RS20050924A - N-pirolidin-3-il-amid derivati kao inhibitori resorpcije serotonina i noradrenalina - Google Patents

Abstract

Jedinjenje Formule (I) i njegovi farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljivi derivati, gde je, R1H, Cl-6alkil, -C(X)Y, C3-8 cikloalkil, aril, het, aril-Cl-4alkil ili het-C1-4alkil, pri čemu su cikloalkil, aril ili het grupe po potrebi supstituisane barem jednim supstituentom nezavisno odabranim od C1-8allkil, C1-8Ialkoksi, OH, halo, CF3, OCF3, SCF3, hidroksi-C1-6alkil, Cl-4alkoksi-C1-6alkil i Cl-4alkil-S-C1-4alkil; R2 je aril ili heteroaril, svaki po potrebi supstituisan barem jednim supstituentom nezavisno odabranim od C1-8alkil, C1-8alkoksi, OH, halo, CF3, OCF3, SCF3, hidroksi-C1-6alkil, Cl-4alkoksi-C1-6alkil i Cl-4alkil-S-C1-4alkil; R3 je C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkil-C1-6alkil, aril, het, aril-Cl-4alkil ili het-C1-4alkil, gde su cikloalkil, aril ili het grupe po potrebi supstituisane barem jednim supstituentom nezavisno odabranim od C1-6alkil, C1-6alkoksi, OH, halo, CF3, OCF3, SCF3, hidroksi-C1-6alkil, Cl-4alkoksi-C1-6alkil i Cl-4alkil-S-C1-4alkil; X je S ili O; Y je H, Cl-6alkil, aril, het, aril-Cl-4alkil ili het-C1-4alkil; i n je 1 ili 2, pod uslovom da kada je n, 1, m je 0 ili 1 i kada je n, 2, onda je m, 0, pri čemu, ako je m, 0, tada * predstavlja hiralni centar. Jedinjenja pronalaska pokazuju aktivnost kao inhibitori reapsorpcije i serotonina i noradrenalin i shodno tome imaju primenu u različitim terapeutskim oblastima, na primer, urinarne inkontijencije.

Description

DERIVATIN-PIROLIDIN-3-IL AMIDA KAO INHIBITORI RESORPCIJE

SEROTONINA I NORADRENALINA

Predmetni pronalazak se odnosi na amidna jedinjenja koja inhibiraju reapsorpciju monoamina,

na postupke njihovog dobijanja, na farmaceutske preparate koji ih sadrži i na njihovu primenu u medicini.

Jedinjenja pronalaska pokazuju aktivnost kao inhibitori reapsorpcije i serotonina i

noradrenalina i shodno tome nalaze primenu u različitim terapeutskim oblastima. Na primer, jedinjenja pronalaska nalaze primenu u lečenju poremećaja impliciranih regulacijom funkcije monoaminskog prenosnika (transportera); tačnije, oboljenja kod kojih je implicirana reapsorpcija serotonina ili noradrednalina; a posebno poremećaji kod kojih je implicirana inhibicija i serotonina i noradrenalina.

Prema prvo aspektu, pronalazak opisuje jedinjenja formule (I),

i njegovi farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljivi derivati, gde je:

R<1>, H, Ci_6 alkil, -C(X)Y, C3-8cikloalkil, aril, het, arii-Ci_4alkil ili het-CMalkil, gde su cikloalkil, aril i het grupe po potrebi supstituisane barem jednim supstituentom nezavisno odabrnanim od Ci-galki, Ci-salkoksi, OH, halo, CF3, OCF3, SCF3, hidroksi-Ci^alkil,C\.4alkoksi-Ci_6alkil i Ci^alkil-S-CMalkil;

R2 je aril ili heteroaril po potrebi supstituisan barem jednim supstituentom nezavisno odabranim od Ci.galki, Ci.galkoksi, OH, halo, CF3, OCF3, SCF3, hidroksi-Ci.6alkil, Ci.4alkoksi-C)-6alkil i Ci^alkil-S-Ci4alkil;

R3 je Ci-ealkil C3.6 cikloalkil, C3-6cikloalkil-Ci-ealkil, aril, het, aril- Ci^alkil ili het- Cj^alkil, gde su cikloalkil, aril ili het grupe po potrebi supstituisane barem jednim supstituentom nezavisno odabranim od Ci^alkil, Ci-6alkoksi, OH, halo, CF3, OCF3, SCF3, hidroksi-Ci^alkil, Ci.4alkoksi-Ci-6alkil i Cualkil-S-Ci^alkil;

Xje S ili O,;

Y je H, Ci^alkil, Ci^alkoksi, aril, het, aril- Ci^alkil ili het- Ci-4alkil;

nje 1 ili 2, pod uslovom da kada je n, 1, onda je m, 0 ili 1, a kada je n, 2, onda je m, 0, a kada je m, 0, onda<*>predstavlja hiralni centar;

aril je fenil, naftil, antracil ili fenantril;

heteroaril je aromatični 5- ili 6-člani heterocikl koji sadrži barem jedan N, O ili S heteroatim, po potrebi kondenzovan sa aril grupom; i

het je aromatičan ili nearomatičan 4-, 5- ili 6-člani heterocikl koji sadrži barem jedan N, O ili S atom, po potrebi kondenzovan sa 5- ili 6-članom karbocikličnopm grupom ili drugim 4-, 5-ili 6-članim heterociklom koji sadrži barem jedan N, O ili S heteroatom.

U jednom realizaciji pronalaska, R<1>je H, a R<2>, R<3>i m su kao stoje prethodno defmisano.

U narednoj realizaciji pronalaska, m je 0 i R , R i R su kao što je prethodno definisano. Kada je m, 0, onda<*>predstavlja S enantiomer.

U sledećoj realizaciji, Rl, R3 i m su kao stoje prethodno definisano, a R2 je fenil, naftil ili hinolin, svaki po potrebi supstituisan barem jednim supstituentom nezavisno odabranim od Ci.8alkil, Ci.galkoksi, OH, halo, CF3, OCF3, SCF3, hidroksi-C^alkil, Ci.4alkoksi-C,-6alkil i Cj.4alkil-S-Ci-4alkil. U sledećem pristupu, supstituenti mogu biti odabrani od halo, OH, Ci.4alkil, Ci^alkoksi i CF3. Po potrebi, fenil, naftil ili hinolin grupa može biti supstituisana sa jedan, dva ili tri supstituenta, nezavisno odabrana od halo, OH i Ci_4alkil.U sledećoj realizaciji, R2 je fenil i supstituisan je sa dva supstituenta odabrana od hloro, fluoro, OH i C].alkila. U sledećoj realizaciji, R2 je dihidrogenil.

U narednoj realizaciji, R , R i m su kao stoje prethodno definisano i R je Ci^alkil, C3.g cikloalkil ili C3.8 cikloalkil- Ci-4alkil, R3 je Ci^alkil, C3.6cikloalkil ili C3.6 cikloalkil- Ci^alkil.

U sledećoj realizaciji pronalaska , opisano je jedinjenje Formule II

i njegovi farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljivi derivati, gde je:

R4, je fenil, naftil ili hinolin, svaki potrebi supstituisa barem jednim supstituentom nezavisno odabranim od Ci.galki, Ci.galkoksi, OH, halo, CF3, OCF3, SCF3, hidroksi-Ci-6alkil, Ci.4alkoksi-Ci-6alkil i Ci.4alkil-S-Ci-4alkil;

R5 je Ci_6alkil, C3.8 cikloalkil, C3.8 cikloalkil- Ci-ealkil, aril ili aril- Ci^alkil gde su cikloalkil i aril grupe po potrebi supstituisane barem jednim supstituentom nezavisno odabranim od Ci.6alkil, Ci.6alkoksi, OH, halo CF3, OCF3, SCF3, hidroksi- C,.6alkil, Ci.4alkoksi- Ci.6alkil i C,. 4alkil-S- C].4alkil; i

m je 0 ili 1, u slučaju kada je m, 0, onda<*>predetavlja R ili S enantiomer.

U narednoj realizaciji, R5 i m su kao što je prethodno definisano, a R4 je fenil, 1-naftil ili 3-naftil, svaki po potrebi supstituisan barem jednim supstituentom nezavisno odabran od Cj.8alki, Ci.galkoksi, OH, halo, CF3, OCF3, SCF3, hidroksi-C,.6 alkil, CMalkoksi-C,.6alkil i C,.4aIkil-S-Ci_4alkil. Supstituenti se mogu po potrebi odabrati od Ci^alkil, Ci_6alkoksi, OH, halo i CF3. Fenil ili naftil grupe mogu bitii supstituisane jednim, dva ili tri supstituenta. U realizaciji, fanil i naftil grupe su supstituisane sa dva supstituenta nezavisno odabrana od hloro, fluoro, C].4alkil i OH. Usledećeoj realizaciji, fenil ili naftil grupe su supsttuisane sa dve hloro grupe. U sledećoj realizaciji, R<4>i m su kao što je prethodno definisano i R5 je, Ci^alkil, C3.6cikloalkil ili C3-6cikloalkil- Cj^alkil.

U još jednoj realizaciji, R<4>i R5 su kao što je prethodno definisano,a m je 0. U ovoj realizaciji,

<*>predstavlja R ili S enantiomer. Unarednoj realizaciji, m je 0 i<*>predstavlja S enantiomer.

U narednoj realizaciji, opisano je jedinjenje Formule III

i njegovi farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljivi derivati, gde je:

R<6>, fenil, naftil ili hinolinil, svaki po potrebi supstituisan barem jednim supstituentom nezavisno odabran od halo, OH, Ci^alkil, C^alkoksi i CF3;

R7 je Ci-ćalkil, C3.6 cikloalkil, C3_6 cikloalkil- Cj^alkil, aril ili aril-CH2-, gde su cikloalkil i aril grupe po potrebi supstituisane barem jednim supstituentom nezavisno odabran od halo, OH, C 1.4alkil, C^alkoksi i CF3; i

<*>predstavlja R il i S enantiomer.

U sledećoj realizaciji, R i<*>su kao stoje prethodno definisano i R je fenil, 1-naftil ili 2-naftil, svaki po potrebi supstituisan barem jednim supstituentom nezavisno odabran od halo, OH, C\.6alkil, Ci-6alkoksi i CF3. Supstituenti se mogu po potrebi odabrati od hloro, fluoro, Ci_4alkil, Ome i OH. Fenil i naftil grupe se mogu supstituisati jednim , dva ili tri supstituenta. U narednoj realizaciji, fenil i naftil grupe su supstituisane jednom, dve ili tri halo grupe, nezavino odabrane od fluoro ili hloro.

U još jednoj realiziaciji, R6 i<*>su kao što je ranije definisano i R<7>jeCi^alkil, C3.6cikloalkil ili C3„6cikloalkil-Ci.4alkil. U narednoj realizaciji, R7 je Ci^alkil po potrebi C3_6alkil. Kada je R<7>, C3.6alkil, može biti razgranat Ca-ćalkil.

U sledećoj realizaciji, R<6>i R7 su kao što je prethodno definisano i<*>predstavlja S enantiomer.

U narednoj realizaciji, opisano je jedinjenje Formule IV:

i njegovi farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljivi derivati, gde je:

R , fenil po poterbi supstituisan sa 1-3 halo supstituenta;

R<9>jeCi.6alkil;i

<*>predstavlja R ili S enantiomer.

Po potrebi, R8 je dihlorfenil, R9 je razgranat C3_4alkil i<*>predstavlja S enantiomer. R<9>može biti izobutiril grupa.

U narednoj realizaciji, pronalaza se odnosi na jedinjenja odabrana od:

2, 3-Dihloro- N-izobutil-N-[(36)-pirolidin-3- il]benzamid;

2,4-Dichloro- N-izobutil- N-[ (3S)-pirolidin-3-il]benzamid;

2- hloro-3-metil- N-izobutil-N-[ Q5)-pirolidin-3-il]benzamid;

3- Fluoro-2-metil- N-izobutil- N-[ (35)-pirolidin-3-il]benzamid;

3-Metoksi- 2 -metil- N-izobutil- N-[ (35) -pirolidin-3-il]benzamid;

3- Hloro- N-izobutil- N-[(3S)-pirolidin-3-il]benzamid;

4- Hloro- N-izobutil- N-[(3S)-pirolidin-3-il]benzamid;

3,4- Dihloro- N-izobutil- N- (35)-pirolidin-3-il]benzamid;

N-( 2-Naftil metil)- N- (3S)-pirolidin-3-il]benzamid;

N-( 2 -Naftilmetil)- N-[ (3 R)-pirolidin-3-il]benzamid;

N-izobutil- N- (3S)-pirolidin-3-il]-2 -naftamid;

N-Butil-N- [(3 S)-pirolidin-3 -il] -1 -naftamid;

4-Hloro- N-( 3,4-dihlorb nzil)-N-[(3R)-pirolidin-3- il]benzamid; 4-Hloro- N-(2,3-dihlorbenzil)- N-[(3R)-pirolidin-3-il]benzamid;

1 njihovi farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljivi derivati.

Dalje, neograničavajući primeri jedinjenja obuhvaćena ovim pronalaskom su: N-Pirolidin-3-il-N-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-ilmetil)-benzamid; N-( 2,4- Dihloro-benzil)- N-pirolidin-3-il- benzamd;

N-( 3-hloro-4-metil- benzil)- 2 - fluoro-N - pirolidin-3-il-benzamid; Butil-pirolidin-3-il-amid naftalen-2-karboksilne kiseline; Izobutil-pirolidin-3-il-amid naftalen-2-karboksilne kiseline; (2,2-dimetil-propil)-pirolidin-3-il-amid naftalen-2-karboksilne kiseline; 3-hloro- N-izobutil-4- metil- N-pirolidin -3- il-benzamid; N-izobutil-2,3-dimetil- N-pirolidin-3-il-benzamid;

3-hloro-N-( 2,2 -dimetil-propil)- 2 -metil- N-pirolidin-3-il-benzamid;

