RS20050743A - Postupak za pripremanje supstituisanih pirazola - Google Patents

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi generalno na postupak pripremanja supstituisanih pirazola, tautomera supstituisanih pirazola i soli supstituisanih pirazola i tautomera. Struktura supstituisanih pirazola odgovara formuli (I) gde su R3A, R3B, R3C, Y1, Y2, Y3, Y4 i Y kao što je definisano u opisu.

Description

POSTUPAK ZA PRIPREMANJE SUPSTITUISANIH PIRAZOLA

Ovaj patent zahteva prioritet US patenta br. 10/254,445 (podnetog 25 septembra, 2002) koji traži prioritet US privremene patentne prijave pod serijskim brojem 60/383,691 (podnete 28 maja, 2002); 60/381,261 (podnete 17 maja, 2002); i 60/324,987 (podnete 25 septembra, 2001). Tekst svih gore navedenih prijava je uključen u celini u ovoj prijavi kao referenca.

Ovaj pronalazak se odnosi na postupak pripremanja supstituisanih pirazola, uključujući tautomere supstituisanih pirazola i soli supstituisanih pirazola i tautormera. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na kompozicije (uključujući postupke za pripremanje takvih kompozicija) koje sadrže jedinjenja koja mogu biti korišćena kao intermedijeri u takvim postupcima. Ovaj pronalazak se dodatno odnosi na farmaceutske kompozicije (uključujući postupke za pripremanje takvih kompozicija) koje sadrže supstituisane pirazole, tautomere i farmaceutski prihvatljive soli pripremljene takvim postupkom. Ovaj pronalazak se dalje odnosi na korišćenje jedinjenja, tautomera i faramceutski prihvatljivih soli pripremljenih takvim postupkom za lečenje različitih stanja.

Mitogen aktivirane protein kinaze (MAP) su familija prolin usmerenih serin/treonin kinaza, koje aktiviraju svoje supstrate dvojnom fosforilacijom. Kinaze su aktivirane različitim signalima, uključujući nutricioni i osmotski stres, UV svetio, faktore rasta, endotoksin i inflamtorne citokine. P38 MAP kinazna grupa je MAP familija različitih izooblika, uključujući p38a, p38f3 i p38y. Ove kinaze su odgovorne za fosforilovanje i aktiviranje transkripcionih faktora{ npr.ATF2, CHOP i MEF2C) kao i ostalih kinaza{ npr.MAPKAP-2- i MAPKAP-3). P-38 izooblici su aktivirani bakterijskim lipopolisaharidima, fizičkim i hemijskim stresom i pro-inflamatornim citokinima uključujući faktor nekroze tumora ('TNF') i interleukin-1 (TL-1'). Proizvodi p38 fosforilacije posreduju u stvaranju infalmatornih citokina, uključujući TNF, IL-1 i ciklooksigenazu-2.

Veruje se da p38a kinaze mogu izazvati ili doprineti dejstvu, na primer, na generalno zapaljenja; artritis; neuroinflamacije; bol; groznicu; plućne bolesti; kardiovaskularne bolesti; kardiomiopatiju, kap; ishemiju, reperfuzione povrede; bubrežne reperfuzione povrede; edem mozga; neurotraumu i traumu mozga; neurodegenerativne poremećaje; poremećaje centralnog nervnog sistema; bolesti jetre i nefritis; gastrointestinalna stanja; ulcerozne bolesti; oftamološke bolesti; ofatamološka stanja; glaukom; akutne povrede očnog tkiva i traume oka; šećerenu bolest; dijabetičarsku nefropatiju; stanja koja su u vezi sa kožom; virusne i bakterijske infekcije; mialgije usled infekcije; grip; endotoksični šok; sindrom toksičnog šoka; autoimune bolesti, bolest resorpcije kostiju; multiple skleroza; poremećaji ženskog reproduktivnog sistema; patološka (ali ne maligna) stanja kao što su hemaginomi, angiofibrom nazofarinska i avaskularna nekroza kostiju; benigni i maligni tumori/neoplazija uključujući kancer; leukemiju; limfom; sistemske eritrematoze lupusa (SLE-systemic lupus erthrematosis); angiogenezu uključujući neoplaziju; i metastaze.

TNF proizvode citokini, primarno aktiviranjem monocita i makrofaga. Prekomerna ili neregulisana proizvodnja (naročito TNF-a) je uključena i posreduje u brojnim bolestima. Veruje se, na primer, da TNF može izazvati ili doprineti dejstvu na zapaljenja{ npr.reumatoidni artritis i bolest zapaljenja creva), astmu, autoimune bolesti, odbacivanje grafta, multiple sklerozu, bolesti vezivnog tkiva, kancer, groznicu, psorijazu, kardiovaskularne bolesti{ npr.Post-ishemičke reperfuzione povrede i kongestivni prestanak rada srca), plućne bolesti{ npr.hiperoksične alveolarne povrede), krvarenje, koagulaciju, radiaciona oštećenja i odgovor u akutnoj fazi kao što je onaj kod infekcija i sepse i tokom šoka{ npr.septički šok i hemodinamički šok). Hronično oslobađanje aktivnog TNF može izazvati kaheksiju i anoreksiju. I TNF može biti letalan.

TMF je takođe uključen u infektivne bolesti. One uključuju, na primer, malariju, mikobakterijske infekcije, meningitis. One takođe uključuju virusne infekcije, kao što su HTV, virus gripa i virus herpesa, uključujući između ostalih virus herpes simpleksa tipa 1 (HSV-1), virus herps simpleksa tipa 2 (HSV-2), citomegalovirus (CMV), virus varičela-zostera (VZV), Epstein-Barr-ov virus, humani herpesvirus-6 (HHV-6), humani herpesvirus-7 (HH-7), humani herpesvirus-8 (HHV-8), pseudobesnilo i rinotraheitis. IL-8 je još jedan pro-infalamatorni citokin, koji proizvede mononuklearne ćelije, fibroblasti, endotelijalne ćelije i keratinocite. Ovaj citokin je u vezi sa stanjima koja uključuju zapaljenja. IL-1 proizvode aktivirane monocite i makrofazi i uključenje u inflamatorni odgovor. IL-1 igra ulogu u mnogim patofizioloških odgovorima, uključujući reumatoidni artritis, groznicu i smanjenje resorpcije kostiju.

TNF, IL-1 i IL-8 utiču na veliki broj ćelija i tkiva i važni su inflamatorni medijatori vema velikog broja stanja. Inhibicija ovih citokina inhibicijom p38 kinaze je korisna u kontroli, smanjenju i ublažavanju mnogo stanja ovih bolesti.

Prethodno su bili opisani različiti pirazoli:

U US patentu br. 4,000,281 Beiler and Binon zabeležili su 4,5-aril/heteroaril supstituisane pirazole sa antivirusnom aktivnošću naspram i RNA i DNA virusa kao što su miksovirusi, adenovirusi, rinovirusi i različiti virusi grupe herpesa.

WIPO međunarodna objava br. WO 92/19615 (objavljena 12 novembra, 1992) beleži pirazole kao nove fungicide.

U US patentu br. 3,984,431, Cueremv i Renault beleže derivate pirazol-5-sirćetne kiseline koji imaju anti-inflamatornu aktivnost, sa posebno opisanom [l-izobutil-3,4-difenil- lH-pirazol-5-il]-sirćetnom kiselinom.

U US patentu br. 3,245,093 Hinsegen et. al. beleže postupak za dobijanje pirazola.

WIPO Međunarodna objava br. WO 83/00330 (objavljena Februara 3, 1983) opisan je postupak za pripremanje difenil-3,4-metil-5-pirazol derivata.

WIPO međunarodna objava br. WO 95/06036 (objavljena Mart 2, 1995) beleži postupak za pripremanje derivata pirazola.

U US patentu 5,589,439, T- Goto et al, zabaležli su tetrazol derivate i njihovu upotrebu kao herbicida.

EP 515,041 beleži pirimidinil supstituisane derivate pirazola kao nove poljoprivredne herbicide.

Japanski patent 4,145,081 beleži derivate pirazolkarboksilne kiseline kao herbicide.

Japasnki patent 5,345,772 beleži nove pirazol derivate kao inhibitore acetilholinesteraze.

Pirazoli su bili zabeleženi kao korisni u lečenju zapaljenja.

Japanski patent 5,017,470 beleži sintezu derivata pirazola kao anti-inflamatornih, anti-reumatskih, anti-bakterijskih i anti-virusnih lekova

EP 115640 (objavljen Dec 30, 1983) beleži derivate 4 -imidazol-pirazola kao inhibitore sinteze tromboksana, sa 3-(4-Izopropil-l-metilcikloheks-l-il)-4-(imidazol-l-il)-lH-pirazolom koji je specifično opisan.

WIPO međunarodna objava br. WO 97/01551 (objavljena 16 Januara, 1997) beleži supstituisane pirazole kao adenozne antagoniste, sa 4-(3-Okso-2,3-dihidropiridazin-6-il)-3-fenilpirazolom koji je bio specifično opisan.

U US patentu br. 5,134,142 od Matsuo et al., zabeležni su 1,5-diaril pirazoli sa anti-inflamatornom aktivnošću.

U US patentu br. 5,559,137 Adams et al. zabeleženi su pirazoli (1,3,4-supstituisani) kao inhibitori citokina korišćeni u lečenju bolesti citokina sa 3-(4-fluorofenil)-l-(4-metilsulfinilfenil)-4-(4-piridil)-5H-pirazola koji je specifično opisan.

WIPO međunarodna objava br. WO 9/03385 (objavljena 8 februara, 1996) beleži 3,4-supstituisane pirazole koji imaju anti-inflamatornu aktivnost, sa 3-metilsulfonilfenil-4-aril-pirazolima i 3 -aminosulfonilfenil-4-aril-pirazolom koji su specifično opisani.

Laszlo et al.,Bioorg. Med. Chem, Letters,8 (1998) 2689-2694, beleži izvesne furane, pirole i pirazolone, naročito 3-piridil-2,5-diaril-pirole kao inhibitore p38 kinaza.

WIPO međunarodna objava br. WO 98/52940 (PCT patentna prijava br. US98/10436 objavljena 26 novembra, 1998) beleži pirazole, kompozicije koje sadrže te pirazole i postupke za lečenje p-38-posredovanih poremećaja korišćenjem ovih pirazola.

WIPO međunarodna objava br. WO 00/31063 (PCT Patentna prijava br. US99726007 objavljena 2 juna, 2000) takođe beleži pirazole, kompozicije koje sadrže ove pirazole i postupke za prirpemanje pirazola.

S obzirom na važnost pirazola u sprečavanju i lečenju nekoliko patoloških stanja (naročito onih u vezi sa aktivnošću p38 kinaze, TNF aktivnošću i/ili aktivnošću ciklooksigenaze-2), nastavlja se potreba za postupkom za pripremanje supstituisanih pirazola. Opis koji sledi opisuje takav postupak.

Ovaj pronalazak se odnosi na postupak pripremanja supstituisanih pirazola koji teže da inhibiraju aktivnost p38 kinazne, TNF aktivnost i/ili aktivnost ciklooksigenaze -2.

Ukratko, prema tome, pronalazak se odnosi na postupak pripremanja supstituisanih pirazola, tautomera supstituisanih pirazola ili soli supstituisanih pirazola ili tautormera. Struktura supstituisanih pirazola odgovara formuli (I):

R , R i R su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, cijano, amino, alkil, aminoalkil, monoalkilamino, dialkilamino, alkoksi i alkoksialkil. Bilo koji ugljenik alkila, aminoalkila, monoalkilamino, dialkilamino, alkoksi ili alkoksialkila opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksi i cijano.

Jedan od Y\ Y<2>, Y<3>, Y<*>i Y<5>je =C(R<4>)-. Jedan odY\Y<2>, Y<3>,Y<*>i Y<5>je =N-. I tri odY\Y2,Y<3>, Y<4>i Y<5>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine =C(H)- i

=N-.

R<4>je vodnik, halogen, cijano, hidroksi, tiol, karboksi, nitro, alkil, karboksilalkil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilkarbonil, karbociklil, karbociklilalkil, karbociklilalkenil, karbocikliloksi, karbociklilalkoksi, karbocikliloksialkil, karbocikliltio, karbociklilsulfinil, karbociklilsulfonil, heterocikliltio, hetrociklilsulfinil, hetrociklilsulfonil, karbociklilalkoksi, karbociklilheterociklil, heterociklilalkil, heterocikliloksi, heterociklilalkoksi, amino, aminoalkil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, karbociklilamino, heterociklilamino, aminokarbonil, alkoksi, alkoksialkil, alkeniloksialkil, alkoksialkilamino, alkilaminoalkoksi, alkoksikarbonil, karbocikliloksikarbonil, heterocikliloksikarbonil, alkoksikarbonilamino, alkoksikarbociklilamino, alkoksikarbociklilalkilamino, aminosulfinil, aminosulfonil, alkilsulfonilamino, alkoksialkoksi, aminoalkoksi, aminoalkilamino, alkilaminoalkilamino, karbociklilalkilamino, alkilaminoalkilaminoalkilamino, alkilheterociklilamino, heterociklilalkilamino, alkilheterociklilalkilamino, karbociklilalkilheterociklilamino, heterociklilheterociklilalkilamino, alkoksikarbonilheterociklilamino, alkilaminokarbonil, alkilkarbonilamino, hidrazinil, alkilhidrazinil ili karbociklilhidrazinil. Bilo koji član te grupe koji se ože susptituisati je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, alkenil, hidroksi, halogen, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, keto, amino, nitro, cijano, alkilsulfonil, alkilsulfinil, alkiltio, alkoksialkil, karbocikliloksi, heterociklil i heterociklilalkoksi.

U nekim izvođenjima, postupak se sastoji od spajanja izonipekotata sa anhidridom. Struktura izonipekotata odgovara formuli (VI):

Struktura anhidrida odgovara formuli (V):

RA je alkil, R5 je R<5A>ili -0-R<5B>. R5A je vodonik, opciono supstituisan alkil, opciono supstituisani aril, ili opciono supstituisani heteroanl. R je opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani alkenil, opciono supstitoisani aril, opcion- supstituisani arilalkil, opciono supstituisani heteroaril ili opciono supstituisani heteroalkil.

U još jednom izvođenju, postupak se sastoji od obrazovanja reakcione smeše postupkom koji se sastoji od uvođenja izonipekotata sa zaštićenim azotom i metil heteroarila u reaktor. Struktura izonipekota sa zaštićenim azotom odgovara formuli (VIII):

Struktura metil heteroarila odgovara formuli (LX):

Ovde R<A>'Y<l>,Y<2>,Y<3>,Y<*>i Y<5>su kao što je gore definisano. R<5>je zaštitna grupa za azot.

U još jednom izvođenju, postupak se sastoji od obrazovanja reakcione smeše postupkom koji se sastoji od uvođenja ketona i tozilhidrazida u reaktor. Struktura ketona odgovara formuli (X):

Ovde,' Y\ Y<2>, Y<3>, Y<*>i Y<5>i R<5>su kao što je gore definisano.

U još jednom izvođenju, postupak se sastoji od spajanja hidrazona sa benzoil halidom. Struktura hidrazona odgovara formule (II):

Struktura benzoil halogenida odgovara formuli (III):

1 O TAC C

Ovde R je halogen. Y,Y,Y,iiY iR su kao stoje gore definisano.

U jednom takvom izođenju, postupak se sastoji od obrazovanja smeše postupkom koji se sastoji od uvođenja hidrazona formule (II) i benzoil halogenida formule (III) u reaktor. Ova smeša je zagrevana do temperature veće od 50°C.

U još jednom izođenju, postupak se sastoji od obrazovanja kompozicije. Više od 30% (težinskih) ove kompozicije se sastoji od zaštićenog pirazolnog intermedijera čija struktura odgovara formuli (IV):

Ovde R<3A>, R<3B>, R3C,'Y\Y<2>, Y<3>,Y<4>,Y<5>iR<5>su kao što je gore definisano.

U još jednom izođenju, postupak se sastoji od skidanja zaštite sa bar jednog azota iz supstituisanog pirazola sa zaštićenim azotom. Struktura supstituisanog pirazola sa zaštićenim azotom odgovara formuli (IV).

U jednom takvom izvođenju, postupak se sastoji od spajanja kiseline i toluena sa zaštićenim pirazolnim intermedijerom čija struktura odgovara formuli (IV).

U još jednom takvom izođenju, postupak se sastoji spajanja zaštićenog pirazolnog intermedijera čija struktura odgovara formuli (IV) sa kiselinom da bi se obrazovala kisela smeša. Kisela smeša je zatim dovedena u kontakt sa bazom. U vremenu od nastanka kisele smeše do dodavanja baze u kiselu smešu temperatura kisele smeše je održavana nižom od 65°C.

U još jednom izođenju, postupak se sastoji od dovođenja u kontakt zaštićenog pirazolnog intermedijera čija struktura odgovara formuli (IV) sa kiselinom da bi se dobila kisela smeša. Kisela smeša je zatim dovedena u kontakt sa bazom da bi nastala smeša koja ima višim pH. Smeša sa višim pH je zatim zagrejana do temeprature koja je veća od 25°.

U još jednom izođenju, postupak se sastoji od spajanja nesupstituisanog piperidinilnog intermedijera sa acetonitrilom. Ovde, struktura nesupstituisanog piperidinilnog intermedijera odgovara formuli (XV):

Ovde R3A,R<3B>,R3C,' Y\Y<2>, Y<3>,<Y4,>Y<5>i R<5>su kao što je gore definisano.

U još jednom izvođenju, postupak se sastoji od reagovanja estra glikolne kiseline sa nesupstituisanim piperidinil intermedijerom čija struktura odgovara formuli (XV).

Ovaj pronalazak se takođe odnosi, delom na kompozicije (i postupke dobijanja kompozicija) koje sadrže jedinjenja koja mogu biti korišćena kao intermedijeri u gore opisanim postupcima. Više od 30% (težinskih) ovih kompozicija sadrži jedinjenja čija struktura odgovara formuli (IV).

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za pripremanje jedinjenja (kao i tautomera jedinjenja i soli jedinjenja i tautomera) koja mogu, na primer biti korišćena kao polazni materijal ili intermedijer u gore opisanom postupku za prirpemanje supstituisanih pirazola formule (I).

U nekim izvođenjima, postupak se odnosi na pripremanje izonipekotata sa zaštićenim azotom čija struktura odgovara formuli (VII):

Gde R<A>i R<5>su kao što je gore definisano. Postupak se sastoji od spajanja izonipekotata formule (VI) sa anhidridom formule (V).

U još jednom izvođenju, postupak se odnosi na pripremanje ketona čija struktura odgovara formuli (X). Postupak se sastoji od spajanja g izonipekotata sa zaštićenim azotom formule (III) sa metil heteroarilom formule (IX).

U još jednom izvođenju, postupak se odnosi na pripremanje hidrazona čija struktura odgovara formuli (II). Postupak se sastoji od spajanja ketona formule (X) sa tozilhidrazidom.

U još jednom izvođenju postupak se odnosi na pripremanje pirazola sa zaštićenim azotom čija strukura odgovara formuli (IV). Postupak se sastoji iz spajanja hidrazona formule (II) sa benzoil halogenidom formule (III).

U još jednom izvođenju, postupak se odnosi na pripremanje supstituisanih pirazola, tautomera supstituisanih pirazola. Ovde, struktura supstituisanog pirazola odgovara formuli (XV) ili formuli (XVIII):

Ovde R3A,R<3B>,R3C,'Y\ Y<2>, Y<3>,<Y4,>Y<5>i R<5>su kao što je gore definisano. Postupak obuhvata skidanje zaštite sa bar jednog azota koji je zaštićen u supstituisanom pirazolu formule (IV).

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja (kao i tautomere jedinjenja i soli jedinjenja i tautomera) koji mogu na primer biti korišćena kao polazni materijal ili intermedijer u gore opisanim postupcima za pripremanje supstituisanih pirazola formule (I).

U nekim izvođenjima, jedinjenja se sastoje od izonipekotata sa zaštićenim azotom čija struktura odgovara formuli (VII).

U još jednom izvođenju, jedinjenje čini keton čija struktura odgovara formuli (X).

U još jednom izvođenju, jedinjenje čini hidrazon čija struktura odgovara formuli (II).

U još jednom izvođenju, jedinjenje čini azot-zaštićeni pirazol čija struktura odgovara formuli (IV).

U još jednom izvođenju, jedinjenje čini supstituisani pirazol čija struktura odgovara formuli (XVIII).

Ovaj pronalazak se takođe odnosi delom, na faramceutske kompozicije (ili lekove) koje sadrže jedinjenja, tautomere i soli napravljene prema ovom pronalasku.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi delom na postupke pripremanja farmaceutskih kompozicija koje sadrže jedinjenja, tautomere i soli napravljene prema ovom pronalsku.

Ovaj pronalazak se odnosi delom na postupke lečenja korišćenjem jedinjenja, tautomera i soli napravljenih prema ovom pronalsku.

Dalje koristi od prijavičevog pronalaska će biti očigledne za ljude iz struke čitanjem ovog opisa.

Namera je da detaljni opis poželjnih izvođenja samo upozna ljude iz štuke sa prijaviočevim pronalskom, njegovim principima i praktičnom primenom tako da ljudi iz štuke mogu prilagoditi i primeniti pronalazak u njegovim brojnim oblicima, koji najbolje odgovaraju zahtevima određene primene. Ovaj detaljni opis i njegovi specifični primeri, dok ukazuju na poželjna izvođenja pronalaska imaju nameru samo da ga ilustruju. Prema tome, ovaj pronalazak nije ograničen na poželjna izvođenja opisana u ovom opisu i može biti modifikovan na različite načine.

A. Jedinjenja koja mogu biti dobijena postupcima prema ovom

pronalasku

Jedinjenja koja mogu biti dobijena postupkom prema ovom pronalasku uključuju jedinjenja čija struktura odgovara sledećoj formuli (I):

Ovde R , R<JO>i R<JU>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, cijano, amino, alkil, aminoalkil, monoalkilamino, dialkilamino, alkoksi i alkoksialkil. Bilo koji ugljenik alkila, aminoalkila, monoalkilamino, dialkilamino, alkoksi ili alkoksialkila je opciono supstituisan sa jednim ili više susptituentata nezavisno izabranih iz grupe koju čine vodonik, hidroksi i cijano.

U nekom poželjnom izvođenju R<3C>je vodonik; i R<3A>i R<3B>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, hidroksi, cijano, amino, alkil, aminoalkil, monoalkilamino, dialkilamino, alkoksi i alkoksialkil. Bilo koji ugljenik alkila, aminoalkila, monoalkilamina, dialkilamina, alkoksi ili alkoksialkila opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksi i cijano. U nekim izvođenjima, struktura jedinjenja odgovara formuli (I-A):

U drugim izvođenjima, struktura jedinjenja odgovara formuli (I-B):

U drugom izvođenju, struktura jedinjenja odgovara formuli (I-C):

U drugom izvođenju, struktura jedinjenja odgovara formuli (I-D):

U drugom izvođenju, struktura jedinjenja odgovara formuli (I-E):

U drugom izvođenju, struktura jedinjenja odgovara formuli (I-F):

U nekim poželjnim izvođe<n>jima, R i R su svaki vodonik; i R je halogen, hidroksi, cijano, amino, alkil, aminoalkil, monoalkilamino, dialkilamino, alkoksi ili alkoksilakil. Bilo koji ugljenikov atom alkila, aminoalkila, monoalkilamino, dialkilamino, alkoksi ili alkoksialkila opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksi i cijano. U nekim izvođenjima, struktura jedinjenja odgovara formuli (I-G):

U drugom izvođenju, struktura jedinjenja odgovara formuli (I-H):

U drugom izvođenju, struktura jedinjenja odgovara formuli (I-I):

U nekim poželjnim izovđenjima R<3A>, R<3B>i R3<C>su nezavisno izabrana iz grupe koja je nezavisno izabrana od vodonika, hloro, fluoro, hidroksi, cijano, amino, metil, trifluorometil, etil, metoksi, i trifluorometoksi.

U nekim poželjnim izvođenjim R je vodonik; i R i R su nezavisno izabrani iz grupe koju čine hloro, fluoro, hidroksi, cijano, amino, metil, trifluorometil, etil, metoksi i trifluorometoksi.

U nekim poželjnim izvođenjimaR3Bi R<3C>su svaki vodonik; R<3A>je hloro, fluoro, hidroksi, cijano, amino, metil, trifluorometil, etil, metoksi ili trifluorometoksi.

Jedan od Y\Y<2>,Y3, Y4 i Y<5>je =C(R<4>),tj.ugljenikov atom dvostruko vezan za jedan atom, jednostrukom vezom za R<4>supstituent i jednostrukom vezom za još jedan atom:

Jedan od Y\Y2, Y<3>, Y<4>i Y5 je =N,tj.azotov atom dvostruko vezan za jedan atom i jednom vezom za drugi atom:

Još tri odY\Y<2>, Y<3>, Y<4>i Y<5>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine =C(H)- i =N-tj,tri od Y<]>, Y<2>, Y<3>, Y<4>i Y<5>su nezavisno izabrani iz grupe koju čini =:

U nekim poželjnim izvođenjima,Y<l>je =C(H)- ili =N-; Y<2>je =C(R<4>)-; Y<3>je =N-; iY<4>i Y<5>su svaki =C(H)-.

U nekom izovođenju, Y<1>i Y<3>su svaki =N-, Y<2>je =N-, Y<2>je =C(R<4>)- iY<4>i Y<5>su svaki =C(H)-.

U nekom poželjnom izvođenju, Y1 i Y<3>su svaki =N-; i Y<2>, Y<*>i Y<5>su svaki

=C(H)-.

U nekom poželjnom izvođenju Yl, Y<2>, Y<4>i Y<5>su svaki =C(H); i Y<3>je =N-.

R<4>je vodnik, halogen, cijano, hidroksi, tiol, karboksi, nitro, alkil, karboksilalkil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilkarbonil, karbociklil, karbociklilalkil, karbociklilalkenil, karbocikliloksi, karbociklilalkoksi, karbocikliloksialkil, karbocikliltio, karbociklilsulfinil, karbociklilsulfonil, heterocikliltio, hetrociklilsulfinil, hetrociklilsulfonil, karbociklilalkoksi, karbociklilheterociklil, heterociklilalkil, heterocikliloksi, heterociklilalkoksi, amino, aminoalkil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, karbociklilamino, heterociklilamino, aminokarbonil, alkoksi, alkoksialkil, alkeniloksialkil, alkoksialkilamino, alkilaminoalkoksi, alkoksikarbonil, karbocikliloksikarbonil, heterocikliloksikarbonil, alkoksikarbonilamino, alkoksikarbociklilamino, alkoksikarbociklilalkilamino, aminosulfinil, aminosulfonil, alkilsulfonilamino, alkoksialkoksi, aminoalkoksi, aminoalkilamino, alkilaminoalkilamino, karbociklilalkilamino, alkilaminoalkilaminoalkilamino, alkilheterociklilamino, heterociklilalkilamino, alkilheterociklilalkilamino, karbociklilalkilheterociklilamino, heterociklilheterociklilalkilamino, alkoksikarbonilheterociklilamino, alkilaminokarbonil, alkilkarbonilamino, hidrazinil, alkilhidrazinil ili karbociklilhidrazinil. Bilo koji član te grupe koji se može supstituisati je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, alkenil, hidroksi, halogen, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, keto, amino, nitro, cijano, alkilsulfonil, alkilsulfinil, alkiltio, alkoksialkil, karbocikliloksi, heterociklil i heterociklilalkoksi.

U nekim poželjnim izvođenjima R<4>je halogen, cijano, hidroksi, tiol, karboksi, nitro, alkil, karboksilalkil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilkarbonil, karbociklil, karbociklilalkil, karbociklilalkenil, karbocikliloksi, karbociklilalkoksi, karbocikliloksialkil, karbocikliltio, karbociklilsulfinil, karbociklilsulfonil, heterocikliltio, heterociklilsulfinil, hetrociklilsulfonil, karbociklilalkoksi, karbociklilheterociklil, heterociklilalkil, heterocikliloksi, heterociklilalkoksi, amino, aminoalkil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, karbociklilamino, heterociklilamino, aminokarbonil, alkoksi, alkoksialkil, alkeniloksialkil, alkoksialkilamino, alkilaminoalkoksi, alkoksikarbonil, karbocikliloksikarbonil, heterocikliloksikarbonil, alkoksikarbonilamino, alkoksikarbociklilamino, alkoksikarbociklilalkilamino, aminosulfinil, aminosulfonil, alkilsulfonilamino, alkoksialkoksi, aminoalkoksi, aminoalkilamino, alkilaminoalkilamino, karbociklilalkilamino, alkilaminoalkilaminoalkilamino, alkilheterociklilamino, heterociklilalkilamino, alkilheterociklilalkilamino, karbociklilalkilheterociklilamino, heterociklilheterociklilalkilamino, alkoksikarbonilheterociklilamino, alkilaminokarbonil, alkilkarbonilamino, hidrazinil, alkilhidrazinil ili karbociklilhidrazinil. Bilo koji član te grupe koji se može supstituisati je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, alkenil, hidroksi, halogen, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, keto, amino, nitro, cijano, alkilsulfonil, alkilsulfinil, alkiltio, alkoksialkil, karbocikliloksi, heterociklil i heterociklilalkoksi.

U nekim poželjnim izvođenjima R<4>je hidroksi, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, karbocikliloksi, karbociklilalkoksi, karbocikliltio, karbociklilsulfinil, karbociklilsulfonil, heterocikliltio, hetrociklilsulfinil, hetrociklilsulfonil, karbociklilalkoksi, heterocikliloksi, heterociklilalkoksi, amino, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, karbociklilamino, heterociklilamino, alkoksi, alkoksialkilamino, alkilaminoalkoksi, alkoksikarbonilamino, alkoksikarbociklilamino, alkoksikarbociklilalkilamino, aminosulfinil, aminosulfonil, alkilsulfonilamino, alkoksialkoksi, aminoalkoksi, aminoalkilamino, alkilaminoalkilamino, karbociklilalkilamino, alkilaminoalkilaminoalkilamino, alkilheterociklilamino, heterociklilalkilamino, alkilheterociklilalkilamino, karbociklilalkilheterociklilamino, heterociklilheterociklilalkilamino, alkoksikarbonilheterociklilamino, alkilkarbonilamino, hidrazinil, alkilhidrazinil ili karbociklilhidrazinil. Bilo koji član te grupe koji se može supstituisati je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, alkenil, hidroksi, halogen, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, keto, amino, nitro, cijano, alkilsulfonil, alkilsulfinil, alkiltio, alkoksialkil, karbocikliloksi, heterociklil i heterociklilalkoksi.

U nekim poželjnim izvođenjima R<4>je hidroksi, karbocikliloksi, karbociklilalkoksi, karbociklilalkoksi, heterocikliloksi, heterociklilalkoksi, amino, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, karbociklilamino, heterociklilamino, alkoksi, alkoksialkilamino, alkilaminoalkoksi, alkoksikarbonilamino, alkoksikarbociklilamino, alkoksikarbociklilalkilamino, alkilsulfonilamino, alkoksialkoksi, aminoalkoksi, aminoalkilamino, alkilaminoalkilamino, karbociklilalkilamino, alkilaminoalkilaminoalkilamino, alkilheterociklilamino, heterociklilalkilamino, alkilheterociklilalkilamino, karbociklilalkilheterociklilamino, heterociklilheterociklilalkilamino, alkoksikarbonilheterociklilamino, alkilkarbonilamino, hidrazinil, alkilhidrazinil ili karbociklilhidrazinil. Bilo koji član te grupe koji se može supstituisati je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, alkenil, hidroksi, halogen, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, keto, amino, nitro, cijano, alkilsulfonil, alkilsulfinil, alkiltio, alkoksialkil, karbocikliloksi, heterociklil i heterociklilalkoksi.

U nekim poželjnim izvođenjima R<4>je hidroksi, alkiltio, cijanokarbocikliloksi, heterocikliloksi, karbociklilamino, dialkilaminoalkoksi ili dialkilaminoalkilamino.

U nekim poželjnim izvođenjima R4 je alkiltio.

U nekim poželjnim izvođenjima R4 je alkilsulfonil.

U nekim poželjnim izvođenjima R4 je vodonik.

Specifični primeri poželjnih jedinjenja uključuju ona koja odgovaraju strukturama sledećih formula:

B. Postupak dobijanja jedinjenja

Jedinjenje i soli prema ovom pronalasku mogu biti dobijeni iz materijala generalno dostupnih u tehnici.

B- l. Dobijanje zaštićene izonipekotinske kiseline kao polaznog materijala

U poželjnom izvođenju, sinteza počinje pripremanjem pogodno zaštićenih estara izonipekotinske kiseline. Zaštitna grupa (R<5>) može, na primer, biti terc-butiloksikarbonil radikal (ili Boe). Boe zaštićeni estar izonipekotinske kiseline može biti pripremljen iz komercijalno dostupnih izonipekotat jedinjenja i di-t-butil dikarbonata:

Ovde R<A>može biti, na primer alkil, poželjno Ci.6alkil, poželjnije metil ili etil i čak najpoželjnije etil. Prema tome, na primer, Boc-zaštićeni etil estar izonipekotinske kiseline može biti pripremljen iz komercijalno dostupnog etil izonipekotata i di-terc-butil dikarbonata:

Slično metil estar može biti pripemljen iz komercijalno dostupnog metil izonipekotata i di-t-butil dikarbonata.

Reaktor je poženo napunjen sa di-t-butil dikarbonatom sa od oko 1.01 do oko 1.05 mol ekvivalenta izonipekotata u pogodnom rastvaraču. Rastvarač može biti, na primer, terahidrofuran (THF). Dok je dodavan izonipekotat, temperatura rezultujuće smeše je poželjno održavana na oko nula do oko 15°C. Pošto je dodat sav izonipekotat, smeša je poželjno zagrejana na sobnu temperaturu( tj.od oko 20 do oko 25°C) uz mešanje u toku bar 1 sata, poželjnije od oko 1 do 3 sata i čak najpoželjnije oko 2 sata. Posle toga, sadržaj je poželjno ohlađen na od oko 0 do oko 10°C, poželjnije od oko 0°C i rastvarač je uklonjen. Kada je rastvarač THF, može biti uklonjen, na primer destilacijom u vakumu.

