[go: up one dir, main page]

RS20050058A - Derivati hinolina i njihova upotreba kao mikobakterijskih inhibitora - Google Patents

Derivati hinolina i njihova upotreba kao mikobakterijskih inhibitora

Info

Publication number
RS20050058A
RS20050058A YUP-2005/0058A YUP20050058A RS20050058A RS 20050058 A RS20050058 A RS 20050058A YU P20050058 A YUP20050058 A YU P20050058A RS 20050058 A RS20050058 A RS 20050058A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
halo
phenyl
group
Prior art date
Application number
YUP-2005/0058A
Other languages
English (en)
Inventor
Jozef F.Elisabetha Van Gestel
Jerome E. George Guillemont
Marc Gaston Venet
Herve Jean Joseph Poignet
Laur. Franc.Bernadette Decrane
Daniel Vernier
Frank Christopher Odds
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=31188461&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS20050058(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V., filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.,
Priority to MEP-2008-92A priority Critical patent/ME00131B/me
Publication of RS20050058A publication Critical patent/RS20050058A/sr
Publication of RS52431B publication Critical patent/RS52431B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Prikazani pronalazak se odnosi na nove supstituisane derivate hinolina opšte formule (Ia) ili opšte formule (Ib), njihove farmaceutski prihvatljive kisele ili bazne adicione soli, stereohemijske izomerne oblike, tautomerne oblike i oblike N-oksida. Jedinjenja za koja je zatražena zaštita su korisna u lečenju mikobakterijskih bolesti, naročito onih bolesti izazvanih mikobakterijama kao što su Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium and M. marinum. Naročito, zatražena je zaštita za jedinjenja u kojima nezavisno jedan od drugog, R1 je bromo, p=1, R2 je alkoksi, R3 je opciono supstituisan naftil ili fenil, q=1, R4 i R5 svaki nezavisno su vodonik, metil ili etil, R6 je vodonik, r je jednak 0 ili 1 i R7 je vodonik. Takodje zatražena je zaštita za kompoziciju koja se sastoji od farmaceutski prihvatljivih nosača i kao aktivne materije, terapeutski efikasne količine jedinjenja za koja je zatražena zaštita, upotrebu jedinjenja za koja je zatražena zaštita ili kompozicija za proizvodnju leka za lečenje mikobakterijskih bolesti i postupak za pripremanje jedinjenja za koja je zatražena zaštita.

