RS20050023A

RS20050023A - Kristalni oblici olanzapina i postupci njihovog dobijanja

Info

Publication number: RS20050023A
Application number: YUP-2005/0023A
Authority: RS
Inventors: Jordan Berta Kotar; Franc Vrecer; Marija Grcman
Original assignee: Krka D.D. Novo Mesto,
Priority date: 2002-07-15
Filing date: 2003-07-14
Publication date: 2007-06-04
Also published as: AU2003256242A1; EP1551414A2; PL217081B1; US7745429B2; PL373845A1; NO20050720L; US20060040920A1; CA2493370A1; SI21270A; SI1551414T1; EA200500188A1; HRP20050039A2; CA2493370C; EP1551414B1; WO2004006933A3; UA83633C2; EA008055B1; HRP20050039B1; RS53474B; WO2004006933A2

Abstract

Pronalazak se odnosi na postupak dobijanja oblika I olanzapina, na kristalizovani oblik mešavine rastvarača koja sadrži 2-propanol, neke pseudopolimorfne oblike i to solvate olanzapina, novi polimorfni oblik A olanzapina, i postupke njihovog dobijanja.

Description

KRISTALNI OBLICI OLANZAPINA I POSTUPCI NJIHOVOG DOBIJANJA

Oblast tehnike

Ovaj pronalazak pripada području organske hernije , a odnosi se na nov polimorfni oblik A 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno [2,3-b ] [1,5] benzodiazepina (u daljem tekstu nazvan njegovim generičnim imenom "olanzapin") i na neke pseudopolimorfhe oblike, i to solvate oianzapina, na postupak njihovog dobijanja i na postupak dobijanja polimorfnog oblika I oianzapina.

Pokazalo se daje olanzapin aktivan u odnosu na centralni nervni sistem a da je takodje koristan za lečenje šizofrenije, šizofrenih smetnji, akutne manije, blagih stanja zabrinutosti i psihoza.

Tahnički problem

Prema, iz stanja tehnike, poznatim postupcima, rastvarači kao metilen hlorid i acetonitril koriste se za kristalizaciju oblika I oianzapina. Medjutim, ti rastvarači nisu preporučljivi za pripravljanje farmaceutskih proizvoda, jer su škodljivi. Pored toga, halogenirani rastvarači kao metilen hlorid nisu pogodni za čovekovu okolinu te je zbog toga njihova upotreba ograničena. Na kraju, olanzapin je visoko topljiv u metilen hloridu i zato prinosi nisu zadovoljavajući u industrijskoj proizvodnji velikog obima.

Pored toga, postupci poznati u stanju tehnike često ne dovode do zadovoljavajućih prinosa oblika I oianzapina.

Zato postoji potreba za poboljšanjem postupka za dobijanje oblika I oianzapina.

Nadalje, javlja se potreba za prekursorima koji omogućavaju jednostavno dobijanje polimorfnih oblika oianzapina ili konverziju u druge oblike oianzapina.

Ti problemi su rešeni ovm pronalaskom.

Pronalazak se takodje odnosi na nove polimorfne oblike oianzapina koji su označeni kao "oblici A oianzapina", na postupke njhovog dobijanja kao i na famaceutske fomulacije koje ih sadrže.

Stanje tehnike

Britanski patent GB 1 533 235 opisuje antipsihotično efikasne tienobenzodiazepine sa generičnom formulom koja takodje pokriva i olanzapin.

US patent 5,229,382 opisuje olanzapin eksplicitno. Opisani postupci njihovog dobijanja obuhvataju kristalizaciju iz acetonitrila, odredjujući kao tačku topljenja kristalizovanog jedninjenja 195°C.

EP-B-733 635 obuhvata zaštitu kristalin forme II oianzapina i za taj polimorfni oblik je rečeno daje stabilniji nego materijal dobijen po US 5,229,382 koji je označen kao "oblik I oianzapina". Oba, oblik I i oblik II oianzapina, naznačeni su npr. rendgenskim podacima. Pripravljanje stabilnijeg oblika II oianzapina izvodi se rastvaranjem oianzapina tehničkog kvaliteta u etil acetatu i kristalizacijom iz dobij enog rastvora putem bilo koga od konvencionalnih postupaka kao što su induiranje kristala, hladjenje, trljanje stakla reakcijeske posude ili drugim uobičajenim tehnikama.

WO 02/18390 opisuje monohidratni oblik I i dihidratni oblik I oianzapina, postupke njihovog dobijanja i postupke za dobijanje oblika I oianzapina koji sadrže sledeće stupnjeve: mešanje olanzapin monohidrata oblika I ili sirovog oianzapina ili oblika II oianzapina u metilen hloridu pri refluksu, hladjenje, filtriranje i sušenje. Takodje je opisano da ponavljanje postupaka opisanih u US 5,229,382 Primer 1, Podprimer 4, ne vodi ka dobijanju oblika I oianzapina.

