. Oksidacija relevantnog derivata alkohola fomule (I) sa natrijum chloritom i natrijum hipohloridom u prisustvu TEMPO kao katalizatora dobija se odgovarajuća kiselina (XVIII). Kuplovanjem ove kiseline sa primarnim ili sekundarnim aminima uz pomoć različitih agenasa za kuplovanje, npr. EDCI, PyBOP, HBTU et al kao prozvod se dobija odgovarajući karboksiamid (XIX).

U sledećem postupku kao što je dato u shemi 7, za uvođenje fenil grupe na položaju 4-pirimidin ostatka, jedinjenje formule XV (vidi shemu 4) je tretirano jodom dajući derivat 2-cijano-4-jod-pirimidina formule (XX). Zatim, Stille ili Suzuki ili Negishi tip kuplovanja jedinjenja formule XX sa aril boronskim kiselinama ili drugi metaloareni od interesa uz korišćenje katalizatora prelaznih metala, kao što je opisano u opštoj literaturi, daje derivate 4-fenil-pirimidin-2-karbonitrila opšte Formule I.

U sledećem postupku kao što je dato u Shemi 8, za uvođenje R2 i fenil grupe na položajima 6- i 4, za svaki posebno, pirimidinske grupe, kuplovanjem jedinjenja XXI sa aril halidima sa katalizatorom prelaznih metala, zatim uklanjanjem zaštite benzil grupe dobiće se jedinjenje generičke fomule I gde je R2, 3-hidroksipropil koje se dalje može derivatizovati prema shemi 5 dajući jedinjenja sa različitim R2i fenilom na položajima 6- i 4- pirimidinskog prstena.

Jedinjenje XXI se može sintetisati prema shemi 3 i shemi 4 sa (3-keton estrom sa R2kao 4-benzoksipropilom (XXIV) koji se može sintetisati kao što je dato u shemi 9. Reakcijom 4-benzoksibuterne kiseline sa Meldrum'ovom kiselinom u prisustvu izopropenil hlorformata sa DMAP kao bazom dobija se acilovan derivat Meldrumove kiseline, koji je zatim konvertovan u XXIV, etanolizom potpomognutom kiselinom. Alternativno, jedinjenje XXIV se takođe može sintetisati od etil ili metil acetoacetata (XXV) via dobro dokumentovane hernije dvostrukih anjona uz pomoć 3-benzoksietil bromida (XXVI) kao agensa za alkilovanje.

Za dobijanje derivata 4-fenil-pirimidin-2-karbonitrila opšte Formule I gde R2grupa sadrži bazni aminski atom azota (ili u obliku NR3R4 ili NR5), ovaj azot treba priveremno zaštititi, na primer pomoću kiselinski labilnom zaštitnom grupom t-butiloksikarbonil (Boe) grupom. Druge pogodne zaštitne grupe za funkcionalne grupe koje treba privremeno zaštiti tokom sinteze, su poznate u tehnici, na primer od VVuts, P.G.M. i Greene, T.W.:Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition, Wiley, New York, 1999.

Jedinjenja pronalaska, koja mogu biti u obliku slobodne baze, mogu se izolovati iz reakcione smeše u obliku farmaceutski prihvatljive soli. Farmaceutski prihvatljive soli se takođe mogu dobiti reakcijom slobodne baze formule I sa organskom ili neorganskom kiselinom kao što je, ali nije ograničena na, hlorovodonik, bromovodonik, jodovodonik, sumpornu kiselinu, fosfornu kiselinu, sirćetnu kiselinu, trifluorsirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, metansulfonsku kiselinu, fumarnu kiselinu, ćilibarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzojevu kiselinu, i askorbinsku kiselinu. Jedinjenja pronalaska se mogu javiti i u solvatisanom kao i nesolvatisanom obliku, uključujući hidratisane oblike. Generalno, solvatisani oblici su ekvivalentni nesolvatisanim oblicima i obhva'eni su obimom predmetnog pronalaska.

Jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu javiti u amorfnim oblicima, ali takođe i kao različiti kristalni oblici. Generalno, svi fizički oblici su ekvivalentni za primenu razmatranu u predmetnoj prijavi obuhvaćeni su predmetnim pronalaskom.

Derivati 4-fenil-pirimidin-2-karbonitrila predmetnog pronalaska i njihove soli mogu da imaju i hiralni centar u jednom ili više sporednih lanaca R, R1-R10, i mogu se dobiti kao čisti enantiomer, ili kao smeša enantiomera, ili kao smeša koja sadrži dijastereomere. Postupci za asimetričnu sintezu pri čemu su dobijeni čisti stereoizomeri poznati u tehnici, npr. sintheza sa hiralnom indukcijom ili polazeći od hiralnih intermediera, enantioselektivne enzimatske konverzije, razdvajanje stereoizomera iil enantiomera hromatografski ili na hiralnom medijumu. Ove metode su na primer opisane uChirality in lndustry(edited by A.N. Collins, G.N. Sheldrake i J. Crosby, 1992; John Wiley).

Nađeno je da su jedinjenja pronalaska inhibitori humanog Katepsina K i Katepsina S pa se u sledećem aspketu mogu koristiti za lečenje, i posebn za dobijanje leka za lečenje osteoporoze, ateroskleroze i bolesti koje zavise od Cathepsin K i Cathepsin S , npr. inflamacija i imune bolesti kao što je remuatoidni artritis, hronični bol kao što je neuropatski bol, i druge bolesti koje su pvezane sa nekontrolisanom resorpcijom kao što je Paget-ova bolest, osteoartritis, osteolitički rak kostiju i metastatsko obolenje kostiju.

Jedinjenja pronalaska se mogu adminsitrirati enteralno ili parenteralno, i za ljude u dnevnoj doziod 0.001-100 mg po kg telesne težine, bolje 0.01-10 mg po kg telesne težine. Pomešana sa farmaceutski podesnim pomoćnim sredstvima, npr. Kao što je opisano u standardnoj referenci, Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, (20th ed., Lippincott VVilliams & VVilkins, 2000, see especially Part 5: Pharmaceutical Manufacturing) jedinjenja se mogu komprimovati u čvrste dozne jedinice, kao što su pilule, tablete, ili se mogu procesirati u kapsule ili supozitorije. Uz pomoć farmaceutski prihvatljivih tečnosti, jedinjenja se takođe mogu naneti u obliku rastvora, suspenzije, emulzije, npr. za primenu kao preparat za injekciju, ili kao sprej, npr. za primenu kao nazalni sprej.

Za pravljenje doznih jedinica, npr. tableta, razmatrana je primena konvencionalnih aditiva kao što su punioci, boje, polimerna vezivna sredstva i slično. Generalno, može se koristiti bilo koji farmaceutski prihvatlvji aditiv koji ne ometa funkciju aktivnih jedinjenja.

Podesni nosači sa kojim se preparat može administrirati su laktoza, škrob, derivati celuloze i slično, ili njihove smeše, primenjeni u odgovarajućim količinama.

Pronalazak je dalje ilustrovan sledećim primerima .

Skraćenice

Dimetilformamid (DMF), N-metilpirolidinon (NMP), dihlormetan (DCM), dimetilsufoksid (DMSO), tetrahidrofuran (THF), 1,2-dimetoksietan (DME), tečna hromatografija pod visokim pritiskom (HPLC), diizopropiletilamin (DIPEA), trietilamin (TEA), širok (br), singlet (s), doublet (d), triplet (t), trifluorsirćetna kiselina (TFA), tert-butiloksikarbonil (Boe), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil karbodiimid HCI (EDCI), 1-hidroksibenzotriazol (HOBt), 2,2,6,6-tetrametil-1 -piperidiniloksi (TEMPO).

PRIMERI.

4- Propil- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

A:3- hidroksi- 1-( 3- trifluormetilfenil)- heks- 2- en- 1- on

U mešanu suspenziju natrijum amida (0.78 g) u etru (40 ml_), u atomsferi azota, dodat je 3-trifluoracetofenon (1.52 ml_). Smeša je mešana 5 min, zatim je polako dodat etil butirat (1.32 mL). Dobijena smeša je preko noći zagrevana uz refluksovanje, ohlađena do sobne temperature, i razblažena vodom (20 mL). Etarski sloj je uklonjen, a vodenom sloju je dodata HCI (5M) nakon čega je ekstrahovan etrom (3 x 20 mL). Organski slojevi su kombinovani, isprani vodom (20 mL), osušeni natrijum sulfatom, i upareni pod sniženim pritiskom dajući sirov proizvod u vidu ulja. Brzom hromatografijom na silicijum dioksidu dobijen je 3-hidroksi-1-(3-trifluormetilfenil)-heks-2-en-1-on kao ulje (0.74 g).

1H NMR (CDCI3): 5 8.12 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.88 (br s, 1H), 2.44 (t, 2H), 1.69-1.79 (m, 2H), 1.01 (t, 3H).

B:6- propil- 4-( 3- trifluormetilfenil)- 1/-/- pirimidin- 2- on

Mešani rastvor 3-hidroksi-1-(3-trifluormetilfenil)-heks-2-en-1-ona (259 mg), uree (90 mg), HCI (0.15 mL, 5M) i etanola (5 mL) je zagrevan uz refluksovanje 16 h. Dodato je još uree (60 mg) i HCI (0.15 mL, 5M) i zagrevanje uz refluksovanje je nastavljeno još 24 h. Smeša je ostavljena da se ohladi i rastvarao je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u smeši etil acetata (20 mL) i vode (20 mL), organski sloj je odvojen i dodatno ispran zasićenim rastvorom natrijum karbonata (20 mL), zatim vodom (20 mL). Etil acetatni ekstraktje zatim osušen natrijum sulfatom i uparen pri sniženom pritisku dajući 6-propil-4-(3-trifluormetilfenil)-1 H-pirimidin-2-on kao čvrstu supstancu braon boje (204 mg). MSm/ z283.0 (M+1), 100%.

C: 2- hlor- 4- propil- 6-( 3- tnfluormetilfenil)- pirimidin

Smeša 6-propil-4-(3-trifluormetilfenil)-1H-pirimidin-2-on (204 mg) i fosfor oksihlorida (3 mL) je mešana i zagrevana uz refluksovanje 72 h, zatim ostavljena da se ohladi i sipana preko smeše led/etar (20 mL). Etarski sloj je odvojen, ispran zasićenim rastvorom natrijum karbonata (20 mL), osušen iznad natrijum sulfata, i uparen pod sniženim pritiskom dajući 2-hlor-4-propil-6-(3-trifluormetilfenil)-pirimidin kao ulje tamno braon boje (239 mg).MS m/ z 301.3 (M+1),100%.

D: 4- propil- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

U rastvor 2-hlor-4-propil-6-(3-trifluormetilfenil)-pirimidina (50 mg) u 1 -metil-2-pirolidinon (2 mL), dodat je bakar(l) cijanid (60 mg). Suspenzija je zagrevana u mikrotalasnoj pećnici na 200 °C , 20 min, zatim sipana u smešu etil acetata (10 mL) i rastvora amonijaka (5 mL). Organski sloj je odvojen, ispran vodom (10 mL), osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Preparativnom HPLC dobijeno je traženo jedinjenje 4-propil-6-(3-trifluormetilfenil)-pirimidin-2-karbonitril kao guma braon boje (4.1 mg).

<1>H NMR (CDCI3): 5 8.27-8.37 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 2.88 (t, 2H), 1.78-1.91 (m, 2H), 1.03 (t, 3H).MS m/z 292.0(M+1), 100%.

PRIMER 2.

5- Metil- 4- propil- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

A: 2- metil- 1 -( 3- trifluormetilfenil)- heksan- 1, 3- dion

U mešanu suspenziju kalijum karbonata (596 mg) u acetonu (7 mL), dodat je 3-hidroksi-1-(3-trifluormetilfenil)-heks-2-en-1-on (190 mg), nakon toga jodometan (0.45 mL). Smeša je zagrevana uz refluksovanje 6 h, ohlađena do sobne temperature, i rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je rastvoreno u etil acetatu (20 mL), isprano vodom (3 x 20 mL), osušeno iznad natrijum sulfata i upareno pod sniženim pritiskom dajući sirov proizvod u vidu ulja. Brzom hromatografijom na silicijum dioksidu dobijen je 2-metil-1-(3-trifluormetilfenil)-heksan-1,3-dion kao uljel (102 mg).

<1>H NMR (CDCI3): 5 8.14 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 4.41 (q, 1H), 2.29-2.48 (m, 2H), 1.46-1.55 (m, 2H), 1.40 (d, 3H), 0.78 (t, 3H).

B:5- metil- 6- propil- 4-( 3- trifluormetilfenil)- 1/-/- pirimidin- 2- on

Mešana smeša 2-metil-1-(3-trifluormetilfenil)-heksan-1,3-diona (102 mg), uree (45 mg), HCI (0.10 mL, 5M) i etanola (4 mL) je 16 h zagrevana uz refluksovanje. Dodatoje još uree (30 mg) i HCI (0.10 mL, 5M) i zagervanje nastavljeno uz refluks još 24 h. Smeša je ostavljena da se ohladi i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u smeši etil acetata (10 mL) i vode (10 mL), organski sloj je odvojen i dodatno ispran zasićenim rastvorom natrijum karbonata (10 mL), pa zatim vodom (10 mL). Etil acetatni ekstrakt je zatim osušen natrijum sulfatom i uparen pod sniženim prtiskom dajući 5-metil-6-propil-4-(3-trifluormetilfenil)-1H-pirimidin-2-on kao žuto ulje (64 mg).

MS m/ z297.4 (M+1), 100%.

C: 2- hlor- 5- metil- 4- propil- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin

Smeša 5-metil-6-propil-4-(3-trifluormetilfenil)-1/-/-pirimidin-2-ona (64 mg) i fosfor oksihlorida (3 mL) je mešana i zagrevana uz refluksovanje 24 h, zatim ostavljena da se ohladi i sipana u smešu led/etar (20 mL). Etarski sloj je odvojen, ispran zasićenim rastvorom natrijum karbonata (10 mL) i vode (10 mL), osušen natrijum sulfatom, i uparen pod sniženim pritiskom dajući 2-hlor-5-metil-4-propil-6-(3-trifluormetilfenil)-pirimidin kao ulje (64 mg).MS m/ z 315.0 (M+1),100%.

D: 5- metil- 4- propil- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

U rastvor 2-hlor-5-metil-4-propil-6-(3-trifluormetilfenil)-pirimidina (50 mg) u dimetilformamidu (1 mL), dodat je cink(ll) cijanid (16 mg) i tetrakis(trifenilfosfin)-paladijum(0)

(16 mg). Suspenzija je zagrevana u mikrotalasnoj na150 °C , 5 min, zatim sipana u etil acetat (50 mL) i isprana vodom (2x10 mL). Organski sloj je odvojen, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Preparativnom HPLC dobijen je 5-metil-4-propil-6-(3-trifluormetilfenil)-pirimidin-2-karbonitril kao žuta guma (11 mg). 1H NMR (CDCI3): 5 7.63-7.81 (m, 4H), 2.87 (t, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.07 (t, 3H). MSm/ z306.4 (M+1), 100%.

PRIMER 3.

4-( 3- hidroksi- 1- propil)- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

A: 1, 3- diokso- 6- hidroksi- 1-( 3'- trifluorfenil)- heksan

U mešanu suspenziju natrijum hidrida (60% in parafin oil, 20 g) u dietil etru (1 L) na 0°C dodat je etanol (1 ml). U ovu smešu je zatim dodat gama-butirolakton (18 g), zatim je u

kapima dodat rastvor dietil ethra (100 ml) 3'-trifluormetilacetofenona (38 g) u toku 30 minutes. Smeša je ostavljena na mešalici 72 sata na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat etanol (20 ml) da si uklonio višak natrijum hidrida, pa je zatim dodat vodeni rastvor amonijum hlorida (20 g u 300 ml vode). Organski sloj je odvojen i ispran razblaženom hlorovodoničnom kiselinom

(0.1 N, 500 ml), zatim vodom (2 x 200 ml). Etarski sloj je zatim osušen natrijum sulfatom, pa rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je propušten kroz kolonu od silika gela, eluiranjem sa petrolom i etil acetatom (1:1) dajući 1, 3-diokso-6-hidroksi-1-(3'-trifluorfenil)-heksan (32 g).<1>H NMR (CDCI3): 5 8.1 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.55(dd, 1H), 6.2 (s, 1H), 3.74 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 1.97 (m, 2H). MSm/ z275 (M+1), 100%.

B: 2- metilsulfanil- 4-( 3- hidroksipropil)- 6-( 3- trifluormetilfenil) pirimidin

U rastvor 1, 3-diokso-6-hidroksi-1-(3'-trifluorfenil)-heksana (32 g) u izopropanolu (30 ml) dodata je so S-metil izotiouranijum jodida (34 g). Smeša je zagrevana na 110 °C, 4 sata. Posle hlađenja do sobne temperature, dodati su trietilamin (45 ml) i metanol (50 ml), i smeša zagrevana da refluksuje na uljanom kupatilu na 85 °C, 6 sati. Posle uklanjanja rastvarača i trietil amina na sniženom pritisku, u ostatak je dodat etil acetat (500 ml) i voda (500 ml). Organski sloj je zatim odvojen, zatim ispran razblaženom hlorovodoničnom kiselinom (0.1N, 500 ml), pa zatim vodom (2 x 300 ml). Organski sloj je zatim osušen, rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je hromatogarfisan na koloni od silika gela eluiranjem sa petrolom i etil acetatom (1:1) dajući 2-metilsulfanil-4-(3-hidroksipropil)-6-(3-trifluormetilfenil)pirimidin (18 g). 1H NMR (CDCI3): 5 8.3 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.74 (t, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.03 (m, 2H). MSm/ z329 (M+1), 100%.

