RS20050091A - Farmaceutski komplet ne-fiksnih kombinacija tableta ace inhibitora i ne-tiazidnog diuretika u lečenju hipertenzije - Google Patents

Abstract

Pronalazak spada u oblast farmaceutskih proizvoda, odnosno medicinskih preparata karakterističnih po tome što predstavljaju novi sistem doziranja koncipiran u obliku farmaceutskog kompleta ne-efikasne kombinacije tableta iz grupe ACE inhibitora i grupe netiazidnih diuretika, a u svrhu savremene farmakoterapije hipertenzivnih oboljenja.Kao ACE inhibitor koristi se prevashodno enalapril u obliku maleata, a kao ne-tiazidni diuretik, indapamid. Navedeni aktivni principi su dobro ispitani i provereni lekovi, a njihovom kombinacijom se postiže sinergističko antihipertenzivno dejstvo preko različitih mehanizama, što omogućava primenu manjih doza lekova, čime se smanjuju incidence neželjenih dejstava lekova. Prednosti farmaceutskog kompleta enalaprila i indapamida su obezbedjenje redovnog, svakodnevnog i istovremenog uzimanja oba leka, veći komfor za pacijente i bolji farmakoterapijski odgovor. Različite doze i različit broj tableta enalaprila su definisana min devet kompleta, pružaju mogućnost izbora manje ili veće doze kao i potrebnog broja tableta u zavisnosti od stepena težine hipertenzije.

Description

FARMACEUTSKI KOMPLET NE-FIKSNIH KOMBINACIJA TABLETA ACE

INHIBITORAINE-TIAZIDNOG DIURETIKA U LEČENJU HIPERTENZIJE

1. Oblast tehnike

Pronalazak spada u oblast farmaceutskih proizvoda, odnosno medicinskih preparata karakterističnih po tome što predstavljaju novi sistem doziranja koncipiran u obliku farmaceutskog kompleta sastavljenog iz ne-fiksne kombinacije tableta karakterističnih po sastavu, iz grupe ACE inhibitora i ne-tiazidnih diuretika. Prema medjunarodnoj klasifikaciji patenata (MKP) oznaka je: A 61K31/40; A 61K31/44; A 61K 9/00; A 61K 9/46, A61K 31/00; A 61K 31/56, A61K 33/00.

2. Tehnički problem

Tehnički problem koji se rešava ovim pronalaskom je definisanje i izrada farmaceutskog kompleta sastavljenog od pojedinačnih galenskih formi, tableta specifičnog sastava, sa aktivnim supstancama iz grupe ACE inhibitora i iz grupe ne-tiazidnih diuretika, a sa ciljem obezbedjenja pouzdane kombinovane terapije hipertenzije različitog porekla i intenziteta, čime bi se prevazišli nedostaci sada poznatih rešenja u praksi.

Rešavanjem navedenih tehničkih problema postavilo se kao cilj i definisanje i izrada tipova kompleta u odnosu na broj i doze tableta, kao i načina pakovanja u zavisnosti od terapeutske namene, za laku, srednje tešku ili tešku hiperteziju u svrhu pouzdanosti terapije i visokog konfora pacijenata.

Pri rešavanju navedenih tehničkih problema javio se i problem definisanja aktivnih farmaceutskih ingredijenata i njihovih doza, čijom bi se kombinacijom moglo postići sinergističko antihipertenzivno dejstvo uz smanjenje incidence neželjenih efekata svakog od navedenih aktivnih principa.

Izbor i količina pomoćnih komponenti u formulisanju tableta koje su konstituenti farmaceutskog kompleta, je takodje tehnički problem čije je rešavanje postavljeno kao jedan od ciljeva, radi obezbedjenja odgovarajuće, neometane rastvorljivosti i resorpcije odabranih aktivnih principa ali i njihove uniformnosti i stabilnosti u finalnoj formulaciji.

3. Stanje tehnike

Hipertenzija je jedna od najrasprostranjenijih kardiovaskularnih bolesti savremenog sveta, visokog morbiditeta i ozbiljnih komplikacija. Rana dijagnoza, otklanjanje rizika i pravovremeno lečenje, omogućavaju normalan život, radnu sposobnost i smanjuju rizik komplikacija. Antihipertenzivni tretman redukuje navedeni rizik od kojih su najteži cerebralni insulti, hipertrofična kardiopatija, angina pektoris i renalna oštećenja.

Racionalno, efikasno i bezbedno lečenje hipertenzije je permanentni problem kardiologa. Svetska zdravstvena organizacija (WHO) kontinualno sprovodi studije o lečenju hipertenzije, a najnovije su ALLHAT i ANBP-2. Navedene studije se vrše na desetinama hiljada pacijenata, a u svrhu korigovanja postojećih terapijskih stavova, uspostavljanja novih smernica i adekvatnog izbora lekova da bi se postiglo optimalno lečenje hipertenzije. 2003. godine kompetentne Institucije Evrope i Amerike donele su jasne smernice u JNC 7( The Seventh Report of the Joint National Committee onPrevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure ) o principima lečenja hipertenzije gde se ukida propis o primeni monoterapije i odobrava primena više lekova iz različitih terapijskih grupa od kojih jedan mora biti diuretik.