Još jedna pogodna zaštitna grupa je acetil. Acetil-zaštićeni izonipekotat može biti pripremljen iz komercijalno dostupnog etil izonipekotata i sirćetnog anhidrida:

Ovde, R<A>može biti, na primer kao što je gore definisano. Prema tome, na primer, acetil-zaštićeni etil estar izonipekotinske kiseline može biti pripremljen iz komercijalno dostupnog etil izonipekotata i sirćetnog anhidrida:

Takođe mogu biti korišćene druge azot zaštitne grupe umesto gore diskutovanih terc-butiloksikarbonila i acetil radikala. Takve grupe uključuju one koje odgovaraju po stukturi -C(0)-R<5A>, gde R<5A>može biti, na primer, vodonik, opciono supstituisan alkil (poželjno metil ili etil), opciono supstituisani aril (poželjno fenil) ili opciono supstituisani heteroaril. Druge pogodne grupe uključuju -C(0)-0-R<5B>, gde R<5B>može biti na primer opciono supstituisani alkil (poželjno izobutil i trihloroetil), opciono supstituisani alkenil (poželjno alil), opciono supstituisani aril (poželjno fenil), opciono supstituisani arilalkil (poželjno benzil), opciono supstituisan heteroaril ili opciono supstituisani heteroarilalkil. Gde na primer, zaštitna grupa je -C(O)-R<5A>ili -C(0)-0-R<5B>, zaštićeni izonipekotat može generalno biti pripremljen korišćenjem na primer sledeće reakcije:

Ovde, R ili -O-R . Dalje pogodne grupe uključuju opciono supstituisan alkil, opciono supstituisani arilmetil (poželjno fenilmetil) i opciono supstituisani heteroarilmetil. Diskusija u vezi sa različitim pogodnim zaštitinim grupama može biti nađena u na primer kod Green, T.W.; Wuts, P.G.M.;Protective Groups in Organic Synthesis;3rd Ed. Wiles; New York, 1999 (uključeno u ovaj patent kao referenca).

B- 2. Dobijanje ketona

Zaštićeni izonipekotat može reagovati sa pogodnim metilheteroarilom i graditi keton u acilacionoj reakciji:

Ovde, R<5>je zaštitna grupa za azot, kao što su gore opisane zaštitne grupe za azot.Y<!>,Y2,Y<3>,Y<*>i Y su kao što je gore definisano, osim da ukoliko R4 je drugačiji od vodonika tada jedan odY\Y<2>, Y<3>, Y"* i Y<5>je poželjno da bude =C(R<4>)-, u nekim slučajevima je poželjno =C(SCH3) u ovom stupnju postupka. Za ilustraciju, ukoliko je poželjno da se napravi supstituisani pirazol gde je supstituent u položaju 4 pirazola pirimidinil grupa supstituisana u položaju 2, tada metilheteroaril grupa bi, u mnogo slučajeva, poželjno bila:

Pre početka ove reakcije, metil anjon metilheteroarila poželjno je prvi pripremljen tretiranjem metilheteroarila sa od oko 2.35 do oko 2.49 mol ekvivalenata i još poželjnije sa od oko 2.40 do oko 2.42 mol ekvivalenta baze u prisustvu organskog rastvarača( na pr.,THF ili etra, poželjnije THF-a) pod azotom na smanjnoj temperaturi poželjno ne nižoj od oko -10°C i poželjnije od oko -6°C do oko 10°C. U nekim izvođenjima, temperatura je od oko nule do oko 10°C i čak poželjnije od oko 0 do oko 5°C. Baza može biti na primer, litijum heksametildisilazid ('LiHMDS'), litijum diizopropilamid ('LDA') ili kalijum terc-butoksid ('tBuOK'), a tBuOK je naročito poželjan. Rezultujuća smeša poželjno je mešana u kratkom perodu, tipično oko 0.25 sati i poželjnije od oko 0.75 do oko 1.25 sati. Zatim, od oko 0.95 do oko 1.03 mol ekvivalentata i još poželjnije od oko 0.95 do oko 1.00 mol ekvivalenata zaštitćenog izonipekotata (zasnovanog na molima metilheteroarila) je zatim dodato u metilanjonsku smešu. U nekim izvođenjima, zaštićeni izonipekotat je polako dodavan, tipično bar oko 30 minuta.

Posle dodavanja zaštićenog izonipekotata, smeša je mešana poželjno bar oko 30 minuta i u nekim izvođenjima, bar oko 2 sata. U nekim izvođenjima, na primer, smeša je inicijalno mešana od oko 2 do oko 4 sata i čak poželjnije od oko 3 do oko 4 sata na željenoj temperaturi od oko 0 do oko 10°C, poželjnije od oko 0 do oko 5°C i čak poželjnije od oko 5°C. U drugim izvođenjima, smeša je inicijalno mešana od oko 2 do oko 20 sati na temperaturi od oko - 10 do oko 10°C i poželjnije od oko -6 do oko 5°C.

Posle početnog perioda mešanja, mešanje je često nastavljeno na povećanoj temperaturi (npr. bar oko 5°C) dok bar oko 98% zaštićenog izonipekotata nije iskorišćeno. U nekim izovđenjima, na primer, povećana temperatura je poželjno od oko 5 do oko 15°C i poželjnije od oko 10°C, uz nastavljeno mešanje smeše. Ovi uslovi su naročito poželjni gde R<5>je na primer terc-butiloksikarbonil. Kada se izvodi u serijskom reaktoru, takvi uslovi su tipično održavani u toku oko 0.8 do oko 1.2 sati i još poželjnije oko 1 sat. U nekom izvođenju, više temeprature (npr. od oko 5 do 40°C, poželjnije od oko 15 do oko 40°C i čak poželjnije od oko 25 do oko 35°C) mogu biti korišćene. Upotreba viših temperatura (naročito temeprature više od 25°C) teži da smanji acilaciono reakciono vreme. Takva temperatura je naročito poželjna kada je R<5>acetil. Kada je korišćena veća temperatura, temperatura poželjno je povećana polako, tipično u toku bar oko 30 minuta (naročito gde je temperatura povećana na oko 35°C).

Nečistoće mogu biti uklonjene iz rezultujuće smeše za dobijanje ketona korišćenjem kiselo/bazne ekstrakcije. U poželjnom izvođenju, dodato je dovoljno kiseline u smešu proizvoda da bi se smanjio pH od oko 6 na oko 7. Tipično, od oko 2.28 na oko 2.52 mol ekvivalenta i najpoželjnije oko 2.35 do oko 2.4 mol ekvivalenta kiselog rastvora (zasnovano na molima zaštićenog izonipekotata) je dodato u reakcionu smešu. Kiselina može biti na primer vodena sirćetna kiselina ili mineralna kiselina (poželjno HC1). U toku dodavanja kiseline, temperatura je poželjno održavana na manje od oko 30°C, sa temperaturom manjom od oko 25°C koja je poželjna u nekim izvođenjima. U nekim izvođenjia, smeša je inicijalno ohlađena na manje od oko 20°C i najpoželjnije od oko 5 do oko 15°C i čak poželjnije oko 10°C pre dodavanja kiseline.

U nekim izvođenjima (naročito gde zaštitna grupa je terc-butiloksikarbonil), vodena faza je uklonjena (u na primer, levku za odvajanje), a zatim je dodavan rastvor kiseline od oko 0.23 do oko 0.27 mol ekvivalentata i poželjnije oko 0.25 mol ekvivalenata dodatnog kiselog rastvora (zasnovanog na molima zaštićenog izonipekotata) je zatim dodato u organski sloj. Kiselina može biti na primer amonijum hlorid ili razblažena mineralna kiselina kao što je 0.5 M hlorovodonična kiselina. Pošto je dodata kiselina, vodena faza je poželno uklonjena. Organski rastvarač može biti zatim uklonjem iz ketonskog proizvoda korišćenjem na primer destilacije. Ukoliko na primer, rastvarač je THF, može biti uklonjen polako povećavanjem temeprature frakcije pod vakumom( na pr.200 torr) do dostizanja od oko 60 do oko 65°C.

U drugim izvođenjima (naročito gde je zaštitina grupa acetil), reakcija nastanka hidrazona (dole diskutovana) je izvedena u vodenoj sredini. U ovim slučajevima zakišeljena smeša proizvoda ketona je poželjno ohlađena na manje od 20°C, poželjnije od oko 10 do oko 20°C i još poželjnije od oko 15°C posle dodavanja kiseline. Pritisak je poželjno snižen na manje od atmosferskog, kao što je na primer oko 150 torr. Temperatura je zatim poželjno polako povećavana da bi se polako uklonili rastvarači pomoću destilacije. U toku ove destilacije, temperatura poželjno povećavana na više od oko 50°C i poželjnije ne više od 45°C (naročit gde je pritisak oko 150 torr). Kada je pritisak snižen u toku destilacije, poželjno je povećan na temepraturu okoline posle destilacije. Ovo je poželjno postignuto korišćenjem, na primer, azota. Poželjno je dodavana voda posle destilacije. Količina vode je poželjno veća od oko 1 ml (poželjnije od oko 2 do oko 7 ml i poželjnije od oko 4 do oko 6 ml) po gramu metilheteroarila korišćenog u reakciji nastanka ketona.

B- 3. Dobijanje hidrazona

Keton može reagovati sa toluensulfonilhidrazidom da bi se dobio hidrazon u reakciji kondenzacije:

B- 3( A). Obrazovanje hidrazona u organskom rastvaraču

U nekim poželjnim izvođenjima (takvim gde R<5>je terc-butiloksikarbonil), proizvod ketona je kombinovan sa organskim rastvaračem kao što je toluen, benzen ili THF, tipično sa toluenom je poželjnije. Različite nečistoće koje mogu biti prisutne u ovoj smeši{ npr.,izonipekotinska kiselina i/ili amonijum hlorid) su poželjno uklonjeni dodavanjem vode, mešanjem smeše u kratkom periodu( npr.30 min), omogućavanjem smeši da stoji u kratkom periodu( npr.1 sat) i zatim uklanjanjem vodenog sloja. Preostali organski sloj je zatim spojen sa toluensulfonilhidrazidom. Molski odnos toluensulfonilhidrazida prema zaštićenom izonipekotinskom reagensu (korišćenom u reakciji obrazovanja ketona) je poželjno od oko 0.87 do oko 0.93 i najpoželjnije od oko 0.9.

Posle spajanja toluensulfonilhidrazida sa ketonom, smeša je poželjno zagrevana na temperaturi od oko 66 do 74°C i poželjnije od oko 70°C, uz mešanje. Ovo zagrevanje i mešanje je poželjno nastavljeno od oko 1.8 do oko 2.2 sata i poželjnije od oko 2 sata. Smeša je poželjno zatim refluktovana na oko 70°C pod sniženim pritiskom( npr.200 torr) korišćenjem na primer Dean-Stark trapa za vlagu od oko 1.6 do oko 2.4 sati i poželjnije 2 sata. Osnovni principi istaknuti za napravljeni Dean-Stark-ov trap za vlagu su vrlo dobro poznati u struci i opisani u na primer u Dean E.W & Stark 'A convenient method for the Determination of Water in Petroleum and other Organic Emulsion'J. Indus, and Eng. Chem.,Vol 12, No. 5 pp 486-90 (May 120) (ovde uključen referencom).

Posle zagrevanja, smeša je poželjno ohlađenja na od oko -5 do oko 5°C i najpoželjnije od oko 0°C, u toku od oko 1.2 do 1.8 i poželjnije oko 1.5 sati. Hlađenje je zatim poželjno nastavljeno u toku bar oko 10 sati i poželjnije od oko bar 12 sati. Posle perioda hlađenja, čvrsti hidrazon je poželjno odvojen (korišćenjem na primer ceđenja ili centrifugiranja), ispran sa rastvaračem( npr.toluenom, benzenom, THF-om i/ili etil acetatom i poželjno etil acetatom) i zatim osušen( npr,pod vakumom na povišenoj temperaturi od oko 25 do oko 40°C i poželjnije od oko 40°C).

B- 3( B) Kiselinski katalizovano obrazovanje hidrazona u vodenoj sredini

U još jednom poželjnom izvođenju (kao gde je R<5>acetil), keton je spojen sa toluensulfonilhidrazidom u prisustvu vodenog kiselog rastvora. Molski odnos toluensulfonilhidrazida prema zaštićenom izonipekotatnom reagensu (korišćenom u reakciji nastanka ketona) je poželjno od oko 0.9 do oko 1.1, i najpoželjnije oko 1.1. Ko-rastvarač takođe može biti sipan u reaktor. Ko-rastvarač je poželjno polarni rastvarač. U nekim izovđenjima, metanol je naročito poželjan. U još jednom izvođenju, etanol je naročito poželjan. U još jednom izvođenju, dimetilacetamid ('DMAC') je naročito poželjan (ovaj ko-rastvarač na primer dozvoljava da toleunsulfonilhidrazidni reagens bude dodat kao rastvor). Količina ko-rastvarača je poželjno bar oko 1 ml (poželjnije od oko 2 do oko 8 ml i još poželjnije od oko 6 do oko 7.5 ml) po gramu korišćenog metilheteroarila u reakciji nastanka ketona.

Postoje toluensulfonilhidrazid (i bilo koji ko-rastvarač) spojen sa ketonom u reaktoru, smeša je poželjno zagrevana na temperaturi većoj od 25°C, poželjnije od oko 40 do oko 66°C, poželjnije od oko 40 do oko 55°C dok se meša i čak poželjnije od oko 45 do oko 50°C dok se meša. U ovoj tački, poželjno je dodata kiselina. Kiselina može biti izabrana od raznovrsnih kiselina, ali poželjno je mineralna kiselina, a HC1 je naročito poželjan. U mnogo izvođenja, dodato je dovoljno kiseline da bi se dobio pH manji od 7, poželjnije od oko 2 do oko 5, čak poželjnije od oko 2 do 4 i još čak najpoželjnije oko 3. Tipično, oko bar 0.01 ekvivalent kiseline (u odnosu na mol ketona) je sipan u reaktor, sa oko 0.01 do oko 0.1 ekvivalenta je još poželjnije i od oko 0.025 do ok 0.075 ekvivalenta je mnogo poželjnije i oko 0.5 ekvivalenata je tipično još poželjnije.

Rezultujuća smeša je poželjno mešana na povećanoj temperaturi dok bar oko 96% ketona nije iskorišećno. Tipično, reakciono vreme kondenzacije pod ovim uslovima je bar oko 15 minuta i tipičnije bar oko 30 minuta.

Posle kondenzacione reakcije, poželjno je dodata baza( npr.NaOH). Poželjno dodata količna baze je dovoljna da poveća pH od oko 6 na oko 8 i poželjnije oko 7. Količina baze tipično je bar oko 0.01 ekvivalenta kiseline (u odnosu na mole reagensa ketona korišćenog u kondenzacionoj reakciji), sa od oko 0.01 do oko 0.1 ekvivalenta je još poželjnije, i od oko 0.025 do oko 0.075 ekvivalenta je još poželjnije i oko 0.5 ekvivalenata tipično je još poželjnije. U nekim izvođenjima, količina dodate baze je poželjno suštinski molarni ekvivalent dodate količine kiseline za katalizu kondenzacione reakcije. Dodavanje baze poželjno je izvedeno na temperaturi koja spada u poželjni temepraturni opseg za kondenzacionu reakciju. Ukoliko je čvrsta supstanca se staloži posle dodavanja baze smeša se poželjno zaseje sa malom količinom( npr.50 mg) željenog hidrazona.

Posle dodavanja baze, smeša je poželjno mešana u toku bar oko 15 minuta i poželjnije bar oko 30 minuta još na temperaturi koja spada u poželjan opseg temeperatura za kondenzacionu reakciju. Posle toga, smeša je poželjno ohlađenja na temepraturu nižu od 20°C, poželjnije na temepraturu od oko 5 do 15°C i još poželjnije oko 10°C. Ovo hlađenje je poželjno postepeno i tipično je izvedeno u toku perioda od oko 1 sat i još poželjnije od oko 1.5 sati.

Posle perioda hlađenja, čvrsti hidrazon je poželjno odvojen (korišćenjem na primer, ceđenja ili centrifugiranja), ispran sa rastvaračem( npr.vodom) i zatim osušen. Sušenje poželjno je izvedeno pod vakumom( npr. na.pritisku ne većem od oko 100 torr-a) i temperaturi većoj od 25, najpoželjnije većoj od oko 40°C i poželjnije od oko 40°C do oko 60°C).

B- 4. Dobijanje zaštićenog pirazola

Sledeće hidrazon može da reaguje sa pogodnim opciono supstituisanim benzoil halogenidom da bi se obrazovao zaštićeni pirazolni intermedijer:

Ovde RB je halogen, poželjno hloro.

U poželjnom izvođenju, hidrazon je dodat u čist suvi reaktor (kroz koji je poželjno uvođen azot) zajedno sa rastvaračem, bazom i benzoil halogenidom.

Količina rastvarača poželjno je od oko 3:1 do oko 5:1 (ml rastvarača: grama čvrstog hidrazona). U nekim izvođenjima, količina rastvarača je od oko 4.2:1 do oko 4.8:1 (ml rastvarača: grama čvrstog hidrazona, i još poželjnije oko 4.5:1 (ml rastvarača:grama čvrstog hidrazona). U još jednom izvođenju, količina rastvarača je od oko 3.8 do oko 4.2 (ml rastvarača: grama čvrstog hidrazona) i još poželjnije od oko 4:1 (ml rastvarača: grama čvrstog hidrazona). Rastvarač može biti na primer THF ili toluen.

Količina baze je poželjno od oko 1.05 do oko 1.68 mol ekvivalenta i poželjnije oko 1.4 mol ekvivalenta (zasnovanog na molima hidrazona). Baza može biti na primer LiHMDS, LDA, t-BuOK ili trietilamin sa trietilaminom koji je naročito poželjan.

Da bi se povećala brzina reakcije, takođe aktivator benzoil halogenida može biti uključen u reakcionu smešu. Na primer oko 0.1 mol ekvivalenta 4-N,N-dimetilaminopiridina (zasnovanog na molima reagensa hidrazona) može biti uključeno, naročito gde je benzoil halogenid na primer 4-hlorobenzoilhalogenid.

Benzoil halogenid (tipično na sobnoj temperaturi) je poželjno polako sipan u reaktor posle hidrazona, rastvarača, baze i bilo kog aktivatora. Tipično, ovo dodavanje se odvija u toku bar oko 5 minuta, poželjno bar oko 10 minuta i poželjnije oko bar 15 minuta. Količina benzoil halogenida poželjno je od oko 1.20 do oko 1.25 mol ekvivalenata (zasnovano na molima hidrazona).

Jednom kada je sipan benzoil halogenid, reakciona smeša je poželjno zagrevana. U nekim izvođenjima, smeša je zagrevana na temperaturi od bar oko 50°C, poželjno višoj od 50°C čak poželjnije višoj od oko 65°C. U nekim izvođenjima, smeša je zagrejana do refluksa. Zagrevanje je zatim poželjno nastavljeno dok bar oko 98% hidrazona nije iskorišćeno. Tipično, zagrevanje je nastavljeno za više od 30 minuta, poželjnije od bar 1 sat, čak poželjine od oko 1 do 2 sata i čak poželjnije oko 2 sata. Rezultujuća smeša proizvoda je poželjno omogućeno da se ohladi na sobnu temperaturu.

B- 5. Izolovanje zaštićenog pirazola

U nekim izvođenjima je poželjno da se izoluje zaštićeni pirazolni proizvod iz rezultujuće smeše. Prijavilac je našao, na primer da takva izolacija može poboljšati prinos proizvoda, čistoću i reproduktivnost tokom procesa. Da bi se uklonile postojeće soli kao nečistoće (i bilo koje druge nečistoće rastvorne u vodi), u rezultujuću smešu može biti dodata voda. Rezultujuća smeša je poželjno zatim mešana u toku bar oko 0.5 sati, poželjnije od oko 0.5 do oko 1 sat i čak poželjnije oko 0.5 sati. Zatim je omogućeno odvajanje faza i vodeni sloj je uklonjen. Da bi se uklonile nečistoće i boja od organskih susptanci, zatim (ili alternativno) u organsku fazu je dodat rastvor soli (približno bar oko 25% (težinski), poželjnije od oko 3.5 do oko 3.88 mol ekvivalenata (zasnovanih na molovima hidrazona) i čak poželjnije oko 3.66 mol ekvivalenta (zasnovanog na molovima hidrazona)). So u rastvoru soli poželjno ne prevazilazi koncentraciju zasićenja na sobnoj temeperaturi. Naročito koristan rastvor soli je vodeni amonijum hlorid. Kao i kod odvajanja vode, spojeni rastvor soli i organska supstanca su mešani od oko 0.5 do oko 1 sat i čak poželjnije 0.5 sati. Zatim je omogućeno odvajanje faza i vodeni sloj je uklonjen. Odvajanje može biti izvedeno na sobnoj temperaturi.

Posle odvajanja faza, da bi se odvojile nečistoće, zaštićeni pirazolni intermedijer je poželjno staložen iz organskog rastvarača. Ovo je poželjno postignuto, bar delom korišćenjem anti-rastvarača. Anti-rastvarač je drugi rastvarač koji kada se pomeša sa prvim rastvaračem koji sadrži rastvornu supstancu (u slučaju, zaštićenog pirazolnog intermedijera), izaziva da supstanca bude manje rastvorna nego što jeste samo u prvom rastvaraču. Anti-rastvarač u ovom slučaju može biti na primer Cj-Cćalkohol, poželjno izopropil alkohol (TPA'). U poželjnom izvođenju, prethodno zagrejana smeša (poželjno na temperaturi većoj nego 25°C, poželjnije na od oko 50 do oko 60°C i čak poželjnije na 55°C) IPA u vodi (poželjno sadrži oko 1:1 (zap:zap) IPA prema vodi) je dodat u reakcionu smešu (poželjno pošto je prethodno zagrevana na temperaturu koja je veća od 25°C, poželjnije od oko 50 do oko 60°C i čak poželjnije od oko 55°C) tokom vremenskog perioda od bar 1 sata, poželjnije od oko 1 do oko 2 sata i čak poželjnije oko 1 sat. Pošto je dodavanje završeno, rastvor je poželjno mešan na temperaturi većoj od 25°C, poželjnije od oko 50 do oko 60°C i čak poželjnije na oko 55°C, u toku oko 3 sata, poželjnije oko 3 do oko 5 sati i čak poželjnije oko 3 sata. Rastvor je zatim poželjno ohlađen na temepraturu od oko 20 do oko 28°C i čak poželjnije na oko 25°C pri brzni od oko 0.1 do oko 1°C po minuti i poželjnije pri brzini od oko 0.3°C po minuti. Suspenzija je zatim držana na temperaturi od oko 20 do oko 28°C i poželjnije oko 25°C za bar oko 2 sata, poželjnije od oko 2 do oko 24 sata i čak poželjnije za oko 2 sata. Talog je zatim poželjno uklonjen korišćenjem na primer, ceđenja (sa na primer 4 mikronskim filterom od tkanine) ili centrifugiranja. Čvrsta supstanca je poželjno isprana sa dodatnim anti-rastvaračem i/ili vodom i osušena. Čvrsta supstanca može biti osušena korišćenjem, na primer, toplote opciono pod vakumom. Ukoliko je korišćena toplota, temperatura je poželjno od oko 70 do oko 80°C i najpoželjnije oko 80°C. Koncentracija zaštićenog pirazolnog intermedijera u kolaču poželjno je veća od 30% (težinskih) i naročito je poželjno izvođenje je bar oko 50% (težinskih), poželjnije bar oko 75% (težinskih) i čak poželjnije od bar oko 95% (težinskih), čak poželjnije na bar oko 97%

(težinskih) i čak poželjnije na oko 98.5% (težinskih).

B- 6. Skidanje zaštite zaštićenih pirazola

Sa zaštićenog pirazolnog intermedijera je poželjno skinuta zaštita da bi se dobilo pirazolni intermedijer bez zaštite (na koji se takođe u ovom patentu poziva kao na 'nesupstituisani piperidinil intermedijer'):

U nekom izvođenju, smeša proizvoda reakcije obrazovanja hidrazona se direktno koristi u reakciji skidanja zaštite, opisanoj u delu B-5. U ovom slučaju, zaštićeni pirazol je poželjno mešan sa rastvaračem da bi se dobila suspenzija pre skidanja zaštite. Rastvarač može biti, na primer, voda, THF, etil acetat, etanol, butanol, izopropilalkohol, aceton ili toluen. U nekim naročito poželjnim izvođenjima, rastvarač je THF ili toluen. Količina rastvarača je poželjno bar oko 1:1 (ml rastvarača:grama zaštićenog pirazola) i još poželjnije od oko 2:1 do oko 10:1 (ml rastvarača: grama zaštićenog pirazola). U nekim poželjnim izvođenjima, na primer, količina rastvarača je oko 2.5:1 (ml rastvarača: grama zaštićenog pirazola).

B- 6( A). Skidanje zaštite korišćenjem baze

U nekim izvođenjim, sa zaštićenog pirazolnog intermedijera je skinuta zaštita korišćenjm baznih uslova. U ovim izvođenjima, baza i voda su polako sipane u reaktor koji sadrži zaštićeni pirazolni rastvor. Količina baze je poželjno od oko 2 do oko 10 mol ekvivalenta, poželjnije od oko 4 do oko 8 mol ekvivalenta i čak poželjnije oko 6.0 mol ekvivalenta baze (zasnovanog na molima zaštitćenog pirazolnog intermedijera). Količina vode može široko varirati, ali poželjno je od oko 1 do oko 10 ml (poželjnije od oko 2 do oko 6 ml, i čak poželjnije od oko 3 do oko 5 ml) po gramu hidrazonskog reagensa korišćenog da bi se dobio zaštićeni pirazol. Mada mogu biti pogodne raznovrsne baze, poželjni su hidroksidi alkalnih metala sa NaOH koji je često naročito poželjan.

Smeša koja sadrži zaštićeni pirazol i baza poželjno su zagrevane do temperature veće od 25°C. Cesto, na primer, smeša je destilovana da bi se uklonio organski rastvarač(i) u smeši. Normalno, bar jedan takav rastvarač je prisutan, ili kao rastvarač koji je preostao iz reakcije u kojoj nastaje zaštićeni pirazol i/ili kao rastvarač koji je naknadno dodat u reakciju stvaranja zaštićenog pirazola. U drugom slučaju, smeša je poželjno destilovana na temperaturi dovoljnoj da destiluju organski rastvarač(i). Smeša, na primer, može biti destilovana na temperaturi od bar oko 65°C da bi destilovao THF i na temperaturi od bar oko 89°C da bi destilovao trietilamin. Poželjna destilaciona temperatura će, delom zavisiti od R<5.>Ukoliko R<5>je terc-butiloksikarbonil, na primer, destilaciona temperatura poželjno ne prelazi oko 80°C. Gde međutim, R5 je acetil, destilaciona temperatura od oko 100°C ili viša često je poželjna. Poželjno je zagrevanje nastavljeno dok bar oko 99% zaštićenog pirazola nije iskorišćeno. Tipično, zagrevanje je održavano bar oko 4 sata.

U nekim poželjnim izvođenjima, poželjno pirazol sa kog je skinuta zaštita kristališe direktno iz reakcione smeše za skidanje zaštite. Može se postići kristalizacija, na primer, dodavanjem vode, redukcijom pH i hlađenjem. Količina vode može široko varirati, ali poželjno od oko 1 do oko 10 ml (poželjnije od oko 2 do oko 6 ml, i čak poželjnije od oko 3 do oko 5 ml) po gramu korišćenog hidrazonskog reagensa da se pripremi zaštićeni pirazol. Temperatura rezultujuće smeše je poželjno snižena do temeprature veće od oko 50°C i kiseline (poželjno mineralne ksileine i poželjnije HC1) je dodato u smešu da bi se snizio pH od oko 11 do oko 12. Smeša je zatim ohlađena na temperaturu nižu nego 20°C (poželjnije nižu od 10°C i poželjnije ne više od oko 5°C) i zatim je održavana u tom temperaturnom opsegu.

Rezultujuća čvrsta supstanca poželjno je proceđena, isprana (poželjno sa vodom) i' osušena. Sušenje može obuhvatati, na primer, zagrevanje čvrstih susptanci( npr.80°C na 29 Hg).

B- 6( B). Skidanje zasite korišćenjem kiseline

U nekim izvođenjima, skinuta je zaštita sa zaštitćenog pirazolnog intermedijera korišćenjem kiseline. U ovim izvođenjima, od oko 2 do oko 12 mol ekvivalentata i poželjnije oko 8.0 mol ekvivalentata kiseline (zasnovano na molima zaštićenog pirazolnog intermedijera) je polako dodato u smešu da se ukloni zašitna grupa pirazolnih intermedijera. Mada mnoge kiseline mogu biti pogodne, kiselina poželjno ima pKa ne veći od oko -3. U naročito poželjnom izvođenju, kiselina je mineralna kiselina kao što je HC1 ili H2SO4, a HC1 je generalno poželjnija. Ukoliko je kiselina HC1, rastvarač je poželjno toluen. THF na primer, teži da reaguje sa HC1 da bi se dobio hlorobutil alkohol, koji zatim reaguje kao alkilaciono sredstvo koje može obrazovati dodatne nečistoće. Mada ovaj pronalazak razmatra upotrebu ko-rastvarača( npr.alkohola kao što je na primer etanol), ova reakcija je tipično izvedena bez ko-rastvarača.

U nekom poželjnom izvođenju, reakciona smeša kod skidanja zaštite je održavana na temperaturi koja je niža od 65°C. U nekim poželjnim izvođenjima, reakciona smeša je održavana na temepratui nižoj od oko 30°C i poželjno na sobnoj temeperaturi, za poželjno oko bar 1 sat. U nekom drugom poželjnom izvođenju, reakciona smeša je održavana na temperaturi od oko 25 do oko 100°C, poželjnije od oko 65 do oko 75°C i čak poželjnije oko 70°C sa od oko 1.5 do oko 3 sata, poželjnije od oko 2.0 do oko 2.5 sati i čak poželjnije oko 2 sata. Posle takvog zagrevanja, smeša je poželjno ohlađena od oko 20 do oko 35°C i poželjnije od oko 25°C.

Posle skidanja zaštite (uključujući reakciju zamene), većina pirazola je u vodenoj fazi reakcije. Dodatna voda je poželjno dodata i rezultujuća smeša je. mešana od oko 10 do oko 60 minuta i poželjnije oko 20 minuta. Organska supstanca je zatim poželjno uklonjena iz vodenog sloja. U poželjnom izvođenju, od oko 7 do oko 9 mol ekvivalenta i poželjnije od oko 8.2 mola ekvivalenata, baze (zasnovano na zaštićenim pirazolnim intermedijerima) je zatim polako dodato u smešu dok je pH od oko 11 do oko 13 i poželjnije oko 12.6. Baza može biti na primer natrijum acetat, kalijum acetat, kalijum hidroksid i natrijum hidroksid, a poželjan je natrijum hidroksid. Pošto je dodavanje baze završeno, smeša je poželjno polako zagrevana do temperature veće od 25°C, poželjnije od oko 65 do oko 80°C i čak poželjnije na oko 75°C. Zagrevanje je zatim poželjno nastavljeno za bar oko 1 sat, poželjnije od oko 1 do oko 3 sata, i čak poželjnije od oko 1.5 do oko 2 sata i čak poželjnije oko 2 sata. Smeša je poželjno zatim ohlađena na oko 0°C do sobne temperature (poželjno od oko 2°C) u toku oko 2 do oko 5 sati (poželjnije oko 3 sata) i zatim je održavana na od oko 0°C do sobne temperature (poželjnije oko 2°C) od oko 2 do oko 6 sati (poželjnije oko 4 sata). Talog može biti sakupljen pomoću, na primer, ceđenja (sa na primer 4 mikronskim filterom od tkanine) ili centrifugiranja. Rezultujući kolač je poželjno ispran sa dejonizovanom vodom (poželjno više puta) i acetonitrilom. Kolač može biti osušen na vazduhu do postizanja konstantne težine. Ukoliko je potrebno, kolač može biti alternativno (ili dodatno) osušen pod vakumom na temperaturi od sobne temperature do oko 70°C.

B- 6( C)- Skidanje zaštite kada R<4>je drugačija od halogena

Kao što je gore primećeno, kada željeno jedinjenje ima R<4>supstituent koji nije vodonik, često je poželjno da ugljenik za koji je vezan R<4>supstituent bude vezan za metiltio grupu ('-SCH3') u metilheteroarilnom reagensu (gore diskutovanom u vezi sa dobijanjem ketona). Drugim rečima, jedan odY<l>,Y<2>, Y<3>,V<4>i Y<5>koji su poželjno =C(R<4>)- je poželjno =C(SCH) (ovo je naročito poželjno gde željeni R<4>supstituent je amin ili oksid). U slučajevima gde takva metiltio grupa je korišćena, gornji postupak skidanja zaštite je poželjno modifikovan da bi se zamenila metiltio grupa korišćenjem pogodnog reagensa za vezivanje željenog R<4>supstituenta. Prema tome, na primer gde R<4>je u dva položaja pirimidinilske grupe, sa zaštićenog pirazola može biti simultano skinuta zaštita dok se zamenjuje metiltio grupa sa željenim R<4>supstituentom korišćenjem opšte šeme:

Kao što se može videti iz šeme, metiltio grupa je poželjno prvo oksidovana u metilsulfonil sa oksidansom( npr.oxon<®->om, H202ili 3-hloroperbenzoevom kiselinom ('mCPBA')) u pogodnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, acetonitril i/ili tetrahidrofuran. Posle oksidacije, metilsulfonil grupa je poželjno zamenjena sa pogodnim reagensom (tipično aminom ili oksidom) u pogodnom rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran, dioksan, dimetilformamid ili acetonitril. Oksidni reagens se može tipično stvoriti iz odgovarajućeg alkohola sa pogodnom bazom( npr.LiHMDS, NaH, LDA ili t-BuOK) u pogodnom rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran, dioksan i dimetilformamid. Reakcija zamene je poželjno izvedena na temperaturi od oko 20 do oko 200°C. Pod ovim uslovima, tozil zaštitna grupa u položaju 1 pirazola simultano će biti skinuta. Skidanje zaštite sa piperidinil grupe može biti postignuto sa trifluorosirćetnom kiselinom ili HC1 u rastvaraču kao što je dihlorometan ili dioksan. U obično poželjnijem izvođenju, međutim skidanje zaštite sa piperidinil grupe je postignuto korišćenjem postupka skidanja zaštite koji je generalno diskutovan za zaštitćene pirazol intermediejre.

B- 6( D). Trituracija acetonitrilom pirazola sa skinutom zaštitom

U nekim izvođenjima, kolač pirazola sa skinutom zaštitom je poželjno triturisan sa acetonitrilom. Ova trituracija teži da poželjno izazove polimorfnu transformaciju koja poboljšava fizičke karakteristike intermedijera pirazola sa kojeg je skinuta zaštita za dalje postupke. U poželjnom izvođenju, dodat je acetonitril u čvrstu supstancu pirazola sa skinutom zaštitom u količini tolikoj da odnos acetonitrila prema čvrstoj supstanci je bar oko 4:1 (ml: grama), poželjnije od oko 3:1 do oko 8:1 (mkgrama) i čak poželjnije oko 5:1 (mkgrama). Smeša je zatim poželjno zagrevana na temepraturu koja je veća od 25°C, poželjnije do bar oko 75°C, čak poželjnije do oko 80 do oko 82°C i čak poželjnije do refluksa. Ovo zagrevanje je poželjno nastavljeno u toku bar oko 1 sat, poželjnije od oko 1 do oko 6 sati i čak poželjnije oko 1 sat. Smeša je poželjno ohlađena na temepraturu ne veći od oko 30°C, poželjnije do oko 2 do oko 20°C, i čak poželjnije od oko 2 do manje od 20°C i čak poželjnije do oko 5°C i bar oko 15 minuta, poželjnije oko 0.5 do oko 2 sata i čak poželjno do oko 0.5 sati. Čvrste supstance su zatim poželjno sakupljene pomoću na primer, ceđenja (sa na primer, 4 mikronskim filterom od tkanine) ili centrifugiranja. Posle toga, čvrste supstance su poželjno isprane sa acetonitrilom i opciono osušene. Sušenje se može postići, na primer, sušenjem na vazduhu do konstantne težine ili zagrevanjem čvrste supstance na temperaturu od bar oko 50°C, poželjnije na od oko 40 do oko 85°C i čak poželjnije na oko 85°C. Ovo zagrevanje opciono može biti izvedeno pod vakumom. Koncentracija proizvoda sa skinutom zaštitom u rezultujućem kolaču poželjno je oko 95% (težinski, poželjnije oko bar 96% (težinski) i čak poželjnije oko bar 99% (težinski).