2 -hloro-4- fl uoro- N- izobutil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2- hloro- N-izobutil- N -pirol id i n-3-il-benzam id; 3- hloro- 2 - fluoro- N- i sobutil-N- pirolid in-3-il-benzamid; 3-hloro-4- fluoro- N-i sobutil- N-pirol id in-3- il-benzamid; N-Butil- 2,4-dihloro- N -pirolidin-3- il-benzamid; 2, 4-Dihloro-N-ciklobutil metil- N - pirolidin-3-il-benzamid; 2,4-Dihloro-N-ciklopentil metil- N-pirolidin -3-il-be nzamid; 2,4-Dihloro- N - (2,2 -dimetil-propil)- 2 - metil- N-pirolidin-3-il- benzamid; 2,4-Dihloro- N -( 2 -etil-butil)- N -pirolidin-3-il-benzamid; 2,4-Dihloro- N -( 3-metil- butil)- N -pirolid n-3-il- benzamid; 2,3,4- Trihloro-N-izobutil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2,4- Dichloro-N-( 2 -ciklopropil-etil)- N- pirolidin-3- il-benzamid; izobutil-pirolidin-3-il-amid naftalen-l-karboksilne kiseline; 2,4-Dihloro-5- fluoro-N - izobutil- N -pirolidi n-3- il-benzamid; 2,3-Dihloro-N-( 2,2 -dimetil- propil)- N -pirolidin-3-il-benzamid; 2,3- Dihloro-N-( 3-metil-butil)- N - pirolidin-3- il- benzamid; 2.3- Dihloro-N-ciklobutil metil- N -pirolidin-3-il-be nzamid; 3.4- Dihloro-N -ciklopentil-N -pirolidin-3- il- benzamid; 2.3- Dihloro-N-( 1,2-dimetil-propil)-N -pirolidin-3-il-benzamid; 2.4- Dihloro-N-( 1 ,2-dimetil-propil)-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2, 3-Dihloro-N-cikloheksil- N -pirolidin-3-il-benzamid; 2, 4-Dihloro-N-ciklopentil- N-pirolidin-3-il-benzamid; 3, 4-Dihloro- N-ciklopentil- N-pirolidin-3-il-benzamid; sek-butil-pirolidin-3-il-amid naftalen-l-karboksilne kiseline; N-sec-Butil-2,3-dihloro-N -pirolidin-3-il-benzamid; N-sec-B util- 2,4-dihloro- N -pirolid in-3-il- benzamid; 2 ,3-Dihloro-N-( 1-etil-propil)-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2,4-Dihloro-N-( 1 -etil-propil)-N-pirolidin-3-il-benzamid; (1 -etil-propil)-pirolidin-3-il-amid naftalen-l-karboksilne kiseline; 2.3- Dihloro- N-ciklobutil-N-pirolidin-3- il-benzamid ; 2.4- Dihloro- N-ciklobutil-N-pirolidin-3- il-benzamid; 2, 4-Dihloro- N-ciklopentil- N -pirolidin-3-il-be nzamid; 2 ,3-Dihloro-N-pirolidin-3-il-N-( 1,2,2- trimetil-propil)-benzamid; N - terc - Butil- 2, 3-dihloro- N-pirolidin-3-il- benzamid; ciklopentil-pirolidin-3-il-amid naftalen-l-karboksilne kiseline; 2, 3-Dihloro-N-fenil- N-pirolidin-3-il-benzamid; 3, 4-Dihloro-N -(2,2 -dimetil-propil)-2 - metil- N - pirolidin-3-il-benzamid: 3- hloro- N - izobutil-2 -metil-N-pirolidin-3-il- benzamid; N-Butil- 2,3-dihloro- N- pirolidin-3- il-benzamid; N- Butil-3,4-dihloro-N- pirolidin-3- il- benzamid; ciklobutilmetil-pirolidin-3-il-amid naftalen-2-karboksilne kiseline; ciklobutilmetil-pirolidin-3-il-amid naftalen-1 -karboksilne kiseline; 3,4-Dihloro- N-ciklobutilmetil- N-pirolidin-3-il- benzamid; 4- Hloro- N-izobutil- 2 -metoksi- N-pirolidin-3-il-benzamid; 4-hloro- N-izobutil-3- metil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2,4-Dihloro-N - izobutil-3- metil- N -pirolidin-3-il-benzamid; (3-metil-butil)-pirolidin-3-il-amid naftalen-1 -karboksilne kiseline; (2,2-dimetil-propil)-pirolidin-3-il-amid naftalen-l-karboksilne kiseline; 3,4-Dihloro- N -( 3-metil-butil)- N -pirolidin-3-il-benzamid; 2.3- Dihloro-N-( 4- fluoro-fenil)-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2.4- Dihloro-N-( 4- fluoro-fenil)-N-pirolidin-3-il-benzamid; (4-fluoro-fenil)-pirolidin-3-il-amid naftalen-l-karboksilne kiseline; N-Butil-2, 3, 4- trihloro-N -pirolidin -3-il-benzamid; 2,3,4- Trihloro-N-ciklobutil metil- N-pirolidin-3-il- benzamid; N- Pirolidin-3-il- N-( 3- trilfuorometil-benzil) -benzamid; 2,4- Dihloro- N-fenil- N -pirolidin -3-il-benzamid; 3,4- Dihloro- N-fenil- N -pirolidin -3-il-benzamid; 2,3,4- Trihloro-N-(2 ,2-dimetil-propil)-N-pirolidin-3-il-benzamid; fenil-pirolidin-3-il-amid naftalen-l-karboksilne kiseline; 2.3.4- Trihloro- N-( 2-ciklopropil-etil)-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2.3- Dihloro-N- (2 -ciklopropil-etil)- N-pirolidin-3-il-benzamid; 2 -Brromo-4-hloro- N-izobutil- N-pirolidin-3-il-benzamid;

4-hloro- 2 -etoksi-N-izobutil- N-pirolidin-3-il-benzamid;

3- Bromo-4-hloro-N-izobutil-N-pirolidin-3-il-benzamid;

3, 4-Dihloro-N-izobutil- 2 -metil- N-pirolidin -3-il-benzamid; 2.4- dihloro-3-fluoro- N-izobutil-N-[pirolidin-3-il]benzamid;

2, 3-dihloro-4- fluoro- N-izobutil-N-[pirolidin-3-il] benzamid;

2, 3-dihloro-5- fluoro-N-izobutil-N-[pirolidin-3-il] benzamid;

2,4;5- trihloro- N-izobutil-N-[pirolidin-3-il] benzamid; 2.5- dihloro- N-izobutil-N-[pirol id i n-3-il] be nzamid;

2,5-dihloro-4- fluoro- N-izobutil-N-[pirolidin-3- il]benzam id;

2.3.5- trihloro- N- izobutil-N-[pirolidin-3- iljbenzamid;

2, 3-dihloro-6- fluoro- N-izobutil-N-[pirolidin-3-il]benzamid;

3,4, -dihloro-6-fluoro- N- izobutil-N-[pirolidin-3-il]benzamid;

3, 4-dihloro-2- fluoro- N-izobutil -N-[pirolidin-3-il].benzamid;

2-hloro-3,6-dilfuoro-N-izobutil-N-[pirolidin3-il]benzamid;

2,4-Dihloro-5- fluoro- N-izobutil-N- f (3S)-pirolidin-3-il]benzamid;

i njihovi farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljivi derivati.

Pod farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljivim derivatima podrazumevaju se farmaceutski ili veterinarski prihvatljive soli, solvati, estri ili amidi, soli ili solvati datih estara ili amida, jedinjenja formule (I), (II), (III) ili (IV) ili drugih jedinjenja koja nakon administracije pacijentu može da obezbedi (direktno ili indirektno) jedinjenje formule (I), (II), (III) ili (IV) ili njegov aktivni metabolit ili ostatak.

Za primenu u farmaciji ili veterini, prethodno navedene soli bi bile farmaceutski ili veterinarski prihvatljive soli, ali druge soli se mogu primeniti, na primer, za dobijanje jedinjenja formule (I), (II), (III) ili (IV) i njihovih farmaceutski ili veterinarski prihvatljivih soli.

Prethodno pomenute farmaceutski ili veterinarski prihvatljive soli su i njihove adicione soli kiselina i baza.

Odgovarajuće adicione soli kiselina su dobijene od kiselina koje obrazuju netoksične soli. Primeri su sledeće soli: acetat, aspartat, benzoat, bezilat, bikarbonat/karbonat, bisulfat/sulfat, kamzilat, citrat, edizilat, hemiedizilat, ezilat, fumarat, gluceptat, glukonat, glukuronat, hibenzat, hidrohlorid/hlorid, hidrobromid/bromid, hidrojodid/jodid, isetionate, laktat, malat, maleat, malonat, mezilat, metilsulfat, 2-napzilat, nikotinate, nitrat, orotat, pamoate, fosfat/kiseli fosfat/dihidrogen fosfat, saharat, stearat, sukcinat, tartarat i tozilat.

Odgovarajuće bazne soli su dobijene od baza koje obrazuju netoksične soli. Primeri su soli: aluminjiuma, arginina, benzatina, kalcijuma, holina, diethilamine, diolamina, glicina, lizina, magnezij uma, meglumina, olamina, kalij uma, natrij uma, trometamina i cinka.

Za pregled odgovarajućih soli , videti: "Handbook of Pharmaceutical soli : Properties, Selection, i Use" by Stahl i Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002). Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I), (II), (III) ili (IV) se mogu lako dobiti mešanjem rastvora jedinjenja i željene kiseline ili baze, po potrebi. Soli se mogu staložiti iz rastvora i biti prikupljene filtracijom ili regenerisane uparavanjem rastvarača. Stepen jonizacije soli može da varira od potpuno jonizovane do gotovo nejonizovane soli.

Farmaceutski prihvatljivi solvati u skladu sa pronalasko su hidrati i solvati jedinjenja formule (I), (II), (III) ili (IV).

Ovim pronalaskom su takđe obuhvaćeni kompleksi, poput klatrata, lek-domaćin (host) inkluzionih kompleksa, gde su na suprot prethodno pomenutim solvatima, lek i domaćin (host) prisutni u stehiometrijskim ili nestehiometrijskim količinama. Ovim pronalaskom su takođe obuhvaćeni kompleksi farmacetskih lekova koji sadrže dve ili više organske i/ili neorganske komponente koje mogu biti u stehiometrijskim ili nestehiometrijskim količinama. Dobijeni kompleksi mogu biti jonizovani, delimično jonizovani ili nejonizovani. Pregled ovakvih kompleksa dat je u J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975).

Mogu se modifikovati bilo koje funkcionalne grupe jedinjenja formule (I), (II), (III) ili (IV) kako bi se dobili njihovi farmaceutski ili veterinarski prihvatljivi derivati. Primeri ovih derivata dati opisani su u: Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499 - 538; Topics in Chemistry, Chapter 31, pp 306 - 316; i in "Design of Prodrugs" by H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1 (dati ovde referencom ) i obuhvataju: estre, karbonate estara, hemi-estre, fosfatne estre, nitro estre, sulfate estara, sulfoksidi, amidi, sulfonamidi, karbamati, azo-jedinjenja, fosfamidi, glikozidi, etri, acetali i ketali.

Prosečanstručnjak će ceniti činjenicu da se određene grupeu tehnici poznate kao "pro-grupe", a opisao ih je između ostalih i H. Bundgaard u "Design of Prodrugs" (ibid) mogu staviti na odgovarajuće funkcionalne grupe kada su ove funkcionalne grupe prisutne u jedinjenjima pronalaska.

Jedinjenja formule (I), (II), (III) ili (IV) mogu da sadrže i jedan ili više hiralnih centara, zbog prisustva asimetričnog ugljenikovog atoma definisanog određenim značenjima R<1>do R<9>(e.g.s-butil), ili vrednostima broja m. Ova jedinjenja je javljaju u brojnim stereoizomernim oblicima (e.g. u obliku para optičkih izomera, ili enantiomera). Treba napomentui sa predmetni pronalazak obuhvata sve izomere jedinjenja pronalaska, uključujući sve geometrijske, tautomerine i optičke oblike, i njihove smeše (e.g. tautomerne ili racemske smeše).

Jedinjenja pronalaska se mogu javiti u jednom ili više tautomernih oblika. Svi tautomeri i njihove smeše su obuhvaćeni perdmetnim pronalaskom. Na primer, zahtev koji se odnosi na 2-hidrokdipiridinil takođe obuhvata njegov tautomerni oblik a-piridonil.

Treba napomenuti da predmetni pronalazak obuhvata i radiaktivno označena jedinjenja formule (I), (II), (III) ili (IV).

Jedinjenja formule (I), (II), (III) ili (IV) i njihovi farmaceutski i veterinarski prihvatljivi derivati takođe se mogu javiti u više od jednog kristalnog oblika, osobina poznata kao polimorfizam. Svi ovi polimorfni oblici ("polimorfi") su obuhvaćeni predmetnim pronalaskom. Do polimorfizma generalno dolazi kao odgovor na promene temperature ili pritiska ili oba, i takođe može biti rezultat varijacija u procesu kristalizacije. Polimorfi se razlikuju po fizičkim osobinama, i to po difrkacionim rešetkama, rastvorljivosti, i tački toplj enj a j edinj enj a.

Osim ako je drugačije naznačeno, svaka alkil grupa može biti prava ili razgranata i 1 od 8 atoma ugljenika, i to 1 do 6 atoma ugljenika ili 1 do 4 atoma ugljenika, na primer metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, s-butil ili t-butil grupa. U slučaju kada alkil grupa sadrži više od jednog atoma ugljenika, ovaj može biti nezasićen. Tako, izraz Ci-6alkil obuhvata C2-6alkenil i C2-6alkinil. Sli;no, izraz Ci.g alkil obuhvata C2-8alkenil i C2-8alkinil, i izraz Cm alkil obuhvata C2-4alkenil i C2-4alkinil.

Izraz halogen se odnosi na fiuor, hlor, brom ili jod.

Osim ako je drugačije naznačeno, izraz het obuhvata bilo koji aromatični, zasićen ili nezasićen 4-, 5- ili 6- člani heterocikl koji sadrži do 4 heteroatoma odabrana od N, O i S. Priemri ovakvih heterocikličnih grupa su furil, tienil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, dioksolanil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, piranil, piridil, piperidinil, dioksanil, morfolino, ditianil, tiomorfolino, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, piperazinil, sulfolanil, tetrazolil, triazinil, azepinil, oksazapinil, tiazepinil, diazepinil i thiazolinil. Dalje , izraz heterocikl obuhvata i kondenzovane heterociklil grupe, na primer, benzimidazolil, benzoksazolil, imidazopiridinil, benzoksazinil, benzotiazinil, oksazolopiridinil, benzofuranil, hinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, dihidrohinazdinil, benzotiazolil, ftalimido, benzodiazepinil, indolil i izoindolil. Slično bi trebalo tumačiti izraze het, heterociklil i heterociklličan .

Da bi se izbegla svaka sumnja, osim ako je drugačije naznačeno, izraz supstituisan se odnosi na supstituciju jednom ili više naznačenih grupa. U slučjau kada se grupa može odabrati od niza alternativnih grupa, odabrane grupe mogu biti iste ili različite. Dalje, izraz nezavisno označava da u slučaju kada je odabrano više od jednog supstituenta od niza mogućih supstituentata, onda ovi supstituenti mogu biti isti ili različiti.

Dalje, jedinjenja formule (I), (II), (III) i (IV) i njihovi farmaceutski i veterinarski prihvatljivi derivativi, njihovi radiokaktivno označeni analozi, njihovi izomeri, i polimorfi su označeni kao "jedinjenja pronalaska".

U jednoj realizaciji pronalaska jedinjenja pronalaska su farmaceutski i veterinarski prihvatljivi derivati jedinjenja formule (I), (II), (III) ili (IV), kao što su farmaceutski ili veterinarski prihvatljive soli ili solvati jedinjenja formule (I), (II), (III) ili (IV), (e.g. farmaceutski ili veterinarski prihvatljive soli jedinjenja formule (I), (II), (III) ili (IV)).

U narednoj realizaciji pronalaska, dato je jedinjenje pronalaska koje je inhibitor reapsorpcije serotonina i/ili noradrenalin monoamina sa vrednostima za SRJ ili NRIIC50od 200nM ili manjim. U sledećoj realizaciji, jedinjenje ima SRI i/ili NRI IC50vrednosti od lOOnM ili manje. A u još jednoj realizaciji, jedinjenje ima SRI ili NRI IC50vrednosti od 50nM ili manje. U narednoj realizaciji, jedinjenje ima SRI i NRI IC50vrednosti od 50nM ili manje. U sledećoj realizaciji pronalaska, jedinjenje ima SRI i NRI IC50vrednosti od 25nM ili manje.

Prema Shemi 1, jedinjenja Formule (V) se mogu dobiti od jedinjenja Formule (VI) rekacijom sa aldehidom R<3>CHO, pa zatim rekacijom sa kiselinom ili hloridom kiseline R<2>COX (gde je X , OH ili halo) i uklanjanjem zaštite (deprotekcija)..

U prethodno datoj shemi, R<2>i m su kao što je prethodno definisano, PG je zaštitna grupa i - CH2R grupa zadovoljava definiciju za R .

( a) - Reduktivna Aminacija

Reakcija 1° amina (VI) sa aldehidom pri čemu se dobija 2° amin (VII) je reakcija reduktivne aminacije, pri čemu posle dehidratacije amina i aldehida sledi redukcija dobijenog imina metal hidridnim reagensom ili hidrogenizacijom, u odgovarajućem rastvaraču na sobnoj temperaturi.

U ovoj reakciji, ekvimolarne količine amina i aldehida su obično tretiraneili natrijum triacetoksiborohidridom (STAB), NaCN(BH)3ili NaBH4, u odgovarajućem rastvaraču (npr. DCM, THF) na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 do 24 sata. Alternativno, dodat je višak redukionog agensa (npr. NaBH4, LiAlH4, STAB) u odgovarajućem rastvaraču (npr. THF, MeOH, EtOH) nakon što su amin i aldehid mešani 1-18 sati, po potrebi u prisustvu sredstva za sušenje (npr. molekulsko sito) ili uklanjanjem vode pomoću Dean-Stark aparata sa odgovarajućim rastvaračem (npr. toluen, ksilen). Druga alternativa obuhvata katalitičku hidrogenizaciju u prisustvu paladijuma ili nikl katalizaotra (e.g. Pd/C, Raney® Ni) u atmosferi H2, po potrebi na povišenoj temperaturi i pritisku, u odgovarajućem rastvaraču (npr. EtOH).

Specifičniji primer reduktivne aminacije obuhvata reakciju aldehida sa aminom u prisustvu ili 10% Pd/C, po potrebi u prisustvu trietilamina, u etanolu podpritiskom vodonika od oko 415 kPa (about 60psi) na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 sati, ili viška natrijumborhidrida u metanolu na sobnoj temperaturi, u trajanju od 6 sati.