EP-B-733 634 odnosi se na tri specifična solvata oianzapina, i to metanol, etanol i 1-propanol solvati i na postupke za dobijanje techničkog kvaliteta oianzapina sušenjem odgovarajućeg solvata.

EP-B-831 098 odnosi se na postupke za dobijanje oblika II oianzapina sušenjem olanzapin dihidratnih intermediata u vakuumskom sušioniku.

EP-A-831 097 odnosi se na olanzapin dihidrat D.

U WO 01/47933 opisani su: tri nova polimorfna oblika označena kao oblik III, IV i V i postupci za njhovo dobijanje. Postupci uključuju rastvaranje oblika I ili oblika II oianzapina u vodenoj organskoj ili neorganskoj kiselini i taloženje željenog materijala neutralizacijom.

US patentna prijava 20020086993 opisuje nov polimorfni oblik označen kao oblik X oianzapina i postupak njihovog dobijanja.

Kratak opis slika

Fig. 1 pokazuje praškasti rentgenski difraktogram oblika A oianzapina

Fig. 2 prikazuje praškasti difraktogram oblika acetonitril/metilen hlorid/hidrat mešanog solvata oianzapina Fig. 3 prikazuje praškasti rentgenski difraktogram oblika acetonitril/hidrat mešanog solvata oianzapina Fig. 4 prikazuje praškasti rentgenski difraktogram oblika metilenhloride IA - solvata oianzapina Fig. 5 prikazuje praškasti rentgenski difraktogram oblika metilenhlorida IB -solvata oianzapina Fig. 6 prikazuje praškasti rentgenski difraktogram oblika 2-propanol solvata oianzapina.

Podroban opis pronalaska

Neočekivano je utvrdjeno da se dobijanje oblika I oianzapina može jednostavno izvesti ako se olanzapin kristalizuje upotrebom neškodljive smeše rastvarača koja sadrži 2-propanol.

Postupak prema pronalasku za dobijanje oblika I oianzapina naznačen je kristalizacijom oianzapina i rastvora 2-propanola ili smeše rastvarača koja sadrži 2-propanol.

Smeša rastvarača takodje sadrži najmanje jedan rastvarač u kome je rastvoren olanzapin i taj rastvarač je aprotičan, posebno izabran iz grupe koju čine tetrahidrofuran, metilen hlorid, aceton, toluen, N, N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid i hloroform.

Najbolje je da rastvor smeše sadrži 2-propanol i najmanje još jedan rastvor u odnosu 1 : 0.1 do 5, bolje 1 : 0.3 do 3, a najbolje 1 : 0.5 do 1.5 zapreminskih delova.

Olanzapin korišćen kao polazna materija može da bude u bilo kom obliku, na primer kao reakcioni rastvor, u sirovom obliku ili u bezvodnom solvatiranom obliku. Zapazili smo da, kada upotrebimo hidrat kao olanzapinski polazni materijal ili kada upotrebimo vodeni rastvor, tada će najverovatnije doći do stvaranja hidrata u konačnom proizvodu. Obzirom da konačan proizvod u obliku hidrata nije poželjan, bolje je da se odstrane, kao polazni materijal, i hidrati i vodeni rastvori. Dobijeni konačni oblik I oianzapina je tako u prednosti jer je bez hidrata. Dobro je da oblik I oianzapina dobijen po postupcima koji čine ovaj pronalazak sadrži manje od 0.5%, bolje manje od 0.2% a najbolje manje od 0.1% mase vezane vode.

Postupak za dobijanje oblika I oianzapina obično obuhvata rastvranje olanzapinskog polaznog materijala u smeši rastvora koja sadrži 2-propanol, kao i kristalizaciju i izolaciju proizvoda putem uobičajenih postupaka.

Niže su opisani najpogodniji načini izvodjenja postupaka.

Postupci uglavnom uključuju zagrevanje smeše olanzapinskog polaznog materijala i rastvora sve dok se ne dobije bistri rastvor, prvenstveno zagrevanjem na temperaturi od 30 C do tačke ključanja rastvora, najbolje na 50 do 55°C.

Posle dobijaanja bistrog rastvora, deo rastvora se ispari pod vakuumom na temperaturama u obimu od sobne do 60°C, a najpogodnije od 30 do 35°C. Najpogodnije je da ispareni deo rastvora bude od 20 do 70% u odnosu na ukupnu zapreminu rastvora. Posle isparavanja provodi se indukovanje preostalog kristalnog oblika I oianzapina. Indukovanje sa većim količinama polimorfnog oblika I, kao na primer 10 %, povećava brzinu kristalizacije. Proizvod može biti izolovan uobičajenim postupcima uključujući i nadalje vakuumsko isparavanje na istoj temperaturi, tako da se ukupna zapremina rastvora smanji na 30 do 90% ili putem hladjenja rastvora približno na sobnoj temperaturi tj. približno na 20°C. Na temperaturama ispod sobne, uglavnopm se formiraju solvati.