Description

DERIVATI HINOLINAI NJIHOVA UPOTREBA KAO
MIKOBAKTERIJSKIH INHIBITORA
Prikazani pronalazak se odnosi na nove susptituisane derivate hinolina korisne u lečenju mikobakterijskih bolesti, naročito onih bolesti izazvanih patogenim mikobakterijama kao što su$ dycobacterium tuberculosis, M.
bovis, M. avium i M. jnarinum.
Mycobacterium tuberculosisje sredstvo koje izaziva tuberkulozu (TB), ozbiljnu i potencijalno fatalnu infekciju sa velikom rasprostranjenošću u svetu. Procene Svetske zdravstvene ogranizacije ukazuju da više od 8 miliona ljudi dobiju TB svake godine, a godišnje umire 2 miliona ljudi od tuberkuloze. U poslednjoj dekadi, širom sveta narasli su TB slučajevi 20% kao najteže breme u najsiromašnijim zajednicama. Ukoliko se ovaj trend nastavi, sledećih dvadeset godina TB učestalost će porasti do 41%. Pedeset godina od uvođenja efikasne hemoterapije, TB ostaje posle AIDS-a, vodeći infektivni uzrok smrtnosti odraslih u svetu. Rastu komplikovane TB epidemije usled rastuće struje otpornih sojeva na više lekova i smrtonosne simbioze sa HlV-om. Kod ljudi koji su HIV pozitivni i inficirani sa TB-om 30 puta pre se razvije aktivni TB nego kod ljudi koji su HIV negativni, a TB je uzrok smrti jednog od svaka tri čoveka sa HIV/AIDS -om širom sveta.
Svi postojeći prilazi lečenju tuberkuloze uključuju kombinacije više sredstava. Na primer, režim preporučen od strane US Public Helth Service je kombinacija izoniazida, rifampicina i pirazinamida u toku dva meseca, a zatim slede sami izoniazid i rifampicin u toku četiri meseca. Sa ovim lekovima se nastavlja još sedam meseci kod pacijenata inficiranih HlV-om. Za pacijente inficirane sa sojevimaM. tuberculosiskoji su otporni na više lekova, sredstva kao što su etambutol, streptomicin, kanamicin, amikacin, capreomicin, etionamid, cikloserin, ciprofoksacin i ofloksacin su dodavani u kombinovane terapije. Ne postoje pojedinačna sredstva koja su efiksana u kliničkom lečenju tubrekuloze, niti bilo koja kombinacija sredstava koja nudi mogućnost terapije u trajanju manjem od šest meseci.
Postoji visoka medicinska potreba za novim lekovima koji poboljšavaju tekuće lečenje omogućavanjem režima koji olakšavaju pacijentu i obezbeđuju prihvatanje. Kratki režimi i oni koji zahtevaju manje nadgledanja su najbolji način za postizanje istog. Najviše koristi od lečenja dolazi u prva 2 meseca u toku intenzivne ili baktericine faze, gde su četiri leka data zajedno; bakterisjko opterećenje je veoma smanjeno i pacijenti postaju neinfektivni. Nastavljanje u toku 4- do 6-meseci ili sterilizacija je faza potrebna da eliminiše istrajne bacile i smanji rizik povraćaj a. Bili bi izuzetno korisni jaki sterilizirajući lekovi koji skraćuju tretman na 2 meseca ili manje. Takođe su potrebni lekovi koji olakšavaju prihvatanje zahtevanjem manje intenzivne supervizije. Očigledno, da će obezbediti najveću korist jedinjenje koje smanjuje i ukupnu dužinu lečenja i učestalost davanja leka.
TB epidemije sa komplikacija nastaju usled povećane učestalosti sojeva rezistentnih na više lekova ili MDR-TB. Do četiri procenta svih slučajeva širom sveta se smatra MDR-TB - oni koji su otporni na većinu efikasnih lekova iz standarda četiri leka, izoniazida i rifampina. MDR-TB je letalan kada se ne leči i ne može biti adekvatno lečen kroz standardnu terapiju, tako da lečenje zahteva do 2 godine lekova 'druge linije'. Ovi lekovi su uglavnom toksični, skupi i marginalno efikasni. U nedostatku efikasne terapije, infektivni MDR-TB pacijenti nastavljaju da šire bolest, proizvodeći nove infekcije sa MDR-TB sojevima. Postoji visoka medicinska potreba za novim lekovima sa novim mehanizmom dejstva, čiju aktivnost proviv MDR sojeva je lako dokazati.
Postupak prikazanog pronalska je da obezbedi nova jedinjenja, naročito supstituisane derivate hinolina, koji imaju osobine inhibicije rastva mikobakterija i zbog toga su korisni u lečenju mikobakterijskih bolesti, naročito onih bolesti izazvanih patogenim mi kob akter ij ama kao što je
Mycobacterium Tuberculosis, M. bovis, M. avium i M. marinum.
Supstitupsani hinolini su već opisani u US 5,965,572 (Sjedinjene Američke države) za lečenje antibiotski rezistentnih infekcija i u WO 00/34265 za inhibiciju rasta bakterijskih mikroorganizama. Nijedna od ovih publikacija ne opisuje derivate supstituisanih hinolina prema našem pronalsku.
Prikazani pronalazak se odnosi na nove supstituisane derivate hinolina prema formuli (Ia) ili formuli (lb)
njihove farmaceutski prihvatljive kisele ili bazne adicione soli, stereohemijske izomerne oblike i tautomerne oblike i oblike N-oksida, u kojima: R<1>je vodonik, halo, haloalkil, cijano, hidroksi, Ar, Het, alkil, alkiloksi, alkiltio, alkiloksialkil, alkiltioalkil, Ar-alkil ili di(Ar)alkil; p je celi broj koji je jednak nuli, 1, 2, 3 ili 4; R<2>je vodonik, hidroksi, tio, alkiltio, alkiloksialkiloksi, alkiltio, mono ili di(alkil)amino ili radikal formule
u kojoj Y
je CH2, O, S, NH ili N-alkil;
R<3>je alkil, Ar, Ar-alkil, Het ili Het-alkil;
q je celi broj jednak nuli, 1, 2, 3 ili 4;
R<4>i R<5>su svaki nezavisno vodonik, alkil ili benzil; ili
R<4>i R<5>zajedno i uključujući N za koji su vezani mogu obrazovati radikal koji je izabran iz grupe koju čine pirolidinil, 2H-pirolil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, pirolil, imidazolidinil, pirazolidinil, 2-imidazolinil, 2-pirazolinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, piperidinil, piridinil, piperazinil, imidazolidinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazifnil, morfolinil i tiomorfolinil, opcion<p>supstituisani sa alkil, halo, haloalkil, hidroksi, alkiloksi, amino, mono- ili dialkilamino, alkiltio, alkiloksialkil,
alkiltioalkil i pirimidinil;
R<6>je vodonik, halo, haloalkil, hidroksi, Ar, alkil, alkiloksi, alkiltio,
alkiloksialkil, alkiltioalkil, Ar-alkil ili di(Ar)alkil ili
dva vicinalna R<6>mogu biti uzeta zajedno da obrazuju bivalentni radikal
formule =C-C=C=C-;
r je celi broj jednak 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; i
R je vodonik, alkil, Ar ih Het;
R<8>je vodonil ili alkil;
R<9>je okso; ili
R i R zajedno formiraju radikal =N-CH=CH-
alkil je prav ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 1 do 6
ugljenikovih atoma; ili ciklični zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 3 do 6 ugljenikovih atoma; ili ciklični zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 3 do 6 uglejnikovih atoma vezan za prav ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 1 do 6 ugljenikovih atoma; gde svaki ugljenikov atom može biti opciono supstituisan sa halo, hidroksi, alkiloksi ili
okso;
A je homocikl koji je izabran iz grupe koju čine fenil, naftil, acenaftil,
tetrahidronaftil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, od kojih je svaki susptituisan nezavisno iz grupe koju čine hidroksi, halo, cijano, nitro, amino, mono- ili dialkilamino, alkil, haloalkil, alkiloksi, haloalkiloksi, karbonil,
alkiloksikarbonil, aminokarbonil, morfolinil i mono- ili
dialkilaminokarbonil;
Het je monociklični heterocikl izabran iz grupe koju čine N-fenoksipiperidinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil; ili biciklični heterocikl izabran iz grupe koju čine hinolinil, hinoksalinil, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzofuranil, benzotienil, 2,3-dihidrobenzo[l,4]dioksinil ili benzo[l,3]dioksolil; svaki monociklični i biciklični heterocikl mogu opciono biti supstituisani na ugljenikovom atomu sa 1, 2
ili 3 supstituenta izabranih od halo, hidroksi, alkil ili alkiloksi;
halo je supstituent izabran iz grupe od fluoro, hloro, bromo i jodo haloalkil je prav ili zasićeni ugljovodnonični radikal koji ima od 1 do 6
ugljenikovih atoma ili ciklični zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 3 do 6 ugljenikovih atoma, gde jedan ili više ugljenikovih atoma su supstituisani sa jednim ili više halo atoma.
Jedinjenja prema formuli (Ia) i (lb) su međusobno povezana tj. jedinjenja prema formuli (lb), sa R<9>koje je jednak okso je tautomerni ekvivalent jedinjenja prema formuli (Ia) sa R koji je jednak hidroksi (keto-enolna tautomerija).
U okviru ove prijave, alkil je prav ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 1 do 6 ugljenikovih atoma; ili ciklični zasićeni ugljovodonični radikla koji. ima od 3 do 6 atoma ugljenika; ili ciklični zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 3 do 6 ugljenikovih atoma vezan za prav ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika; gde svaki ugljenikov atom može opciono biti supstituisan sa halo, hidroksi, alkiloksi ili okso. Poželjno alkil je metil, etil ili cikloheksilmetil.
U okviru ove prijave, Ar je homocikl koji je izabran iz grupe koju čine fenil, naftil, acenaftil, tetrahidronaftil i svaki opciono je susptituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent je nezavisno izabran od grupe koju čine hidroksi, halo, cijano, nitro, amino, mono- ili dialkilamino, alkil, haloalkil, alkiloksi, haloalkiloksi, karboksil, alkiloksikarbonil, aminokarbonil, morfolinil i mono- ili dialkilaminokarbonil. Poželjno, Ar je naftil ili fenil, svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 halo susptituenta.
U okviru ove prijave, Het je monociklični heterocikl izabran iz grupe koju čine N-fenoksipiperidinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oksazolil, izoksazolil, tiazoli, izotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil; ili biciklični heterocikli izabrani iz grupe koju čine hinolinil, hinoksalinil, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzisoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzofuranil, benzotienil, 2,3-dihidrobenzo[l,4]dioksinil ili benzo[l,3]dioksolil; svaki monociklični i biciklični heterocikl mogu opciono biti supstituisani na ugljenikovom atomu sa 1, 2 ili 3 susptituenta izabrana od grupe od halo, hidroksi, alkil ili alkiloksi. Poželjno Het je tienil.
U okviru ovog pronalaska, halo je supstituent izabran iz grupe od fluoro, hloro bromo i jodo i haloalkil je prav ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji imadd 1 do 6 ugljenikovih atoma ili ciklični zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 3 do 6 ugljenikovih atoma, gde jedan ili više atoma ugljenika su supstituisani sa jednim ili više halo atoma. Poželjno halo je bromo, fluoro ili hloro i poželjno, haloalkil je trifluorometil.
Poželjno, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (Ia) i (lb) u kojima:
R<1>je vodonik, halo, haloalkil, cijano, Ar, Het, alkil i alkoksi; p je celi broj koji je jednak nuli, 1, 2, 3 ili 4; R<2>je vodonik, hidroksi, alkiloksi, alkiloksialkiloksi, alkiltio, ili radikal formule
u kojoj Y je O;
R<3>je alkil, Ar, Ar-alkil ili Het;
q je celi broj jednak nuli, 1, 2, ili 3 ;
R4 i R5 su svaki nezavisno vodonik, alkil ili benzil; ili
R<4>i R<5>zajedno i uključujući N za koji su vezani mogu obrazovati radikal koji je izabran iz grupe koju čine pirolidinil, imidazolil, triazolil, piperidinil, piperazinil, pirazinil, morfolinil i
tiomorfolinil, opciono supstituisani sa alkil, pirimidinil;
R<6>je vodonik, halo, ili alkil; ili
dva vicinalna R<6>mogu biti uzeta zajedno da obrazuju bi valentni radikal
formule =C-C=C=C-;
r je celi broj jednak 1; i
n
R je vodonik;
R je vodonil ili alkil;
R<9>je okso; ili
8 • 9 • • • *
R i R zajedno formiraju radikal =N-CH=CH-
alkil je prav ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 1 do 6
ugljenikovih atoma; ili ciklični zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 3 do 6 ugljenikovih atoma; ili ciklični zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 3 do 6 uglejnikovih atoma vezan za prav ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 1 do 6 ugljenikovih atoma; gde svaki ugljenikov atom
može biti opciono supstituisan sa halo ili hidroksi;
Ar je homocikl koji je izabran iz grupe koju čine fenil, naftil, acenaftil,