C: 2- metansulfonil- 4-( 3- hidroksipropil)- 6-( 3- trifluormetilfenil) pirimidin

U rastvor 2-metilsulfanil-4-(3-hidroksipropil)-6-(3-trifluormetil-fenil)pirimidin (7.8 g) u smeši rastvarača metanola i vode (200 ml, 10:1) dodat je OKSON (34 g). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata, pa zatim razblažena etil acetatom (500 ml). Smeša je zatim isprana vodom (3 x 500 ml). Organski sloj je osušen natrijum sulfatom, rastvarač uparen pod sniženim pritiskom dajući 2-metansulfonil-4-(3-hidroksipropil)-6-(3-trifluormetil-fenil)-pirimidin (8.9 g) kao sirov proizvod koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. 1H NMR (CDCI3): 5 8.3-8.4 (m, 2H), 7.8-7.87 (m, 2H), 7.68 (dd, 1H), 3.77 (t, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.10 (t, 2H), 2.10 (m, 2H).

D: 4-( 3- Hidroksi- propil)- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

U mešani rastvor 2-metilsulfonil-4-(3-hidroksipropil)-6-(3-trifluor-metil-fenil)pirimidina (200 mg) u dimetilsulfoksidu (5 mL), dodat je natrijum cijanid (27 mg). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 45 min, zatim sipana u etil acetat (50 mL) i isprana vodom (2 x 50 mL). Organski sloj je osušen natrijum sulfatom, uparen pri sniženom pritisku, i prečišćen preparativnom -HPLC.Izolovan je 4-(3-Hidroksi-propil)-6-(3-trifluormetilfenil)-pirimidin-2-karbonitril u vidu gume (78 mg).

<1>H NMR (CDCI3): 5 8.35 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.69 (t, 1H), 3.77 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.07-2.13 (m, 2H). MSm/ z308.3 (M+1), 100%.

PRIMER 4a.

4-( 3- Piperidin- 1- il- propil)- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

A: 4-( 3- okso- propil)- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

Dess-Martin perjodinan (104 mg) je dodat u rastvor of 4-(3-hidroksi-propil)-6-(3-trifluormetilfenil)-pirimidin-2-karbonitrila (50 mg) u dihlormetanu (5 mL), i dobijena suspenvija je 45 min mešana na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim isprana vodom (3x10 mL), osušena natrijum sulfatom, i uparena pri sniženom pritisku dajući 4-(3-okso-propil)-6-(3-trifluormetil-fenil)-pirimidin-2-karbonitril kao čvrstu supstancu braon boje (70 mg). MSm/ z306.1 (M+1), 100%.

B: 4-( 3- piperidin- 1- il- propil)- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

U suspenziju makroporoznog cijanoborhidrida (102 mg, 2.35 mmol/g) u acetonitrilu (0.5 mL), dodat je piperidin (19 )nL), sirćetna kiselina (0.1 mL), i rastvor 4-(3-okso-propil)-6-(3-trifluormetilfenil)-pirimidin-2-karbonitrila (49 mg) u acetonitrilu (0.5 mL). Smeša je zagrevana u mikrotalasnoj na 150 °C u trajanju od 10 min, profiltrirana u zatopljenu epruvetu uz pomoć Vacmaster aparata za multi-filtraciju i prečišćen preparativnom-HPLC. Izolovan je 4-(3-Piperidin-1-il-propil)-6-(3-trifluormetilfenil)-pirimidin-2-karbonitril kao providna guma (12 mg).<1>H NMR (CDCI3): 5 8.34 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 2.93 (t, 2H), 2.32-2.44 (m, 5H), 1.97-2.05 (m, 2H), 1.49-1.60 (m, 4H), 1.37-1.45 (m, 2H), 1.23-1.38 (m, 1H). MSm/ z375.3 (M+1), 85%.

Prethodno opisana procedura je dalje primenjena, koristeći odgovarajuće derivate amina, za dobijanje sledećih jedinjenja:

4b:4-( 3- Morfolin- 4- il- propil)- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3): 5 8.28-8.34 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (t, 1H), 3.68 (t, 4H), 2.96 (t, 2H), 2.38-2.48 (m, 6H), 1.98-2.07 (m, 2H).MS m/ z377.4 (M+1), 100%.

4c: 4-[ 3-( 4, 4- Difluor- piperidin- 1- il)- propil1- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3): 5 8.31-8.33 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.69 (t, 1H), 2.95 (t, 2H), 2.55 (brt, 4H), 2.48 (t, 2H), 1.92-2.05 (m, 6H).MS m/ z 411.3(M+1), 100%.

4d4-[ 3-( 4- Metil- piperazin- 1- il)- propin- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCU): 5 8.31-8.33 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (t, 1H), 2.94 (t, 2H), 2.30-2.60 (brm, 10H), 2.26 (s, 3H), 1.98-2.05(m, 2H). MS m/ z390.1 (M+1), 100%.

4e: 4-( 3- Cikloheksilamino- propil)- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3): 6 8.31-8.34 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 2.97 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.35-2.45 (m, 1H), 1.92-2.03 (m, 2H), 1.79-1.91 (m, 2H), 1.65-1.77 (m, 2H), 1.54-1.65 (m, 1H), 0.96-1.32 (m, 5H).MS m/ z389.3 (M+1), 100%.

4f: 4-( 3- lzopropilamino- propil)- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3): 5 8.31-8.35 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 2.98 (t, 2H), 2.80 (quin, 1H), 2.69 (t, 2H), 1.95-2.02 (m, 2H), 1.05 (d, 6H). MSm/ z349.5 (M+1), 83%.

4g: 4-[ 3-( Benzil- metil- amino)- propin- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3): 5 8.33 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.20-7.29 (m, 5H), 3.49 (s, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.40-2.50 (brt, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.97-2.08 (m, 2H). MSm/ z 411.3(M+1), 100%.

4h. 4-( 3- lzobutilamino- propin- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

<1>HNMR(CDCI3): 6 8.34 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 2.98 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.42 (d, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 1H), 0.91 (d, 6H). MSm/ z363.3 (M+1), 98%.

4i: 4-{ 3-[( Piridin- 4- ilmetil)- amino1- propil)- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimid

<1>H NMR (CDCI3): 5 8.54 (d, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.24-7.27 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.00-2.09 (m, 2H). MSm/ z398.0 (M+1), 100%.

4j: 4-( 3- Pirolidin- 1- il- propil)- 6-( 3- trifluormeti[ fenil)- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3): 5 8.35 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 2.97 (t, 2H), 2.44-2.56 (m, 6H), 2.00-2.07 (m, 2H), 1.74-1.79 (m, 4H). MSm/ z 361.1(M+1), 100%.

4k: 4-( 3- Azepan- 1- il- propil)- 6-( 3- trifluorrnetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3): 5 8.34 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 2.94 (t, 2H), 2.58-2.61 (m, 4H), 2.53 (t, 2H), 1.94-2.01 (m, 2H), 1.54-1.67 (m, 8H). MSm/z389.3 (M+1), 100%.

41: 4- r3-( azaciklookt- 1- il)- propil1- 6-( 3- trifluorrnetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3): 5 8.35 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 2.98 (t, 2H), 2.48-2.58 (m, 6H), 1.91-2.00 (m, 2H), 1.51-1.72 (m,10H). MS m/ z403.5(M+1), 100%.

4m: 4-( 3- Ciklopentilamino- propil)- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3): 5 8.36 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.81-7.84 (m, 2H), 7.67 (t, 1H), 3.48 (br t, 1H), 3.08-3.20 (br m, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.26-2.33 (m, 2H), 2.00-2.13 (m, 2H), 1.71-1.84 (m, 4H), 1.57-1.68 (m, 2H). MSm/ z375.3 (M+1), 100%.

4n: 4-( 3- Cikloheptilamino- propil)- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3): 5 8.35 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 2.97 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.58-2.64 (m, 1H), 1.95-2.02 (m, 2H), 1.24-1.84 (m, 12H). MSm/z403.5 (M+1), 100%.

4o: 4- f3-( Cikloheksilmetil- amino)- propin- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3): 5 8.35 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 2.97 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.43 (d, 2H), 1.96-2.04 (m, 2H), 0.85-1.77 (m, 11H). MSm/z403.5 (M+1), 100%.

4p: 4-( 3- terf- Butilamino- propin- 6-( 3- trifluorrnetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3): 5 8.35 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 2.99 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 1.94-2.01 (m, 2H), 1.11 (s, 9H). MS m/z 363.3 (M+1), 100%.

4a:4- r3-( 2. 2- Dimetil- propilamino)- propill- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3): 6 8.34 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 2.99 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.34 (s, 2H), 1.97-2.04 (m, 2H), 0.90 (s, 9H). MSm/ z377.5 (M+1), 100%.

4r: 4- r3-( 1- Etil- propilamino)- propil1- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3): 5 8.35 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 2.99 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.33-2.39 (quin, 1H), 1.95-2.02 (m, 2H), 1.35-1.47 (m, 4H), 0.88 (t, 6H). MSm/ z 377.5(M+1), 100%.

4s: 4-( 3- rMetil-( 1- metil- piperidin- 4- il)- amino1- propil)- 6-( 3- trifluormetilfenin- pirimidin- 2-

karbonitril

<1>H NMR (CDCI3): 5 8.34 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 2.87-2.95 (m, 4H), 2.51 (t, 2H), 2.29-2.37 (m, 1H), 2.25 (s, 6H), 1.88-2.01 (m, 4H), 1.53-1.70 (m, 4H). MSm/z 418.3(M+1), 58%.

4t: 4- r3-( 2, 2, 2- Trifluor- etilamino)- propin- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (MeOD): 5 8.51 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 3.92 (q, 2H), 3.21 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.21-2.29 (m, 2H). MSm/ z389.1 (M+1), 58%.

4u: 4- f3-( 4- Metil- f1. 41diazepan- 1- il)- propin- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3): 5 8.32-8.34 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (t, 1H), 2.94 (t, 2H), 2.68-2.71 (m, 4H), 2.53-2.62 (m, 6H), 2.34 (s, 3H), 1.94-2.02 (m, 2H), 1.76-1.82 (m, 2H). MSm/ z 404.5(M+1), 100%.

4v: 4-( 3-[ 1, 410ksazepan- 4- il- propilV6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3): 5 8.39 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.87 (t,2H), 2.07-3.77 (m, 12H).MS m/ z 391.1(M+1), 100%.

4w: 4-( 3- Fenilamino- propil)- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3): 5 8.31 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.16 (t, 2H), 6.70 (t, 1H), 6.60 (d, 2H), 3.72 (br s, 1H), 3.27 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.15-2.19 (m, 2H).MS m/ z383.1 (M+1), 58%.

4x: 4- r3-( 4- Piridin- 2- il- benzilaminoVpropil1- 6-( 3- trifluormetilfenilVpirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3): 6 8.68 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.63-7.81 (m, 5H), 7.41 (d, 2H), 7.21-7.23 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.00-2.07 (m, 2H). MSm/z 474.1(M+1), 42%.

4y: 4- r3-( 4- Fenil- piperazin- 1- in- propil1- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (MeOD): 5 8.51 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.21 (t, 2H), 6.93 (d, 2H), 6.83 (t, 1H), 3.11-3.15 (m, 4H), 2.99 (t, 2H), 2.63-2.68 (m, 4H), 2.53 (t, 2H), 2.05-2.13 (m, 2H). MSm/ z452.1 (M+1), 100%.

4z: 4- r3-( 4- Benzil- piperazin- 1- il)- propil1- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3): 5 8.31-8.34 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.25-7.32 (m, 5H), 3.48 (s, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.38-2.55 (m, 10H), 1.97-2.05 (m, 2H). MSm/ z466.0 (M+1), 100%.

4a': 4- f3-( 4- Piridin- 2- il- piperazin- 1- il)- propil1- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3): 6 8.35 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 6.60-6.65 (m, 2H), 3.51-3.53 (m, 4H), 2.98 (t, 2H), 2.54-2.57 (m, 4H), 2.48 (t, 2H), 2.03-2.11 (m, 2H). MS m/z453.0 (M+1), 100%.

PRIMER5a.

4-( 3- lzopropil- fenil)- 6- propil- pirimidin- 2- karbonitril

A: 2- merkapto- 6- propil- pirimidin- 4- ol

Natrijum (4.6 g) je na 0 °C u porcijama dodat u metanol (150 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi do rastvaranja. Posle hlađenja na 0°C, u porcijama je dodata tiourea (11.0 g) i smeša je mešana do potpunog rastvaranja. U kapima je dodat etil butirilacetat (15.8g) u metanolu (200 mL) na 0°C u toku 30 minuta. Smeša je refluksovana 9h, zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u vodi. Posle dodatka sirćetne kiseline do pH=6 i mešanja od 1 h, smeša je profiltrirana. Talog je prvo ispran vodom pa zatim izopropanolom, onda je osušen pod sniženim pritiskom dajući 2-merkapto-6-propil-pirimidin-4-0I (14.1) u vidu belih kristala (mp = 220°C).

<1>H NMR (DMSO-đe) 8: 12.2 (br. s, 2H); 5.68 (s, 1H); 2.32 (t,J= 7 Hz, 2H); 1.60-1.50 (m, 2H); 0.88 (t,J = 7Hz, 3H).

B: 2- metilsulfanil- 6- propil- pirimidin- 4- ol

1N rastvor of kalijum hidroksida u metanolu (110 mL) je na 0°C u kapima dodat u suspenziju 2-merkapto-6-propil-pirimidin-4-ol (17.0 g) u metanolu (220 mL),. Smeša je 15 minuta smešana na sobnoj temperaturi. Posle hlađenja na 0°C, u kapima je u toku 15 minuta dodat jodometan (6.8 mL). Smeša je mešan na sobnoj temperaturi 6 sati, zatim profiltrirana. Prvi talog je redom ispran metanolom, vodom, izopropanolom, zatim osušen pod sniženim pritiskom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, sprašen dodatkom vode, pa zatim profiltriran. Drugi talog je redom ispran metanolom, vodom, izopropanolom, zatim osušen pod sniženim pritiskom. Oba taloga su kombinovani dajući 2-metilsulfanil-6-propil-pirimidin-4-ol (15.5 g) u vidu belih kristala (mp = 158°C).

<1>H NMR (DMSO-c/6) 6: 5.93 (s, 1H); 2.47 (s, 3H); 2.45-2.35 (m, 2H); 1.65-1.55 (m, 2H); 0.89 (t,J = 7Hz, 3H).

C:4- hlor- 2- metilsulfanil- 6- propil- pirimidin

Suspenzija 2-metilsulfanil-6-propil-pirimidin-4-ola (15.5 g) u fosfor oksihloridu (160 mL) je refluksovan 6 sati. Rastvarač je predestilovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen dodatkom dihlormetana i sipan na led. Slojevi su razdvojeni, zatim je vodeni sloj dva puta ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni natrijum sulfatom, profiltriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući 4-hlor-2-metilsulfanil-6-propil-pirimidin (17.5 g, 100%) kao ulje narandžaste boje.

<1>H NMR (CDCIa) 8: 6.85 (s, 1H); 2.7-2.6 (m, 2H); 2.57 (s, 3H); 1.8-1.7 (m, 2H); 0.97 (t,J= 7 Hz, 3H).

D:4- hlor- 2- metansulfonil- 6- propil- pirimidin

m-Hlorperbenzojeva kiselina (65.0 g, 378 mmol) je u porcijama u toku 15 minuta dodat rastvor 4-hlor-2-metilsulfanil-6-propil-pirimidina (17.5 g, 84 mmol) u DCM (350 mL) na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 sata, pa zatim profiltrirana. Talog je redom ispran malom količinom DCM, vodenim rastvorom natrijum metabisulfita, vode, i sprašen je zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, profiltriran zatim ispran vodom, osušen pod sniženim pritiskom dajući 4-hlor-2-metansulfonil-6-propil-pirimidin (18.3 g, 93%) kao beličast čvrsti ostatak (mp = 73°C).

<1>H NMR (CDCI3) 8: 7.43 (s, 1H); 3.37 (s, 3H); 2.87 (t,J= 7 Hz, 2H); 1.9-1.7 (m, 2H); 1.02 (t,J= 7 Hz, 3H).

E: 4-( 3- izopropil- feni0- 2- metansulfonil- 6- propil- pirimidin

Kalijum karbonat (0.850 g, 6 mmol), voda (1 ml) i tetrakis(trifenilfosfine)paladijum (0.695 g, 0.6 mmol) su jedan za drugim dodati u atmosferi azota, u smešu 4-hlor-2-metansulfonil-6-propil-pirimidina (1.17g, 5 mmol) i 3-izopropil-fenilboronske kiseline (0.984 g, 6 mmol) u dimetoksietanu (40mL). Smeša je refluksovana 18 sati, zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodat etil acetat i voda. Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je hromatografisan na silika gelu (eluent: Cikloheksan / Etil acetat 7/3) dajući žuto ulje koje kristališe u pentanu. Posle filtracije, dobije je 4-(3-izopropil-fenil)-2-metansulfonil-6-propil-pirimidin (0.380 g) kao beličasta čvrsta supstanca (mp = 82°C).

<1>H NMR (CDCI3) 8: 8.0-7.9 (m, 2H); 7.71 (s, 1H); 7.5-7.4 (m, 2H); 3.43 (s, 3H); 3.1-3.0 (m, 1H); 2.95-2.85 (m, 2H); 1.95-1.85 (m, 2H); 1.32 (d,J= 7 Hz, 6H); 1.03 (t,J= 7 Hz, 3H). MSm/ z:319.1 (M+1). HPLC (200-400nm): 99.3%.

F: 4-( 3- izopropil- fenil)- 6- propil- pirimidin- 2- karbonitril

Natrijum cijanid (65 mg, 1.32 mmol) je na sobnoj temperaturi dodat u 4-(3-izopropil-fenil)-2-metansulfonil-6-propil-pirimidin (211 mg) u DMSO (2mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata, zatim su dodati etil acetat i voda. Vodeni sloj je dva puta ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su ispranirastvoro soli, osušeni natrijum sulfatom, profilterirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom.Ostatak je hromatorgafisan kroz silika gel (eluent: Cikloheksan / Etil acetat 7/3) dajući ulje ružičaste boje koje kristališe u pentanu. Posle filtracije, dobijen je 4-(3-izopropil-fenil)-2-cijano-6-propil-pirimidin (164 mg) kao beličasta čvrsta supstanca (mp = 64°C).