( b) - Obrazovanje amida

Do formiranja peptidne veze između kiseline ili halogenida kiseline i amina (VII) može doći korišćenjem ili: (i) acil halogenida i amina (VII), sa viškom kiselinskog akceptora u odgovarajućem rastvaraču, ili (ii) kiseline, po potrebi sa uobičajenim agensom za kuplovanje, i amina (VII), po potrebi u prisustvu katalizatora, sa viškom kiselinskog akceptora u odgovarajućem rastvaraču.

Primeri ovih reakcija su sledeći:

(i) hloranhidrid (po potrebi nastao in-situ) reaguje sa viškom amina (VII), po potrebi sa viškom 3° amina, kao što je Et3N, Hiinig-ova baza ili NMM, u DCM ili dioksanu, po potrebi na povišenoj temperaturi u trajanju odi do 24 sata; (ii) kiselina, WSCDI / DCCI / TBTU i HOBT / HOAT reaguje sa amine (VII) u višku i NMM u višku, Et3N, Hunig -ovom bazom u THF, DCM ili EtOAc, na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 do 48 sati; ili (iii) kiselina i PYBOP<®>/PyBrOP<®>/Mukaiyama reagens reaguju sa aminom (VII) u višku i NMM u višku, Et3N, Hiinig-ova baza u THF, DCM ili EtOAc, n sobnoj temperaturi, u trajanju od 4 do 24 sati.

Kada je halogenid-anhidrid, hloranhidrid (i.e. X=C1), on mmože nastati in-situ prema standardnoj metodologiji i zatim reaguje sa aminom (VII) i trietilaminom u dihlorometanu na 70°C u trajanju od 90 minuta.

( c) - Uklanjanje zaštite ( deprotekcija)

U slučaju kada je PG odgovarajuća amin-zaštitna grupa, preferentno BOC, trifluoroacetat ili benzil, uklanjanje PG iz (VIII), dajući nezaštićen amin (V), se izvodi prema metodi koja je selektivna u odnosu na zaštitnu grupu kao stoje opisano u 'Trotective Groups u Organic Synthesis", 3<rd>edition, by TW Greene i PGM Wuts. John Wiley i Sons, Inc., 1999, data ovde referencom.

Primeri ovakvih reakcija uklanjanja zaštite su sledeći:

Kada je PG, BOC, ddeprotekcija obuhvata reakciju (VIII) sa jakom kiselinom (npr. HC1, TFA) u višku, na sobnoj temperaturi u odgovarajućem rastvaraču (npr. DCM, EtOAc, dioksan).

Kada je PG, trifluoroactetat, deprotekcija obuhvata reakciju (VIII) sa bazom (e.g. K2CO3, Na2C03, NH3, Ba(OH)2) u alkoholnom rastvaraču (npr. MeOH, EtOH), po potrebi sa vodom i po potrebi na povišenoj temperaturi.

Kada je PG , Bz, deprotekcija obuhvata ili transfer hidrogenizaciju sa prelaznim metalom ili so prelaznog metala kao katalizator hidrogenizacije (e.g. Pd/C, Pd(OH)2) u prisustvu donora vodonika (e.g. NH/HCOV) u polarnom rastvaraču (npr. tetrahidrofuran, etanol, metanol) po potrebi na povišenoj temperaturi i/ili pritisku, ili katalitička hidrogenizacija u prisustvu paladijum ili nikl katalizatora (npr. Pd/C, Raney® Ni) u atmosferi H2, po potrebi na povišenoj temperaturi i pritisku, u odgovarajućem rastvaraču.

Detaljnije :

Kada je PG, BOC, deprotekcija obuhvata reakciju ili sa 4M hlorovodoničnom kiselinom u višku u dioksanu, u trajanju od 18 sati na sobnoj temperaturi. Ili sa TFA u DCM u trajanj od 4.5 sati na RT (sobnoj temperaturi).

Kada je PG, trifluoroactetat, deprotekcija obuhvata reakciju saK2C03u smeši metanokvoda (5:1 do 10:1) na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 sati.

Kada je PG, Bz, deprotekcija obuhvata reakciju sa NH/HCO2" i 10% Pd/C u etanolu pod blagim refluksomu trajanju između 6 i 20 sati.

Prema Shemi 2, jedinjenja Formule (IX) mogu se dobiti od jedinjenja Formule (VI) reakcijom sa R -L, gde je L odlazeća grupa, pod odgovarajućim uslovima. Nastalo jedinjenje Formule (IX) se zatim može konvertovati ujedinjenje Formule (II), formiranjem amida i uklanjanjem zaštite na način analogan prethodno opisanom u Shemi 1.

U ovoj shemi, R 2 , R 3 i m su kao što je prethodno definisano, PG je odgovarajuća zaštitna grupa i L je odlazeća grupa, čije će značenjeinter aliazavisiti od prirode reakcije i pecifičnih reakcionih uslova. Odgovarajuće odlazeće grupe će biti očigledne za prosečnog stručnjaka i opisane su u brojnim standardnim tekstovima iz organske hernije, na primer: "Advanced Organic Chemistrv", Jerry March, Third Edition, Wiley (1985), strana 587, ovde inkorporiran kao referenca, a mogu biti halogen (npr. Br) i sulfonatni estri (npr. metansulfonat ili trifluorometansulfonat).

Shodno ovom, R 3 je aril grupa, L je Br i reakcija (d) se odvija u odgovarajućem rastvaraču na povišenim temperaturama u prisustvu paladijuma kao katalizatora. Ove reakcije arilne aminacije posredstvom katalizatora su poznate prosečnom stručnjaku.

Specifičniji primer procesa prema Shemi 2 obuhvata reakciju aril bormida i amina Formule (VI) u prisustvu tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma, 2,2'-bis(difenilfosfino)-l,r-binaftila i natijum terc-butoksida u toluenu na 100°C u trajanju odi 8 sati.

Prema Shemi 3, jedinjenja Formule (IX) se mogu dobiti od ketona Formule (XII) reakcijom sa primarnim aminom R -NH2pod odgovarajućim uslovima. Dobijena jedinjenja Formule (IX) se zatim mogu konvertovati u jedinjenja Formule (II) obrazovanjem amida i uklanjanjem zaštite na način analogan prethodno opisanom u Shemi 1.

U prethodnoj Shemi, R2, R3 i m su kao što je prethdno definisano, a PG je zaštitna grupa.

Reakcija (e) primarnog amina R2-NH2 sa ketonom (XII) se može jednostavno biti reakcija reduktivne aminacije gde se posle dehidratacija amina i ketona sledi redukcija nastalog imina, na primer, metal hidridnim reagensom ili hidrogenacijom, pod odgovarajućim uslovima. Dalje, reakcija amina i ketona se odvija u prisustvu titanijum (IV) tetraizopropoksida u THF-u na sobnoj temperaturi, u trajanju od 18 sati, najon čega sledi redukcija viškom natrijum borhidrida u metanolu na sobnoj temperaturi, u trajanju od 5 sati.

Prosečan stručnjak može odabrati sintetički put dobijanja željenog jedinjenja Foprmule (I), (II), (III) ili (IV), koji naviše odgovara. Naravno, prethodno date Sheme se po potrebi mogu moodifikvati u skaldu sa opštim znanjem prosečnog stručnjaka.

Na primer, prosečan stručnjak će uvideti da vodonik vezan za se azot piperidina ili pirolidina (u zavisnosti od vrednosti za m) zaštićenog amida (II) ili (V), može zameniti alterantivnim grupama po želji da bi se dobilo jedinjenje Formule (I) gde je n, 1 i m je 0 ili 1, primenom konvencionalnh sitetičkih metodologija.

Dalje, jedinjenja Formule (I) gde je n, 2 i m je 0, mogu se dobiti prema procesima anlognim onim prethodno opisanim polazeći od odgovarajućih polaznim materijala.

Prosečan stručnjak će uvideti da sejedna ili više osetljivih funkcionalnih grupa mora zaštiti tokom sinteze jedinjenja Formule (I), (II), (III) ili (IV). Ovo se može postići konvencionalnim tehnikama kao što je opisano u "Protective Groups in Organic Svnthesis", 3<rd>edition, by TW Greene and PGM Wuts. John Wiley and Sons, Inc., 1999, ovde inkorporiran kao referenca u celosti, koji takođe opisuje metode uklanjanja ovih grupa.

Za prosečnog stručnjaka će bitiočigledno da određeni derivati jedinjenja pronalaska, koji se mogu dobiti pre posledenje faze, kao takvi nemaju farmakološku aktivost, u određenim slučajevima, mogu se administrirati oralno ili parenteralno i nakon toga metabolisati u telu dajući farmakološki aktivna jedinjenja pronalaska. Ovi derivati se prema tome mogu opisati kao prolekovi. Dalje, određena jedinjenja pronalaska mogu delovati kao prolekovi ili druga jedinjenja pronalaska.

Shodno tome, prema sledećem aspektu pronalaska, dat je postupak (proces) dobijanja jedinjenja Formula (I), (II), (III) ili (IV), koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (X) gde su R<3>, n i m kao stoje prethodno definisano, a Y je R<1>ili zaštitna grupa, sa kiselinom ili acil halidom (acil halogenidom): R<2>COX, gde je X , OH ili halo, i uklanjanje zaštite , po potrebi.

Gde R obuhvata metilen grupu koja je direktno vezana za atom azota, zatim jedinjenje Formule (X) se može dobiti reakcijom jedinjenja Formule (XXI) sa aldehidom R<3>CHO (gde

-CH2R zadovoljava definiciju za R ).

Alternativno, jedinjenje Formule (X) se može dobiti reakcijom jedinjenja Formule (XXI) sa jedinjenjem R<3->L, gde je L odlazeća grupa, po potrebi odabrana od halogenida, metansulfonata i trifluorometansulfonata.

Dalje, jedinjenje Formule (X) se može dobiti reakcijom jedinjenja Formule (XXII) sa jedinjenjem R -NH2.

Određeni, prethodno opisani intermedijeri su nova jedinjenja i treba napomenuti da svi, ovde navedeni, novi intermedijeri čine dodatne aspekte predmetnog pronalaska.

Racemska jedinjenja se mogu razdvojiti ili preparativnom HPLC i kolonom sa hiralnom stacionarnom fazom ili razdvojeni tako da daju individualne enatniomere primenom metoda poznatim prosečnom stručnjaku. Dalje, hiralni intermedijeri se mogu razdvojiti i koristiti za dobijanje hiralnih jedinjenja pronalaska.

Prema daljem aspketu pronalaska, dat je jedan ili više metabolita jedinjenja pronalaska kad je dobij enin vivo.

Jedinjenja peonalaska su korisna je poseduju farmakološku aktivnost kod sisara, uključujući čoveka. Dalje, korisna su za lečenje ili prevenciju oboljenja kod kojih je uključena regulacija funkcije monoamin trasprotera, odnosno oboljenja kod kojih je uključena resorpcija serotonina ili noradrenalina,a posebno ona kod kojih je uključena inhibicija resorpcija serotonina i noradrenalina.

Shodno tome, jedinjenja pronalaska su korina za lečenje unrinarne inkontijencije, kao što je prava stres inkotijencija (GSI), urinarna stres inkontijencija (USI) ili urinarna inkontijencija kod starijih; preaktivna bešika (OAB), uključujući nestabilnost idiopatskog detrusorskog mišića,, prekomerna aktivnost detruzora sekundarna neurološkom oboljenju (npr. Parkinson-ovoj bolesti, multiploj sklerozi, povredi kičmenog stuba i šloga) i prekomerna aktivnost detruzora sekundarna opstrukciji oticanja iz mokraćnog mehura (npr. benigna hiperplazija prostate (BPH), uteralna striktura ili stenoza); mokturnalna eneureza; urinarna inkotijencija nastala usled kombinacije prethodno navedenih stanja (npr. prava stres inkotijnečija povezana sa prekomerno aktivnom bešikom); i unrinarni simptomi, kao stoje frekventnost (učetanost) i nagon za često mokrenje.

U pogledu gorenavedenih farmakoloških aktivnosti jedinjenja pronalaska su takođe korisna za lečenje depresije, kao što je velika depresija, ponovljena depresija, jedna epozoda depresije, subsindromalna simptomatična depresija, depresija kod pacijenata obolelih od kanccra, depresija kod pacijenata obolelih od Parkinson-ove bolesti, depresija postmiokardijalne infrakcije, pedijatarska depresija, depresija indukovana zlostavljanjem u detinjstvu, depresija kod neplodnih žena, post parum depresija, premenstrualna disforija i sindrom "džangizavog starca".

U pogledu prethodno pomenute farmakološke aktivnosti, jedinjenja pronalaska su takođe korisna za lečenje kognitivnih poremećaja kao što je demecija, posebno degenerativna demencija (uključujući senilnu demenciju, Alzheimer-ovu bolest, Pick-ovu bolest, Huntingdon-ovu koreju, Parkinson-ovu bolest i Creutzfeld-Jackob-ovu bolest) i vaskulana demencija (uključujući multi-infarktnu demenciju), kao i demenciju povezanu sa intrakarnialnim prostorom uključujući lezije, traume, infekcije i srodna stanja (uključujući HIV infekciju), metabolizam, toksini, anoksija i nedostatak vitamina; blago kognitivno oštećenje povezano sa starenjem, posebno oštećenje pamćenja povezano sa starenjem (AAMI), amnestični poremećaji i kognitivni deficit u starosti (ARCD); psihotični poremećaji, kao što je šizofrenija i manija; poremećaji anksioznosti, kao što je opšti poremećaj anksioznosti, fobije (npr. agarofobija, socijalna fobija i jednostavne fobije), panični poremećaj, opsesivno-kompulsivni poremećaj, post traumatsko stres oboljenje, blaga anksioznost i depresija; poremećaj ličnosti kao stoje izebgavajući poremećaj ličnosti i hiperaktivni poremećaj pažnje (ADHD); seksualna disfunkcija, kao što je prevremena ejakulacija, erektilna difunkcija muškaraca (MED) i seksualna disfunckija kod žena (FSD)

(npr.poremećaj seksualnog "buđenja" kod žena (FSAD)); premenstrualni sindrom; sezonska afektivna bolest (SAD); poremećaj u ishrani, kao što je anoreksija nervoza i bulimija nervoza; gojaznost, supresija apetita, hemijske zavisnosti nastale kao posledica zavisnosti od lekova ili zloupotrebe supstanci, kao što je zavisnost od nikotina, alkohola, kokaina, heroina, fenobarbitala i benzodiazepina; sindrom odvikavanja, kao oni što mogu nastati od prethodno pomenutih hemijskih zavisnosti; cefalični bol, kao što je migrena, klaster glavobolja, hronična paroksimalna hemikarnija, glavobolja povezana sa vaskularnim oboljenjima, glavobolja nastala kao rezultat hemijskih zavisnosti i glavobolja zbog napetosti; bol; Parkinson-ova bolest, kao što je demencija kod Parkinson-ove bolesti, neuroleptički-indukovan Parkinsonizam i tardivne diskinezije); endokrini poremećaji, kao što je hiperprolaktinemija; vazospazam, kao što je cerebralna vaskulatura; cerebralna ataksija; Tourett-ov sindrom;

trihotillomanija; kleptomanija,; emotivna labilnost; patološko plakanje; poremećaj spavanja (katepleksija) i šok.

U pogledu prethodno pomenute farmakološke aktivnosti jedinjenja pronalaska su takođe korisna u lečenju brojnih drugih stanja i poremećaja, uključujući hipertenziju; poremećaje gastrointestinalno trakta (uključujući promene u pokretljivosti i sekreciji) kao što je sindrom nadraženih creva (IBS), ileus (npr. post-operativni ileus i ileus tokom sepse), gastropareza (npr., dijabetska gastropareza), peptički ulcer, gastroezofagusni refiuks (GORD ili sinonim GERD), nadutost i drugi finkcionalni poremećaji creva, kao što je dispepsija (npr., neulcerativna dispepsija (NUD)) i nekardijačni bol u grudima (NCCP); i sindrom fibromalgije.