tetrahidronaftil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, od kojih je svaki susptituisan nezavisno iz grupe
koju čine halo, haloalkil, cijano, alkiloksi i morfolinil;
Het je monociklični heterocikl izabran iz grupe koju čine N-fenoksipiperidinil, furanil, tienil, piridinil, pirimidinil; ili biciklični heterocikl izabran iz grupe koju čine benzotienil, 2,3-dihidrobenzo[l,4]dioksinil ili benzo[l,3]dioksolil; svaki monociklični i biciklični heterocikl mogu opciono biti supstituisani na ugljenikovom atomu sa 1, 2 ili 3 alkil
supstituenta; i
halo je supstituent izabran iz grupe od fluoro, hloro i bromo.
Za jedinjenja prema obe formule (Ia) i (lb), poželjno R<1>je vodonik, halo, Ar, alkil ili alkiloksi. Određenije R<1>je halo. Najpoželjnije, R<1>je bromo.
Poželjno p je jednako 1.
Poželjno R<2>je vodonik, alkiloksi ili alkiltio. Najpoželjnije R<2>je alkiloksi.
Najpoželjnije R<2>je metoksL
Poželjno R<3>je naftil, fenil ili tienil, svaki općino supstituisan sa 1 ili 2 supstitenta, koji su pretežno halo ili haloalkil, najpoželjnije su halo. Poželjnije, R3 je naftil ili fenil. Najpoželjnije, R3 je naftil.
Poželjno, q je jednako nuli, 1 ili 2. Najpoželjnije q je jednako 1.
Poželjno R<4>i R5 svaki nezavisno su vodnik ili alkil, poželjnije vodonik ili alkil, poželjnije vodonik, metil ili etil, najpoželjnije metil.
Poželjno R<4>i R<5>zajedno i uključujući N za koji su vezani daju radikal izabran iz grupe od imidazolil, triazolil, piperidinil, piperazinil i tiomorfolinil, općino supstituisan sa alkil, halo, haloalkil, hidroksi, alkiloksi, alkiltio, alkiloksialkil ili alkiltioalkil, poželjno supstituisani sa alkil, najpoželjnije supstituisani sa metil ili etil.
Poželjno R6 je vodonik, alkil ili halo. Najpoželjnije R6 je vodonik. Poželjno r je 0, 1 ili 2.
Poželjno R7 je vodonik ili metil.
Za jedinjenja samo prema formuli (lb), poželjno R je alkil, poželjno metil i R<9>je kiseonik.
i
Interesantna grupa jedinjenja su ona jedinjenja prema formuli (Ia), njihove farmaceutski prihvatljive kisele ili bazne adicione soli, stereohemijski izomerni oblici, tautomerni oblici i oblici N-oksida u kojima R<1>je vodonik, halo, Ar, alkil ili alkiloksi, p=l, R 2 je vodonik, alkiloksi ili alkiltio, R 3 je naftil, fenil ili tienil, svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabranim iz grupe halo i haloalkil, q = 0, 1, 2 ili 3, R<4>i R<5>svaki nezavisno su vodonik ili alkil ili R<4>i R<5>zajedno i uključujući N za koji su vezani obrazuju radikal koji je izabran iz grupe koju čine imidazolil, triazolil, piperidinil, piperazinil i tiomorfolinil, R<6>je vodonik, alkil ili halo, r je jednak 0 ili 1 i R je vodonik.
Naj poželj nij a j edinj enj a su:
o l-(6-bromo-2-metoksi-hinolin-3-il)-2-(3,5-difluoro-fenil)-4-dimetilamino-1 -fenil-butan-2-ol;
o l-(6-bromo-2-metoksi-hinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-l-il-l-fenil-butan-2-ol;
o l-(6-bromo-2-metoksi-hinolin-3-il)-2-(2,5-difluoro-fenil)-4-dimetilamino-1 -fenil-butan-2-ol;
o l-(6-bromo-2-metoksi-hinolin-3-il)-2-(2,3-difluro-fenil)-4-diemtilamino-1 -fenil-butan-2-ol;
o l-(6-bromo-2-metoksi-hinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-(2-fluoro-fenil)-l-fenil-butan-2-ol;
o l-(6-bromo-2-metoksi-hinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-l-il-p-tolil-butan-2-ol;
o 1 -(6-bromo-2-metoksi-hinolin-3 -il)-4-metilamino-2-naftalen-1 -il-1 -
fenil-butan-2-ol; i
o l-(6-bromo-2-metoksi-hinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-(3-fluoro-fenil)-1 -fenil-butan-2-ol,
njihove farmaceutski prihvatljive kisele ili bazne adicione soli, stereohemijski izomerni oblici, tautomerni oblici i oblici N-oksida.
Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli su defmisane da sadrže terapuetski aktivne netoksične oblike kiselih adicionih soli koje su sposobna da obrazuju jedinjenja prema formuli (Ia) i (lb). Pomenute kisele adicione soli mogu biti dobijene tretiranjem baznog oblika jedinjenja prema formuli (Ia) i (lb) sa odgovarajućim kiselinama, na primer neorganskim kiselinama, na primer halogeno vodoničnom kiselinom, naročito hlorovodoničnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, sumpornom kiselinom, azotnom kisleinom i fosfornom kiselinom; organske kiseline, na primer sirćetna kiselina, hidroksisirćena kiselina, propanska kiselina, mlečna kiselina, pirogrožđana kiselina, oksalna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, maleinska kiselina, fiimarana kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, ciklamska kiselina, salicilna kiselina, p-aminosalicilna kiselina i pamska kiselina.
Jedinjenja prema bilo kojoj od formula (Ia) i (lb) koja sadrže kisele protone mogu takođe biti konvertovani u njihove oblike farmaceutski aktivne netoksične bazne adicione soli, tretiranjem sa odgovarajućim orgasnkim i neorganskim bazama. Odgovarajući bazni oblici soli se sastoje od, na primer, amonijum soli, soli alkalnih i zemnoalkalnih metala, naročito litijuma, natrijuma, kalijuma, magnezijuma i kalcijumove soli, soli sa organskim bazama, na pr, benzatinom, N-metil-D-glukaminom, hibramin soli i soli sa amino kiselinama, na primer argininom i lizinom.
Suprotno, pomenute kisele ili bazne adicione soli mogu biti pretvorene u slobodne oblike tretiranjem sa odgovarajućim bazama i kiselinama.
Izraz adicione soli, korišćen u okviru ovog pronaslka takođe obuhvata solvate sa jedinjenjima prema bilo kojoj od formula (Ia) i (lb) kao i njihovim solima koje su u stanju da grade. Takvi solvati na primer su hidrati i alkoholati.
Izraz 'sterohemsijski izomerni oblici' ovde je korišćen da definiše sve moguće izomerne oblike koja jedinjenja obe formule (Ia) i (lb) mogu posedovati. Ukoliko drugačije nije pomenuto ili ukazano, hemijsko označavanje jedinjenja označava smešu svih mogućih stereoizomernih oblika, pomenute smeše sadrže sve diasteroizomere i enantiomere baznih molekulskih struktura. Određenije, sterogenski centri mogu imati R- ili S-konfiguraciju; supstituenti na bivalentnim cikličnim (delimično) zasićenim radiklima mogu imati ili cis- ili trans-konfiguraciju. Sterohemsijski izomerni oblici jedinjenja ili formule (Ia) i (lb) očigledno su obuhvaćeni obimom ovog pronalska.
Sledeći konvencije CAS nomenkalature, kada dva sterogenska centra poznatih apsolutnih konfiguracija su prisutni u molekulu, dodeljen je R ili S deskriptor (zasnovan na Cahn-Inglod-Prelog-ovom sekvencnom pravilu) hiralnom centru sa najmanjim brojem, referentnom centru. Konfiguracija drugog sterogenskog centra je indikovana korišćenjem relativnih deskriptora [R<*>, R<*>] ili [R<*>, S<*>], gde R<*>je uvek specificiran kao referentni centar i [R<*>, R<*>] ukazuje na centre sa istom hiralnošću, a [R<*>, S<*>] ukazuje na centre drugačije hiralnosti. Na primer, ukoliko hiralni centri sa najnižim brojem u molekulu ima S konfiguraciju, a drugi centar je R, sterodeskriptor bi bio specifikovan kao S-[R<*>, S<*>]. Ukoliko su korišćeni 'a' i '(3': položaj supstituenta najvećeg prioriteta na asimetričnom ugljenikovom atomu u sistemu prstenova je onaj koji ima najmanji broj u prstenu, je proizvoljno uvek u 'a' položaju u odnosu na srednju ravan određenu sistemom prstena. Položaj supstituenta sa najvišim prioritetom na drugom asimetričnom ugljenikovom atomu u sistemu prstenova u odnovu na položaj supstituenta sa najvišim prioritetom u odnosu na atom je označen kao 'a', ukoliko je sa iste strane srednje ravni koju određuju sistem prstenova ili '(3' ukoliko je suprotne strane srednje ravni određene prstenom.
Jedinjenja obe formule (Ia) i (lb) i neka intermedijerna jedinjenja nepromenjivo imaju bar dva sterogenska centra u njihovoj strukturi što može voditi do bar 4 stereohemijski različite strukture.
Tautomerni oblici jedinjenja obe formule (Ia) i (lb) se misli da sadrže ona jedinjenja obe formule (Ia) i (lb) u kojima na pr. enolna grupa je pretvorena u keto grupu (keto-enolna tautomerija).
Oblici N-oksida jedinjenja prema obe formule (Ia) i (lb) se misli da se sastoje od onih jedinjenja obe formule (Ia) i (lb) u kojima jedan ili nekoliko atoma od azota su oksidovani u takozvane N-okside, naročito one N-okside u kojima je oksidovan azot amin radikala.
Jedinjenja obe formule (Ia) i (lb) pripremljena u dole opisanim postupcima mogu biti sintetizovana u obliku racemskih smeša enantiomera koji mogu biti odvojeni jedan od drugog pomoću rezolucionih postupaka poznatih u stanju tehnike. Racemska jedinjenja obe formule (Ia) i (lb) mogu biti pretvorena u odgovarajuće oblike diasteroizomenih soli reakcijom sa pogodnim hiralnim kiselinama. Pomenuti oblici diasteroizomernih soli su zatim odvojeni, na primer, selektivnom ili frakcionom kristalizacijom i iz nje su enantiomeri oslobođeni alkalijom. Alternativni način odvajanja enaniomernih oblika jedinjenja obe formule (Ia) i (lb) uključuje tečnu hromatografiju koja koristi hiralnu stacionarnu fazu. Pomenuti čisti stereohemijski izomerni oblici mogu takođe poticati od odgovarajućih čistih stereohemijskih izomenih oblika odgovarajućih polaznih materijala, uz ograničenje da se reakcija odvija stereospecifično. Poželjno ukoliko je poželjan specifični steroizomer, pomenuto jedinjenje će biti sintetizovano sterospecifičnim postupkom pripremanja. Ovi postupci bi pogodno koristili enantiomerne čiste polazne materijale.
Pronalazak se takođe obuhvata derivate jedinjenja (uglavnom nazivane 'pro-lekovi') farmakološki aktivnih jedinjenja prema pronalasku, koja se degradirajuin vivoda bi se dobila jedinjenja prema pronalasku. Pro-lekovi su uglavnom (ali ne uvek) manje jačne za ciljni receptor nego jedinjenja u koja se degradiraju. Pro-lekovi su naročito korisni kada željena jedinjenja imaju hemijske ili fizičke osobine koje čine davanje teškim ili neefikasnim. Na primer željena jedinjenja mogu biti samo slabo rastvorljiva, i mogu biti slabo transportovana kroz mukozni epitelijum ili mogu imati nepoželjno kratko vreme polu života u plazmi. Dalje diskusije o pro-lekovima mogu biti nađene u Stella, VJ.et al.,'Prodrugs',Drug Delivery Systems,1985, str. 112-176, iDrugs,1985, 29, str.455-473.
Oblici pro-lekova farmakološki aktivnih jedinjenja prema pronalasku će genralno biti jedinjenja prema obe formule (Ia) i (lb), njihove farmaceutski prihvatljive kisele ili bazne adicione soli, stereohemijski izomerni oblici, tautomerni oblici i oblici N-oksida, koji imaju kiselu grupu koja je esterifikovana ili amidovana. Uključene u takve esterifikovane kisele grupe su grupe formula -COOR<x>, gde R<x>je Ci_6alkil, fenil, benzil ili jedna od sledećih grupa:
Amidovane grupe uključuju grupe formule -CONR<y>R<z>, gde R<y>je H, Cj.6alkil, fenil ili benzil i Rz je -OH, H, Ci.6alkil, fenil ili benzil.
Jedinjenja prema pronalasku koja imaju amino grupu mogu biti derivatizovana sa ketonom ili aldehidom ^kao što je formaldehid da bi se dobila Mannikova baza. Ova baza će hidrolizovati u vodenom rastvoru kinetikom prvog reda.
Iznenađujuće je pokazano da jedinjenja prema pronalasku su pogodna u lečenju mikobakterijskih bolesti, naročito onih bolesti izazavanih patogenim mikobakterijalma kao što suMycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium i M. marinum.Prema tome prikazani pronalazak takođe se odnosi na jedinjenja obe formule (Ia) i (lb) kao što je gore defmisano, njihove farmaceutski prihvatljive kisele ili bazne adicione soli, stereohemijske izomerne oblike, tautomerne oblike i oblike N-oksida za primenu u medicini.