<1>H NMR (CDCI3) 5: 7.98 (s, 1H); 7.90-7.85 (m, 1H); 7.71 (s, 1H); 7.5-7.4 (m, 2H); 3.10-2.95 (m, 1H); 2.85-2.75 (m, 2H); 1.90-1.80 (m, 2H); 1.32 (d,J = 7Hz, 6H); 1.02 (t,J = 7Hz, 3H). MSm/ z:266.1 (M+1). HPLC (200-400nm): 98.5%.

Prethodno opisana procedura je dalje primenjena, koristeći odgovarajuće derivate boronske kiseilne za dobijanje sledećih jedinjenja

5b: 4- Fenil- 6- propil- pirimidin- 2- karbonitril,

<1>H NMR (CDCI3) 5: 8.15-8.05 (m, 2H); 7.71 (s, 1H); 7.60-7.45 (m, 3H); 2.90-2.80 (m, 2H); 1.90-1.80 (m, 2H);1.03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/ z:224.1 (M+1). HPLC (200-400nm): 97.1%.

5c: 4-( 3- lzopropil- 6- metoksi- fenil)- 6- propil- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3) 5: 8.01 (s, 1H); 7.91 (s, 1H); 7.35 (d,J= 8 Hz, 1H); 6.97 (d,J =8 Hz, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.1-2.9 (m, 1H); 2.85-2.75 (m, 2H); 1.85-1.75 (m, 2H); 1.28 (d,J = 7Hz, 6H); 1.01 (t,J = 7Hz, 3H). MSm/ z:296.2 (M+1). HPLC (200-400nm): 98.3%.

5d: 4-( 3- Trifluormetoksi- fenil)- 6- propil- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3) 5: 8.05 (d,J= 8 Hz, 1H); 7.98 (s, 1H); 7.71 (s, 1H); 7.58 (t,J= 8 Hz, 1H); 7.42 (d,J =8 Hz, 1H); 2.9-2.8 (m, 2H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.03 (t,J = 7Hz, 3H). MSm/ z:308.1 (M+1). HPLC (200-400nm): 97.1%.

5e: 4-( 4- Fluor- 3- metil- fenil)- 6- propil- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3) 8: 7.99 (d,J= 8 Hz, 1H); 7.95-7.90 (m, 1H); 7.65 (s, 1H); 7.15 (t,J= 8 Hz, 1H); 2.9-2.8 (m, 2H); 2.37 (s, 3H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.02 (t,J = 7Hz, 3H). MSm/ z:256.1 (M+1). HPLC (200-400nm): 97.1%.

5f: 4-( 2. 3- Dimetil- fenil)- 6- propil- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3) 8: 7.40-7.35 (m, 1H); 7.3-7.1 (m, 3H); 2.85-2.75 (m, 2H); 2.35 (s, 3H); 2.25 (s, 3H); 1.85-1.75 (m, 2H); 1.03 (t,J = 7Hz, 3H). MSm/ z:252.3 (M+1). HPLC (200-400nm): 99.6%.

5g: 4-( 3- Hlor- 4- fluor- fenil)- 6- propil- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3) 8: 8.21 (d,J= 8 Hz, 1H); 8.1-8.0 (m, 1H); 7.66 (s, 1H); 7.35-7.20 (m, 1H); 2.9-2.8 (m, 2H); 1.90-1.75 (m, 2H); 1.03 (t,J= 7 Hz, 3H). MSm/ z:276/278 (M+1). HPLC (200-400nm): 93.3%.

5h:4-( 3, 5- Dihlor- fenil)- 6- propil- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3) 8: 8.00 (s, 2H); 7.68 (s, 1H); 7.55 (s, 1H); 2.9-2.8 (m, 2H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.03 (t,J= 7 Hz, 3H). MSm/ z:292/294 (M+1). HPLC (200-400nm): 93.7%.

5i:4-( 3- Metil- fenil)- 6- propil- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3) 8: 7.94 (s, 1H); 7.88 (d,J =8 Hz, 1H); 7.71 (s, 1H); 7.45-7.35 (m, 2H); 2.9-2.8 (m, 2H); 2.47 (s, 3H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.03 (t,J= 7 Hz, 3H). MSm/ z:238.2 (M+1). HPLC (200-400nm): 99.1%.

PRIMER 6a:

4-( 3. 5- Bis- trifluormetil- fenil)- 6- propil- pirimidin- 2- karbonitril

A: 2- metansulfonil- 4- propil- 6- trimetilfosfinil- pirimidin

Tetrakis(trifenilfosfine)paladium (2.48 g, 2.1 mmol) i heksametil-difosfin (20g, 61.4 mmol) su jedan za drugim u struji azota dodati u smešu 4-hlor-2-metansulfonil-6-propil-pirimidina (12.8 g, 54.5 mmol), litijum hlorida (2.8 g, 66 mmol) i 2,6-di-ferf-butil-4-metilfenola (0.18 g, 0.82 mmol) u dioksanu (240 mL). Smeša je refluksovana 3 sata, pa zatim ohlađena do sobne temperature, i profiltrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je hromatografisan na silika gelu (eluent: Cikloheksan / Etil acetat 8/2) dajući 2-metansulfonil-4-propil-6-trimetilfosfinil-pirimidin (9.5 g, 48%) kao žuto ulje.

<1>H NMR (CDCI3) 8: 7.51 (s, 1H); 3.39 (s, 3H); 2.81 (t,J= 7 Hz, 2H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.02 (t,J= 7 Hz, 3H); 0.44 (s, 9H).

B: 4- propil- 6- trimetilfosfinil- pirimidin- 2- karbonitril

Natrijum cijanid (0.63 g, 12.9 mmol) je na sobnoj temperaturi dodat u 2-metansulfonil-4-propil-6-trimetilfosfinil-pirimidin (2.34 g, 6.5 mmol) u DMSO (23mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata, zatim su dodati etil acetat i voda. Vodeni sloj je dva puta ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni natrijum sulfatom, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je hromatografisan na silika gelu (eluent: Cikloheksan / Etil acetat 9/1) dajući 4-propil-6-trimetilfosfinil-pirimidin-2-karbonitril (1.53 g, 76%) kao beličasti čvrsti ostatak (mp = 62°C).

<1>H NMR (CDCI3) 8: 7.47 (s, 1H); 2.80-2.65 (t,J = 7Hz, 2H); 1.8-1.7 (m, 2H); 0.99 (t,J= 7 Hz, 3H); 0.41 (s, 9H).

C:4-( 3. 5- bis- trifluormetil- fenil)- 6- propil- pirimidin- 2- karbonitril

Bis(trifenilfosfine)paladijum dihlorid (34 mg, 0.05 mmol) je u atmosferi azota dodat u smešu 4-propil-6-trimetilfosfinil-pirimidin-2-karbonitrila (155 mg, 0.50 mmol) i 3,5-bis-trifluormetil-bromobenzena (0.10 mL, 0.58 mmol) u dimetilformamidu (3 mL). Smeša je refluksovana 4 sata, pa zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatju je dodat etil acetat i voda. Vodeni sloj je dva puta ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je hromatografisan na silika gelu (eluent: DCM) dajući čvrsti ostatak koji je pretvoren u prah dodatkom pentana. Posle filtracije, dobijen je 4-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-6-propil-pirimidin-2-karbonitril (63 mg, 35%) kao beličast čvrsti ostatak (mp= 112°C).

<1>H NMR (CDCI3) 8: 8.56 (s, 2H); 8.07 (s, 1H); 7.80 (s, 1H); 2.92 (t,J= 8 Hz, 2H); 1.95-1.85 (m, 2H); 1.05 (t,J = 7Hz, 3H). MSm/ z:360.3 (M+1). HPLC (200-400nm): 99.4%.

Prethodno opisana procedura je dalje primenjena, koristeći odgovarajuće derivate broma- ili joda-, za dobijanje sledećih jedinjenja

6b: 4-( 3- Hlor- fenil)- 6- propil- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCU) 8: 8.10 (s, 1H); 7.99 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.69 (s, 1H); 7.6-7.4 (m, 2H); 2.86 (t,J = 7Hz, 2H); 1.90-1.75 (m, 2H); 1.03 (t,J = 7Hz, 3H). MSm/ z:258/260 (M+1). HPLC (200-400nm): 94.9%.

6c: 4-( 3. 4- Dihlor- fenil)- 6- propil- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3) 8: 8.23 (s, 1H); 7.96 (d,J =8 Hz, 1H); 7.67 (s, 1H); 7.62 (d,J= 8 Hz, 1H); 2.86 (t,J= 8 Hz, 2H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.03 (t,J = 7Hz, 3H). MSm/ z:292/294 (M+1). HPLC (200-400nm): 99.3%.

6d:4-( 4- Hlor- 3- trifluormetil- fenil)- 6- propil- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3) 8: 8.42 (s, 1H); 8.26 (d,J =8 Hz, 1H); 7.75-7.65 (m, 2H); 2.87 (t,J =8 Hz, 2H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.04 (t,J =7 Hz, 3H). MSm/ z:326/328 (M+1). HPLC (200-400nm): 98.9%.

6e: 4-( 4- Ciiano- 3- metil4enil)- 6- propil- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3) 8: 8.10 (s, 1H); 7.99 (d,J= 8 Hz, 1H); 7.77 (d,J= 8 Hz, 1H); 7.73 (s, 1H); 2.88 (t,J= 8 Hz, 2H); 2.68 (s, 3H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.03 (t,J= 7 Hz, 3H). MSm/ z:263.2 (M+1). HPLC (200-400nm): 99.5%.

6f: 4-( 3- Hlor- 4- metil- fenil)- 6- propil- pirimidin- 2- karbonitril

1H NMR (CDCI3) 8: 8.11 (s, 1H); 7.91(d, J = 8 Hz,1H); 7.66 (s,1H); 7.39 (d, J = 8 Hz,1H); 2.84 (t,J= 8 Hz, 2H); 2.47 (s, 3H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.03 (t,J= 7 Hz, 3H). MS m/z: 272/274 (M+1). HPLC (200-400nm): 99.3%.

6g: 4-( 4- Metil- 3- trifluormetil- fenil)- 6- propil- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3) 8: 8.33 (s, 1H); 8.20 (d,J= 8 Hz, 1H); 7.71 (s, 1H); 7.47 (d,J =8 Hz, 1H); 2.86 (t,J= 7 Hz, 2H); 2.59 (s, 3H); 1.90-1.75 (m, 2H); 1.03 (t,J= 7 Hz, 3H). MSm/ z:306.1 (M+1). HPLC (200-400nm): 97.8%.

6h:4-( 4- Fluor- 3- trifluormetil- fenil)- 6- propil- pirirriidiri- 2- karboriitril

<1>H NMR (CDCI3) 8: 8.4-8.3 (m, 2H); 7.71 (s, 1H); 7.39 (t,J= 9 Hz, 1H); 2.88 (t,J = 7Hz, 2H); 1.9-1.8 (m, 2H);1.03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/ z: 310.1(M+1). HPLC (200-400nm): 94.0%.

61:4-( 3, 4- Dimetil- fenil)- 6- propil- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3) 8: 7.90 (s, 1H), 7.82 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.27 (d,J =7.6 Hz, 1H), 2.82 (t,J =7.8 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.35 (s, 3H,), 1.84 (quint, 2H), 1.01 (t,J =7.4 Hz, 3H). MSm/z;252 (M+1). HPLC (200-400nm): 99.7 %.

6m:4-( 3- Fluor- 4- metil- fenil)- 6- propil- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3) 8: 7.79 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.84 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.02 (t,J= 7.2 Hz, 3H). MSm/ z:256 (M+1). HPLC (200-400nm): 98.9 %.

Gore opisana procedura je modifikovana u svrhu dobijanja sledećih jedinjenja polazeći od odgovarajućih brom- ili jod-fenil derivate uz refluksovanje u 1,2-dihloretanu kao rastvaraču umesto DMF-u.

6n:4-( 4- Hlor- 3- fluor- fenin- 6- propil- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3) 8: 8.0-7.9 (m, 1H); 7.86 (d,J =8 Hz, 1H); 7.67 (s, 1H); 7.6-7.5 (m, 1H); 2.86 (t,J =8 Hz, 2H); 1.95-1.80 (m, 2H); 1.03 (t,J= 7 Hz, 3H). MSm/ z:276/278 (M+1). HPLC (200-400nm): 97.6%.

6o: 4-( 3- Hlor- 4- ciiano- fenil)- 6- propil- pirimidin- 2- karbonitril

1H NMR (CDCI3) 6: 8.28 (s, 1H); 8.11(d, J = 8 Hz, 1H); 7.85 (d, J = 8 Hz,1H); 7.73 (s, 1H); 2.89 (t,J =7 Hz, 2H); 1.95-1.80 (m, 2H); 1.03 (t,J = 7Hz, 3H). MSm/ z:283/285 (M+1). HPLC (200-400nm): 98.1%.

6r. 4- Propil- 6-( 3, 4, 5- trifluor- fenin- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3) 5: 7.81 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 2.87 (t,J =7.6 Hz, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.03 (t,J= 8 Hz, 3H). MSm/ z:278 (M+1). HPLC (200-400nm): 98.6 %.

PRIMER 7a.

4- r3-( Piridin- 2- il- amino)- propill- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril hidrohlorid

U rastvor 4-(3-oksopropil)-6-(trifluormetilfenil)-pirimidin-2-karbonitrila (91 mg) u dihlormetanu (6mL) dodata je sirćetna kiselina (36uL, 2 ekviv.) pa zatim 2-aminopiridin (1.3 ekviv.). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 15min pa je dodat natrijum triacetoksi borhidrid (2 ekviv.) i smeša je mešana 18h na sobnoj temperaturi. Hladan,razblažen rastvor natrijum karbonata je dodat, smeša je mešana 10 min i organski sloj odvojen. Sirov proizvod je hromatografisan na koloni od 2g silicijum dioksida, eluiranje smešom dihlormetan : etanol 99 : 1 dajući 4-[3-(piridin-2-il-amino)-propil]-6-(3-trifluormetilfenil)-pirimidin-2-karbonitril kao slobodnu bazu. Slobodna baza je zatim rastvorena u DCM, i dodata je HCI (1M u etru). Rastvarač je zatim uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je ponovo rastvoren u DCM-u i proizvod je staložen dodatkom dietil etra dajući 4-[3-(piridin-2-il-amino)-propil]-6-(3-trifluormetilfenil)-pirimidin-2-karbonitril kao so hlorovodonične kiseline.

<1>H NMR (CD3OD): č 8.51 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 3.51 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.31-2.20 (m, 2H). MSm/ z384.0 (M+1).

Prethodno opisana procedura je dalje primenjena, koristeći odgovarajuće derivate amina, za dobijanje sledećih jedinjenja u vidu slobodnih baza ili kao odgovarajuće soli hlorovodonične kiseline.

7b: 4- f3-( 5- Hlorpiridin- 2- il- amino)- propin- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3): 6" 8.33 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 4.47 (brs, 1H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.22-2.13 (m,2H). MS m/ z 418.1(M+1)

7c: 4- f3-( 4- Metilpiridin- 2- il- amino)- pro

<1>H NMR (CDCI3): 5 8.31 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (t, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.42 (brs, 1H), 3.47-3.40 (m, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.20-2.13 (m, 2H), 2.19 (s, 3H). MSm/ z 398.1(M+1)

7d: 4- r3-( 1- Metilbenzimidazol- 2- il- amino)- propill- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3): 6 8.31 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 2H), 4.38 (brs, 1H), 3.74-3-68 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.07 (t, 2H), 2.34-2.26 (m, 2H). MSm/ z437.1 (M+1)

7e: 4- r3-( 4- Trif[ uormetilpiridin- 2- il- amino)- propill- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

1H NMR (dmso-d6): 5 8.50 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.43-3.36 (m, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.12-2.04 (m,2H). MS m/ z452.1 (M+1)

7f: 4- r3-( lsoquinolin- 3- il- amino)- propin- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCU): 5 8.80 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.72 (s,1H), 7.71 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.66 (brs, 1H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.29-2.22 (m, 2H). MSm/ z434.3 (M+1)

7g: 4- r3-( 3, 5- Difluorpiridin- 2- il- amino)- propil1- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3). 6 8.32 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.05-6.97 (m, 1H), 4.60 (brs, 1H), 3.58 (q, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.24-2.16 (m, 2H). MSm/ z420.0 (M+1)

7h: 4- r3-( 1- Metil- trifluoretilamino)- propin- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

hidrohlorid

1H NMR (CD3OD): č 8.52 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.80 (t, 1H),4.35-4.24 (m, 1H), 3.42-3.26 (m, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.40-2.22 (m, 2H), 1.59 (d, 3H). MSm/ z403.1

(M+1)

7i: 4- f3-( 2- Amino- 2- oksoetil- metilamino)- propill- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

hidrohlorid

<1>H NMR (CD3OD): 6 8.53 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.37-3.31 (m, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.37-2.27 (m, 2H). MSm/ z378.3 (M+1)

7j: 4-[ 3-( 2- Metoksi- 2- oksoetilamino)- propin- 6-( 3- trifluormetilfenii)- pirimidin- 2- karbonitril

hidrohlorid ( izolovan kao sporedni proizvod od 4s' u daljem tekstu)

<1>H NMR (CD3OD): 6 8.52 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.21 (t, 2H), 3.09 (t, 2H), 2.32-2.22 (m, 2H). MSm/ z379.1 (M+1)

7k: 4-[ 3-( Pirimidin- 2- il- amino)- propill- 6-( 3- trifluormetilfenil)- piri hidrohlorid

<1>H NMR (CD3OD): 6 8.50 (s, 1H), 8.47 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 6.85 (t, 1H), 3.59 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.21 (p, 2H). MSm/ z385.0 (M+1).

71: 4- f3-( 6- Metoksi- pirimidin- 4- il- amino)- propin- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

hidrohlorid

<1>H NMR (CD3OD): 6 8.52 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 6.10 (brs, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.63 (brs, 2H), 3.07 (brs, 2H), 2.22 (brs, 2H). ). MSm/z415.0 (M+1).

PRIMER 8a:So 4- f3-( Metilkarbamoilmetil- amino)- propin- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

trifluorsirćetne kiseline.