U pogledu prethodno pomenute farmakološke aktivnosti, jedinjenja pronalaska takođe mogu biti korisna za lečenje bola. Na primer, bol od istegnuća/uganuća, pos-operativni bol (bole posle bilo koje vrste operativnog zahvata), posttraumatski bol, opekotine, miokardijalna infrakcija, akutni pankreatitis i renalna kolika. Takođe simptomi akutnog bola povezanog sa kancerom koji uboičajeno nastaju usled terapeutskih interakcija kao što je hemoterapijska toksičnost, imunoterapija, hormonalna terapija i radioterapija. Dalji primeri uključuju bol povezan sa tumorom (npr. bol u nozi, glavobolja i facijalni bol, visceralni bol) ili poveza sa terapijom kancera (npr. sindromi posthemoterapije, sindrom hroničnog posoperativnog bola, sindromi post-radijacije), bol u leđima nastao usled hrnijacije ili rupture intervertebralnog diska ili abnormalnosti zgloba lumbarne fascije, sakrilijakalnih zglobova, paraspinalnih mišića posterioričnih longitudinalnih ligamenata.

Dodatno, jedinjenja pronalaska mogu biti korisna za lečenje neuropatskog bola. Ovaj bolje definisan kao bol iniciran ili izazvan primarnim lezijama ili disfunkcijama u nervnom sistemu (IASP definiija). Oštećenje nerva se može izazvati traumom ili oboljenjem i tako izraz ' neuropatski bol' obuhvata brojne poremećaje sa različitim etiologijama. Ovo obuhvata, ali nije i ograničen na, dijabetsku neuropatiju, post herpetična neuralgija, bol u leđima, kancerogena neuropatija, hemoterapijom-indukovana neuropatija, HIV neuropatija, bol u fantomskom udu, Carpal tunel sindrom, hronični alkohololizam, hipotiroizam, trigeminalna neuralgija, uremija, traumom indukovana nuropatija ili nedostatak vitamina.

Druge vrste bola uključujući, ali ne i ograniačvajući se na:

inflamatorni bol, kao stoje artritični bol, uključujući reumatodni artritis (RA) i

osteoartritis (OA) i sindrom nadraženih creva (IBD);

muskulo-skeletalni poremećaj uključujući, ali ne i ograničavajući se na mijalgiju,

fibromijalgiju, spondilitis, ser-negativne (ne-reumatoidne) artropatije, ne-artikularni reumatizam, distrofinopatiju, glikogenolizu, polimiositis, piomiositis;

centralni bol ili "talamički" bol izazvan lezijama ili disfunkcijama nervnog sistema uključujući, ali ne i ograničavajući se na, centralni pos-šlog bol, multiplu sklerozu, povredu kičmenog stuba, Parkinson-ovu bolest i epilepsiju;

srčani ivaskularni bol uključujući, ali ne igraničavajući se na, anginu,

mijokardialnu infrakciju, mitralnu stenozu, perikarditis, Raynaud-ov fenomen, sklerodermu, ishemiju skeletalnih mišića;

visceralni bol i gastrointestinalne poremećaje, uključujući bol povezan sa

dismenorejom, karlični bol, cistitis i pankreatitis;

bol glave, uključujući ali ne i ograničavajući se na migrenu, migrenu sa aurom,

migrenu bez aure, klaster glavobolje, glavobolja koja se javlja zbog napetosti; i

orofacijalni bol uključujući, ali ne i ograniačvajući se na, dentalni bol,

temporomadibularni mijofacijalni bol.

Poremećaji od posebnog značaja su urinaran inkontijencija, kao što je kombinovana inkontijencija, GSI i USI; bo; depresija; poremećaji anksioznosti, kao što je opsesivno kompulsivni poremećaj i poermećaj post-traumatskog stresa; poremećaj ličnosti, kao stoje ADHD; seksualna disfunkcija; i hemijske zavisnosti i simptomi odvikavanja nastali kao rezultat hemijskih zavisnosti.

Prema tome, prema daljim aspektima, pronalazak obezbeđuje:

(i) jedinjenje pronalaska za primenu u humanoj i vetereinarskoj medicini; (ii) jedinjenje pronalaska za primenu u lečenju poremećaja kod kojeg je implicirana regulacija funkcije monoamin transportera, kao stoje urinarna inkontijencija; (iii) primenu jedinjenja za proizvodnju leka za lečenje poremećaka kod kojeg je implicirana regulacija funkcije monoamin transportera;ž (iv) jedinjenje pronalaska za primenu u lečenju poremećaja kod kojeg je implicirana regulacija serotonina ili noradrenalina; (v) primenu jedinjenja pronalaska za proizvodnju leka za lečenje poremećaja kod kojeg je implicirana regulacija serotonina ili noradrenalina; (vi) jedinjenje pronalaska za primenu u lečenju poremećaja kod kojeg je implicirana regulacija serotonina i noradrenalina; (vii) primenu jedinjenja pronalaska za proizvodnju leka za lečenje premećaja poremećaja kod kojeg je implicirana regulacija serotonina ili noradrenalina; (viii) jedinjenje pronalaska za primenu u lečenju urinarne inkontijencije, kao što je GSI

ili USI;

(ix) primena jedinjenja pronalaska za proizvodnju leka za lečenje urinarne

inkontijencije, kao što je GSI ili USI;

(x) postupak lečenje poremećaja kod kojeg je impliciran poremećaj regulacije funkcije monoamin transportera, a koji obuhvata admisnitriranje terapeutski efikasne

količine jedinjenja pronalaska pacijentu kojem je potrebno takvo lečenje;

(xi) postupak lečenja poremećaja kod kojeg je implicirana regulacija serotonina ili noradrenalina, a koji obuhvata admisnitriranje terapeutski efikasne količine

jedinjenja pronalaska pacijentu kojem je potrebno takvo lečenje;

(xii) postupak lečenja poremećaja kod kojeg je implicirana regulacija serotonina ili noradrenalina, a koji obuhvata admisnitriranje terapeutski efikasne količine

jedinjenja pronalaska pacijentu kojem je potrebno takvo lečenje;

(xiii) postupak lečenja urinarne inkotijencije, kao što je GSI ili USI, a koji obuhvata admisnitriranje terapeutski efikasne količine jedinjenja pronalaska pacijentu kojem je potrebno takvo lečenje;

Takođe treba naglasiti da sve reference koje upućuju na lečenje, obuhvataju kurativno, paliativno i profilaktičko lečenje, osim ako je drugačije naznačeno.

Jedinjenja pronalaska se mogu administrirati sama ili kao deo kombinovane terapije. Ukolikoje administrirana kombijacija terapeutskih agenasa, tada se aktivni sastojci mogu administrirati jedan za drugim ili istovremeno u odvojenim ili kombinovanim farmaceutskim formulacijama.

Primeri odgovarajućih agenasa za pomoćnu terapiju obuhvataju:

Estrogen agonist ili modulator selektivnog estrogen receptora (npr. HRT terapije ili lazofoksifen); Alfa-adrenergički receptor agonist, kao što je fenilpropanolamin ili R-450; Alda-adrenergički receptor antagonist (npr. fentolamin, doksazasin, tamzulosin, terazasin i prazasin) uključujući selektivni alfaiL-adrenergički receptor antagonist (npr. Primer 19 u WO98/030560); Beta-adrenergički agonist (npr. klenuterol); Muskarinski receptor antagonist /npr. tolterodin ili oksibutinin) uključujući muskarinski M3 receptor antagoniste (npr. darifenacin); COX inhibitor kao što je COX-2 inhibitor (npr., celekoksib, rofekoksib, valdekoksib, parekoksib ili etorikoksib); Tahikinin receptor antagonist, kao što je neurohinin (npr., NK1, NK2 ili NK3 antagonist); Beta 3 receptor agonist; 5HTi ligand (npr., buspiron); 5HTiagonist, kao što je triptan (npr., sumatriptan ili naratriptan); dopamin receptor agonist (npr., apomorfin, govori o primeni kao famaceutskom preparatu koji se može naći u US-A-5945117), uključujući dopamin D2 receptor agonist (npr., premiprixal, Pharmacia Upjohn jedinjenje broj PNU95666; ili ropinirol): melanokortin receptor agonist (npr. melanotan II); PGE receptor antagonist; PGE1 agonist (npr., alprostadil); Drugi inhibitori monoamin transorta, kao što je inhibitor resorpcije noradrenalina (npr., reboksetin), inhibitor resorpcije serotonina (npr.sertralin, fluokstin ili paroksetin) ili inhibitori resoerpcije dopamina; 5-HT3 receptor antagonist (npr., ondansetron, granisetron, tropietron, azasetron, dolasetron ili alosetron); inhibitor fosfodiesteraze (PDE), kao sto je PDE2 inhibitor (npr., eritro-9-(2-hidroksil-3-nonil)-adenin iz Primera 100 u EP 0771799, inkorporiran ovde referencom) i posebno PDE5 inhibitor npr. sildenafil; l-{[3-(3,4-dihidro-5-metiil-4-okso-7-propilimidazo[5,l-fj-as-trazin-2-il)-4-etoksifenil]sulfonil}-4-etilpiperazin, tj. vardenafil, takođe poznat i kao Bayer BA 38-9456; ili Icos Lilly's IC351, vidi strukturu u daljem tekstu).

U sledećem aspektu, pronalazak obezbeđuje kombinaciju koja se sastoji od jedinjenja pronalaska, zajedno sa drugim terapeutskim agensima.

Za primenu na ljudima, jedinjenja pronalaska bi trebalo administrirati sama, ali u lečenju ljudi će se generalno administrirati u smeši sa odgovarajućim farmaceutskim eksipijentima ili nosaćčima odabranim prema željenom načinu administracije i standardnoj farmaceutskoj praksi.

Na primer, jedinjenja pronalaska se mogu administrirati oralno, bukalno ili sublingvalno u obliku tableta, kapsula (uključujući meke gel kapsule), ovula, eliksira, rastvora ili suspenzija, koje mogu da sadrže aromate i boje, za trenutno-, odloženo-, modifikovano-, kontinualno-, dualno-, kontrolisano oslobađanje ili pulsirajuću distribuciju. Jedinjenja pronalaska se takođe mogu administrirati intrakavernom injekcijom. Jedinjenja pronalaska se mogu administrirati brzim dispergovanjem ili brzim rastvaranjem doznih oblika.

Ovakve tablete mogu da sadrže eksipijense kao što je mikrokristalna celuloza, laktoza, natrijum citrat, kalcijum karbonat, dvobazni kalcijum fosfat, glicin i škrob (preferentno kukuruzni, kromirov ili tapioka skorb), dizintegrante kao što je škrobni natrijum glikolat, natrijum kroskarmeloza i određeni kompleksni silikati i granulacina vezivna sredstva kao što je polivinilpirolidon, hidroksipropilmeticeluloza (HPMC),hidroksipropilceluloza (HPC), sukroza, želatin i akacija. Dodatno, mogu se dodati sredstva za klizenje kao što je magnezijum stearat, stearinska kiselina, gliceril behenat i talk.

Čvrsti preparati sluične vrste se takođe mogu koristiti i kao punjenja za želatinske kapsule. Preferentni eksipijensi u ovu svrhu, su laktoza, škrob, celuloza, mlečni šećer ili polietilen glikol velike molekulske težine. Za vodene suspenzije i/ili eliksire, jedinjenja pronalaska i njihove farmaceutski prihvatljive soli, se mogu kombinovati sa različitim zaslađivačima ili aromatima, bojama, emulgatorima ili reagensima za suspendovanje i sa razblaživačima kao što je voda, etanol, propilen glikol i glicerin i njihove kombinacije.

Dozni oblici sa modifikovanim ili pulsirajućim oslobađanjem mogu da sadrže eksipijense kao što su oni dati za dozne oblike sa trenutnim oslobađanjem zajedno sa dodatnim eksipijensima koji deluju kao modifikatori oslobađanja, pri čemu ove mogu biti nanete kao fdm za oblaganje i/ili sadržan u doznom oliku. Modifikatori brzine oslobađanja su, ali nisu i ograničeni na, hidroksipropilmetil celulozu, metil celulozu, natrijum karboksimetilcelulozu, etil celulozu, acetat celulozu, polietilen oksid, ksantan guma, karbomer, kopolimer amonijum metakrilata, hidrogenizovano kastor ulje, karnauba vosak, parafinski vosak, ftalat celuloza acetata , ftalat hidroksipropilmetil celuloze, kopolimer metakrilne kiseline i njihove smeše. Dozni oblici sa modifikovanim oslobađanjem i pulsirajućim oslobađanjem mogu da sadrže jednu ili više kombinacija eksipijenasa koji modifikuju brzinu oslobađanja. Eksipijensi koji modifikuju brzinu oslobađanja mogu biti prisutni i u doznom obliku tj. kao deo matriksa i/ili na njegovoj površini, tj. na površini ili kao deo filma za oblaganje.

Dozne formulacije sa brzim dispergovanjem ili rastvaranjem (FDDF) mogu da sadrže sledeće sastojke: aspartam, kalijum acesulfam, limunsku kiselinu, natrijum kroskarmelozu, krospovidon, diaskorbinsku kiselinu, etil akrilat, etil celulozu, želatin, hidrokspropilmetil celulzu, magnezijum stearat, manitol, metil metakrilat, aromu mente, polietilen glikol, pušljivi silicijum , sliscijum dioksid, škrobni natrijum glikolat, natrijum stearil fumarat, sorbitol, ksilito. Izraz dispergovanje ili rastvaranje je ovde korišćen da bi opisao da FDDF zavise od rastvorljivosti upotrebljenog leka tj. kada je lek nerastvorljiv, može se pripremiti dozni oblik sa brzim dispergovanjem,a u slučaju kada je lek rastvorljiv, može se pripremiti dozni oblik sa brzim rastvaranjem.

Jedinjenja pronalaska se takođe mogu administrirati parenteralno, na primer, intravenozno, intra-arteriijski, intraperitonealno, intratekalno, intraventrikularlno, intrauretralno, intrasternalno, intrakranialno, intramuskularlno ili subkutalno ili se mogu administrirati infuzionim tehnikama. Za parenteralnu administraciju njabolje ih je koristiti kao sterilne rastvore koji mogu da sadrže druge supstance, an primer, dovoljno soli ili glukoze da rastvor bude izotoničan sa krvi. Vodeni rastvori bi trebalo da su puferovani (preferentno pH od 3 do 9), po potrebi. Dobijanje odgovarajuće parenteralne formulacije opd sterilnim uslovima se lako postiže standardnim farmaceutskim tehnikama poznatim prosečnom stručnjaku.

Za oralnu administraciju humanim pacijentima, nivo dnevnie doze jedinjenja pronalaska ili njihove soli ili solvata kretaće se od 10 do 500mg (u jednoj ili više podeljenih doza).

Tako na primer, tablete ili kapsule jedinjenja pronalaska ili njihove soli ili solvati mogu da sadrže od 5 do 250mg aktivnog jedinjenja za administraciju odjednom ili dva ili više puta, po potrebi. Lekar će u svakom slučaju odrediti dozu koja će biti podogna za svakog pacijenta i variraće sa godinama, težinom i reakcijom pacijenta. Navedene doze su date kao primeri za prosečni slučaj. Takođe će biti i slučajeva gde su poželjne doze u većem ili manjem opsegu i koje su takođe obuhvaćene ovim pronalaskom. Prosečan stručnjak će takođe ceniti činjenicu da za lečenje određenih stanja (uključujući PE), jedinjenja pronalaska se mogu uzeti u jednoj dozi ili "po potrebi" (tj. po želji).

Primeri formulacije tableta

Generalno, formulacije tableta bi trebalo daobično sadrže od O.Olmg do oko 5OOmg jedinjenja predmetnog pronalaska (ili njegove soli), dok se težina tableta kreće od 50mg do lOOOmg. Primer formulacije tablete od 10 mg je:

Jedinjenja pronalaska se takođe mogu administrirati intranazalno ili inhalacijom i obično distribuirana u obliku suvog praha za inhalaciju ili aerosolnog spreja iz kontejenra pod pritiskom, pumpe, spreja ili raspršivača uz primenu odgovarajućeg propelanta, npr. dihlorodifluorometan, trihlorofiuorometan, dihlorotetra- fluoro-etan, hidrofluoroalkan kao što je 1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFA 134A [žig]) ili 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (HFA 227EA [žig]), ugljen dioksid ili drugi pogodan gas. U slučaju aerosola pod pritiskom, dozna jedinica se može odrediti uz pomoć ventila koji distribuira odmerenu količinu. Kontejner pod pritiskom, pumpa, sprej ili raspršivač može da sadrži rastvor ili suspenziju aktivnog jedinjenja, npr. korišćenjem smeše etanola i proleanta kao rastvarača, koji može dodatno da sadrži lubrikant, npr. sorbitan trioleat. Kapsuel i kratridži (napravljeni, na primer, od želatina) za primenu u inhalatorima ili insuflatorima, mogu se formulisati tako da sadrže praškastu smešu jedinjenja pronalaska i odgovarajuću praškastu bazu kao što je laktoza ili škrob.