Pronalazak se takođe odnosi na kompozicije koje se sastoje od farmaceutski prihvatljivih nosača, a kao aktivnih sastojaka, terapeutski efiksane količine jedinjenja prema pronalasku. Jedinjenja prema pronalasku mogu biti formulisana u različitim farmaceutskim oblicima za svrhe davanja. Kao odgovarajuće kompozicije mogu biti citirane sve kompozicije koje se uglavnom kriste za sistemsko davanje lekova. Da bi pripremili farmaceutsku kompoziciju prema ovom pronalasku, efiksana količina određenog jedinjenja, opciono oblika adicione soli, kao aktivnog sastojka je kombinovana u intimnoj smeši sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, koji može biti u širokom obimu oblika u zavisnosti od oblika željenog preparata za davanje. Ove farmaceutske kompozicije su poželjne u jedinstvenom doznom obliku, naročito za oralno davanje ili parenteralnu injekciju. Na primer u pripremanju kompozicije u oralnom doznom obliku, bilo koji od korisnih farmaceutskih medija može biti korišćen kao takav, na primer voda, glikoli, ulja, alkoholi i slično u slučaju oralnog tečnog preparata kao što je suspenzija, sirup, eliksir, emulzije i rastvori; ili čvrsti nosač kao što su škrobovi, šećer, kaolin, razblaživači, lubrikansi, sredstva za vezivanje, sredstva za dezintegrisanje i slično u slučaju praškova, pilula, kapsula i tableta. Zbog lakoće davanja, tablete i kapsule predstavljaju najpoželjniji oralni jedinični dozni oblik u kom su čvrsti farmaceutski nosači očigledno korišćeni. Za parenteralne kompozicije, nosač će uglavnom sadržati sterilnu vodu, bar u većem delu, mada i drugi sastojci mogu biti uključeni, na primer oni koji pomažu rastvorljivost. Injektiblni rastvori, na primer mogu biti pripremljeni, gde nosač sadrži rastvor soli, rastvor glukoze ili smešu rastvora soli i glukoznog rastvora. Injektibilne suspenzije mogu takođe biti pripremljene u kom slučaju odgovarajući tečni nosači, sredstva za suspedovanje i slično mogu biti korišćena. Takođe su uključeni čvrsti oblici preparata koji neposredno pre upotrebe mpgu biti pretvoreni u preparate u tečnom obliku.
U zavisnosti od načina davanja, farmaceutske kompozicije će poželjno sadržati od 0.05 do 99% težinskih, poželjnije od 0.1 do 70% težinski aktivne materije i od 1 do 99.95 % težinski, poželjnije od 30 do 99.9% težinski farmaceutski prihvatljivog nosača, a svi procenti su zasnovani na celokupnoj kompoziciji.
Farmaceutske kompozicije mogu dodatno sadržati različite druge sastojke poznate u stanju tehnike, na primer, lubrikanse, sredstva za stabilizaciju, pufere, sredstva za emulgovanje, sredstva za regulisanje viškoznosti, površinski aktivna sredstva, sredstva za održavanje, sredstva za korekciju ukusa ili boje.
Naročito je pogodno formulisati gore pomenute farmaceutske kompozicije u jediničnom doznom obliku za lako davanje i jednakoj dozi. Jedinični dozni oblik koji je ovde korišćen odnosi se na fizički odvojene jedinice pogodne kao jedinične doze, od kojih svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu aktivne materije sračunatu da proizvode željeni terapeutski efekat u vezi sa potrebnim farmaceutskim nosačem. Primeri takvih jediničnih doznih oblika su tablete (uključujući one sa zarezom ili obložene tablete), kapsule, pilule, paketi praška, vafer, supozitorije, injektibilne rastvore ili suspenzije i slično i višestruke dozne oblike koji se mogu odvajati. Dnevne doze jedinjenja prema pronalsku će, prema tome, varirati od korišćenih jedinjenja, načina primerne, željenog tretmana i indikovanih mikobakterijskih bolesti. Međutim, generalno, zadovoljavajući rezultatiće biće dobijeni kada se jedinjenja prema pronalasku daju u dnevnim dozama koje ne prevazilaze 1 gram, na pr .u obimu od 10 do 50 mg/kg telesne težine.
Dalje prikazani pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja obe formule (Ia) i (lb), njihovih farmaceutskih prihvatljivih kiselih i baznih adicionih soli, stereohemsijskih izomernih oblika, tautomernih oblika i oblika N-oksida, kao i bilo koje njihove gore pomenute farmaceutske kompozicije za proizvodnju leka za lečenje mikobakterijskih bolesti.
Prema tome, u još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja pacijenta koji pati od ili je u opasnosti od mikobakterijske bolesti, koja se sastoji od davanja pacijentu terapeutski efiksane količine jedinjenja ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku.
i
Jedinjenja prema pronalasku mogu generalno biti pripremljena u uzastopnim stupnjevima, od kojih je svaki poznat čoveku iz struke.
Naročito jedinjenja prema formuli (Ia) mogu biti pripremljena reagovanjem intermedijernog jedinjenja formule (II) sa intermediejrnim jedinjenjem formule (III) prema sledećoj reakcionoj šemi (1):
korišćenjem BuLi u smeši DIPA i THF, gde su sve promenjive definisane kao u formuli (Ia). Mešanje može ubrzati brzinu reakcije. Reakcija može poželjno biti izvedena u temperaturnom opsegu između -20 i -70°C.
Polazni materijali i intermedijerna jedinjenja formule (II) i (III) su jedinjenja koja su ili komercijalno dostupna ili mogu biti pripremljena prema konvencionalnim reakcionim postupcima poznatim u stanju tehnike. Na primer, inetrmedijerna jedinjenja formule (Ha) mogu biti pripremljena prema sledećoj reakcionj šemi (2):
gde su sve promenjive kao što je definisano u formuli (Ia) i (lb). Reakciona šema (2) sadrži se od stupnja (a) u kojem odgovarajući supstituisani anilin reaguje sa odgovarajućim acil hloridom kao što je 3-fenilpropionil hlorid, 3-fluorobenzenpropionil hlorid ili p-hlorobenzenpropionil hlorid u prisustvu pogodne baze kao što je trietilamin i pogodnih reakciono inertnih rastvarača, kao što su metilen hlorid ili etilne hlorid. Reakcija može konvencionalno biti izvedena u temperaturnom opsegu između sobne temperature i temperature refluksa. U sledećem stupnju (b) dobijeni adukt u stupnju (a) reaguje sa fosforil hloridom (POCl3) u prisustvu N,N-dimetilformamida (Vilsmeier-Haack formilacija koja je praćena ciklizacijom). Reakcija može konvencionalno biti izvedena na temperaturi u opsegu između sobne temperature i temperature refluksa. U sledećem stupnju (c) specifična grupa R<3>, gde R<3>je alkiloksi ili alkiltio radikal je uvedena reagovanjem intermedijernog jedinjenja dobijenog u stupnju (b) sa jedinjenjem X-Alk, gde X=S ili O i Alk je alkil grupa kao stoje definisano u formuli (Ia) i (lb).
Intermedijerna jedinjenja prema formuli (Il-b) mogu biti pripremljena prema sledećoj reakcionoj šemi (3), gde u prvom stupnju (a) supstituisani indol-2,3-dion reaguje sa susptituisanim 3-fenilpropionaldehidom u prisustvu pogodnih baza kao što je natrijum hidroksid (Pfitzingerova reakcija), posle čega jedinjenje karboksilne kiseline u sledećem stupnju (b) je dekarboksilovano na visokoj temperaturi u prisustvu pogodnog rastvarača inertnog u reakciji kao što je difeniletar.
Evidento je da u gore iznetim i onim koje slede reakcijama, ukoliko je neophodno reakcioni proizvodi mogu biti izolovani iz reakcionog medijuma i, dalje prečišćavanni prema metodologijama poznatim u stanju tehnike, kao što su ekstrakcija, kristalizacija i hromatografija. Dalje je jasno da reakcioni proizvodi koji postoje u više nego jednom enantiomernom obliku, mogu biti izolovani iz njihove reakcione smeše poznatim tenikama, naročito preparativnom hromatografijom, kao što je preparativna HPCL. Tipično, jedinjenja formule (Ia) i (lb) mogu biti odvojena u njihove izomerne oblike.
Intermedijerna jedinjenja formule (III) su jedinjenja koja su ili komercijalno dostupna ili mogu biti pripremljena prema konvencionalnim reakcionim postupcima poznatim u stanju tehnike. Na primer, intermedijerna jedinjenja formule (IH-a) u kojoj R<3>je Ar susptisuisan sa supsutuentima R<10>, gde svaki R10 je nezavisno izabran iz grupe od hidroksi, halo, cijano, nitro, amino, mono- ili dialkilamino, alkil, haloalkil, alkiloksi, haloalkiloksi, karbonil, alkiloksikarbonil, aminokarbonil, morfolinil i mono- ili dialkilaminokarbonil i s je celi broj jednak 0, 1, 2 ili 3, mogu biti pripremljeni prema sledećoj reakcionoj šemu (4):
Reakciona šema (4) se sastoji od stupnja (a) u kojem odgovarajući supstituisani fenil reaguje Friedel-Craft-ovom reakcijom sa odgovarajućim acilhloridom kao što je 3-hloropropionil hlorid ili 4-hlorobutiril hlorid u prisustvu pogodne Lewis-ove kiseline, kao što su AICI3, FeCl3, SnCl4, TiCU ili ZnCl2i pogodnog inertnog rastvarača u reakciji kao što je metilen hlorid ili etilen hlorid. Reakcija može konvencionalno biti izvedena na temperaturi koja je u obimu od između sobne temeprature i temperature refluksa. U sledećem stupnju (b) amino grupa (-NR4R5) je uvedena reagovanjem intermedijernog jedinjenja dobijenog u stupnju (a) sa primarnim ili sekundarnim aminom.
Bez ograničenja, slede ilustrativni primeri prikazanog pronaslka.
EKSPERIMENTALNI DEO
Apsolutna stereohemijska konfiguracija sterogenskih centara ugljenika nekih jedinjenja nije eksperimentalno određena. U ovim slučajevima stereohemijski izomerni oblici koji su prvo izolovani su određeni kao A', a drugi kao 'B', bez daljeg pozivanja na stvarnu sterohemijsku konfiguraciju. Međutim, pomenuti A' i 'B' izomerni oblici mogu nedvosmisleno biti karakterizovani od strane ljudi iz struke, korišćenjem postupaka poznatih u stanju tehnike, na primer difrakcije X-zraka. Postupak izolovanja je dole opisan do detalja.
Ovde je 'DMF' definisan kao N,N-dimetilformamid, 'DPIE' je definisan kao diizopropil etar, 'TUF' je definisano kao tetrahidrofuran.
A. Pripremanje intermedijernih jedinjenja
Primer A1
Pripremanje intermedijernog
jedinjenja 1
Benzenpropanoilhlorid (0.488 mol) je dodat u kapima na sobnoj temperaturi u rastvor 4-bromobenzenamina (0.407 mol) u Et3N (70 ml) i CH2C12(700 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Smeša je sipana u vodu i koncentrovani NH4OH i ekstrahovana sa CH2C12. Organski sloj je osušen (MgS04), proceđen i rastvarač je uparen. Ostatak je kristalizovan iz dietiletra. Ostatak (119.67 g) je pokupljen sa CH2C12i ispran sa IM HCL. Orgasnki sloj je osušen (MgS04), proceđen i rastvarač je uparen. Prinos: 107.67 g intermedijernog jedinjenja 1.
Pripremanje intermedijernog
jedinjenja 9
Prema tome, intermedijerno jedinjenje 9 je pripremljeno na isti način kao intermedijerno jedinjenje l,,ali korišćenjem 4-metil-benzenpropanoilhlorida.
Primer A2
Pripremanje intermedijernog
jedinjenja 2
Reakcija je izvedena dva puta. U kapima je dodat POCl3(1.225 mol) na 10°C u DMF (0.525 mol). Dodato je intermedijerno jedinjenje 1 (pripremljeno prema Al) (0.175 mol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana u toku noći na 80°C, sipana na led i ekstrahovana sa CH2CI2. Orgasnki sloj je osušen (MgS04), proceđen i rastvor je uparen. Proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja. Prinos: ( 17. 62 g; prinos:=67%).
Pripremanje intermedijernog
jedinjenja 10
Prema tome, intermedijerno jedinjenje 10 je pripremljeno na isti način kao intermedijerno jedinjenje 2, polazeći od intermedijernog jedinjenja 9 (pripremljenog prema Al).
Primer A3
Pripremanje intermedijernog
jedinjenja 3
Smeša intermedijernog jedinjenja 2 (pripremljenog prema A2) (0.233 mol) u CH3ONa (30%) u metanolu (222.32 ml) i metanolu (776 ml) su mešani i refluktovani u toku noći, a zatim sipani na led i ekstrahovani sa CH2CI2. Organski sloj je odvojen, osušen (MgS04), proceđen i rastvarač je uparen. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: CH2C12cikloheksan 20/80 i zatim 100/0; 20-45 pm). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je uparen. Prinos: 25 g intermedijernog jedinjenja 3 (Prinos=33%, tt. 84°C) kao belog praha.
Pripremanje intermedijernog
jedinjenja 11
Prema tome intermedijer 11 je pripremljen na isti način kao intermedijerno jedinjenje 3, polazeći od intermedijernog jedinjenja 10 (pripremljenog prema A2).I
Primer A4
Pripremanje intermedijera
jedinjenja 4
Smeša intermedijernog jedinjenja 2 (pripremljenog prema A2) (0.045 mol) u 21% NaOEt u etanolu (50 ml) i etanola (150 ml) su mešani i refluktovani u toku 12 sati. Smeša je sipana na led i ekstrahovana sa CH2C12. Organski sloj je odvojen, osušen (MgS04), proceđen i rastvarač je uparen. Prinos 15.2 g intermedijernog jedinjenja 4 (98%).
Primer A5
Pripremanje intermedijernog
jedinjenja 5