U mešani rastvor 4-(3-okso-propil)-6-(3-trifluormetilfenil)-pirimidin-2-karbonitrila (50mg) u metanolu (1ml_) dodat je glicin metil amid hidrohlorid (41 mg) i sirćetna kiselina (12ul_). Smeša je mešana 5 minuta pa je dodat natrijum triacetoksi borhidrid (42mg) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi preko noći. Metanol je uparen u vakuumu i dobijeni ostatak je rastvoren DCM-u(20ml_) i ispran zasićenim natrijum bikarbonatom i vodom (1:1, 2 x 20ml_). Organicsloj je odvojen, osušen natrijum sulfatom i uparen dajući sirov proizvod u vidu ulja. Prečišćavanjem preparativnom-HPLC dobijena je TFA so 4-[3-(metilkarbamoilmetil-amino)-propil]-6-(3-trifluormetilfenil)-pirimidin-2-karbonitrila kao bela čvrsta supstanca (13mg).

<1>H NMR (MeOD): 5 8.55 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.22 (m, 2H). MSm/z378.4 (M+1), 100%.

Prethodno opisana procedura je dalje primenjena, koristeći odgovarajuće derivate amina, za dobijanje sledećih jedinjenja

8b: 4- r3-( 2- Dimetilkarbamoil- pirolidin- 1- il)- propin- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

so trifluorsirćetne kiseline.

<1>H NMR (MeOD): 6 8.55 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 4.65 (t, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.08 (m, 5H), 3.01 (s, 3H), 2.68 (m 1H), 2.22 (m, 3H), 2.24 (m, 2H). MSm/z432.4(M+1), 100%.

8c: 4- r3-( Karbamoilmetil- amino)- propill- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril so

trifluorsirćetne kiseline.

<1>H NMR (MeOD): 5 8.55(s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7. 80 (t, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.18 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.26(m, 2H). MS m/ z364.3 (M+1), 100%.

PRIMER 9a.

4-( 3- Piperazin- 1- il- propil)- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril so trifluorsirćetne

kiseline.

U mešani rastvor 4-(3-okso-propil)-6-(3-trifluormetilfenil)-pirimidin-2-karbonitrila (50mg) u dihlormetanu (1ml_) dodat je terc-butil 1-piperazin karboksilat (61 mg) i sirćetna kiselina (12uL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi pet minuta pa je dodat natrijum triacetoksiborhidrid (42mg) i mešanje nastavljeno preko noći. Reakciona smeša je razblažena dihlormetanom (20ml_) i isprana zasićenim natrijum bikarbonatom i vodom (1:1, 2 x 20ml_). Organski sloj je dovojen, osušen natrijum sulfatom, profiltriran, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je rastvoren u dietil ethru (1mL), dodata je HCI u etru (2M, 72uL) i reakciona smeša je mešana preko noći. Smeša je razblažena etrom (10mL), isprana zasićenim natrijum bikarbonatom i vodom (1:1, 2 x 10mL), osušena natrijum sulfatom, profiltrirana, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom dajući sirov proizvod. Prečišćavanjem preparativnom-HPLC dobijena je TFA so 4-(3-piperazin-1-il-propil)-6-(3-trifluormetilfenil)-pirimidin-2-karbonitrila.

<1>H NMR (MeOD): 5 8.51 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 3.56 (m, 4H), 3.30 (m, 6H), 3.08 (t, 2H), 2.32 (m, 2H). MSm/ z376.4 (M+1), 100%.

Sledeća jedinjenja su takođe dobijena prema istoj proceduri:

9b:4-( 3- H , 4lDiazepan- 1- il- propil)- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril so

trifluorsirćetne kiseline

U mešani rastvor rastvor 4-(3-okso-propil)-6-(3-trifluormetilfenil)-pirimidin-2-karbonitrila (50mg) in dihlormetana (1mL) dodat je terc-butil 1-homopiperazin karboksilat (75uL) i sirćetna kiselina (12uL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi pet minuta, pa je zatim dodat natrijum triacetoksiborhidrid (42mg) i mešanje je nastavljeno preko noći. Reakicona smeša je razblažena dihlormetanom (20ml_) i isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i vodom (1:1, 2 x 20ml_). Organski slojevi su odvojeni, osušeni natrijum sulfatom, profiltrirani, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je rastvoren u THF-u (500ul_) i dodata je trifluorsirćetna kiselina (100uL). Reakcioan smeša je mešana sobnoj temperaturi 2 sata, pa je onda rastvarač uparen pod sniženim pritiskom dajući sirovi proizvod. Prečišćavanjem preparativnom-HPLC dobijena je TFA so 4-(3-[1,4]diazepan-1-il-propil)-6-(3-trifluormetilfenil)-pirimidin-2-karbonitrila.

<1>H NMR (MeOD): 5 8.52 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.31 (t, 2H), 2.32 (m, 4H). MSm/ z390.3 (M+1), 100%.

PRIMER 10a.

4-[ 3-( Karboksimetil- amino)- propil1- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril so

trifluorsirćetne kiseline.

U mešani rastvor 4-(3-okso-propil)-6-(3-trifluormetilfenil)-pirimidin-2-karbonitrila (50mg) u metanolu (1mL) dodat je glicin (25mg), zatim voda (100uL) i sirćetna kiselina (12uL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi pet minuta, pa je dodat cijanoborhidrid (77mg, 2.57mmol/g) na čvrstoj podlozi i mešanje je nastavljeno preko noći. Reakciona smeša je profiltrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući sirov proizvod. Prečišćavanjem preparativnm-HPLC dobijena je TFA so 4-[3-(karboksimetil-amino)-propil]-6-(3-trifluormetilfenil)-pirimidin-2-karbonitrila.

<1>H NMR (MeOD): 5 8.55 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.17 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.28 (m, 2H). MSm/ z365.0 (M+1), 100%.

10b:4-[ 3-( 2- Karbamoil- etilamino)- propin- 6-( 3- trifluormetilfenin- pirimidin- 2- karbonitril so

trifluorsirćetne kiseline.

<1>H NMR (MeOD): 6 8.51 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 3.32 (t, 2H), 3.19 (t, 2H), 3.09 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.27 (m, 2H). MSm/ z378.3 (M+1), 100%.

10c: 4- r3- Karboksimetil- metil- aminoVpropin- 6-( 3- trifluormetilfenin- pirimidin- 2- karbonitril so

trifluorsirćetne kiseline.

<1>H NMR (MeOD): 6 8.55 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.35 (m, 2H). MSm/ z378.8 (M+1).

PRIMER 11a.

4-{ 3- r2-( 1- Metil- pirolidin- 2- il)- etilaminol- propil)- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbo so

trifluorsirćetne kiseline.

U mešani rastvor 4-(3-okso-propil)-6-(3-trifluormetilfenil)-pirimidin-2-karbonitrila (50mg) u metanolu (1mL) dodat je 2-(2-Aminoetil)-1-metilpirolidin (48uL) i sirćetna kiselina (12ul_). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi pet minuta, pa je dodat cijanoborhidrid

(77mg, 257mmol/g) na čvrstoj podlozi i mešanje je nastavljeno preko noći. Reakciona smeša je profiltrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući sirov proizvod. Prečišćavanjem preparativnom-HPLC dobijena je TFA sdo 4-{3-[2-(1-metil-pirolidrn-2-il)-etilamino]-propil}-6-(3-trifluormetilfenil)-pirimidin-2-karbonitrila.

<1>H NMR (MeOD): 5 8.52 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.19 (m, 5H), 3.12 (t, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.82 (m, 1H). MSm/ z 418.3(M+1), 100%.

Prethodno opisana procedura je dalje primenjena, koristeći odgovarajuće derivate amina, za dobijanje sledećih jedinjenja: 11b: 4- r3-( 2- Pirolidin- 1- il- etilamino)- propill- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril so

trifluorsirćetne kiseline.

<1>H NMR (MeOD): 5 8.51 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 3.61 (t, 2H), 3.50 (m, 6H), 3.24 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.13 (m, 4H). MSm/ z404.5 (M+1), 100%.

11c: 4-{ 3-[( 1- Etil- pirolidin- 2- il- metil)- amino1- propil)- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitri

so trifluorsirćetne kiseline.

1H NMR (MeOD): 5 8.51 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.78 (t, 1H),

3.82 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.27 (t, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.11 (t, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.38 (t, 3H). MSm/ z 418.1(M+1), 100%.

11d: 4- r3-( 1- Aza- biciklor2. 2. 2loct- 3- il- amino)- propil1- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2-

karbonitril so trifluorsirćetne kiseline

<1>H NMR (MeOD): 5 8.51 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.42 (m, 5H), 3.25 (t, 2H), 3.11 (t, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.05 (m, 2H). MSm/ z 416.1(M+1), 100%.

11 e: 4- f3-( 2- Mofrolin- 4- il- etilamino)- propill- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril so

trifluorsirćetne kiseline.

<1>H NMR (MeOD): 5 8.52 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 3.87 (t, 4H), 3.45 (t, 2H), 3.23 (m, 4H), 3.10 (t, 6H), 2.28 (m, 2H). MSm/ z420.1 (M+1), 100%.

11f:4- r3-( 2- Metoksi- etilamino)- propin- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril so

trifluorsirćetne kiseline.

<1>H NMR (MeOD): 5 8.52 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.25 (t, 2H), 3.16 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.24 (m, 2H). MSm/ z365.0 (M+1), 100%.

11q:4-( 3- r2-( 2- Okso- imidazolidin- 1- il)- etilamino1- propil)- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2-

karbonitril so trifluorsirćetne kiseline.

<1>H NMR (MeOD): 6 8.52 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.46 (m, 4H), 3.24 (m, 2H), 3.19 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.25 (m, 2H). MSm/ z 419.0(M+1), 100%.

11h:4- f3-( 2- Dimetilamino- etilamino)- propill- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril so

trifluorsirćetne kiseline.

<1>H NMR (MeOD): 5 8.52 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 3.54 (s, 4H), 3.28 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.98 (s, 6H), 2.30 (m, 2H). MSm/ z378.4 (M+1), 100%.

11i: 4- r3-( 2- Acetilamino- etilamino)- propin- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril so

trifluorsirćetne kiseline.

<1>H NMR (MeOD): 5 8.52 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 3.51 (t, 2H), 3.18 (m, 4H), 3.08 (t, 2H), 2.25 (m, 2H),1.99 (s, 3H). MS m/ z 392.1(M+1), 100%.

PRIMER 12.

4-( 3- Hidroksi- 1- propil)- 6-( 3, 4- dimetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

A: 2- metilsulfanil- 4-( 3- hidroksipropil)- 6-( 3, 4- dimetilfenil) pirimidin

U mešanu suspenziju natrijum hidrida (60% u parafinskom ulju, 20 g) u dietil etru (1 L) na 0 °C dodat je etanol (1 ml). U gonju smešu je zatim dodat gama-butirolakton (18 g), pa je zatim u kapima dodat rastvor 3',4'-dimetilacetofenon (29.6 g) u dietil etru (100 ml) u toku 30 minuta. Smeša je ostavljena da se meša na na sobnoj temperaturi 72 sata. Zatim je dodat etanol (20 ml) radi uklanjanja viška natrijum hidrida, pa zatim vodeni rastvor amonijum hlorida (20 g u 300 ml vodi). Organski sloj je odvojen i ispran razblaženom hlorovodoničnom kiselinom (0.1N, 500 ml), zatim vodom (2 x 200 ml). Etarski sloj je onda osušen natrijum sulfatom, rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je zatim pomešan sa S-metil izotiouranijum jodidnom soli (37 g). Smeša je zagrevana 4 sata na 130 °C. Posle hlađenja do sobne temperature, dodati su trietilamin (45 ml) i metanol (50 ml), i smeša je zagrevana da refluksuje u uljanom kupatilu na 85 °C, 6 sati. Posle uklanjanja rastvarača i trietil amina pod sniženim pritiskom,ostatku je dodat etil acetat (500 ml) i voda (500 ml). Organski sloj je odvojen, ispran razblaženom hlorovodoničnom kiselinom (0.1 N, 500 ml), pa zatim vodom (2 x 300 ml). Organski sloj je osušen, rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Statak je propušten kroz kolonu od silika gela eluiranjem sa petrolom i etil acetatom (1:1) dajući 2-metilsulfanil-4-(3-hidroksipropil)-6-(3,4-dimetilfenil)pirimidin (17.5 g). 1H NMR (CDCI3): 5 7.84(s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.15-7.25(m, 2H), 3.72 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.03 (m, 2H).

B: 4-( 3- hidroksipropil)- 6-( 3, 4- dimetilfenil) pirimidin- 2- karbonitril

U rastvor of 2-metilsulfanil-4-(3-hidroksipropil)-6-(3, 4-dimetilfenil)pirimidina (5.8 g) u smeši rastvarača metanola i vode (110 ml, 10:1) dodat je OXONE (35 g). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 hsata, zatim je razblažena etil acetatom (500 ml). Smeša je isprana vodom (3 x 500 ml). Organski sloj osušen natrijum sulfatom, rastvarač uparen pod sniženim pritiskom dajući 2-metansulfonil-4-(3-hidroksipropil)-6-(3,4-dimetil-fenil)-pirimidin kao sirov proizvod. U mešani rastvor prethodno dobijenog 2-metilsulfonil-4-(3-hidroksipropil)-6-(3,4-dimetilfenil)pirimidina u dimetilsulfoksidu (50 mL), dodat je natrijum cijanid (2.9g). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata, zatim sipana u etil acetat (300 mL) i isprana vodom (2 x 200 mL). Organski sloj je osušen natrijum sulfatom, rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, sotatak je hromatografisan brzom hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa Petrol/EtOAc (1:1) dajući kao proizvod 4-(3-Hidroksi-propil)-6-(3,4-dimetilfenil)-pirimidin-2-karbonitril (4.8 g).

<1>H NMR (CDCI3): 5 8.01 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 3.64 (t, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.0 (m, 2H). MSm/ z 268(M+1), 100%.

PRIMER 13a.

4-( 3, 4- Dimetilfenil)- 6- f3-( piridin- 2- il- amino)- propil1- pirimidin- 2- karbonitril hidrohlorid

A: 4-( 3- okso- 1- propin- 6-( 3. 4- dimetilfenin- pirimidin- 2- karbonitril

Dess-Martin perjodinan (4.2g) je dodat u rastvor 4-(3-hidroksi-propil)-6-(3,4-dimetilfenil)-pirimidin-2-karbonitrila (2.0 g) u dihlormetanu (100 mL), i dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 45 min. Smeša je zatim isprana vodom (3 x 100 mL), osušena natrijum sulfatom, i uparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je hromatografisan brzom hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa Petrol/EtOAc (2:1) dajući 4-(3-okso-propil)-6-(3,4-dimetil-fenil)-pirimidin-2-karbonitril kao beli čvrsti ostatak (1.9 g).

<1>H NMR (CDCI3): 5 7.87 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 3.16 (t, 2H), 3.09 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). MS m/ z266 (M+1), 100%.

B: 4-( 3. 4- dimetilfenil)- 6- f3-( piridin- 2- il- amino)- propin- pirimidin- 2- karbonitril hidrohlorid

U rastvor 4-(3-okso-propil)-6-(3,4-dimetilfenil)-pirimidin-2-karbonitrila (91 mg) u dihlormetanu (6ml_) dodata je sirćetna kiselina (2 ekviv.) zatim 2-aminopiridin (1.3 ekviv.). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturo 15min pa je dodat natrijum triacetoksi borhidrid (2 ekviv.) i smeša mešana 18h na sobnoj temperaturi. Dodat je hladan, razblažen rastvor natrijum karbonata, smeša je mešana 10 min i organski sloj je odvojen i rastvarač uapren pod sniženim pritiskom. Sirov proivvod je hromatografisan na koloni od 2g silicijum sioksida, eluiranjem sa dihlormetan : etanolom (99 :1) dajući proizvod u vidu slobodne baze. Slobodna baza je zatim rastvorena u DCM-u, i dodata je HCI (1M u etru). Rastvarač je zatim uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je ponovo rastvoren u DCM-u i proizvod je staložen dodatkom dietil etra dajući 4-(3,4-dimetilfenil)-6-[3-(piridin-2-il-amino)-propil]-pirimidin-2-karbonitril hidrohlorid (60mg).

<1>H NMR (CD3OD): 5. 8.09 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95-7.86 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 3.48 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.29-2.19 (m, 2H). MSm/ z344.1 (M+1)

Uz pomoć odgovarajućih amina, dobijena su sledeća jedinjenja ili kao slobodne baze ili odgovarajuće soli hlorovodonične kiseline.