Aerosol ili suve formulacije su tako podešena da svaka odmerena doza ili "puf' sarži od 1 do 50mg jedinjenja za distribuciju u pacijenta. Ukupna dnevna doza sa aerosolom kretaće se od 1 do 50 mg i može se adminsitrirati u jednoj ili, češće, u više podeljenih doza tokomdana.

Jedinjenja pronalaska se takođe mogu formulisati za distribuciju preko atomizera. Formulacije za atomizator može da sadrži sledeće sastojke kao rastvarače, emulgatore ili regense za suspendovanje: vodu, etanol, glicerol, propilen glikol, polietilen glikole male molekulske težine, natrijum hlorid, fluorouglovodonike, polietilen glikol etre, sorbitan trioleat, oleinsku kiselinu.

Alternativno, jedinjenja pronalska se mogu administrirati u obiku supozitorija ili pesara ili se mogu naneti topkialno u vidu gela, hidrogela, losiona, rastvora, krema, melema ili praha. Jedinjenja pronalaska se takođe mogu admisnitrirati dermalno ili transdermalno, na primer, primenom flastera. Takođe se mogu administirati i okularno, pulmonarno ili rektalno.

Za oftamološku primeu, jedinjenja se mogu formulisati kao mikronizovane suspenzije u izotoničnim, pHpodešenim, sterilnim slanim rastvori ili preferentno, kaoizotonični, pH podešeni, sterilni slani rastvori u kombinaciji sa konzervansima kao što je benzalkonijum hlorid. Alternativno, mogu se formulisati kao masti u vazelinu.

Za primenu topikalno na kožu, jedinjenja pronalaska se mogu formulisati kao odgovarajuća mast koja sadrži aktivno jedinjenje suspendovano ili rastvoreno u, na primer, smeši sa jednim ili više od sledećih sastojaka: mineralnim ulje, vazelinom, belim vazelinom, propilen glikolom, polioksietilen polioksipropilen jedinjenjem, emulgirajućim voskom i vodom. Alternativno, mogu se formulisati kao losion ili krema, suspendovana ili rastvorena u, na primer, smeši sa jednim ili više sastojaka i to: mineralnim uljem, sorbitan monostearatom, polietilen glikolom, tečnim parafinom, polisorbatom 60, cetil estrima, voskom, cetearil alkoholom, 2-oktildodekanolom, benzil alkoholom i vodom.

Jedinjenja pronalaska se takođe mogu koristiti u kombinaciji sa ciklodekstrinom. Ciklodekstrini su poznati po tome što prave inkluzione i neinkluzione komplekse sa molekulima leka. Formacija kompleksa lek-ciklodekstrin može modifikovati brzinu rastvaranja, bioraspoloživost i/ilistabilnost molekula leka. Kompleksi lek-ciklodektrin su generalno korisni za najčešće dozne oblike i načine adminsitracije. Kao alternativa direktnom komplekisranju sa lekom, ciklodekstrin se može koristiti kao pomoćni aditiv, npr. kao nosač, razblaživač i rastvarač. Najčešće su korišćeni alfa-, beta- i gama ciklodekstrini i odgovarajući primeri su opisani u WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 i WO-A-98/55148.

Za oralnu ili parenteralnu administraciju humanim pacijentima, nivo dnevne doze jedinjenja formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kretaće se od 0.01 do 30 mg/kg (u jednoj ili više podeljenih doza) i perfernetno će se kretati u opsegu od 0.01 fo 5 mg/kg. Tablete će, shodno tome, sadržati lmg do 0.4g jedinjenja za administraciju jednom ili dva ili više puta, po potrebi. Lekar će u svakom slučaju odrediti dozu koja će biti podogna za svakog pacijenta i variraće sa godinama, težinom i reakcijom pacijenta. Navedene doze su date kao primeri za prosečni slučaj. Takođe će biti i slučajeva gde su poželjne doze u većem ili manjem opsegu i koje su takođe obuhvaćene ovim pronalaskom.

Za upotrebu u veterini, jedinjenje pronalaska je adminsitrirano kao prihvatljiva formulacija u skladu sa normalnom veterinarskom praksom i veterinraski hirurg će odrediti dozni režim i način administracije koji će najviše odgovarati za datu životinju.

Tako, prema sledećem asektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutski formulaciju koja sadrži jedinjenje pronalaska i farmaceutski prihvatljiv adjuvans, razblaživač i nosač.

Prethodno pomenute kombinacije se takođe mogu praktično preporučiti za primenu u obliku farmaceutskih formulacija, pri čemu ove formulacije sadrže kombinacije kao stoje prethodno definisano sa farmaceutski prihvatljivim adjuvansom, razblaživačem ili nosačem, te tako čine sledeći aspekt pronalaska. Individualne komponente ovakvih kombinacija se mogu adminsitrirati ili sekvencijalno ili simultano u odvojenim ili kombinovanim formulacijama.

Kada je jedinjenje pronalaska korišćeno u kombinaciji sa drugom terapeutikom, onda doza svakog jedinjenja moež da varira od one kada se jedinjenje koristi samo. Prosečan stručnjak će lako pripoceniti odgovarajuće doze.

Pronalazak je ilustrovan sledećim primerima koji ga ni na koji način ne ograničavaju, a u kojima su korišćene sledeće skraćenice i definicije:

APCI Hemijska jonizacija pri atmosferskom pritisku

Arbacel® filter agens

br širok

BOC /<?r/-butoksikarbonil

CDI karboni Idiimidazol

5 Hemijsko pomeranje

d dublet

A zagrevanje

DCCI dicikloheksilkarbodiimid

DCM diclorometan

DMF A^Af-dimetilformamid

DMSO dimetilsulfoksid

ES<+>Pozitivan sken elektrosprej jonisation

ES" Negativan sken elektrosprej jonisation

h sati

HOAT 1 -hidroksi-7-azabenzotriazol

HOBT 1-hidroksibenzotriazol

HPLC Tečna hromatografija pod visokim pritiskom

m/z Pik (maksimum) masenog spektra

min minute

MS maseni spektar

NMM jV-metil morfolin

NMR nuklearna magnetna rezonanca

q kvartet

s singlet

t triplet

TBTU 2-( lH-benzotriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum tetrafluoroborat

Tf trifluorometanesulfonil

TFA Trifluorsirćetna kiselina

THF tetrahidrofuran

TLC Hromatograqfija na tankom sloju

TS<+>Pozitivan sken termosprej jonizacije

WSCDI l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid

Preparati i Primeri koji slede ilustruju pronalazak ali ga ne ograničavaju ni na koji način. Sve temperature su u °C. Brza hromatografija na koloni je izvedena na Merck silica gel 60 (9385). Hromatorafija ekstakcije čvrste faze (SPE) je izvdena na Varian Mega Bond Elut (Si) kartridžima (Anachem) pod vakuumom od 15mmHg. Hromatografija na tankom sloju (TLC) je izvedena na Merck silica gel 60 pločama (5729). Tačka topljenja je određena na Gallenkamp MPD350 aparatu i date vrednosti su nekorigovane. NMR je meren na Varian-Unity Inova 400MHz nmr spektrometru ili Varian Mercury 400MHz nmr spektrometru. Masena spektroskopija je urađena na Finnigan Navigator singl kvadrupol elektrosprej masenom spektrometru ili Finnigan aQa APCI masenom spektrometru.

Preparat 1

ferc- Butil( 3R )- 1 -( trilfuoroacetil) pirolidin- 3- ilkarbamat

(3i?)-3-(ferc-Butoksicarbonilamino)pirolidin (3.0g, 16.1mmol - nabavljen od Flurochem) i piridin (3.87mL, 48.3mmol) su rastvoreni u dihlormetanu (55mL) i reakciona smeša je mešana u struji azota naO°C u trajanju od 1 sata. U reakcionu smešu je u kapima je dodat rastvor anhidride trifluorsirćetne kiseline (2.74mL, 32.2mmol) u dihlormetanu (5mL) u toku 10 minuta. Reakciona smeša je ostavljena d se ugreje dosobne temperature i mešana 2 sata. Reakciona smeša je razblažena dihlormetanom (lOOmL) i isprana zasićenim rastvorom natrijumbikarbonata, vodom i zatim rastvorom soli. Organski sloj je odvojen, osušen iznad magnezium sulfata i koncentratovanu vakuumu.Sirov proizvod je azeotropiran sa toluenom (2x3OmL) dajući traženi proizvod.

<1>HNMR(DMSO-D6, 400MIIz): 1.40(s, 911), 1.82(dd, IH), 2.08(dd, IH), 3.33(m, IH), 3.46(m, IH), 3.59-3.77(brm, 2H), 4.06(m, IH), 7.22(m, IH)

MS ES+m/z281 [MH]<+>

Preparat 2

( 3R )-] -( Trifluoroacetil) pirolidin- 3- amin hidrochlorid

Boe zaštićen amin preparata 1 (4.59g, 16.1mmol) je rastvoren u dihlormetanu (lOOmL) i reakciona smeša je mešana na 0°C, 1 hour. Gas hloro vodnik je produvavan kroz rastvor 10 minutes i reakciona smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temperature. Gas hlorovodnik i gasni azot su produvavani kroz solution, 15 i 10 minuta i reakciona smeša je koncentrovanau vakuumudajući traženi proizvod.

'HNMRCCDCb, 400MHz): 1.27(m, 2H), 1.65(m, IH), 1.81(m, IH), 2.10(m, 2H), 3.32(m, 2H),3.61(m, IH)

MS ES+m/zl83 [MH]+

Preparat 3

ferc- Butil ( 35V3-( izobutilamino) pirolidin- l 4x:arboksilat

/erc-butilestar( 3S)3-Amino-pirolidin-l-carboksilne kiseline (3g, 16.1mmol) je dodat u rastvor izobutiraldehida (1.61mL, 17.7mmol) i 10% Pd/C (360mg) u etanolu (60mL) i reakciona smeša je osatavljena pod pritisko od 415 kPa (about 60psi) gasa vodonika, u trajanju od 18 sati. Reakciona smeša je profiltrirana kroz Arbocel®, detaljnim ispiranjem etil acetatom. Filtrat je koncentrovanu vacuumui sirov proizvod je prečišćen hromatograijom na koloni od silika gela, eluiranjem etil acetatpentanom kidajući traženi proizvod, 2.8g, (73%).

'HNMR (CDC13, 400MHz): 0.92 (d, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.63 (m, 2H), 2.00 (m, IH), 2.39 (m, 2H), 3.02 (m, IH), 3.25 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.60(m, IH)

MS APCI+ 243 [MH<+>]

Preparat 4

GSVA^- Butil- l- ftrifluoroacetiDpirolidin- S- amin

Trietilamin (1.9mL, 13.72mmol) i butanal (1.3mL, 14.41mmol) su dodati u rastvor (S)-l-(trifluoroacetil)pirolidin-3-ilamina(3.0g, 13.72mmol) (J. Med. Chem., 1996, 39(14), str. 2771, No. 6) u etanolu (60mL). Reakcionoj smeši je dodat 10% Pd/C (300mg) i smeša podvgnuta pritisku vodonika od 415 kPa (about 60psi) na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 sati. Reakciona smeša je profiltrirana kroz Arbocel®, detaljno isprana etil acetatom. Filtrat je ispran zasićenim rastvorom natrijumbikarbonata, osušen izand magnezijum sulfata i koncentrovanu vacuumu.Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem etil acetat:pentan:trietilaminom 25:75:0 do 100:0:0 do 99:0:1 dajući traženi proizvod.

'HNMR(CDC13, 400MHz): 1.01(t, 3H), 1.38(m, 2H), 1.47(m, 2H), 1.86-2.09(m, 2H), 2.62(m, 2H), 3.38-3.87(brm, 6H)

MS APCI+ m/z 239 [MH]<+>

Preparat 5

( 3»SV./ y- Izobutil- 1 -( trifluoroacetil) pirolidin- 3 - amin

Ovo jedinjenje je dobijeno prema metodi sličnoj onoj opisanoj za preparat 4 koristeći izobutiraldehid.

'HNMR(CDC13, 400MHz): 0.9l(t, 6H), 1.26(d, 2H), 1.47(m, 2H), 1.72(m, IH), 2.42(m, 2H), 3.39(m, 2H), 3.77(m, IH), 4.09(m, IH)

MS APCI+ m/z 239 [MH]<+>

Preparat 6

( 3ŽVl- Benzil- Af-( 2- namlmetil) pirolidin- 3- amin

Rastvor 2-naftaldehida (2.0g, 12.8mmol) i (35)-l-benzil-3-amino-pirolidina (2.37g, 13.4mmol) u metanolu (30mL) je mešan u struji azota na sobnoj temperaturi, 6 sati. Dodat je natrijum borhidrid (969mg, 25.6mmol) i reakciona smeša ostavljena na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom (x3) i organiske frakcije su kombinovane, osušene iznad magnezijum sulfata, i koncentrovaneu vakuumu.Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem dihlormetammetanolom 100:0 do 97:3 dajući traženi proizvod, 4.01g.

'HNMR(CDC13, 400MHz): 1.62(m, IH), 2.19(m, IH), 2.48(m, 2H), 2.80(m, 2H), 3.42(m, IH), 3.63(s, 2H), 3.92(m, 2H), 7.26(m, 5H), 7.44(m, 3H), 7.78(m, 4H) MS APCI+m/z317[MH]+

Preparat 7

( 3R )- 1 - Benzil- Af-( 2- naftilmetil) pirolidin- 3 - amin

Ovo jedinjenje je dobijeno prema metodi sličnoj onoj opisanoj za preparat 6 using( 3R)-\-benzil-3-amino-pirolidin.

'HNMRfCDCla, 400MHz): 1.65(m, IH), 2.18(m, IH), 2.5l(m, 2H), 2.78(m, 2H), 3.41 (m, IH), 3.63(m, 2H), 3.94(s, 2H), 7.22(m, IH), 7.28(m, 4H), 7.43(m, 3H), 7.79(m, 4H) MS APCI+m/z317 [MH]+

Preparat 8

( 3j?)- Af-( 3, 4- Dihlorbenzil)- l-( trifluoroacetil) pirolidin- 3- amin

Ovo jedinjenje je dobijeno prema metodi sličnoj onoj opisanoj za preparat 6 koristeći amin iz preparata 2 i 3,4-dihlorbenzaldehid.

'HNMR(DMSO-D6, 400MHz): 1.88(m, 2H), 2.63(m, IH), 3.36-3.78(m, 7H), 7.32(m, IH), 7.59(m, 2H)

MS APCI+ m/z341 [MH]<+>

Preparat 9

( 3i?)- 7V-(' 2, 3- Dihlorbenzil)- l-( trifluoroacetil) pirolidin- 3- amin

Ovo jedinjenje je dobijeno prema metodi sličnoj onoj opisanoj za preparat 6 koristeći amin iz preparata 2 i 2,3-dihlorbenzaldehid.

'HNMR(DMSO-D6, 400MHz): 1.92(m, 2H), 3.29-3.74(m, 7H), 3.83(m, IH), 7.27(m, IH), 7.5 l(m, 2H)

MS APCI+m/z341 [MH]<+>

Preparati 10- 12

Odgovarajuća karboksilna kiselina, RCO2H (lmmol), je rastvorena u dihlormetanu (5mL), ohlađena u ledenom kupatilu, i ohlađen rastvor je tretiran oksalil hloridom (0.248mL, 2.5mmol) i 1 kapi N,N-dimetilformamida. Led je uklonjen i reakciona smeša ostavljena da se ugreje do sobne temperature i zatim je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovanau vakuumui proizvod dodat u rastvor trietilamina (0.229mL, 1.64mmol) i amina iz preparata 3 (200mg, 0.83mmol) u dioksanu (lOmL). Reakciona smeša je zagrevana 45 minutea na 70°C i zatim ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša je koncentrovaanu vakuumui proizvodu dodat dihlormetan i rastvor ispran 10% rastvorom limunske kiseline i 2M rastvorom natrijum hidroksida. Organski sloj je odvojen i koncentrovanu vakuumu.Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela, eluiranjem sa dihlormetammetanol 100:0 do 98:2 dajući tražene proizvode.