Smeša 5-bromo-lH-indol-2,3-diona (0.28 mol) u 3M NaOH (650 ml) je mešana i zagrevana na 80°C u toku 30 minuta, a zatim ohlađena na sobnoj temperaturi. Dodat je benzenpropanal (0.28 ml) i smeša je mešana i refluktovana u toku noći. Omogućeno je da se smeša ohladi na sobnoj temperaturi i zakiseli do pH=5 sa HOAc. Talog je proceđen, ispran sa H20 i osušen (vakum). Prinos : 50 g intermedijernog jedinjenja 5 (52%).
Primer A6
Pripremanje intermedijernog
jedinjenja 6
Smeša intermedijernog jedinjenja 5 (pripremljenog prema A5) (0.035 mol) u difeniletru (100 ml) je mešana i zagrevana na 300°C u toku 8 sati i zatim je omogućeno hlađenje na sobnoj temperaturi. Ovaj postupak je izveden četiri puta. Četiri smeše su spojene, a zatim pročišćene hromatografijom na koloni silka gela (eluent: CH2C12/CH30H 100/0, zatim 99/1). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je uparen. Prinos: 25.6 g intermedijernog jedinjenja 6 (61%).
Primer A 7
Pripremanje intermedijernih
jedinjenja 7 i 8
1.6 M nBuLi (0.13 mol) je dodat u kapima na -10°C uz proticanje N2 u smešu N-(l-metiletil)-2-propanamina (0.13 mol) u THF-u (300 ml). Smeša je mešana na -10°Ć u toku 20 min, a zatim ohlađena na -70°C. Rastvor intermedijernog jedinjenja 3 (pripremljen prema A3) (0.1 mol) u THF (300 ml) je dodat u kapima. Smeša je mešana na -70°C u toku 45 min. Rastvor 2-(3-okso-3-fenilpropil)-lH-izoindol-l,3(2H)diona (0.13 mol) u THF-u (300 ml) je dodat u kapima. Smeša je mešana na -70°C u toku 1 sata, zatim je dovedena na -40°c, mešana na -40°C u toku 2 sata, hidrolizovana na -40°C sa H20 i ekstrahovana sa EtOAc. Orgasnki sloj je odvojen, osušen (MgSO,*), proceđen i rastvarač je uparen. Ostatak (40 g) je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (eluent: cikloheksan/EtOAc 85/15). Dve čiste frakcije su sakupljene i njihovi rastvarači su upareni. Prinos: 1.8 g intermedijernog jedinjenja 7 (3%) i 5.3 g intermedijernog jedinjenja 8 (9%).
Primer A8
Pripremanje intermedijernih
jedinjenja 12 i 13
Smeša aluminijum hlorida (34.3 g, 0.257 mol) i 3-hloropropionil hlorida (29.7 g, 0.234 mol) u dihloroetanu (150 ml) je mešana na 0°C. Dodat je rastvor naftalena (30 g, 0.234 mol) u dihloroetanu (50 ml). Smeša je mešana na 5°C u toku 2 sata i sipana na ledenu vodu. Oranski sloj je odvojen, osušen (MgS04), proceđen i rastvarač je uparen. Ostatak (56 g) je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: cikloheksan/CH2: 60/40; 20-45um). Dve frakcije su sakupljene i rastvarač je uparen da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje 12 (31 g, prinos=61%) kao ulje. Druga frakcija (14 g) je pokupljena sa DIPE da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje 13 (8.2 g; prinos = 16%: tt. 68°C) kao bledo žuta čvrsta susptanca.
Primer A9
Pripremanje intermedijernog
jedinjenja 14 !i
Smeša intermedijernog jedinjenja 12 (pripremljenog prema A8) (3 g; 0.0137 mol), N-benzilmetil amina (2 ml; 0.0150 mol) u acetonitrilu (100 ml) je mešana na 80°C u toku 2 sata. Na sobnoj temepraturi (RT) dodata je voda. Smeša je ekstrahovana sa CH2CI2. Orgasnki sloj je odvojen i osušen (MgS04), proceđen i rastvarač je uparen. Ostatak (6 g) je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (eluent: CH2Cl2/MeOH: 97/3; 20-45<p>m) i dobijeno je BB1 (4.2 g; kvantitivan prinos) kao ulja, dobijajući intermedijerno jedinjenje 14.
Primer A10
Pripremanje intermedijernog
jedinjenja 15
Smeša 3,5-difluoroacetofenona (komercijalno dostupnog) (25 g; 0.16 mol), dietilamin hidrohlorida (52 g; 0.64 mol), paraformaledhida (19 g; 0.63 mol) u konc. HC1 (5 ml) i etanolu (300 ml) je mešana na 80°C u toku 16 sati. Smeša je uparena do suvog i ostatak je sakupljen sa 3M HCl-om (50 ml). Ova smeša je ekstrahovana sa Et20 (3 x 30 ml). Orgasnki sloj je sakupljen i zabažen sa K2CO3(10% vod.). Organski sloj je osušen iznad MgS04i uparen. Proizvod, intermedijerno jedinjenje 15 je korišćeno kao ulje bez daljeg prečišćavanja za sledeći stupanj (23.7 g; prinos:69%).
B. Pripremanje krajnjih jedinjenja
Primer B1
Pripremanje krajnjeg jedinjenja 1, 2, 3
i4
1.6 M nBuLi (0.067 mol) je polako dodat na -20°C uz protok N2u rastvor N-(l-metiletil)-2-propanamina (0.067 mol) u THF-u (100 ml). Smeša je
ohlađena na -70°C. Rastvor intermedijernog jedinjenja 3 (pripremljenog prema A3) (0.122 mol) u THF-u (200 ml) je polako dodat. Smeša je mešana na -70°C u toku 30 minuta. Rastvor 3-(dimetilamino)-l-fenil-l-propan (0.146 mol) u THF-u (100 ml) je polako dodat. Smeša je mešana na -70°C u toku 1 sat, zatim je hidrolizovana na -30°C sa ledenom vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, osušen (MgS04), proceđen i rastvarač je uparen. Ostatak (67 g) je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1; 20-45 pm). Dve čiste frakcije su sakupljene i njihovi rastvarači su upareni. Frakcija 1 (7.2 g) je kristalisana iz DIPE. Talog je proceđen i osušen. Prinos: 6.5 g diastereoizomera A (krajnje jedinjenje 3) (tt. 172°C) (10%) kao bele čvrste frakcije. Frakcija 2 (13 g) je kristalizovana iz 2-propanona i dietil etra. Talog je proceđen i osušen. Prinos: 11 g diastereoizmera B (krajnje jedinjenje 4) (tt 170°C) (17%) kao bele čvrste susptance. Deo frakcije finalnog jedinjenja 3 (4 g) je odvojen u enantiomere hromatografijom na koloni (eluent: heksan/2-propanol 99.9/0.1 kolona; CH1RACEL OD). Dve čiste frakcije su sakupljene i njihovi rastvarači su upareni. Ostatak je kristalisan iz pentana. Talog je proceđen i osušen. Prinos 0.7 g enantiomera Al (krajnje jedinjenje 1) (tt. 194°C) i 0.6 g enantiomera A2 (krajnje jedinjenje 2) (tt. 191°C) kao bele čvrste susptance.
Primer B2
Pripremanje krajnjeg jedinjenja 5
i6
1.6 M nBuLi (0.048 mol) je polako dodat na -20°C u rastvor N-(l-metiletil)-2-propanamina (0.048 mol) u THF-u (70 ml). Smeša je ponovo ohlađena na
-70°C. Rastvor intermedijernog jedinjenja 4 (pripremljenog prema A4)
(0.044 mol) u THF-u (150 ml) je polako dodat. Smeša je mešana na -70°C u
toku 30 min. Rastvor 3-(dimetilamino)-l-fenil- 1-propanona (0.053 mol) u THF-u je polako dodat. Smeša je mešana na -70°C u toku 1 sata, hidrolizovana na -30°C sa ledenom vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Orgasnki sloj je odvojen, osušen (MgS04), proceđen i rastvarač je uparen. Ostatak (23.5 g) je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99.5/0.5/0.1; 15-40 pm). Dve čiste frakcije su sakupljene i njihovi rastvarači su upareni. Ostatak je kristalizovan iz DIPE. Talog je proceđen i osušen. Prinos: 0.7 g krajnjeg jedinjenja 5 (3%) (t.t. 162°C) kao bele čvrste supstance 1 g krajnjeg jedinjenja 6 (5%) (t.t. 74°C) kao bele čvrste susptance.
Primer B3
Pripremanje krajnjeg jedinjenja 7
18 1
nBuLi (1.6 M) (0.070 mol) je dodat u kapima na -30°C u struji N2u rastvor N-(l-metiletil)-2-propanamina (0.070 mol) u THF-u (70 ml). Smeša je ponovo mešana na -20°C u toku 30 min, a zatim ohlađena na -70°C. Rastvor intermedijernog jedinjenja 6 (pripremljenog prema A6) (0.046 mol) u THF-u (130 ml) je dodat u kapima. Smeša je mešana na -70°G u toku 45 min. Rastvor 3-(dimetilamino)-l-fenil-1-propanona (0.056 mol) u THF-u je dodat u kapima. Smeša je mešana na -70°C u toku 2 sata, hidrolizovana sa ledenom vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Orgasnki sloj je odvojen, osušen (MgS04), proceđen i rastvarač je uparen. Ostatak (23.6 g) je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1; 15-40<p>m). Dve čiste frakcije su sakupljene i njihovi rastvarači su upareni. Frakcija 1 (4 g) je kristalizovana iz dietil etra. Talog je proceđen i osušen. Prinos: 1.7 g krajnjeg jedinjenja 7 (t.t. 98°C) (7.6%). Frakcija 2 (3.5 g) je kristalizovana iz dietil etra /EtOAc. Talog je proceđen i osušen. Prinos • 2. 2 g krajnjeg jedinjenja 8 (tt. 180°C) (9.8%) kao bele čvrste supstance.
Primer B4
Pripremanje krajnjeg jedinjenja 9
Smeša intermedijernog jedinjenja 8 (pripremljenog prema A7) (0.009 mol) i hidrazina (0.01 mol) u etanolu (70 ml) je mešana i refluktovana u toku 1 sata. Rastvarač je uparen do suvog. Ostatak je rastvoren u CH2C12. Organski rastvor je ispran sa 10% K2C03, osušen (MgSO^, proceđen i rastvarač je uparen. Ostatak (5 g) je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1; 15-40 pm). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je uparen. Ostatak je kristalisan iz dietil etra. Talog je proceđen i osušen. Prinos: 2.6 g krajnjeg jedinjenja 9 (tt. 204°C) (62%) kao blede žute supstance.
Primer B5
Pripremanje krajnjeg jedinjenja 10
CH3I (0.003 mol) je dodat na sobnoj temperaturi u rastvor krajnjeg jedinjenja 4 (pripremljenog prema BI) (0.003 mol) u 2-propanonu (15 ml). Talog je proceđen i osušen. Prinos: 1.2 g krajnjeg jedinjenja 10 (tt 198°C)
(62%) kao bledo žute čvrste supstance.
Primer B6
Pripremanje krajnjeg jedinjenja 11
Rastvor 3-hloroperoksibenzoeve kiseline (0.0069 mol) u CH2C12(35 ml) je dodat u kapima na sobnoj temepraturi u rastvor krajnjeng jedinjenja 4 (pripremljenog prema BI) (0.0069 mol) u CH2C12(35 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 sata, isprana sa 10% K2C03, osušena (MgS04), proceđena i rastvarač je uparen. Ostatak je kristalizovan iz dietil etra. Talog je proceđen i osušen. Prinos: 1.8 g krajnjeg jedinjenja 11 (tt. 208°C) kao bele čvrste susptance.
Primer B7
Pripremanje krajnjih jedinjenja 12, 13,
14 i 15
1.6 M n-BuLi (0.05 mol) je polako dodat na -20°C u stuji N2urastvor N-(\-metiletil)-2-propanamina (0.05 mol) u THF-u (80 ml). Smeša je mešana na 20°C u toku 15 minuta, zatim je ohlađena na -70°C. Rastvor intermedijernog jedinjenja 3 (pripremljenog prema A3) (0.046 mol) u THF-u (150 ml) je
polako dodavana. Smeša je mešana na -70°C u toku 30 minuta. Rastvor 0.055 mol 3-(dimetilamino)-l-(l-naftil)- 1-propanona u THF-u (120 ml) polako je dodavan. Smeša je mešana na -70°C u toku 3 sata, hidrolizovana na -30°C sa ledenom vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Orgasnki sloj je odvojen, osušen (MgS04), proceđen i rastvarač je uparen. Ostatak (29 g) je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99.5/0.5/0.1; 15-35 pm). Dve frakcije su sakupljene i rastvarač je uparen. Prinos: 3 g frakcija 1 i 4.4 g frakcija 2. Frakcija 1 i 2 su kristalizovane odvojeno iz DIPE. Talog je proceđen i osušen, prinos: 2.2 g diastereoizomera A krajnjeg jedinjenja 14 (prinos: 9%; tt. 210°C) kao bele čvrste susptance i 4 g diastereoizomera B krajnjeg jedinjenja 15 (Prinos : 16%; tt. 244°C) kao bele čvrste susptance. Da bi dobili odgovarajuće enantiomere, diasteroizomer A (krajnje jedinjenje 14) je prečišćeno hiralnom hromatografijom na shika gelu (eluent: heksan//EtOH; 99.95/0.05). Dve frakcije su sakupljene i rastvarač je uparen. Prinos. 0.233 g enantiomera Al (krajnje jedinjenje 12) (tt. 118°C) kao bele čvrste susptance i 0.287 g enantiomera A2 (krajnje jedinjenje 13) (tt. 120°C) kao bele čvrste supstance.
Primer B8
Pripremanje krajnjih jedinjenja 67,
68, 110 i 111
1.6 M n-BuLi (0.067 mol) je polako dodat na -20°C u stuji N2u rastvorN-(l-metiletil)-2-propanamina (0.0104 mol) u THF-u (50 ml). Smeša je ohlađena na -70°C. Rastvor intermedijernog jedinjenja 3 (pripremljenog prema A3) (0.0087 mol) u THF-u (150 ml) je polako dodavan. Smeša je
mešana na -70°C u toku 30 minuta. Rastvor 3-(dimetilamino)-l-(2,5-difluorofenil)- 1-propanona (0.0122 mol) u THF-u (20 ml) polako je dodavan. Smeša je mešana na -70°C u toku 1 sata, zatim je hidrolizovana na -30°C sa ledenom vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Orgasnki sloj je odvojen, osušen (MgSO,*), proceđen i rastvarač je uparen. Ostatak (6.3 g) je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.2; 20-45 pm). Dve čiste frakcije su sakupljene i rastvarači su upareni. Frakcija 1 (1.2 g) je kristalisala iz Et20. Talog je proceđen i osušen. Prinos: 0.63 g diastereoizomera A (krajnjeg jedinjenja 67) (tt. 60°C; P=13%) kao bele čvrste susptance: Frakcija 2 (1 g) je kristalizovana iz dietiletra. Talog je proceđen i osušen. Prinos 0.64 g diastereoizomera B (krajnjeg jedinjenja 68) (tt. 208°C, P=14%)) kao bele čvrste susptance. 0.63 g diasteroizomera A je prečišćeno na hiracel AD (eluent: heksan/iPrOH; 99.95/0.05). Dve frakcije koje odgovaraju Al enantiomeru su sakupljene (krajnje jedinjenje 110, 0.13 g; tt 167°C) kao bele čvrste susptance i A2 enantiomera (krajnje jedinjenje 111; 0.086 g) kao ulja.