13b: 4-( 3, 4- Dimetilfenil)- 6- r3-( 4- metilpiridin- 2- il- amino)- propill- pirimidin- 2- karbonitril

hidrohlorid

<1>H NMR (CD3OD): 6 8.08 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 3.37 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.28-2.18 (m, 2H).MS m/ z 358.0(M+1)

13c: 4- r3-( 2- Dimetilamino- 1- metiletilamino)- propin- 6-( 3, 4- dimetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril di-

hidrohlorid

<1>H NMR (CD3OD): 6 8.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 3.95-3.80 (m, 1H), 3.65-3.48 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 2H), 3.11-3.04 (m, 2H), 2.98 (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.32-2.26 (m, 2H), 1.50 (d, 3H). MSm/ z352.5 (M+1)

13d: 4-( 3, 4- Dimetilfenil)- 6- f3-( 1- etilpirolidin- 2- metilamino)- propin- pirimidin- 2- karbonitril di-

hidrohlorid

<1>H NMR (CD3OD): 5 8.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 3.87-3.69 (m, 2H), 3.68-3.50 (m, 2H), 3.50-3.38 (m, 1H), 3.27-3.21 (m, 2H), 3.21-3.11 (m, 1H), 3.13 (t, 2H), 2.52-2.41 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.35-2.26 (m, 2H), 2.24-2.10 (m, 2H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.41 (t, 3H). MSm/ z378.5 (M+1)

13e:( S)- 4-( 3. 4- Dimetilfenil)- 6-[ 3- fquinuclidinil- 3- amino)- propin- pirimid

hidrohlorid

<1>H NMR (CD3OD): 6 8.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.85 (t, 1H), 3.67-3.53 (m, 3H), 3.46-3.31 (m, 2H), 3.22 (t, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.57 (brs, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.36-2.26 (m, 3H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 2H). MSm/ z376.4 (M+1)

13f: 4-( 3, 4- Dimetilfenil)- 6- r3-( prop- 2- il- amino)- propill- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3): 6 7.90 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 2.91 (t, 2H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.68 (t, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.06 (d, 3H). MSm/ z309.4 (M+1)

13g:4-( 3, 4- Dimetilfenil)- 6- F3-( 1- metil- trifluoretilamino)- propin- pirimidin- 2- karbonitril hidrohlorid

<1>H NMR (CD3OD): 5 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.32-4.21 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.35-2.17 (m, 2H), 1.57 (d, 6H). MSm/ z 363.1(M+1)

13h:4-( 3, 4- Dimetilfenil)- 6-( 3- r2-( morfolin- 4- il)- etilaminol- propil)- piriiTiidin- 2- karboriitril di-

hidrohlorid

<1>H NMR (CD3OD): 6 8.06 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 3.69 (t, 4H), 2.93 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.52 (t, 2H), 2.50-2.45 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.06-1.98 (m, 2H). MSm/ z380.4 (M+1)

13i:4-( f3-( 3- Dietilkarbamoil)- piperidin- 1- ill- propil}- 6-( 3. 4- dimetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

hidrohlorid

<1>H NMR (CD3OD): 6 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 3.9-2.9 (m, 13H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.1-1.6 (m, 4H), 1.27-1.05 (m, 6H). MSm/ z434.4(M+1).

13j:4-( 3, 4- Dimetilfenil)- 6- f3-( 4- piridin- 2- il- piperazin- 1- il)- propil1- pirimidin- 2- karbonitril di-

hidrohlorid

<1>H NMR (CD3OD): 5 8.14 (d,d 1H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.42 (brs, 2H), 3.80 (brs, 4H), 3.38 (d,d 2H), 3.35 (brs, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). MSm/ z 413.3(M+1)

PRIMER 14a.

4-( 3, 4- Dimetil- fenil)- 6- r3-( 2- hidroksi- 1 J- dimetil- etilarnino)- propin- pirimidin- 2- karbonitril so

trifluorsirćetne kiseline:

U mešani rastvor 4-(3-okso-propil)-6-(3,4-dimetilfenil)-pirimidin-2-karbonitrila (50mg) u acetonitrilu (1.5ml) dodat je 2-amino-2-metil-1-propanol (36ul), macroporozni cijanoborhidrid (110mg, 2.57mmol/g) i sirćetna kiselina (16ul), i dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakciona smeša je profiltrirana i prečišćana preparativnom-HPLC dajući 4-(3,4-dimetil-fenil)-6-[3-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etilamino)-propil]-pirimidin-2-karbonitril so trifluorsirćetne kiselineas kao belu čvrstu supsatncu (10mg).

<1>H NMR (MeOD): 5 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 3.55 (s,1H), 3.11 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.38 (s,1H), 2.36 (s, 1H), 2.16-2.25 (m, 2H), 1.34 (s, 6H). MSm/ z339.1 (M+1), 100%.

14b:4-( 3, 4- Dimetil- fenil)- 6- f3,( 2- metoksi- etilamino)- propin- pirimidin- 2- karbonitril so

trifluorsirćetne kiseline:

U mešani rastvor 4-(3-okso-propil)-6-(3,4-dimetilfenil)-pirimidin-2-karbonitril (50mg) u MeOH (1.5ml) dodat je 2-metoksietilamin (26ul). Po rastvaranju, dodati su macroporozni cijanoborhidrid (110mg, 2.57mmol/g) i sirćetna kiselina (16ul) i dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakciona smeša je profiltriran i prečišćena preparativnom-LCMS dajući 4-(3,4-dimetilfenil)-6-[3,(2-metoksi-etilamino)-propil]-pirimidin-2-karbonitril so trifluorsirćetne kiseline_kao belu čvrstu supstanu (8mg).

<1>H NMR (MeOD): č 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 3.64 (t, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.24 (t, 2H), 3.13 (t, 3H), 3.01 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.16-2.26 (m, 2H). MSm/ z325.5 (M+1), 100%.

14c:4-( 3, 4- Dimetil- fenil)- 6-{ 3- r( piridin- 2- ilmetil)- aminol- propil)- pirimidin- 2- karbonitril so

trifluorsirćetne kiseline:

<1>H NMR (CDCI3): 5 8.62 (d, 1H), 7.98 (t, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.33 (t, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.23-2.35 (m, 2H).MS m/ z358.0 (M+1), 100%.

14d:4-( 3. 4- Dimetil- fenil)- 6-( 3- f3-( 1H- imidazol- 4- il)- propilam

so trifluorsirćetne kiseline:

<1>H NMR (MeOD): 5 8.81 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 3.39 (t, 2H), 3.18-3.22 (m, 4H), 3.04 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.20-2.28 (m, 2H).

MS m/ z 361.0 (M+1), 100%.

14e:4- r3-( Biciklor2. 2. 11hept- 2- ilarnino)- propin- 6-( 3. 4- dimetil- fenil)- pirimidin- 2- karbonitril so

trifluorsirćetne kiseline:

<1>H NMR (CDCI3): 5 7.87 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 3.37-3.42 (m, 1H), 3.01-3.09 (m, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.22-2.30 (m, 3H), 1.93-2.04 (m, 1H), 1.68-1.78 (m, 1H), 1.53-1.60 (m, 2H), 1.38-1.45 (m, 3H), 1.26 (d, 1H). MSm/ z 361.0 (M+1),100%.

14f: 4-( 3, 4- Dimetil- fenil)- 6- l3- f3-( 2- okso- pirolidin- 1- il)- propilaminoVpropil>- pirimidin- 2-

karbonitril so trifluorsirćetne kiseline:

<1>H NMR (CDCI3): 6 7.91 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 3.47-3.50 (m, 4H), 3.12 (m, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.49 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.29 (m, 2H), 2.08-2.16(m, 4H). MS m/ z392.3 (M+1), 100%.

14g:4- r3-( 1, 1- Dimetil- 2- morfolin- 4- il- etilamino)- propil1- 6-( 3, 4- dimetil- fenil)- pirimidin- 2-

karbonitril so trifluorsirćetne kiseline:

<1>H NMR (CDCI3): 5 7.91 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 3.92 (m, 4H), 3.34 (s, 2H), 3.14-3.18 (m, 6H), 3.01 (t, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.30-2.35 (m, 2H), 1.52 (s, 6H).MS m/ z408.1 (M+1), 100%.

14h4-( 3, 4- Dimetil- fenil)- 6-( 3- r2-( 1H- indol- 3- il)- etilamino1- propil)- pirimidin- 2- karbonitril so

trifluorsirćetne kiseline:

<1>H NMR (MeOD): 6 8.03 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.04 (t, 1H), 3.33-3.38 (m, 2H), 3.14-3.21 (m, 4H), 2.99 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.14-2.21 (m, 2H). MSm/ z 411.0 (M+1),100%.

14i:4-( 3. 4- Dimetil- fenil)- 6- f3-( metilcaramoilrnetil- arnino)- propill- pirimidin- 2- karbonitril so

trifluorsirćetne kiseline:

<1>H NMR (MeOD): 6 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.08 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (t, 2H). MSm/ z338.5 (M+1), 100%.

14j:4-^ 3-( 2- Acetilamino- etilamino)- propil^ 6-( 3, 4- dimetil- fenil)- pirimidin- 2- karbonitril so

trifluorsirćetne kiseline:

<1>H NMR (MeOD): 5 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 3.50 (t, 2H), 3.15 (m, 4H), 3.01 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 1.99 (s, 3H). MSm/ z352.4 (M+1), 100%.

14k:4-( 3, 4- Dimetil- fenil)- 6-{ 3- f2-( 1- metil- pirolidin- 2- il)- etilaminol- propil)- pirimidin- 2- karbonitril

so trifluorsirćetne kiseline:

<1>H NMR (MeOD): 6 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 3.70-3.77 (m, 1H), 3.33-3.41 (m. 1H), 3.12-3.21 (m, 5H), 3.04 (t, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.38-2.43 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.04-2.18 (m, 2H), 1.93-2.04 (m, 1H), 1.75-1.86 (m, 1H).MS m/ z378.5 (M+1), 100%.

141:4- r3-( Karbamoilmetil- metil- amino)- propill- 6-( 3, 4- dimetil- fenil)- pirimidin- 2- karbonitril so

trifluorsirćetne kiseline:

<1>H NMR (MeOD): 5 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.00 (br s, 2H), 3.24-3.30 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.23-2.30 (m, 2H). MSm/ z338.4 (M+1), 100%.

14m:4- f3-( Dimetilkarbamoilmetil- amino)- propin- 6-( 3, 4- dimetil- fenil)- pirimidin- 2- karbonitril so

trifluorsirćetne kiseline:

<1>H NMR (CDCI3): 5 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.03 (m, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.23-2.35 (m, 2H). MSm/ z352.3 (M+1), 100%.

14n:4-( 3, 4- Dimetil- fenil)- 6-{ 3- r2-( 2- okso- imidazolidin- 1- il)- etilarninol- propil)- pirimidin- 2-

karbonitril so trifluorsirćetne kiseline:

<1>H NMR (MeOD): 5 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 3.51-3.55 (m, 2H), 3.43-3.48 (m, 4H), 3.23 (t, 2H), 3.17 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.17-2.27 (m, 2H).MS m/ z379.4 (M+1), 100%.

14o:4- r3-( 3- Dimetilamino- propilamino)- propin- 6-( 3, 4- dimetil- fenil)- pirimidin- 2- karbonitril so

trifluorsirćetne kiseline:

<1>H NMR (MeOD): 5 8.07 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 3.24 (t, 2H), 3.13-3.20 (m, 4H), 3.03 (t, 2H), 2.92 (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.12-2.19 (m,2H). MSm/ z352.4 (M+1), 100%.

EXAMPLE15

4-( 3- Hidroksi- 3- oksopropil)- 6-( 3- trifluorometilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

U mešani rastvor 4-(3-hidroksipropil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin -2-karbonitrila (1.54g) u acetonitrilu (15mL) dodat je 0.2M KH2P04pH 6.5 pufer (15mL), zatim TEMPO (120mg). Smeša je zagrevana na 45°C i dodati su rastvori NaCI02(1.26g in 5mL H20) i 5% NaOCI (0.25ml_ in 5mL H20) u toku 1h (približno. 1.5mL od svakog su dodati kao početni alikvoti). Posle 5h smeša je ohlađena i povećana joj je baznost na pH~9.0 dodatkom 4N NaOH, nakon čega je dodat hladni rastvor natrijum sulfita. Neutralne frakcije su uklonjene ekstrakcjom sa etil acetatom. Vodenoj fazi je povećana kiselost na pH -3.5 dodatkom 5N HCI i ekstrahovana je dva puta sa DCM (materijal nerastvoran u bi-faznoj smeši uklonjena filtracijom kroz celit) i organiski sloj je ispran prvo vodom, pa zatim rastvorom soli. Nakon uklanjanja rastvarača dodatkom etra došlo je do stvaranja belog taloga koji sadrži ostatke TEMPO i neke nusproizvode derivata 2-karboksamid-pirimida. Dobijeni matični rastvori sadrže traženu kiselinu, 4-(3-hidroksi-3-oksopropil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-karbonitril, 370mg.

<1>H NMR (CDCI3): 5 8.35 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 3.22 (t, 2H), 3.00 (t, 2H) MSm/ z322.1 (M+1)

EXAMPLE16a

4-[ 3-( Piperidin- 1- in- 3- oksopropin- 6-( 3- trifluorometilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

U rastvor 4-(3-hidroksi-3-oksopropil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-karbonitrila (64mg) in DCM (6ml_) dodat je 1-hidroksibenzotriazol (30mg) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil karbodiimid HCI (38mg). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 15 min i dodat je piperidin (22mg). Posle stajanja od 18h, reakciona smeša je isprana sa HCI (1M, 2x5ml), H20, zatim rastvorom soli i osušen je natrijum sulfatom. Posle uklanjanja rastvarača, kristalizavcijom iz tragova aceton/etra dobijen je 4-(3-piperidin-1-il-3-oksopropil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-karbonitril kao bela čvrsta supstanca, 35mg.

<1>H NMR (CDCI3): 5 8.37 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 3.51 (t, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.23 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 1.70-1.58 (m, 4H), 1.56-1.48 (m, 2H). MSm/ z389.1 (M+1)

Sledeća jedinjenja su dobijana na načina sličan kuplovanjem kiseline sa osgovarajućim aminom u prisustvu HOBt i EDCI.

16b:4- f3-( Homopiperazin- 1- iO- 3- oksopro

hidrohlorid

<1>H NMR (CD3OD): 5 8.51 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 3.98-3.92 and 3.84-3.78 (m, 2H) (rotamers), 3.81-3.76 and 3.71-3.66 (m, 2H) (rotamers), 3.50-3.45 and 3.33-3.27 (m, 2H) (rotamers), 3.41-3.35 and 3.33-3.27 (m, 2H) (rotamers), 3.29-3.23 (m, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.26-2.16 and 2.10-2.02 (m, 2H) (rotamers). MS m/z 404.4 (M+1)

16c:4-( 3, 4- Dimetil- fenil)- 6- r2-( 2- piridin- 2- il- etilcarbamoil)- etin- pirimidin- 2- karbonitril

trifluoromethanesulfont so

<1>H NMR (CDCI3): 6 8.62 (d, 1H), 8.27 (t, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.62-7.78 (m, 4H), 7.28 (s, 1H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.33 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.34 (d, 6H). MSm/ z386.0 (M+1), 95%.

16d:4-( 3, 4- Dimetil- fenil)- 6- r2-( 2- piperidin- 1- il- etilcarbamoil)- etill- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3): 6 7.90 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.29 (t, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.30-2.40 (m, 12H), 1.52-1.60 (m, 4H), 1.41-1.47 (m, 2H). MSm/ z392.1 (M+1), 100%.

EXAMPLE 17.

4-( 3- ferf- Butil- fenil)- 6-( 3- okso- propil)- pirimidin- 2- karbonitril

A: 1 -( 3- ferf- Butil- fenil)- etanon

U mešani rastvor of 1-tert-butil-3-etilbenzena (11.15) u acetonitrilu (350ml) i vodi (150ml) na sobnoj temperaturi dodat je cerijum (III) sulfat (6.05g) i barijum bromat (13.5g). Dobijena suspenzija je zagrevana 16h uz refluksovanje. Posle hlađenja do sobne temperature, rekaciona smeša je profiltrirana. Zasićeni vodeni rastvor natrijum tiosulfata je dodat u filtrat, i proizvod je ekstrahovan u DCM (3 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni uz pomoć MgS04i koncentrovani u vakuumu dajući 1-(3-čerf-butil-fenil)-etanon kao sirov proizvod u vidu ulja žute boje (13.5g). 1H NMR (CDCI3): 6 8.00 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).

B: 1. 3- Diokso- 6- hidroksi- 1-( 3'- terf- Butil- fenil)- heksan

U mešanu suspenziju NaH (60% in oil, 7.66g) u etru (480ml) na 0°C dodat je etanol (479ul_), pa zatimY-butirolakton (6.18ml). Nakon ovog u kapimaje dodat 1-(3-ferf-butil-fenil)-etanon (13.5g) u etru (80ml). Dobijena smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temperaturei mešana je 72 sata. Posle pažljivo dodatog etanola (10.5ml), dodat je rastvor amonium hlorida (10g in 250ml vvater), etarski sloj je odvojen i ispran rastvorom soli (300 ml), osušen pomoću MgS04i koncentrovan u vakuumudajući 1,3-diokso-6-hidroksi-1(3'-ferf-butil-fenil)-heksan kao sirov proizvod (18.5g). Dobijeni proivvod nije potrebno dodatno prečistiti i neposredno je upotrebljen u sledećoj reakciji.

MS m/ z245.4 (M+1), 80%.

C:2- Metilsulfanil- 4-( 3- hidroksipropin- 6-( 3- te/ t- butil- metil- fenil)- pirimidin

1,3-Diokso-6-hidroksi-1 (3'-čerf-butil-fenil)-heksan (sirov proizvod, 18.5g) i S-metilizotiouranijum so (30.7g) su zagrevani 3 sata na 110°C. Reakciona smeša je yatim ostavljena da se ohladi do sobne temperature, dodati su methanol (30ml) i trietilamin (26ml),

i dobijena smeša je 4 sata zagrevana na 85°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, i proizvodu je dodat etil acetat (400 ml) zatim j ispran vodom (2 x 200 ml) i organski slojeje osušen pomoću MgS04. Posle uparavanja rastvarača u vakuumu, ostatak je hromatografisan na koloni od siliak gela eluiranjem smešom petrola i etil acetata (1:1) dajući 2-metilsulfanil-4-(3-hidroksipropil)-6-(3-fe/f-butil-metil-fenil)-pirimidin (5.2g) u vidu ulja.

<1>H NMR (CDCI3): 6 8.12 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.75 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.99-2.06 (m, 2H), 1.38 (s, 9H). MSm/ z 317.1(M+1), 95%.

D: 2- Metilsulfonil- 4-( 3- hidroksipropil)- 6-( 3- trifluorometilfenil)- pirimidin

U rastvor 2-metilsulfanil-4-(3-hidroksipropil)-6-(3-ferf-butil-fenil)-pirimidina (5.2 g) u mešanom rastvaraču metanola i vode (122 ml, 10:1) dodat je OXONE (23.2 g). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Posle razblaženja vodom (200 ml), proizvod je ekstrahovan u etil acetat (3 x 200 ml). Kombinovani organski ektrakti su isprani rastvorom soli (200 ml), osu[eni pomo'u MgS04i koncentovani u vakuumu daju'i 2-metilsulfonil-4-(3-hidroksipropil)-6-(3-ferf-butil-metil-fenil)-pirimidin (4.6g) kao čvrsti ostatak bledo braon boje. Ovaj čvrsti ostatak je u korišćen kao sirovina u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.