Preparat 13

ferc- Butil ( 3l$ l- 3-[ f2, 3- dihlorbenzoil)( izobutil) amino1pirolidin- l- karboksilat

Amin iz preparata 3 (200mg, 0.826mmol) je dodat ui rastvor trietilamina (0.229mL, 1.652mmol) iu dioksanu (5mL) i reakcionoj smeši dodat 2,3-dihlor-benzoil hlorid (207mg, 0.99mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 70°C i mešana 90 minuta. Reakciona smeša je koncetrovanau vakuumui proizvodu dodat dihlormetan i smeša isprana 2M natrijum hidroksidom i 10% rastvorom limunske kiseline. Organičke frakcije su odvojene i koncentrovaneu vakuumu.Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela, eluiranjem dihlormetanom, dajući traženi proizvod, 278mg, (81%).

MS APCI+m/z315 [MH]+

Preparati 14- 17

Sledeća jedinjenja gore date opšte formule su dobijena prema metodi sličnoj onoj opisanoj u preparatu 13 koristeći amin iz preparata 3 i odgovarajući hlorid kiseline:

Preparat 18N -\( 3S )- 1 - Benzilpirolidin- 3- ill- A^-( 2- naftilmetil) benzamid

Benzoil hlorid (0.12mL, 1.043mmol) je dodat u rastvor amina iz preparata 6 (300mg, 0.948mmol) i trietilamina (0.26uL, 1.896mmol) u dihlormetanu (5mL) i reakciona smeša je ostavljena u struji azota na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakciona smeša je isprana vodom i zatim rastvorom soli, osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovanau vakuumudajući traženi proizvod, 380mg.

<1>HNMR(CDC13, 400MHz): 1.83-2.62(brm, 4H), 2.84(m, 2H), 3.62(m, 2H) 4.56(m, IH), 5.05(m, 2H), 7.24(m, 4H), 7.31-7.60(m, 9H), 7.78(m, 4H)

MS ES+m/z421 [MH]<+>

Preparat 19

N -\( 3R )- l - Benzilpirolidin- 3 - ili - A^-( 2- nafthilmetil) benzamid

Jedinjenje iz naslova je dobijeno korišćenjem postupka sličnom onome koji je opisan za preparat 18 koristeći amin iz preparata 7

'HNMR (CDC13, 400MHz): 1.94-2.58 (brm, 6H), 2.86 (m, 2H), 3.62 (m, IH), 5.08 (m, 2H), 7.23 (m, 4H), 7.34-7.60 (m, 9H), 7.79 (m, 4H)

MS APCI+m/z421 [MH]<+>

Preparat 20

jV- Butil- iV- [( 351- 1 -( trifluoroacetil) pirolidin- 3 - ili - 1 - naftamid

Jedinjenje iz naslova je dobijeno korišćenjem postupka sličnom onome koji je opisan za preparat 18 koristeći amin iz preparata 4 i naftoil hlorid.

'HNMR (CDCI3, 400MHz): 0.61 (m, 2H), 0.98 (m, 3H), 1.32-1.60 (brm, 4H), 3.06 (m, 2H), 3.27-3.76 (m, 4H), 5.28 (m, IH), 7.39 (m, IH), 7.45 (m, 3H), 7.72 (m, IH), 7.89 (m, 2H) MS APCI+ m/z 393 [MH]<+>

Preparati 21

A^ 4zobutil- V4( 3^- l-( trifluoroacetinpirolidin- 3- il1- 2- naftamid

Jedinjenje iz naslova je dobijeno korišćenjem postupka sličnom onome koji je opisan za preparat 18 koristeći naftoil hlorid i amin iz preparata 3.

'HNMR (CDC13, 400MHz): 0.84 (m, 8H), 2.00 (m, IH), 3.25 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 4.38 (brm, IH), 5.31 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.38-7.62 (m, 5H)

MS APCI+ m/z 393 [MH]<+>

Preparat 22

4- Hloro- A^-( 3, 4- dihlorobenzil)- A^-[( 3i?)- l-( trifluoroacetil) pirolidin- 3- il1benzamid

Amin iz preparata 8 (180 mg, 0.58 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (3 mL) i reakciona smeša tretirana trietilaminom (0.16 mL, 1.16mmol). Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C i u kapima dodan 4-hlorobenzoil hlorid (0.08 mL, 0.63 mmol). Reakciona smeša je mešana u atosferi azota tokom 18 sati. Reakciona smeša je razblažena sa još dihlorometana i isprana vodom. Organski sloj je sušen iznad magnezijum sulfata and koncentrovan u vakumu. Sirovi prouzvod je perčišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem smešom dihlorometammetanol 100:0 do 95:5 da bi se dobio proizvod iz naslova.

'HNMR (DMSO-D6, 400MHz): 2.02 (m, 2H), 3.37-3.72 (m, 4H), 4.61 (m, 2H), 5.68 (m, IH), 7.22-7.59 (m, 7H)

MS APCI+ m/z 479 [MH]<+>

Preparat 23

4- Hloro- 7vr-( 2, 3- dihlorobenzil)- AL[ Pj?)- l-( trifluoroacetil) pirolidin- 3- il] benzamid

Jedinjenje iz naslova je dobijeno korišćenjem postupka sličnom onome koji je opisan za preparat 22 koristeći i amin iz preparata 9.

'HNMR (DMSO-D6, 400MHz): 2.04 (m, 2H), 3.37-3.76 (m, 4H), 4.46-4.76 (m, 3H), 7.22-7.58 (brm, 7H)

MS APCI+ m/z 479 [MH]<+>

Primer 1

2, 3- Dihloro- AMzobutil- AL[ f3S>pirolidin- 3- il1benzamid citrat

Zaštićeni Boe proizvod iz preparata 13 (10.55 g, 25.4 mmola) je rastvoren u dihlorometanu (20 ml) u atmosferi azota i smeša trerirana trifluorosirćetnom kiselinom (20 ml, 260.5 mmola) Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 4.5 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu i ostatak stavljen u dihlorometan i ispran IM rastvorom natrijum hidroksida (100 ml). Organske faze su razdvojene, sušene iznad magneziju sulfata i koncentrovane u vakumu. Ostatak je azeotropisan etil acetatom (10 x) i zatim sušen u vakumu da bi se dobila slobodna baza proizvoda iz naslova kao bezbojno ulje, 7.291 g (91%). Deo ovog proizvoda (3.327 g, 10.56 mmola) je tretiran rastvorom limunske kiseline (2.028 g, 10.56 mmola) u metanolu, koncentrovan u vakumu i sušen pod visokim vakumom da bi se dobio proizvod iz naslova kao ružičasta čvrsta supstanca, 4.71 g.

'HNMR (MeOD, 400MHz): 0.80 (t, 6H), 1.89 (m, 2H), 2.11 (brm, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.68-2.91 (m, 4H), 3.59 (m, IH), 3.82 (m, 2H), 4.37 (m, IH), 7.40 (m, 2H), 7.61 (m, IH) MS APCI+ m/z 315 [MH+]

Primer 2

2, 4- Dihloro- 7v'- izobutil- A/- r( 36f)- pirolidin- 3- illbenzamid hvdrohlorid

Zaštićeni BOC proizvod preparata 14 (157 mg, 0.561 mmola) je dodan rastvoru 4M hlorovodonične kiseline u dioksanu (1 mL) u dihlorometanu (5 ml) and reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu i proizvod azeotropisan sa dihlorometanom i etrom i zatim mrvljen u prisustvu etra da bi se dobio proizvod iz naslova, 103.3 mg, (87%).

'HNMR (MeOD, 400MHz): 0.80 (m, 6H), 1.89 (m, IH), 2.51 (m, 2H), 2.90 (m, IH), 3.20 (m, 2H), 3.52 (m, IH), 3.78 (m, 2H), 4.30 (m, IH), 7.40 (m, IH), 7.46 (d, IH), 7.58 (s, IH) MS APCI+ m/z 315 [MH+]

Primeri 3- 8

Sledeća jedinjenja opšte formule pirkazane gore su dobijena postupkom sličnim onome koji j opisan u primeru 2 da bi se dobile hlorovodonične soli prikazanih jedinjenja.

Primer 9 7V-( 2- Naftilmetil)- A^- r( 35Y)- pirolidin- 3- inbenzamid hidrohlorid

Rastvor zaštićenog benzil proizvoda iz preparata 18 (370 mg, 88 mmola), amonijum format (555 mg, 8,798 mmola) and 10% Pd/C (40 mg) u etanolu (5 ml) su refluksovani u atmosferi azota tokom 6 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz Arbocel®, isprana etanolom, i filtrat koncentrovan u vakumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa smešom dihlorometan:etanol:0.88 amonijak 100:0:0 do 90:10:1. Proizvod je rastvoren u minimalnoj količini rastvora etarske hlorovodonične kiseline u dihlorometanu i koncentrovan u vakumu. Proizvod je mrvljen sa etrom (x 3) i sušen u vakumu da bi se dobio proizvod iz naslova, 120 mg, (36%).

'HNMR(DMSO-D6, 400MHz): 2.06(m, 2H), 2.98(brs, IH), 3.79(m, 3H), 4.43(m, IH), 4.71(m, 2H), 7.25-7.59(m, 9H), 7.78(m, IH), 7.93(m, 3H)

MS APCI+m/z331 [MH]<+>

Primer 10

A^-( 2- Naftilmetil)- Af-[( 3i?)- pirolidin- 3- illberizamidhidrohlorid

Jedinjenje iz naslova je dobijeno korišćenjem postupka koji je sličan onome opisanom za primer 9 koristeći zaštićeni benzil proizvod iz preparata 19 kao početni materijal. Dobijeno jel60 mg, (47%) proizvoda iz naslova.

'HNMR (DMSO-D6, 400MHz): 2.11 (m, 2H), 3.00 (m, IH), 3.35 (brm, 3H), 4.44 (m, IH), 4.78 (m, 2H), 7.28-7.56 (brm, 9H), 7.81 (m, IH), 7.96 (m, 3H)

MS ES+m/z331 [MH]<+>

Primer 11

A^- Izobutil- jV-[( 35f)- pirolidin- 3- il]- 2- naftamid hidrohlorid

Kalijum karbonat (92 mg, 0.66 mmola)je dodan rastvoru zaštićenog trifluoroacetat proizvoda iz preparata 21 (130 mg, 0.33 mmol)a u vodi (0.5 ml) i metanolu (5 mL) i reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu i sirovi proizvod rastvoren u smeši 10% rastvora kalijum karbonat:rastvor etil acetata 1:1 (25 ml). Organska faza je sušena iznad magnezijum sulfata and koncentrovana u vakumu. Sirovi proizvod je rastvoren u etil acetatu, tretiran sa IM hlorovodoničnom kiselinom u etru i mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakctiona smeša je koncentrovana u vakumu da bi se dobio proizvod iz naslova.

'HNMR (MeOD, 400MHz): 0.79 (d, 6H), 1.93 (m, IH), 2.56 (m, 2H), 3.25 (m, 3H), 3.55 (t, IH), 3.80 (m, 2H), 4.36 (m, IH), 7.48 (d, IH), 7.59 (m, 2H), 7.96 (m, 4H)

MS ES+ m/z 298 [MH<+>]

Primer 12

jV- Butil-^- r( 3^- pirolidin- 3- il1- l- naftamid hidrohlorid

Jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka koji je sličan onome opisanom za primer 11 koristeći zaštićeni trifluoroacetat proizvod iz preparata 20 kao početni materijal

'HNMR (MeOD, 400MHz): 0.62 (m, 3H), 1.04 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 3.21 (m, IH), 3.59 (m, IH), 3.87 (m, 2H), 4.42 (m,lH), 7.30 (s, m, IH), 7.57 (m, 3H), 7.78 (m, IH), 8.00 (m, 2H)

MS ES+ m/z 297 [MH]<+>

Primer 13

4- Hloro- A^-( 3, 4- dihlorobenzil)- A^-[( 3i?)- pirolidin- 3- ill- l- benzamid hidrohlorid

Jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka koji je sličan onome opisanom za primer 11 koristeći zaštićeni trifluoroacetat proizvod iz preparata 22 kao početni materijal. Dobijeno je 75 mg (47%) proizvoda iz naslova.

!HNMR(DMSO-D6, 400MHz): 1.58 (m, IH), 1.83 (m, IH), 2.60 (m, IH), 2.81 (m, IH), 3.42 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 7.25 (m, IH), 7.39-7.59 (m, 7H).

Primer 14

4- Hloro- A/-( 2, 3- dihlorobenzil)- 7V-|"( 3i?)- pirolidin- 3- il]- 1 - benzamid hidrohlorid

Jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka koji je sličan onome opisanom za primer 11 koristeći zaštićeni trifluoroacetat proizvod iz preparata 23 kao početni materijal. Dobijeno je 90 mg (52%) proizvoda iz naslova.

'HNMR (DMSO-D6, 400MHz): 1.62 (m, IH), 1.88 (m, IH), 2.61 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 4.28 (m, IH), 4.59 (t, 2H), 7.24 (m, IH), 7.36 (m, IH), 7.4-7.58 (m, 6H).

MS ES+ m/z 385 [MH]<+>

Primer 15

2, 4- Dihloro- 5- fluoro- A^- izobutil- A,-|'( 3y)- pirolidin- 3- il1- 1 - benzamid hidrohlorid

ferc-Butil3-3-[(2,4-dihloro-5-fluorobenzoil)(izobutil)amino]pirolidin-l-karboksilat je pripremljen postupkom sličnim onome koji je opisan u preparatu 13 koristeći amin iz preparata 3 i 2,4-dihloro-5-fluorobenzoil hlorid da bi se dobio željeni proizvod, 340 mg.

MS ES+ m/z 455 [MNaf

2,4-Dihloro-5-fluoro-A^-izobutil-A^-[(31S)-pirolidin-3-il]-l-benzamid hidrohlorid je pripremljen iz prethodnog jedinjenja postupkom koji je sličan onome opisanom u primeru 2 da bi se dobio proizvod iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca, 100 mg.

MS ES+ m/z 333 [MH]<+>

Nađeno : C, 47.22; H, 5.87; N, 7.08 %. Izračunato za C15H19CI2FN2O.HCLO.7H2O: C, 47.17; H, 5.64; N, 7.33 %.

Primer 16

NRI i SRI IC50 jedinjenja iz Primera 1 do 14 su određeni kako sledi. Rezultati su prikazani u daljem tekstu u Tablici 1.

Biološka aktivnost

Biološka aktivnost jedinjenja je ispitivana preko njihove sposobnosti da inhibiraju apsorpciju serotonina i/ili norandrenalina humanim serotonin i/ili noradrenalin transporterima na sledeći način.

(i) Ćelijska kultura

Humane ćelije bubrega embriona (HEK-293) stabilno transfektovane bilo sa humanim transporterom serotonina (hSERT), transporterom noradrenelina (hNET) ili transporterom dopamina (hDAT) su gajene standardnim tehnikama ćelijske kulture (ćelije su rasle na 37 °C i 5% C02 ili u Dulbecco Modified Eagle Medium (DMEM) sredini za gajenje ćelija koja je snabdevena sa 10% dijaliziranim fetalnim serumom teleta (FCS), sa 2 mM L-glutamina i i 250 ug/ml geneticina (hSERT i hNET ćelije) ili DMEM sredini za gajenje ćelija snabdevenom sa 5% FCS, 5% seruma novorođenog teleta, 2 mM L-glutamina i 2.5 mg/ml puromicina (hDAT) ćelije). Pre probe, ćelije su sakupljene disocijacijom koristeći rastvor za disocijaciju ćelija (Sigma) i centrifugiranjem, i ponovo suspendovane u standardnom puferu analize (vidi niže) pri promenljvoj gustini ćelija od 750,000 ćelija/ml.