Dalje izvodjenje postupka po pronalasku na bolji način izvodi se upotrebom olanzapinskog polaznog materijala u obliku solvata oianzapina. Najbolji je jedan od solvata koji čine grupu metilen hloridnih solvata i to 2-propanol solvat i acetonitril mešani solvati oianzapina. Mešani solvati uključuju i acetonitril i vodu (acetonitril/hidrat mešani solvat) ili acetonitril, metilen hlorid i vodu (acetonitril/metilen hlorid/hidrat mešani solvat).

Kada se koristi solvat oianzapina kao polazni materijal, onda je najbolje da se kristalisacija oblika I oianzapina obavlja na temperaturi od 15 do 35°C, a naročito na sobnoj temperaturi.

Veoma je teško dobiti oblik I oianzapina u bitno čistom obliku, jer se uglavnom stvara termodinamički stabilniji oblik II. Ipak, pod napred navedenim uslovima kristalizacije moguće je dobiti oblik I oianzapina sa prinosima višim od 70%. Postupkom prema ovom pronalsku moguće je dobiti potpuno čisete oblike I bez oblika II i solvata. Sledeći aspekt ovoga pronalaska su specifični solvati oianzapina, postupci njhovog dobijanja i, naročito, njihovo korišćenje prilikom dobijanja bezvodnih oblika I oianzapina.

Utvrdili smo da možemo dobiti 2-propanol solvat, acetonitril solvat i metilen hlorid solvat. Za ovaj poslednji solvat utvdjeno je da postoji u dva oblika sa različitim molarnim odnosom izmedju oianzapina i metilen hlorida.

U zavisnosti od oblika, solvati mogu biti transformisani u oblike I, II, III, IV, V, X, u novi oblik A oianzapina ili u niže opisanu smešu.

Rentgenski difraktogram praška dobili smo sa Simensovim defraktometerom D-5000 sa Cu Ka radijacijom, i intervalu 2-theta od 7 do 30 stepeni, koraku 0.034 stepeni kota 2-theta, pri čemu je divergentni prorez 20 mm a dobijeni prorez 0.6 mm. Karakteristični difrakcijski vrhovi su izraženi stepenima kote 2-thcta.

Skraćenice koje ćemo dalje upotrebljavati su sledeće : "vs" se odnosi na veoma jak reaktivni intenzitet do 50%, "s" se odnosi na jak relativni intenzitet od 25 do 50 %, "m" se odnosi na srednji relativni intenzitet od 10 do 25 %, "w" se odnosi na slab relativni intenzitet od 5 do 10 % i "vw" se odnosi na veoma slab relativni intenzitet od 0 do 5 %.

Infracrveni (FT-IR) spektri snimljeni su na KBr disku uz upotrebu Perkin Elmer FT-IR spektrometra Spectrum 1000 sa rezolucijom 4 cm"<1>. Karakteristične absorbsione trake iskazane su u cm-<1>.

Acetonitril/metilen hlorid/hidrat mešani solvat naznačen je sledećim podacima:

Karakterističan rentgenski difraktogram praška prikazanje sledećim stepenima kota 2-theta uz sledeće intenzitete:

Najpovoljnije su naznačeni sledećim 2-theta stupnjevima: 8.76,19.39, 20.12.

IR- spektar naznačen je sledećim karakterističnim vrhovima: 3430, 3236, 2933, 2844, 1592, 1560, 1468, 1458, 1409, 1366, 1341, 1297, 1282, 1265, 1220, 1149, 1004, 970, 850, 779, 754, 669 cm"<1>.

Aacetonitril/metilen hlorid/hidrat mešani solvat dobija se rastvaranjem oianzapina bilo koga oblika u smeši acetonitrila i metilen hlorida te zagrevanjem na temperaturi od oko 50° C, dok se ne dobije bistar rastvor, hladjenjem rastvora do temperature ispod 10° C, uz opcju da se odstrani deo rastvora uparavanjem da bi se povećao prinos.

Acetonitril/metilen hlorid/hidrat mešani solvat može biti pretvoren u oblik A oianzapina odstranjivanjem rastvrača sušenjem.

Acetonitril/hidrat mešani solvat oianzapina prema pronalasku, naznačen je time što ga karakterišu sledeći podaci:

Karakterističan rentgenski difraktogram praška prikazanje sledećim stupnjevima kota 2-theta uz sledeće intenzitete:

Najpovoljniji su naznačeni sledećim 2-theta stupnjevima: 8.76, 9.10, 14.05, 19.37, 20.10, 24.55, 25.92, 27.96.