<1>H NMR (CDCI3): 6 8.12 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 3.75 (t, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.08 (t, 2H), 2.08-2.16 (m, 2H), 1.40 (s, 9H). MSm/ z349.4 (M+1), 95%.

E: 4-( 3- terf- Butil- fenil)- 6-( 3- hidroksi- propil)- pirimidin- 2- karbonitril

U mešani rastvor 2-metilsulfonil-4-(3-hidroksipropil)-6-(3-tert-butil-metil-fenil)-pirimidina (4.6g) u DMSO-u (120ml) na sobnoj temperaturi je dodat natrijum cijanid (647mg). Dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Posle dodatog etil acetata (200 ml), smeša isprana vodom (100 ml x 3). Organski sloj je osušen pomoću MgS04i koncentrovan u vakuumu, ostatak je hromatografisan na koloni od silika gela eluiranjem sa Petrolom i EtOAc dajući 4-(3-teo'-butil-fenil)-6-(3-hidroksi-propil)-pirimidin-2-karbonitril (4.0g) kao ulje.

<1>H NMR (CDCI3): 5 8.14 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 3.76 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.05-2.13 (m, 2H), 1.40 (s, 9H). MSm/ z296.0 (M+1), 95%.

F: 4-( 3- terf- Butil- fenil)- 6-( 3- okso- propil)- pirimidin- 2- karbonitril

Dess-Martin periodinan (679mg) je dodat u rastvor 4-(3-terf-butil-fenil)-6-(3-hidroksipropil)-pirimidin karbonitrila (394mg) u DCM -u (5ml) i dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 45minuta. Reakciona smeša razblažen sa EtOAc (100 ml) zatim isprana vodom (2 x 100 ml). Organski sloj je osušen pomoću MgS04i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na koloni od silika gela, eluiranjem sa petrolom i etil acetatom (1:1) dajući 4-(3-fert-butil-fenil)-6-(3-okso-propil)-pirimidin-2-karbonitril kao čvrsti ostatak bledo žute boje (266mg).

<1>H NMR (CDCI3): 5 8.13 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 1.40 (s, 9H). MSm/ z294.0 (M+1), 95%.

PRIMER 18a

4-( 3- Benziloksi- propil)- 6-( 3- trifluormetil- fenil)- pirimidin- 2- karbonitril

A: etil estar 6- Benziloksi- 3- okso- heksanskekiseline

4-Benziloksibuterna kiselina (6.38 mL), Meldrum'ova kiselina (5.76 g) i dimetilaminopiridin (9.77 g) su rastvoreni u DCM -u (200 mL) i smeša je ohlađena na 0°C. U kapima je dodat rastvor izopropenil hlorformata u dihlormetanu (100 mL) i mešanje je nastavljeno još 2h na 0°C . Zatim je dodat kalijum hidrogen sulfat (200 mL 10% vodeni rastvor), organski sloj je odvojen, osušen natrijum sulfatom, i uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etanolu (200 mL) i zagrevan uz refluksovanje preko noći. Posle hlađenja, rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i dobijeno ulje je prečišćeno brzom

hromatografijom na koloni od silika gela.lzolovan je etil estar 6-Benziloksi-3-okso-heksanske kiseline kao ulje narandžaste boje (8.53 g).

<1>H NMR (CDCU): 5 7.26-7.35 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.67 (t, 2H), 1.90-1.97 (m, 2H), 1.27 (t, 3H). MSm/z287.0 (M+1), 100%.

B:6-( 3- Benziloksi- propil)- 2- merkapto- pirimidin- 4- ol

U mešanu suspenziju natrijum metoksda (3.48 g) u metanolu (40 mL), ohlađenom na 0°C, dodata je tiourea (3.56 g). Smeša je mešana do potpunog rastvaranja, zatim je polako dodat etil estar 6-benziloksi-3-okso-heksanske kiseline (8.52 g u 20 mL metanol). Rastvor je preko noći zagrevan uz refluksovanje, ohlađen do sobne temperature, i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je rastvoren u vodi (50 mL), dodatkom sirćetne kiseline podešeno je pH na 6, i smeša mešana 1 h. Talog je profiltriran, ispran vodom (2 x 20 mL) i izopropanolom (2 x 20 mL), zatim osušen dajući 6-(3-benziloksi-propil)-2-merkapto-pirimidin-4-ol kao beli prah (7.94 g). MS m/z 277.1 (M+1), 100%.

C:6-( 3- Benziloksi- propil)- 2- metilsulfanil- pirimidin- 4- ol

Smeša 6-(3-benziloksi-propil)-2-merkapto-pirimidin-4-ola (7.94 g), kalijum hidroksida (32 mL 1N rastvora u metanolu) i metil iodida (1.97 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Talog je profiltriran, ispran prvo metanolom (2 x 20 mL), zatim izopropanolom (2 x 20 mL) i vodom (2 x 20 mL), zatim osušen dajući 6-(3-benziloksi-propil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-ol kao beli prah (7.0 g). MSm/ z291.0 (M+1), 100%.

D:6-( 3- benziloksi- propil)- 2- metilsulfanil- pirimidin- 4- il estar trifluorsirćetne kiseline

Rastvor 6-(3-benziloksi-propil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-ola (200 mg) i trietilamina (0.2 mL) u dihlormetanu (5 mL) je ohlađen na 0°C, nakon čega je dodat anhidrid trifluorsirćetne kiseline (0.14 mL) i dobijena smeša je zgrejana do sobne temperature. Posle 2 h, reakciona smeša je isprana vodom (2 x 20 mL), osušena natrijum sulfatom i uparena pod sniženim pritiskom. Brzom hromatografijom na koloni od silika gela dobijena je 6-(3-benziloksi-propil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il estar trifluorsirćetne kiseline (160 mg) u vidu žutog ulja.

<1>H NMR (CDCI3): 6 7.30-7.40 (m, 5H), 6.58 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.51 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.54 (s,3H), 2.04-2.10 (m,2H).

E:6-( 3- benziloksi- propil)- 2- metansulfonil- pirimidin- 4- il estar trifluorsirćetne kiseline

Suspenzija 6-(3-benziloksi-propil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il estra trifluorsirćetne kiseline (494 mg) i Oxone-a (419 mg) u metanol/vodi (8/2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Metanol je uparen pod sniženim pritiskom, i dobijena suspenzija je ekstrahovana etil acetatom (2 x 20 mL). Organska frakcija je osušena natrijum sulfatom i uparena pod sniženim pritiskom dajući 6-(3-benziloksi-propil)-2-metansulfonil-pirimidin-4-il estar trifluorsirćetne kiseline (135 mg).

<1>H NMR (CDCI3): 5 7.28-7.40 (m, 5H), 7.15 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.11 (t, 2H), 2.10-2.18 (m, 2H).MS m/ z477.0 (M+1), 100%.

F: 4-( 3- Benziloksi- propil)- 2- metansulfonil- 6- trimetilstananil- pirimidin

Smeša 6-(3-benziloksi-propil)-2-metansulfonil-pirimidin-4-il estra trifluorsirćetne kiseline (13.5 g), heksametilditina (11.8 g), tetrakis(trifenilfosfin)-paladijuma (0) (1.4 g), litijum hlorida (1.4 g), i 2-6-di-ferf-butilfenola (150 mg) u dioksanu (100 mL) je zagrevana u atmosferi N2da refluksuje 3 h. Posle hlađenja, suspenzija je je profiltrirana i filtrat uapren do suva pod sniženim pritiskom. Brzom hromatografijom na koloni od silicijum dioksida dobijen je 4-(3-benziloksi-propil)-2-metansulfonil-6-trimetilstananil-pirimidin (8.0 g) kao ulje bledo žute boje.<1>H NMR (CDCI3): 5 7.47 (s, 1H), 7.25-7.4 (m, 5H), 4.5 (s, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.90 (t, 2H), 2.06 (m, 2H), 0.40 (s, 9H).

G:4-( 3- Benziloksi- propil)- 6- trimetilstananil- pirimidin- 2- karbonitril

Rastvor 4-(3-benziloksi-propil)-2-metansulfonil-6-trimetilstananil-pirimidina (200 mg) i natrijum cijanida (42 mg) u dimetilsulfoksidu (1 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (10 mL), isprana vodom (2 x 10 mL), osušena natrijum sulfatom i uparena pod sniženim pritiskom. Brzom hromatografijom na koloni od silicijum dioksida dobijen je 4-(3-benziloksi-propil)-6-trimetilstananil-pirimidin-2-karbonitril kao ulje žute boje (111 mg).

<1>H NMR (CDCI3): 5 7.45 (s, 1H), 7.28-7.37 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.54 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.02-2.10 (m, 2H), 0.39 (s, 9H).

H: 4-( 3- Benziloksi- propil)- 6-( 3- trifluormetil- fenil)- pirimidin- 2- karbonitril

Rastvor 4-(3-benziloksi-propil)-6-trimetilstananil-pirimidin-2-karbonitrila (100 mg), trifluormetilbromobenzena (36 nL) i 1,1'-(bistrifenil-fosfino)ferocenedihlor-paladijum(ll) (16 mg) u dimetilformamidu (5 mL) je zagrevan u mikrotalasnoj na 150°C, 5 min. Dobijena suspenzija je razblažena etil acetatom i vodom (20 mL), organski sloj je odvojen, osušen natrijum sulfatom i uparen pod sniženim pritiskom. Brzom hromatografijom na koloni od silicijum dioksida dobijen 4-(3-benziloksi-propil)-6-(3-trifluormetil-fenil)-pirimidin-2-karbonitril kao guma žute boje (47 mg).

<1>H NMR (CDCI3): 5 8.31 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.24-7.32 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.10-2.18 (m, 2H). MSm/ z398.1 (M+1), 100%.

Dalje je primenjena prethodno opisana procedura, polazeći od odgovarajućih derivata aril bromida, u cilju dobijanja sledećih jedinjenja:

18b:4-( 3- Amino- 5- trifluormetil- fenil)- 6-( 3- benziloksi- propil)- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCU): 0 7.67 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.24-7.35 (m, 5H), 7.05 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.08 (br s, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.10-2.18 (m, 2H). MSm/ z413.3 (M+1), 100%.

18c:4-( 3- Benziloksi- propil)- 6-( 3- karboksi- 5- trifluormetil- fenil)- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3): 5 8.86 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.24-7.35 (m, 5H), 4.43 (s, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.09-2.15 (m, 2H). MSm/ z440.3(M-H), 100%.

PRIMER 19

4-( 3- Benziloksi- propil)- 6-( 3- metansulfonilamino- 5- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

A: N-( 3- Bromo- 5- trifluormetil- fenil)- metansulfonamid

U rastvor 3-Amino-5-bromobenzotrifluorida (200mg) u piridinu (2mL) dodat je metan sulfonil hlorid (115mg) i jedan kristal 4-(dimetilamino)piridina. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi četiri sata zatim razblažena etil acetatom (50mL) i isprana sa HCI (2M, 50mL) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (50mL). Organski slojevi su odvojeni, osušeni natrijum sulfatom, profiltrirani, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom dajući N-(3-bromo-5-trifluormetil-fenil)-metansulfonamid (264mg).

<1>H NMR (MeOD); 5 7.59 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.11 (s, 3H). MSm/ z318.9 (M+1).

B: 4-( 3- Benziloksi- propin- 6-( 3- metansulfonilamino- 5- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

N-(3-Bromo-5-trifluormetil-fenil)-metansulfonamid (37mg), 4-(3-benziloksi-propil)-6-trimetilstananil-pirimidin-2-karbonitril (40mg) i dihlorbis(trifenilfosfin)paladijum(ll) (7mg) u DMF-u (1ml_) su zagrevani u mikrotalasnoj pet minuta na 180°C. Smeša je razblažena etil acetatom (10ml_) i profiltrirana kroz celit. Tiltrat je ispran vodom (10mL) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (10ml_). Organski slojevi su odvojeni, osušeni natrijum sulfatom, profiltrirani i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom dajući sirov proizvod. Prečišćavanjem HPLC dobijen je 4-(3-benziloksi-propil)-6-(3-metansulfonilamino-5-trifluormetilfenil)-pirimidin-2-karbonitril.

<1>H NMR (MeOD): 5 8.10 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.29 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.06 (t, 2H), 2.17 (m, 2H). MSm/ z491.1(M+1) 100%.

PRIMER 20

4- ( 3- Benziloksi- propil)- 6-( 3- metilsulphamoil- 5- trifluormetil- fenil)- pirimidin- 2- karbonitril

A: 3- Bromo- N- metil- 5- trifluormetil- benzensulfonamid

U rastvor 3-bromo-5-(trifluormetil)-benzen sulfonil hlorida (200mg) u 1,4-dioksanu (1mL) dodat je metilamin (40% vodeni rastvor, 96mg). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tri sata, pa zatim razblažen etil acetatom (20mL) i ispran sa HCI (1M, 2 x 20mL). Organski slojevi su odvojeni, osušeni natrijum sulfatom, profiltrirani, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom dajući 3-bromo-N-metil-5-trifluormetil-benzensulfonamid (181 mg) kao čvrstu supstancu žute boje.<1>H NMR (MeOD): 5 8.19 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 2.74 (d, 3H). MSm/ z 319.8(M+1).

B: 4-( 3- Benziloksi- propin- 6-( 3- metilsulphamoil- 5- trifluormetil- fenil)- pirimidin- 2- karbonitril

3-Bromo-N-metil-5-trifluormetil-benzensulfonamid (37mg), 4-(3-benziloksi-propil)-6-trimetilstananil-pirimidin-2-karbonitril (40mg) i dihlorbis(trifenilfosfin)paladijum(ll) (7mg) u DMF-u (1mL) su zagrevani u mikrotalasnoj na 180°C pet minuta. Smeša je razblažena etil acetatom (20mL) i isprana vodom (3 x 20mL). Organski slojevi su odvojeni, osušeni natrijum sulfatom, profiltrirani, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom dajući sirov proizvod. Prečišćavanjem preparativnom-HPLC dobijen je 4-(3-benziloksi-propil)-6-(3-metilsulphamoil-5- trifluormetil-fenil)-pirimidin-2-karbonitril (16.5mg).

<1>H NMR (MeOD): $ 8.70 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.27 (m, 5H), 4.78 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.75 (d, 3H), 2.16 (m, 2H).MS m/ z491.1 (M+1) 100%.

PRIMER 21

4-( 3- Hidroksi- propil)- 6-( 3- metilsulphamoil- 5- trifluorm

U rastvor 4-(3-benziloksi-propil)-6-(3-metilsulphamoil-5-trifluormetil-fenil)-pirimidin-2-karbonitril (14.4mg) u acetonitrilu (700uL) i vodi (300uL) dodat je cerijum sulfat (3mg) i barijum bromat (6mg). Ssmeša je zagrevana da refluksuje preko noći zatim profiltrirana kroz filterod sinterovanog stakla, ostatak je ispran as DCM (10ml_). Filtrat je ispran zasićenim natrijum thiosulfatom (10ml_) organski slojevi su odvojeni, osušeni natrijum sulfatom, profiltrirani, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom dajući sirov proizvod. Prečišćavanjem preparativnom-HPLC dobijen je 4-(3-hidroksi-propil)-6-(3-metilsulphamoil-5-trifluormetil-fenil)-pirimidin-2-karbonitril (3.2mg).

<1>H NMR (MeOD): $ 8.89 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.08 (m, 2H). MSm/ z401.1 (M+1) 100%.

PRIMER 22.

4-( 3- Dimetilsulfamoil- 5- trifluormetil- fenil)- 6-( 3- piperidin- 1- il- propil)- pirimidin- 2- karbonitril

A:4-( 3- Metilsulfamoil- 5- trifluormetil- fenil)- 6-( 3- okso- propil)- pirimidin- 2- karbonitril

Suspenzija 4-(3-hidroksi-propil)-6-(3-metilsulfamoil-5-trifluormetil-fenil)-pirimidin-2-karbonitrila (235 mg) i Dess Martin reagensa (299 mg) u dihlormetanu (5 mL) je mešana 2 h na sobnoj temperature. Reakciona smeša je prečišćena brzom hromatografijom na koloni od silika gela dajući 4-(3-metilsulfamoil-5-trifluormetil-fenil)-6-(3-okso-propil)-pirimidin-2-karbonitril kao ulje ružičaste boje (300 mg).

MS m/ z 399.0 (M+1),100%.

Od ovog aldehida, sintetisano je sledeće jedinjenje metodom reduktivne aminacije kao što je prethodno opisano uPRIMERU7a

B:4-( 3- Dimetilsulfamoil- 5- trifluormetil- fenil)- 6-( 3- piperidin- 1- il- propil)- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3): 6 8.75 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 2.98 (t, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.35-2.50 (brm, 6H), 2.02-2.08 (m, 2H), 1.42-1.66 (br m, 6H). MS m/z 468.0 (M+1), 100%.

PRIMER 23

4-( 4- Metoksi- 3- trifluormetil- fenil)- 6- propil- pirimidin- 2- karbonitril

Bis(trifenilfosfin)paladijum dihlorid (34 mg, 0.05 mmol) je u atomsferi azota dodat u smešu 4-propil-6-trimetilstananil-pirimidin-2-karbonitrila (150 mg, 0.48 mmol) i 4-metoksi-3-trifluormetil-bromobenzena (148 mg, 0.58 mmol) u dimetilformamidu (3 mL). Smeša je zagrevana 5 sati na 80°C zatim koncentrovan pod snižeim pritiskom. Ostatku su dodati etil acetat i voda. Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su koncentraovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je hromatografisan na silika gelu (eluiranjem sa : Cikloheksan / DCM 7/3) dajući čvrsti ostatak koji je sprašen u pentanu. Posle filtracije, dobijen je 4-(4-metoksi-3-trifluormetil-fenil)-6-propil-pirimidin-2-karbonitril (18 mg, 11 %) kao beličast čvrsti ostatak.

<1>H NMR (CDCI3) 8 : 8.34 (d, J=8 Hz, 1H); 8.30 (s, 1H); 7.65 (s, 1H) ; 7.15 (s, 1H) ; 4.01 (s, 3H); 2.92 (t,J= 8 Hz, 2H); 1.95-1.85 (m, 2H); 1.05 (t,J = 7Hz, 3H).