B- 7. Obrazovanje željenog N-( 2- hidroksiacetil)- 5-( 4- piperidil) pirazola

Intermedijer pirazola sa kog je skinuta zaštita poželjno je reagovao sa estrom glikolne kiseline da bi se dobio željni N-(2-hidroksiacetil)-5-(4-piperidil)pirazol:

U poželjnom izvođenju, obrazovan je solvatni oblik N-(2-hidroksiacetil)-5-(4-piperidil)pirazolnog proizvoda. Ovo je naročito poželjno gde N-(2-hidroksiacetil)-5-(4-piperidil)pirazol je N-(2-hidroksiacetil)-5-(4-piperidil)-4- (4-pirimidinil)-3-(4-hlorofenil)pirazol. Kao što je dole diskutovano 1-metil-2-pirolidinon ('N-metilpirolidinon' ili 'NMP') solvat N-(2-hidroksiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(hlorofenil)pirazola je često naročito poželjan. U tom slučaju, takođe je često poželjno dalje pretvoriti solvat u drugi kristalni oblik, naročito u kristalni oblik I N-(2-hidroksiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-hlorofenil)pirazola.

Estar glikolne kiseline poželjno je CrC6alkil glikolat( tj,R u gornjoj reakciji je Ci-C6-alkil), poželjnije etil glikolat ili butil glikolat i čak poželjnije butil glikolat. Prednost za butil glikolat potiče od na primer, njegove niske cene i činjenice da mu je tačka ključanja iznad temperature reakcije.

Pirazol sa kog je skinuta zaštita je poželjno sipan u reaktor sa oko 2.0 do oko 8.0 mol ekvivalenta, poželjnije od oko 2.0 do oko 3.0 mol ekvivalenta i čak poželjnije od oko 2.5 do oko 2.6 mol ekvivalnena estra glikolne kiseline u prisustvu rastvarača ili samo sa estrom glikolne kisleine( tj.bez rastvarača). Kada se koristi rastvarač, poželjno se sastoji od polarnog, aprotičnog rastvarača i/ili alkohola. Rastvarač je poželjno takav da N-(2-hidroksiacetil)-5- (4-piperidil)pirazol je rastvoran na povišenoj temperaturi( npr.,bar oko 60°C za alkohole i 115° za aprotične rastvarače gde N-(2-hidroksiacetil)-5-(4-piperidil)pirazol je N-(2-hidroksiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-hlorofenil)pirazol. Rastvorljivost N-(2-hidroksiacetil)-5-(4-piperidil)pirazola na povišenim temperaturama je dovoljna da bi se obezbedio bar oko 10% (težinski) rastvor, tipičnije bar oko 15% (težinski) rastvor i čak tipičnije bar oko 20% (težinski) rastvora N-(2-hidroksiacetil)-5-(4-piperidil)pirazola u rastvaraču. Rastvorljivost N-(2-hidroksiacetil)-5-(4-piperidil)pirazola na sobnoj temperaturi je poželjno manja od oko 5%

(težinski) rastvora, tipičnije od oko 0.1 do oko 5% (težinski) rastvora i čak tipičnije od oko 1 do oko 3% (težinski) rastvora N-(2-hidroksiacetil)-5-(4-piperidil)pirazola u rastvaraču. Takavi rastvarači uključuju, na primer, dimetilformamid, ('DMF') i/ili NMP (naročito gde N-(2-hidroksiacetil)-5-(4-piperidil)pirazol je N-(2-hidroksiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-hlorofenil)pirazol). Drugi rastvarači koji mogu biti pogodni uključuju, na primer ksilene. Pogodni rastvarači hipotetički takođe mogu uključivati dimetilsulfoksid ('DMSO'). Poželjna količina rastvarača će varirati od rastvarača do rastvarača. Tipično, poželjno je prisutno od oko 1:1 do oko 8:1 (ml rastvarača: grami pirazola sa skinutom zaštitom), tipičnije od oko 2:1 do oko 4:1 (ml:g) i čak tipičnije od oko 2:1 do oko 3:1 (ml:g) rastvarača. Generalno, poželjni rastvarač je NMP. Prema tome, preostala diskusija će prikazati pronalazak korišćenjm NMP kao rastvarača.

Reakcija može biti izvedena pod standardnim uslovima peptidnog kuplovanja kao stoje opisano u Semama D-l i D-2 i Primeru D-l (stupanj 5) u PCT objavi br. WO 00/31063. Generalno poželjnijim izvođenjima, reakcija je međutim izvedena u prisustvu l,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-ena ('DBU') i/ili l,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-ena sa 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-enom koji je naročito poželjan. Hipoteza je da alternativno može biti korišćen N,N,N',N'-tetraetil-N"-cikloheksilguanidin. Poželjno bar oko 0.05 mol ekvivalenata, poželjnije od oko 0.1 do oko 0.4 mol ekvivalenata i čak poželjnije oko 0.1 mol ekvivalenta katalizatora (poželjno l,8-diazazbiciklo[5.4.0]undek-7-ena) je prisutno (zasnovano na molima pirazola bez zaštite).

Posle punjenja sastojaka u reaktor, rezultujuća smeša je poželjno mešana dok je zagrevana na temperaturi većoj od 25°C, poželjnije od bar oko 60°C, poželjnije od oko 90 do oko 150°C. U nekim izvođenjima, na primer, poželjne temperatura je oko 110°C dok u drugim izvođenjima, poželjna temperatura je od oko 135 do oko 140°C. Zagrevanje je poželjno nastavljeno do ne više od 5% (poželjnije manje od 4%, čak poželjnije manje od oko 3%, čak poželjnije manje od oko 2% i još poželjnije manje od 0.5%) polaznog materijala ostaje u reakcionoj smeši. Količina polaznog materijala može se detektovati u realnom vremenu korišćenjem na primer analize tečnom hromatografijom. Normalno, zagrevanje se nastavlja u toku bar 2 sata, tipičnije od oko 2 do oko 4 sata. U nekim izvođenjima, na primer, zagrevanje se nastvalja od oko 2 do oko 3 sata sa periodom od oko 3 sata koji je naročito poželjan. U drugom izvođenju, poželjno vreme zagrevanja je 4 sata.

U mnogo poželjnih izvođenja, poželjno je obrazovati solvat N-(2-hidroksiacetil)-5-(4-piperidil)pirazola. U takvim slučajvima, smeša se poželjno ohladi na temepraturu koja nije veća od oko 80°C, poželjnije od oko 20°C do oko 60°C i čak poželjnije od oko 25°C u toku vremenskog perioda od oko 30 minuta, poželjnije od oko 1 do oko 2 sata i čak poželjnije oko 1 sat. Posle početnog perioda hlađenja, smeša je poželjno ohlađena na temeraturu nižu od 20°C, poželjnije od oko 0 do oko 5°C i čak poželjnije od oko 0°C u toku vremenskog perioda koji je bar oko 1 minuta, poželjnije od oko 30 do oko 60 minuta i čak poželjnije oko 30 minuta. Hlađenje je poželjno nastavljeno u toku bar 1 sata, poželjnije od oko 1 do oko 2 sata i čak poželjnije od oko 2 sata.

U naročito poželjnom izvođenju, anti-rastvarač je dodat dok je smeša hlađena. U naročito poželjnom izvođenju, dodat je anti-rastvarač u smešu u toku prvog perioda hlađenja, naročito na kraju prvog perioda hlađenja. Anti-rastvarač poželjno je polarni rastvarač i može biti, na primer voda, etil acetat, metanol, izopropil alkohol, butanol (npr. 1-butanol) i/ili etanol. U nekim izvođenjima, etanol je naročito poželjan, dok u drugim butanol je naročito poželjan. Poželjno je od oko 0.2:1 do oko 10:1 (ml anti-rastvarača: grami pirazola bez zaštite). U nekim izvođenjima (naročito u nekim gde je anti-rastvarač etanol) količina anti-rastvarača je poželjno oko 0.2:1 do oko 0.3:1 (ml anti-rastvarača:grama pirazola bez zaštite) i poželjnije 0.22:1 1 (ml anti-rastvarača:grama pirazola bez zaštite). U drugim izvođenjima (naročito u nekim izvođenjima gde je anti-rastvarač 1-butanol) količina anti-rastvarača koja je poželjna je od oko 1:1 do oko 3:1 (ml anti-rastvarč:grama pirazola bez zaštite) i poželjnije oko 2:1 (ml anti-rastvarč:grama pirazola bez zaštite).

U nekim izvođenjim gde je dodat anti-rastvarač, hlađenje je nastavljeno od oko 1 do oko 6 sati i poželjnije oko 1 sat. Smeša je zatim poželjno ohlađena od oko 15 minuta do oko 5 sati (poželjnije oko 30 minuta) na temepraturu od oko -5 do oko 30°C (poželjnije od oko 0 do oko 2°C) i održavana na temperaturi od oko 1 do oko 24 sata i poželjnije oko 2 sata.

Rezultujuća čvrsta supstanca je poželjno sakupljena preko na primer ceđenja (sa na primer 4 mikronskim filterom od tkanine) ili centrifugiranja, ispiranjem bar jednom (poželjno dva puta) sa rastvaračem( npr.NMP ili etil acetatom) i/il rastvaračem i osušena. Rezultujući kolač je poželjno sadržao bar oko 95% (težinski), poželjnije bar oko 98% (težinski) i čak poželjnije od oko 99% težine solvata. Količna NMP-a prema N-(2-hidroksiacetil)-5-(4-piperidil)pirazolu u solvatu je tipično manje od oko 200 ppm (ili 0.02%

(težinski)) do oko molarnog odnosa 1:1 (naročito gde solvat je NMP solvat).

U mnogo poželjnih izvođenja gde N-(2-hidroksiacetil)-5-(4-piperidil)pirazol je N-(2-hidroksiacetil)-5-(4-pipeirdil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-hlorofenil)pirazol, NMP solvat je izolovan i zatim pretvoren u kristalni oblik I N-(2-hidroksiacetil)-5-(4-pipeirdil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-hlorofenil)pirazola.

U naročito poželjnom izvođenju, rastvarač je sipan u reaktor sa polarnim rastvaračem. Takvi rastvarači mogu biti na primer voda, etil acetat, metanol, izopropilalkohol i/ili etanol i poželjno etanol (naročito gde etanol je bio anti-rastvarač dodat u smešu solvata u toku hlađenja). Poželjno, od oko 50:1 do oko 5.T (ml rastvarača:gram NMR solvata čvrste suptance), poželjnije od oko 10:1 do oko 8:1 (ml rastvarača:gram NMR solvata čvrste suptance) i čak poželjnije oko 9:1 (ml rastvarača:gram NMR solvata čvrste suptance). Pored rastvarača, od oko 0.01 do oko 0.4 ekvivalenta i poželjnije od oko 0.12 do oko 0.09 ekvivalnta DBU (zasnovanog na molima N-(2-hidroksiacetil-5-(4-piperidinil)pirazola) može biti opciono sipano u reaktor. Prisustvo ove male količine DBU teži da bude na primer korisno za saponifikaciju bis-glikolatnih nečistoća prisustnih u smeši.

Smeša solvata/rastvarača poželjno je zagrejana na temeperaturu većoj od 25°C, poželjnije do bar oko 50°C, čak poželjnije od oko 50 do oko 80°C i čak poželjnije do rekluksa. Zagrevanje je poželjno nastavljeno bar 1 sat, poželjnije od oko 1 sat do oko 5 sati i čak poželjnije oko 4 sata. Mada je Prijavilac našao da je 1 sat dovoljno (naročito uz refluks kada je rastvarač etanol) da bi se solvat pretvorio u kristalni oblik I N-(2-hidroksiacetil)-5-(4-piperidinil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-hlorofenil)pirazola, Prijavilac je ustanovio da dodatno zagrevanje često može biti prednost za dobijanje čistijeg proizvoda.

Posle zagrevanja, smeša je poželjno ohlađena na temepraturu manju od 30°C, poželjnije od oko 0 do oko 30°C i čak poželjnije na oko 15°C u toku vremenskog perioda od oko 1 sat, poželjnije od oko 1.5 do oko 5 sati i čak poželjnije od oko 3 sata. Posle toga, čvrste suptance su sakupljene na primer ceđenjem (poželjno sa 4 mikronskim filterom od tkanine) ili centrifugiranjem. Kolač je zatim poželjno ispran (poželjno ispiranjem uz zamenu) bar jednom (poželjnije dva puta) sa polarnim rastvaračem (poželjno rastvaračem korišćenim u toku refluksa) i zatim osušen. Kolač poželjno sadrži manje od oko 500 ppm NMP, poželjnije manje od 300 ppm NMP i čak poželjnije manje od 250 ppm NMP.

C. Tautomerni oblici jedinjenja ovog pronalaska

Prikazani pronalazak se takođe odnosi na tautomerne oblike jedinjenja formule (I). Kao što je dole prikazano, pirazoli formula (A) i (B) su magnetno i strukturno ekvivalentni zbog prototropne tautomerne prirode vodonika:

D. Jedinjenja prema pronalasku koja imaju jedan ili više asimetričnih

ugljenika

Prikazani pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja formule (I) koja imaju jedan ili više asimetričnim ugljenika. Poznato je ljudima iz struke da pirazoli prema prikazanom pronalasku imaju asimetrične ugljenikove atome i mogu postojati u diastereoizomernim, racemskim ili optički aktivnim oblicima. Svi ovi oblici su obuhvaćeni obimom ovog pronalaska. Specifičnije, prikazani pronalazak uključuje enantiomere, diastereoizomere, racemske smeše i druge njihove smeše.

E. Soli jedinjenja prema pronalasku

Jedinjenja prema pronalsku mogu biti korišćena u obliku soli koje potiču od neorganskih ili organskih ksielina. U zavisnosti od određenog jedinjenja (i/ili njegove kristalne strukture), so jedinjenja može biti poželjna u zavisnosti od njihove jedne ili više fizičkih osobina, kao što je povećana farmaceutska stabilnost u promenjivim temperaturama i vlažnosti ili željena rastvorljivost u vodi ili ulju. U nekim slučajevima, so jedinjenja takođe može biti korišćena kao pomoć u izolovanju, prečišćavanju i/ili razdvajanju jedi<n>jenja.

Kada je namera da so bude data pacijentu (nasuprot, na primer, korišćenja uin vitrokontekstu), poželjno so je farmaceutski prihvatljiva. Farmaceuski prihvatljive soli uključuju soli koje se uobičajeno koriste da bi se obrazovale soli alkalnih metala i da se obrazuju adicione soli slobodnih kiselina i slobodnih baza. Generalno, ove soli tipično mogu biti pripremljene konvencionalnim postupcima sa jedinjenjem prema ovom pronalasku reagovanjem na primer odgovarajuće kiseline ili baze sa jedinjenjem.

Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli jedinjenja prema ovom pronalasku mogu biti pripremljene iz neorganskih ili organskih kiselina. Primeri pogodnih neorganskih kiselina uključuju hlorovodoničnu, bromovodoničnu, jodovodoničnu, azotnu, ugljenu, sumpornu i fosfornu kiselinu. Pogodne organske kiseline generalno uključuju, na primer alifatske, cikloalifatične, aromatčne, aralifatične, heterociklične, karbociklične i sulfonske klase organskih kiselina. Specifični primeri pogodnih organskih kiselina uključuju acetate, trifluoroacetate, formijate, propionate, sukcinate, glikolate, glukonate, diglukonate, laktate, maleate, vinsku kiselnu, citrate, askorbate, glukuronate, maleate, tumarate, piruvate, aspartate, glutamate, benzoate, antranilnu kiselinu, mezilate, stearate, salicilate, p-hidroksibenzoate, fenilacetate, mandelate, embonate (pamoate), metansulfonate, etansulfaonate, benzensulfonate, pantotenate, toluensulfonate, 2-hidroksietansulfonate, sufanilate, cikloheksilaminosulfonate, algenska kiselina b-hidroksibuterna kiselina, galaktarat, galakturonat, adipat, alginat, bisulfat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, ciklopentanpropionat, dodecilsulfat, glikohepatanoat, glicerofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, nikotinat, 2-naftalensulfonat, oksalat, palmoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, pikrat, pivalat, tiocijanat, tozilat i undekanoat.

Faramceutski prihvatljive bazne adicione soli jednjenja prema ovom pronaslasku uključuju na primer metalne soli i orgasnke soli. Poželjne metalne soli uključuju soli alkalnih metala (Ia grupa), soli zemljo-alkalnih metala (Ha grupa) i druge fiziološki prihvatljive soli metala. Takve soli mogu biti napravlje od aluminijuma, kalcijuma, litijuma, magnezijuma, kalijuma, natrijuma i cinka. Poželjne organske soli mogu biti napravljene od tercijarnih amina i kvaterarnih soli amina kao što su trometanamin, dietilamin, N,N'-dibenziletilendiamin, hloroprokain, holin, dietanolamin, etilendiamin, meglumin (N-metilglukamin) i prokain. Grupe koje sadrže bazni azot mogu biti kvaternizovane sa sredstvima kao što su niži alkil(Cr C6)halogenidi( npr.metil, etil, propil i butil hloridi, bromidi i jodidi), dialkil sulfati( npr.dimetil, dietil, dibutil i diamil sulfati) halogenidi dugačkog lanca(«/>r.decil,lauril, miristil i stearil hloridi, bromidi i jodidi), arilalkil halogenidi( npr.benzil i fenetil bromidi) i drugi.

Naročito poželjne soli jedinjenja prema ovom pronalsku uključuju soli hlorovodonične kiseline (HC1), soli trifluoroacetata (CF3COOH ili 'TFA', soli meilata i soli tozilata.

F. Izvođenja

Sledeća izvođenja ovog pronalaska imaju nameru samo da ilustruju. Prema tome ovaj pronalazak nije ograničen opisanim izvođenjima i može biti na različite načine modifikovan.

Izvođenje 1 može biti postupak za dobijanje supstituisanih pirazola, tautomera supstituisanog pirazola ili soli supstituisanog pirazola ili tautomera, gde:

struktura supstituisanog pirazola odgovara formuli (I):

postupak se sastoji od spajanja izonipekotata sa anhidridom; i

struktura izonipekotata odgovara formuli (VI): struktura anhidrida odgovara formuli (V)

RA je alkil; i

R3A, R<3B>i R<3C>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, cijano, amino, alkil, aminoalkil, monoalkilamino, dialkilamino, alkoksi i alkoksialkil gde:

bilo koji od alkil, aminoalkil, monoalkilamino, dialkilamino,

alkoksi ili alkoksialkil opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena,

hidroksi i cijano; i

jedan od Y<J>, Y<2>,Y<3>,Y<*>i Y5 je =C(R<4>)-; i

jedan odY\Y<2>,Y3,Y<*>i Y<5>je =N-; i

tri od Y<*>, Y<2>, Y<3>,Y<*>i Y<5>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od =C(H)- i =N-; i

R<4>je izabran od grupe koju čine vodnik, halogen, cijano, hidroksi, tiol, karboksi, nitro, alkil, karboksilalkil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilkarbonil, karbociklil, karbociklilalkil, karbociklilalkenil, karbocikliloksi, karbociklilalkoksi, karbocikliloksialkil, karbocikliltio, karbociklilsulfinil, karbociklilsulfonil, heterocikliltio, hetrociklilsulfinil, hetrociklilsulfonil, karbociklilalkoksi, karbociklilheterociklil, heterociklilalkil, heterocikliloksi, heterociklilalkoksi, amino, aminoalkil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, karbociklilamino, heterociklilamino, aminokarbonil, alkoksi, alkoksialkil, alkeniloksialkil, alkoksialkilamino, alkilaminoalkoksi, alkoksikarbonil, karbocikliloksikarbonil, heterocikliloksikarbonil, alkoksikarbonilamino, alkoksikarbociklilamino, alkoksikarbociklilalkilamino, aminosulfinil, aminosulfonil, alkilsulfonilamino, alkoksialkoksi, aminoalkoksi, aminoalkilamino, alkilaminoalkilamino, karbociklilalkilamino, alkilaminoalkilaminoalkilamino, alkilheterociklilamino, heterociklilalkilamino, alkilheterociklilalkilamino, karbociklilalkilheterociklilamino, heterociklilheterociklilalkilamino, alkoksikarbonilheterociklilamino, alkilaminokarbonil, alkilkarbonilamino, hidrazinil, alkilhidrazinil ili karbociklilhidrazinil, gde

bilo koji član te grupe koji se može supstituisati je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, alkenil, hidroksi, halogen, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, keto, amino, nitro, cijano, alkilsulfonil, alkilsulfinil, alkiltio, alkoksialkil, karbocikliloksi, heterociklil i heterociklilalkoksi;

i

R5 je izabran iz grupe koju čine R5Ai -0-R5B; i

R<5A>je izabran iz grupe koju čine vodonik, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani aril i opciono supstituisani heteroaril; i R<5B>je izabran iz grupe koju čine opciono supstituisani alkil (osim nesupstitusanog terc-butila), opciono supstituisani alkenil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani arilalkil, opciono supstitusani heteroaril i opciono supstituisani heteroarilalkil.

Izvođenje 2 može biti postupak prema izvođenju 1, gde:

R5A je izabran iz grupe koju čine alkil, aril i heteroaril; i

R<5B>je izabran iz grupe koju čine opciono supstituisani alkil (osim terc-butila), alkenil, aril, arilalkil, heteroaril i heteroarilalkil.

Izvođenje 3 može biti postupak prema Izvođenju 1, gde R je metil.

Izvođenje 4 može biti postupak prema Izvođenju 1, gde R je etil.

Izvođenje 5 može biti postupak prema Izvođenju 1, gde R5 je fenil.

Izvođenje 6 može biti postupak prema Izvođenju 1, gde

R<5>je-0-R<5B>,i

R 5B j• e i• zabran i• z grupe koj•u čini izobutil, trihloroetil, alil, fenil i benzil.

Izvođenje 7 može biti postupak prema Izvođenju 1, gde RA je etil.

Izvođenje 8 može biti postupak prema Izvođenju 7, gde struktura supstitusanog pirazola odgovara sledećoj formuli:

Izvođenje 9 može biti postupak za pripremanje izonipekotata sa zaštićenim azotom gde: struktura izonipekotata sa zaštićenim azotom odgovara strukturi formule

(VII):

postupak se sastoji od spajanja izonipekotata sa anhidridom, i struktura izonipekotata odgovara formuli (VI): struktura anhidrida odgovara strukturi formule (V)

RAje alkil; i

R<5A>je izabran iz grupe koju čine R5Ai-0-R5<B>;i

R<5A>je izabran iz grupe koju čine vodonik, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani aril i opciono supstituisani heteroaril; i R<5B>je izabran iz grupe koju čini opciono supstituisani alkil (osim nesupstituisanog terc-butila), opciono supstituisani alkenil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani arilakil, opciono supstituisani heteroaril i opciono supstituisani heteroarilalkil.

Izvođenje 10 može biti postupak prema izvođenju 9, gde R<5>je metil.

Izvođenje 11 može biti postupak prema izvođenju 9, gde RA je etil.

Izvođenje 12 može biti postupak prema izvođenju 11, gde struktura izonipekotata sa zaštićenim azotom odgovara sledećoj formuli:

Izvođenje 13 može biti izonipekotat sa zaštićenim azotom, gde struktura izonipekotata sa zaštićenim azotom odgovara formuli (VII):

R<A>jealkil;i

R<5>' je izabran iz grupe koju sadrži R5Ai-0-R5<B>;i

R<5A>je izabran iz grupe koju čine vodonik, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani aril i opciono supstituisani heteroaril i R<5B>je izabran iz grupe koju čini opciono supstituisani alkil (osim nesupstituisanog terc-butila), opciono supstituisani alkenil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani arilakil, opciono supstituisani heteroaril i opciono supstituisani heteroarilalkil.

Izvođenje 14 može biti nipekotat sa zaštićenim azotom prema Izvođenju 13, gde RA je etil.

Izvođenje 15 može biti izonipekotat sa zaštićenim azotom prema Izvođenju 13, gde R5 je metil.

Izvođenje 16 može biti izonipekotat sa zaštićenim azotom prema Izvođenju 15, gde struktura izonipekotata sa zaštićenim azotom odgovara sledećoj formuli

Izvođenje 17 može biti postupak pripremanja supstituisanih pirazola, tautomera supstituisanog pirazola ili soli supstituisanog pirazola ili tautomera, gde

struktura supstituisanog pirazola odgovara formuli (I):

obrazuje reakcionu smešu postupkom uvođenja izonipekotata sa zaštićenim azotom i metil heteroarila u reaktor; i

struktura izonipekotata sa zaštićenim azotom odgovara formuli (VIII):

struktura metil heteroarila odgovara formuli (IX):

RA je alkil; i

R 3A. , R 3B i R 3C su nezavi•sno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, cijano, amino, alkil, aminoalkil, monoalkilamino, dialkilamino, alkoksi i alkoksialkil, gde: bilo koji ugljenik alkila, aminoalkila, monoalkilamina, dialkilamina, alkoksi ili alkoksialkil opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju

čine halogen, hidroksi i cijano; i

jedan odY\ Y<2>,Y<3>, Y<4>i Y5 je =C(R<4>)-; i

jedan od Y\ Y<2>, Y3,Y4iY<5>je=N-; i

tri odY<l>, Y<2>,Y<3>,Y<4>i Y<5>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od =C(H)- i =N-; i

R<4>je izabran od grupe koju čine vodnik, halogen, cijano, hidroksi, tiol, karboksi, nitro, alkil, karboksilalkil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilkarbonil, karbociklil, karbociklilalkil, karbociklilalkenil, karbocikliloksi, karbociklilalkoksi, karbocikliloksialkil, karbocikliltio, karbociklilsulfinil, karbociklilsulfonil, heterocikliltio, hetrociklilsulfinil, hetrociklilsulfonil, karbociklilalkoksi, karbociklilheterociklil, heterociklilalkil, heterocikliloksi, heterociklilalkoksi, amino, aminoalkil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, karbociklilamino, heterociklilamino, aminokarbonil, alkoksi, alkoksialkil, alkeniloksialkil, alkoksialkilamino, alkilaminoalkoksi, alkoksikarbonil, karbocikliloksikarbonil, heterocikliloksikarbonil, alkoksikarbonilamino, alkoksikarbociklilamino, alkoksikarbociklilalkilamino, aminosulfinil, aminosulfonil, alkilsulfonilamino, alkoksialkoksi, aminoalkoksi, aminoalkilamino, alkilaminoalkilamino, karbociklilalkilamino, alkilaminoalkilaminoalkilamino, alkilheterociklilamino, heterociklilalkilamino, alkilheterociklilalkilamino, karbociklilalkilheterociklilamino, heterociklilheterociklilalkilamino, alkoksikarbonilheterociklilamino, alkilaminokarbonil, alkilkarbonilamino, hidrazinil, alkilhidrazinil ili karbociklilhidrazinil, gde

bilo koji član te grupe koji se može supstituisati je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, alkenil, hidroksi, halogen, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, keto, amino, nitro, cijano, alkilsulfonil, alkilsulfinil, alkiltio, alkoksialkil, karbocikliloksi, heterociklil i heterociklilalkoksi;

i

R5 je zaštitna grupa za azot (drugačija od terc-butiloksikarbonil).

Izvođenje 18 može biti postupak prema Izvođenju 17, gde je reakciona smeša zagrevana na više od oko 25°C pre nego što 98% izonipekotata sa zaštićenim azotom reaguje.

Izvođenje 19 može biti postupak prema Izvođenju 17, gde R<A>je etil.

Izvođenje 20 može biti postupak prema Izvođenju 17, gde

R<5>je izabran iz grupe koju čine -C(0)-R<5A>, -C(0)-0-R<5B>, opciono supstituisani alil, opciono supstituisani arilmetil i opciono supstituisani heteroarilmetil i

R<5A>je izabran iz grupe koju čine vodonik, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani aril i opciono supstituisani heteroaril i R<5B>je izabran iz grupe koju čini opciono supstituisani alkil (osim nesupstituisanog terc-butila), opciono supstituisani alkenil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani arilakil, opciono supstituisani heteroaril i opciono supstituisani heteroarilalkil.

Izvođenje 21 može biti postupak prema Izvođenju 20 gde:

R<5>je izabran iz grupe koja sadrži -C(0)-R<5A>, -C(0)-0-R<5B>, alil, arilmetil i heteroarilmetil i

R5A je izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, aril i heteroaril i

R5B je izabran iz grupe koju čini alkil (osim terc-butila), alkenil, aril, arilakil, heteroaril i heteroarilalkil.

Izvođenje 22 može biti postupak prema Izvođenju 20, gde R<5>je-C(0)-R5A,i

R<5A>je metil.

Izvođenje 23 može biti postupak prema Izvođenju 20, gde R<5>je-C(0)-R<5A>,i

R<5A>je etil.

Izvođenje 24 može biti postupak prema Izvođenju 20, gde R<5>je-C(0)-R<5A>,i

R<5A>je fenil.

Izvođenje 25 može biti postupak prema Izvođenju 20, gde R<5>je-C(0)-R<5A>,i

R 5B j*e izabran iz grupe koju čine izobutil, trihloroetil, alil, fenil i benzil.

Izvođenje 26 može biti postupak prema Izvođenju 20, gde R5 je fenilmetil.

Izvođenje 27 može biti postupak prema Izvođenju 20, gde struktura supstituisanog pirazola ima sledeću formula:

struktura izonipekotata sa zaštićenim azotom odgovara sledećoj formuli: struktura meti heteroarila odgovara sledećoj formuli:

Izvođenje 28 može biti postupak za pripremanje ketona, gde struktura ketona odgovara formuli (X):

postupak se sastoji od spajanja izonipekotata sa zaštićenim azotom sa metil heteroarilom; i struktura izonipekotata sa zaštićenim azotom odgovara formuli (VIII): struktura metil heteroarila odgovara formuli (IX):

RA je alkil, i

jedan od Y', Y<2>, Y<3>, Y<*>i Y5 je =C(R<4>)-; i

jedan od Y\ Y<2>, Y<3>,Y<*>i Y5 je =N-; i

tri od Y\ Y<2>, Y<3>,Y<*>i Y<5>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od =C(H)- i =N-; i

R<4>je izabran od grupe koju čine vodnik, halogen, cijano, hidroksi, tiol, karboksi, nitro, alkil, karboksilalkil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilkarbonil, karbociklil, karbociklilalkil, karbociklilalkenil, karbocikliloksi, karbociklilalkoksi, karbocikliloksialkil, karbocikliltio, karbociklilsulfinil, karbociklilsulfonil, heterocikliltio, hetrociklilsulfinil, hetrociklilsulfonil, karbociklilalkoksi, karbociklilheterociklil, heterociklilalkil, heterocikliloksi, heterociklilalkoksi, amino, aminoalkil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, karbociklilamino, heterociklilamino, aminokarbonil, alkoksi, alkoksialkil, alkeniloksialkil, alkoksialkilamino, alkilaminoalkoksi, alkoksikarbonil, karbocikliloksikarbonil, heterocikliloksikarbonil, alkoksikarbonilamino, alkoksikarbociklilamino, alkoksikarbociklilalkilamino, aminosulfinil, aminosulfonil, alkilsulfonilamino, alkoksialkoksi, aminoalkoksi, aminoalkilamino, alkilaminoalkilamino, karbociklilalkilamino, alkilaminoalkilaminoalkilamino, alkilheterociklilamino, heterociklilalkilamino, alkilheterociklilalkilamino, karbociklilalkilheterociklilamino, heterociklilheterociklilalkilamino, alkoksikarbonilheterociklilamino, alkilaminokarbonil, alkilkarbonilamino, hidrazinil, alkilhidrazinil ili karbociklilhidrazinil, gde

bilo koji član te grupe koji se može supstituisati je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, alkenil, hidroksi, halogen, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, keto, amino, nitro, cijano, alkilsulfonil, alkilsulfinil, alkiltio, alkoksialkil, karbocikliloksi, heterociklil i heterociklilalkoksi;

i

R<5>je zaštitna grupa za azot (drugačija nego terc-butiloksikarbonil).

Izvođenje 29 može biti postupak prema Izvođenju 28, gde,

struktura ketona odgovara sledećoj fomuli:

struktura nipekotata sa zaštićenim azotom odgovara sledećoj formuli: struktura metil heteroarila odgovara sledećoj formuli: Izvođenje 30 može biti keton, gde struktura ketona odgovara formuli (X):

jedan od Y\ Y<2>, Y<3>, Y<4>i Y<5>je=C(R<4>)-; i

jedan odY\ Y2,Y3,Y4iY5 je =N-; i

tri od Y\ Y<2>, Y<3>,Y<4>i Y<5>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od =C(H> i =N-; i

R<4>je izabran od grupe koju čine vodnik, halogen, cijano, hidroksi, tiol, karboksi, nitro, alkil, karboksilalkil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilkarbonil, karbociklil, karbociklilalkil, karbociklilalkenil, karbocikliloksi, karbociklilalkoksi, karbocikliloksialkil, karbocikliltio, karbociklilsulfinil, karbociklilsulfonil, heterocikliltio, hetrociklilsulfinil, hetrociklilsulfonil, karbociklilalkoksi, karbociklilheterociklil, heterociklilalkil, heterocikliloksi, heterociklilalkoksi, amino, aminoalkil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, karbociklilamino, heterociklilamino, aminokarbonil, alkoksi, alkoksialkil, alkeniloksialkil, alkoksialkilamino, alkilaminoalkoksi, alkoksikarbonil, karbocikliloksikarbonil, heterocikliloksikarbonil, alkoksikarbonilamino, alkoksikarbociklilamino, alkoksikarbociklilalkilamino, aminosulfinil, aminosulfonil, alkilsulfonilamino, alkoksialkoksi, aminoalkoksi, aminoalkilamino, alkilaminoalkilamino, karbociklilalkilamino, alkilaminoalkilaminoalkilamino, alkilheterociklilamino, heterociklilalkilamino, alkilheterociklilalkilamino, karbociklilalkilheterociklilamino, heterociklilheterociklilalkilamino, alkoksikarbonilheterociklilamino, alkilaminokarbonil, alkilkarbonilamino, hidrazinil, alkilhidrazinil ili karbociklilhidrazinil, gde

bilo koji član te grupe koji se može supstituisati je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, alkenil, hidroksi, halogen, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, keto, amino, nitro, cijano, alkilsulfonil, alkilsulfinil, alkiltio, alkoksialkil, karbocikliloksi, heterociklil i heterociklilalkoksi;

i

R5 je zaštitna grupa za azot (drugačija od terc-butiloksikarbonil).