Različite asocijacije kardiologa su se bavili ispitivanjem kombinacija ACE inhibitora i CCAs (kalcijum kanal antagonisti) kroz multicentrične studije koje su obuhvatile: cilazapril i nitredipin( Nakanishi and col . Curr. Ther. Res. 1992 ;52;514- S23),captopril i nitredipin( Gennari and col, Cardiovasc Drugs; Ther. 1989; 3;319- 325)enalapril i felodipin( Morgan

and col. Kidnev International 1992;41- suppl. 36; S78- S81).

U patentima EP489059, EP180785, EP 265685, WO 9607400, EP 272177 i EP 0884054, opisane su fiksne kombinacije ACE inhibitora i CCAs dihidropiridinskog tipa za lečenje arterijske hipertenzije .

PatentGB 2173399opisuje kombinovanu terapiju sa antihipertenzivom iz grupe beta blokatora i diuretikom hlortalidon ili Indapamid.

Kombinovana trojna terapija hipertenzije, koja uključuje fiksnu kombinaciju ACE inhibitora, beta blokatora i diuretika opisana je u patentu KR9507207.

Fiksna kombinacija ACE inhibitora i diuretika iz grupe tiazida kao što su bendroflumetiazid, benztiazid, hlorotiazid, hidrohlorotiazid, hidroflumetiazid, metilklotiazid i dr., i iz grupe odgovarajućih sulfonamida te diuretika koji štede kalijum, opisana je u patentu US

2003144213 .

Kombinacija u fiksnoj galenskoj formi, kapsuli ili tableti ACE inhibitora i Angiotenzin II receptor antagonista, opisan je u patentima Smith Cline Beecham(WO/92/10097)i Pfizer-a(US 91/17771)u svrhu eksperimentalnog rada na terapiji hipertenzije i srčanih poremećaja. U patentuWO 9749392definisani su predstavnici iz navedenih grupa enalapril i losartan sa neposrednom prezentacijom sastava i načina izrade.

Fiksna kombinacija ACE inhibitora i diuretika detaljno je opisana u patentu firme Servier-Lab(EA 2968),gde se navedene kombinacije koriste u terapiji mikrocirkulacionih oboljenja uključujući i hipertenziju. Pored ostalih predstavnika iz ACE grupe navodi se i enalapril i to u dve opcije kao monoterapijska jedinica i kao kombinacija sa tiazidnim diuretikom hidrohlorotiazidom. Karakteristično za navedeni patent, je zaštita fiksne kombinacije perindopril i indapamid. Navedene kombinacije delimično rešavaju problem obzirom da sa fiksnim kombinacijama je vrlo teško definisati (titrirati) individualno doziranje, a da se ne dese neopovoljne varijacije bilo sistolnog ili dijastolnog pritiska.

Analizom predhodno navedenih literaturnih podataka utvrdjeno je da ne postoje farmaceutski kompleti sačinjeni iz odvojenih jedinica, sa aktivnim supstancama ealapril i indapamid kao ni fiksne kombinacije istih .

Enalapril u obliku soli maleata je ACE inhibitor druge generacije i uveden je u terapiju 1986. godine od strane firme MSD kao supstanca sa značajno nižim ispoljavanjem neželjenih efekata i dužeg terapijskog delovanja od drugih predstavnika grupe. Navedeno je postignuto eliminacijom -SH grupe iz molekula. Enalapril maleat je neaktivni prekursor aktivne supstance enalaprilat, koja ima poznati mehanizam dejstva, a to je inhibicija stvaranja angiotenzina II, ali i inhibicija enzima u zidovima krvnih sudova i srcu, smanjenjem efekata simpatikusa, te vazodilatatorni efekat na arterije i arteriole, ne menjajući srčanu frekvenciju. Niz patenata definiše zaštitu stabilne formulacije sa enalapril maleatom, i procesa dobijanja proizvoda. Stabilizacija molekula podrazumeva zaštitu od degradacije u smislu hidrolize i ciklizacije.

Patenti koji definišu navedeno suEP 0545194, US 3.374.829i US5.690.962u kome su supstance za stabilizaciju natrijum-karbonat i natrijum-kiselikarbonat te natrijum hidroksid u postupku vlažne granulacije, što predstavlja dodatni kritični korak. Na istu temu patent US5.562.921štiti sastav sa neorganskim solima fosfata i mikrokristalne celuloze, što se u praksi nije pokazalo kao funkcionalno za datu namenu. US4.743.450patent štiti kombinaciju sa alkalnim i zemno-alkalnim karbonatima i saharidima u procesu vlažne granulacije, dok patenti US4.793 998i US4.830.853štite stabilizacionu upotrebu askorbinske kiseline i njene soli natrij uma, ali i dugih organskih kiselina poput maleinske, fumarne i si., u formulaciji.