IR spektar naznačen je sledećim karakterističnim vrhovima: 3401, 3235, 2930,2843, 1592, 1561, 1467, 1458, 1409, 1366, 1341, 1282, 1265, 1219,1148, 1004, 970, 852, 779, 754, 668 cm"<1>.

Acetonitril/hidrat mešani solvat dobija se rastvaranjem oianzapina bilo koga oblika u acetonitrilu ili u smeši acetonitrila sa vodenim amonijakom, uz zagrevanje smeše na temeraturi od od 30°C do tačke ključanja do dobijanja bistrog rastvora, hladjenjem rastvora najbolje na temperaturama od 10° C do -30°C, ili isparavanjem jednog dela rastvora i izolacijom proizvoda uobičajenim načinima.

Oblik acetonitril/hidrat mešani solvat može se, na primer, pretvoriti sušenjem u oblik II oianzapina .

2-propanolni solvat oianzapina neznačen je sledećim podacima:

Karakterističan rentgenski difraktogram praška prikazanje sledećim 2-theta stupnjevima uz sledeće intenzitete:

Najpovoljniji su naznačeni sledećim 2-theta stupnjevima:

8.74, 14.05, 19.38, 22.65, 23.03, 24.46, 25.92, 28.36.

IR spektar naznačen je sldećim karakterističnim vrhovima: 3400, 3234, 2962, 2931, 2843, 1590, 1559, 1468, 1413, 1282,1267, 1220,1147, 1004, 970, 846, 779, 756, 667 cm" 1.

2-propanol solvat oianzapina prema pronalsku dobijen je suspendiranjem oianzapina u smeši 2-propanol i rastvarača u kojima je olanzapin rastvorljiv kao što su: tetrahidrofuran ili metilen hlorid, zagrevanjem smeše dok se ne dobije bistar rastvor, hladjenjem rastvora najbolje do temperature od 10° C do -30<0>C, ili isparavanjem dela rastvora i izolacijom proizvoda uobičajenim postupcima.

2-propanol solvat može biti pretvoren u smešu oblika I i II oianzapina odstranjivanjem rastvarača sušenjem.

Dva metilenhlorid solvata IA i IB oianzapina prema pronalasku razlikuju se niže navedenim spektrima, oba oblika se mogu razlikovati naročito pomoću IR spektra:

Oblik IA je naznačen sledećim podacima:

Karakterističan rantgenski difraktogram praška prikazan je sledećim 2-theta stupnjevima uz sledeće intenzitete:

2- theta int.

8.85 vs

10.80 m

12.89 m

14.09 m

14.25 m

18.37 vs

18.81 s

19.22 s

19.41 s

19.57 s

20.07 m

20.80 m

21.00 m

21.71 s

22.06 m

22.25 m

22.78 m

23.14 s

23.62 s

24.03 s

24.53 m

Najpovoljniji su naznačeni sledećim 2-theta stupnjevima: 10.80, 14.25, 19.22, 22.78, 24.53.

IR spektar je naznačen sledećim karakterističnim vrhovima: 3435, 3237, 2918, 2842, 1590, 1560, 1467, 1413, 1366, 1343, 1282, 1266, 1219, 1147, 1004, 970, 846,780, 757, 668 cm"<1>.

Odlik 1B naznačen je sledećim podacima:

Najpovoljniji su naznačeni sledećim 2-theta stupnjevima: 9.30, 10.80, 14.25, 14.98, 15.94, 19.23, 20.04.

IR spektar je naznačen sledećim karakterističnim vrhovima: 3274, 2943, 2916, 2841,1589, 1560, 1466, 1419, 1282, 1259, 1215, 1144, 1122, 1001, 970, 783, 759, 747, 725 cm"<1>.

Oba metilen hlorid solvata su dobijeni rastvaranjem oianzapina u metilen hloridu, moguće i uz zagrevanje, da bi se dobio bistri rastvor. Kada se smeša rastvora delimično ispari i hladi ili potpuno ispari dobja se oblik IB metilen hlorid solvata. Kada se pak kristalizaciona smeša brzo ohladi do temperature oko 0°C , dobija se oblik IA metilen hlorid solvata.

Sušenjem, a moguće i komprimiranjem ili mlevenjem, ma koga od metilen hlorid solvata IA ili IB, dobija se oblik I oianzapina.

Uopšte, napred pomenuti solvati prema pronalasku mogu biti korišćeni za dobijanje drugih oblika, a naročito bezvodnih oblika oianzapina. Oni se prvenstveno koriste za dobijanje bezvodnih oianzapina oblika I, II, III, IV, V, X, A ili njihovih smeša.

Slededeći vid pronalaska je novi polimorfni oblik oianzapina, označen kao oblik A oianzapina. Taj oblik A oianzapina je naznačen sledećim podacima:

Karakteristični rentgenski difraktogram praška predstavljen je sledećim 2-theta stupnjevima uz sledeće intenzitete:

Najpovoljniji su označeni sledećim 2-theta stupnjevima: 11.52, 12.00, 13.35, 13.56, 14.21,15.47,16.69,19.16, 20.25, 20.69, 22.12, 24 33, 26.88, 27.13.