Izvođenje 31 može biti keton prema Izvođenju 30, gde struktura ketona odgovara formuli (XI):

Izvođenje 32 može biti keton prema Izvođenju 30, gde struktura ketona odgovara formule (XII):

Izvođenje 33 može biti keton prema Izvođenju 30, gde struktura ketona odgovara sledećoj formuli:

Izvođenje 34 može biti postupak pripremanja supstituisanog pirazola, tautomera supstituisanog pirazola ili soli supstituisanog pirazola ili tautormera, gde

struktura supstituisanog pirazola odgovara formuli (I):

postupak se sastoji od obrazovanja reakcione smeše pomoću postupka koji obuhvata uvođenje ketona i tozilhidrazida u reaktor; i

struktura ketona odgovara formuli (X):

R, R i R su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, cijano, amino, alkil, aminoalkil, monoalkilamio, dialkilamino, alkiloksi i alkiloksialkil, gde: bilo koji ugljenik alkila, aminoalkila, monoalkilamina,dialkilamina, alkoksi ili alkoksialkila je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksi

i cijano; i

jedan odY\Y<2>, Y<3>, Y<4>i Y<5>je=C(R<4>)-; i

jedan odY\Y<2>,Y<3>,Y<4>i Y5 je =N-; i

tri od Y\Y2, Y<3>,Y<4>i Y<5>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od =C(H)- i =N-; i

R<4>je izabran od grupe koju čine vodnik, halogen, cijano, hidroksi, tiol, karboksi, nitro, alkil, karboksilalkil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilkarbonil, karbociklil, karbociklilalkil, karbociklilalkenil, karbocikliloksi, karbociklilalkoksi, karbocikliloksialkil, karbocikliltio, karbociklilsulfinil, karbociklilsulfonil, heterocikliltio, hetrociklilsulfinil, hetrociklilsulfonil, karbociklilalkoksi, karbociklilheterociklil, heterociklilalkil, heterocikliloksi, heterociklilalkoksi, amino, aminoalkil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, karbociklilamino, heterociklilamino, aminokarbonil, alkoksi, alkoksialkil, alkeniloksialkil, alkoksialkilamino, alkilaminoalkoksi, alkoksikarbonil, karbocikliloksikarbonil, heterocikliloksikarbonil, alkoksikarbonilamino, alkoksikarbociklilamino, alkoksikarbociklilalkilamino, aminosulfinil, aminosulfonil, alkilsulfonilamino, alkoksialkoksi, aminoalkoksi, aminoalkilamino, alkilaminoalkilamino, karbociklilalkilamino, alkilaminoalkilaminoalkilamino, alkilheterociklilamino, heterociklilalkilamino, alkilheterociklilalkilamino, karbociklilalkilheterociklilamino, heterociklilheterociklilalkilamino, alkoksikarbonilheterociklilamino, alkilaminokarbonil, alkilkarbonilamino, hidrazinil, alkilhidrazinil ili karbociklilhidrazinil, gde

bilo koji član te grupe koji se može supstituisati je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz

grupe koju čine alkil, alkenil, hidroksi, halogen, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, keto, amino, nitro, cijano, alkilsulfonil, alkilsulfinil, alkiltio, alkoksialkil, karbocikliloksi, heterociklil i heterociklilalkoksi;

i

R5 je zaštitna grupa za azot (drugačija od terc-butiloksikarbonila).

Izvođenje 35 može biti postupak prema Izvođenju 34, gde reakciona smeša ima pH manji od 7.

Izvođenje 36 može biti postupak prema Izvođenju 34, gde reakciona smeša ima pH od oko 2 do oko 5.

Izvođenje 37 može biti postupak prema Izvođenju 34, gde reakciona smeša ima pH od oko 2 do oko 4.

Izvođenje 38 može biti postupak prema Izvođenju 34, gde reakciona smeša je održavana na temperaturi od oko 40 do oko 55°C u toku bar 15 minuta.

Izvođenje 39 može biti postupak prema Izvođenju 34, gde reakciona smeša dalje sadrži ko-rastvarač.

Izvođenje 40 može biti postupak prema Izvođenju 39, gde ko-rastvarač obuhvata metanol.

Izvođenje 41 može biti postupak prema Izvođenju 39, gde ko-rastvarač obuhvata etanol.

Izvođenje 42 može biti postupak prema Izvođenju 39, gde ko-rastvarač obuhvata dimetilacetamid.

Izvođenje 43 može biti postupak prema Izvođenju 39, gde R5 je acetil.

Izvođenje 44 može biti postupak prema Izvođenju 43, gde struktura supstituisanog pirazola odgovara sledećoj formuli: struktura ketona odgovara sledećoj formuli:

Izvođenje 45 može biti postupak za pripremanje hidrazona ili njegovog tautomera gde:

struktura hidrazona odgovara formuli (II):

postupak se sastoji od spajanja ketona sa tozilhidrazidom ; i struktura ketona odgovara formuli (X):

jedan odY\ Y<2>,Y<3>, Y4 i Y5 je =C(R<4>)-; i

jedan odY\ Y<2>,Y3,Y4iY5 je =N-; i

tri odY\Y<2>,Y<3>,Y4i Y<5>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od =C(H)- i =N-; i

R<4>je izabran od grupe koju čine vodnik, halogen, cijano, hidroksi, tiol, karboksi, nitro, alkil, karboksilalkil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilkarbonil, karbociklil, karbociklilalkil, karbociklilalkenil, karbocikliloksi, karbociklilalkoksi, karbocikliloksialkil, karbocikliltio, karbociklilsulfinil, karbociklilsulfonil, heterocikliltio, hetrociklilsulfinil, hetrociklilsulfonil, karbociklilalkoksi, karbociklilheterociklil, heterociklilalkil, heterocikliloksi, heterociklilalkoksi, amino, aminoalkil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, karbociklilamino, heterociklilamino, aminokarbonil, alkoksi, alkoksialkil, alkeniloksialkil, alkoksialkilamino, alkilaminoalkoksi, alkoksikarbonil, karbocikliloksikarbonil, heterocikliloksikarbonil, alkoksikarbonilamino, alkoksikarbociklilamino, alkoksikarbociklilalkilamino, aminosulfinil, aminosulfonil, alkilsulfonilamino, alkoksialkoksi, aminoalkoksi, aminoalkilamino, alkilaminoalkilamino, karbociklilalkilamino, alkilaminoalkilaminoalkilamino, alkilheterociklilamino, heterociklilalkilamino, alkilheterociklilalkilamino, karbociklilalkilheterociklilamino, heterociklilheterociklilalkilamino, alkoksikarbonilheterociklilamino, alkilaminokarbonil, alkilkarbonilamino, hidrazinil, alkilhidrazinil ili karbociklilhidrazinil, gde

bilo koji član te grupe koji se može supstituisati je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, alkenil, hidroksi, halogen, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, keto, amino, nitro, cijano, alkilsulfonil, alkilsulfinil, alkiltio, alkoksialkil, karbocikliloksi, heterociklil i heterociklilalkoksi;

i

R5 je zaštitna grupa za azot (drugačija od terc-butiloksikarbonila).

Izvođenje 46 može biti postupak prema Izvođenju 45, gde R<5>je acetil.

Izvođenje 47 može biti postupak prema Izvođenju 46, gde struktura hidrazona odgovara sledećoj formuli: struktura ketona odgovara sledećoj formuli:

Izvođenje 48 može biti hidrazon ili njegov tautomer, gde struktura hidrazona odgovara strukturi formule (II):

jedan od Y\ Y<2>, Y<3>, Y<4>i Y<5>je=C(R<4>)-; i

jedan odYl,Y2, Y<3>,Y4iY5 je =N-; i

tri odYl,Y2,Y\Y4i Y<5>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od =C(H)- i =N-; i

R<4>je izabran od grupe koju čine vodnik, halogen, cijano, hidroksi, tiol, karboksi, nitro, alkil, karboksilalkil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilkarbonil, karbociklil, karbociklilalkil, karbociklilalkenil, karbocikliloksi, karbociklilalkoksi, karbocikliloksialkil, karbocikliltio, karbociklilsulfinil, karbociklilsulfonil, heterocikliltio, hetrociklilsulfinil, hetrociklilsulfonil, karbociklilalkoksi, karbociklilheterociklil, heterociklilalkil, heterocikliloksi, heterociklilalkoksi, amino, aminoalkil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, karbociklilamino, heterociklilamino, aminokarbonil, alkoksi, alkoksialkil, alkeniloksialkil, alkoksialkilamino, alkilaminoalkoksi, alkoksikarbonil, karbocikliloksikarbonil, heterocikliloksikarbonil, alkoksikarbonilamino, alkoksikarbociklilamino, alkoksikarbociklilalkilamino, aminosulfinil, aminosulfonil, alkilsulfonilamino, alkoksialkoksi, aminoalkoksi, aminoalkilamino, alkilaminoalkilamino, karbociklilalkilamino, alkilaminoalkilaminoalkilamino, alkilheterociklilamino, heterociklilalkilamino, alkilheterociklilalkilamino, karbociklilalkilheterociklilamino, heterociklilheterociklilalkilamino, alkoksikarbonilheterociklilamino, alkilaminokarbonil, alkilkarbonilamino, hidrazinil, alkilhidrazinil ili karbociklilhidrazinil, gde

bilo koji član te grupe koji se može supstituisati je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, alkenil, hidroksi, halogen, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, keto, amino, nitro, cijano, alkilsulfonil, alkilsulfinil, alkiltio, alkoksialkil, karbocikliloksi, heterociklil i heterociklilalkoksi;

i

R5 je zaštitna grupa za azot (drugačija od ter-butiloksikarbonila).

Izvođenje 49 može biti hidrazon ili tautomer prema Izvođenju 48, gde R5 je acetil.

Izvođenje 50 može biti hidrazon ili tautomer prema Izvođenju 48, gde struktura hidrazona odgovara formuli (XIII):

Izvođenje 51 može biti hidrazon ili tautomer prema Izvođenju 48, gde struktura hidrazona odgovara sledećoj formuli:

Izvođenje 52 može biti postupak za pripremanje supstituisanog pirazola, tautomera supstituisanog pirazola ili soli supstituisanog pirazola ili tautomera, gde

struktura supstituisanog pirazola odgovara formuli (I):

postupak se sastoji iz spajanja hidrazona sa benzoil halogenidom; i

struktura hidrazona odgovara formuli (II): struktura benzoil halogenida odgovara formuli (III):

R je vodonik; i

R 3A , R 3B i RJ3" C su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, cijano, amino, alkil, aminoalkil, monoalkilamino, dialkilamino, alkoksi i alkoksialkil, gde

bilo koji ugljenik alkila, aminoalkila, monoalkilamina, dialkilamina, alkoksi ili alkoksialkila opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja

sadrži halogen, hidroksi i cijano; i

jedan od Y', Y<2>, Y<3>, V<4>i Y5 je =C(R<4>)-; i

jedan od Y\ Y<2>, Y<3>, Y4 i Y<5>je=N-; i

tri odY\Y<2>, Y<3>,Y<4>i Y su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od =C(H)- i =N-; i

R<4>je izabran od grupe koju čine vodnik, halogen, cijano, hidroksi, tiol, karboksi, nitro, alkil, karboksilalkil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilkarbonil, karbociklil, karbociklilalkil, karbociklilalkenil, karbocikliloksi, karbociklilalkoksi, karbocikliloksialkil, karbocikliltio, karbociklilsulfinil, karbociklilsulfonil, heterocikliltio, hetrociklilsulfinil, hetrociklilsulfonil, karbociklilalkoksi, karbociklilheterociklil, heterociklilalkil, heterocikliloksi, heterociklilalkoksi, amino, aminoalkil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, karbociklilamino, heterociklilamino, aminokarbonil, alkoksi, alkoksialkil, alkeniloksialkil, alkoksialkilamino, alkilaminoalkoksi, alkoksikarbonil, karbocikliloksikarbonil, heterocikliloksikarbonil, alkoksikarbonilamino, alkoksikarbociklilamino, alkoksikarbociklilalkilamino, aminosulfinil, aminosulfonil, alkilsulfonilamino, alkoksialkoksi, aminoalkoksi, aminoalkilamino, alkilaminoalkilamino, karbociklilalkilamino, alkilaminoalkilaminoalkilamino, alkilheterociklilamino, heterociklilalkilamino, alkilheterociklilalkilamino, karbociklilalkilheterociklilamino, heterociklilheterociklilalkilamino, alkoksikarbonilheterociklilamino, alkilaminokarbonil, alkilkarbonilamino, hidrazinil, alkilhidrazinil ili karbociklilhidrazinil, gde

bilo koji član te grupe koji se može supstituisati je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, alkenil, hidroksi, halogen, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, keto, amino, nitro, cijano, alkilsulfonil, alkilsulfinil, alkiltio, alkoksialkil, karbocikliloksi, heterociklil i heterociklilalkoksi;

i

R5 je zaštitna grupa za azot (drugačija od terc-butiloksikarbonila).

Izvođenje 53 može biti postupak prema Izvođenju 52, u kome R<5>je acetil.

Izvođenje 54 može biti postupak prema Izvođenju 52, gde postupak obuhvata: obrazovanje smeše pomoću postupka koji obuhvata uvođenje hidrazona i bezoil halogenida u reaktor i

zagrevanja smeše do temperature veće od 50°C.

Izvođenje 55 može biti postupak prema Izvođenju 54, gde:

Y<2>je=C(R<4>),i

V<4>i Y<5>su svaki =C(H)-

Izvođenje 56 može biti postupak prema Izvođenju 55, gde R4 je vodonik.

Izvođenje 57 može biti postupak prema Izvođenju 56, gde R je vodonik.

Izvođenje 58, može biti postupak prema Izvođenju 57 gde R je vodonik.

Izvođenje 59 može biti postupak prem Izvođenju 58, gde:

struktura supstituisanog pirazopla odgovara sledećoj formuli:

struktura hidrazona odgovara formuli (XIII): struktura benzoil halogenida odgovara formuli (XIV):

Izvođenje 60 može biti postupak prema Izvođenju 59, gde R B j*e hloro.

Izvođenje 61 može biti postupak prema Izvođenju 60, gde je smeša zagrevana na temperaturi većoj od 50°C duže od 30 minuta.

Izvođenje 62 može biti postupak prema Izvođenju 61, gde je smeša zagrevana na temperaturi većoj od 50°C bar oko 1 sat.

Izvođenje 63 može biti postupak prema Izvođenju 60, gde je smeša zagrevana na temepraturu koja je veća od 50°C i koja nije veća od oko 65°C. Izvođenje 64 može biti postupak prema Izvođenju 63, gde je smeša zagrevana na temperaturi većoj od 50°C i ne većoj od 65°C u toku više od 30 minuta.

Izvođenje 65 može biti postupak prema Izvođenju 64, gde je smeša zagrevana na temeperaturi većoj od 50°C i ne većoj od oko 65°C u toku bar oko 1 sat.

Izvođenje 66 može biti postupak za prirpemanje pirazola sa zaštićenim azotom gde

stuktura pirazola sa zaštićenim azotom odgovara formuli (IV):

postupak se sastoji od spajanja hidrazona sa benzoil halogenidom i struktura hidrazona odgovara formuli (II): struktura benzoil halogenida odgovara formuli (III):

R je halogen; i

R ,R3<a>i R? su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, cijano, amino, alkil, aminoalkil, monoalkilamino, dialkilamino, alkoksi i alkoksialkil, gde

bilo koji ugljenik alkila, aminoalkila, monoalkilamina, dialkilamina, alkoksi ili alkoksialkila opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja

sadrži halogen, hidroksi i cijano; i

jedan od Y', Y<2>, Y<3>,Y<*>i Y<5>je =C(R<4>)-; i

jedan odY<l>,Y<2>,Y<3>,Y<4>i Y<5>j<e><=>N-; i

tri od Y\Y<2>,Y3,Y<4>i Y<5>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od =C(H> i =N-; i

R<4>je izabran od grupe koju čine vodnik, halogen, cijano, hidroksi, tiol, karboksi, nitro, alkil, karboksilalkil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilkarbonil, karbociklil, karbociklilalkil, karbociklilalkenil, karbocikliloksi, karbociklilalkoksi, karbocikliloksialkil, karbocikliltio, karbociklilsulfinil, karbociklilsulfonil, heterocikliltio, hetrociklilsulfinil, hetrociklilsulfonil, karbociklilalkoksi, karbociklilheterociklil, heterociklilalkil, heterocikliloksi, heterociklilalkoksi, amino, aminoalkil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, karbociklilamino, heterociklilamino, aminokarbonil, alkoksi, alkoksialkil, alkeniloksialkil, alkoksialkilamino, alkilaminoalkoksi, alkoksikarbonil, karbocikliloksikarbonil, heterocikliloksikarbonil, alkoksikarbonilamino, alkoksikarbociklilamino, alkoksikarbociklilalkilamino, aminosulfinil, aminosulfonil, alkilsulfonilamino, alkoksialkoksi, aminoalkoksi, aminoalkilamino, alkilaminoalkilamino, karbociklilalkilamino, alkilaminoalkilaminoalkilamino, alkilheterociklilamino, heterociklilalkilamino, alkilheterociklilalkilamino, karbociklilalkilheterociklilamino, heterociklilheterociklilalkilamino, alkoksikarbonilheterociklilamino, alkilaminokarbonil, alkilkarbonilamino, hidrazinil, alkilhidrazinil ili karbociklilhidrazinil, gde

bilo koji član te grupe koji se može supstituisati je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz

grupe koju čine alkil, alkenil, hidroksi, halogen, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, keto, amino, nitro, cijano, alkilsulfonil, alkilsulfinil, alkiltio, alkoksialkil, karbocikliloksi, heterociklil i heterociklilalkoksi;

i

R5 je zaštitna grupa za azot (drugačija od terc-butiloksikarbonila).

Izvođenje 67 može biti postupak prema Izvođenju 66, gde R<5>je acetil.

Izvođenje 68 može biti postupak prema Izvođenju 66, gde

struktura pirazola sa zaštićenim azotom odgovara formuli (XVI):

struktura hidrazona odgovara formuli (XIII):

Izvođenje 69 može biti postupak prema Izvođenju 66, gde stuktura pirazola sa zaštićenim azotom odgovara sledećoj formuli:

struktura hidrazona odgovara sledećoj formuli: struktura benzoil halogenida odgovara sledećoj formuli:

Izvođenje 70 može biti pirazol sa zaštićenm azotom gde struktura pirazola sa zaštićenim azotom odgovara formuli (IV):

R 3A. , R 3B i R°3" C su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, cijano, amino, alkil, aminoalkil, monoalkilamino, dialkilamino, alkoksi i alkoksialkil, gde

bilo koji ugljenik alkila, aminoalkila, monoalkilamina, dialkilamina, alkoksi ili alkoksialkila opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju

čine halogen, hidroksi i cijano; i

jedan odY\Y<2>,Y<3>,Y<4>i Y5 je =C(R<4>)-; i

jedan odY\Y<2>, Y<3>,Y<4>i Y<5>je =N-; i

tri od Y\ Y<2>, Y<3>,Y<4>i Y<5>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od =C(H)- i =N-; i

R<4>je izabran od grupe koju čine vodnik, halogen, cijano, hidroksi, tiol, karboksi, nitro, alkil, karboksilalkil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilkarbonil, karbociklil, karbociklilalkil, karbociklilalkenil, karbocikliloksi, karbociklilalkoksi, karbocikliloksialkil, karbocikliltio, karbociklilsulfinil, karbociklilsulfonil, heterocikliltio, hetrociklilsulfinil, hetrociklilsulfonil, karbociklilalkoksi, karbociklilheterociklil, heterociklilalkil, heterocikliloksi, heterociklilalkoksi, amino, aminoalkil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, karbociklilamino, heterociklilamino, aminokarbonil, alkoksi, alkoksialkil, alkeniloksialkil, alkoksialkilamino, alkilaminoalkoksi, alkoksikarbonil, karbocikliloksikarbonil, heterocikliloksikarbonil, alkoksikarbonilamino, alkoksikarbociklilamino, alkoksikarbociklilalkilamino, aminosulfinil, aminosulfonil, alkilsulfonilamino, alkoksialkoksi, aminoalkoksi, aminoalkilamino, alkilaminoalkilamino, karbociklilalkilamino, alkilaminoalkilaminoalkilamino, alkilheterociklilamino, heterociklilalkilamino, alkilheterociklilalkilamino, karbociklilalkilheterociklilamino, heterociklilheterociklilalkilamino, alkoksikarbonilheterociklilamino, alkilaminokarbonil, alkilkarbonilamino, hidrazinil, alkilhidrazinil ili karbociklilhidrazinil, gde

bilo koji član te grupe koji se može supstituisati je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, alkenil, hidroksi, halogen, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, keto, amino, nitro, cijano, alkilsulfonil, alkilsulfinil, alkiltio, alkoksialkil, karbocikliloksi, heterociklil i heterociklilalkoksi;

i

R5 je zaštitna grupa za azot (drugačija od ter-butiloksikarbonila).

Izvođenje 71 može biti pirazol sa zaštićenim azotom prema Izvođenju 70, gde R5 je acetil.

Izvođenje 72 može biti pirazol sa zaštićenim azotom prema Izvođenju 70, gde struktura pirazola sa zaštićenim azotom odgovara formuli (XVI):

Izvođenje 73 može biti pirazol sa zaštićenim azotom prema Izvođenju 70, gde struktura pirazola sa zaštićenim azotom odgovara sledećoj formuli:

Izvođenje 74 može biti postupak za pripremanje supstituisanog pirazola, tautomera supstituisanog pirazola ili soli supstituisanog pirazola ili tautomera, gde

struktura pirazola odgovara formuli (I):

postupak se sastoji iz obrazovanja kompozicije, gde više od 30% (težinski) kompozicije se sastoji od supstituisanog pirazola sa zaštićenim azotom čija struktura odgovara formuli (IV):

R 1 A , R 1T3 i R<1>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, cijano, amino, alkil, aminoalkil, monoalkilamino, dialkilamino, alkoksi i alkoksialkil, gde

bilo koji ugljenik alkila, aminoalkila, monoalkilamina, dialkilamina, alkoksi ili alkoksialkila opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju

čine halogen, hidroksi i cijano; i

jedan od Y\ Y<2>,Y<3>,Y<*>i Y5 je =C(R<4>)-; i

jedan od Y\ Y<2>,Y<3>,Y<*>i Y5 je =N-; i

tri od Y\ Y<2>, Y<3>, Y<4>i Y<5>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od =C(H)- i =N-; i

R<4>je izabran od grupe koju čine vodnik, halogen, cijano, hidroksi, tiol, karboksi, nitro, alkil, karboksilalkil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilkarbonil, karbociklil, karbociklilalkil, karbociklilalkenil, karbocikliloksi, karbociklilalkoksi, karbocikliloksialkil, karbocikliltio, karbociklilsulfinil, karbociklilsulfonil, heterocikliltio, hetrociklilsulfinil, hetrociklilsulfonil, karbociklilalkoksi, karbociklilheterociklil, heterociklilalkil, heterocikliloksi, heterociklilalkoksi, amino, aminoalkil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, karbociklilamino, heterociklilamino, aminokarbonil, alkoksi, alkoksialkil, alkeniloksialkil, alkoksialkilamino, alkilaminoalkoksi, alkoksikarbonil, karbocikliloksikarbonil, heterocikliloksikarbonil, alkoksikarbonilamino, alkoksikarbociklilamino, alkoksikarbociklilalkilamino, aminosulfinil, aminosulfonil, alkilsulfonilamino, alkoksialkoksi, aminoalkoksi, aminoalkilamino, alkilaminoalkilamino, karbociklilalkilamino, alkilaminoalkilaminoalkilamino, alkilheterociklilamino, heterociklilalkilamino, alkilheterociklilalkilamino, karbociklilalkilheterociklilamino, heterociklilheterociklilalkilamino, alkoksikarbonilheterociklilamino, alkilaminokarbonil, alkilkarbonilamino, hidrazinil, alkilhidrazinil ili karbociklilhidrazinil, gde

bilo koji član te grupe koji se može supstituisati je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, alkenil, hidroksi, halogen, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, keto, amino, nitro, cijano, alkilsulfonil, alkilsulfinil, alkiltio, alkoksialkil, karbocikliloksi, heterociklil i heterociklilalkoksi;

i

R5 je zaštitna grupa za azot (drugačija od ter-butiloksikarbonila).

Izvođenje 75 može biti postupak prema Izvođenju 74, gde bar oko 50%

(težinskih) kompozicije se sastoji od supstituisanog pirazola sa zaštićenim azotom.

Izvođenje 76 može biti postupak prema Izvođenju 75, gde bar oko 75%

(težinskih) kompozcije sadrži supstituisani pirazol sa zaštićenim azotom.

Izvođenje 77 može biti postupak prema Izvođenju 76, gde bar oko 95%

(težinskih) kompozcije sadrži supstituisani pirazol sa zaštićenim azotom.

Izvođenje 78 može biti postupak prema Izvođenju 77, gde bar oko 97%

(težinskih) kompozcije sadrži supstituisani pirazol sa zaštićenim azotom.

Izvođenje 79 može biti postupak prema Izvođenju 78, gde bar oko 98.5%

(težinskih) kompozcije sadrži supstituisani pirazol sa zaštićenim azotom.

Izvođenje 80 može biti postupak prema Izvođenju 74, gde

Y<2>je=C(R<4>)-,i

V<4>i Y<5>su svaki =C(H)-.

Izvođenje 81 može biti postupak prema Izvođenju 80, gde R4 je vodonik.

Izvođenje 82 može biti postupak prema Izvođenju 81, gde R je vodonik.

Izvođenje 83 može biti postupak prema Izvođenju 82, gde R je vodonik.

Izvođenje 84 može biti postupak prema Izvođenju 83, gde

struktura supstituisanog pirazola odgovara sledećoj formuli:

struktura supstituisanog pirazola sa zaštićenim azotom odgovara sledećoj formuli:

Izvođenje 85 može biti postupak prema Izvođenju 84, gde bar oko 75%

(težinskih) jedinjenja se sastoji od kompozicije supstituisanog pirazola sa zaštićenim azotom.

Izvođenje 86 može biti postupak prema Izvođenju 84, gde bar oko 98.5%

(težinskih) kompozicije se sastoji od supstituisanog pirazola sa zaštićenim azotom.

Izvođenje 87 može biti postupak prema izvođenju 84, gde obrazovanje kompozicije se sastoji od: obrazovanja višefazne smeše postupkom koji obuhvata dovođenje u kontakt vode sa smešom koja se sastoji od supstituisanog pirazola sa zaštićenim azotom, organskim rastvaračem i nečistoćom; i

uklanjanja vode koja sadrži nečistoću iz višefazne smeše.

Izvođenje 88 može biti postupak prema Izvođenu 87 gde obrazovanje kompozicije se sastoji od: obrazovanja višefazne smeše postupkom koji obuhvata dovođenje u kontakt vodenog rastvora soli sa smešom koja sadrži supstituisani pirazol sa zaštićenim azotom, organski rastvarač i nečistoću i

uklanjanje vode sa nečistoćom (ili njihovih soli) iz višefazne smeše.

Izvođenje 89 može biti postupak prema Izvođenju 88, gde rastvor vodene soli sadrži amonijum i hloridne jonove.

Izvođenje 90 može biti postupak prema Izvođenju 84, gde obrazovanje kompozicije se sastoji od obrazovanja smeše rastvarač/anti-rastvarač postupkom koji obuhvata dovođenje u kontakt smeše koja sadrži supstituisani pirazol sa zaštićenim azotom i organskog rastvarača sa anti-rastvaračem.

Izvođenje 91 može biti postupak prema Izvođenju 90, gde:

rastvarač sadrži rastvarač izabran iz grupe koju čine tetrahidrofuran i toluen i anti-rastvarač koji obuhvata Ci-C6alkohol.

Izvođenje 92 može biti postupak prema Izvođenju 91, gde anti-rastvarač obuhvata izopropil alkohol.

Izvođenje 93 može biti postupak prema Izvođenju 90, gde smeša koja sadrži supstituisani pirazol sa zaštićenim azotom i organski rastvarač je na temperaturi većoj od 25°C kada je dovedena u kontakt sa smešom koja se sastoji od supstituisanog pirazola sa zaštićenim azotom i organskog rastvarača.

Izvođenje 94 može biti postupak prema Izvođenju 90, gde smeša koja se sastoji od supstituisanog pirazola sa zaštićenim azotom i organskog rastvarača je na temperaturi od oko 50 do oko 60°C kada je dovođena u kontakt sa smešom koju čini supstituisani pirazol sa zaštićenim azotom i organski rastvarač.

Izvođenje 95 može biti postupak prema Izvođenju 90, gde anti-rastvarač je na temperaturi većoj od 25°C kada se dovodi u kontakt sa smešom koja se sastoji od supstituisanog pirazola sa zaštićenim azotom i organskog rastvarača.

Izvođenje 96 može biti postupak prema Izvođenju 90, gde anti-rastvarač je na temperaturi od oko 50 do oko 60°C kada se dovodi u kontakt sa smešom koja se sastoji od supstituisanog pirazola sa zaštićenim azotom i organskim rastvaračem.

Izvođenje 97 može biti postupak prema Izvođenju 90, gde obrazovanje kompozicije dalje obuhvata zagrevanje smeše rastvarač/anti-rastvarač.

Izvođenje 98 može biti postupak prema Izvođenju 90, gde obrazovanje kompozicije dalje obuvata zagrevanje rastvarač/anti-rastvrača na temperaturi od oko 50 do oko 60°C.

Izvođenje 99 može biti kompozicija, gde više od 30% (težinskih) kompozicije se sastoji od jedinjenja čija struktura odgovara formuli (IV):

jedan od Y\ Y<2>, Y<3>, Y<*>i Y5 je =C(R<4>)-; i

jedan odY\Y2, Y<3>, Y<*>i Y5 je =N-; i

tri odY\Y<2>,Y<3>,Y4i Y<5>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od =C(H)-i=N-;i

R<4>je izabran od grupe koju čine vodnik, halogen, cijano, hidroksi, tiol, karboksi, nitro, alkil, karboksilalkil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilkarbonil, karbociklil, karbociklilalkil, karbociklilalkenil, karbocikliloksi, karbociklilalkoksi, karbocikliloksialkil, karbocikliltio, karbociklilsulfinil, karbociklilsulfonil, heterocikliltio, hetrociklilsulfinil, hetrociklilsulfonil, karbociklilalkoksi, karbociklilheterociklil, heterociklilalkil, heterocikliloksi, heterociklilalkoksi, amino, aminoalkil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, karbociklilamino, heterociklilamino, aminokarbonil, alkoksi, alkoksialkil, alkeniloksialkil, alkoksialkilamino, alkilaminoalkoksi, alkoksikarbonil, karbocikliloksikarbonil, heterocikliloksikarbonil, alkoksikarbonilamino, alkoksikarbociklilamino, alkoksikarbociklilalkilamino, aminosulfinil, aminosulfonil, alkilsulfonilamino, alkoksialkoksi, aminoalkoksi, aminoalkilamino, alkilaminoalkilamino, karbociklilalkilamino, alkilaminoalkilaminoalkilamino, alkilheterociklilamino, heterociklilalkilamino, alkilheterociklilalkilamino, karbociklilalkilheterociklilamino, heterociklilheterociklilalkilamino, alkoksikarbonilheterociklilamino, alkilaminokarbonil, alkilkarbonilamino, hidrazinil, alkilhidrazinil ili karbociklilhidrazinil, gde

bilo koji član te grupe koji se može supstituisati je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, alkenil, hidroksi, halogen, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, keto, amino, nitro, cijano, alkilsulfonil, alkilsulfinil, alkiltio, alkoksialkil, karbocikliloksi, heterociklil i heterociklilalkoksi;

i

R5 je zaštitna grupa za azot (drugačija od ter-butiloksikarbonila).

Izvođenje 100 može biti kompozicija prema Izvođenju 99, gde bar oko 75%

(težinskih) kompozicije se sastoji od jedinjenja.

Izvođenje 101 može biti kompozicija prema Izvođenju 99, gde bar oko 98.5% (težinskih) kompozicije se sastoji od jedinjenja.

Izvođenje 102 može biti kompozciija prema Izvođenju 99, gde struktura jedinjenja odgovara seledećoj formuli:

Izvođenje 103 može biti kompozicija prema Izvođenju 102, gde bar oko 75% (težinskih) kompozicije čini jedinjenje.

Izvođenje 104 može biti kompozicija prema Izvođenju 102, gde bar oko 98.5% (težinskih) kompozicije čini jedinjenje.

Izvođenje 105 može biti postupak dobijanja supstituisanog pirazola, tautomera supstituisanog pirazola ili soli supstituisanog pirazola ili tautomera, gde

struktura supstituisanog pirazola odgovara formuli (I):

postupka koji se sastoji od skidanja zaštite sa bar jednog azota supstituisanog pirazola sa zaštićenim azotom; i

struktura supstituisanog pirazola sa zaštićenim azotom odgovara formuli

(IV):

R , R i R su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, cijano, amino, alkil, aminoalkil, monoalkilamino, dialkilamino, alkoksi i alkoksialkil, gde

bilo koji ugljenik alkila, aminoalkila, monoalkilamina, dialkilamina, alkoksi ili alkoksialkila opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju

čine halogen, hidroksi i cijano; i

jedan od Y', Y<2>,Y<3>,Y<4>i Y5 je =C(R<4>)-; i

jedan odY<]>,Y<2>, Y<3>,Y<4>i Y5 je<=>N-; i

tri od Y\ Y<2>, Y<3>,Y<4>i Y<5>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od =C(H)- i =N-; i

R<4>je izabran od grupe koju čine vodnik, halogen, cijano, hidroksi, tiol, karboksi, nitro, alkil, karboksilalkil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilkarbonil, karbociklil, karbociklilalkil, karbociklilalkenil, karbocikliloksi, karbociklilalkoksi, karbocikliloksialkil, karbocikliltio, karbociklilsulfinil, karbociklilsulfonil, heterocikliltio, hetrociklilsulfinil, hetrociklilsulfonil, karbociklilalkoksi, karbociklilheterociklil, heterociklilalkil, heterocikliloksi, heterociklilalkoksi, amino, aminoalkil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, karbociklilamino, heterociklilamino, aminokarbonil, alkoksi, alkoksialkil, alkeniloksialkil, alkoksialkilamino, alkilaminoalkoksi, alkoksikarbonil, karbocikliloksikarbonil, heterocikliloksikarbonil, alkoksikarbonilamino, alkoksikarbociklilamino, alkoksikarbociklilalkilamino, aminosulfinil, aminosulfonil, alkilsulfonilamino, alkoksialkoksi, aminoalkoksi, aminoalkilamino, alkilaminoalkilamino, karbociklilalkilamino, alkilaminoalkilaminoalkilamino, alkilheterociklilamino, heterociklilalkilamino, alkilheterociklilalkilamino, karbociklilalkilheterociklilamino, heterociklilheterociklilalkilamino, alkoksikarbonilheterociklilamino, alkilaminokarbonil, alkilkarbonilamino, hidrazinil, alkilhidrazinil ili karbociklilhidrazinil, gde

bilo koji član te grupe koji se može supstituisati je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, alkenil, hidroksi, halogen, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, keto, amino, nitro, cijano, alkilsulfonil, alkilsulfinil, alkiltio, alkoksialkil, karbocikliloksi, heterociklil i heterociklilalkoksi;

i

R5 je zaštitna grupa za azot (drugačija od ter-butiloksikarbonila).