Indapamid je sintetska supstanca, prvi član grupe antihipertenziva i diuretika koji pripadaju indolinima. Pomenuta supstanca je sulfonamidni diuretik i u svojoj hemijskoj strukturi sadrži metilindolinski prsten koji znatno povećava liposulubilnost supstance. Indapamid izaziva sniženje arterijskog pritiska smanjenjem perifernog otpora i vaskularne reaktivnosti sa istovremenim diuretičnim dejstvom. Pored navedenog poseduje i izvesne osobine Ca antagonista i koristi se i za tretman kongestivne insuficijencije miokarda.

Jedan od patenata koji definiše zaštitu formulacije sa indapamidom je patentGB 2295966kao smešu derivata laktoze, derivat škroba i polividona, koji štite aktivnu supstancu od degradacije kao i proces dobijanja, metodom direktne kompresije.

4. Opis rešenja tehničkog problema

Pronalaskom su definisani novi farmaceutski kompleti, koji se koriste u svrhu kontrolisane terapije hipertenvije različitog porekla i intenziteta.

Primarni ciljisuštinaovog pronalaska je izrada farmaceutskog kompleta koji se koristi u svrhu kontrolisane terapije hipertenzije različitog porekla i intenziteta a čine ga konstituenti:

a) individualne doze antihipertenzivnog agensa iz grupe ACE inhibitora,

a prevashodno enalaprila u obliku soli maleata, izradjena u galenskoj formi

neobložene tablete sa količinom aktivnog ingredijenta 2.5-20 mg po jedinici, i

b) individualne doze diuretika iz grupe sulfonamidskih diuretika,

a prevashodno indapamida, izradjena u galenskoj formi film obložene tablete sa

količinom aktivnog ingredijenta 1.25-2.5 mg po jedinici

U skladu sa navedenom suštinom pronalaska u kompletu je definisan različit broj konstituenata, tableta enalaprila i indapamida, u minimum devet tipova kombinacija (kompleta), što daje mogućnost kako individualizacije terapije pacijenata tako i prilagodjavanje doziranja u zavisnosti od stepena težine hipertenzije.

Ideja da se kombinuje enalapril sa indapamidom primenjena je i potvrdjena u multicentričnoj studiji EPIGRAF, u 30 centara Ruske federacije. Početak studije je bio 2003. godine, a izvedena je na 550 ispitanika sa vrednostima arterijskog pritiska >160/90 mmHg. Srednje godine ispitanika su bile 55.3 godine, a učešće u studiji je imalo 57% žena. Pri primeni kombinovane terapije Enalaprila i Indapamida došlo je do sniženja sistolnog pritiska za 38.8 mmHg i dijastolnog za 17.5 mmHg. Doze koje su definisane u studiji su enalaprila 2.5-20 mg/tbl. i indapamida 1.25 - 2.5 mg/tbl. Ciljne vrednosti pritiska su postignute kod 81% ispitanika. Neželjena dejstva su se javila po tipu u skladu sa neželjenim dejstvima monodoznih preparata, ali ne i po učestalosti (npr. kod 0.9% ispitanika se kao poznato neželjeno dejstvo ACE inhibitora javio suvi kašalj i 0.3% hiperkalijemija kao poznato neželjeno dejstvo indapamida). Studija je dizajnirana u skladu sa visinom krvnog pritiska na sledeći način:Prvi deo studije:početni lek je bio indapamid u dozi od 2.5 mg, a onda je dodavan Enalapril u različitim dozama u zavisnosti od visine pritiska. Ukoliko je sistolni pritisak bio ispod 170 mmHg enalapril je primenjen 2 x 2.5mg/dan ukupno 5 mg/dan. Ukoliko je bio izmedju 170 - 180 mmHg primenjen 2 x 5mg/dan ukupno 10 mg/dan. U slučaju daje sistolni pritisak bio veći od 180 mmHg primenjena doza enalaprila je bila 20 mg dnevno. Rezultati studije su pokazali daje dostizanje ciljanih vrednosti pritiska postignuto kod 81 % ispitanika i daje bezbednost primene terapije bila dobra.

Drugi deo studije:početni lek je bio indapamid u dozi od 1.25 mg uz doziranje enalaprila u različitim dozama u zavisnosti od visine pritiska (kao u prvom delu studije). Rezultati studije su pokazali daje dostizanje ciljanih vrednosti pritiska postignuto kod 79.6% ispitanika i daje bezbednost primene terapije bila takodje dobra, kao u prvom delu studije ali sa manje neželjenih efekata monosupstance, indapamida (hiperkalijemija kod 0.3% ispitanika). Jedan od ciljeva ovog pronalaska je, da su dati kompleti prema našem pronalasku sa različitim kombinacijama namenjeni lečenju različitog stepena jačine hipertenzija (blage, umerene i teške forme).