IR spektar je naznačen sledećim karakterisričnim vrhovima: 3216, 2912,2846, 2804,1592, 1469, 1450, 1395, 1369, 1286, 1257, 1217, 1143, 1006, 964, 853, 752, 674 cm"<1>.

Oblik A oianzapina dobija se suspenzijom oianzapina u smeši acetonitrila i rastvarača u kome je olanzapin rastvoren, ili alternativno, rastvaranjem oianzapina u rastvaraču u kome je olanzapin rastvorljiv, zagrevanjem smeše da bi se dobio bistri rastvor, moguće i filtriranjem i delimičnim isparavanjem rastvora, i izlolacijom proizvoda pomoću uobičajenih postupaka, kao što su indukovanje, hladjenje, trljanje staklene posude, ili nekom drugom uobičajeneom tehnikom. Olanzapin korišćen kao polazni materijal prema pronalasku može biti bilo sirov olanzapin, olanzapin u ma kome bezvodnom obliku ili ma koji oblik olanzapin solvata uključujući i napred pomenute solvate acetonitrila, 2-propanol i metilen hlorida. Najpogodniji rastvarači u kojima je olanzapin rastvorljiv su npr. metilen hlorid, tetrahidrofuran., aceton, toluen, N, N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid i hloroform. Odnos acetonitrila preina drugim mogućim rastvaračima je povoljan 1: 0.1 do 5 delova, povoljniji 1: 0.1 do 3.0 a najpovoljniji 1: 0.2 do 1.5.

Smeša se uobičajeno zagreva od 30°C do ključanja smeše, najbolje 40-60° C, da bi se dobio bistar rastvor. Zatim, dobro je iz bistrog rastvora ispariti rastvarač u vakuumu pri tamperaturi od 0°C do 60°C, najbolje 30 do 40°C. Ispareni deo rastvora predstavlja od 10 do 70% ukupne zapiemine rastvora. Obično željeni oblik A oianzapina može biti izolovan hladjenjem ili indukovanjem rastvora sa kristalima oblika A oianzapina. Zatim proizvod se moče sušiti u vakuumu.

Ako se rastvor brzo hladi na temperaturi ispod 5° C obično se stvara acetonitril/metilen hlorid/hidrat mešani solvat. Taj pak solvat, sušenjem, može se pretvoriti u oblik A oianzapina.

Taj novi polimorfni oblik A je stabilan i kao takav naročito prikladan za korišćenje u farmaceutskim preparatima. Tako se pronalažak takodje odnosi na farmaceutske formulacije koje sadrže oblik A oianzapina.

Polimorfni oblik A oianzapina može biti formulisan u farmaceutsku formulaciju u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, koji mogu biti tvrdi, polutvrdi ili tečni. Farmaceuska formulacia može biti dobijena bili kojom uobičajenom tehnikom, kao što je direktno komprimiranje, suva ili vlažna granulacija, sa ili bez oblaganja konačnog farmaceutskog oblika.

Konačni farmaceutski oblik koji sadrži oblik A oianzapina može biti bilo koji uobičajeni farmaceutski oblik kao što su granule, pelete, tablete, filmom obložene

tablete, brzo disperzibilne tablete, kapsule, suspenzije i rastvori za peroralnu upotrebu, transdermalni oblici, supozitorije, parenteralni prozvodi itd.

Pronalazak je u nastavku prikazan primerima.

Primeri

Dobijanje oblika A oianzapina.

Primer 1

10.0 g 2-metil-4-( 4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b] [ 1,5] benzodiazepina

("olanzapin") suspendovano je u smeši 50.0 ml metilen hlorida i 50.0 ml acetonitrila. Dobijena suspenzija se zagrejava od 45 do 50°C da bi se dobio bistri rastvor. Rastvor se filtrira i rastvarač se ispari pod vakuumom pri temperaturi od 0 to 5°C. Proizvod se izoluje vakumskim filtriranjem, da bi bio dobijen acetonitril/metilen hlorid/hidrat

mešani solvat.

Po sušenju u vakumu na 60°C, taj solvat se pretvara u oblik A olanzapinae (8.94 g.)

Primer 2

10.0 g 2-metil-4-( 4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepina ("olanzapin") supenduje se u acetonitril (30 ml). Suspenzija se zagreva do 50°C i doda se metilen hlorid (35 ml) da bi se dobio bistri rastvor. Metilen hlorid se zatim ispari u vakluumu na 40°C. U dobijeni rastvor dodaje se nešto induiranih kristala oblika A oianzapina i smeša se meša jedan sat na 40°C. Proizvod se izfiltrira i osuši u vakuumu na 60°C da bi se dobio oblik A oianzapina (6.5 g).