Izvođenje 106 može biti postupak prema Izvođenju 105, gde R<5>je acetil.

Izvođenje 107 može biti postupak prema Izvođenju 105, gde se skidanje zaštite dešava u sredini koja ima pH veći od 7.

Izvođenje 108 može biti postupak prema Izvođenju 107, gde skidanje zaštite se dešava u sredini koja ima pH koji je bar oko 11.

Izvođenje 109 može biti postupak prema Izvođenju 107, gde

skidanje zaštite obuhvata pretvaranje supstuitanog pirazola sa zaštićenim azotom u supstutisani pirazol sa delimično skinutom zaštitom u baznoj sredini i

struktura supstituisanog pirazola sa delimično skinutom zaštitom odgovara formuli (XVII):

Izvođenje 110 može biti postupak prema Izvođenju 109, gde struktura supstituisanog pirazola sa delimično skinutom zaštitom odgovara formuli

(XVIII):

Izvođenje 111 može biti postupak prema Izvođenju 107, gde:

skidanje zaštite obuhvata pretvaranje supstituisanog pirazola sa zaštićenim azotom u supstutisani pirazol sa dvostruko skinutom zaštitom u baznoj sredini i struktura supstituisanog pirazola sa dvostruko skinutom zaštitom odgovara formuli (XV):

Izvođenje 112 može biti postupak prema Izvođenju 111 u kome struktura supstitusanog pirazola sa dvostruko skinutom zaštitom odgovara sledećoj formuli:

Izvođenje 113 može biti postupak prema Izvođenju 105, gde sikdanje zaštite se dešava u sredini koja ima pH niži od 7.

Izvođenje 114 može biti postupak prema Izvođenju 113, gde skidanje zaštite se sastoji od dovođenja u kontakt kiseline i toluena sa supstituisanim pirazolom sa zaštićenim azotom.

Izvođenje 115 može biti postupak prema Izvođenju 114, gde Y<2>je=C(R<4>)-i

V<4>i Y<5>su svaki =C(H)-.

Izvođenje 116 može biti postupak prema Izvođenju 115, gde R4 je vodonik.

Izvođenje 117 može biti postupak prema Izvođenju 116, gde R je vodonik.

Izvođenje 118 može biti postupak prema Izvođenju 117, gde R3B je vodonik.

Izvođenje 119 može biti postupak prema Izvođenju 118, gde:

struktura supstituisanog pirazola odgovara sledećoj formuli:

struktura supstituisanog pirazola odgovara formuli (XVI).

Izvođenje 120 može biti postupak prema Izvođenju 105, gde skidanje zaštite obuhvata: obrazovanje kisele smeše postupkom koji obuhvata dovođenje u kontakt supstitusanog pirazola sa zaštićenim azotom sa kiselinom u reaktoru i dovođenje u kontakt kisele smeše sa bazom i

održavanje temperature kisele smeše na bar 65°C između obrazovanja kisele smeše i dodavanja baze.

Izvođenej 121 može biti postupak prema Izvođenju 120, gde: Yje=C(R<4>)-,i

V<4>i Y<5>su svaki =C(H)-.

Izvođenje 122 može biti postupak prema Izvođenju 121, gde R4 je vodonik.

Izvođenje 123 može biti postupak prema Izvođenju 122, gde R je vodonik.

Izvođenje 124 može biti postupak prema Izvođenju 123, gde R3B je vodonik.

Izvođenje 125 može biti postupak prema Izvođenju 124, gde

struktura supstituisanog pirazola odgovara sledećoj formuli:

struktura supstitusanog pirazola sa zaštićenim azotom odgovara formuli

(XVI):

Izvođenje 126 može biti postupak prema Izvođenju 105, gde skidanje zaštite obuhvata: obrazovanje kisele smeše postupkom koji se sastoji od dovođenja u kontakt supstituisanog pirazola sa zaštićenim azotom sa kiselinom i dovođenje kisele smeše sa bazom da bi se obrazovala smeša koja ima veći pHi

zagrevanje smeše sa višim pH do temperature više od 25°C.

Izvođenje 127 može biti postupak prema Izvođenju 126, gde temperatura smeše sa višim pH je održavana viša od 25°C u toku bar oko 1 sat.

Izvođenje 128 može biti postupak prema Izvođenju 126, gde smeša sa višim pH je zagrevana do temeprature od oko 65 do oko 80°C.

Izvođenje 129 može biti postupak prema Izvođenju 126, gde smeša sa višim pH je veća od oko 65 do oko 80°C u toku bar oko 1 sat.

Izvođenje 130 može biti postupak prema Izvođenju 126, gde Yje=C(R<4>)-,i

V<4>i Y<5>su svaki =C(H)-.

Izvođenje 131 može biti postupak prema Izvođenju 130, gde R4 je vodonik.

Izvođenje 132 može biti postupak prema Izvođenju 131, gde R3C je vodonik.

Izvođenje 133 može biti postupak prema Izvođenju 132, gde R<3B>je vodonik.

Izvođenje 134 može biti postupak prema Ivzođenju 133, gde

struktura supstituisanog pirazola odgovara strukturi sledeće formule:

struktura supstituisanog pirazola sa zaštićenim azotom odgovara formuli

(XVI):

Izvođenje 135 može biti postupak prema Izvođenju 134, gde temperatura smeše sa višim pH je održavana viša od 25°C u toku bar oko 1 sat.

Izvođenje 136 može biti postupak prema Izvođenju 134, gde smeša sa višom pH je zagrevana do temeprature od oko 65 do oko 80°C.

Izvođenje 137 može biti postupak prema Izvođenju 134, gde smeša sa višim pH je zagrevana od oko 65 do oko 80°C u toku bar oko 1 sat.

Izvođenje 138 može biti postupak za pripremanje supstituisanog pirazola, tautomera susptituisanog pirazola ili soli supstituisanog pirazola ili tautomera,

struktura supstitusianog pirazola odgovara formuli (XV) ili formuli (XVIII):

postupak se sastoji od skidanja zaštite sa bar jednog azota supstitusanog pirazola sa zaštićenim azotom i

struktura supstitusanog pirazola sa zaštićenim azotom odgovara strukturi formule (IV):

R3A,R3<B>i R<3C>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, cijano, amino, alkil, aminoalkil, monoalkilamino, dialkilamino, alkoksi i alkoksialkil, gde

bilo koji ugljenik alkila, aminoalkila, monoalkilamina, dialkilamina, alkoksi ili alkoksialkila opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju

čine halogen, hidroksi i cijano; i

jedan od V1,Y2,Y3,V4iY<5>je =C(R<4>)-; i

jedan odY<l>,Y2,Y<3>,Y<4>i Y5 je =N-; i

tri od Y<!>, Y<2>, Y<3>, Y<*>i Y<5>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od =C(H)- i =N-; i

R<4>je izabran od grupe koju čine vodnik, halogen, cijano, hidroksi, tiol, karboksi, nitro, alkil, karboksilalkil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilkarbonil, karbociklil, karbociklilalkil, karbociklilalkenil, karbocikliloksi, karbociklilalkoksi, karbocikliloksialkil, karbocikliltio, karbociklilsulfinil, karbociklilsulfonil, heterocikliltio, hetrociklilsulfinil, hetrociklilsulfonil, karbociklilalkoksi, karbociklilheterociklil, heterociklilalkil, heterocikliloksi, heterociklilalkoksi, amino, aminoalkil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, karbociklilamino, heterociklilamino, aminokarbonil, alkoksi, alkoksialkil, alkeniloksialkil, alkoksialkilamino, alkilaminoalkoksi, alkoksikarbonil, karbocikliloksikarbonil, heterocikliloksikarbonil, alkoksikarbonilamino, alkoksikarbociklilamino, alkoksikarbociklilalkilamino, aminosulfinil, aminosulfonil, alkilsulfonilamino, alkoksialkoksi, aminoalkoksi, aminoalkilamino, alkilaminoalkilamino, karbociklilalkilamino, alkilaminoalkilaminoalkilamino, alkilheterociklilamino, heterociklilalkilamino, alkilheterociklilalkilamino, karbociklilalkilheterociklilamino, heterociklilheterociklilalkilamino, alkoksikarbonilheterociklilamino, alkilaminokarbonil, alkilkarbonilamino, hidrazinil, alkilhidrazinil ili karbociklilhidrazinil, gde

bilo koji član te grupe koji se može supstituisati je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, alkenil, hidroksi, halogen, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, keto, amino, nitro, cijano, alkilsulfonil, alkilsulfinil, alkiltio, alkoksialkil, karbocikliloksi, heterociklil i heterociklilalkoksi;

i

R5 je zaštitna grupa za azot (osim ter-butiloksikarbonila).

Izvođenje 139 može biti postupak prema Izvođenju 138, gde R<5>je acetil.

Izvođenje 140 može biti postupak prema Izvođenju 138, gde skidanje zaštite se dešava u sredini koja ima pH koji je veći od 7.

Izvođenje 141 može biti postupak prema Izvođenju 140, gde skidanje zaštite se dešava u sredini koja ima pH koji je bar oko 11.

Izvođenje 142 može biti postupak prema Izvođenju 140, gde:

skidanje se sastoji od pretvaranja supstitusanog pirazola sa zaštićenim azotom u supstituisani pirazol u baznoj sredini i struktura supstitusanog pirazola odgovara strukturi formule (XVII):

Izvođenje 143 može biti postupak prema Izvođenju 142, gde struktura supstituisanog pirazola odgovara formuli (XIX):

Izvođenje 144 može biti postupak prema Izvođenju 142, gde struktura supstituisanog pirazola odgovara formuli (XVIII):

Izvođenje 145 može biti postupak prema Izvođenju 144, gde struktura supstituisanog pirazola odgovara sledećoj formuli:

Izvođenje 146 može biti postupak prema Izvođenju 140, gde

skidanje zaštite obuhvata pretvaranje supstituisanog pirazola sa zaštićenim azotom u supstituisani pirazol u baznoj sredini i

struktura supstituisanog pirazola odgovara formuli (XV):

Izvođenje 147 može biti postupak prema Izvođenju 146, gde struktura supstituisanog pirazola odgovara sledećoj formuli:

Izvođenje 148 može biti postupak prema Izvođenju 138, u kome skidanje zaštite se dešava u sredini koja ima pH manji od 7.

Izvođenje 149 može biti supstituisani pirazol, tautomer supstituisanog pirazola ili soli supstituisanog pirazola ili tautomera gde:

struktura supstituisanog pirazola odgovara formuli (XVIII):

R , R i R^ su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, cijano, amino, alkil, aminoalkil, monoalkilamino, dialkilamino, alkoksi i alkoksialkil, gde

bilo koji ugljenik alkila, aminoalkila, monoalkilamina, dialkilamina, alkoksi ili alkoksialkila opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju

čine halogen, hidroksi i cijano; i

jedan od Y\ Y<2>, Y<3>, Y<4>i Y5 je =C(R<4>)-; i

jedan od Y\ Y<2>, Y<3>, Y4 i Y<5>je=N-; i

tri od Y\Y2, Y<3>, Y<4>i Y<5>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od =C(H)- i =N-; i

R<4>je izabran od grupe koju čine vodnik, halogen, cijano, hidroksi, tiol, karboksi, nitro, alkil, karboksilalkil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilkarbonil, karbociklil, karbociklilalkil, karbociklilalkenil, karbocikliloksi, karbociklilalkoksi, karbocikliloksialkil, karbocikliltio, karbociklilsulfinil, karbociklilsulfonil, heterocikliltio, hetrociklilsulfinil, hetrociklilsulfonil, karbociklilalkoksi, karbociklilheterociklil, heterociklilalkil, heterocikliloksi, heterociklilalkoksi, amino, aminoalkil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, karbociklilamino, heterociklilamino, aminokarbonil, alkoksi, alkoksialkil, alkeniloksialkil, alkoksialkilamino, alkilaminoalkoksi, alkoksikarbonil, karbocikliloksikarbonil, heterocikliloksikarbonil, alkoksikarbonilamino, alkoksikarbociklilamino, alkoksikarbociklilalkilamino, aminosulfinil, aminosulfonil, alkilsulfonilamino, alkoksialkoksi, aminoalkoksi, aminoalkilamino, alkilaminoalkilamino, karbociklilalkilamino, alkilaminoalkilaminoalkilamino, alkilheterociklilamino, heterociklilalkilamino, alkilheterociklilalkilamino, karbociklilalkilheterociklilamino, heterociklilheterociklilalkilamino, alkoksikarbonilheterociklilamino, alkilaminokarbonil, alkilkarbonilamino, hidrazinil, alkilhidrazinil ili karbociklilhidrazinil, gde

bilo koji član te grupe koji se može supstituisati je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, alkenil, hidroksi, halogen, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, keto, amino, nitro, cijano, alkilsulfonil, alkilsulfinil, alkiltio, alkoksialkil, karbocikliloksi, heterociklil i heterociklilalkoksi;

i

R5 je zaštitna grupa za azot (osim ter-butiloksikarbonila).

Izvođenje 150 može biti supstituisani pirazol, tautomer ili so prema Izvođenju 149, gde struktura supstituisanog pirazola odgovara formuli

(XVII):

Izvođenje 151 može biti supstituisani pirazol, tautomer ili so prema Izvođenju 150, gde struktura supstituisanog pirazola odgovara formuli

(XIX):

Izvođenje 152 može biti supstituisani pirazol, tautomer ili so prema Izvođenju 150, gde struktura supstituisanog pirazola odgovara formuli

(XVIII):

Izvođenje 153 može biti supstituisani pirazol, tautomer ili so prema Izvođenju 152, gde struktura supstituisanog pirazola odgovara sledećoj formuli:

Izvođenje 154 može biti farmaceutska kompozicija, gde se farmaceutska kompozicija sastoji od terapeutski efikasne količine supstituisanog pirazola, tautomera supstituisanog pirazola ili faramceutski prihvatljive soli supstituisanog pirazola ili tautomera navedenog u Izvođenju 1.

Izvođenje 155 može biti farmaceutska kompozicija, gde se farmaceutska kompozicija sastoji od terapeutski efikasne količine supstituisanog pirazola, tautomera supstituisanog pirazola ili faramceutski prihvatljive soli supstituisanog pirazola ili tautomera navedenog u Izvođenju 17.

Izvođenje 156 može biti farmaceutska kompozicija, gde se farmaceutska kompozicija sastoji od terapeutski efikasne količine supstituisanog pirazola, tautomera supstituisanog pirazola ili faramceutski prihvatljive soli supstituisanog pirazola ili tautomera navedenog u Izvođenju 34.

Izvođenje 157 može biti farmaceutska kompozicija, gde se farmaceutska kompozicija sastoji od terapeutski efikasne količine supstituisanog pirazola, tautomera supstituisanog pirazola ili faramceutski prihvatljive soli supstituisanog pirazola ili tautomera navedenog u Izvođenju 55.

Izvođenje 158 može biti farmaceutska kompozicija, gde se farmaceutska kompozicija sastoji od terapeutski efikasne količine supstituisanog pirazola, tautomera supstituisanog pirazola ili faramceutski prihvatljive soli supstituisanog pirazola ili tautomera navedenog u Izvođenju 74.

Izvođenje 159 može biti farmaceutska kompozicija, gde se farmaceutska kompozicija sastoji od terapeutski efikasne količine supstituisanog pirazola, tautomera supstituisanog pirazola ili faramceutski prihvatljive soli supstituisanog pirazola ili tautomera navedenog u Izvođenju 105.

G. Sprečavanje ili lečenje stanja upotrebom jedinjenja dobijenih ovim

pronalaskom

Ovaj pronalazak se odnosi delom na sprečavanje ili lečenje stanja (tipično patoloških stanja) kod sisara( npr.ljudi, kućnih ljubimaca, životinja na farmi, laboratorijskih životinja, životinja u zoološkom vrtu ili divljih životinja) koje imaju ili su izložene takvim stanjima.

Neka izvođenja ovog pronalaska se odnose na postupak za sprečavanje ili lečenje stanja u kojem posreduje p-38. Ovde korišćen izraz'stanje u kome posreduje p38' se odnosi na bilo koje stanje (naročto patološka stanja,npr.bolesti ili poremećaje) u kojima p38 kinaza (naročito p38a kinaza) igra ulogu, ili kontrolom od strane same p38 kinaze ili izazivanjem od strane p38 kinaze oslobađanja drugog faktora kao što je na primer IL-1, IL-6 ili IL-8. Prema tome, bolesno stanje u kome na primer IL-1 je glavna komponenta i čija proizvodnja ili dejstvo je pogoršano ili čije izlučivanje je odgovor na p38, smatraće se poremećajem u kome posreduje p38.

Jedinjenja prema ovom pronalasku generalno teže da budu korisna u lečenju ili sprečavanju patoloških stanja koja uključuju ali nisu ograničena na: zapaljenja;

artritis, kao što je reumatoidni artritis, spondiloartropatije, gihtični artritis, osteoartritis, eritematozni artritis sitemskog lupusa, mladalački artritis, osteoartritis i gihtični artritis;

neuroinflamacij e;

bol( tj.upotreba jedinjenja kao analgetika) kao stoje neuropatski bol; groznica( tj.upotreba jedinjenja kao antipiretika);

plućne bolesti ili zapaljenja pluća, kao što su respiratorni distres sindrom kod odraslih, pulmonarna sarkioidosa, silikoza i bolesti hroničnih plućnih zapaljenja;

kardiovaskulane bolesti, kao što su ateroskleroza, infarkt miokarda (kao što su postmiokardialne infarktne indikacije), tromboza, kongestivni zastoj srca, srčane reperfuzine povrede i komplikacije u vezi sa hipertenzijom i/ili zastojem srca kao što su vaskularna oštećenja organa,

kardiomiopatija;

udar, kao što je ishemični i hemoragični udar;

ishemija, kao što je moždana ishemija i ishemija kao posledica srčanog /koronarnog 'bypass' -a;

reperfuzione povrede;

renalne reperfuzione povrede;

edem mozga;

neurotrauma i trauma mozga, kao što su unutrašnje povrede mozga; neurodegenerativni poremećaji;

poremećaji centralnog nervnog sistema (oni uključuju, na primer, poremećaje koji imaju inflmatornu ili apoptotičku komponentu) kao što su Alzheimer-ova bolest, Parkinson-ova bolest, Huntington-ova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, povrede kičme i periferna neuropatija;

bolesti jetre i nefritis;

gastrointestinalna stanja, kao što su bolest zapaljenja creva, Chron-ova bolest, gastritis, sindrom iritiranih creva i ulcerozni kolitis;

ulcerozne bolest kao što je čir želudca;

ofatamološke bolesti kao što je retinitis, retinopatije (kao što je dijabetičarska retinopatija), uveitis, okularna fotofobija, neglaukomska atrofija očnog nerva i makularna degeneracija u vezi sa godinama (ARMD)

(kao što je atrofični oblik ARMD);

oftamološka stanja, kao što su odbacivanja grafta rožnjače, okularne neovaskularizacije, retinalne neovaskularizacije (kao što je

neovaskularizacija koja prati povredu ili infekciju) i retinolentalna fibroplazija;

glaukom, kao što je primarni glaukom otvorenog ugla (POAG), juvenilni početak primarnog glaukoma otvorenog ugla, glaukom zatvorenog ugla, pseudoeksfolijativni glaukom, prednja ishemična optična neuropatija (AION), okularna hipertenzija, Reiger-ov sindrom, glaukom normalne tenzije, neurovaskularni glaukom, okularno zapaljenje i glaukom izazvan kortikosteroidima;

akutne povrede očnog tkiva i očne traume, kao što su post-traumatični glaukom, traumatična optička neuropatija i centralna retinalna arterijska okružja (CRAO);

šećerna bolest;

dijabetičarska nefropatija;

stanja u vezi sa kožom, kao što je psorijaza, ekcem, opekotine, dermatitis, obrazovanje keloida, obrazovanje tkiva ožiljka i angiogenski poremećaji;

virusne i bakterijske infekcije kao što je sepsa, septički šok, gram negativna sepsa, malarija, meningitis, oportunističke infekcije, sekundarna kaheksija kod infekcije ili maligniteta, sekundarna kaheksija kod stečenog sindroma imune deficijencije (AIDS), AIDS, ARC (AIDS related comples-kompleksi u vezi sa AIDS-om), upala pluća i virusi herpesa;

mijalgije usled infekcije;

grip;

endotoksični šok;

sindrom toksičnog šoka;

autoimuna bolest kao što je reakcija graft-domaćin i odbacivanja alografta; bolest resorpcije kostiju, kao što je osteoporooza;

multiple skleroza;

poremećaji ženskog reproduktivnog sistema, kao što je endometrioza; patološka, ali ne maligna, stanja, kao što su hemangiomi (kao što je infantilni hemangiom), angiofibrom nazofarinska i vaskularna nekroza kosti; benigni i maligni tumori/neoplazija uključujući kancer, kao što je kolorektalni kancer, kancer mozga, kancer kosti, neoplazija koja potiče iz epitelijalnih ćelija (epitelijalni karcinom) kao što je karcinom bazalnih ćelija, adenokarcinom, gastrointestinalni kancer kao što je kancer usne, kancer usta, ezofagelni kancer, kancer tankog creva i kancer želudca, kancer creva, kancer jetre, kancer bešike, kancer pankreasa, kancer jajnika, cervikalni kancer, kancer pluća, kancer grudi, kancer kože kao što kancer skvamoznih ćelija i bazalnih ćelija, kancer prostate, karcinom renalnih ćelija i drugi poznati kanceri koji utiču na epitelijalne ćelije u čitavom telu;

leukemija;

limfom, kao što je limfom B ćelija;

sistemska lupusna eritromatoza (SLE);

angiogeneza uključujući neoplaziju; i metastaze.

Neka izvođenja prema ovom pronalasku se alternativno (ili dodatno) odnose na postupak sprečavanja ili lečenja stanja u kojima posreduje TNF. Ovde korišćeni izraz 'stanja u kojima posreduje TNF' odnosi se na bilo koje stanje (naročito bilo koje patološko stanje,tj.bolest ili poremećaj) u kome TNF ima ulogu ulogu, ili kontrolom samog TNF-a ili izazivanjam oslobađanja drugog monokina od strane TNF, kao što su na primer, IL-1, IL-6 i/ili IL8. Bolest kao stanje u kome, na primer, IL-1 je glavna komponenta i čija proizvodnja ili dejstvo je pojačano ili je izlučen kao odgovor na TNF, bi se prema tome smatrala poremećajem u kome posreduje TNF.

Primeri poremećaja u kojima posreduje TNF uključuju zapaljenja( npr.reumatoidni artritis), autoimunu bolest, odbacivanje grafta, multiple skelrozu, fibrotičke bolesti, kancer, infektivne bolesti( npr.malarija, mikrobakterijska infekcija, meningitis itd.), groznica, psorijaza, kardiovaskularna bolset( npr.post-ishemičke reperfuzine povrede i kongestivni zastoj srca), plućne bolesti, hemoragija, koagulacija, hiperoksične alveolarne povrede, oštećenja usled zračenja, odgovori akutnom fazom kao što su oni viđeni kod infekcija i sepsa i u toku šoka( npr.septičkog šoka, hemodinamičkog šoka, itd.), kaheksija i anoreksija. Takva stanja takođe uključuu infektivne bolesti. Takve infektivne bolesti ukl jučuju na primer, malariju, mikrobakterijske infekcije, meningitis. Takve infektivne bolesti takođe uključuju virusne infekcije kao što je HTV, virus gripa i virus herpesa, uključujući virus herpes simpleksa tipa l(HSV-l), herpes simpleks virus tipa-2 (HSV-2), citomegalovirus (CMV), virus varičela-zoster (VZV), Epstein-Barr-ov virus, humani herpesvirus-6 (HHV-6), humani herpesvirus-7 (HHV-7), humani herpesvirus-8 (HHV-8), pseudo besnilo i rinotraheitis između ostalih.

S obzirom da TNF-(3 ima blisku strukturnu homologiju sa TNF-a (takođe poznatim kao kachektin) i zbog toga što svaki uključuje slični biološki odgovor i vezuje se za isti ćelijski receptor, sinteza oba i TNF-a i TNF-[3 teži da bude inhibirana sa jedinjenjima prema ovom pronalasku i prema tome ovde se zajedno poziva na 'TNF' osim ukoliko nije specifično drugačije opisano.

Neka izvođenja prema ovom pronalasku su alternativno (ili dodatno) usmerena na postupak za sprečavanje ili lečenje stanja u kojima posreduje ciklooksigenaza-2. Ovde korišeni izraz 'stanja u kojima posreduje ciklooksigenaza-2' odnosi se na bilo koje stanje (naročito patološka stanjatjbolesti i poremećaje) u kojima ciklooksigenaza-2 ima ulogu ili kontolu same ciklooksigenaze ili izaziva oslobađanje drugog faktora od strane ciklooksigenaze-2. Mnogo stanja u kojima posreduje ciklooksigenaza-2 su poznata u stanju tenike i uključuju na primer zapaljenja i druge poremećaje u kojima posreduje ciklooksigenaza date kod Čarter et al. u US Patentu br 6,271,253.

U nekim izvođenjima od naročitog interesa, stanje lečeno ili sprečeno postupcima prema ovom pronalasku obuhvata zapaljenje.

U nekim izvođenjima od naročitog interesa, stanje lečeno ili sprečeno postupcima prema ovom pronalasku obuhvata artritis.

U nekim izvođenjima od naročitog interesa, stanje lečeno ili sprečeno postupcima prema ovom pronalasku obuhvata reumatoidni artritis.

U nekim izvođenjima od naročitog interesa, stanje lečeno ili sprečeno postupcima prema ovom pronalasku obuhvata astmu.

U nekim izvođenjima od naročitog interesa, stanje lečeno ili sprečeno postupcima prema ovom pronalasku obuhvata koronarna stanja.

U nekim izvođenjima od naročitog interesa, stanje lečeno ili sprečeno postupcima prema ovom pronalasku obuhvata gubitak koštane mase.

U nekim izvođenjima od naročitog interesa, stanje lečeno ili sprečeno postupcima prema ovom pronalasku obuhvata limfom B-ćelija.

Fraza 'sprečavanje stanja' označava smanjivanje rizika (ili odlaganje) početka stanja kod sisara koji nemaju to stanje, ali su predisponirani da ga imaju. Nasuprot frza 'lečenje stanja' označava ublažavanje, suzbijanje ili iskorenjivanje postojećih stanja.

Raznovrsni postupci mogu biti korišćeni sami ili u kombinaciji sa davanjem ovde opisanih pirazolnih jedinjenja. Na primer, jedinjenja mogu biti davana oralno, intravaskularno (IV), intraperitonealno, subkutanozno, intramuskularno (IM), inhalaciono pomoću spreja, rektalno ili loklano.

Tipično, jedinjenje opisano u ovom opisu se daje u količini efikasnoj da inhibira p38 kinazu (naročito p38a kinazu), TNF (naročito TNF-a) i/ili ciklooksigenazu (naročito ciklooksigenazu-2). Poželjna ukupna dnevna doza jedinjenja pirazola (davana u jednoj ili izdeljenim dozama) je tipično od oko 0.01 do oko 100 mg/kg, poželjnije od oko 0.1 do oko 50 mg/kg i čak poželjnije od oko 0.5 do oko 30 mg/kg( tj.mg jedinjenja pirazola po kg telesne težine). Dozna jedinica kompozicije može sadržati takve količine ili njihove višestruke podkoličine da bi se napravila dnevna doza. U mnogo slučajeva, davanje jedinjenja će biti ponovljeno puno puta u toku dana (tipično ne više od 4 puta). Višestruke dnevne doze mogu biti korišćene da povećaju ukupnu dnevnu dozu ukoliko je potrebno.

Faktori koji utiču na poželjni dozni režim uključuju tip, godine, težinu, pol, ishranu, i stanje pacijenta; ozbiljnost patoloških stanja; način davanja; farmakološka razmatranja kao što su aktivnost, efikasnost, farmakokinetiku i toksikološki profili određenih korišćenih jedinjenja pirazola; korišćenje sistema za dostavljanje leka; da li se jedinjenje pirazola daje kao deo kombinacije lekova. Prema tome dozni režim koji se koristi može široko varirati i prema tome može odstupati od poželjnih gore iznetih doznih režima.

Prikazana jedinjenja mogu biti korišena u ko-terapiji, delimičnoj ili kompletnoj umesto drugih konvencionalnih anti-zapeljenskih lekova, zajedno sa steroidima, inhibitorima ciklooksigenaze-2, nesteroidnim antiinflamatornim lekovima ('NSAIDs'), antireumatskim lekovima koji modifikuju bolest ('DMARDs'), imunosupresivnim sredstvima, inhibitorima 5-lipoksigenaze, antagonistima leukotriena B4 ('LTB4') i inhibitorima hidrolaza leukotriena A4 ('LTA4').

Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja dobijenja ovim

pronalaskom

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije (ili 'lekove') koji sadrže gore opisane supstituisane pirazole (uključujući tautomere jedinjenja i faramceutski prihvatljive soli jedinjenja i tautomera) i postupke za pripremanje faramceutskih kompozicija koji sadrže ova jedinjenja u kombinaciji sa jednim ili više ne-toksičnih, farmaceutsko-prihvatljivih nosača, razblaživača, sredstava za kvašenje ili suspendovanje, nosača i/ili adjuvanata (nosača, razblaživača, sredstava za kvašenje ili suspendovanje, nosača i adjuvanata na koje se zajedno u ovom opisu poziva kao na'materijale nosače'); i/ili drugim aktivnim sastojcima. Poželjna kompozicija zavisi od postupka davanja. Formulacije lekova su generalno diskutovane u na primer u Hoover, John E.Remington' s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co, Easton, PA; 1975) (uključen kao referenca u ovaj opis). Videti takođe, Liberman, H.A. Lachman, L. eds.,Pharamceutical Dosage Forms(Marcel Deker, New York, N.Y., 1980 (uključen kao referenca u ovaj opis). U mnogo poželjnih izvođenja, faramceutska kompozicija je napravljena u obliku dozne jedinice koja sadrži određenu količinu aktivne supstance. Tipično farmaceutska kompozicija sadrži od oko 0.1 do 1000 mg (i određenije, 7.0 do 350 mg) supstituisanog pirazola.

Čvrsti dozni oblici za oralno davanje uključuju, na primer, tvrde ili mekane kapsule, tablete, pilule, praškove i granule. U takvim čvrstim doznim oblicima, supstituisani pirazoli se obično kombinuju sa jednim ili više adjuvanata. Ukoliko se dajuper os,supstituisani pirazoli mogu biti pomešani sa laktozom, saharozom, škrobom, škrobom u prahu, celuloznim estrima alkanskih kiselina, celuloznim alkil estrima, talkom, stearinskom kiselinom, magnezijum stearatom, magnezijum oksidom, natrijumovim i kalcijumovim solima fosforne i sumporne kiseline, želatinom, gumom akacije, natrijum alginatom, polivinilpirolidonom i/ili polivinil alkoholom i zatim tabletirane ili inkapsulirane za uobičajenu primenu. Takve kapsule ili

tablete mogu sadržati formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem koje mogu biti obezbeđene kao disperzija jedinjenja prema ovom pronalasku u hidroksipropilmetil celulozi. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblici takođe mogu sadržati sredstva za puferovanje, kao što je natrijum citrat ili magnezijum ili kalcijum karbonat ili bikarbonat. Dodatno, tablete ili pilule mogu biti pripremljene sa entero oblogama.

Tečni dozni oblici za oralno davanje uključuju, na primer, farmaceutski prihvatljive emulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire koji sadrže inertne razblaživače obično korišćene u struci( npr.vodu). Takve kompozicije takođe mogu sadržati adjuvante kao što su sredstva za kvašenje, emulgovanje, suspendovanje, koregense ukusa( npr.zaslađivače) i/ili sredstva za davanje mirisa.

'Paranteralno davanje' uključuje subkutanozne injekcije, intravenske injekcije, instramuskularne injekcije, intrastemalne injekcije i infuzije. Injektibilni preparati( npr.sterilne injektibilne vodene ili uljane suspenzije) mogu biti formulisane pomoću poznatih tehnika,v korišćenjem pogodnih sredstva za dispergovanje, sredstva za kvašenje i/ili sredstva za suspendovanje. Prihvatljivi materijali nosača uključuju, na primer vodu, 1,3-butandiol, Ringer-ov rastvor, izotonični natrijum hloridni rastvor, blaga čvrsta ulja( npr.sintetičke mono- ili digliceride), dekstrozu, manitol, masne kiseline (npr. oleinsku kiselinu), dimetil acetamid, površinski aktivna sredstva (npr. jonske i nejonske deterdžente), i/ili polietilen glikole (npr. PEG400).

Formulacije za parenteralno davanje mogu, na primer biti pripremljene od sterilnih praškova ili granula sa jednim ili više materijala nosača pomenutih za upotrebu u formulacijama za oralnu davanje. Supstutisani pirazoli mogu biti rastvoreni u vodi, polietilen glikolu, propilen glikolu, etanolu, 'com' ulju, ulju semena pamuka, ulju kikirikija, susamovom ulju, benzil alkoholu, natrijum hloridu i/ili različitim puferima. pH može biti podešen ukoliko je potrebno sa pogodnim kiselinama, bazama ili puferima.

Jedinjenja prema pronalasku poželjno čine od oko 0.075 do oko 30% (t/t)

(poželjnije 0.2 do 20% (t/t) i čak poželjnije 0.4 do 15% (t/t)) farmaceutske kompozcije korišćene za lokalnu ili rektalnu primenu.

Supozitorije za rektalnu primenu mogu biti pripremljene, na primer mešanjem jedinjenja prema ovom pronalasku sa pogodnim neiritirajućim ekscipijentom koji je čvrst na uobičajenim temperaturama, ali tečan na rektalnoj temperaturi i prema tome topi se u rektumu da bi se oslobodio lek. Pogodni ekscipijenti uključuju, na primer, kakao buter, sintetičke mono-, di-ili trigliceride; masne kiseline i/ili polietilen glikole.

'Lokalno davanje' uključuje transdermalno davanje, kao što su transdermalni flasteri ili jontoforeza. Kompozicije za lokalno davanje takođe uključuju na primer, lokalne gelove, sprejeve, masti i kreme.

Kada su formulisani kao masti, jedinjenja prema ovom pronalasku mogu biti korišćena na primer kao ili parafinske ili vodo-mešljive masne baze. Kada su formulisani kao krem, aktivni sastojak(ci) mogu biti formulisani sa na primer bazom za kremu ulje u vodi. Ukoliko je poželjno, vodena faza baze kreme može uključivati na primer bar oko 30% (t/t) polibaznih alkohola, kao što je propilen glikol, butan-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilen glikol i njihove smeše.