MS m/ z: 322.1(M+1).

PRIMER 24

4-( 5- feAf- butil- 2- metoksi- fenil)- 6- propil- pirimidin- 2- karbonitril

A: 1 - tert- ButiM- metoksi- S- jodbenzen

<1>H NMR (CDCI3) 5 : 7.76 (d, J=2 Hz, 1H); 7.30 (dd, J=8 Hz, J'=2 Hz, 1H); 6.74 (d, J=8 Hz, 1H) ;3.83 (s, 3H); 1.28 (s, 9H).

<13>C NMR (CDCI3) 8 : 155.8, 145.5, 136.3, 126.3, 110.4, 85.9, 56.3, 34.0, 31.4.

B: 4-( 5- ferf- butil- 2- metoksi- fenin- 6- propil- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3) 5 : 8.05 (s, 1H); 7.99 (s, 1H); 7.51 (d, J=8Hz, 1H); 6.97 (d, J=8Hz, 1H); 3.90 (s, 3H); 2.81 (t,J= 8 Hz, 2H); 1.85-1.75 (m, 2H); 1.36 (s, 9H); 1.01 (t,J= 8 Hz, 3H).

MS m/ z: 310 (M+1).

PRIMER 25

4-( 3- Ciklopropil- fenil)- 6- propil- Dirimidin- 2- karbonitril

A: 3- Bromo- 1- ciklopropil- benzen

lod (0.335 g, 1.32 mmol), dijodmetan (4.3 mL, 53.0 mmol) i 3-bromostiren (5g, 26.4 mmol) su jedan za drugim dodati u suspenziju bakra (7.5 g, 118.8 mmol) u toluenu (50 mL). Smeša je refluksovana 140h, zatim profiltrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je destilovan pod sniženim pritiskom dajući 3-bromo-1-ciklopropilbenzen (0.55g, 10%) kao bezbojno ulje.

<1>H NMR (CDCI3) 5 : 7.35-7.25 (m, 1H); 7.25-7.20 (m, 1H); 7.15-7.05 (m, 1H) ; 7.05-6.95 (m, 1H); 1.95-1.85 (m, 1H); 1.05-0.95 (m, 2H); 0.75-0.65 (m, 2H).

B: 4-( 3- Ciklopropil- fenil)- 6- propil- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3) 5 : 7.85-7.80 (m, 2H); 7.68 (s, 1H); 7.41 (t, J=8 Hz, 1H); 7.30-7.20 (m, 1H); 2.84 (t,J =8 Hz, 2H) ; 2.05-2.95 (m, 1H); 1.90-1.80 (m, 2H) ; 1.10-0.95 (m, 5H); 0.80-0.75 (m, 2H).

MS m/ z: 264 (M+1).

HPLC (200-400nm): 92.2%.

PRIMER 26a.

4-( 3, 4- dimetoksi- fenil)- 6- propil- pirimidin- 2- karbonitril

A; 4- iod- 6- propil- pirimidin- 2- karbonitril

lod (1.64 g, 6.5 mmol) je na sobnoj temperaturi dodat u rastvor 4-propil-6-trimetilstananil-pirimidin-2-karbonitrila (2.0 g, 6.5 mmol) u THF-u (100 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata, zatim razblažena zasićenim rastvorom natrijum tiosulfata i THF je uparen pod sniženim pritiskom. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (3x100 ml). Kombinovani orgasnki slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni natrijum sulfatom, proiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je hromatografisan na koloni od silika gela (eluent : Cikloheksan / Etil acetat 5/5) dajući 4-jod-6-propil-pirimidin-2-karbonitril (1.28 g, 72%) kao bezbojno ulje.

<1>H NMR (CDCI3) 5 : 7.81 (s, 1H) ; 2.71 (t,J =8 Hz, 2H) ; 1.8-1.7 (m, 2H) ; 0.99 (t,J= 8 Hz, 3H).

<13>C NMR (CDCI3) 5 : 172.0, 143.7, 134.2, 129.2, 114.7, 38.8, 21.8, 13.7.

MS m/ z: 274 (M+1).

B: 4-( 3. 4- dimetoksi- fenil)- 6- propil- pirimidin- 2- karbonitril

U atmosferi azota atmosphere, (c=0.18 M) of 4-jod-6-propil-pirimidin-2-karbonitrila (1 mL, 0.18mmol) u degasiranom toluenu, vodeni rastvor (c=2 M) of kalijum karbonata (0.225 mL, 0.45 mmol) i tetrakis-(trifenilfosfin) paladijum (10 mg, 0.09 mmol) su redom dodati u rastvor (c= 0.216 M) of 3,4-dimetoksifenil boronske kiseline (1 ml, 0.216 mmol) u degasiranom toluenu. Smeša je 4h zagrevana na 105°C, zatim je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i pomešana je sa vodom (4 mL). Organski sloje je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je hromatografisan preparativnom HPLC (H20 + 0.05% TFA / CH3CN + 0.05% TFA) dajući 4-(3,4-dimetoksi-fenil)-6-propil-pirimidin-2-karbonitril (28 mg).

<1>H NMR (CDCI3) 8 : 7.75 (s, 1H); 7.66 (d, J=8 Hz, 1H) ; 7.63 (s, 1H) ; 6.97 (d, J=8 Hz, 1H) ; 4.02 (s, 3H); 3.97 (s, 3H); 2.82 (t, J=8 Hz, 2H); 1.85-1.75 (m, 2H); 1.02 (t,J= 7 Hz, 3H). MSm/ z: 284 (M+1).

Za dobijanje sledećih derivata korišćena je prethodno opisana procedura, polazeći od odgovarajućih derivata boronske kiseline:

26b: 4-( 2. 3- Dihidro- benzofuran- 5- il)- 6- propil- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3) 8 : 8.1-8.0 (m, 1H); 7.9-7.8 (m, 1H); 7.58 (s, 1H); 6.9-6.8 (m, 1H); 4.7-4.6 (m, 2H); 3.35-3.25 (m, 2H); 2.85-2.70 (m, 2H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.00 (t,J= 8 Hz, 3H).

MS m/ z: 266 (M+1).

26c: 4-( 3- Ciiano- fenil)- 6- propil- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3) 8 : 8.4-8.3 (m, 2H); 7.86 (d, J=8 Hz, 1H); 7.73 (s, 1H); 7.69 (t, J=8Hz, 1H); 2.89 (t, J=8Hz, 2H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.04 (t,J= 8 Hz, 3H).

MS m/ z: 249 (M+1).

26d: 4-( 3- Hlor- fenil)- 6- propil- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3) 8 : 8.10 (s, 1H); 7.99 (d, J=8Hz, 1H); 7.67 (s, 1H); 7.55-7.45 (m, 2H); 2.86 (t, J=8 Hz, 2H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.03 (t,J= 8 Hz, 3H).

MS m/ z : 258/260(M+1).

26e: 4-( 4- Dimetilamino- fenil)- 6- propil- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3) 8 : 8.03 (d, J=8 Hz, 2H); 7.53 (s, 1H); 6.75 (d, J=8 Hz, 2H); 3.08 (s, 6H); 2.76 (t, J=8 Hz, 2H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.00 (t,J =8 Hz, 3H).

MS m/ z: 267 (M+1).

26f: 4-( 2, 3- Dihidro- benzori, 41dioksin- 6- il)- 6- propil- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3) 6 : 7.7-7.6 (m, 2H); 7.58 (s, 1H); 6.98 (d, J=8 Hz, 1H); 4.35-4.25 (m, 4H); 2.80 (t, J=8 Hz, 2H); 1.85-1.75 (m, 2H); 1.01 (t,J= 8 Hz, 3H).

MS m/ z: 282 (M+1).

26g:4- Propil- 6-( 4- trifluormetil- fenil)- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3) 8 : 8.23 (d, J=8 Hz, 2H); 7.80 (d, J=8Hz, 2H); 7.75 (s, 1H); 2.88 (t, J=8 Hz, 2H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.04 (t,J =8 Hz, 3H).

MS m/ z: 292 (M+1).

26h:4-( 2- Metoksi- fenil)- 6- propil- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3) 8 : 8.07 (d, J=8Hz, 1H); 8.02 (s, 1H); 7.50-7.45 (m, 1H); 7.15-7.10 (m, 1H); 7.04 (d, J=8Hz, 1H); 3.93 (s, 3H); 2.82 (t, J=8 Hz, 2H) ; 1.9-1.8 (m, 2H) ; 1.02 (t,J= 8 Hz, 3H).

MS m/ z: 254 (M+1).

26i:4- Propil- 6-( 2- trifluormetil- fenil)- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3) 8 : 7.83 (d, J=8 Hz, 1H); 7.75-7.50 (m, 2H); 7.54 (d, J=8Hz, 1H); 7.49 (s, 1H); 2.87 (t, J=8 Hz, 2H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.01 (t,J= 8 Hz, 3H).

MS m/ z: 292 (M+1).

26j: 4-( 3- Acetil- fenil)- 6- propil- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3) 8 : 8.67 (s, 1H); 8.37 (d, J=8 Hz, 1H); 8.14 (d, J=8 Hz, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.67 (t, J=8Hz, 1H); 2.88 (t, J=8Hz, 2H) ; 2.72 (s, 3H); 1.9-1.8 (m, 2H) ; 1.03 (t,J =8 Hz, 3H).

MS m/ z: 266 (M+1)

26k:4-( 4- lzopropil- fenin- 6- propil- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3) 8 : 8.04 (d, J=8 Hz, 2H); 7.67 (s, 1H); 7.39 (d, J=8 Hz, 2H); 3.05-2.95 (m, 1H); 2.83 (t, J=8Hz, 2H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.30 (s, 3H); 1.29 (s, 3H); 1.02 (t, J = 8 Hz, 3H).

MS m/ z: 266 (M+1).

261:4-( Benzon, 31dioksol- 5- il)- 6- propil- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3) 8 : 7.68 (d, J=8 Hz, 1H); 7.62 (s, 1H); 7.58 (s, 1H); 6.94 (d, J=8Hz, 1H); 6.08 (s, 2H); 2.81 (t, J=8Hz, 2H); 1.85-1.75 (m, 2H); 1.01 (t,J= 8 Hz, 3H).

MS m/ z: 268 (M+1).

26m:4-( 3- Nitro- fenil)- 6- propil- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3) 8 : 8.92 (s, 1H); 8.53 (d, J=8 Hz, 1H); 8.43 (d, J=8 Hz, 1H); 7.81 (s, 1H); 7.77 (t, J=8Hz, 1H); 2.91 (t, J=8 Hz, 2H) ; 1.9-1.8 (m, 2H) ; 1.05 (t,J= 8 Hz, 3H). MSm/ z :269 (M+1).

26n: 4-( 3- Hlor- 4- fluor- fenil)- 6- propil- pirimidin- 2- karbonitril

1H NMR (CDCI3) 5 : 8.21 (d,J= 8 Hz, 1H); 8.1-8.0 (m, 1H); 7.66 (s, 1H); 7.35-7.20 (m, 1H); 2.9-2.8 (m, 2H); 1.90-1.75 (m, 2H); 1.03 (t,J = 7Hz, 3H). MSm/ z:266 (M+1).

26o:4-( 2, 5- Dimetoksi- fenil)- 6- propil- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3) 5 : 8.07 (s, 1H); 7.66 (d, J=3 Hz, 1H); 7.05 (dd, J= 8 Hz, J'=3 Hz, 1H); 6.97 (d, J=8 Hz, 1H); 3.88 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 2.82 (t, J=8Hz, 2H); 1.85-1.75 (m, 2H); 1.02 (t,J = 7Hz, 3H). MSm/ z:284 (M+1).

PRIMER 27a

4-( 2- Hlor- 5- trifluormetil- fenil)- 6- propil- pirimidin- 2- karbonitril

U atmosferi azota, rastvor (c=0.18 M) of 4-jod-6-propil-pirimidin-2-karbonitrila (1 mL, 0.18mmol) u degasiranom toluenu, vodeni rastvor (c=2 M) kalijum karbonata (0.225 mL, 0.45 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin) paladijum (10 mg, 0.09 mmol) su redom dodati u rastvor (c= 0.216 M) 2-hlor-5-(trifluormetil)fenil boronske kiseline (1 ml, 0.216 mmol) u degasiranom toluenu. Smeša je zagrevana 4h na 105°C, zatim ostavljena da se ohladi do sobne temperature i pomešana sa vodom (4 mL). Organski sloj je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je hromatografisan preparativnom HPLC (H20 + 0.05% TFA / CH3CN + 0.05% TFA) dajući 4-(2-hlor-5-trifluormetil-fenil)-6-propil-pirimidin-2-karbonitril (34 mg, 58%) čvrsti ostatak.<1>H NMR (CDCI3) 5 : 7.99 (s, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.7-7.6 (m, 2H); 2.89 (t, J=8Hz, 2H); 1.90-1.80 (m, 2H); 1.03 (t,J = 8Hz, 3H).

MS m/ z: 326 / 328 (M+1).

Za dobijanje sledećih derivata korišćena je prethodno opisana procedura, polazeći od odgovarajućih aril derivata boronske kiseline:

27b:4-( 3- Metansulfonil- fenil)- 6- propil- pirimidin- 2- karbonitril

<1>H NMR (CDCI3) 5 : 8.63 (s, 1H); 8.48 (d, J=8 Hz, 1H); 8.14 (d, J=8 Hz, 1H); 7.80-7.75 (m, 2H); 3.15 (s, 3H); 2.89 (t, J=8Hz, 2H) ; 1.9-1.8 (m, 2H); 1.04 (t,J =8 Hz, 3H). MSm/ z :308/310 (M+1).

PRIMER 28

4-( 3- Ciklopentil- fenil)- 6- propil- pirimidin- 2- karbonitril

A: N. N- dibenzil- 3- ciklopentil- anilin

Rastvor brom-ciklopentana (7.62g, 51.1 mmol) u suvom THF-u (25ml) je u kapima dodat u suspenziju opiljaka magnezijuma (1.24 g, 51 mmol) u etru (3ml) u struji azota takvom brzinom da se unutrašnja temperatura održava između 45 i 50°C. (posle nekoliko dodatih kapi rastvora, smeša je zagrevana na oko 50°C kako bi otpočela reakcija stvaranja Grignard-ovog reagensa). Posle 1.5h Grignard-ov reagens je cevčicom dodat u kapalicu, zatim razblažen sa 25 ml suvog THF-a i u toku 30 minuta u kapima dodat u hladan (0°C) rastvor sušenog ZnBr2(11.5g, 51 mmol) u suvom THF-u (90ml) u atomsferi azota. Posle 15 minuta reakciona smeša je ohađena na -60°C i dodat je PdCI2(dppf)2(249 mg, 0.34 mmol) (rastvor je postao crven). Rastvor 3-bromo-/V,A/-Dibenzil-anilina (6g, 17 mmol) u suvom THF-u (50 ml) je dodat u ovaj rastvor u toku 35 minutes. Zatim je uklonjeno ledeno kupatilo sa suvim ledom, i rastvor je ostavljenda se ugreje do sobne temperature preko noći. Posle dodatka 3N HCI (70 ml), pod sniženim pritiskom je uparen THF. Vodeni ostatak je ekstrahovan tri puta sa AcOEt (3 x 70 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (50 ml), zatim sa zasićenim rastvorom NaHC03(50 ml). Nerastvoran materijal je profiltriran i rastvor je ponovo ispran rastvorm soli (50 ml). Organski sloj je osušen uz pomoć MgS04i koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući traženo jedinjenje (5.8 g) koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.

<1>H NMR (CDCI3) 8 : 7.28-7.32 (4H, m), 7.21-7.25 (6H, m), 7.08 (1H, t,J =8Hz), 6.60-6.64 (2H, m), 6.55 (1H, dd,J1= 8Hz,J2= 2.4Hz), 4.62 (4H, s), 2.85 (1H, quint), 1.90-2.00 (2H, m), 1.65-1.75 (2H, m), 1.5-1.65 (2H, m), 1.45-1.5 (2H, m).

B: 3- ciklopentil- aniline hidrohlorid

A/,A/-Dibenzil-3-ciklopentil-anilin (6.07 g, 17.03 mmol) je hidrogenizovan uz pomoć Pd(OH)2(600 mg) opd pritiskom od 10 bara u smeši MeOH (80 ml), metoksietanola (20 ml), CH2CI2(20 ml) i koncentrovane HCI (1.63 ml), 20 h. Katalizator je uklonjen filtracijom i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatku su dodati CH2CI2i voda. pH je podešeno na oko 10 dodatkom NaOH u granulama. Organski sloj je ispran rastvorom soli, osušen MgS04i koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući 2.65g očekivanog anilina. Hidrohlorid je dobijen reakcijom sa etarskom HCI: 2.38 g, prinos : 71%. HPLC : 100%.

<1>HNMR (CD3OD) 8 : 7.44 (1H, t, J= 8 Hz), 7.38 (H, d, J = 8 Hz), 7.29 (1H,s), 7.21 (1H, m), 3.08 (1H, quint), 2.09-2.13 (2H, m), 1.83-1.86 (2H, m), 1.73-1.76 (2H, m), 1.60-1.63 (2H, m).

C: 1- ciklopentil- 3- iod- benzen

Rastvor natrijum nitrita (558 mg, 8.1 mmol) u vodi (10 ml) je u toku 5 minuta dodat u ohlađen (5°C) rastvor 3-ciklopentil-aniline hidrohlorida (1g, 5.1 mmol) u 6N HCI (25ml). Posle 50 minuta, dodat je rastvor kalijum jodida (2.02 g, 12.2 mmol) u vodi (10 ml) u toku 5 minuta. Smeša je zatim zagrevana 1h na 70 °C. Posle hlađenja do sobne temperature, pH je podešeno na 11 dodatkom 6N NaOH, i smeša je ekstrahovana tri puta sa CH2CI2(3 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani natrijum tiosulfatom (75 ml) yatim rastvorom soli (75 ml) i osušeni iznad MgSCv Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom dajući 1.23 g of sirovog materijala (HPLC : 67 %) koji je prečišćen hromatografijom na silka gelu (eluent : cikloheksan) dajući traženo jedinjenje u vidu ulja: 825 mg, yield : 60%.