Primer 3

1.0 g 2-metil-4-( 4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][l,5] benzodiazepina ("olanzapin") suspenduje se u acetonitril (10 ml). Suspenzija se zagreva do 50°C i dodaje se toluen (2 ml) do bi se dobio bistri rastvor. Otprilike polovina rastvora se ispari u vakumu na 35 do 40°C, te se zatim preostali rastvor induira kristalima oblika A oianzapina. Proizvod se izoluje i osuši na 50°C da bi se dobio oblik A oianzapina (0-76 g).

Primer 4

1.0 g 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][ 1,5] benzodiazepina ("olanzapin") suspenduje se u 6.0 ml metilen hlorida. Dobijena suspenzija zagreva se do tačke ključanja da bi se dobio bistri rastvor koji se zagreva na toj temperaturi u toku 3 sata. Rastvor se ostavlja na sobnoj temperaturi dok rastvarač ne ispari. Ostatku se dodaje 6.0 ml metilen hlorida, suspenzija se zagreva do 40° C, nerastvoren proizvod se filtrira i suši na sobnoj temperaturi da se dobije oblik A oianzapina (0-4 g).

Dobijanje solvata.

Acetonitril/ hidrat mešani solvat oianzapina

Primer 5

10.0 g 2-metil-4-( 4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepina ("olanzapin") suspenduje se u acetonitril (110 ml), i suspenzija se zagreva do refluksa na temperaturi 82°C. Dobijeni bistri rastvor se vruć filtrira. Filtarat se hladi na 0-5°C i meša u vakuumu 30 minuta. Proizvod se izoluje vakuumskim filtriranjem i suši u sobnim uslovima 12 časova.

Prinos: 10.1 g.

Gubitak u sušenju (odredjeno sa TGA): 11.5%.

Odredjivanje vode (KF): 6.5 %.

Molarni odnos izmedju olanzapin / acetonitril / hidrata (potvrdjeno sa ?H NMR analizom) je 1:1/2: 1.

Primer 6

5.0 g 2-metil-4-( 4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepina ("olanzapin") suspendovano je u acetonitrilu (210 ml) te je suspenzija zagrevana do 40°C da se dobije bistri rastvor. U taj rastvor se doda 2.4 ml 25% vodenog amonjaka i mešavina hladi do -30° C u toku 20 minuta. Proizvod se filtrira i suši u vakuumu 1 satna 50°C.

Prinos: 5.3 g.

Acetonitril / metilen hlorid / hidrat mešani solvat oianzapina

Primer 7

1.0 g 2-metil l-4-( 4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepina ("olanzapin") supenduje se u mešavinu metvlen hlorida (5.0 ml) i acetonitrila (5.0 ml). Suspenzija se zagreva do 45-50° C da se dobije bistri rastvor. Rastvor se filtrira i rastvarač isparava u vakuumu na 0-5° C. Proizvod se izoluje pomoću vakuumskog filtriranja i sušenja na sobnoj temteraturi.

Prinos: 0.80 g.

Gubitak pri sušenju (odredjeno sa TGA): 13.2%.

Odredjivanje vode (KF): 6.6 %.

Molarni odnos izmedju olanzapin / acetonitril / metilen hlorid / vode (potvrdjeno sa<!>h NMR analizom) je 1:1/2:1/6:1.

2- Propanol solvat oianzapina

Primer 8

10.0 g 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][ 1,5]benzodiazepina ("olanzapin") suspenduje se u mešavinu 2-propanola (30 ml) i tetrahidrofurana (30 ml). Suspenzija se zagreva do 56° C da se dobije bistar rastvor. Približno polovina rastvora se ispari u vakumu na 35° C. Dobijeni rastvor se ohladi na 0° C i proizvod se izoluje vakuumskim filtriranjem i sušenjem na sobnoj temperaturi u toku 12 sati.

Prinos: 8.9 g.

Gubitak pri sušenju (odredjeno sa TGA): 9.1 %.

Molarni odnos izmedju oianzapina / 2-propanola (potvrdjeno sa ?H NMR analizom) je 1: 1/2.

Metilen hlorid solvati IA i IB oianzapina

Primer 9

10.0 g 2-metil-4-( 4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepina ("olanzapin") suspenduje se u metilen hlorid (50 ml), i suspenzija se greje do 40°C da se dobije bistri rastvor. Rastvor se hladi do 0-5°C i meša 15 minuta. Proizvod se izoluje vekuumskom filtracijom i suši u sobnim uslovima.

Prinos: 1.8 g.

Dobija se oblik A

Gubitak pri sušenju (odredjen sa TGA): 10.2%.

Molarni odnos izmedju olanzapin / metilen hlorida (potvrdjeno sa ?H NMR analizom) je 1:1/2 .