Lokalne fomulacije mogu uključivati jedinjenja koja poboljšavaju absorpciju ili prodiranje aktivnog sastojka kroz kožu ili drugi ugroženu površinu. Primeri takvog poboljšivača prodiranja kroz kožu obuhvataju dimetilsulfoksid i slične analoge.

Kada jedinjenja prema ovom pronalasku se daju transdermalnom napravom, davanje će biti postignuto korišćenjem flastera sa rezervoarom i tipa poroznih membrana ili raznovrsnih čvrstih matriksa. U oba slučaja, aktivno sredstvo se daje kontinualno iz rezervoara ili mikrokapsula kroz membranu u propusni adheziv za aktivno sredstvo, koji je u kontaktu sa kožom ili sluzokožom primaoca. Ukoliko se aktivno sredstvo absorbuje kroz kožu, kontrolisani i prethodno određeni prolaz aktivne materije je davan primaocu. U slučaju mikrokapsula, sredstva za inkapsuliranje mogu takođe funkcionisati kao membrane. Transdermalni flasteri mogu uključivati jedinjenje u pogodnom sistemu rastvarača sa adhezivnim sistemom kao što je akrilna emulzija i poliestarski flaster. Uljana faza emulzija prema pronalasku može biti sastavljena iz poznatih sastojaka na poznati način. Dok faza može sadžati samo jedam emulgator, može sadržati, na primer smešu bar jednog emulgatora masti ili ulja ili i masti i za ulja. Poželjno, hidrofilni emulgatori uključuju zajedno lipofile emulgatore koji deluju kao stabilizatori. Takođe je poželjno uključiti i ulje i masti. Zajedno emulgatori sa ili bez stabilizatora prave takozvani emulgovani vosak i vosak zajedno sa uljem i mastima pravi takozvanu emulgovanu bazu masti koja obrazuje uljanu disperzinu fazu formulacija kreme. Emulgatori i stabilizatori emulzija pogodni za upotrebu u formulacijma prema prikazanom pronalsku uključuju Tween 60, Span 80, cetostearil alkohol, miristil alkohol, gliceril monostearat i natrijum lauril sulfat između ostalih. Izbor pogodnih ulja ili masti za formulacije je zasnovana na postizanju željenih kozmetičkih osobina, što dovodi do toga da rastvorljivost aktivnih jedinjenja u većini ulja koja bi rado bila korišćena u formulacijama farmaceutskih emulzija je veoma niska. Prema tome, krema bi poželjno bila nemasna, bez da ostavlja mrlje i sa proizvodima koji se ispiraju, sa pogodnom konzistencijom da bi se izbeglo curene iz tuba ili drugih posuda. Mogu biti korišćeni na primer ravnolančani ili razgranati, mono- ili dibazni alkil estri kao što su di-izoadipat, izoacetil stearat, propilen glikol diestar masnih kiselina kokosa, izopropil miristat, decil oleat, izopropil palmitat, butil stearat, 2-etilheksil palmitat ili smeša estara sa razgranatim lancima. Oni mogu biti korišećeni sami ili u kombinaciji u zavisnosti od zahtevanih osobina. Alternativno, mogu biti korišćeni lipidi visoke tačke topljenja kao što su beli mekani parafin i/ili tečni parafin ili druga mineralna ulja. Formulacije pogodne za lokalno davanje u oko takođe uključuju kapi za oči u kojima jedinjenje prema pronalasku je rastvoreno ili suspendovano u pogodnom rastvaraču, tipično koji sadrži vodeni rastvarač. Jedinjenja prema pronalasku su poželjno prisutna u takvim formulacijama u koncentraciji od oko 0.5 do oko 20% (t/t)

(poželjnije 0.5 do 10% (t/t) i poželjnije oko 1.5 (t/t).

Mogu biti korišćeni drugi materijali nosači i načini davanja poznati u farmaceutskoj tehnici

I. Definicije

Izraz'alkil' (sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom(ima)) označava ravnolančani ili razgranati zasićeni ugljovodonični supstituent (tj. supstituent koji sadrži samo ugljenik i vodonik) tipično koji sadrži od 1 do 20 atoma ugljenika, poželjnije od oko 1 do oko 12 ugljenikovih atoma, i čak tipičnije od oko 1 do oko 8 ugljenikovih atoma i čak tipičnije od oko 1 do 6 ugljenikovih atoma. Primeri takvih supstituenata uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izo-amil, heksil i oktil.

Izraz 'alkenil' (sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom(ima)) označava ravnolančani ili razgranati ugljovodonični supstituent koji sadrži jednu ili više dvostrukih veza i tipično od 2 do oko 20 ugljenikovih atoma, tipičnije od 2 do oko 12 ugljenikovih atoma, i čak tipičnije od 2 do 8 ugljenikovih atoma i čak tipičnije od 2 do oko 6 ugljenikovih atoma. Primeri takvih supstituenata uključuju etenil (vinil); 2-propenil; 3-propenil; 1,4-pentadienil, 1,4-butadienil; 1-butenil, 2-butenil; 3-butenil i decenil.

Izraz 'alkinil' (sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom(ima)) označava ravnolančani- ili razgranati-lanac ugljovodoničnog supstituenta koji sadrži jednu ili više trostrukih veza i tipično od oko 2 do oko 20 ugljenikovih atoma, tipičnije od 2 do oko 12 ugljenikovih atoma, čak tipičnije od 2 do 8 ugljenikovih atoma i čak tipičnije od 2 do 6 ugljenikovih atoma. Primeri takvih supstituentata uključuju etinil, 1-propinil, 2-propinil, decinil, 1-butinil, 2-butinil, 3-butinil i 1-pentinil.

Izraz 'karbociklil' (sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom(ima)) označava zasićeni ciklični (tj. 'cikloalkil), delimično zasićeni ciklični (tj.'cikloalkenil') ili kompletno nezasićeni (tj 'aril') ugljovodonični supstituent koji sadrži od 3 do 14 ugljenikovih atoma u prstenu ('atomi prstena' su atomi vezani zajedno da obrazuju prsten ili prstene cikličnog supstituenta). Karbociklil može biti pojedinačni prsten, koji tipično sadrži od 3 do 6 atoma prstena. Primeri takvih pojedinačnih karbocikličnih prstena uključuju, ciklopropanil, ciklobutanil, ciklopentil, ciklopentenil, ciklopentadienil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheksadientil i fenil. Karbocikli alternativno mogu imati 2 ili 3 prstena spojena zajedno kao što su naftalenil, tetrahidronaftalenil (takođe poznat kao 'tetraliniP), indenil, izoindenil, indanil, biciklodekanil, antracenil, fenantren, benzonaftenil (takođe poznat kao 'fenalenil'), fluorenil, dekalinil i norpinanil.

Izraz 'cikloalkil' (sam ili u kombinacji sa drugim izrazom(ima)) označava zasićene karbociklične supstituente koji sadrže od 3 do 14 ugljenikovih atoma u prstenu, tipičnije od 3 do oko 12 ugljenikovih atoma u prstenu i čak tipičnije od 3 do oko 8 ugljenikovih atoma u prstenu. Cikloalkil može biti pojedinačni ugljenikov prsten koji tipično sadrži od 3 do 6 ugljenikovih atoma. Primeri cikloalkila sa jednim prstenom uključuju ciklopropil (ili 'ciklopropanil'), ciklobutil (ili 'ciklobutanil'), ciklopentil (ili

'ciklopentanil'), i cikloheksil (ili cikloheksanil'). Cikloalkil alternativno može biti sa 2 ili 3 ugljenikova atoma spojena zajedno kao što su na primer dekalinil ili norpinanil.

Izraz 'cikloalkilalkil' (sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima) označava alkil supstituisan sa cikloalkilom. Primeri takvih supstituenata uključuju ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, ciklopentilmetil i cikloheksilmetil.

Izraz 'cikloalkemT (sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom(ima)) označava delimično nezasićeni karbociklični supstituent. Primeri takcih supstituenata uključuju ciklobutenil, ciklopentenil i cikloheksenil.

Izraz 'aril' (sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom(ima)) označava aromatični karbocikl koji sadrži od 6 do 14 ugljenikovih atoma u prstenu. Primeri arila uključuju fenil, naftalenil i indenil.

U nekim slučajevima, na broj ugljenikovih atoma u ugljovodoničnim supstituentima( npr.alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril itd) je ukazano prefiksom 'Cx-Cy-' gde x je minimalni i y je maksimalni broj ugljenikovih atoma u supstituentu. Prema tome, na primer, 'Ci-C6-alkiF odnosi se na alkil supstituent koji sadrži od 1 do 6 ugljenikovih atoma. Dalje ilustrujući C3-C6-cikloalkil označava zasićeni karbociklil koji sadrži od 3 do 6 ugljenikovih atoma.

Izraz 'arilalkil' (sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom(ima)) označava alkil supstituisan sa aril.

Izraz 'benzil' (sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom(ima)) označava metil radikal supstituisan sa fenil tj. sledeću strukturu:

Izraz 'benzen' označava sledeću strukturu:

Izraz 'vodonik' (sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom(ima)) označava radikal vodonika i može se prikazati kao -H.

Izraz 'hidroksi' ili hidroksil' (sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom(ima)) označava -OH.

Izraz 'hidroksialkil' (sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom(ima)) označava alkil supstuisan sa jednim ili više hidroksi.

Izraz 'nitro' (sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom(ima)) označava -NO2.

Izraz 'cijano' (sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom(ima)) označava-CN koji takođe može biti prikazan:

Izraz 'keto' (sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom(ima)) označava okso radikal i može biti prikazan kao =0.

Izraz 'karboksi' ili 'karboksil' (sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom(ima)) označava -C(O)-OH), koji takođe može biti prikazan kao:

Izraz 'amino' (sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom(ima)) označava - NH2. Izraz 'monosupstiuisani amino' (sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom(ima)) označava amino supstituent u kome jedan radikal vodonika je zamenjen sa nevodoničnim supstituentom. Izraz 'disupstituisani amino'

(sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom(ima)) označava amino supstituent u kome oba vodonikova atoma su zamenjena sa nevodoničnim supstituentima, koji mogu biti identični ili različiti.

Izraz 'halogen' (sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom(ima)) označava radikal fluora (koji može biti prikazan kao -F), radikal hlora (koji može biti prikazan kao -Cl), radikal broma (koji može biti prikazan kao -Br) ili radikal joda (koji može biti prikazan kao -I). Tipično, poželjni su radiklali fluora ili hlora, a naročito je poželjan radikal fluora.

Izraz 'halo' ukazuje da supstituent za koji je prefiks vezanje supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih radikala halogena. Na primer haloalkil označava alkil supstituent u kome je bar jedan radikal vodonika zamenjen sa radikalom halogena. Gde postoji više od jednog vodonika zamenjenog sa halogenom, halogeni mogu biti identični ili različiti. Primeri haloalkila uključuju hlorometil, dihlorometil, difluorohlorometil, dihlorofluorometil, trihlorometil, 1-bromoetil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 1,1,1-trifluoroetil, difluoroetil, pentafluoroetil, difluoropropil, dihloropropil i heptafluoropropil. Dalje ilustrujući, 'haloalkoksi' označava alkoksi supstituent u kome bar jedan vodonikov radikal je zamenjen sa radikalom halogena. Primeri haloalkoksi supstituenata uključuju hlorometoksi, 1-bromoetoksi, fluorometoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi (sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom(ima)) i 1,1,1-trifluoroetoksi. Može se priznati da ukoliko supstituent je supstituisan sa više od jednim halogen radikalom, ovi halogeni mogu biti identični ili različiti (ukoliko nije drugačije rečeno).

Izraz 'karbonil' (sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom(ima)) označava

-C(O)-, koji takođe može biti prikazan kao:

Ovaj izraz takođe ima nameru da obuhvati hidriran karbonilni supstituent tj

-C(OH)2-.

Izraz 'aminokarbonil' (sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom(ima)) označava -C(0)-NH2, koji takođe može biti prikazan kao:

Izraz 'oksi' (sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom(ima)) označava etarski supstituent i može biti prikazan kao -0-.

Izraz 'alkoksi' (sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom(ima)) označava alkiletarski supstituent tj. -O-alkil. Primeri takvih supstituentata uključuju metoksi (-0-CH3), etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izo-butoksi, sek-butoksi i terc-butoksi.

Izraz 'alkiltio' (sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom(ima)) označava -S-alkil, Na primer 'metiltio' je -S-CH3. Drugi primeri alkiltio supstituenata uključuju etiltio, propiltio, butiltio i heksiltio.

Izraz 'alkilkarbonil' ili 'alkanoil' (sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom(ima)) označava -C(0)-alkil. Na primer 'etilkarboniP može biti prikazan kao:

Primeri drugih često poželjnih alkilkarbonilnih supstituentata uključuju metilkarbonil, propilkarbonil, butilkarbonil, pentilkarbonil i heksilkarbonil.

Izraz 'aminoalkilkarbonil' (sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom(ima)) označva -C(0)-alkil-NH2. Na primer, 'aminometilkarbonil' može biti prikazan kao:

Izraz 'alkoksikarbonil' (sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom(ima)) označava -C(0)-0-alkil. Na primer 'etoksikarbonil' koji može biti prikazan kao:

Primeri drugih često poželjnih alkoksikarbonilnih supstituenata uključuju metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, butoksikarbonil, pentoksikarbonil i heksiloksikarbonil.

Izraz 'karbociklilkarbonil' (sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom(ima)) označava -C(0)-karbociklil. Na primer 'fenilkarbonil' može biti prikazan kao:

Slično izraz 'heterociklilkarbonil' (sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom(ima)) označava -C(0)-heterociklil.

Izraz 'heterociklilalkilkarbonil' (sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom(ima)) označava -C(0)-alkil-heterociklil.

Izraz 'karbocikliloksikarbonil' (sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom(ima)) označava -C(0)-0-karbociklil. Na primer 'feniloksikarbonil' može biti prikazan kao:

Izaz 'karbociklilalkoksikarbonil' (sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom(ima)) označava -C(0)-0-alkil-karbociklil. Na primer, 'feniletoksikarbonil' može biti prikazan kao:

Izraz 'tio' ili 'tia' (sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom(ima)) označava tiaetarski supstituent, tj etarski supstituent u kome je divalentni sumporov atom na mestu kiseonikovog atoma u etru. Takav supstituent može biti prikazan kao -S-. Tako, na primer 'alkil-tio-alkiP označava alkil-S-alkil.

Izraz 'tiol' (sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom(ima)) označava sulfhidrilni supstituent i može biti prikazan kao -SH.

Izraz 'sulfoniP (sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom(ima)) označava - S(0)2- koji takođe može biti prikazan kao:

Prema tome, na primer, 'alkil-sulfonil-alkil' označava alkil-S(0)2-alkil. Primeri tipičnih poželjnih alkilsulfonil supstituenata uključuju metilsulfonil, etilsulfonil i propilsulfonil.

Izraz 'aminosulfonil' (sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom(ima)) označava -S(0)2-NH2koji takođe može biti prikazan kao :

Izraz 'sulfhil' ili 'sulfoksido' (sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom(ima)) označava -S(O)-, koji takođe može biti prikazan kao:

Prema tome, na primer, 'alkilsulfinilalkil' ili 'alkilsulfoksidoalkil' označava alkil-S(0)-alkil. Tipično poželjene alkilsulfinil grupe uključuju metilsulfinil, etilsulfinil, butilsulfinil i heksilsulfinil.

Izraz 'heterociklil' (sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom(ima)) označava zasićenu (tj. 'heterocikloalkil'), delimično zasićenu (tj. 'heterocikloalkenil) ili kompletno nezasićenu (tj. 'heteroaril') prstensastu strukturu koja sadrži ukupno 3 do 14 atoma u prstenu. Bar jedan od atoma prstena je heteroatom (tj, kiseonik, azot ili sumpor) sa preostalim atomima prstena koji su nezavisno izabrni iz grupe koju čine ugljenik, kiseonik, azot i sumpor. Heterociklil može biti pojedinačni prsten, koji tipično sadrži od 3 do 7 atoma u prstenu, tipičnije od 3 do 6 atoma u prstenu i čak tipičnije 5 do 6 atoma u prstenu.

Primeri pojedinačnih prstena heterocikla uključuju furanil, dihidrofuranil, tetrahidrofuranil, tiofenil (takođe poznat kao 'tiofuranil'), dihidrotiofenil, tetrahidrotiofenil, pirolil, izopirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, izoimidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, triazolil, tetrazolil, ditiolil, oksatiolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, tiazolinil, izotiazolinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, tiodiazolil, oksatiazolil, oksadiazolil (uključujući 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil (takođe poznat kao 'azoksimil'), 1,2,5-oksadiazolil (takođe poznat kao 'furazanil') ili 1,3,4-oksadiazolil), oksatriazolil (uključujući 1,2,3,4-oksatriazolil ili 1,2,3,5-oksatriazolil), dioksazolil (uključujući 1,2,3-dioksazolil, 1,2,4-dioksazolil, 1,3,2-dioksazolil ili 1,3,4-dioksazolil), oksatiazolil, oksatiolil, oksatiolanil, piranil (uključujući 1,2-piranil ili 1,4-piranil), dihidropiranil, piridinil (takođe poznat kao 'azinil'), piperidinil, diazinil (uključujući piridazinil (takođe poznat kao '1,2-diazinil'), pirimidinil (takođe poznat kao '1,3-diazinil' ili 'pirimidil') ili pirazinil (takođe poznat kao '1,4-diazinil')), piperazinil, triazinil (uključujući s-triazinil (takođe poznat kao '1,3,5-triazinil') as-triazinil (takođe poznat kao 1,2,4-triazinil i v-triazinil (takođe poznat kao '1,2,3-triazinil)) oksazinil (uključujući 1,2,3-oksazinil, 1,3,2-oksazinil, 1,3,6-oksazinil (takođe poznat kao 'pentoksazolil'), 1,2,6-oksazinil ili 1,4-oksazinil), izoksazinil (uključujući o-izoksazinil ili p-izoksazinil), oksazolidinil, izoksazolidinil, oksatiazinil (uključujući 1,2,5-oksatiazinil ili 1,2,6-oksatiazinil), oksadiazinil (uključujući 1,4,2-oksadiazinil ili 1,3,5,2-oksadiazinil), morfolinil, azepinil, oksepinil, tiepinil i diazepinil.

Heterociklil alternativno može biti 2 ili 3 prstena spojena zajedno, gde bar jedan takav prsten sadrži heteroatom kao atom prstena (tj, azot, kiseonik ili sumpor). Takvi supstituenti uključuju na primer, indolizinil, pirindinil, piranopirolil, 4H-hinolizinil, purinil, naftiridinil, piridopiridinil (uključujući pirido[3,4-b]-piridinil, pirido[3,2-b]-piridinil ili pirido[4,3-b]-piridinil i pteridinil. Drugi primeri spojenih heterocikla uključuju benzo-spojene heterocikle kao što je indolil, izoindolil (takođe poznat kao 'izobenzazoliF ili 'pseudoizoindolil'), indoleninil (takođe je poznat kao 'pseudoindolil'), izoindazolil (takođe poznat kao 'benzpirazolil'), benzazinil (uključujući hinolinil (takođe poznat kao '1-benzazinil') ili izohinolinil (takođe poznat kao '2-benzazinil')), ftalazinil, hinoksalinil, hinazolinil, benzodiazinil

(uključujući cinolinil (takođe poznat kao '1,2-benzodiaziniP) ili hinazolinil (takođe poznat kao '1,3-benzodiazinil')), benzopiranil (uključujući 'hromanil' ili 'izohromanil'), benzotiopiranil (takođe poznat kao

'tiohromanil'), benzoksazolil, indoksazinil (takođe poznat kao

'benzizokazolil'), antranilil, benzodioksolil, benzodioksanil, benzoksadiazolil, benzofuranil (takođe poznat kao 'kumaronil'), izobenzofuranil, benzotienil (takođe pozanat kao 'benzotiofenil', 'tionaftenil' ili 'benzotiofuranil'), izobenzotienil (takođe poznati kao

'izobenzotiofenil', 'izotionaftenil' ili 'izobenzotiofuranil'), benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzimidazolil, benzotriazolil, benzoksazinil (uključujući 1.3.2- benzoksazinil, 1,4,2-benzoksazinil, 2,3,1-benzoksazinil ili 3,1,4-benzooksazinil), benzizoksazinil (uključujući 1,2-benzizoksazinil ili 1,4-benzizoksazinil), tetrahidroizohinolinil, karbazolil, ksantenil i akridinil.

Izraz '2-spojena prstena' heterocikla (sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom(ima)) označava zasićeni, delimično zasićeni ili aril heterocikl koji sadrži 2 spojena prstena. Primeri 2-spojena prstena heterocikla uključuju indolizinil, pirindinil, piranopirolil, 4H-hinolizinil, purinil, naftiridinil, piridopiridinil, pteridinil, indolil, izoindolil, indoleninil, izoindazolil, benzazinil, ftalazinil, hinoksalinil, hinazolinil, benzodiazinil, benzopiranil, benzotiopiranil, benzoksazolil, indoksazinil, antranilil, benzodioksolil, benzodioksanil, benzoksadiazolil, benzofuranil, izobenzofuranil, benzotienil, izobenzotienil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzimidazolil, benzotriazolil, benzoksazinil, benzizoksazinil i tetrahidroizohinolinil.

Izraz 'heteroaril' (sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom(ima)) označava aromatični heterocikl koji sadrži od 5 do 14 atoma u prstenu. Heteroaril može biti jedan prsten ili 2 ili 3 spojena prstena. Primeri heteroaril supstituenata uključuju 6-člane prstenove kao što su piridil, pirazil, pirimidinil i piridazinil; 5-člani prstenovi kao što su 1,3,5-, 1,2,4- ili 1,2,3-tiiazinil, imidazil, furanil, tiofenil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, 1.2.3- , 1,2,4-, 1,2,5- ili 1,2,4-oksadiazolil i izotiazolil; 6/5-člani prsteni kao što su benzotiofuranil, izobenzotiofuranil, benzizoksazolil, benzoksazolil, purinil i antranilil i 6/6-člani spojeni prstenovi kao što su 1,2-, 1,4-, 2,3-, i 2,1-benzopironil, hinolinil, izohinolinil, cinolinil, hinazolinil i 1,4-benzoksazinil.

Izraz 'heterociklilalkil' (sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom(ima)) označava alkil supstituisan sa heterociklilom.

Izraz 'heterocikloalkil' (sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom(ima)) označava potpuno zasićeni heterociklil.

U nekim poželjnim izvođenjima karbociklil ili heterociklil opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituentata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksi (-OH), cijano (-CN), nitro (-N02), tiol (-SH), karboksi (-C(O)-OH), amino (-NH2), keto (=0), aminokrabonil, alkil, aminoalkil, karboksialkil, alkilamino, alkilaminoalkil, aminoalkilamino, alkilaminokarbonil, aminokarbonilalkil, alkoksikarbonilalkil, alkenil, alkinil, alkiltioalkil, alkilsulfinil, alkilsulfinilalkil, alkilsulfonil, alkilsulfonilalkil, alkiltio, karboksialkiltio, alkilkarbonil (takođe poznat kao 'alkanoil') alkilkarboniloksi, alkoksi, alkoksialkil, alkoksikarbonil, alkoksikarbonilalkoksi, alkoksialkiltio, alkoksikarbonilalkiltio, karboksialkoksi, alkoksikarbonilalkoksi, karbociklil, karbociklilaminokarbonil, karbociklilaminoalkil, karbociklilaloksi, karbocikliloksialkil, karbociklilalkoksialkil, karbocikliltioalkil, karbociklilsulfinilalkil, karbociklilsulfonilalkil, karbociklilalkil, karbocikliloksi, karbocikliltio, karbociklialkiltio, karbociklilamino, karbociklilalkilamino, karbociklilkarbonilamino, karbociklilkarbonil, karbociklilalkil, karbociklilkarboniloksi, karbocikliloksikarbonil, karbociklilalkoksikarbonil, karbocikliloksialkoksikarbociklil, karbocikliltioalkiltiokarbociklil, karbocikliltioalkoksikarbociklil, karbocikliloksialkiltiokarbociklil, heterociklil, heterociklilaminokarbonil, heterociklilaminoalkil, heterociklilalkoksi, heterocikliloksialkil, heterociklilalkoksialkil, heterocikliltioalkil, heterociklilsulfinilalkil, heterociklilsulfonilalkil, heterociklilalkil, heterocikliloksi, heterocikliltio, heterociklilalkiltio, heterociklilamino, heterociklilalkilamino, heterociklilkarbonilamino, heterociklilkarbonil, heterociklilalkilkarbonil, heterocikliloksikarbonil, heterociklilkarboniloksi, heterociklilalkoksikarbonil, hetrocikliloksialkoksiheterociklil, heterocikliltioalkilheterociklil, heterocikliltioalkoksiheterociklil i heterocikliloksialkiltioheterociklil.

U nekim poželjnim izvođenjima, karbociklil ili heterociklil opciono su supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksi, cijano, nitro, tiol, karboksi, amino, aminokarbonil, Ci-Cć-alkil, amino-Ci-C6-alkil, keto, karboksi-CpCć-alkil, CrC6-alkilamino, Ci-C6-alkilamino-Ci-C6-alkil, amino-Ci-C6-alkilamino, Ci-C6-alkilaminokarbonil, aminokarbonil-CrC6-alkil, CpCć-alkoksikarbonil-Ci-C6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, Ci-C6-alkiltio-CrC6-alkil, Ci-Cs-alkilsulfil, CrCe-alkilsulfinil-d-Cs-alkil, CrC6-alkilsulfonil, Ci-C6-alkilsulfonil-Ci-C6-alkil, CrC6-alkiltio, karboksi-CrC6-alkiltio, C,-C6-alkilkarbonil, Ci-C6-alkilkarboniloksi, Ci-C6-alkoksi, CpCe-alkoksi-Ci-C6alkil, Ci-C6-alkoksikarbonil, Ci-Cć-alkoksikarbonil-Ci-Cć-alkoksi, Ci-C6-alkoksi-Ci-C6-alkiltio, Ci-C6-alkoksikarbonil-Ci-C6-alkiltio, karboksi-Ci-C6-alkoksi, Ci-C6-alkoksikarbonil-Ci-C6-alkoksi, aril, arilaminokarbonil, arilamino-Ci-C6-alkil, aril-CrC6-alkoksi, ariloksi-Ci-Cć-alkil, aril-Ci-C6-alkoksi-CrC6-alkil, ariltio-Ci-C6-alkil, arilsulfinil-Ci-C6alkil, arilsulfonil-Ci-C6-alkil, aril-Ci-C6alkil, ariloksi, ariltio, aril-Ci-C6-alkiltio, arilamino, aril-Ci-C6-alkilamino, arilkarbonilamino, arilkarbonil, aril-Ci-C6-alkilkarbonil, arilkarboniloksi, ariloksikarbonil, aril-Ci-Cć-alkoksikarbonil, ariloksi-Ci-C6-alkoksiaril, ariltio-Ci-Cć-alkiltioaril, ariltio-i-C6-alkoksiaril, ariloksi-Ci-C6alkiltioaril, cikloalkil, cikloalkil aminokarbonil, cikloalkil amino-Ci-Cć-alkil, cikloalkil-Ci-C6-alkoksi, cikloalkil oksi-CrCć-alkil, cikloalkil-Ci-C6-alkoksi-Ci-C6-alkil, cikloalkil tio-Ci-C6-alkil, cikloalkil sulfinil-Ci-Cć-alkil, cikloalkil sulfonil-Ci-Cć-alkil, cikloalkil-Ci-C6alkil, cikloalkiloksi, cikloalkiltio, cikloalkil-Ci-C6-alkiltio, cikloalkilamino, cikloalkil-Ci-C6-alkilamino, cikloalkilkarbonilamino, cikloalkilkarbonil, cikloalkil-Ci-C6-alkilkarbonil, cikloalkilkarboniloksi, cikloalkiloksikarbonil, cikloalkil-Ci-C6-alkiloksikarbonil, heteroaril, heteroarilaminokarbonil, heteroarilamino-C i -Cć-alkil, hetero-C i -Cć-alkoksi, heteroariloksi-C i -Cćalkil, heteroaril-Ci -C6-alkoksi-Ci -C6-alkil, heteroariltio-Ci -C6.alkil, heteroarilsulfinil-C i -C6-alkil, heteroarilsulfonil-C i -C6-alkil, heteroaril-C i - C6alkil, heteroariloksi, heteroariltio, heteroaril-Ci-C6-alkiltio, heteroarilamino, heteroaril-C i-C6-alkilamino, heteroarilkarbonilamino, heteroarilkarbonil, heteroaril-Ci -C6-alkilkarbonil, heteroariloksikarbonil, heteroarilkarboniloksi i heteroaril-Ci-C6-alkoksikarbonil. Ovde bilo koji ugljenikov atom koji se može supstituisati je supstitusian sa jednim ili više halogena. Pored toga, cikloalkil, aril i heteroaril tipično imaju 3 do 6 ugljenikovih atoma i tipičnije 5 ili 6 atoma u prstenu.

U nekim poželjnim izvođenjima, karbociklil ili heterociklil opciono su supstituisani sa jednim ili više supstituentata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksi, karboksi, keto, alkil, alkoksi, alkoksialkil, alkilkarbonil (takođe poznat kao 'alkanoil'), aril, arilalkil, arilalkoksi, arilalkoksialkil, arilalkoksikarbonil, cikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkilalkoksi, cikloalkilalkoksialkil i cikloalkilalkoksikarbonil.

U nekim poželjnim izvođenjima karbociklil ili heterociklil opciono su supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksi, karboksi, keto, C[-C6-alkil, Ci-C6-alkoksi, C]-C6-alkoksiCi-C6-alkil, CrC6-alkilkarbonil, aril, aril-Ci-C6-alkil, aril-CrC6-alkoksi, aril-Ci-C6-alkoksi-Ci-C6-alkil, aril-Ci-C6-alkoksikarbonil, cikloalkil, cikloalkil-CrC6-alkil, cikloalkil-Ci-Cć-alkoksi, cikloalkil-Ci-Cć-alkoksi-CrC6-alkil i cikloalkil-CrC6-alkoksikarbonil. Alkil, alkoksi, alkoksialkil, alkilkarbonil, aril, arilalkil, arilalkoksi, arilalkoksialkil ili arilalkoksikaronil supstituenti mogu dalje biti supstitusiani sa jednim ili više halogena. Arili ili cikloalkili tipično imaju od 3 do 6 atoma u prstenu i poželjnije od 5 do 6 atoma u prstenu.

U nekim poželjnim izvođenjima, karbocikl ili heterocikl opciono su supstituisani sa do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čini halogen, hidroksi, alkil, alkoksi, amino, alkiltio, keto i alkilamino.

U nekim poželjnim izvođenjima, karbociklil ili hetrociklil opciono su supstitusiani sa do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koje se sastoji od halogena, hidroksi, Ci-C6-alkil, CpCć-alkoksi, amino, CpCć-alkiltio, keto i Ci-C6-alkilamino.

U nekim poželjnim izvođenjima, karbociklil ili heterociklil opciono su supstituisani sa do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halogen, nitro, alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi i amino.

U nekim izvođenjima, karbociklil ili heterociklil su opciono supstituisani sa do tri supstituenta koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine halogen, nitro, Ci-C6-alkil, halo-Ci-C6-alkil, Ci-C6-alkoksi, halo-Ci-C6-alkoksi, i amino.

U nekim poželjnim izvođenjima karbociklil ili heterociklil opciono su supstitusiani sa do tri susptituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halogen, alkil, haloalkil, alkoksi i haloalkoksi.

U nekim poželjnim izvođenjima karbociklil ili heterociklil opciono su supstitusiani sa do tri susptituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halogen, Ci-C6-alkil, halo-Ci-C6-alkil, Ci-C6-alkoksi i halo-Ci-C6-alkoksi.

Supstituent je 'onaj koji se može supstituisati' ukoliko sadrži bar jedan ugljenikov ili azotov atom koji je vezan za jedan ili više ugljenikovih atoma. Prema tome, vodonik, halogen i cijano ne spadaju u ovu definiciju.

Ukoliko je supstituent opisan kao 'supstituisan', ne-vodonični radikal je na mestu vodonikovog radikala na ugljeniku ili azotu supstituenta. Prema tome, na primer, supstituisani alkil supstituent je alkil supstituent u kome bar jedan nevodonični radikal je na mestu vodonikovog radikala na alkil supstituentu. Za ilustraciju, monofluoroalkil je alkil supstituisan sa fluoro radikalom i difluoro alkil je alkil supstiuisan sa dva fluoro radikala. Treba znati da ukoliko postoji više od jedne supstitucije na supstituentu, svaki nevodonični radikal može biti identičan ili različiti (ukoliko drugačije nije rečeno).

Ukoliko su supstituenti opisani kao 'opcioni supstituenti', supstituent može biti ili (1) ne supstituisan ili (2) supstituisan. Ukoliko supstituent je opisan kao opciono supstituisan sa do određenog broja nevodnoničnih radikala taj supstituent može biti ili (1) ne supstitusian ili (2) supstituisani do tog određenog broja nevodoničnih radikala ili do maksimalnog broja položaja koji se mogu supstituisati na supstituentu, koji god bi bio manji. Prema tome, na primer ukoliko supstituent je opisan kao heteroaril opciono supstituisan sa do 3 nevodonična radikala, tada bilo koji hetroaril sa manje od 3 položaja koji se mogu supstituisati bi bio opciono supstuisan sa do onoliko nevodoničnih radikala koliko heteroaril ima položaja koji se mogu supstituisati. Za ilustraciju, tetrazolil (koji ima samo jedan položaj koji se može zameniti) bio bi opciono supstituisan sa do jednim nevodoničnim radikalom. Za dalju ilustraciju ukoliko amino azot je opisan kao opciono supstituisan sa do 2 nevodonična radikla, tada primarni amino azot će biti opciono supstitusian sa do 2 nevodonična radikla u kojima sekundarni amino azot će biti supstituisan sa do samo 1 nevodoničnim radikalom.

Izraz 'supstituent' i 'radikal' su međusobno zamenjivi.

Prefiks vezan za multi komponentni sistem samo se odnosi na prvu komponetu. Za ilustraciju, izaraz 'alkilcikloalkil' sadrži dve komponente: alkil i cikloalkil. Prema tome, CpCe-prefiks za C]-C6-alkilcikloalkil označava da alkil komponenta alkilcikloalkila sadrži od 1 do 6 ugljenikovih atoma; Ci-C6-prefiks ne opisuje cikloalkil komponentu. Za dalju ilustraciju, prefiks 'halo' na haloalkoksialkil ukazuje da jesamoalkoksi komponenta alkoksialkila supstituisana sa jednim ili više halogen radikala. Ukoliko supstitucija halogenomse alternativno ili dodatnodešava na alkil komponenti, supstutient bi bio opisan kao 'alkoksialkil supstituisan halogenom' pre nego 'haloalkoksialkil'. I na kraju, ukoliko se supstitucija halogenom samo dešava na alkil komponenti, supstituent bi tada bi opisan kao 'alkoksihaloalkil'.

Ukoliko su supstutenti opisani kao 'nezavisno izabrani' iz grupe, svaki supstituent je izabran nezavisno od drugog. Svaki supstituent prema tome može biti identičan ili različiti od drugog supstituenta.