Primer B9
Pripremanje krajnjih jedinjenja 38, 39,
108 i 109
1.6 M n-BuLi (0.04 mol) je polako dodat na -20°C u struji N2u rastvorN-( l-metiletil)-2-propanamina (0.04 mol) u THF-u (50 ml). Smeša je ohlađena na
-70°C. Rastvor intermedijernog jedinjenja 3 (pripremljenog prema A3)
(0.037 mol) u THF-u (100 ml) je polako dodavan. Smeša je mešana na - 70°C u toku 30 minuta. Rastvor 3-(dimetilamino)-l-(3-fluorofenil)-1-propanona (0.044 mol) u THF-u (50 ml) je polako dodavan. Smeša je mešana na -70°C u toku 1 sata, hidrolizovana na -30°C sa ledenom vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Orgasnki sloj je odvojen, osušen (MgS04),
proceđen i rastvarač je uparen. Ostatak (20 g) je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99.5/0.5/0.1; 15-40 pm). Tri frakcije su sakupljene i rastvarači su upareni. Frakcija 1 (2.8 g) je kristalisana iz DIPE. Talog je proceđen i osušen. Prinos: 1.45 g (7%) diastereoizomera A (krajnjeg jedinjenja 38) (tt. 198°C) kao bele čvrste susptance. Frakcija 2 (3.4 g) je kristalisana iz DIPE. Talog je proceđen i osušen. Prinos : 1.55 g (8%) diastereoizomera B (krajnje jedinjenje 39) (tt. 207°C) kao bele čvrste susptance. Deo frakcije krajnjeg jedinjenja 38 (lg) je odvojeno u njegove enatiomere hiralnom hromatografijom (eluent: heksan/2-propanol; 99.9/0.1; kolona: CHIRACEL OD). Dve čiste frakcije su sakupljene i njihovi rastvarači su upareni. Ostatak je kristalisan iz pentana. Talog je proceđen i osušen. Prinos. 0.3 g enantiomera Al (krajnjeg jedinjenja 108) (tt. 160°C) kao bele čvrste susptance i 0.26 g enantiomera A2 (krajnje jedinjenje 109) (tt. 156°C) kao bele čvrste supstance.
i
Primer BIO
Pripremanje krajnjih jedinjenja 71 i
72
1.6 M n-BuLi (0.0042 mol) je polako dodat na -20°C u stuji N2u rastvorN-(l-metiletil)-2-propanamina (0.0042 mol) u THF-u (80 ml). Smeša je ohlađena na -70°C. Rastvor intermedijernog jedinjenja 9 (pripremljenog prema Al) (0.0038 mol) u THF-u (20 ml) je polako dodavan. Smeša je mešana na -70°C u toku 30 minuta. Rastvor 3-(dimetilamino)-l-(l-naftil)-1-propanona (0.0059 mol) u THF-u (20 ml) polako je dodavan. Smeša je mešana na -70°C u toku 1 sata, a zatim hidrolizovana na -30°C sa ledenom vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Orgasnki sloj je odvojen, osušen (MgS04), proceđen i rastvarač je uparen. Ostatak (2.2 g) je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH40H 99/1/0.1; 15-40 pm). Dve čiste frakcije su sakupljene i njihovi rastvarači su upareni. Frakcija 1 je kristalizovana iz Et20. Talog je proceđen i osušen. Prinos: 0.05 g
diastereoizomera A (krajnjeg jedinjenja 71) (tt. 174°C prinos: 3%;) kao bele čvrste susptance: Frakcija 2 (0.27 g) je kristalisana iz dietiletra. Talog je proceđen i osušen. Prinos: 0.053 g diastereoizomera B (krajnje jedinjenje 72) (tt. 178°C Prinos = 4%) kao bele čvrste susptance.
Primer B11
Pripremanje krajnjeg jedinjenje 99
Rastvor 3-hlororpefbksibenzoeve kiseline (0.0036 mol) u CH2CI2(10 ml) je dodat u kapima na sobnoj temperaturi u rastvor krajnjeg jedinjenja 12 (enantiomer Al) (pripremljenog prema B7) (0.0069 mol) u CH2Cl2(35 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 sat, isprana sa 10% K2C03, osušena i rastvarač je uparen. Ostatak je kristalisan iz dietil etra. Talog je proceđen i prosušen. Prinos: 0.16 g krajnjeg jedinjenja 99 (tt. 218°C; P=78%) kao bele čvrste supstance.
Primer B12
Pripremanje krajnjih jedinjenja 110
1.6 M n-BuLi (0.0075 mol) je polako dodat na -20°C u stuji N2u rastvorN-(l-metiletil)-2-propanamina (0.0075 mol) u THF-u (30 ml). Smeša je ohlađena na -70°C. Rastvor intermedijernog jedinjenja 3 (pripremljenog prema A3) (0.0062 mol) u THF-u (20 ml) je polako dodavan. Smeša je mešana na -70°C u toku 30 minuta. Rastvor 0.0075 mol intermedijernog jedinjenja 14 (pripremljenog prema primeru A9) u THF-u (10 ml) je polako dodavan. Smeša je mešana na -70°C u toku 90 minuta, a zatim hidrolizovana
na -30°C sa ledenom vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Orgasnki sloj je odvojen, osušen (MgS04), proceđen i rastvarač je uparen. Ostatak (3 g) je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (eluent: cikloheksan/EtOAc 90/10; 15-40 pm). Krajnje jedinjenje 110 (1.5 g; P=38%) je dobijeno kao ulje.
Primer B13
Pripremanje krajnjih jedinjenja 111
i 112
1-Hloroetil hloroformijat (0.25 ml, 0.0023 mol) je dodat na sobnoj temepraturi u atmosferi azota u rastvor od 111 (1.5 g, 0.003 mol) u dihlorometanu (30 ml). Smeša je meašana na 80°C u toku 1 sata. Rastvarač je uparen i dodat je metanol (15 ml). Smeša je mešana i refluktovana u toku 30 minuta. Posle uparavanja, ostatak (1.49 g) je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (15-40 pm). Prva sakupljena frakcija je kristalizovana iz DIPE i dobijeno je (0.168 g; tt. 204°C: P=13%) krajnjeg jedinjenje 111 kao A diastereoizomera. Druga sakupljena frakcija je odgovarala krajnjem jedinjenju 112 kao B diastereoizomeru (0.298 g; tt.225°C, Prinos = 23%).
Primer B14
Pripremanje krajnjih jedinjenja 113
114
1.6 M n-BuLi (3.5 ml; 0.0056 mol) je polako dodato na -20<U>C u stup N2u rastvor 7V-(l-metiletil)-2-propanamina (770pl; 0.0055 mol) u THF-u (20 ml). Smeša je ohlađena na -70°C. Rastvor intermedijernog jedinjenja 3 (pripremljenog prema A3) (1.5 g; 0.0047 mol) u THF-u (20 ml) je polako dodavan. Smeša je mešana na -70°C u toku 30 minuta. Rastvor intermedijernog jedinjenja 15 (1 g; 0.0047 mol) u THF-u je polako dodavan. Smeša je mešana na -70°C u toku 3 sata, a zatim hidrolizovana na -30°C sa ledenom vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Orgasnki sloj je odvojen, osušen (MgS04), proceđen i rastvarač je uparen. Ostatak (2.8 g) je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1; 15-40 pm). Dve čiste frakcije su sakupljene i njihovi rastvarači su upareni. Frakcija 1 (0.149 g) je kristalizovana iz DIPE da bi se dobilo krajnje jedinjenje 113 (0.14 g; tt. 185°C; Prinos = 6%) kao beli prah. Frakcija 2 (0.14 g) je kristalisana iz Et20 i dobijeno je krajnje jedinjenje. 114 (0.14 g; tt. 210°C; prinos =6%) kao belog praha.
Primer B15
Pripremanje krajnjih jedinjenja 115,
116, 117 i 118
1.6 M n-BuLi (4.6 ml, 0.0074 mol) je polako dodat na -20°C u stup N2u rastvor 7Y-(l-metiletil)-2-propanamina (1 ml; 0.0071 mol) u THF-u (20 ml). Smeša je ohlađena na -70°C. Rastvor intermedijernog jedinjenja 15 (pripremljenog prema A10) (2 g; 0.061 mol) u THF-u (10 ml) je polako dodavan. Smeša je mešana na -70°C u toku 30 minuta. Rastvor 3-(dimetilamino)-1 -(3,5-difluoro fenil)-1 -propanona (pripremljenog prema A10) (2g; 0.0094 mol) u THF-u (15 ml) polako je dodavan. Smeša je mešana na -70°C u toku 2 sata, a zatim hidrolizovana na -30°C sa vod. 10% NH4CI i ekstrahovana sa EtOAc. Orgasnki sloj je odvojen, osušen (MgS04), proceđen i rastvarač je uparen. Ostatak (4.5 g) je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (eluent: CH2Cl2/iPrOH/NH4OH 99.5/0.5/0.05; 15-40 pm). Dve čiste frakcije su sakupljene i njihovi rastvarači su upareni. Frakcija 1 (0.67 g, Prinos=20%) je kristalizovana iz DIPE da bi se dobilo krajnje jedinjenje 115 (0.29 g; tt. :192°C; prinos =9%) kao beli prah. Frakcija 2 (0.46
g) je kristalizovana iz Et20 i dobijeno je krajnje jedinjenje 116 (0.22 g; tt. 224°C; prinos=7%) kao beli prah. Od 0.1 g krajnjeg jedinjenja 115, krajnja
jedinjenja 116 i 117 (enantiomeri) su odvojeni na CHIRACEL OD (eluent: heptan/iPrOH 99.9/0.1; 15-40pm). Dve frakcije su sakupljene i kristalizovane iz Et20 i dobijeno je krajnje jedinjenje 116 (0.05 g; tt. 161°C; prinos = 100%) kao bela čvrsta susptanca i krajnje jedinjenje 117 (0.043 g; tt. 158°C; prinos = 98%) kao beli prah.
Sledeća krajnja jedinjenja su pripremljena prema gore opisanim postupcima:
C. Farmakološki primeri j
C. 1 Postupak in vitro testiranja jedinjenja protiv M. tuberculosis
Plastične mikrotitarske ploče sa ravnim dnom sa 96 bunarčića su napunjene sa 100 pl Middlebrook-ovim (lx) fluidnim medijumom za kulture. Zatim, rastvori štoka (10 x krajnja testirana koncentracija) jedinjenja su dodati u zapremini od 25 pl u serije bunarčića u duplikatu u koloni 2 tako da bi se omogućilo procenjivanje njihovih efekata na bakterijski rast. Serijska četvorostruka razblaženja su napravljena direktno u mikrotitarskim pločama iz kolone 2 do 11 korišćenjem prilagođenog robotskog sistema (Zvmark Corp., Hopkinton, MA). Vrhovi pipeta su izmenjeni posle svaka 3 razblaženja da bi se minimizirala greška kod pipetiranja visoko hidrofobnih jedinjenja. Netretirani kontrolni uzorci sa (kolone 1) i bez (kolona 12) inokuluma su uključeni u svaku mikrotitarsku ploču. Približno 5000 CFU po bunarčiću Mvcobacterium tuberculosis (soj H37RV), u zapremini 100 pl u Middlebrook (lx) fluidnom medijumu za kulture je dodato u redove A do H, osim kolone 12. Ista zapremina medijuma za kulture bez inokuluma je dodata u kolonu 12 u redove A do H. Kulture su inkubirane na 37°C u toku 7 dana u vlažnoj atmosferi (inkubator sa ventilom za otpuštanje i kontinualnom ventilacijom). Jedan dan pre kraja inkubacije, 6 dana posle inokulacije, dodat je Resazurin (1:5) u sve bunarčiće u zapremini od 20 pl i ploče su inkubirane u toku još 24 sata na 37°C. Sedmog dana bakterijski rast je kvantifikovan fluorometrijski.
Fluorescencija je čitana na fluorometru koji je kontrolisan kompijuterski (Spectramax Gemini EM, Molecular Devices) pri ekstincionim talasnim dužinama od 530 nm i emisionim talasnim dužinama od 590 nm. Procentna inhibicija rasta postignuta jedinjenjima je izračunata prema standardnim postupcima, i MIC podacima (predstavljeni IC90 izraženi u mikrogramima/ml) su izračunati. Rezultati su prikazani u Tabeli 5.
C. 2. Postupak in- vitro testiranja jedinjenja na antibakterisjku aktivnost
protiv soja M. Smegmatis ATCC607
Plastične mikrotitarske ploče sa 96-bunarčića sa ravnim dnom su napunjene sa 180 pl sterilne dejonizovane vode, obogaćene sa 0.25% BSA. Zatim, rastvori štoka (7.8 x krajnja testirana koncentracija) jedinjenja su dodata u zapreminama od45 pl u seriju bunarčića u duplikatu u koloni 2 tako da se omogući procenjivanje njihovih efekata na bakterijski rast. Serijsko petostruko razblaženje (45pl u 180 pl) je napravljeno direktno na mikrotitarskim pločama iz kolone 2 do 11 korišćenjem prilagođenog robotskog sistema (Zvmark Corp., Hopkinton, MA). Vrhovi pipeta su menjani posle svaka 3 razblaženja da bi se smanjila greška prilikom pipetiranja visoko hidrofobnih jedinjenja. Netretirana kontrolni uzorci sa (kolona 1) i bez (kolona 12) inokuluma su uključeni u svaku mikrotitarsku ploču. Približno 250 CFU po otvoru bakterijskog inokuluma u zapremini od 100 pl u 2.8 x Muller Hinton medijuma za kulture je dodato u redove A do H, osim kolone 12. Ista zapremina medijuma bez inokulima je dodata u kolonu 12 u red A do H. Kulture su inkubirane na 37°C u toku 48 sati u vlažnoj 5% CO2atmosferi (inkubator sa ventilom za otpuštanje i kontinualnom ventilacijom). Na kraju inkubacije, dva dana posle inokulacije, bakterijski rast je kvantifikovan fluorometrijski. Zbog toga je dodata Alamar Plava (10 X) u bunarčiće u zapremini od 20 pl i ploče su inkubirane u toku još 2 sata na 50°C.
Fluoresencija je čitana na fluorometru koji je kompijuterski kontrolisan (Cvtofluor, Biosearch) i eksitacionoj talasnoj dužini od 530 nm i emisionoj talasnoj dužini od 590 nm (postignuto 30). Postignuti % inhibicije rasta sa jedinjenjima je izračunat prema standardnim postupcima. pIC50 je definisano kao koncentracija pri inhibiiciji od 50% bakterijskog rasta. Rezultati su prikazani u tabeli 5.