<1>H NMR (CDCI3) 5 : 7.58 (1H, m), 7.50 (1H, d,J= 8 Hz), 7.19 (1H, br d), 7.00 (1H, t,J= 8 Hz), 2.92 (1H, quint), 2.03-2.07 (2H, m), 1.76-1.82 (2H, m), 1.65-1.70 (2H, m), 1.54-1.57 (2H, m).

D: 4-( 3- ciklopentil- fenil)- 6- propil- pirimidin- 2- karbonitril

Smeša 1-ciklopentil-3-jod-benzen (158 mg, 0.58 mmol), 4-propil-6-trimetilstananil-pirimidin-2-karbonitril (150 mg, 0.48 mmol) i PdCI2(PPh3)2(34 mg, 0.05 mmol) u suvom DMF-u (3ml) je 6h zagrevana na 80°C u atmosferi azota. Dodato je jo[ katalzatora (40 mg, 0.06 mmol) i smeša je zagrevana 12 h na 80°C. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatku je dodata voda (5 ml) i AcOEt (5ml). Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa AcOEt (2 x 5 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni sa MgS04i koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući 272 mg sirovog proizvoda koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: cikloheksan/AcOEt 95/5) dajući traženo jedinjenje: 51 mg, prinos: 36%, HPLC : 98%.

<1>H NMR (CDCI3) 5 : 7.99 (1H, s), 7.87 (1H, dt,J1= 5 Hz,J2= 2Hz), 7.69 (1H, s), 7.44 (2H, d,J= 5 Hz), 3.10 (1H, quint), 2.84 (2H, t,J= 7.6 Hz), 2.12-2.15 (2H, m), 1.81-1.88 (4H, m), 1.60-1.76 (4H, m), 1.02 (3H, t,J= 7.2 Hz). MSm/ z:292 (M+1).

PRIMER 29a

4-( 3- Ciklopropilamino- propil)- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

U rastvor 4-(3-okso-propil)-6-(3-trifluormetilfenil)-pirimidin-2-karbonitrila (153 mg) u metanolu (2 ml) dodat je ciklopropilamin (140 |xL), sirćetna kiselina (0.12 mL), i zatim natrijum triacetoksiborhidrid (210 mg). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 sata, zatim prečišćena preparativnom-HPLC. Izolovana je TFA so 4-(3-ciklopropilamino-propil)-6-(3-trifluormetilfenil)-pirimidin-2-karbonitrila kao beli čvrsti ostatak (70 mg).

<1>H NMR (MeOD): 5 8.50 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.81 (t, 1H), 3.28 (t, 2H), 3.09 (t, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 0.85-1.05 (m, 4H),. MSm/z347.4 (M+1), 30%.

29b:4- r3-( 1-( s)- Metil- 2- metoksietilamino)- propin- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril

U rastvor 4-(3-okso-propil)-6-(3-trifluormetilfenil)-pirimidin-2-karbonitrila (610 mg) u metanolu (8 ml) dodati su 1-(s)-metil-2-metoksietilamin (0.85 mL), sirćetna kiselina (0.5 mL), i na kraju natrijum triacetoksiborhidrid (0.82 g). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata, zatim razblažena vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (5%, 50 ml). Smeša je ekstrahovana etil acetatom (50 ml plus 3 x 20 ml). Kombinovani organski sloj je osušen natrijum sulfatom, profiltriran, rastvarač uparen u vakuumu. Ostatak je propušten kroz kolonu od silika gela eluiranjem sa DCM-MeOH (20:1) dajući 4-[3-(1-(s)-metil-2-metoksietilamino)-propil]-6-(3-trifluormetilfenil)-pirimidin-2-karbonitril (250 mg). Dobijeni neutralni proizvod je rastvoren u DCM i zatim je dodata HCI (1M u etru, 1 ml), dobijena je HCI so 4-[3-(1-(s)-metil-2-metoksietilamino)-propil]-6-(3-trifluormetilfenil)-pirimidin-2-karbonitrila filtracijom (180 mg).<1>H NMR (MeOD): 5 8.50 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.36 (d, 3H). MSm/ z379.5 (M+1), 80%.

Za dobijanje sledećih jedinjenja primenjena prethodno opisana procedura , polazeći od odgovarajućih derivata amina:

29c:4- r3-( 1-( S)- Karbamoil- etilamino)- propill- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril.

<1>H NMR (MeOD): 5 8.51 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.01 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.32 (d, 3H). MSm/ z377.9 (M+1). 100%.

29d:4- r3-( 1-( R)- Karbamoil- etilamino)- propin- 6-( 3- trifluormetil- fenil)- pirimidin- 2- karbonitril.

<1>H NMR (MeOD): 5 8.51 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 3.23 (q, 1H), 3.00 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.28 (d, 3H). MSm/ z378.4 (M+1), 100%.

29e:4- f3-( 1 - Etil- 1 - metil- propilamino)- propil1- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril so

trifluorsirćetne kiseline ( 1:1).

<1>H NMR (MeOD): 5 8.54 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 3.12 (m, 4H), 2.27 (m, 2H), 1.76 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 0.99 (t, 6H). MSm/ z 391.3(M+1), 100%.

29f:4- f3-( 1- Metil- ciklopropilamino)- propin- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril so

trifluorsirćetne kiseline ( 1:1)

<1>H NMR (CDCI3): 5 9.13 (bs, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.21 (t, 2H), 0.74 (t, 2H). MSm/ z:361.1 (M+1), 27%.

29g:4-[ 3-( 2- Hidroksi- etilamino)- propill- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin- 2- karbonitril so

trifluorsirćetne kiseline (1:1).

<1>H NMR (CDCI3): 5 9.04 (bs, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 3.05 (t, 2H), 2.34 (m, 2H). MSm/ z:351.3 (M+1), 20%.

29h:443-( 1- Karbamoil- 1- metil- etilamino)- propill- 6-( 3- trifluormetilfenil)- pirimidin^

<1>H NMR (MeOD): 5 8.55 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 3.03 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 1.39 (s, 6H). MSm/ z392.0 (M+1), 100%.

29i; 4- r3-( 2- Okso- pirolidin- 3-( S)- ilamino)- pro so

trifluorsirćetne kiseline ( 1:1) :

<1>H NMR (MeOD): 5 8.52 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 4.12 (t, 1H), 3.38-3.47 (m, 3H), 3.20-3.27 (m, 1H), 3.10 (t, 2H), 2.60-2.68 (m, 1H), 2.11-2.35 (m, 3H).MS m/ z390.3 (M+1), 100%.

PRIMER30:

Procedure testiranja

Aktivnost Katepsina K.

Inhibitorna aktivnost jedinjenja pronalaska predmetnog pronalaska je invitrodemonstrirana merenjem inhibicije rekombinantnog humanog Katepsina K na sledeći način: U 384 -to ćelijsku mikrotitar ploču dodatko je po 5|xl, 100|aM rastvora test jedinjenja u puferu za testiranje (100mM natrijum acetat pH5.5, 5mM EDTA, 5mM dithiotreitol) sa 10% dimetilsulfoksidom (DMSO), plus 10^1, 100|iM rastvora supstrata Z-Phe-Arg-AMC (Bachem; 7-amido-kumarin derivat dipeptida N-benziloksikarbonil-Phe-Arg-OH) u puferu za testiranje i 25|ul pufera za testiranje. U ćelije mikrotitar ploče je dodato po 10|o.l rastvora koncentracije 1mg/l aktiviranog recombinantnog humanog katepsina K, u puferu za testiranje, dajući kao krajnju koncentraciju inhibitora od 10p.M.

Enzimska aktivnost je određena merenjem fluorescence oslobođenog aminometilkumarina na 440nM ekscitacijom sa 390nM, na 10 minuta. Procenat enzimske aktivnosti je izračunata poređenjem ove aktivnosti sa aktivnosti rastvora koji ne sadrži inhibitor. Jedinjenja su zatim povrgnuta analizi reakcije na dozu kako bi se odradile vrednosti za IC50za aktivna jedinjenja (gde je IC5okoncentracija test jedinjenja koje izaziva 50 % inhibicije enzimatske aktivnosti). Jedinjenja pronalaska obično imaju vrednost plC50(negativni algaritam IC50koncentracije) za inhibiciju humanog katepsina K veću od 6, bolje veću od 7 kao za jedinjenja iz Primera±,2,4h,a najbolje vrednost plC50veću od 8, kao za jedinjenja iz Primera 3, 4a, 4d, 4e, 4f, 4g, 4i, 4r, 4s, 4u, 4a', 8a, 8c,14j, 14n.

Aktivnost Katepsina S.

Inhibitorna aktivnost jedinjenja pronalaska je prikazan invitromerenjem inhibitcije rekombinantnog humanog Katepsina S na sledeći način: U 384-to ćelijsku mikrotitar ploču dodato je 10(xl, 100>M rastvora test jedienjanj u puferu za analizu (100mM natrijum acetat pH5.5, 5mM EDTA, 5mM ditiotreitol) sa 10% dimetilsulfoksida (DMSO), plus 20^1, 250|iM rastvora supstrata.

Z-Val-Val -Arg-AMC (Bachem; 7-amido-kumarinski derivat tripeptid N-benziloksikarbonil-Val-Val-Arg-OH) u puferu za analizu i 45|J pufera za analizu. U ćeliju mikrotitar ploče je zatim dodato 25]ul, 2mg/l rastvora aktiviranog rekombinantnog humanog katepsina S, u puferu za analizu, dajući konačnu koncentraciju inhibitors od 10(aM.

Enzimska aktivnost je određena merenjem fluorescence oslobođenog aminometilkumarina na 440nM eksitacijom sa 390nM, na 20 minutes. Procenat enzimske aktivnosti je izračunata poređenjem ove aktivnosti i aktivnosti rastvora koji ne sadrži inhibitor. Jedinjenja su zatim podvrgnuta analizi krive reakcije na dozu da bi se odredile IC50vrednosti za aktivna jedinjenja (gde je IC50koncentracija test jedinjenja koje izaziva 50 % inhibitcije enzimske aktivnosti).

Claims

1. Derivati 4-fenil-pirimidin-2-karbonitrila opšte formule I gde: R predstavlja 1-3 supstituente poi nezavisno odabrane od (Ci-6)alkil (po potrebi supstituisan jednim ili više halogena), (d.6)alkiloksi (po potrebi supstituisane supstituisan jednim ili više halogena), cijano, halogen, hidroksi, nitro, (C3^)cikloalkil, CO(Ci.6)alkil, S(d-e)alkil, SO(C1.6)alkil, S02(d-6)alkil, S02NH(C1.8)alkil, S02NH2, NHCO(d-8)alkil i C02H; ili 2 supstituenta R na susednim položajima zajedno čine OCH20, OCH2CH20 ili CH2CH20; Rt je H ili (C1.6)alkil; R2is (C2-e)alkil, po potrebi supstituisan sa OH, (d^)alkiloksi, (C6.10)ariloksi, (C6-io)aril(d^)alkiloksi, jednim ili više halogena, NR3R4,C02H ili CONR6R7; R3i R4su nezavisno H, (d-s)alkil [po potrebi supstituisani jednim ili više halogena, (d-4)alkiloksi ili (C6-io)ariloksi], (d-a)cikloalkil [po potrebi supstituisani jednim ili više halogena], (d-4)alkil supstituisani sa 4-8 članim zasićenim heterocikličnim prstenom koji sadrži heteroatom odabran od O, S i NR5, 4-8 člani zasićen heterociklični prsten koji sadrži heteroatom odabran od O, S i NR5, (C6.10)arila, (C2-9)heteroarila [po potrebi supstituisan sa 1-3 supstituenta odabrana od halogena, CF3, (d^)alkila i (C1.4)alkiloksi], (C6-io)aril(d^)alkil ili (d-9)heteroaril(d^)alkil; ili R3i R4 zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 4-8 člani zasićen heterocikličan prsten, po potrebi supstituisan sa jedan ili više halogena ili sa CONR8R9, i po potrebi dalje sadrži 1 ili više heteroatoma odabranih od O, S i NR5; ili R3is H ili (d-^alkil; i R4is (C^)alkil supstituisan sa CONR8R9, COOR10, NR8,R9, NR8COR9, ili NR8CONR9R10; R5is H, (d-4)alkil [po potrebi supstituisan sa (C3.8)cikloalkil, (d-io)aril ili (C2-5)heteroaril], (C3.8)cikloalkil, (C6.io)aril ili (d-5)heteroaril; R6i R7su nezavisno H, (C^alkil ili 4-8 člani zasićen heterocikličan prsten koji sadrži heteroatom odabran od O, S i NR5; ili R6i R7zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 4-8 člani zasićen heterocikličan prsten, po potrebi supstituisan jednim ili više halogena, i po potrebi sadrži 1 ili više heteroatoma odabrana od O, S i NR5; R8i R9su nezavisno H ili (Ci^)alkil; ili R8i R9zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 4-8 člani zasićen heterocikličan prsten, po potrebi sadrži 1 ili više heteroatoma odabrana od O, S i NR5: R10 je H ili (C^)alkil; Ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

2. Derivat 4-fenil-pirimidin-2-karbonitrila prema zahtevu 1, naznačen time, što R predstavlja 1-3 supstituente po izboru nezavisno odabrane od (C1^)alkila [po potrebi supstituisan jednim ili vise halogena], (C1.6)alkiloksi [po potrebi supstituisan jednim ili više halogena], cijano i halogena; R, is H ili (d^alkil; R2is (C2-6)alkil, po potrebi supstituisan sa OH, (C^alkiloksi, jednim ili više halogena, ili NR3R4; R3i R4su nezavisno H, (C1-8)alkil [po potrebi supstituisan jednim ili više halogena], (C3. 8) cikloalkil [po potrebi supstituisan jednim ili više halogena], 4-8 člani zasićen heterocikličan prsten koji sadrži heteroatom odabran od O, S i NR5, (C6-io)aril, (C2. 9) heteroaril, (C6.io)aril(C1.4)alkil ili (C2.9)heteroaril(Ci^)alkil; ili R3i R4 zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 4-8 člani zasićen heterocikličan prsten, po potrebi supstituisan jednim ili više halogena, i po potrebi sadrži još 1 ili više heteroatoma odabranih od 0, S i NR5; R5je H, (Ci^)alkil [po potrebi supstituisan sa (C3.8)cikloalkil, (C6.10)aril ili (C2.5)-heteroaril], (C3.8)cikloalkil, (C6.io)aril ili (C2.5)heteroaril; Ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

3. Derivat 4-fenil-pirimidin-2-karbonitrila prema zahtevu 2, naznačen time, što je R2, (C2_6)alkil supstituisan sa OH, (C^alkiloksi, jednim ili više halogena, ili NR3R4.

4. Derivat 4-fenil-pirimidin-2-karbonitrila prema zahtevu 2 ili 3, naznačen time, što je R2, propil koji je na položaju 3 supstituisan sa NR3R4.

5. Derivat 4-fenil-pirimidin-2-karbonitrila prema jednom od zahteva 2-4, naznačen time, što 4-fenil grupa na meta položaju sadrži trifluorometil supstituent.

6. Derivat 4-fenil-pirimidin-2-karbonitrila formule I, naznačen time, što je odabran od: - 4-(3-hidroksi-1-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-karbonitrila; - (3-(piperidin-1-il)propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-karbonitrila; - [3-(1-etil-propilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-karbonitrila; -4-[3-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-karbonitrila; - 4-(3-cikloheksilamino-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-karbonitrila; - 4-{3-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-propil}-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-karbonitrila; - 4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-karbonitrila; - 4-(3-izopropilamino-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-karbonitrila; - 4-[3-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-karbonitrila; - 4-[3-(karbamoilmetilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-karbonitrila; - 4-[3-(karboksimetilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-karbonitrila; - 4-[3-(2-dimetilaminoetilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-karbonitrila; - 4-[3-(2-acetilaminoetilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-karbonitrila; -4-{3-[2-(2-okso-imidazolidin-1-il)-etilamino]-propil}-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-karbonitrila; - 4-(3,4-dimetilfenil)-6-[3-(metilkarbamoilmetil-amino)-propil]-pirimidin-2-karbonitrila; -4-[3-(2-acetilaminoetilamino)-propil]-6-(3,4-dimetil-fenil)-pirimidin-2-karbonitrila; -4-[3-(3-dimetilamino-propilamino)-propil]-6-(3,4-dimetil-fenil)-pirimidin-2-karbonitrila; -4-(3,4-dimetilfenil)-6-{3-[2-(1-metil-pirolidin-2-il)-etilamino]-propil}-pirimidin-2-karbonitrila; -4-(3-ciklopropilamino-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-karbonitrila; -4-[3-(1-(s)-metil-2-methoksietilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-karbonitrila; -4-[3-(1-(S)-karbamoil-etilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-karbonitrila; -4-[3-(1-(R)-karbamoil-etilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-karbonitrila; -4-[3-(1-etil-1-metil-propilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-karbonitrila; -4-[3-(1-metil-ciklopropilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-karbonitrila; -4-[3-(2-hidroksietilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-karbonitrila; -4-[3-(1-karbamoil-1-metil-etilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-karbonitrila; -4-[3-(2-okso-piroIidin-3-(S)-ilamino> ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

7. Derivat 4-fenil-pirimidin-2-karbonitrila prema jednom od zahteva 1-6 za primenu u terapiji.

8. Primena derivata 4-fenil-pirimidin-2-karbonitrila prema jednom od zahteva 1 -6 za dobijanje leka za lečenje oboljenja povezanih sa katepsinom K i katepsinom S kao šro je ateroskleroza, oboljenje kostiju kao stoje osteoporoza, inflamacija i imune bolesti kao što je reumatoidni artritis i multipl skleroza, i hronični bol kao što je neuropatski bol.

9. Farmaceutski preparat koji sadrži derivat 4-fenil-pirimidin-2-karbonitrila prema jednom od zahteva 1-6, ili njegovu farmceutski prihvatljivu so, u smeši sa farmaceutski prihvatljivim pomoćnim sredstvima.