Izraz 'farmaceutski prihvatljiv' je korišećen pridevski u ovom opisu i označava da imenica na koju se odnosi odgovara upotrebi kao farmaceuski proizvod ili kao deo farmaceutskog proizvoda.

Pozivanjem na upotrebu reči 'sadrži' ili sadrže' ili 'obuhvata' u ovom patentu (uključujući zahteve), Prijavilac ukazuje da ukolko kontekst ne zahteva drugačije, ove reči su korišćene u osnovnom i jasnom značenju, tako da one treba da budu interpretirane uključivo, pre nego isključivo i da Prijavilac namerava da svaka od ovih reči bude interpretirana u opisivanju patenta, uključujući donje zahteve.

Slede definicije za različite skraćenice:

'boe' je terc-butoksikarbonil

'CBC je 4-hlorobenzoil hlorid

'DBU' je l,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en

'DMAP' je dimetilaminopiridin

'DMF' je dimetilformamid

'DMSO' je dimetilsulfoksid

'DSC je diferencijalna skanirajuća kolorimetrija

'ekv.'jeekvivalnet

'h' ili 'hr' je sat ili sati

'HC1' je hlorovodonična kisleina

TPA' je izopropil alkohol

'KF' je kolorimetrisko određivanje vode prema Karl-Fisher-ovoj metodi.

'LDA' je litijum diizopropilamid

'LiHMDS' je litijum heksametildisilazid

'mCPBA' je 3-hloroperbenzoeva kiselina

'min' je minut ili minuti

'MW je molekulska težina

'NaH' je natrijum hidrid

'NaOH' je natrijum hidroksid

'NMP' je l-metil-2-pirolidinon (takođe nazvan, na primer, 'N-metilpirolidinon', 'l-metil-2-pirolidon', 'N-metilpirolidon', 'N-metil-2-pirolidinon', 'metilpirolidinon' i 'N-metil-a-pirolidon')

'N2' je gasoviti azot

'ROF je ostatak posle paljenja

'tBuOK' je kalijum terc-butoksid

'TFA' je trifluorosirćetna kiselina

'THF' je terahidrofuran'

'Etanol 3A' je 95% apsolutni etanol i 5% metanol (HPLC čistoće)

PRIMERI

Sledeći primeri su samo kao ilustracija i ne ograničavaju ostatak opisa na bilo koji način. Ovi primeri se odnose na pripremanje naročito poželjnih j edinj enj a (N-(2-hidroksiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-piirmidinil)-3 -(4-hlorofenil)pirazola) i soli. Čovek iz struke, međutim može pripremiti druga jedinjenja (i njihove soli) koje spadaju u obim gornje formule I primenom opštih principa prikazanih u primeru i drugim delovima ovog opisa, samog ili u kombinaciji sa postojećim znanjem u struci. Postojeće znanje u struci uključuje na primer, PCT objavu br. WO 00/31063 (uključenu ovde kao referencu).

Primer 1. Dobij anje N-(2-hidroksiacetil)-5-(4-piperidinil)-4-(4-

pirimidinil)-3-(4-hlorofenil)-pirazola

DeoA. Dobijanje etil N-(t-butoksikarbonil)izonipekotata (3):

Ova reakcija je izvedena u reaktoru sa košuljicom od 49 1 sa odstupajućom krivom mešalicom, sistemom za uvođenje azota i sistemom za kondenzovanje. Reaktor je napunjen sa di-t-butil dikarbonatom (1) u tetrahidrofuranu ('THF') (75%, 4.674 kg, 16.06 mol) i tetrahidrofuranom (5.50 kg, 76.3 mola). Posle hlađenja smeše na 0°C, u reaktor je sipan etil izonipekotat (2) (2.500 kg, 15.90 mola), a sadržaj je odražavan na temperaturi od 0 do 15°C. Pošto je dodat sav etil izonipekotat, sadržaj je zagrejan na 25°C i zatim je mešan u toku 2 sata na toj temperaturi. Smeša je zatim ohlađena na 0°C. THF je uklonjen vakum destilacijom dok temperatura frakcije nije dostigla 80°C. Posle toga, sadržaj je ohlađen na 25°C. Dobijeno je 3.99 kg proizvoda kao ćilibarnog ulja. Koncentracija Boc-zaštićenog etil izonipektoata (3) je bila 96.3% (težinskih). DeoB. Dobijanje N-(t-butokikarbonil)-l-(piperidinil)-2-(4-pirimidinil)-l-etanona (5)

Reakcija je izvedena u istom reaktoru sa košuljicom od 49 1 snabdevenim sa odstupajućom krivom mešalicom, sistemom za uvođenje azota, ventilom na dnu za uklanjanje sadržaja nižih frakcija i Dean-Stark-ovim trapom i sistemom za kondenzovanje. U reaktor je prvo uvođen azot. Posle toga reaktor pod azotom je napunjen sa 20% kalijum t-butoksidom u THF-u (21.06 kg, 37.54 mol) korišćenjem sistema cevčica. Ovaj rastvor je zatim ohlađen na 0°C i reaktor je zatim napunjen sa 4-metilpiirmidinom (4) (1.53 kg, 16.27 mol) dok je održavana temperatura sadržaja reaktora na od 0 do 5°C. Odmah posle toga, Boc-zaštićeni etil izonipekotat (3) pripremljen kao što je prikazano u delu A (3.99 kg, 15.51 mol) lepo je sipan 30 minuta dok je nastavljeno održavanje sadržaja reaktora na temperaturi od 0 do 5°C. Posle toga, sadržaj reaktora je mešan u toku 3 sata dok je održavan na 5°C. Temperatura sadržaja reaktora je zatim povećana na 10°C i zatim je održavana na toj temeperaturi oko 1 sat. Zatim, 33% vodeni rastvor sirćetne kiseline (6.71 kg, 36.88 mol) je sipan u reakcionu smešu dok je reakciona smeša održavana ispod 30°C. Posle mešanja rezultujuće smeše u toku 30 minuta omogućeno je da stoji 30 minuta. Vodeni sloj je zatim odvojen. Posle toga, rastvor amonijum hlorida (2.96 kg, 3.87 mol) je sipan u reaktor. Rezultujuća smeša je mešana u toku 30 minuta. Pošto je omogućeno da smeša stoji u toku 30 minuta, vodeni sloj je odvojen. THF je uklonjen iz preostalog organskog sloja polaganim dizanjem temeprature frakcije pod vakumom (200 torr) dok temperatura nije dostigla 60-65°C korišćenjem destilacione aparature. Krajnji koncentrat je bio u obliku ćilibarnog ulja. Ulje i toluen (12.22 kg, 132.6 mol) su spojeni u reaktoru i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 15 minuta. Posle toga, voda (4.01 kg, 222.5 mol) je dodata u reaktor i mešanje je nastavljeno još 30 minuta na sobnoj temperaturi. Sadržaj reaktora je omogućeno da stoji 60 minuta. Vodeni sloj je zatim odvojen. Gornji sloj (tj. orgasnki sloj) je zatim korišćen kao što jeste da bi se pripremio hidrazon u delu C. Deo C. Dobijanje N-(t-butoksikarbonil)-l-(4-piperidinil)-2-(4-pirimidinil)-1-etanon p-toluensulfonil hidrazona (7)

Toluensulfonilhidrazid (6) (2.6 kg, 13.96 mol) je spojen sa reakcionom smešom izDelaB u istom reaktoru. Rezultujuća smeša je zagrevana na 70°C dok je mešana i zadržavana je na temperaturi od 2 sata. Reakciona smeša je zatim refluktovana na 70°C pod sniženim pritiskom (200 torr) korišćenjem Dean-Stark-ovog trapa za vlagu u toku 1 sat. Posle toga, smeša je ohlađena na 0°C u toku 1.5 sati i zatim je održavana na 0°C u toku bar 12 sati. Rezultujuća čvrsta supstanca je sakupljena korišćenjem filtera (korišćenjem 4-mikronskog filtera od tkanine). Vlažni kolač je zatim ispran sa toluenom (3.79 kg, 41.13 mol, 0 do 5°C), a zatim sa etil acetatom (3.95 kg, 44.83 mol, 0 do 5°C). Pošto je kolač osušen na filteru u toku 2 sata i zatim premešten u vakum sušnicu na 40°C u toku bar 4 sata. Ovako je dobijeno 5.15 kg (70%) svetio žute čvrste susptance. Koncentracija hidrazona (7) je bila 99.2% (težinski). DeoD. Dobijanje terc-butil 4-{5-(4-hlorofenil)-l-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-pirimidinil-4-il-1 H-pirazol-3 -il} -piperidin-1 -karboksilata (9)

Reakcija je izvedena u istom reaktoru sa košuljicom od 49 1, snabdevenim sa odstupaj ućom krivom mešalicom, pumpom za odmeravanje, sistemom za uvođenje azota i sistemom za kondenzovanje. Čist, suv reaktor je zatim napunjen sa hidrazonom (7) pripremljenim kao što je pokazano uDeluC (2.77 kg, 5.85 mol), dimetilaminopiridinom ('DMAP') (0.0715 kg, 0.585 mol), tetrahidrofuranom (12.47 kg, 173.04 mol) i trietilaminom (0.829 kg, 8.19 mol). Zatim je dodat 4-hlorobenzoil hlorid (8) ('CBC') (1.28 kg, 7.31 mol) u reaktor u toku 20 minuta korišćenjem pumpe pri takvoj brzini da bi se održala unutrašnja temperatura niža od 40°C. Sadržaj se pretvorio u tamno žuto i obrazovao se talog. Posle dodavanja 4-hlorobenzoil hlorida, reakciona smeša je zagrevana na 65°C u toku 30 minuta i zatim je održavana na toj temperaturi u toku 5 sati. Zatim, temperatura smeše je snižavana na sobnu temepraturu i dodata je voda (2.77 kg, 153.7 mol). Rezultujuća smeša je mešana u toku 0.5 sati. Zatim, organska i vodena faza je omogućeno da se odvoje i vodena faza je uklonjena sa dna reaktora. U preostali organski sloj dodato je 22% vodenog amonijum hloridnog rastvora (4.62 1). Rezultujuća smeša je mešana u toku 0.5 sati. Mešanje je zaustavljeno i organska i vodena faza je omogućeno da se odvoje. Vodena faza je uklonjena sa dna reaktora. Smeša IP A-voda (1:1 (zap:zap); 22.16 1) je zatim dodata u preostalu organsku supstancu u toku 2 sata. Zatim je rezultujuća smeša mešana u toku 5 sati. Čvrsta supstanca je proceđena (kroz 4-mikronski filter od tkanine), isprana sa IPA-vodom (1:1 (zap:zap); 7.39 1) i osušena na filteru u toku 2 sata. Vlažni kolač je premešten u vakum sušnicu na 80°C (kućni vakum) u toku 6 sati. Ovako je dobijeno 2.85 kg (84.6%) čvrste supstance. Koncentracija zaštićenog intermedijernog pirazola (9) je bila 99.0%

(težinski).

DeoE. Dobijanje 5-(4-piperidinil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-hlorofenil)pirazola (10)

Diskusije koje slede opisuju dve varijacije ove reakcije:

A. Prva varijacija

U ovoj varijaciji, gornja reakcija je izvedena u istom reaktoru sa košuljicom od 49 1, snabdevenim sa odstupajućom krivom mešalicom, sistemom za uvođenje azota i pumpom za odmeravanje. Reaktor je napunjen sa zaštićenim pirazolnim intermedijerom (9) pripremljenim kao stoje pokazano uDeluD (5.0 kg, 8.42 mol) i toluenom (10.0 kg, 108.5 mol). Posle početnog mešanja, dodato je 37% HC1 (6.64 kg, 67.4 mol) u toku 15 minuta preko pumpe. Primećeno je momentalno razvijanje gasa i temperatura se povećala od 22.2°C do 28.4°C. Dve faze su se pojavile u toku 10 minuta. Temperatura je održavana na 20°C u toku 1 sata. Posle toga, dodata je voda (20 kg, 1110 mol) i rezultujuća smeša je mešana u toku 20 minuta. Organska i vodena faza su odvojene i vodena faza je ponovo uvedena u reaktor. Reaktor je zatim dodatno napunjen sa 6M NaOH (10.0 kg, 60.2 mol) preko pumpe u toku 30 minuta. Povećani pH na 12 je izazvao obrazovanje beličaste suspenzije. Smeša je zagrevana na 75°C u toku 30 minuta i zatim je držana na toj temperaturi još dodatna 2 sata. Zatim, smeša je ohlađena na 25°C. Čvrsta supstanca je proceđena sa 4-mikronskim filterom od tkanine, isprana sa dejonizovanom vodom (3x15 kg) i osušena na vazduhu u toku 45 minuta tj. dok nije primećena konstantna težina (LOD<50%). Rezultujući kolač je unet u reaktor sa acetonitrilom (15 kg). Smeša je zagrevana do refluksa i zatim održavana na refluksu u toku 1 sat. Zatim, smeša je ohlađena na 5°C i zatim održavana na temperaturi 30 minuta. Čvrsta supstanca je proceđena kroz 4-mikronski filter od tkanine, isprana sa acetonitrilom (15 kg) i osušena u vakum sušnici na 85°C u toku 12 sati (LOD<l%). Ovako je dobijeno 2.64 kg (92%) blago beličaste čvrste susptance. Koncentracija 5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-hlorofenil)pirazola je veća od 97% (težinski). Nije bila prisutna nečistoća na >1% (težinski). Ostatak posle spaljivanja ('ROI') je bio <1% i kolorimetrisko određivanje vode prema Karl Fisherovom postupku ('KF') takođe je bilo <1%.

B. Druga varijacija

U drugoj varijaciji, gornja reakcija je obavljena u istom reaktoru sa košuljicom od 49 1, snabdevenim sa odstupajućom krivom mešalicom, sistemom za uvođenje azota i pumpom za odmeravanje. Reaktor je napunjen sa zaštićenim intermedijerom pirazola (9) pripremljenim kao što je prikazano uDeluD (5.0 kg, 8.42 mol) i toluenom (10.0 kg, 108.5 mol). Posle početnog mešanja, 37% HC1 (6.64 kg, 67.4 mol) u toku 16 minuta. Primećen je temperaturni porast od 20 do 28°C. Temperatura smeše je zatim povećana na 70°C u toku 30 minuta u periodu (1.5°C/minutu) i držana na 70°C u toku 2 sata. Smeša je zatim ohlađena na 23°C u toku 1 sat. Posle dodavanja vode (20 1), smeša je mešana u toku 30 minuta. Mešanje je zatim zaustavljeno i omogućeno je da se odvoje faze u toku 57 min. Faza sa dna (tj. vodena faza, koja je sadržala proizvod) je zatim uklonjena iz reaktora. Posle uklanjanja gornje faze (tj. organske faze), reaktor je ispran sa toluenom, a zatim vodom da bi se uklonili ostaci. Vodena faza koja sadrži proizvod je zatim premeštena u reaktor. Reaktor je zatim polako napunjen sa 6M NaOH (10.0 kg, 54.74 mol, 6.5 ekv.) u toku 27 minuta. Primećeni krajnji pH je bio 12.25. Reakciona smeša je zatim zagrejana na 75°C u toku 30 minuta i držana na toj temperaturi u toku 2 sata. Suspenzija je zatim brzo ohlađena na 25°C. Proizvod (u obliku čvrste susptance) je sakupljen ceđenjem korišćenjem filtera pod pritiskom i ispran na filteru sa vodom (2 x 15 1). Krajnji pH posle ispiranja je bio 7.5. Kolač je sušen 60 minuta. Ovako je dobijen vlažan kolač sa 19.4% LOD. Vlažan kolač je ponovo unet u reaktor, zajedno sa acetonitrilom (15.0 kg, 19.1 1). Rezultujuća smeša je zagrevana sa refluksom (82°C) i držana na toj temperaturi u toku 2 sata i 29 minuta. Suspenzija je zatim ohlađena na 5°C i zatim držana na toj temperaturi u toku 30 minuta. Rezultujući proizvod je proceđen i ostavljen na filteru da se osuši do prestanka izlaska matične tečnost iz filtera. Kolač je ispran sa acetonitrilom (18 1) i zatim je osušen u toku 2 sata. Vlažni kolač

(LOD 12.2%) je premešten u vakum sušnicu na 85°C u toku 16 sati i 20

minuta (mada se veruje da bi bio dovoljan vremenski period od 6 do 12 sati). Dobijeno je 2.64 kg sa izolovanim prinosom od 92.2%.

Deo F. Dobijanje NMP solvata N-(2-hidroksiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-hlorofenil)pirazola (12)

Sledeće diskusije opisuju tri varijacije ove reakcije.

E. Prva varijacija

Ova reakcija je izvedena u reaktoru sa košuljicom od 0.1 1 snabdevenim sa mešalicom, uvodnikom za azot, termoparom i kondenzatorom. Reaktor je napunjen sa 5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-lilorofenil)pirazolom (10) pripremljenim kao što je prikazano u Delu E (10 g, 0.029 mol); l-metil-2-pirolidinonom (20 g, 0.20 mol); butil glikolatom (11) (9.7 g, 0.073 mol) i l,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-enom ('DBU') (0.45 g, 0.0029 mol). Pošto je mešanje započeto, smeša je zagrejana na oko 110°C i zatim održavana na toj temperaturi u toku 3 sata. U toj tačci, određeno je sa HPLC-om da je konverzija polaznog materijala u proizvod prekinuta (tj. preostalo je <3 % površine polaznog materijala). Sadržaj reaktora je zatim ohlađen na 25°C u toku 1 sata. Etanol 3A (1.74 g, 0.038 mol) je zatim napunjen u reaktor. Rezultujuća smeša je održavana na 25°C u toku još 1 sat i zatim je dalje ohlađena na 0°C u toku 30 minuta. Temperatura je održavana u toku dodatna 2 sata. Čvrsta supstanca je sakupljena pomoću ceđenja korišćenjem 4-mikronskog filtera od tkanine, isprana sa NMP (2 x 18 g) i osušena na filteru dajući NMP solvat željenog proizvoda, koji je analiziran kolorimetrijskim diferencijalnim skaniranjem ('DSC'). Čvrsta supstanca je uvedena u reaktor zajedno sa 100 ml etanola. Rezultujuća smeša je zatim zagrevana do refluksa i održavana u toku 4 sata. Posle toga, smeša je ohlađena na 15°C u toku 3 sata. Proizvod je zatim izolovan ceđenjem pomoću 4-mikronskog filtera od tkanine, ispran (korišćenjem ispiranja sa zamenom) sa etanolom 3A (2 x 33

g) i osušena na vazduhu na filteru. Ovako je dobij eno 9.0 g belih/beličastih/žutih kristala (prinos 78%) (HPLC težina %>98%).

C. Druga varijacija

U drugoj varijaciji, reakcija je izvedena u reaktoru sa košuljicom od 49 1, snabdevenim sa odstupajućom krivom mešalicom, sistemom za uvođenje azota i pumpom za odmeravanje. Ovaj reaktor je napunjen sa 5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-hlorofenil)pirazolom (10) pripremljenim kao što je pokazano uDeluE (1.9 kg, 5.6 mol) i 1 -metil-2-pirolidinonom (3.8 kg, 38.3 mol). Posle početnog mešanja na 75 oum i omogućenog mešanja smeše u toku 6 minuta, reaktor je dalje napunjen sa butil glikolatom (11) (1.85 kg, 14 mol, dodato je preko kapalice) i DBU (85.12 g, 0.54 mol) dok je nastavljeno mešanje sadržaja. Smeša je zatim zagrejana na 110°C u toku 23 minuta i zatim je držana na toj temperaturi u toku 3 sata. Uzorak koji je uzet 15 minuta pošto je dostignuta temperatura od 110°C je ukazivao na 87.2% konverzije 5-(4-piperidinil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-hlorofenil)pirazola (10), uzorak uzet 60 minuta posle postizanja temperature od 110°C je ukazivao na 98.7%o konverzije 5-(4-piperidinil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-hlorofenil)pirazola (10), i uzorak uzet 120 minuta pošto je dostignuta temperatura 110°C je ukazivao na 99.7% konverzije 5-(4-piperidinil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-hlorofenil)pirazola (10). Posle zagrevanja reakciona smeša je ohlađena na približno 25°C u toku 1 sata i 5 minuta (krajnja temperatura pregrade je bila 28.5°C, dok je sadržaj na dnu bio 22.2°C). Uzorak je sakupljen i zatim je reaktor napunjen sa etanolom 3A (12.35 kg, 268 mol) u toku 55 minuta. Pošto je etanol napunjen, uzet je uzorak. Smeša je zatim mešana u toku 65 minuta. Uzet je uzorak posle prvih 30 minuta mešanja koji je pokazivao da 2.8% N-(2-hidroksiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-hlorofenil)pirazolnog proizvoda (12) je ostalo u rastvoru i uzorak je uzet posle 60 minuta mešanja koji je ukazivao da 3.4% N-(2-hidroksiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-hlorofenil)pirazolnog proizvoda (12) je ostalo u rastvoru. Smeša je zatim zagrejana do refluksa u toku 1 sat i 2 minuta i zatim je održavana na refluksu u toku 4 sata. Supernatant i uzorci čvrste supstance su sakuljani svakih 30 minuta. Posle 4 sata refluktovanja, smeša je ohlađena na 5°C pri brzini od 0.25°C/minuta i zatim je održavana na temperaturi u toku noći. Rezultujući proizvod je proceđen, obezbeđujući 17.46 kg filtrata. Kolač je ispran sa etanolom 3A (2 x 3.14 kg (68.3 mol). Isprani kolač je bio osušen do LOD=0.67%. Količina rezultujućeg vlažnog kolača je bila 2.00 kg (89.7% neispitivanog podešenog molarnog prinosa). Koncentracija NMP u vlažnom kolaču je 518 ppm što je određeno korišćenjem gasne hromatografije ('GC'). NMP koncentracija u vlažnom kolačnu je bila 580 ppm, korišćenjem GC postupka sa mikro-estrakcijom čvrste faze ('SMPE')

Porcija vlažnog kolača (1.0 kg, 2.51 mol) je zatim spojena sa etanolom 3A (9.0 kg, 11.38 1, 196 mol) u vakumu u istom reaktoru. Mešanje je podešeno na 80 OUM. Smeša je zagrevana do refluksa (tj. 78-80°C) u toku 33 minuta i zatim je držana na refluksu u toku 3 sata i 10 minuta. Uzorci su sakupljeni posle 1 sata i 10 minuta, posle prva 2 sata i 10 minuta i na kraju posle 3 sata i 10 minuta. Smeša je zatim ohlađena na 5°C u toku 3 sata i 10 minuta i držana na 5°C u toku noći (tj. približno 16 sati i 50 minuta). Uzorci su sakupljeni u toku perioda hlađenja. Čvrsta supstanca je proceđena korišćenjem ceđenja pod pritiskom i sakupljen je uzorak matične tečnosti. Sakupljena količina matične tečnosti je bila 8.68 kg. Kolač je ispran sa etanolom 3A (2 x 3.14 kg (68.3 mol), uzorci su sakupljeni posle svakog ispiranja). Kolač je zatim osušen u toku 1-2 sata do LOD=0.31%. Dobijeno je 0.892 kg vlažnog kolača (89.6% neispitivanog podešenog molarnog prinosa). Određeno je da su ukupne nečistoće u kolaču bile 0.46% (težinski) sa NMP koji je prisutan pri koncentraciji od 0.01% (težinski) i 5-(4-piperidinil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-hlorofenil)pirazola (10) u koncentraciji od 0.01% (težinski).

C. Treća varijacija

U trećoj varijaciji, reakcija je izvedena u reaktoru sa košuljicom od 0.1 1 snabdevenim sa mešalicom, uvodnikom za azot, termoparom i kondenzatorom. Ovaj reaktor je napunjen sa 5-(4-piperidinil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-hlorofenil)pirazola (10), pripremljenim kao što je prikazano u Delu E (1.9 kg, 5.6 mol, LOC=0.40%) i l-metil-2-pirolidinonom (3.8 kg, 38.3 mol). Posle početnog mešanja na 75 OUM, reaktor je dalje napunjen sa butil glikolatom (11) (1.85 kg, 14 mol) preko levka za dodavanje i DBU (85.08 g, 0.56 mol), uz nastavljeno mešanje sadržaja. Smeša je zatim zagrevana na 110°C u toku 50 minuta i zatim je držana na toj temperaturi u toku 3 sata i 25 minuta. Uzorak uzet 15 minuta pošto je postignuta temperatura od 110°C i je pokazao daje konverzija 89.8% 5-(4-pipeirdinil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-hlorofenil)pirazola (10), uzorak uzet 60 minuta pošto je postignuta temperatura od 110°C ukazivao je na konverziju od 99.1% 5-(4-piperidinil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-hlorofenil)pirazola (10), i uzorak uzet 180 minuta pošto je postignuta temperatura od 110°C ukazivao je na konverziju od 99.6% 5-(4-pipeirdinil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-hlorofenil)pirazola (10). Smeša je ohlađena na 40°C u toku 2 sata i 20 minuta i uzet je uzorak. Reaktor je napunjen sa etanolom 3 A (0.76 kg, 16.5 mol) u toku 23 minute. Pošto je dodat etanol, uzet je uzorak čvrste susptance. Smeša je zagrevana do refluksa u toku 1 sat i 20 minuta i zatim je držan na refluksu u toku 4 sata. Supernatant i čvrsta supstanca su sakupljeni svakih 60 minuta. Posle refluksa, smeša je ohlađena na 5°C brzinom od 0.25°C/min, i zatim je držana na toj temperaturi u toku noći. Uzorci čvrste supstance i supernatanta su sakupljeni. Smeša je zatim proceđena, dajući 3.54 kg filtrata (uzorak filtrata je sakupljen). Kolač je ispran sa metil t-butil etrom ('MTBE' 2 x 3.14 kg (35.6 mol), uzorci MTBE su sakupljeni posle ispiranja). Isprani kolač je zatim osušen u toku 1 sata i 15 minuta (LOD = 0.47%). Tako je dobijeno 2.56 kg vlažnog kolača. Neispitivan prinos je podešen na 92.1%. NMP koncentracija u vlažnom kolaču korišćenjem GC postupak sa SPME je bila 580 ppm. Vlažni kolač je zatim tretiran korišćenjem alternativnog postupka:

/. Prvo alternativno tretiranje vlažnog kolača

Deo gore pripremljenog vlažnog kolača (1.2 kg, LOD-0.47%) je sipan u isti reaktor, zajedno sa etanolom 3A (9.0 kg, 11.38 1) preko vakuma. Ovako je dobijena gusta suspenzija. Brzina mešanja je podešena na 95 OUM. Suspenzija je zagrevana do refluska (tj. 78-80°C) u toku 16 minuta i zatim je držana na refluksu u toku 5 sati. Uzorci su sakupljeni kada je smeša prvo dostigla refluks, 102 minuta posle, 162 minuta posle, 186 minuta posle i 251 minut posle. Smeša je zatim ohlađena na 5°C u toku 2 sata i 46 minuta i zatim je držana na toj temperaturi u toku noći (tj. 11 sati i 59 minuta). Proizvod je proceđen ceđenjem pod pritiskom dajući 8.50 kg matične tečnosti (sakupljen je uzorak matične tečnosti). Kolač je ispran sa etanolom (2 x 1.60 kg, uzorci su uzeti posle svakog ispiranja). Kolač je osušen u toku nekoliko sati. Ovako je dobijeno 1.07 kg vlažnog kolača (LOD=18.0%). Posle sakupljanja uzorka, vlažni kolač je osušen u vakum sušnici na 50°C približno u toku vikenda. Ovako je dobijeno 0.894 kg vlažnog kolača (LOD=0.51%) sa 93.0% neispitvanog podešenog molarnog prinosa. Određeno je da su ukupne nečistoće u kolaču 0.45% (težinski) sa NMP koji je prisutan u koncentraciji od 0.01% (težinski) i 5-(4-piperidinil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-hlorofenil)pirazolom (10) koji je u koncentraciji od 0.01%

(težinski).

U. Drugi alternativni tretman vlažnog kolača

Drugi deo vlažnog kolača (4 g) je unet u reaktor napunjen azotom, od 100 ml, sa sudom sa košuljicom, snabdeven sa sistemom za hlađenje i mehaničkom mešalicom. Prethodno pomešani etanol 3A (34.2 g, etanol i 1.8 g metanol) i DBU (0.15 g) su zatim napunjeni u reaktor dok je sadržaj mešan na 250 OUM. Mešanje je nastavljeno u toku 1 h na sobnoj temperaturi. Sadržaj je zatim zagrejan do refluksa u toku 1 h i zatim je ohlađen u toku 3 sata. Sledećeg dana, čvrste supstance su proceđene i isprane sa etanolom 3A. rezultujući kolač je osušen u toku noći sa kućnim vakumom. Čvrsta supstanca je zatim smeštena u vakum sušnicu na približno 50°C u toku dodatnih nekoliko sati.

Primer 2. Dobijanje HC1 soli N-(2-hidroksiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-

pirimidinil)-3-(4-hlorofenil)pirazola

U balon sa okruglim dnom od 10 ml, sa jednim grlom, snabdevenim sa adapterom koji povezuje uvodnik za azot i magnetnu mešalicu je napunjen sa N-(2-hidroksiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-piirmidinil)-3-(4-hlorofenil)pirazolom (0.398 g, 1.0 mmol) i 3.0 ml etanola. Hloro vodonik je zaim dodat kao 1.0 M rastvora u etanolu (1.25 ml, 1.25 ml). Rezultujuća suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 sata i zatim je zagrevana do refluksa. Vreo rastvor je proceđen da se ukloni mala količina nerastvornog materijala. Filtrat je zatim mešan na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Obrazovana suspenzija je zatim ohlađena na kupatilu led-voda i mešana u toku dodatna 2 sata. Suspenzija kristala je proceđena i sakupljena čvrsta supstanca je osušena u toku 2 sata na 40°C pod vakumom uljane pumpe i dobijeno je 0.381 g HC1 soli kao žute kristalne čvrste supstance. So je imala sledeće karakteristike:<!>H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) 8: 1.7 (m, 2H), 1.9 (d, 2H), 2.7 (t, IH), 3.0 (t, IH), 3.4 (m, IH), 3.8 (d, IH), 4.1 (q, 2H), 4.5 (d, IH), 7.2 (d, IH), 7.4-7.5 (m, 4H), 8.7 (d, IH), 9.3 (s, H). Mikroanaliza: sračunata za (C2oH2oClN502) • HC1 ■ 0.2 (EtOH): C, 55.24; H, 5.04; N, 15.79. Nađeno: C, 54.97; H, 5.04; N, 15.72.

Primer 3. Dobijanje N-(2-hidroksiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-hlorofenil) pirazola korišćenjem acetil zaštitne grupe na azotu izonipekotata

Deo A. Dobijanje N-acetil etil izonipekotata (3):

Etil izonipekotat (91 ml) je smešten u trogrli balon od 100 ml snabdeven sa levkom za izjednačavanje pritiska i mehaničkom mešalicom. Zatim je dodat tetrahidrofuran (200 ml) i rezultujuća smeša je ohlađena sa kupatilom led-voda. Levak za izjednačavanje pritisaka je napunjen sa sićetnim anhidridom (59 ml) i zatim je sirćetni anhidrid dodavan u toku 2 h uz mešanje. Posle dodavanja reakcija je mešana u toku još sata. Smeša je razblažena sa etil acetatom i isprana sa zasićenim NaHC03(7 puta sa 100 ml). Organski sloj je osušen iznad MgS04i proceđen. Etil acetat je zatim uklonjenin vacuoi dobijeno je 98.97 (prinos 86%) proizvoda kao bledo žute tečnosti. Proizvod je imao sledeće karakteristike :<!>H NMR (CDC13; 300 MHz) 8: 4.40-4.29 (IH, m), 4.12-4.03 (2H, m), 3.79-3.69 (IH, m), 3.20-3.02 (IH, m), 2.81-2.68 (IH, m), 2.51-2.40 (IH, m), 2.04-2.02 (3H, višestruki singleti), 1.89-1.80 (2H, m), 1.70-1.49 (2H, m), 1.24-1.14 (3H, m).<13>C NMR (CDC13, 75 MHz) 8 174.34, 169.01, 60.74,45.82,41.09, 28.58, 27.99, 21.60, 21.59, 14.37.

DeoB. Dobijanje N-(acetil)-l-(4-piperidil)-2-(4-pirimidil)-l-etanona (5)

Reakcija je izvedena u 1000 ml, 4-glavom reaktoru sa košuljicom sa mehaničkom mešalicom, uvodnikom za azot, levkom za dodavanje ili kondenzatorom ili glavom za destilovanje sa recipijentom, termoparom i lopaticom za mešanje od teflona. Reaktor je prvo napunjen sa azotom. Posle toga, rastvor 20% kalijum t-butoksida u tetrahidrofuranu (286.2 g, 258 ml, 0.51 mol kalijum t-butoksida, 2.4 ekvivalenta u odnosu na mole metil pirimidina (4), iz Callerv (Evans City, PA). Posle hlađenja rastvora na 0°C 4-metilpirimidin (4) (20.0 g, 20.6 ml, 0.213 mola iz SKW (Marietta, GA)) je napunjen u toku 30 minuta dok je temperatura održavana ispod 5°C. Posle toga smeša je mešana u toku 60 min dok je temperatura održavana ispod 0°C. Zatim je sipan N-acetil etil izonipekotat (3) (42.3 g, 42 ml, 0.213 mola, 1.0 ekvivalenta prema molima metil pirimidina (4) u toku 30 minuta dok je temeprarura održavana nižom od 5°C. Rezultujuća smeša je mešana u toku 30 min na 0°C. Temperatura je zatim povećana na 35°C u toku 30 minuta i zatim je održavana na 35°C u toku bar 1 h (do iskorišćenja od bar 98% etil N-(acetil)izonipekotata (3), što je mereno hromatografijom jonskog para). Posle toga, smeša je ohlađena na 10°C i dodata je 3M HC1 (166 ml, 0.499 mola, 2.35 ekvivalenta u odnosu na mole metil pirimidina (4)) u toku približno 45 min da bi se snizio pH na 6-7 dok je temperatura održavana ispod 25°C. Zatim, temperatura je snižena na 15°C i pritisak je snižen na 150 torr. Temperatura je zatim polako povećana i rastvarači su uklonjeni destilacijom do postignute temeprature od 45°C. Pritisak je zatim povećan do okolinog sa azotom. Zatim, je sipana voda (94 ml, 4.7 ml) po gramu metil pirimidina (4)) dok je smeša hlađana do 40°C.

DeoC. Dobijanje N-(acetil)-l-(4-piperidinil)-2-(4-pirimidinil)-l-etanon p-toluensulfonil hidrazona (7)

Reakcija je takođe izvedena u reaktorudela B.