Claims (11)

1. Jedinjenja prema opštoj formuli (Ia) ili opštoj formuli (lb) njihove farmaceutski prihvatljive kisele ili bazne adicione soli, stereohemijski izomerni oblici, tautomerni oblici i oblici N-oksida, gde: R<1>je vodonik, halo, haloalkil, cijano, hidroksi, Ar, Het, alkil, alkiloksi, alkiltio, alkiloksialkil, alkiltioalkil, Ar-alkil ili di(Ar)alkil; p je celi broj koji je jednak nuli, 1, 2, 3 ili 4; R<2>je vodonik, hidroksi, tio, alkiltio, alkiloksialkiloksi, alkiltio, mono ili di(alkil)amino ili radikal formule u kojoj Y je CH2, O, S, NH ili N-alkil; R<3>je alkil, Ar, Ar-alkil, Het ili Het-alkil; q je celi broj jednak nuli, 1, 2, 3 ili 4; R<4>i R<5>su svaki nezavisno vodonik, alkil ili benzil; ili R<4>i R<5>zajedno i uključujući N za koji su vezani mogu obrazovati radikal koji je izabran iz grupe koju čine pirolidinil, 2H-pirolil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, pirolil, imidazolidinil, pirazolidinil, 2-imidazolinil, 2-pirazolinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, piperidinil, piridinil, piperazinil, imidazolidinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil,, triazinil, morfolinil i tiomorfolinil, opciono supstituisani sa alkil, halo, haloalkil, hidroksi, alkiloksi, amino, mono- ili dialkilamino, alkiltio, alkiloksialkil, alkiltioalkil i pirimidinil; R<6>je vodonik, halo, haloalkil, hidroksi, Ar, alkil, alkiloksi, alkiltio, alkiloksialkil, alkiltioalkil, Ar-alkil ili di(Ar)alkil ili dva vicinalna R<6>mogu biti uzeta zajedno da obrazuju bivalentni radikal formule =C-C=C=C-; r je celi broj jednak 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; i R<7>je vodonik, alkil, Ar ili Het; R je vodonil ili alkil; R<9>je okso; ili R<8>i R<9>zajedno formiraju radikal =N-CH=CH- alkil je prav ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 1 do 6 ugljenikovih atoma; ili ciklični zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 3 do 6 ugljenikovih atoma; ili ciklični zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 3 do 6'uglejnikovih atoma vezan za prav ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 1 do 6 ugljenikovih atoma; gde svaki ugljenikov atom može biti opciono supstituisan sa halo, hidroksi, alkiloksi ili okso; A je homocikl koji je izabran iz grupe koju čine fenil, naftil, acenaftil, tetrahidronaftil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, od kojih je svaki susptituisan nezavisno iz grupe koju čine hidroksi, halo, cijano, nitro, amino, mono- ili dialkilamino, alkil, haloalkil, alkiloksi, haloalkiloksi, karbonil, alkiloksikarbonil, aminokarbonil, morfolinil i mono- ili dialkilaminokarbonil; Het je monociklični heterocikl izabran iz grupe koju čine N- fenoksipiperidinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil; ili biciklični heterocikl izabran iz grupe koju čine hinolinil, hinoksalinil, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzofuranil, benzotienil, 2,3-dihidrobenzo[l,4]dioksinil ili benzo[l,3]dioksolil; svaki monociklični i biciklični heterocikl mogu opciono biti supstituisani na ugljenikovom atomu sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabranih od halo, hidroksi, alkil ili alkiloksi; halo je supstituent izabran iz grupe od fluoro, hloro, bromo i jodo haloalkil je prav ili zasićeni ugljovodnonični radikal koji ima od 1 do 6 ugljenikovih atoma ili cikličnij zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 3 do 6 ugljenikovih atoma, gde jedan ili više ugljenikovih atoma su supstituisani sa jednim ili više halo atoma.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačena time, što R<1>je vodonik, halo, haloalkil, cijano, Ar, Het, alkil i alkoksi; p je celi broj koji je jednak nuli, 1, 2, 3 ili 4; R<2>je vodonik, hidroksi, alkiloksi, alkiloksialkiloksi, alkiltio, ili radikal formule u koioi Y ie O; R<3>je alkil, Ar, Ar-alkil ili Het; q je celi broj jednak nuli, 1, 2, ili 3; R<4>i R<5>su svaki nezavisno vodonik, alkil ili benzil; ili R<4>i R<5>zajedno i uključujući N za koji su vezani mogu obrazovati radikal koji je izabran iz grupe koju čine pirolidinil, imidazolil, triazolil, piperidinil, piperazinil, pirazinil, morfolinil i tiomorfolinil, opciono supstituisani sa alkil, pirimidinil; R6 je vodonik, halo, ili alkil; ili dva vicinalna R<6>mogu biti uzeta zajedno da obrazuju bivalentni radikal formule =C-OC=C-; r je celi broj jednak 1; i R je vodonik; R o je vodonik ili alkil; R<9>je okso; ili R<8>i R<9>zajedno formiraju radikal =N-CH=CH- alkil je prav ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 1 do 6 ugljenikovih atoma; ili ciklični zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 3 do 6 ugljenikovih atoma; ili ciklični zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 3 do 6 ugljenikovih atoma vezan za prav ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 1 do 6 ugljenikovih atoma; gde svaki ugljenikov atom može biti opciono supstituisan sa halo ili hidroksi; Ar je homocikl koji je izabran iz grupe koju čine fenil, naftil, acenaftil, tetrahidronaftil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, od kojih je svaki susptituisan nezavisno iz grupe koju čine halo, haloalkil, cijano, alkiloksi i morfolinil; Het je monociklični heterocikl izabran iz grupe koju čine N- fenoksipiperidinil, furanil, tienil, piridinil, pirimidinil; ili biciklični heterocikl izabran iz grupe koju čine benzotienil, 2,3-dihidrobenzo[l,4]dioksinil ili benzo[l,3]dioksolil; svaki monociklični i biciklični heterocikl mogu opciono biti supstituisani na ugljenikovom atomu sa 1, 2 ili 3 alkil supstituenta; i halo je supstituent izabran iz grupe od fluoro, hloro i bromo.
3. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 i 2, naznačeno time, što nezavisno jedan od drugog R<1>je vodonik, halo, Ar, alkil ili alkiloksi, p=l, R je vodonik, alkiloksi ili alkiltio, R je naftil, fenil ili tienil, od kojih je svaki susptituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe od halo i haloalkil, q=07 1, 2 ili 3, R<4>i R<5>svaki nezavisno su vodonik ili alkil ili R<4>i R<5>zajedno uljučujući N za koji su vezani daju radikal koji je izabran iz grupe koju čine imidazolil, triazolil, piperidinil, piperazinil i tiomorfolinil, R6 je vodonik, alkil ili halo, r je jednak 0 ili 1 i R7 je vodonik.
4. Jedinjenje prema zahtevu 3, naznačeno time, što nezavisno jedan od drugog, R<1>je bromo, R2 je alkoksi, R3 je naftil ili fenil, q=l, R<4>i R<5>su svaki nezavisno vodonik, metil ili etil i R6 je vodonik.
5. Jedinjenje koje se degradira in vivo i daje jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4.
6. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je jedinjenje: o l-(6-bromo-2-metoksi-hinolin-3-il)-2-(3,5-difluoro-fenil)-4-dimetilamino-1 -fenil-butan-2-ol; o 1 -(6-bromo-2-metoksi-hinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-1 -il-1 - fenil-butan-2-ol; o l-(6-bromo-2-metoksi-hinolin-3-il)-2-(2,5-difluoro-fenil)-4-dimetilamino-1 -fenil-butan-2-ol; o 1 -(6-bromo-2-metoksi-hinolin-3-il)-2-(2,3-difluro-fenil)-4-diemtilamino-1 -fenil-butan-2-ol; o l-(6-bromo-2-metoksi-hinolin-3-il)-(4-dimetilamino-2-(2-fluoro-fenil)-1 -fenil-butan-2-ol; o l-(6-bromo-2-metoksi-hinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-l-il-p-tolil-butan-2-ol; o 1 -(6-bromo-2-metoksi-hinolin-3-il)-4-metilamino-2-naftalen-1 -il-1 - fenil-butan-2-ol; i o l-(6-bromo-2-metoksi-hinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-(3-fluoro-fenil)- 1 -fenil-butan-2-ol, njihove farmaceutski prihvatljive kisele ili bazne adicione soli, stereohemisjki izomerni oblici, tautomerni oblici i oblici N-oksida.
7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6 za primenu u medicini.
8. Kompozicija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač, kao aktivni sastojak terapeutski efikasnu količinu jedinjenja defmisanog u bilo kom od zahteva 1 do 7.
9. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 7 ili kompozicije prema zahtevu 8 u proizvodnji leka za lečenje mikobakterijskih bolesti.
10. Postupak za lečenje pacijenta koji pati, ili je u opasnosti od, mikobakterisjkih bolesti, koji se sastoji od davanja pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 7 ili farmaceutske kompozicije prema zahtevu 8.
11.Postupak za pripremanje jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 7, naznačena time, što jedinjenje formule (II) reaguje sa jedinjenjem formule (III) prema sledećoj reakciji: gde R1, p, R<2>, R<3>, q, R<4>, R<5>, R<6><i>R<7>su definisani kao u formuli (Ia)
YU20050058A 2002-07-25 2003-07-18 Derivati hinolina i njihova upotreba kao mikobakterijskih inhibitora RS52431B (sr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MEP-2008-92A ME00131B (me) 2002-07-25 2003-07-18 Derivati hinolina i njihova upotreba kao mikobakterijskih inhibitora