(i) Određivanje inhibitorske potencije

Sva testirana jedinjenja su rastvorena u 100% DMSO na 4 mM i razblažena u 1% DMSO u vodi da bi se dobila pogodna koncentracija. Analize su izvedene na 96-ćelijskim pločama sa filterom na dnu. Ćelije koje eksprimuju odgovarajući humani transporter poteina (75,000 ćelija/ćeliji probe) su pre-inkubirane na 25 °C u standardnom puferu analize koji je sadržao ili testirano jedinjenje, standardni inhibitor (pozitivna kontrola) ili nosač jedinjenja (DMSO u vodi, krajnja koncentracija DMSO je bila 0.1 % u svakoj ćeliji probe) tokom 5 minuta. Reakcije su započete dodatkom supstrata ili<3>H-serotonina,<3>H-noradrenalina ili<3>H-dopamina. Sve reakcije su izvedene na 25 °C u vibracionom inkubatoru. Inkubaciona vremena su bila 5 minuta za hSERT i hDAT analize i 15 minuta z hNET analize. Reakcije su okončane dodatkom ledeno-hladnog pufera za ispiranje (vidi niže), što je praćeno filtriranjem analizirane smeše koristeći višestruko filtriranje i brzo ispiranje ledeno-hladnim puferom za ispiranje. Količina<3>H-supstrata koji se inkorporirao u ćelije je tada kvantifikovana: Filtrirane/isprane ploče analize su sušene na 45 °C tokom 1 sata, dodan je scintilacioni fluid, i merena radiaktivnost scinilacionim brojačem. Potencija testiranih jedinjenja je kvantifikovana kao IC50vrednosti (koncentracija testiranog jedinjenja koja je potrebna da inhibira specifičnu apsorpciju radio-obeleženog supstrata u ćelijama za 50% u odnosu na maksimalni (samo nosač jedinjenja) i minimalni (potpuna inhibicija standardnim inhibitorom) odgovor.

(ii) Standardni sastav pufera analize:

Tris (hidroksimetil) amino metan hidrohlorid (26 mM)

NaCl(124 mM)

KC1 (4.5 mM)

KH2P04(1.2 mM)

MgCl2.6H20(1.3 mM)

Askorbinska kiselina (1.136 mM)

Glukoza (5.55 mM)

pH7. 40

CaCl2(2.8 mM)

Pargilin(100 uM)

Primedba: pH vrednost pufera je podešena na 7.40 sa IM NaOH pre dodatka CaCl2i pargilina.

Sastav pufera za ispiranje:

Tris (hidroximetil) metilamin (26 mM)

NaCl(124 mM)

KC1 (4.5 mM)

KH2P04(1.2 mM)

MgCl2.6H20(1.3 mM)

Askorbinska kiselina (1.136 mM)

pH 7. 40 na 4 °C sa 6M HCl

(iv) Pregled parametara analize

Zbog pogodnosti, jedinjenja pronalaska su izolovana tokom procesa proizvodnje u obliku slobodne baze, ali farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli se mogu dobiti koristeći konvencionalna sredstva. Solvati (na primer, hidrati) jedinjenja pronalaska mogu se stvoriti tokom procesa proizvodnje jednog ranije pomenutih stupnjeva procesa.

Kada su jedinjenja pripremljena na način koji je opisan za prethodno dati Primer, prosečni stručnjak će uvideti da će ipak možda biti potrebno ili poželjno da se upotrebi različiti proces proizvodnje ili uslovi prečišćavanja.

Claims (24)

1. Jedinjenje Formule (I) i njegovi farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljivi derivativi, gde je R<1>, H, Ci.6alkil, -C(X)Y, C3_gcikloalkil, aril, het, aril-CMalkil ili het-Ci.4alkil, pri čemu su cikloalkil, aril ili het grupe po potrebi supstituisane barem jednim supstituentom nezavisno odabranim od Ci.gallkil, Ci_ galkoksi, OH, halo, CF3, OCF3, SCF3, hidroksi-C^alkil, CMalkoksi-Ci^alkil i CMalkil-S-C,.4alkil; R je aril ili heteroaril, svaki po potrebi supstituisan barem jednim supstituentom nezavisno odabranim od Ci.galkil, Ci.galkoksi, OH, halo, CF3, OCF3, SCF3, hidroksi-Ci.6alkil, Q.4alkoksi-Ci.6alkil i CMalkil-S-Ci.4alkil; R<3>je Ci-6alkil, C3.gcikloalkil, C3.gcikloalkil-Ci.6alkil, aril, het, aril-Ci.4alkil ili het-Ci^alkil, gde su cikloalkil, aril ili het grupe po potrebi supstituisane barem jednim substituent nezavisno odabranim od Ci^alkil, Ci^alkoksi, OH, halo, CF3, OCF3, SCF3, hidroksi-Ci.6alkil, d.4alkoksi - Ci^alkil i C1.4alkil-S-C 1 -4alkil; XjeSiliO; Y je H, Ci-ćalkil, aril, het, aril-Ci.4alkil ili het-Ci.4alkil; nje 1 ili 2, pod uslovom da jada je n, 1, m je 0 ili 1 i kada je n, 2, mje 0, pri čemu, ukoliko je m, 0, tada<*>predstavlja hiralni centar; aril je fenil, naftil, antracil ili fenantril; heteroaril je aromatičan 5- ili 6- člani heterocikl koj sadrži barem jedan N, O ili S heteroatom, po potrebi kondenzovan sa aril grupom; het je aromatični ili nearomatični 4-, 5- ili 6- člani heterocikl koji sadrži barem jedan N, O ili S heteroatom, po potrebi kondenzovan sa 5- ili 6- članom karbocikličnom grupom ili drugim 4-, 5- ili 6-članim heterociklom koji sadrži barem jedan N, O ili S heteroatom.

2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što je R<1>, H.

3. Jedinjenje prema Zahtevu 1 ili Zahtevu 2, naznačeno time, što je m, 0 i<*>predstavlja R ili S enantiomer.

4. Jedinjenje prema Zahtevu 3, naznačeno time, što<*>predstavlja S enantiomer.

5. Jedinjenje prema jednom od prethodnih zahteva, naznačeno time, što R<2>je fenil, naftil ili quinolinil, svaki po potrebi supstituisan barem jednim supstituentom nezavisno odabranim od d.8alkil, Ci.galkoksi, OH, halo, CF3, OCF3, SCF3, hidroksi-C^alkil, CMalkoksi-C^aIkil i Ci.4alkil-S-Ci.4alkil.

6. Jedinjenje prema Zahtevu 5, naznačeno time, što R je fenil ili naftil svaki po potrebi supstituisan jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halo, OH, Ci_4alkil i CF3.

7. Jedinjenje prema jednom od zahteva, naznačeno time, što R3 je Ci^alkil, C3-scikloalkil, C3.8cikloalkil-Ci4alkil ili aril-Ci_4alkil.

8. Jedinjenje prema Zahtevu 7, naznačeno time, što R<3>je Ci^alkil, C3_6cikloalkil, C3. 6cikloalkil-Ci.2alkil, fenil-CH2- ili naftil-CH2-.

9. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R'jeH; R2 je fenil ili naftil svaki po potrebi supstituisan sa jedan, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halo, OH, Ci-4alkil i CF3; R3 je Ci_6alkil, C3.6cikloalkil, C3.6cikloalkil-Ci.3alkil, fenil-CH2- ili naftil-CH2-; i m je 0.

10. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što je odabrano od: 2.3- Dihloro-yV-izobutil-A'-[(35)-pirolidin-3-il]benzamid;

2.4- Dihloro-A^-izobutil-7V-[(35)-pirolidin-3-il]benzamid;

2- Hloro-3-metil-iV-izobutil-jV-[(3S)-pirolidin-3-il]benzamid;

3- Fluoro-2-metil-A^-izobutil-A/-[(3S)-pirolidin-3-il]benzamid; 3-Methoksi-2-metil-iV-izobutil-7^-[(3S)-pirolidin-3-il]benzamid;

3- Hloro-Ar-izobutil-A^-[(3S)-pirolidin-3-il]benzamid;

4- Hloro-vV-izobutil-7Y- [(3 S)-pirolidin-3 -il] benzamid; 3,4-Dihloro-A^-izobutil-7/-[(3S)-pirolidin-3-il]benzamid; 7V-(2-Naftilmetil)-A<f->[(35)-pirolidin-3-il]benzamid; A^-(2-Naftilmetil)-A^-[(3^)-pirolidin-3-il]benzamid; Af-Izobutil-7v7-[(350-pirolidin-3-il]-2-naftamid; Ar-Butil-V-[(35,)-pirolidin-3-il]-l-naftamid; 4-Hloro-A^-(3,4-dihlorobenzil)-A<r->[(3/?)-pirolidin-3-il]benzamid; N-Pirolidin-3-il-N-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-ilmetil)-benzamid; N-(2,4-Dihloro-benzil)-N-pirolidin-3-il-benzamid;

N-(3 -Hloro-4-metil-benzil)-2-fluoro-N-pirolidin-3 -il-benzamid; Butil-pirolidin-3-il-amid naftalen-2-karboksilne kiseline; Izobutil-pirolidin-3-il-amid;naftalen-2-karboksilne kiseline (2,2-dimetil-propil)-pirolidin-3-il-amid naftalen-2-karboksilne kiseline; 3-Hloro-N-izobutil-4-metil-N-pirolidin-3-il-benzamid; N-Izobutil-2,3-dimetil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 3-Hloro-N-(2,2-dimetil-propil)-2-metil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2-Hloro-4-fluoro-N-izobutil-N-pirolidin-3-il-benzamid;

2- Hloro-N-izobutil-N-pirolidin-3-il-benzamid;

3- Hloro-2-fluoro-N-izobutil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 3-Hloro-4-fluoro-N-izobutil-N-pirolidin-3-il-benzamid; N-Butil-2,4-dihloro-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2,4-Dihloro-N-ciklobutilmetil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2,4-Dihloro-N-ciklopentilmetil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2,4-Dihloro-N-(2,2-dimetil-propil)-2-metil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2,4-Dihloro-N-(2-etil-butil)-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2,4-Dihloro-N-(3-metil-butil)-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2,3,4-Trihloro-N-izobutil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2,4-Dihloro-N-(2-ciklopropil-etil)-N-pirolidin-3-il-benzamid; Izobutil-pirolidin-3-il-amid naftalen-l-karboksilne kiseline; 2,4-Dihloro-5-fluoro-N-izobutil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2,3-Dihloro-N-(2,2-dimetil-propil)-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2,3-Dihloro-N-(3-metil-butil)-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2,3-Dihloro-N-ciklobutilmetil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2.3- Dihloro-N-ciklopentil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 3.4- Dihloro-N-ciklopentil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2.3- Dihloro-N-(l,2-dimetil-propil)-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2.4- Dihloro-N-( 1,2-dimetil-propil)-N-pirolidin-3 -il-benzamid; 2.3- Dihloro-N-ciklohexil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2.4- Dihloro-N-ciklopentil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 3,4-Dihloro-N-ciklopentil-N-pirolidin-3-il-benzamid; Sek-butil-pirolidin-3-il-amid naftalen-1 -kaarboksilne kiseline; N-sek-Butil-2,3-dihloro-N-pirolidin-3-il-benzamid; N-sec-Butil-2,4-dihloro-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2.3- Dihloro-N-( 1 -etil-propil)-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2.4- Dihloro-N-( 1-etil-propil)-N-pirolidin-3-il-benzamid; (l-etiI-propil)-pirolidin-3-il-amid naftalen-l-karboksilne kiseline; 2.3- Dihloro-N-ciklobutil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2.4- Dihloro-N-ciklobutil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2,4-Dihloro-N-ciklopentil-N-pirolidin-3-iI-benzamid; 2.3- Dihloro-N-pirolidin-3-il-N-(l,2,2-trimetil-propil)-benzamid; N-tert-Butil-2,3-dihloro-N-pirolidin-3-il-benzamid; Ciklopentil-pirolidin-3-il-amid naftalen-1- karboksilne kiseline; 2,3 -Dihloro-N-fenil-N-pirolidin-3 -il-benzamid; 3.4- Dihloro-N-(2,2-dimetil-propil)-2-metil-N-pirolidin-3-il-benzamid;

3 -Hloro-N-izobutil-2-metil-N-pirolidin-3 -il-benzamid; N-Butil-2,3-dihloro-N-pirolidin-3-il-benzamid; N-Butil-3,4-dihloro-N-pirolidin-3-il-benzamid; Ciklobutilmetil-pirolidin-3-il-amid naftalen-2- karboksilne kiseline; Ciklobutilmetil-pirolidin-3-il-amid naftalen-1- karboksilne kiseline; 3,4-Dihloro-N-ciklobutilmetil-N-pirolidin-3 -il-benzamid; 4-Hloro-N-izobutil-2-methoksi-N-pirolidin-3-il-benzamid; 4-Hloro-N-izobutil-3 -metil-N-pirolidin-3 -i 1 -benzamid; 2,4-Dihloro-N-izobutil-3-metil-N-pirolidin-3-il-benzamid; (3-metil-butil)-pirolidin-3-il-amid naftalen-1- karboksilne kiseline (2,2-dimetil-propil)-pirolidin-3-il-amid naftalen-l-karboksilne kiseline; 3,4-Dihloro-N-(3 -metil-butil)-N-pirolidin-3 -il-benzamid;

2.3- Dihloro-N-(4-fluoro-fenil)-N-pirolidin-3-il-benzamid;

2.4- Dihloro-N-(4-fluoro-fenil)-N-pirolidin-3-il-benzamid; (4-fluoro-fenil)-pirolidin-3-il-amid naftalen-1- karboksilne kiseline; N-Butil-2,3,4-trihloro-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2,3,4-Trihloro-N-ciklobutilmetil-N-pirolidin-3-il-benzamid; N-Pirolidin-3-il-N-(3-trifluorometil-benzil)-benzamid; 2,4-Dihloro-N-fenil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 3,4-Dihloro-N-fenil-N-pirolidin-3 -il-benzamid; 2,3,4-Trihloro-N-(2,2-dimetil-propil)-N-pirolidin-3-il-benzamid; Fenil-pirolidin-3-il-amid naftalen-1- karboksilne kiseline; 2,3,4-Trihloro-N-(2-ciklopropil-etil)-N-pirolidin-3-il-benzamid;

2.3- Dihloro-N-(2-ciklopropil-etil)-N-pirolidin-3-il-benzamid;

2- Bromo-4-hloro-N-izobutil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 4-Hloro-2-ethoksi-N-izobutil-N-pirolidin-3-il-benzamid;

3- Bromo-4-hloro-N-izobutil-N-pirolidin-3-il-benzamid;

2.4- Dihloro-5-fluoro-A/-izobutil-A^-[(3S)-pirolidin-3-il]benzamid; 3,4-Dihloro-N-izobutil-2-metil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2,4-dihloro-3-fluoro-A<f->izobutil-A</->[pirolidin-3-il]benzamid; 2,3-dihloro-4-fluoro-A^-izobutil-A<f->[pirolidin-3-il]benzamid; 23-dihloro-5-fluoro-A<A->izobutil-A<f->[pirolidin-3-il]benzamid; 2,4,5-trihloro-A</->izobutil-A<A->[pirolidin-3-il]benzamid; 2,5-dihloro-A<A->izobutil-A<A->[pirolidin-3-il]benzamid; 2,5-dihloro-4-fluoro-A<r->izobutil-A<r->[pirolidin-3-il]benzamid; 2,3,5-trihloro-/<y->izobutil-A<7->[pirolidin-3-il]benzamid;

2.3- dihloro-6-lfuoro-Ar-izobutil-AA-[pirolidin-3-il]benzamid; S^rdihloro-ć-fluoro-A^-izobutil-A^-tpirolidinO-ilJbenzamid;

3.4- dihloro-2-fluoro-A^-izobutil-A^-[pirolidin-3-il]benzamid; 2-hloro-3,6-difluoro-A<r->izobutil-A^-[pirolidin-3-il]benzamid; i 4-Hloro-A^-(2,3-dihlorobenzil)-A</->[(3i?)-pirolidin-3-il]benzamid, ili njihovi farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljivi derivati.

11. Jedinjenje prema Zahtevu 10, naznačeno time, što je 2,3-Dihloro-A</->izobutil-/V-[(35)-pirolidin-3-il]benzamid ili njegovi farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljivi derivati.

12. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži jedinjenje prema jednom od Zahteva 1 do 11 i farmaceutski prihvatljiv adjuvans, razblaživač ili nosač.

13. Jedinjenje prema jednom od Zahteva 1-11 naznačen time, stoje za upotrebu kao lek.

14. Primena jedinjenja prema jednom od Zahteva 1-11 za proizvodnju leka za lečenje poremećaja gde je implicirana regulacija funkcije monoamin transportera.

15. Primena jedinjenja prema jednom od Zahteva 1-11 za proizvodnju leka za lečenje poremećaja gde je implicirana regulacija serotonina ili noradrenalina, kod sisara.