Takodje, jedan od ciljeva ovog pronalaska je da je upotrebom kompleta različitih kombinacija (primeri od 1-9) omogućeno postizanje idealne individualne doze uz minimalno variranje vrednosti pritiska sa pozitivnim farmakoterapijskim odgovorom. Primena kompleta sa različitim kombinacijama konstituenata, daje mogućnost da se enalapril u zavisnosti od visine pritiska primeni u manjoj ili većoj dozi ili potpuno izostavi. Kako je poznato reakcija na lekove je individualna i u zavisnosti od niza okolnosti u kojima se bolesnk nalazi, od načina ishrane, fizičkih aktivnosti, psihosocijalnog statusa a ne samo od visine krvnog pritiska i kliničke slike bolesnika

Jedan od ciljeva ovog pronalaska je smanjenje incidence neželjenih efekata, što se postiže primenom kompleta, jer postoji sinergističko antihipertenzivno dejstvo dva leka a kako im je dejstvo zasnovano na različitim mehanizmima, omogućena je primena manjih doza lekova. Cilj ovog pronalaska je i stabilna formulacija svakog pojedinačno konstituenata kompleta, sa minimalno upotrebi) enim količinama inaktivnih ingredijenata.

U skladu sa definisanim ciljem sačinjen je izbor i definisane su količine pomoćnih komponenti u formulisanju stabilne tablete sa ACE inhibitorom (enalapril u obliku maleata), tako da obezbedi maksimalnu i neometanu rastvorljivost tj. prelazak iz pro-leka u lek enalaprilat i time omogući njegovu zahtevanu bioraspoloživost. Stabilizacija molekule podrazumeva zaštitu od degradacije u smislu hidrolize, ali i ciklizacije.

Navedeno se postiglo kombinacijom enalapril maleata i silicijum-dioksida, koloidnog anhidrovanog (visoko-dispergovanog) propisanog težinskog odnosa 1 : 0.1. Propisanim vremenom mešanja u sporohodnom mešaču navedenih supstanci dolazi do stvaranja fizičke admiksture. Obzirom na prirodu ekscipijensa, koloidnog, visokodisperznog silicijum-dioksida kao antistatika, čestice mikronske veličine uspešno savladjuju naelektrisanje čestica aktivne komponente i oblažu ih. Na taj način su čestice aktivne komponente izolovane od spoljnog uticaja i uticaja drugih ekscipijenasa u tableti i mogućnost hidrolitičke degradacije i ciklizacije svedene su na minimum. Stabilisana aktivna supstanca se meša sa unapred pripremljenom mešavinom hidratisanog silicij um-dioksida (specifikacija u skladu sa Ph Eur) i magnezijum-karbonata (specifikacija u skladu sa monografijom iz Ph Eur, tip lakog gde prividni volumen 15 g u 180 ml) i parcijalno hidrolizovanog škroba (u skladu sa USP NF monografija), u propisanom odnosu 1:0.2:1.

Tableta je izradjena uz primenu tehnike kompaktiranja, te kompresije tako sačinjenog granulata. Pored navedenih ekscipijenasa moguća je upotreba različitih lubrikanasa i glidijanata, što je opisano u primerima (od 10 do 13).

Takodje, u skladu sa napred definisanim ciljem sačinjen je izbor i definisane su količine pomoćnih komponenti u formulisanju stabilne tablete sa sulfonamidskim diuretikom, indapamidom, tako da obezbedi maksimalnu i neometanu rastvorljivost i time omogući zahtevana bioraspoloživost.

Indapamid tableta, izradjena je mešanjem aktivne supstance i inaktivnih ekscipijenasa, silikonizirane laktoze sa mešavinom kukuruznog škroba u definisanom težinskom odnosu 1: 20 : 10 kao i punilaca metilceluloze, mikrokristalne celuloze i/ili bindera preželatinizirani škrob i/ili sredstava za dezintegraciju natrijum karboksimetil škroba. Zbog svoje prirode i antistatik osobina, silikonizirana laktoza (silicij um-dioksid, koloidni anhidrovani i Laktoza u odnosu 0.01:1) štiti aktivnu supstancu i obezbedjuje uniformnu distribuciju sa jedne strane delujućeg leka, a sa druge, dobru distribuciju sredstva za dezintegraciju u tableti, a time i brzo raspadanje tableta kao i zahtevanu rastvorljivost aktivnog principa.

Navedena mešavina se obradjuje standarnom metodom suve granulacije - kompaktiranje a kompaktirani granulat se uz prisustvo standardnih lubrikansa i glidijanta, tabletira na brzoj rotacionoj tablet presi (obrazloženo u primerima od 14 do 18). Sačinjena jezgra se oblažu vodenom film disperzijom. Disperzija je sačinjena od mešavine hidroksipropilmetil celuloza i hidroksipropil celuloze u težinskom odnosu 1:1 uz dodatak standardnih sredstava, boje titan-dioksida i lubrikansa talka.