Primer 10

5.0 g 2-metil-4-( 4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][ 1,5] benzodiazepina ("olanzapin") supenduje se u metilen hloridu (25 ml), i suspenzija se zagreva do 40°C da se dobije bistar rastvor. Rastvor se vruć filtrira i meša u vakuumu 10 minuta i hladi do 0-5°C. Proizvod se izoluje vakuumskom filtracijom i suši u sobnim uslovima.

Prinos: 5.33 g.

Dobija se oblik IA .

Primer 11

5.0 g 2-metil-4-( 4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepina ("olanzapin") suspenduje se u metilen hlorid (25 ml). Suspenzija se zagrejava do 40°C da se dovbije bistar rastvor. Rasdvor se isparava u vakuumu na 35°Ć dok se ne osuši.

Prinos: 5.5 g.

Dobija se oblik IB.

Gubitak pri sušenju (odredjen sa TGA): 4.5 %.

Molarni odnos izmedju oianzapina / metilen hlorida (potvrdjeno sa ?H NMR analizom) je 1: 1/6.

Primer 12

5.0 g 2-metil-4-( 4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepina suspenduje se u metilen hlorid (25 ml). Suspenzija se greje do 40°C da se dobije bistar rastvor. Rastvor se ostvalja na vazduhu da ispari u toku dva dana.

Prinos: 5.3g.

Dobija se oblik IB

Dobijanje oblika I oianzapina

Polazne materije oianzapina: bezvodni polimorfni oblici ili 2-propanol, metilen hlorid ili acetonitril solvati oianzapina.

Primer 13

300.0 g 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepina ("olanzapin") suspenduje se u mešavinu telrahidrofurana (900 ml) i 2-propanola(900 ml). Zatim se suspenzija zagreva do 50-55°C da se dobije bistar rastvor. Otprilike 450 ml rastvora ispari se u vakumu na 30-35°C, i dobijen rastvor indukuje se kristalima oblika I oianzapina. Zatim se rastvarač odstrani vakuumskom destilacijom na toj temperaturi do 1/2 prvobitne zapremine. Proizvod se izoluje filtriranjem i osuši na 50°C i pokaže se daje dobijen oblik I oianzapina (286.7 g).

Primer 14

10.0 g 2-metil-4-( 4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepina ("olanzapin") suspenduje se u 2-propanol (30 ml) i zagreva do 50°C. U tu mešavinu dodaje se metilen hlorid (20 ml) da se dobije bistar rastvor. Otprilike polovina rastvora se ispari pod vakuumom na 30-35°C, a zatim se rastvor indukuje kristalima oblika I oianzapina a isparavanje se na toj temperaturi nastavlja. Proizvod se izoluje i suši na 60°C i pokaže se daje dobijen odlik I oianzapina (7.6 g).

Primer 15

10.0 g 2- metil-4-( 4- metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][l ,5]benzodiazepina ("olanzapin") suspenduje se u 2-propanol (30 ml). Ta suspenzija se zagreva do 50°C pa se dodaje aceton (45 ml) da se dobije bistar rastvor. Otprilike polovina rastvora se ispari u vakuumu na 30-35°C, a zatim se rastvor indukuje kristalima oblika I oianzapina pa se na toj temperaturi nastavlja vakuumska destilacija sledećih 15 minuta. Proizvod se izoluje filtriranjem i suši na 60°C da se dobije oblik I oianzapina (7.2 g).

Primer 16

1.0 g metilen hlorid solvata oianzapina suspenduje se u 2-propanol (3 ml). Suspenzija se meša 1 sat na sobnoj temperaturi. Proizvod se filtrira i suši u vacuumu na 50°C.

Prinos: 0.86 g.

?i

Claims

1. Postupak dobijanje oblika I oianzapina, naznačen time što se olanzapin kristalizuje iz smeše rastvarača koja sadrži 2-propanol.

2. Postupci po zahtevu 1, naznačeni time što rastvor smeše rastvarača sadrži najmanje još jedan rastvor izabran iz grupe koju čine tetrahidrofuran, metilen hlorid, aceton, toluen, N, N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid i hloroform.

3. Postupci po zahtevu 2, naznačeni time što mešavina rastvora sadrži 2-propanol i najmanje još jedan rastvor u odnosu 1 : 0.1 do 5 zapreminskih delova.

4. Postupci po bilo kom od zahteva 1 do 3, naznačeni time što se olanzapin koristi u obliku solvata oianzapina.

5. Postupci prema zahtevu 4, naznačeni time što je najmanje jedan solvat iz grupe mešanih solvata koja sadrži metilen hlorid solvat, 2-propanol solvat, acetonitril/metilen hlorid/hidrat mešani solvat i acetononitril/hidrat mešani solvat oianzapina.

6. Acetonitril/metilen hlorid/hidrat mešani solvat oianzapina naznačen rentgenskim difraktogramom praška (2 theta) kako sledi: 8.76, 19.39, 20.12.