16. Primena prema Zahtevu 15, gde je implicirana regulacija serotonina i noradrenalina.

17. Primena jedinjenja prema jednom od Zahteva 1-11 za proizvodnju leka za lečenje urinarnih poremećaja, depresije, bola, prevremene ejakulacije, ADHD ili fibromijalgije kod sisara.

18. Primena jedinjenja prema Zahtevu 17za lečenje urinarne inkontinjencije, kao stoje GSI ili USI, kod sisara.

19. Postupak lečenja poremećaja gde je implicirana regulacija funkcija monoamin transportera, a koji obuhvata administriranie terapeutski efikasne količine jedinjenja prema jednom od Zahteva 1-11 pacijentu kojem je potrebno takvo lečenje.

20. Postupak lečenja poremećaja gde je implicirana regulacija serotonina ili noradrenalina, a koji obuhvata administriranie terapeutski efikasne količine jedinjenja prema jednom od Zahteva 1-11 pacijentu kojem je potrebno takvo lečenje.

21. Postupak prema Zahtevu 20, gde j e implicirana regulacij a serotonina i noradrenalina.

22. Postupak lečenja urinarnih poremećaja, depresije, bola, prevremene ejakulacije, ADHD ili fibromijalgije, naznačen time, što obuhvata administriranje terapeutski efikasne količine jedinjenja prema jednom od Zahteva 1-11 pacijentu kojem je potrebno takvo lečenje.

23. Postupak prema Zahtevu 22, naznačen time, što je urinarni poremećaj, urinarna inkontijencija, kao što je GSI ili USI.

24. Postupak za dobijanje jedinjenja prema jednom od Zahteva 1-11, naznačen time, što obuhvata reakciju jedinjenja formule (X): gde su R 1 , n i m kao što je prethodno definisano, i Y je R 1 ili azaštitna grupa, sa kiselinom ili acil halogenidom: R COX, gde je X, OH ili halo, i ukoliko je potrebno ili poželjno, uklanjanje zaštite. 1. Jedinjenje Formule (I) i njegovi farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljivi derivativi, gdejeR^H, R je aril ili heteroaril, svaki po potrebi supstituisan barem jednim supstituentom nezavisno odabranim od Ci-galkil, Cj-galkoksi, OH, halo, CF3, OCF3, SCF3, hidroksi-Ci^alkil, Ci.4alkoksi-Ci-6alkil i Ci.4alkil-S-Ci-4alkil; R<3>je Ci-6alkil, Ca.gcikloalkil, C3-8cikloalkil-Ci_6alkil, aril, het, aril-Ci^alkii ili het-Ci-4alkil, gde su cikloalkil, aril ili het grupe po potrebi supstituisane barem jednim substituent nezavisno odabranim od Ci^alkil, Ci^alkoksi, OH, halo, CF3, OCF3, SCF3, hidroksi-Ci^alkil, Ci.4alkoksi - C^alkil i Ci-4alkil-S-Ci-4alkil; XjeSiliO; Y je H, Ci_6alkil, aril, het, aril-Ci-4alkil ili het-Ci-4alkil; nje 1 ili 2, pod uslovom da jada je n, 1, m je 0 ili 1 i kada je n, 2, m je 0, pri čemu, ukoliko je m, 0, tada<*>predstavlja hiralni centar; aril je fenil, naftil, antracil ili fenantril; heteroaril je aromatičan 5- ili 6- člani heterocikl koji sadrži barem jedan N, O ili S heteroatom, po potrebi kondenzovan sa aril grupom; het je aromatični ili nearomatični 4-, 5- ili 6- člani heterocikl koji sadrži barem jedan N, O ili S heteroatom, po potrebi kondenzovan sa 5- ili 6- članom karbocikličnom grupom ili drugim 4-, 5- ili 6-članim heterociklom koji sadrži barem jedan N, O ili S heteroatom; pod uslovom da: jedinjenje nije N-metil-N-piperidin-4-ilbenzamid ili N-metil-N-piperidin-4-ilbenzamid; i kada je R<2> -i tada R nije 2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što je m, 0 i<*>predstavlja R ili S enantiomer. 3. Jedinjenje prema Zahtevu 2, naznačeno time, što<*>predstavlja S enantiomer. 4. Jedinjenje prema jednom od prethodnih zahteva, naznačeno time, što je R , fenil, naftil ili quinolinil, svaki po potrebi supstituisan barem jednim supstituentom nezavisno odabranim od Cj.galkil, Ci.galkoksi, OH, halo, CF3, OCF3, SCF3, hidroksi-Ci^alkil, Ci.4alkoksi-Ci_6alkil i CMalkil-S-Ci^alkil. 5. Jedinjenje prema Zahtevu 4, naznačeno time, što je R<2>, fenil ili naftil svaki po potrebi supstituisan jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halo, OH, Ci^alkil i CF3. 6. Jedinjenje prema jednom od zahteva, naznačeno time, stoje R<3>, Ci-6alk.il, C3-8cikloalkil, C3.8cikloalkil-Ci.4alkil ili aril-Ci.4alkil. 7. Jedinjenje prema Zahtevu 6, naznačeno time, što je R<3>, Cj^alkil, C3_6cikloalkil, C3-6cikloalki]-C1.2alkil, fenil-CH2- ili naftil-CH2-. 8. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što je: R\H; R2 je fenil ili naftil svaki po potrebi supstituisan sa jedan, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halo, OH, Ci-4alkil i CF3; R3 je C,.6alkil, C3.6cikloalkil, C3-6cikloalkil-Ci_3alkil, fenil-CH2- ili naftil-CH2-; i m je 0. 9. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što je odabrano od: 2.3- Dihloro-Af-izobutil-Af-[(35)-pirolidin-3-il]benzamid; 2.4- Dihloro-AMzobutil-A4(3S)-pirolidin-3-il]benzamid; 2- Hloro-3-metil-AA-izobutil-Ar-[(3S)-pirolidin-3-il]benzamid; 3- Fluoro-2-metil-A/^-izobutil-JV-[(3S)-pirolidin-3-il]benzamid; 3-Methoksi-2-metil-A<r->izobutil-A^-[(3S)-pirolidin-3-il]benzamid; 3- Hloro-A/-izobutil-A/-[(3S)-pirolidin-3-il]benzamid; 4- Hloro-AMzobutil-N-[(3S)-pirolidin-3-il]benzamid; 3,4-Dihloro-A^-izobutil-A<?->[(3S)-pirolidin-3-il]benzamid; V-(2-Naftilmetil)-A^-[(35)-pirolidin-3-il]benzamid; A^-(2-Naftilmetil)-A^-[(3i?)-pirolidin-3-il]benzamid; Air-Izobutil-A?-[(35)-pirolidin-3-il]-2-naftamid; A^-Butil-jV-tCS^-pirolidin-S-ilj-l-naftamid; 4-Hloro-A<L>(3,4-dihlorobenzil)-A</->[(3i^)-pirolidin-3-il]benzamid; N-Pirolidin-3-il-N-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-ilmetil)-benzamid; N-(2,4-Dihloro-benzil)-N-pirolidin-3-il-benzamid; N-(3 -Hloro-4-metil-benzil)-2-fluoro-N-pirolidin-3 -il-benzamid; Butil-pirolidin-3-il-amid naftalen-2-karboksilne kiseline; Izobutil-pirolidin-3-il-amid naftalen-2-karboksilne kiseline; (2,2-dimetil-propil)-pirolidin-3-il-amid naftalen-2-karboksilne kiseline; 3 -Hloro-N-izobutil-4-metil-N-pirolidin-3 -il-benzamid; N-Izobutil-2,3-dimetil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 3-Hloro-N-(2,2-dimetil-propil)-2-metil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2-Hloro-4-fluoro-N-izobutil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2- Hloro-N-izobutil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 3- Hloro-2-fluoro-N-izobutil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 3-Hloro-4-fluoro-N-izobutil-N-pirolidin-3-il-benzamid; N-Butil-2,4-dihloro-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2,4-Dihloro-N-ciklobutilmetil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2;4-Dihloro-N-ciklopentilmetil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2,4-Dihloro-N-(2,2-dimetil-propil)-2-metil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2,4-Dihloro-N-(2-etil-butil)-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2,4-Dihloro-N-(3-metil-butil)-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2,3,4-Trihloro-N-izobutil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2,4-Dihloro-N-(2-ciklopropil-etil)-N-pirolidin-3-il-benzamid; Izobutil-pirolidin-3-il-amid naftalen-l-karboksilne kiseline; 2,4-Dihloro-5-fluoro-N-izobutil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2,3-Dihloro-N-(2,2-dimetil-propil)-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2,3-Dihloro-N-(3-metil-butil)-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2,3-Dihloro-N-ciklobutilmetil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2.3- Dihloro-N-ciklopentil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 3.4- Dihloro-N-ciklopentil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2.3- Dihloro-N-( 1.2-dimetil-propil)-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2.4- Dihloro-N-(l,2-dimetil-propil)-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2.3- Dihloro-N-ciklohexil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2.4- Dihloro-N-ciklopenlil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 3,4-Dihloro-N-ciklopentil-N-pirolidin-3-il-benzamid; Sek-butil-pirolidin-3-il-amid naftalen-1-kaarboksilne kiseline; N-sek-Butil-2,3-dihloro-N-pirolidin-3-il-benzamid; N-sek-Butil-2,4-dihloro-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2.3- Dihloro-N-(l-etil-propil)-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2.4- Dihloro-N-(l-etil-propil)-N-pirolidin-3-il-benzamid; (1 -etil-propil)-pirolidin-3-il-amid naftalen-1 -karboksilne kiseline; 2.3- Dihloro-N-ciklobutil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2.4- Dihloro-N-ciklobutil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2,4-Dihloro-N-ciklopentil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2,3-Dihloro-N-pirolidin-3-il-N-(l,2,2-trimetil-propil)-benzamid; N-tert-Butil-2,3-dihloro-N-pirolidin-3-il-benzamid; Ciklopentil-pirolidin-3-il-amid naftalen-1- karboksilne kiseline; 2.3- Dihloro-N-fenil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 3.4- Dihloro-N-(2,2-dimetil-propil)-2-metil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 3- Hloro-N-izobutil-2-metil-N-pirolidin-3-il-benzamid; N-Butil-2,3-dihloro-N-pirolidin-3-il-benzamid; N-Butil-3,4-dihloro-N-pirolidin-3 -il-benzamid; Ciklobutilmetil-pirolidin-3-il-amid naftalen-2- karboksilne kiseline; Ciklobutilmetil-pirolidin-3-il-amid naftalen-1- karboksilne kiseline; 3,4-Dihloro-N-ciklobutilmetil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 4- Hloro-N-izobutil-2-methoksi-N-pirolidin-3-il-benzamid; 4-Hloro-N-izobutil-3-metil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2,4-Dihloro-N-izobutil-3-metil-N-pirolidin-3-il-benzamid; (3-metil-butil)-pirolidin-3-il-amid naftalen-1- karboksilne kiseline (2,2-dimetil-propil)-pirolidin-3-il-amid naftalen-l-karboksilne kiseline; 3,4-Dihloro-N-(3-metil-butil)-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2.3- Dihloro-N-(4-fluoro-fenil)-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2.4- Dihloro-N-(4-fluoro-fenil)-N-pirolidin-3-il-benzamid; (4-fluoro-fenil)-pirolidin-3-il-amid naftalen-1- karboksilne kiseline; N-Butil-2,3,4-trihloro-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2,3,4-Trihloro-N-ciklobutilmetil-N -pirolidin-3 -il-benzamid; N-Pirolidin-3-il-N-(3-trifluorometil-benzil)-benzamid; 2,4-Dihloro-N-fenil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 3,4-Dihloro-N-fenil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2,3,4-Trihloro-N-(2,2-dimetil-propil)-N-pirolidin-3-il-benzamid; Fenil-pirolidin-3-il-amid naftalen-1- karboksilne kiseline; 2.3.4- Trihloro-N-(2-ciklopropil-etil)-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2.3- Dihloro-N-(2-ciklopropil-etil)-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2- Bromo-4-hloro-N-izobutil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 4-Hloro-2-ethoksi-N-izobutil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 3- Bromo-4-hloro-N-izobutil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2.4- Dihloro-5-fluoro-Ar-izobutil-A/-[(3S)-pirolidin-3-il]benzamid; 3,4-Dihloro-N-izobutil-2-metil-N-pirolidin-3-il-benzamid; 2.4- Dihloro-3-fluoro-A/^-izobutil-AA-[pirolidin-3-il]benzamid; 2,3-Fihloro-4-fluoro-A^-izobutil-A^-[pirolidin-3-il]benzamid; 2,3-Fihloro-5-fluoro-A^-izobutil-A^-[pirolidin-3-il]benzamid; 2.4.5- Trihloro-A/-izobutil-A^-[pirolidin-3-il]benzamid; 2.5- Dihloro-A^-izobutil-A^-[pirolidin-3-il]benzamid; 2,5-Dihloro-4-fluoro-A<A->izobutil-A/<r->[pirolidin-3-il]benzamid; 2,3,5-Trihloro-A</->izobutil-A</>^-[pirolidin-3-il]benzamid; 2.3- Dihloro-6-fluoro-Ar-izobutil-A^-[pirolidin-3-il]benzamid; 3,4,-Dihloro-6-fluoro-A^-izobutil-A<r->[pirolidin-3-il]benzamid; 3.4- Dihloro-2-fluoro-AA-izobutil-A^-[pirolidin-3-il]benzamid; 2-Hloro-3,6-difluoro-A</->izobutil-A,'-[pirolidin-3-il]benzamid; i 4- Hloro-iV-(2,3-dihlorobenzil)-Af-[(3^)-pirolidin-3-il]benzamid, ili njihovi farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljivi derivati. 10. Jedinjenje prema Zahtevu 9, naznačeno time, što je 2,3-Dihloro-A<r->izobutil-A^-[(3S)-pirolidin-3-il]benzamid ili njegovi farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljivi derivati. 11. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži jedinjenje prema jednom od Zahteva 1 do 10 i farmaceutski prihvatljiv adjuvans, razblaživač ili nosač. 12. Jedinjenje premajednom od Zahteva 1-10, naznačen time, što je za upotrebu kao lek. 13. Primena jedinjenja prema jednom od Zahteva 1-10 za proizvodnju leka za lečenje poremećaja kod gde je implicirana regulacija funkcije monoamin transportera, kod sisara. 14. Primena jedinjenja prema jednom od Zahteva 1-10 za proizvodnju leka za lečenje poremećaja gde je implicirana regulacija serotonina ili noradrenalina, kod sisara. 15. Primena prema Zahtevu 14, gde je implicirana regulacija serotonina i noradrenalina. 16. Primena jedinjenja prema jednom od Zahteva 1-10 za proizvodnju leka za lečenje urinarnih poremećaja, depresije, bola, prevremene ejakulacije, ADHD ili fibromijalgije kod sisara. 17. Primena jedinjenja prema Zahtevu 16 za lečenje urinarne inkoritinjencije, kao što je GSI ili USI, kod sisara. 18. Postupak lečenja poremećaja gde je implicirana regulacija funkcija monoamin transportera, a koji obuhvata administriranje terapeutski efikasne količine jedinjenja prema jednom od Zahteva 1-10 pacijentu kojem je potrebno takvo lečenje. 19. Postupak lečenja poremećaja gde je implicirana regulacija serotonina ili noradrenalina, a koji obuhvata administriranje terapeutski efikasne količine jedinjenja prema jednom od Zahteva 1-10 pacijentu kojem je potrebno takvo lečenje. 20. Postupak prema Zahtevu 19, gde je implicirana regulacija serotonina i noradrenalina. 21. Postupak lečenja urinarnih poremećaja, depresije, bola, prevremene ejakulacije, ADHD ili fibromijalgije, naznačen time, što obuhvata administriranje terapeutski efikasne količine jedinjenja prema jednom od Zahteva 1-11 pacijentu kojem je potrebno takvo lečenje. 22. Postupak prema Zahtevu 21, naznačen time, što je urinarni poremećaj, urinarna inkontijencija, kao što je GSI ili USI. 23. Postupak za dobijanje jedinjenja prema jednom od Zahteva 1-10, naznačen time, što obuhvata reakciju jedinjenja formule (X): gde su R<J>, n i m kao što je prethodno definisano, i Y je R<1>ili azaštitna grupa, sa kiselinom ili acil halogenidom: R<2>COX, gde je X, OH ili halo, i ukoliko je potrebno ili poželjno, uklanjanje zaštite.