Pronalaskom je dat i odgovarajući odabir adekvatnog oblika kontejnera u formi bočice ili blistera ili cold form blistera, a u svrhu očuvanja stabilnosti osnovnih konstituenata kompleta, uz istovremeno omogućavanje jednostavnije primene za pacijente u smislu praćenja terapije. Svakako da je i oblik kao i način izvlačenja kadica za dozirne jedinice kompleta veoma važan korak ka definisanju stabilnog proizvoda u roku trajanja. Prema navedenom definiše se oblik i pozicija na blister pakovanju za svaki konstituent kompleta, koji su namenjeni lečenju blage hipertenzije (primer 19). Broj kadica i raspored prikazani su u prilogu 1. Takodje definisan je oblik i pozicija na blister pakovanju za svaki konstituent kompleta, koji su namenjeni lečenju umereno teške i teške hipertenzije (primer 20). Broj kadica na blistera kao i raspored definisanje u prilogu 2.

Prema pogodnom ostvarenju pronalaska dato je kontaktno, blister pakovanje koje se sastoji od dve višeslojne folije. „Cold-form" folija se koristi za izradu donjeg dela blistera i sastoji od sloja OPA (orijentisani poliamid), aluminijumskog sloja i sloja PVC koji se nalazi sa unutrašnje strane blistera. Osnovna odlika ove folije je da se kadice u koje se smeštaju tablete formiraju takoznanim „hladnim postupkom" zbog čega je pogodna za pakovanje proizvoda koji su osetljivi na povišenu temperaturu. Gornja, štampana folija je aluminijumska folija koja sa spoljne strane ima zaštitim lak, a sa unutrašnje strane lak za termozavarivanje na bazi PVC-a koji omogućava kompletno zavarivanje sa donjom folijom. Debljina aluminij umskog sloja za obe folije je definisana tako da se može smatrati, da je propustljivost vodene pare pri definisanim uslovima ispitivanja 0 g/m<2>. Veličina blistera (114 x 59,2 mm) je odredjena tako da se obezbedi minimum prostora izmedju kadica koji garantuje zaptivenost svake jedinice tokom ,,in-use" perioda (tokom upotrebe) (Prilog 1). Prema drugom pogodnom ostvarenju pronalaska raspored kadica je definisan tako da nedvosmisleno ukazuje na način primene, tj. omogućava otvaranje prostora jednim potezom u kome se nalaze obe tablete koje je koriste istovremeno. Dimenzije blistera su zadržane jer je dokazano da se zadržava integritet blistera prilikom »in-use« primene (Prilog 2).

Kontaktno pakovanje je izradjeno od prihvatljivog materijala i to aluminijumske višeslojne folije koja je farmaceutskog kvaliteta, i koja predstavlja idealnu zaštitu i obezbedjuje stabilnost obe jedinice u definisanom roku trajanja. Pakovanjem u foliju navedenog kvaliteta proizvod se ne izlaže riziku uticaja visoke temperature obzirom da se blister formira hladnim izvlačenjem bez zagrevanja.

Pronalazak se obrazlaže sledećim primerima:

Detalji ovog pronalaska su dati u sledećim primerima, bez ograničenja opsega pronalaska samo na ostvarenja data u primerima:

Primer 1 -Komplet za lečenjeblagehipertenzije

Komplet tipa A sadrži ekvivalentni broj tableta enalaprila i indapamida, 15 + 15. Terapeutska doza enalaprila je 10 mg/tbl, a indapamida 2.5 mg/tbl.

Primer 2 -Komplet za lečenjeblagehipertenzije

Komplet tipa B sadrži ekvivalentni broj tableta enalaprila i indapamida, 15 + 15. Terapeutska doza enalaprila je 5 mg/tbl, a indapamida 2.5 mg/tbl.

Primer 3 -Komplet za lečenjeblagehipertenzije

Komplet tipa C sadrži ekvivalentni broj tableta enalaprila i indapamida, 15 + 15. Terapeutska doza enalaprila je 10 mg/tbl, a indapamida 1.25 mg/tbl.

Primer 4 -Komplet za lečenjeblagehipertenzije

Komplet tipa D sadrži ekvivalentni broj tableta enalaprila i indapamida, 15 + 15. Terapeutska doza enalaprila je 5 mg/tbl, a indapamida 1.25 mg/tbl.

Primer 5 -Komplet za lečenjeblagehipertenzije

Komplet tipa E sadrži ekvivalentni broj tableta enalaprila i indapamida, 15 + 15. Terapeutska doza enalaprila je 2.5 mg/tbl, a indapamida 1.25 mg/tbl.

Primer 6 -Komplet za lečenjeumerenehipertenzije

Komplet DUO tipa F je sastavljen od enalaprila i indapamida u količini 30+15 tableta . Terapeutska doza enalaprila je 10 mg/tbl, a indapamida 2.5 mg/tbl.

Primer 7 -Komplet za lečenjeumerenehipertenzije

Komplet DUO tipa G je sastavljen od enalaprila i indapamida u količini 30+15 tableta. Terapeutska doza enalaprila je 10 mg/tbl, a indapamida 1.25 mg/tbl.