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39871102P 2002-07-25 2002-07-25
PCT/EP2003/050322 WO2004011436A1 (en) 2002-07-25 2003-07-18 Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS20050058A true RS20050058A (sr) 2007-06-04
RS52431B RS52431B (sr) 2013-02-28

Family

ID=31188461

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU20050058A RS52431B (sr) 2002-07-25 2003-07-18 Derivati hinolina i njihova upotreba kao mikobakterijskih inhibitora

Country Status (37)

Country Link
US (1) US7498343B2 (sr)
EP (2) EP2301544B1 (sr)
JP (1) JP4484703B2 (sr)
KR (1) KR100733577B1 (sr)
CN (2) CN1325475C (sr)
AP (1) AP2421A (sr)
AR (1) AR040673A1 (sr)
AT (1) ATE463482T1 (sr)
AU (1) AU2003262529B2 (sr)
BE (1) BE2014C051I2 (sr)
BR (1) BRPI0312927B8 (sr)
CA (1) CA2493225C (sr)
CY (3) CY1111882T1 (sr)
DE (1) DE60332023D1 (sr)
DK (2) DK2301544T3 (sr)
EA (1) EA008937B1 (sr)
ES (2) ES2395237T3 (sr)
FR (1) FR14C0060I2 (sr)
HR (2) HRP20120190B1 (sr)
HU (1) HUS1400047I1 (sr)
IL (2) IL166457A (sr)
IS (1) IS2914B (sr)
LU (1) LU92520I2 (sr)
ME (1) ME00131B (sr)
MX (1) MXPA05001052A (sr)
MY (1) MY143564A (sr)
NL (1) NL300684I2 (sr)
NO (2) NO329935B1 (sr)
NZ (1) NZ538391A (sr)
PL (1) PL222801B1 (sr)
PT (2) PT1527050E (sr)
RS (1) RS52431B (sr)
SI (2) SI1527050T1 (sr)
TW (1) TWI323730B (sr)
UA (1) UA82198C2 (sr)
WO (1) WO2004011436A1 (sr)
ZA (1) ZA200500680B (sr)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005070924A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted quinolines and their use as mycobacterial inhibitors
WO2005070430A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives and use thereof as mycobacterial inhibitors
ES2306098T3 (es) * 2004-01-29 2008-11-01 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinolina para uso como inhibidores de micobacterias.
EP1753427B1 (en) * 2004-05-28 2008-04-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of substituted quinoline derivatives for the treatment of drug resistant mycobacterial diseases
ME02935B (me) * 2004-09-28 2018-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Vezujući domen bakterijske atp sintaze
JP2006182755A (ja) * 2004-12-24 2006-07-13 Janssen Pharmaceut Nv 潜伏性結核の処置
EE05394B1 (et) * 2004-12-24 2011-04-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Kinoliinihendid kasutamiseks latentse tuberkuloosi ravis
PT1888604E (pt) * 2005-05-25 2012-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv Processo para preparar (alfa s, beta r)-6-bromo-alfa-[2- (dimetilamino)etil]-2-metoxi-alfa-1-naftalenil-beta-fenil- 3-quinolinoetanol
EE05697B1 (et) * 2005-06-08 2014-02-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Kinoliini derivaadid kui antibakteriaalsed toimeained
TWI380819B (zh) * 2005-06-08 2013-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 用作抗細菌劑之喹啉衍生物
EA010601B1 (ru) * 2005-06-09 2008-10-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные хинолина в качестве антибактериальных агентов
JP5349730B2 (ja) * 2005-06-09 2013-11-20 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗バクテリア剤としてのキノリン誘導体
KR101318181B1 (ko) * 2005-06-09 2013-10-16 얀센 파마슈티카 엔.브이. 항균제로서의 퀴놀린 유도체
JO3270B1 (ar) * 2005-06-28 2018-09-16 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينولين بصفة عوامل مضادة للبكتيريا
JO2752B1 (en) * 2005-06-28 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
DK1898909T3 (en) * 2005-06-28 2017-02-06 Janssen Pharmaceutica Nv QUINOLIN DERIVATIVES AS ANTIBACTERIAL AGENTS
JO3077B1 (ar) 2005-07-28 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينولين مضادة للبكتيريا
JO2837B1 (en) * 2005-08-03 2014-09-15 جانسن فارمسيتكا ان في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
JO2855B1 (en) * 2005-08-03 2015-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
JO2952B1 (en) 2005-08-03 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
US8686002B2 (en) 2005-08-21 2014-04-01 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as binding partners for 5-HT5 receptors
DE102005044817A1 (de) 2005-09-20 2007-03-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
UA97813C2 (uk) * 2006-12-05 2012-03-26 Янссен Фармацевтика Н.В. Фумаратна сіль (альфа s, бета r)-6-бром-альфа-[2-(диметиламіно)етил]-2-метоксі-альфа-1-нафталеніл-бета-феніл-3-хінолінетанолу
JO2685B1 (en) * 2006-12-06 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان في Quinoline antibacterial derivatives
JO2970B1 (en) * 2006-12-06 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline antibacterial derivatives
JO2683B1 (en) * 2006-12-06 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline antibacterial derivatives
JO2725B1 (en) * 2006-12-06 2013-09-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline antibacterial derivatives
JO3271B1 (ar) * 2006-12-06 2018-09-16 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات الكوينولين المضادة للجراثيم
JO2684B1 (en) * 2006-12-06 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان في Quinoline antibacterial derivatives
RU2404971C2 (ru) * 2008-12-02 2010-11-27 ЗАО "Фарм-Синтез" Новые производные хинолина, способ их получения, их применение для лечения микобактериальных инфекций, фармацевтическая композиция на их основе
CN102249935B (zh) 2010-05-17 2015-05-20 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 芳香2-丁醇类化合物及其医药用途
RU2486175C2 (ru) * 2011-09-12 2013-06-27 Закрытое Акционерное Общество "Фарм-Синтез" Производные хинолина, в частности 5,6,7-замещенные 1-(2-хлорхинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-олы, способ получения и применение соединений
CN104254527B (zh) 2012-04-27 2017-05-31 詹森药业有限公司 抗菌的喹啉衍生物
AU2013254670B2 (en) 2012-04-27 2017-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv Antibacterial quinoline derivatives
WO2014014845A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combination therapy comprising|1 -ethyl-3-[5-[2-{1 -hydroxy-1 -methyl-ethyl}pyrimidin-5-yl]-7-(tetra hydrofuran-2-|yl}-1 h-benzimidazol-2-yl]urea and derivatives thereof to treat mycobacterium|diseases
JP6441229B2 (ja) 2012-12-21 2018-12-19 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー 抗菌化合物
RU2530493C1 (ru) * 2013-04-22 2014-10-10 Закрытое Акционерное Общество "Фарм-Синтез" Производные хинолина, в частности 6,7-замещенные 1-(2-хлорхинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-олы, способ их получения и применение соединений для лечения инфекционных заболеваний микобактериальной природы, в частности туберкулеза
CN105017147B (zh) * 2014-04-30 2019-02-01 中国医学科学院药物研究所 一种回收和利用Bedaquiline立体化学异构体的方法
CN105085396B (zh) * 2014-05-07 2017-08-08 国药集团国瑞药业有限公司 用于制备贝达喹啉的中间体及其制备方法和应用
CN105085395B (zh) * 2014-05-07 2017-09-26 国药集团国瑞药业有限公司 贝达喹啉的制备方法
CN105198808B (zh) * 2014-05-27 2017-08-25 北京万生药业有限责任公司 一种高效生产贝达喹啉的方法
CN105175329B (zh) * 2014-06-10 2017-09-19 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种贝达喹啉消旋体的合成路线及方法
WO2016008381A1 (zh) * 2014-07-14 2016-01-21 辰欣药业股份有限公司 吡啶衍生物及其作为抗分支杆菌的应用
CN105330595B (zh) * 2014-07-14 2019-12-10 上海嘉坦医药科技有限公司 吡啶衍生物及其作为抗分支杆菌的应用
CN105440051B (zh) * 2014-09-19 2019-07-05 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种抗结核的噻吩吡啶衍生物
CZ2014708A3 (cs) 2014-10-16 2016-04-27 Zentiva, K.S. Soli Bedaquilinu
CZ201533A3 (cs) 2015-01-21 2016-08-03 Zentiva, K.S. Způsob izolace směsi enantiomerů
CZ201535A3 (cs) 2015-01-21 2016-08-03 Zentiva, K.S. Nové možnosti chirální resoluce bedaquilinu
CZ201534A3 (cs) 2015-01-21 2016-08-03 Zentiva, K.S. Nové možnosti chirální resoluce bedaquilinu
FI3250182T3 (fi) 2015-01-27 2023-06-28 Janssen Pharmaceutica Nv Dispergoituvia koostumuksia
CN108347945B (zh) * 2015-04-29 2021-03-23 以色列农业和农村发展部农业研究组织(范卡尼中心) 抗植物致病组合物
CN106279017A (zh) * 2015-05-21 2017-01-04 重庆圣华曦药业股份有限公司 贝达喹啉晶型、组合物及其制备方法
CZ2015391A3 (cs) 2015-06-09 2016-12-21 Zentiva, K.S. Sůl bedaquilinu s kyselinou citronovou
WO2017001660A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Janssen Sciences Ireland Uc Antibacterial compounds
CN105061387A (zh) * 2015-07-17 2015-11-18 苏州大学 二芳基醚类稠环类化合物、制备方法和用途
WO2017015793A1 (zh) * 2015-07-24 2017-02-02 浙江海正药业股份有限公司 一种分离贝达喹啉非对映异构体a的方法
RU2018111482A (ru) * 2015-10-20 2019-11-21 Чжэцзян Хисунь Фармасьютикал Ко., Лтд. Кристаллические формы бедаквилин фумарата и способы их получения
WO2017121323A1 (zh) * 2016-01-13 2017-07-20 辰欣药业股份有限公司 一种吡啶衍生物类化合物的制备方法及其中间体和晶型
CN108699047B (zh) * 2016-03-03 2022-03-11 科学与工业研究委员会 作为抗分枝杆菌药剂的取代的橙酮生物碱
CA3016068C (en) * 2016-03-07 2024-02-27 The Global Alliance For Tb Drug Development, Inc. Antibacterial compounds and uses thereof
JP2019518050A (ja) 2016-06-16 2019-06-27 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー 抗菌薬としての複素環式化合物
JP2019518046A (ja) 2016-06-16 2019-06-27 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー 抗菌薬としての複素環式化合物
WO2018158280A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Janssen Sciences Ireland Uc Combination therapy
SI3943070T1 (sl) 2017-07-14 2024-03-29 Janssen Pharmaceutica Nv, Dolgo delujoče formulacije bedakilina
CN109384716B (zh) * 2017-08-11 2021-06-29 海创药业股份有限公司 一种氘代喹啉化合物及其制备和用途
WO2020144197A1 (en) 2019-01-09 2020-07-16 Janssen Pharmaceutica Nv Combination in the treatment of nontuberculous mycobacterial diseases
US12479816B2 (en) 2019-02-08 2025-11-25 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education 20-HETE formation inhibitors
WO2020161743A1 (en) 2019-02-08 2020-08-13 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of bedaquiline fumarate
WO2021048342A1 (en) 2019-09-13 2021-03-18 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Antibacterial compounds
CN112574175B (zh) * 2019-09-29 2023-11-14 南京长澳医药科技有限公司 喹啉类化合物、其制备方法和用途
CA3151712A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Jerome Emile Georges Guillemont Cytochrome bd inhibitors as anti-bacterial agents for the treatment of tuberculosis
MX2022003814A (es) 2019-09-30 2022-05-06 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Compuestos antibacterianos de 4-quinolinona.
CN110804016B (zh) * 2019-12-05 2022-11-04 福建省微生物研究所 抗结核分枝杆菌的二芳基喹啉衍生物
IL294363B2 (en) 2019-12-27 2025-09-01 Tecnimede Soc T?Cnico Medicinal Sa Antibacterial quinolines
KR102303635B1 (ko) 2020-07-01 2021-09-17 동아에스티 주식회사 (1r,2s)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법
MX2023000439A (es) 2020-07-09 2023-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv Formulaciones a largo plazo.
CA3182854A1 (en) 2020-07-09 2022-01-13 Rene Holm Long-acting formulations
US20240277614A1 (en) 2020-07-09 2024-08-22 Janssen Pharmaceutica Nv Long-acting formulations
KR20230107275A (ko) 2020-11-12 2023-07-14 얀센 파마슈티카 엔.브이. 비결핵성 마이코박테리아 질환의 치료에서 베다퀼린, 에탐부톨 및 마크롤라이드의 조합물
KR20230157400A (ko) 2021-03-16 2023-11-16 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 항박테리아성 화합물
CA3211592A1 (en) 2021-03-17 2022-09-22 Jerome Emile Georges Guillemont Antibacterial compounds
CN117440958A (zh) 2021-03-17 2024-01-23 爱尔兰詹森科学公司 抗菌化合物
WO2022214519A1 (en) 2021-04-07 2022-10-13 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Antibacterial compounds
WO2022214520A1 (en) 2021-04-07 2022-10-13 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Antibacterial compounds
CA3223626A1 (en) 2021-06-29 2023-01-05 Augusto Eugenio Pardal Filipe Heterocyclic compounds for the treatment of tuberculosis
CN118159543A (zh) 2021-10-28 2024-06-07 爱尔兰詹森科学公司 在治疗细菌感染中使用的咪唑并吡啶酰胺和相关化合物
WO2023150747A1 (en) 2022-02-07 2023-08-10 Insmed Incorporated Dry powder compositions of bedaquiline and salts and methods of use thereof
CN114835641B (zh) * 2022-05-07 2024-03-15 南京杰运医药科技有限公司 一种3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉的合成方法
WO2023217279A1 (zh) * 2022-05-13 2023-11-16 广州嘉越医药科技有限公司 一种吡啶衍生物、中间体、制备方法和应用
WO2023232838A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Janssen Pharmaceutica Nv Bedaquiline for use in the treatment of leprosy
WO2024068693A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Janssen Pharmaceutica Nv Long-acting formulations
WO2024068699A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Janssen Pharmaceutica Nv Long-acting formulations
WO2024089170A1 (en) 2022-10-27 2024-05-02 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Antibacterial compounds
CN120225518A (zh) * 2022-11-15 2025-06-27 伊莱利利公司 Ahr激动剂
WO2024223859A1 (en) 2023-04-26 2024-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Antibacterial compounds
WO2025068448A1 (en) 2023-09-28 2025-04-03 Janssen Pharmaceutica Nv Atp synthase inhibitors for use in the treatment of non-tuberculosis mycobacteria
WO2025181475A1 (en) 2024-02-27 2025-09-04 The University Of Liverpool Novel tuberculosis sterilization formulations

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998018326A1 (en) * 1996-10-28 1998-05-07 Department Of The Army, U.S. Government Compounds, compositions and methods for treating antibiotic-resistant infections
US6103905A (en) * 1997-06-19 2000-08-15 Sepracor, Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
US6172084B1 (en) * 1997-06-19 2001-01-09 Sepracor, Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
AU6645198A (en) * 1998-01-23 1999-08-09 Fire Armour Pte Ltd Nozzle with axially and perpendicularly directed apertures
ES2201674T3 (es) * 1998-01-26 2004-03-16 Smithkline Beecham Plc Derivados de quinolina con propiedades antibacterianas.
US6819431B2 (en) * 2001-07-06 2004-11-16 Zygo Corporation Polymer retarder
EE05394B1 (et) * 2004-12-24 2011-04-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Kinoliinihendid kasutamiseks latentse tuberkuloosi ravis
EE05697B1 (et) * 2005-06-08 2014-02-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Kinoliini derivaadid kui antibakteriaalsed toimeained

Also Published As

Publication number Publication date
CN101070304B (zh) 2011-10-26
SI2301544T1 (sl) 2013-01-31
HRP20120190B1 (hr) 2017-06-02
BR0312927A (pt) 2005-07-12
US20050148581A1 (en) 2005-07-07
CY1113497T1 (el) 2016-06-22
LU92520I2 (fr) 2015-11-02
HRP20120190A2 (hr) 2012-05-31
FR14C0060I2 (fr) 2015-11-20
BRPI0312927B1 (pt) 2018-07-10
AU2003262529B2 (en) 2009-11-19
DK2301544T3 (da) 2013-01-02
IL166457A (en) 2011-10-31
AR040673A1 (es) 2005-04-13
PL222801B1 (pl) 2016-09-30
ME00131B (me) 2010-10-10
ES2343458T3 (es) 2010-08-02
ATE463482T1 (de) 2010-04-15
NZ538391A (en) 2005-10-28
CY2014033I1 (el) 2016-04-13
HK1083496A1 (en) 2006-07-07
CN101070304A (zh) 2007-11-14
AU2003262529A1 (en) 2004-02-16
FR14C0060I1 (sr) 2014-10-10
HK1113795A1 (en) 2008-10-17
JP2006504658A (ja) 2006-02-09
NL300684I2 (sr) 2016-10-11
PL375523A1 (en) 2005-11-28
NO20050476L (no) 2005-01-27
HRP20050045A2 (en) 2006-06-30
IS2914B (is) 2014-12-15
IL166457A0 (en) 2006-01-15
PT1527050E (pt) 2010-06-22
PT2301544E (pt) 2012-12-10
CY1111882T1 (el) 2015-11-04
AP2005003210A0 (en) 2005-03-31
US7498343B2 (en) 2009-03-03
IL202655A (en) 2012-04-30
BRPI0312927B8 (pt) 2021-05-25
CN1325475C (zh) 2007-07-11
TW200410939A (en) 2004-07-01
MXPA05001052A (es) 2005-04-08
JP4484703B2 (ja) 2010-06-16
HRP20050045B1 (hr) 2013-09-30
MEP9208A (en) 2010-06-10
EP2301544B1 (en) 2012-09-19
DE60332023D1 (de) 2010-05-20
AP2421A (en) 2012-06-08
CA2493225C (en) 2012-03-20
KR20050033607A (ko) 2005-04-12
EP1527050B1 (en) 2010-04-07
ZA200500680B (en) 2006-08-30
CA2493225A1 (en) 2004-02-05
ES2395237T3 (es) 2013-02-11
DK1527050T3 (da) 2010-07-19
EP2301544A1 (en) 2011-03-30
TWI323730B (en) 2010-04-21
RS52431B (sr) 2013-02-28
EP1527050A1 (en) 2005-05-04
EA008937B1 (ru) 2007-10-26
EA200500257A1 (ru) 2005-06-30
KR100733577B1 (ko) 2007-06-29
BE2014C051I2 (sr) 2022-08-09
HUS1400047I1 (hu) 2016-09-28
MY143564A (en) 2011-05-31
IS7620A (is) 2004-12-29
HRP20120190A8 (hr) 2012-07-31
NO329935B1 (no) 2011-01-24
UA82198C2 (uk) 2008-03-25
SI1527050T1 (sl) 2010-08-31
CY2014033I2 (el) 2016-04-13
NO2014021I2 (sr) 2014-08-20
CN1671667A (zh) 2005-09-21
NO2014021I1 (no) 2014-08-20
WO2004011436A1 (en) 2004-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20050058A (sr) Derivati hinolina i njihova upotreba kao mikobakterijskih inhibitora
JP4879755B2 (ja) キノリン誘導体及びマイコバクテリア抑制剤としてのその使用
JP4919810B2 (ja) マイコバクテリア抑制剤としての使用のためのキノリン誘導体
RS51730B (sr) Derivati hinolina za tretiranje latentne tuberkuloze
RS50585B (sr) Upotreba supstituisanih kinolinskih derivata za tretman bolesti uzrokovanih mikobakterijama otpornima na lekove
BRPI0507076B1 (pt) Quinolinas substituídas, seu processo de preparação, composição farmacêutica que as compreende e seu uso como inibidores micobacterianos
HK1083496B (en) Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors
HK1113795B (en) Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors
MXPA06008315A (en) Quinoline derivatives and use thereof as mycobacterial inhibitors
MXPA06008313A (en) Substituted quinolines and their use as mycobacterial inhibitors
HK1099297B (en) Quinoline derivatives for use as mycobacterial inhibitors