7. Acetonitril/metilen hlorid/hidrat mešani solvat oianzapina prema zahtevu 6, naznačen rantgenskim difraktogramom praška (2 theta) kako sledi: 8.76,18.29,19.39,19.66, 20.12, 23.13, 23.62, 25.08. 8. Acetonitril/hidrat mešani solvat oianzapina naznačen rentgenskim difraktogramom praška (2 theta) kako sledi:

8.76, 9.10,14.05, 19.37, 20.10, 24.55, 25.92, 27.96.

9. Acetonitril/hidrat solvat oianzapina prema zahtevu 8, naznačen rentgenskim difraktogramom praška (2 theta) kako sledi: 8.76, 9.10, 14.05, 14.44,18.30, 18.67, 18.84, 19.37, 19.68, 20.10,20.54, 21.65, 22.79, 23.12, 23.62, 24.55, 25.06, 25.92, 27.96, 28.44. 10. 2-propanol solvat oianzapina naznačen rentgenskim difraktogramom praška kako sledi :

8.74, 14.05, 19.38, 22.65, 23.03, 24.46, 25.92, 28.36.

11. 2-propanol solvat oianzapina prema zahtevu 10, naznačen rentgenskim difraktogramom praška kako sledi: 8.74, 14.05, 14.41, 17.77, 18.22, 18.76, 19.38, 19.81, 19.95, 20.54, 20.96, 21.64, 22.26, 22.65, 23.03, 23.58, 23.90, 24.46, 25.03, 25.39, 25.92, 26.63, 27.47, 27.95, 28.36.

12. Metilen hlorid solvat IA oianzapina naznačen rentgenskim difraktogramom kako sledi: 10.80, 14.25, 19.22, 22.78, 24.53.

13. Metilen hlorid solvat IA oianzapina prema zahtevu 12, naznačen rangenskim difraktogramom praška kako sledi:

8.85, 10.80, 12.89, 14.09, 14.25, 18.37, 18.81, 19.22, 19.41, 19.57, 20.07, 20.80, 21.00, 21.71, 22.06, 22.25, 22.78, 23.14, 23.62, 24.03, 24.53, 25.04, 25.43, 26.67, 27.51,28.00, 28.45,28.70.

14. Metilen hlorid solvat IB oianzapina naznačen rentgenskim difraktogramom praška kako sledi: 9.30, 10.80, 14.25, 14.98, 15.94, 19.23, 20.04. 15. Metilen hlorid solvat IB oianzapina prema zahtevu 14, naznačen rentgenskim difraktogramom praška kako sledi:

8.43, 8.86, 9.30, 10.80, 14.25, 14.98, 15.94, 16.88, 17.79, 18.40, 18.57, 18.83, 19.23, 19.57, 20.04, 20.79, 21.01, 21.68, 22.06, 22.23, 23.57, 24.02, 24.89, 25.12, 25.46, 26.38, 26.56, 27.50, 28.06, 28.71, 29.02.

16. Postupci za dobijanje bezvodnog oblika oianzapina naznačen time da se koristi najmanje jedan solvat prema bilo kome od zahteva 6 do 15.

17. Postupak prema zahtevu 16, naznačen time da se dobija bezvodni oblik oblika I oianzapina i osuši najmanje jedan solvat prema bilo kome od zateva 12 i 15 .

18. Oblik A oianzapina naznačen rentgenskim difraktogramom praška kako sledi: 11.52, 12.00, 13.35, 13.56, 14.21, 15.47, 16.69, 19.16, 20.25, 20.69, 22.12, 24.33, 26.88, 27.13.

19. Oblik A oianzapina prema zahtevu 18, naznačen rantgenskim difraktogramom praška kako sledi: 11.52, 11.83, 12.00, 13.35, 13.56, 14.21, 15.47, 16.69, 17.83, 19.16, 20.25, 20.69, 21.65, 22.12, 23.21, 24.33, 26.88, 27.13, 28.57.

20. Oblik A oianzapina preama zatevul8 ili 19, koji je u suštini čist oblik.

21. Oblik A oianzapina prema zahtevu 18, 19 ili 20, koji je bezvodan.

22. Postupci za dobijanje oblika A oianzapina, kako je definisano u zahtevimal8 do 21, naznačen time što obuhvata stupnjeve rastvaranja bilo koga oblika oianzapina u smeši acetonitrila sa rastvaračem u kome je olanzapin rastvorljiv ili sa rastvorom u kome je olanzapin rastvorljiv, grejanjem smeše da se dobije bistar rastvor, po izboru filtriranjem rastvora, delimičnim isparavanjem rastvarača i izolacijom proizvoda.

23. Farmaceutska formulacija koja sadrži oblik A oianzapina prema bilo kome od zahteva 18 do 21.