Primer 8 -Komplet za lečenjeteškehipertenzije

Komplet DUO PLUS tipa H je sastavljen od enalaprila i indapamida u količini 30+15

tableta. Terapeutska doza enalaprila je 20 mg/tbl, a indapamida 2.5 mg/tbl.

Primer 9 -Komplet za lečenjeteškehipertenzije

Komplet DUO PLUS tipa I je sastavljen od enalaprila i indapamida u količini 30+15

tableta. Terapeutska doza enalaprila je 20 mg/tbl, a indapamida 1.25 mg/tbl.

Primer 10-Sastav tableta enalapril maleata 2.5 mg

Ovaj primer opisuje kvantitativni sastav tablete enalapril doze 2.5 mg /tbl i način izrade:

Način izrade:

1. Enalapril maleat i silicijum-dioksid se odmere i prositaju te u sporohodnom mešaču mešaju u vremenu od 30 min obrćući smer kretanja. 2. Hidratisani silicij um-dioksid i magnezij um karbonat laki, se odmere i mešaju u vremenu od 10 min obrćući smer kretanja, a zatim im se pridoda odmerena količina parcijalno

hidrolizovanog škroba koji ima ulogu bindera i homogenizira se u vremenu od 10 min.

3. Mešavina iz tačke 1 i tačke 2 se homogenizuju u vremenu max. 15 min.

4. Dobijena masa se kompaktira (suvo granulira odgovarajućom standarnom opremom) i tako dobijeni granulat se meša max. 10 min uz dodatak pogodnog definisanog lubrikansa.

5. Masa se tabletira na brzoj rotacionoj tablet presi.

Primer 11-Sastav tableta enalapril maleata 5 mg

Ovaj primer opisuje kvantitativni sastav tablete enalapril doze 5 mg /tbl i način izrade:

Način izrade: Isti kao u primeru 10

Primer 12-Sastavtableta enalapril maleata lOmg

Ovaj primer opisuje kvantitativni sastav tablete enalapril doze lOmg /tbl i način izrade.

Način izrade: isti kao u primeru 10

Primer 13-Sastavtableta enalapril maleata 20mg

Ovaj primer opisuje kvantitativni sastav tablete Enalapril doze 20mg /tbl i način izrade.

Način izrade: isti kao u primeru 10

Pronalazak se potvrđuje i seledećim testovima ispitivanja stabilnosti:

Uslovi testiranja

Postavljeni test ispitivanja stabilnosti ubrzanim starenjem, a u skladu sa ICH direktivom (tabela 1) za ovu fazu postupka na primeru proizvodaprimera 10,11,12i 13 je u uslovima 30°C i 65% RH i 40°C i 75% RH, pri kojima nije došlo do fizičko-hemijskih promena u dvanaest odnosno šest meseci (što odgovara stabilnosti u trajanju od min 2 godine i uslovima čuvanja od 15-25°C). Rezultati su potvrdjeni i ispitivanjem stabilnosti dugotrajnim starenjem (25°C i 60% RH).

Primer 14-Sastav tableta indapamid 2.5 mg

Ovaj primer opisuje kvantitativni sastav tablete indapamid doze 2.5 mg /tbl i način izrade.

Način izrade jezgara:

1. Indapamid, silikonizirana laktoza i kukuruzni škrob se mere, prositaju i mešaju u brzohodnom mešaču na brzini 57 rpm u vremenu od max. 4 min. 2. Mešavina se potom kompaktira na kompaktoru i egalizira na veličinu čestica ne veću od 0.5 mm 3. Egalizirana mešavina se lubricira sa pomenutim lubrikansima u vremenu od 3 min u brzohodnom mešaču pri brzini 57 rpm-a.

4. Masa se tabletira na brzoj rotacionoj tablet presi.

5. Silikonizirana laktoza je mešavina silicijum dioksida koloidnog, anhidrovanog i laktoze monohidrat u odnosu 0.001:1, a priredjuje se mešanjem i kompaktiranjem i mlevenjem granulata.

Primer 15-Sastav tableta indapamid 2.5 mg

Ovaj primer opisuje kvantitativni sastav tablete indapamid doze 2.5 mg /tbl i način izrade.

Način izrade: kao u primeru 14

Primer 16-Sastav tableta indapamid 1.25 mg

Ovaj primer opisuje kvantitativni sastav tablete indapamid doze 1.25 mg /tbl

Način izrade: kao u primeru 14

Primer 17-Sastav tableta indapamid 1.25 mg

Ovaj primer opisuje kvantitativni sastav tablete indapamid doze 1.25 mg /tbl i način izrade.

Način izrade: kao u primeru 14

Primer 18-Film obloga jezgara indapamid 2.5 mg i 1.25 mg

Ovaj primer opisuje kvantitativni sastav film obloge koja iznosi 2-3 masena dela jezgara tačnije 2.5 mas%. Priprema film disperzije kao i način nanošenja su standarni.

Prečišćena voda dodaje se u količini da film disperzija ima 10 mas% suve materije.

Pronalazak se potvrđuje i seledećim testovima ispitivanja stabilnosti:

Uslovi testiranja

Postavljeni test ispitivanja stabilnosti ubrzanim starenjem, a u skladu sa ICH direktivom (tabela 2) za ovu fazu postupka na primeru proizvodaprimera 14, 15, 16, 17 i 18je u uslovima 30°C i 65% RH i 40°C i 75% RH, pri kojima nije došlo do fizičko-hemijskih promena u dvanaest odnosno šest meseci (što odgovara stabilnosti u trajanju od min 2 godine i uslovima čuvanja od 15-25°C). Rezultati su potvrdjeni i ispitivanjem stabilnosti dugotrajnim starenjem (25°C i 60% RH).

Primer 19—Kontaktno pakovanje za farmaceutski komplet za lečenje blage hipertenzije

Ovaj primer definiše oblik i poziciju na blister pakovanju za svaki konstituent kompleta, koji su namenjeni lečenju blage hipertenzije. Broj kadica i raspored su u skladu sa načinom doziranja leka u toku dana. Veličina blistera garantuje zaptivenost blistera, kao važnog preduslova za održavanje kvaliteta proizvoda tokom roka trajanja. Materijal za blister, kao kontaktno pakovanje je odabran tako da predstavlja idealnu zaštitu i obezbedjuje stabilnost obe jedinice u definisanom roku trajanja. Tokom procesa pakovanjem u foliju navedenog kvaliteta proizvod se ne izlaže riziku uticaja visoke temperature obzirom da se blister formira hladnim izvlačenjem (Prilog 1).

Primer 20-Kontaktno pakovanje za farmaceutski komplet za lečenje umereno

teške hipertenzije i teške hipertenzije

Ovaj primer definiše oblik i poziciju na blister pakovanju za svaki konstituent kompleta, koji su namenjeni lečenju umereno teške i teške hipertenzije. Materijali za izradu kontaktnog pakovanja su identični kao u prethodnom primeru. Broj kadica na blistera, kao i njihov raspored, definisani su tako da se obezbedjuje pravilno doziranje dve tablete koje se istovremeno koriste, odnosno jedne u narednom intervalu, kako bi se eliminisala greška u terapiji. Ovakav način pakovanja omogućava konforniju primenu leka kod pacijenata koji uglavnom pripadaju starijoj populaciji, a koji su na hroničnoj terapiji (Prilog 2).

Claims (17)

1 Farmaceutski komplet, koji se koristi u svrhu terapije hipertenzije različitog porekla i intenziteta, naznačentime,što se sastoji od konstituenta u pojedinačnim dozirnim formama i to: a) pojedinačne dozirne forme antihipertenzivnog agensa iz grupe ACE inhibitora, prevashodno enalaprila u obliku soli maleata, izradjene u galenskoj formi neobložene tablete sa količinom aktivnog ingredijenta 2.5 mg - 20 mg po jedinici, pri čemu je varijabilan broj jedinica od petnaest ili trideset u zavisnosti od tipa kompleta, odnosno njegove namene . b) pojedinačne dozirne forme diuretika iz grupe sulfonamidskih derivata, prevashodno indapamida, izradjene u galenskoj formi film obložene tablete sa količinom aktivnog ingredijenta 1.25 mg - 2.5 mg po jedinici, pri čemu je fiksni broj jedinica od petnaest film tableta u svakom tipu kompleta.

2. Farmaceutski komplet prema zahtevu 1,naznačeni time,što je definisano minimumdevetkombinacija kompleta, a za namenu postizanja idealne individualne doze uz minimalno variranje vrednosti kako sistolnog tako i dijastolnog pritiska.

3. Farmaceutski komplet prema zahtevu 1-2,naznačeni time,što se tipovi kompleta koriste za lečenje blage, srednje teške i teške hipertenzije.

4. Farmaceutski komplet prema zahtevu 1-3,naznačen time,što je definisano minimum pet tipova kompleta A, B, C, D i E, a namenjeni su lečenju blage hipertenzije; sadrže ekvivalentni broj tableta oba konstituenta 15 + 15 jedinica, a terapeutske doze aktivnog ingredijenta po jedinicama su varijabilne: a) dozirne jedinice kompleta tipa C imaju terapeutske doze enalapril maleata 10 mg/tbl., a indapamida 2.5 mg/tbl. b) dozirne jedinice kompleta tipa B imaju terapeutske doze enalapril maleata 5 mg/tbl., a indapamida 2.5 mg/tbl. c) dozirne jedinice kompleta tipa C imaju terapeutske doze enalapril maleata 10 mg/tbl., a indapamida 1.25 mg/tbl. d) dozirne jedinice kompleta tipa D imaju terapeutske doze enalapril maleata 5 mg/tbl., a indapamida 1.25 mg/tbl. e) dozirne jedinice kompleta tipa E imaju terapeutske doze enalapril maleata 2.5 mg/tbl., a indapamida 1.25 mg/tbl.

5. Farmaceutski komplet prema zahtevu 1-3,naznačen time,što je definisano minimum dva tipa kompleta F i G, a namenjeni su lečenju srednje teške hipertenzije; kompleti sadrže 30 + 15 jedinica, a terapeutske doze aktivnog ingredijenta po jedinicama su varijabilne: a) dozirne jedinice kompleta tipa F imaju terapeutske doze enalapril maleata 10 mg/tbl., a indapamida 2.5 mg/tbl. b) dozirne jedinice kompleta tipa G imaju terapeutske doze enalapril maleata 10 mg/tbl., a indapamida 1.25 mg/tbl.

6. Farmaceutski komplet prema zahtevu 1-3,naznačeni time,što je definisano minimum dva tipa kompleta H i I a namenjeni su lečenju teške hipertenzije; kompleti sadrže 30+15 jedinica, a terapeutske doze aktivnog ingredijenta po jedinicama su varijabilne: a) dozirne jedinice kompleta tipa H imaju terapeutske doze enalapril maleata 20 mg/tbl., a indapamida 2.5 mg/tbl. b) dozirne jedinice kompleta tipa I imaju terapeutske doze enalapril maleata 20 mg/tbl., a indapamida 1.25 mg/tbl.

7. Farmaceutski komplet prema zahtevu 1-6,naznačeni time,da njihovom upotrebom u lečenju hipertenzije dolazi do smanjenja incidence neželjenih efekata jer dozirne jedinice kompleta imaju sinergističko dejstvo i omogućena je primena manjih doza lekova.

8. Postupak za dobijanje farmaceutskog kompleta prema zahtevu 1-7,naznačen time,što je definisana tačna farmaceutska kompozicija i postupak izrade svakog od konstituenata u svrhu izrade stabilnih dozirnih jedinica uz obezbedjenje rastvorljivosti aktivnog farmaceutskog ingredijenta kao i njegove bioraspoloživosti.

9. Farmaceutski komplet prema zahtevu 1-8,naznačen time,što definisanu farmaceutsku kompoziciju dozirne jedinice enalapril maleat čini mešavina aktivne supstance i visokodisperznog silicij um-dioksida u odnosu 1: 0.1 pri čemu se vrši stabilizacija enalaprila oblaganjem čestica sa visokodisperznim silicijum-dioksidom na osnovu njegovih antistatičkih osobina čime sprečava hidrolitičku i ciklizacionu degradaciju.

10. Farmaceutski komplet prema zahtevu 1-9,naznačen time,da su punioci u kompoziciji dozirne jedinice enalapril maleat, mešavina hidratisanog silicij um-dioksida, lakog magnezijum-karbonata i parcijalno hidrolizovanog škroba, pri čemu se one nalaze u težinskom odnosu 1:0.2:1.

11. Farmaceutski komplet prema zahtevu 1-10,naznačen time,što definisanu farmaceutsku kompoziciju dozirne jedinice indapamid čini mešavina aktivne supstance, silikonizirane laktoze i kukuruznog škroba u defmisanom težinskom odnosu 1:20:10.

12. Farmaceutski komplet prema zahtevu 1- 11,naznačen time,da u kompoziciji dozirne jedinice indapamid, mogu biti definisani i punioci metilceluloza i mikrokristalna celuloza i/ili binderi kao što je preželatinizirani škrob i/ili sredstava za dezintegraciju kao što je natrij um škrob glikolat.

13. Farmaceutski komplet prema zahtevu 1-12,naznačen time,da lubrikansi i glidijanti koji se koriste u kompoziciji dozirnih jedinica enalapril i indapamid, mogu biti izmedju ostalih, magnezijum stearat, natrijum stearil fumarat i talk.

14. Postupak za dobijanje dozirnih jedinica kompleta prema zahtevu 1-13,naznačen time,što se za obe dozirne jedinice priprema granulata sprovodi jednostavnim i vremenski kratkim postupkom kompaktiranja suvom granulacijom.

15. Farmaceutski komplet prema zahtevima 1-14,naznačeni time,što je kontejner za pakovanje u formi blistera formiranog hladnim putem od višeslojne aluminijumske folije farmaceutskog kvaliteta kojim se obezbedjuje stabilnost proizvoda u definisanom roku trajanja.

16. Farmaceutski komplet prema zahtevima 1-15,naznačeni time,što je blister za pakovanje kompleta tipa A, B, C, D i E definisan tako da se po pravilnom rasporedu pakuju obe dozirne forme u blister tipa »cold form«, dimenzija 114 x 59.2 mm, koji obezbedjuje zaptivenost svake pojedinačne jedinice tokom upotrebe.

17. Farmaceutski komplet prema zahtevima 1-16,naznačeni time,što je blister za pakovanje kompleta tipa F, G, H i I definisan tako daje odabran kontakt materijal za izradu blistera tipa »cold form«, dimenzija 114 x 59.2 mm, koji obezbedjuje zaptivenost svake pojedinačne jedinice tokom upotrebe, pri čemu raspored kadica za obe dozirne forme omogućava precizno i pravilno doziranje.