Toluensulfonilhidrazid (6) (40.8 g, 0.213 mola, 1.0 ekvivalenta prema molima metil pirimidina (4) korišćenog udelu B,čistoće 97%, od Aldrich-a (Milwaukee, WI)) je napunjen u reakcionu smešu proizvoda izdelaB. Posle toga, sipan je metanol (134 ml, 6.7 ml po gramu 4-metil pirimidina (4) korišćenog u delu B). Rezultujuća smeša je zagrejana na temperaturu od 50°C. Posle podešavanja pH na 3 korišćenjem 3M HC1 (3.5 ml, 0.011 mola, 0.05 ekvivalenta u odnosu na mole metil pirimidina (4) korišćenog u delu B), smeša je mešana na 50°C u toku bar 30 minuta (do iskorišćenja od bar 96% N-(acetil)-l-(4-piperidinil)-2-(4-pirimidinil)-l-etanona (5)) što je mereno hromatografijom jonskog para). Rastvor 10% NaOH (4.3 ml, 0.011 mola, 0.05 ekvivalenata prema molima metil pirimidina (4) korišćenog u delu B) do pH 7. Temperatura smeše je zatim održavana na 50°C u toku bar 30 minuta. Zatim, smeša je ohlađena na 10°C u toku 1.5 sati i zatim održavana na 10°C u toku bar 4 sata. Čvrsta supstanca je proceđena, isprana sa 200 ml vode i osušena na 50°C i na pritisku koji nije veći od 100 Torr-a da bi se dobio proizvod u obliku blede narandžaste čvrste supstance. Hidrazonski proizvod postoji kao smeša tautormera i izomera u rastvoru. Protonski i ugljenikovi spektri su sakupljeni u rastvoru deuteroacetonitrila. Većina protonskih rezonanci su zabeležene kao multipleti, mada je primećena i fina struktura spektra, pa postoje dokazi da su tautomeri u ravnoteži. Referenca za hemijske pomake je bio rastvarač. Proizvod je karakterisan kao što sledi:<*>H NMR (CD3CN; 500 MHz) 8: 10.84 (IH, b), 9.00 (IH, d, J=1.33 Hz), 8.66 (IH, d, J=5.12 Hz), 7.79 (2H, m), 7.36 (3H, m), 4.24 (IH, d, J=13.3 Hz), 3.76 (3H, s), 3.68 (IH, d, J=13.6 Hz), 2.96 (IH, m), 2.53 (IH, m), 2.40 (IH, m), 2.36 (3H, s), 1.95 (3H, s), 1.61 (2H, m), 1.30 (IH, m), 1.15 (IH, m).<13>C NMR (CD3CN, 100 MHz) 8 169.40, 166.64, 159.73, 159.60, 158.84, 145.20, 137.11, 130.51, 130.51, 128.83, 128.83, 122.39, 46.57, 44.90, 41.52, 38.60, 30.39, 29.79, 21.69, 21.62.Anal.Izrač, za C20H25N5O3S: C, 57.81; H, 6,06; N, 16.85. Nađeno C, 57.67; H, 6.20; N, 16.84.

Deo D. Dobijanje l-{4-[5-(4-hloro-fenil)-4-pirimidin-4-il-l-(toluen-4-sulfonil)-1 H-pirazol-3-il]-piperidin-1 -il} -etanona (9)

Ova reakcija je izvedena u balonu sa okruglim dnom od 250 ml koji ima ulaz za azot, levak za dodavanje ili kondenzator ili destilacionu glavu sa recipijentom, termopar i magnetnu mešalicu. Reaktor je prvo napunjen sa azotom. Posle toga, N-acetil hidrazon (7) iz dela C (5.0 g, 0.0120 mol), 4-dimetilaminopiridin ('DMAP' 0.146 g, 0.0012 mola, 0.1 ekvivalent prema molima hidrazona (7), čistoće 99%, od Aldrich) i tetrahidrofuran ('THF', 20 ml, 4 ml po gramu hidrazona (7), od Aldrich-a) su napunjeni u reaktor i počelo je mešanje. Zatim je dodat trietilamin (1.70 g, 2.3 ml, 0.0168 mola, 1.4 ekvivalenta prema molima hidrazona (7), čistoće 99% iz EM Science (Gibbstown, NJ)). Zatim je sipan 4-hlorobenzolil hlorid (8) (2.59 g, 1.9 ml, 0.0148 mola, 1.23 ekvivalenta prema molima hidrazona (7), čistoće 98%, od Aldrech-a) na 25°C u toku 15 minuta. Reakcija je bila egzotermna i temperatura je povećana do približno 40°C. Rezultujuća smeša je zagrevana u refluksu i zatim je održavana na bar oko 2 sata (do iskorišćenja od bar 98% N-acetil hidrazona (7), mereno hromatografijom jonskog para (zaostali N-acetil hidrazon (7) je izračunat korišćenjem sledeće formule: 100 x (površina% hidrazona/površina%hidraksona + površina% zaštićenog pirazola)) na 254 nm)). Deo E. Dobijanje 5-(4-piperidil)-4-(pirimidinil)-3-(4-hlorofenil)pirazola (10)

Reakcija je takođe obavljena u reaktoruDelaD. NaOH (2.92 g, 0.0722 mol, čistoće 99%) i voda (20 ml) su zatim sipani u reakcionu smešu proizvodadelaD. Reaktor je opremljen za destilaciju i rastvarači su uklonjeni dok je temperatura povećavana dok reakciona smeša nije dostigla 101 °C (THF destiluje na temperaturi pare od 65°C, a zatim trietilamin na 89°C). Posle toga, reaktor je ponovo opremljen za refluks. Smeša je zatim održavana na refluksu u toku bar 4 h (do iskorišćenja od bar 99% l-{4-[5-(4-hloro-fenil)-4-pirimidin-4-il-1 -(toluen-4-sulfonil)-1 H-pirazol-3 -il] -piperidin-1 -il} - etanona (9), mereno hromatografijom jonskim parom). Zatim je sipana voda (da kristališe 5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-hlorofenil)pirazolni proizvod (10)). Zatim, smeša je ohlađena ispod 50°C i 6M HC1 (1.20 ml, 0.007 mola) je sipano u reaktor da se snizi pH na 11-12. Posle dodavanja HC1, smeša je dalje hlađena na 5°C i mešana u toku 1 h. Čvrsta supstanca je zatim proceđena, isprana sa vodom, osušena na temperaturi od 80°C i na pritisku od 29 in Hg da bi se dobio proizvod u obliku beličaste suptance.

Deo F. Dobijanje N-(2-hidroksiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-hlorofenil)pirazola (12)

Ova reakcija je izvedena u balonu sa okruglim dnom kao reaktoru snabdevenim sa lopaticama u obliku polu meseca, uljanim kupatilom, kondenzatorom i adapterom za azot. Reakcija je praćena korišćenjem HPLC-a. Reaktor je napunjen sa 5-(4-pipeirdil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-hlorofenil)pirazolom (10) (60 g, 0.177 mola) iz Dela E, butil glikolatom (11)

(59.97g, 58.86 ml, 0.454 mola, 2.57 ekvivalenta u odnosu na mole butil glikolata (11), 95% čistoće od Fluka-e), 1.8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-enom ('DBU', 2.69 g, 2.64 ml, 0.01 mola, 0.1 ekvivalenta u odnosu na mole butil glikolata (11), 98% čistoće, iz Aldrech-a), i ksilenima (180 ml, >98.5% čistoće, iz Aldrech-a). Ovo je dodvelo do veoma guste suspenzije. Mešanje je polako započeto i zatim polako pojačavano dok je takođe inicirano zagrevanje. Smeša je zagrevana do refluksa (135-140°C) i zatim je održavana na refluksu u toku 4 h dok je praćena reakcija pomoću HPLC-a. Posle konverzije istrošenog 5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-hlorofenil)pirazola (10) (kada je samo 2-4% površine 5-(4-piperidil)-4-(4-

pirimidinil)-3-(4-hlorofenil)pirazola (10) zaostalo), smeša je ohlađena na 100°C. 1-BuOH (120 ml, 99.8%, HPLC čistoća, Aldrich) je zatim dodat u reaktor. Rezultujuća smeša je zagrevana na 125°C u toku 5 min i zatim ohlađena na 25°C. Rezultujuća čvrsta supstanca je izolovana ceđenjem korišćenjem pečenonog levka i matična tečnost je korišćena da se pomogne uklanjanje suspenzije iz reaktora. Rezultujuća čvrsta supstanca je isprana (ispiranjem zamenom) sa etil acetatom (180 ml) dva puta, čuvajući posebno tečnosti posle ispiranja (matična tečnost je bila braon, prva tečnost posle ispiranja je sadržala istu boju, a druga je bila skoro čista). Posle toga čvrsta supstanca je osušena na filteru i dobijen je proizvod u prinosu -94%. Površina HPLC %>98-99%. Gore pomenuto praćenje sa HPLC-om je izvedeno korišćenjem HP 1100 sistema i sledećeg gradijenta: 80% voda/acetonitril prema 100% acetonitril (u 8 min, zatim je držana 2 min sa 100% acetonitrila) sa i vodom i acetonitrilom koji sadrži 0.1% TFA. Korišćena kolona je bila Zorbax XDB-C8 kolona (serija # 993967.906; 4.6 mm x 15 cm). Temperatura kolone je bila 50°C. Korišćena talasna dužina je bila 254 nm. Uzorci su tipično pripremljeni dodavanjem jedne kapi u 1 ml metanol/metilen hloridnog rastvora (1:1 zapreminski).

Primer 4. Alternativno dobijanje i izolacija N-(acetil)-l-(4-piperidinil)-2-(4-pirimidinil)-l-etanona (5)

Reakcija je izvedena korišćenjem reaktora od 400 ml. Kalijum t-butoksid (28.5 g, 241 mmol) i anhidrovani tetrahidrofuran ('THF', 226 ml) su sipani u reaktor. Smeša je mešana i ohlađena na -6°C. 4-Metilpirimidin (4) (9.9 g, 105 mmol) je dodavan u reaktor u toku 10 min. Pri postignutom dodavanju od 75%, staložila se žuta čvrsta supstanca i temperatura se nakratko popela na -4°C. Posle mešanja suspenzije na -6°C u toku 1 h, N-acetil etil izonipekotat (3) (20.9 g) je napunjen i smeša je mešana u toku 19 h na -6°C. Rezultujuća tamno braon suspenzija je zagrejana na 0°C i 80 ml 3M HC1 je dodavano u toku 20 minuta. Temperatura se popela na 9°C u toku dodavanja i boja smeše je postala žuta. Smeša je mešana na 25°C u toku 2 sata. Posle toga, dodato je (10 ml) vode, temperatura je povećana na 30°C. Rezultujuća smeša je ekstrahovana sa porcijama jednom od 100 ml i jednom od 50 ml toluena. Spojene organske frakcije su delimično koncentrovane preko destilacije na atmosferskom pritisku da bi se uklonila većina THF-a. Kada je temperatura frakcije dostigla 95°C, smeša je ohlađena i destilacija je nastavljena na približno 160 Torr-a do zapremine koncentrata od 75 ml. Rastvor je zatim ohlađen na 0°C i mešan u toku 4 h do kristalizacije proizvoda. Proizvod je proceđen i kolač je ispran sa malom količinom heptana. Sušenjem je dobijeno 11.4 g l-(l-acetilpiperidin-4-il)-2-pirimidin-4-iletanona (prinos 44%) kao žute čvrste suptance, HPLC-APCI/MS m/z: M+l 248.2 (100). Jedinjenje je postojalo kao smeša enolnih i keto tautomera u deuterohloroformu. : 'H NMR (300 MHz, CDC13;) 5: 14.6 (šir.s, 0.65 H), 9.16 (s, 0.35 H), 8.77 (s, 0.65 H), 8.70 (d, J=5.2 Hz, 0.35H), 8.39 (d, J=5.6 Hz, 0.65 H), 7.29 (d, J=5.2 Hz, 0.35 H), 6.82 (d, J=5.6 Hz, 0.65 H), 5.31 (s, 0.65 H), 4.72 (m, 0.65 H), 4.57 (m, 0.35 H), 3.97 (s, IH), 3.88 (m, 0.65 H), 3.13 (m, IH), 2.56-2.85 (m, 1.35 H), 2.44 (m, 0.65 H), 2. 12 (s, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.50-1.75 (m, 2H).

Primer 5. Alternativno dobijanje i izolacija l-{4-[5-(4-hlroro-fenil)-4-

pMmidin-4-il-l-(toluen-4-sulfonil)-lH-pirazol-3-U]-piperidin-l-il}-

etanona (9)

Reakcija je izvedena u balonu sa okruglim dnom od 100 ml. U reaktor je sipan N'-[(lE)-l-(l-acetilpiperidin-4-il)-2-pirimidin-4-iletilidin]-4-metilbenzensulfonilhidrazid (7) (5 g, 11 mmol), a zatim tetrahidrofuran

('THF', 31 ml), koji je praćen sa 2.15 ml trietilamina ('TEA', 2.15 ml) i 4-dimetilaminopiridina ('DMAP', 0.134 g ). 4-Hlorobenzoil hlorid (8) ('4-CBC, 2.09 ml) je sipan odjednom uz mešanje smeše. Reakcija je dovedena do refluksa. Tečna hromatografija je ukazala da reakcija završena u toku oko 1 sata. Rastvor je ispran sa zasićenim amonijum hloridom (2 x 25 ml) i THF je uklonjenin vacuodobijeno je žuto ulje (11.18 g) koje je očvrslo stajanjem. Rekristalizacijom iz etanol/vode dobijeno je 4.88 g belog praha (prinos 76%). Proizvod je imao sledeće karakteristike:<*>H NMR (CDC13; 300 MHz) 5: 9.20 (IH, s), 7.63 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.30 (2H, d, J-8.1 Hz), 7.29 (IH, s), 7.21 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.64 (IH, d, J=5.1 Hz), 4.71-4.52 (IH, m), 4.01-3.82 (IH, m), 3.59-3.44 (IH, m), 3.28-3.08 (lH,m), 2.84-2.58 (IH, m), 2.46 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.02-1.62 (4H, m). 13CNMR (CDC13, 75 MHZ) 8 169.11, 158.91, 146.39, 136.80, 134.55, 132.01, 130.13,129.19, 126.72, 34.91, 31.15, 22.01,21.69.

Primer 6. Dobijanje i izolovanje 4-[3-(l-acetilpiperidin-4-il)-5-(4-

hlorofenU)-lH-pirazol-4-ilJpirimidin (10A)

Reakcija je izvedena u balonu sa okruglim dnom od 50 ml. Reaktor je napunjen sa 4- {3-(l -acetilpiperidin-4-il)-5-(4-hlorofenil)-1 -[(4-metilfenil)sulfonil]-lH-pirazol-4-il}pirimidinom (9) (0.5 g), a zatim etanolom (5 ml) pa kalijum karbonatom (1 g). Smeša je mešana do završene reakcije kao što je pokazano tečnom hromatografijom. Etanol je zatim uklonjenin vacuoi rezultujuća čvrsta supstanca je rastvorena u etil acetatu. Organski sloj je ispran sa vodom i koncentrovanin vacuoi dobijena je bela čvrsta supstanca. Proizvod ima sledeće karakteristike:<[>H NMR (CDC13; 300 MHz) 8: 9.27 (IH, s), 8.54 (IH, široki s), 7.36 (4H, s), 7.01 (IH, d, J=5.1 Hz), 4.82-4.72 (IH, m), 4.02-3.90 (IH, m), 3.72-3.59 (IH, m), 3.30-3.18 (IH, m), 2.79-2.62 (IH, m), 2.18 (3H, s), 2.15-1.78 (4H, m).

Primer 7. Alternativno dobijanje 5-(4-piperidU)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-hlorofenil)pirazola (10) korišćenjem skidanja zaštite kiselinom

Ova reakcija je izvedena u balonu sa okruglim dnom od 250 ml. U 4-{3-(l-acetilpiperidin-4-il)-5-(4-hlorofenil)-1 - [(4-metilfenil)sulfonil] -1 H-pirazol-4-il}pirimidina (9) (6.86 g) je dodato 6M HC1 (40 ml). Smeša je mešana i zagrevana do refluksa. Reakcija je praćena sa HPLC-om i ustanovljeno je da je završena posle 2.5 h. Smeša je zatim ohlađena na kupatilu led/voda i 6M NaOH je polako dodavan dok pH nije bio između 13-14. Rezultujući proizvod je izolovan vakum ceđenjem i dobijeno je 3.25 g 4-[3-(4-hlorofenil)-5-piperidin-4-il-lH-pirazol-4-il]pirimidina (prinos 79.8%) kao bele čvrste supstance.

Gornji detaljni opis poželjnih izvođenja ima nameru samo da upozna ljude iz struke sa pronalskom, njegovim principima i njegovom primenom tako da ljudi iz štuke mogu adaptirati i primeniti pronalazak u njegovim brojnim oblicima kako bi najbolje pristajalo zahtevima određene upotrebe. Ovaj pronalazak prema tome, nije ograničen na gornja izvođenja i može biti na različite načine modifikovan.

Claims (16)

1. Postupak za dobijanje supstituisanog pirazola, tautomera supstituisanog pirazola ili soli supstiutisanog pirazola, naznačen time, što struktura supstituisanog pirazola odgovara formuli (I): postupak se sastoji iz spajanja izonipekotata sa anhidridom; i struktura izonipekotata odgovara formuli (VI): struktura anhidrida odgovara formuli (V) RA je alkil; i R , R i R^ su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, cijano, amino, alkil, aminoalkil, monoalkilamino, dialkilamino, alkoksi i alkoksialkil gde: bilo koji od alkil, aminoalkil, monoalkilamino, dialkilamino, alkoksi ili alkoksialkil opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi i cijano; i jedan od Y\ Y<2>,Y<3>,V<4>i Y<5>je =C(R<4>)-; i jedan od Y<!>, Y<2>, Y<3>,Y<*>i Y5 je =N-; i tri od Y', Y<2>, Y<3>,Y<*>i Y<5>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od =C(H)- i =N-; i R<4>je izabran od grupe koju čine vodnik, halogen, cijano, hidroksi, tiol, karboksi, nitro, alkil, karboksilalkil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilkarbonil, karbociklil, karbociklilalkil, karbociklilalkenil, karbocikliloksi, karbociklilalkoksi, karbocikliloksialkil, karbocikliltio, karbociklilsulfinil, karbociklilsulfonil, heterocikliltio, hetrociklilsulfinil, hetrociklilsulfonil, karbociklilalkoksi, karbociklilheterociklil, heterociklilalkil, heterocikliloksi, heterociklilalkoksi, amino, aminoalkil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, karbociklilamino, heterociklilamino, aminokarbonil, alkoksi, alkoksialkil, alkeniloksialkil, alkoksialkilamino, alkilaminoalkoksi, alkoksikarbonil, karbocikliloksikarbonil, heterocikliloksikarbonil, alkoksikarbonilamino, alkoksikarbociklilamino, alkoksikarbociklilalkilamino, aminosulfinil, aminosulfonil, alkilsulfonilamino, alkoksialkoksi, aminoalkoksi, aminoalkilamino, alkilaminoalkilamino, karbociklilalkilamino, alkilaminoalkilaminoalkilamino, alkilheterociklilamino, heterociklilalkilamino, alkilheterociklilalkilamino, karbociklilalkilheterociklilamino, heterociklilheterociklilalkilamino, alkoksikarbonilheterociklilamino, alkilaminokarbonil, alkilkarbonilamino, hidrazinil, alkilhidrazinil ili karbociklilhidrazinil, gde bilo koji član te grupe koji se može supstituisati je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, alkenil, hidroksi, halogen, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, keto, amino, nitro, cijano, alkilsulfonil, alkilsulfinil, alkiltio, alkoksialkil, karbocikliloksi, heterociklil i heterociklilalkoksi; i R<5>je izabran iz grupe koju čine R5Ai-O-R5<8>;i R5A je izabran iz grupe koju čine vodonik, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani aril i opciono supstituisani heteroaril; i R<5B>je izabran iz grupe koju čine opciono supstituisani alkil (osim nesupstitusanog terc-butila), opciono supstituisani alkenil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani arilalkil, opciono supstitusani heteroaril i opciono supstituisani heteroarilalkil.

2. Postupak dobijanja izonipekotata sa zaštićenim azotom, naznačen time, što struktura izonipekotata sa zaštićenim azotom odgovara formuli (VII); postupak se sastoji od spajanja izonipekotata sa anhidridom, i struktura izonipekotata odgovara formulu (VI): struktura anhidrida odgovara formuli (V); RAjeaM;i R5 je izabran iz grupe koju čine R5Ai-0-R<5B>; i R5A je izabran iz grupe koju čine vodonik, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani aril i opciono supstituisani heteroaril; i R<5B>je izabran iz grupe koju čine opciono supstituisani alkil (osim nesupstitusanog terc-butila), opciono supstituisani alkenil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani arilalkil, opciono supstitusani heteroaril i opciono supstituisani heteroarilalkil.

3. Izonipektoat sa zaštićenim azotom, naznačen time, što struktura izonipekotata sa zaštićenim azotom odgovara formuli (VII): R<A>jealkil;i R5 je izabran iz grupe koju čine R5Ai-0-R<5B>; i R5A je izabran iz grupe koju čine vodonik, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani aril i opciono supstituisani heteroaril; i R<5B>je izabran iz grupe koju čine opciono supstituisani alkil (osim nesupstitusanog terc-butila), opciono supstituisani alkenil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani arilalkil, opciono supstitusani heteroaril i opciono supstituisani heteroarilalkil.

4. Postupak dobijanja supstituisanog pirazola, tautomera supstituisanog pirazola ili soli supstituisanog pirazola ili tautomera, naznačen time, što: struktura supstituisanog pirazola odgovara formuli (I) reakciona smeša se obrazuje postupkom koji se sastoji od uvođenja izonipekotata sa zaštićenim azotom i metil heteroarila u reaktor; i struktura izonipekotata sa zaštićenim azotom odgovara strukturi formule (VIII): struktura metil heteroarila odgovara formuli (IX): R<A>jealkil;i 3A 3B 3C R , R i R<J>" su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, cijano, amino, alkil, aminoalkil, monoalkilamino, dialkilamino, alkoksi i alkoksialkil, gde bilo koji ugljenik alkila, aminoalkila, monoalkilamina, dialkilamina, alkoksi ili alkoksialkila opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksi i cijano; i jedan od Y', Y<2>, Y<3>, V<4>i Y5 je =C(R<4>)-; i jedan od Y<]>, Y<2>, Y<3>, Y<4>i Y5 je =N-; i tri od Y\ Y<2>, Y<3>, Y<4>i Y<5>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od =C(H)- i =N-; i R<4>je izabran od grupe koju čine vodnik, halogen, cijano, hidroksi, tiol, karboksi, nitro, alkil, karboksilalkil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilkarbonil, karbociklil, karbociklilalkil, karbociklilalkenil, karbocikliloksi, karbociklilalkoksi, karbocikliloksialkil, karbocikliltio, karbociklilsulfinil, karbociklilsulfonil, heterocikliltio, hetrociklilsulfinil, hetrociklilsulfonil, karbociklilalkoksi, karbociklilheterociklil, heterociklilalkil, heterocikliloksi, heterociklilalkoksi, amino, * aminoalkil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, karbociklilamino, heterociklilamino, aminokarbonil, alkoksi, alkoksialkil, alkeniloksialkil, alkoksialkilamino, alkilaminoalkoksi, alkoksikarbonil, karbocikliloksikarbonil, heterocikliloksikarbonil, alkoksikarbonilamino, alkoksikarbociklilamino, alkoksikarbociklilalkilamino, aminosulfinil, aminosulfonil, alkilsulfonilamino, alkoksialkoksi, aminoalkoksi, aminoalkilamino, alkilaminoalkilamino, karbociklilalkilamino, alkilaminoalkilaminoalkilamino, alkilheterociklilamino, heterociklilalkilamino, alkilheterociklilalkilamino, karbociklilalkilheterociklilamino, heterociklilheterociklilalkilamino, alkoksikarbonilheterociklilamino, alkilaminokarbonil, alkilkarbonilamino, hidrazinil, alkilhidrazinil ili karbociklilhidrazinil, gde bilo koji član te grupe koji se može supstituisati je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, alkenil, hidroksi, halogen, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, keto, amino, nitro, cijano, alkilsulfonil, alkilsulfinil, alkiltio, alkoksialkil, karbocikliloksi, heterociklil i heterociklilalkoksi; i R<5>je zaštitna grupa za azot (drugačija od ter-butiloksikarbonila).

5. Postupak dobijanja ketona, naznačen time, što struktura ketona odgovara formuli (X): postupak se sastoji od spajanja izonipekotata sa zaštićenim azotom sa metil heteroarilom; i struktura izonipekotata sa zaštićenim azotom odgovara formuli (VIII): struktura metil heteroarila odgovara strukturi fromule (IX) RAje alkil; i jedan odY\ Y<2>,Y<3>, Y<4>i Y<5>je=C(R<4>)-; i jedan odY\Y<2>, Y<3>, Y<*>i Y5 je =N-; i tri odY\ Y<2>,Y\ Y<4>i<Y5>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od =C(H)- i =N-; i R<4>je izabran od grupe koju čine vodnik, halogen, cijano, hidroksi, tiol, karboksi, nitro, alkil, karboksilalkil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilkarbonil, karbociklil, karbociklilalkil, karbociklilalkenil, karbocikliloksi, karbociklilalkoksi, karbocikliloksialkil, karbocikliltio, karbociklilsulfinil, karbociklilsulfonil, heterocikliltio, hetrociklilsulfinil, hetrociklilsulfonil, karbociklilalkoksi, karbociklilheterociklil, heterociklilalkil, heterocikliloksi, heterociklilalkoksi, amino, aminoalkil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, karbociklilamino, heterociklilamino, aminokarbonil, alkoksi, alkoksialkil, alkeniloksialkil, alkoksialkilamino, alkilaminoalkoksi, alkoksikarbonil, karbocikliloksikarbonil, heterocikliloksikarbonil, alkoksikarbonilamino, alkoksikarbociklilamino, alkoksikarbociklilalkilamino, aminosulfinil, aminosulfonil, alkilsulfonilamino, alkoksialkoksi, aminoalkoksi, aminoalkilamino, alkilaminoalkilamino, karbociklilalkilamino, alkilaminoalkilaminoalkilamino, alkilheterociklilamino, heterociklilalkilamino, alkilheterociklilalkilamino, karbociklilalkilheterociklilamino, heterociklilheterociklilalkilamino, alkoksikarbonilheterociklilamino, alkilaminokarbonil, alkilkarbonilamino, hidrazinil, alkilhidrazinil ili karbociklilhidrazinil, gde bilo koji član te grupe koji se može supstituisati je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, alkenil, hidroksi, halogen, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, keto, amino, nitro, cijano, alkilsulfonil, alkilsulfinil, alkiltio, alkoksialkil, karbocikliloksi, heterociklil i heterociklilalkoksi; i R5 je zaštitna grupa za azot (drugačija od ter-butiloksikarbonila).

6. Keton, naznačen time, što struktura ketona odgovara formuli (X): jedan odY\Y<2>, Y<3>, Y<4>i Y5 je =C(R<4>)-; i jedan odYl,Y2, Y<3>,Y4iY5 je =N-; i tri odY\Y<2>, Y<3>,Y<*>i Y<5>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od =C(H)- i =N-; i R<4>je izabran od grupe koju čine vodnik, halogen, cijano, hidroksi, tiol, karboksi, nitro, alkil, karboksilalkil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilkarbonil, karbociklil, karbociklilalkil, karbociklilalkenil, karbocikliloksi, karbociklilalkoksi, karbocikliloksialkil, karbocikliltio, karbociklilsulfinil, karbociklilsulfonil, heterocikliltio, hetrociklilsulfinil, hetrociklilsulfonil, karbociklilalkoksi, karbociklilheterociklil, heterociklilalkil, heterocikliloksi, heterociklilalkoksi, amino, aminoalkil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, karbociklilamino, heterociklilamino, aminokarbonil, alkoksi, alkoksialkil, alkeniloksialkil, alkoksialkilamino, alkilaminoalkoksi, alkoksikarbonil, karbocikliloksikarbonil, heterocikliloksikarbonil, alkoksikarbonilamino, alkoksikarbociklilamino, alkoksikarbociklilalkilamino, aminosulfinil, aminosulfonil, alkilsulfonilamino, alkoksialkoksi, aminoalkoksi, aminoalkilamino, alkilaminoalkilamino, karbociklilalkilamino, alkilaminoalkilaminoalkilamino, alkilheterociklilamino, heterociklilalkilamino, alkilheterociklilalkilamino, karbociklilalkilheterociklilamino, heterociklilheterociklilalkilamino, alkoksikarbonilheterociklilamino, alkilaminokarbonil, alkilkarbonilamino, hidrazinil, alkilhidrazinil ili karbociklilhidrazinil, gde bilo koji član te grupe koji se može supstituisati je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, alkenil, hidroksi, halogen, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, keto, amino, nitro, cijano, alkilsulfonil, alkilsulfinil, alkiltio, alkoksialkil, karbocikliloksi, heterociklil i heterociklilalkoksi; i R5 je zaštitna grupa za azot (drugačija od ter-butiloksikarbonila).

7. Postupak dobijanja supstitusanog pirazola, tautomera supstituisanog pirazola ili soli supstituisanog pirazola ili tautomera, naznačen time, što: struktura supstituisanog pirazola odgovara formuli (I): postupak se sastoji od obrazovanja reakcione smeše postupkom koji se sastoji od uvođenja ketona i tozilhidrazida u reaktor i struktura ketona odgovara strukturi formule (X): R<3>A,R3<B>i R<3C>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, cijano, amino, alkil, aminoalkil, monoalkilamino, dialkilamino, alkoksi i alkoksialkil, gde bilo koji ugljenik alkila, aminoalkila, monoalkilamina, dialkilamina, alkoksi ili alkoksialkila opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksi i cijano; i jedan odY\Y<2>, Y<3>, Y<4>i Y5 je =C(R<4>)-; i jedan od Y<]>, Y<2>, Y<3>, V<4>i Y5 je=N-; i tri odY\Y<2>, Y<3>, Y<*>i Y<5>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od =C(H)- i =N-; i R<4>je izabran od grupe koju čine vodnik, halogen, cijano, hidroksi, tiol, karboksi, nitro, alkil, karboksilalkil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilkarbonil, karbociklil, karbociklilalkil, karbociklilalkenil, karbocikliloksi, karbociklilalkoksi, karbocikliloksialkil, karbocikliltio, karbociklilsulfinil, karbociklilsulfonil, heterocikliltio, hetrociklilsulfinil, hetrociklilsulfonil, karbociklilalkoksi, karbociklilheterociklil, heterociklilalkil, heterocikliloksi, heterociklilalkoksi, amino, aminoalkil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, karbociklilamino, heterociklilamino, aminokarbonil, alkoksi, alkoksialkil, alkeniloksialkil, alkoksialkilamino, alkilaminoalkoksi, alkoksikarbonil, karbocikliloksikarbonil, heterocikliloksikarbonil, alkoksikarbonilamino, alkoksikarbociklilamino, alkoksikarbociklilalkilamino, aminosulfinil, aminosulfonil, alkilsulfonilamino, alkoksialkoksi, aminoalkoksi, aminoalkilamino, alkilaminoalkilamino, karbociklilalkilamino, alkilaminoalkilaminoalkilamino, alkilheterociklilamino, heterociklilalkilamino, alkilheterociklilalkilamino, karbociklilalkilheterociklilamino, heterociklilheterociklilalkilamino, alkoksikarbonilheterociklilamino, alkilaminokarbonil, alkilkarbonilamino, hidrazinil, alkilhidrazinil ili karbociklilhidrazinil, gde bilo koji član te grupe koji se može supstituisati je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, alkenil, hidroksi, halogen, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, keto, amino, nitro, cijano, alkilsulfonil, alkilsulfinil, alkiltio, alkoksialkil, karbocikliloksi, heterociklil i heterociklilalkoksi; i R5 je zaštitna grupa za azot (drugačija od ter-butiloksikarbonila).

8. Postupak dobijanja hidrazona ili njegovog tautomera, naznačen time, što struktura hidrazona odgovara formuli (II): postupak se sastoji od spajanja ketona sa tozilhidrazidom; i struktura ketona odgovara formuli (X): jedan odY\Y<2>, Y<3>, Y<4>iY<5>je=C(R<4>)-; i jedan odY\Y<2>, Y<3>, Y<4>i Y<5>je=N-; i tri od Y\Y<2>,Y<3>,Y<4>i Y<5>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od =C(H)- i =N-; i R<4>je izabran od grupe koju čine vodnik, halogen, cijano, hidroksi, tiol, karboksi, nitro, alkil, karboksilalkil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilkarbonil, karbociklil, karbociklilalkil, karbociklilalkenil, karbocikliloksi, karbociklilalkoksi, karbocikliloksialkil, karbocikliltio, karbociklilsulfinil, karbociklilsulfonil, heterocikliltio, hetrociklilsulfinil, hetrociklilsulfonil, karbociklilalkoksi, karbociklilheterociklil, heterociklilalkil, heterocikliloksi, heterociklilalkoksi, amino, aminoalkil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, karbociklilamino, heterociklilamino, aminokarbonil, alkoksi, alkoksialkil, alkeniloksialkil, alkoksialkilamino, alkilaminoalkoksi, alkoksikarbonil, karbocikliloksikarbonil, heterocikliloksikarbonil, alkoksikarbonilamino, alkoksikarbociklilamino, alkoksikarbociklilalkilamino, aminosulfinil, aminosulfonil, alkilsulfonilamino, alkoksialkoksi, aminoalkoksi, aminoalkilamino, alkilaminoalkilamino, karbociklilalkilamino, alkilaminoalkilaminoalkilamino, alkilheterociklilamino, heterociklilalkilamino, alkilheterociklilalkilamino, karbociklilalkilheterociklilamino, heterociklilheterociklilalkilamino, alkoksikarbonilheterociklilamino, alkilaminokarbonil, alkilkarbonilamino, hidrazinil, alkilhidrazinil ili karbociklilhidrazinil, gde bilo koji član te grupe koji se može supstituisati je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, alkenil, hidroksi, halogen, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, keto, amino, nitro, cijano, alkilsulfonil, alkilsulfinil, alkiltio, alkoksialkil, karbocikliloksi, heterociklil i heterociklilalkoksi; i R5 je zaštitna grupa za azot (drugačija od ter-butiloksikarbonila).

9. Hidrazon ili njegov tautomer, naznačen time, što: struktura hidrazona odgovara formuli (II): jedan od Y<l>, Y<2>, Y<3>,Y<*>i Y<5>je =C(R<4>)-; i jedan od Y\ Y<2>, Y<3>, Y<4>i Y5 je =N-; i tri od Y\Y<2>,Y<3>,Y<4>i Y<5>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od =C(H)- i =N-; i R<4>je izabran od grupe koju čine vodnik, halogen, cijano, hidroksi, tiol, karboksi, nitro, alkil, karboksilalkil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilkarbonil, karbociklil, karbociklilalkil, karbociklilalkenil, karbocikliloksi, karbociklilalkoksi, karbocikliloksialkil, karbocikliltio, karbociklilsulfinil, karbociklilsulfonil, heterocikliltio, hetrociklilsulfinil, hetrociklilsulfonil, karbociklilalkoksi, karbociklilheterociklil, heterociklilalkil, heterocikliloksi, heterociklilalkoksi, amino, aminoalkil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, karbociklilamino, heterociklilamino, aminokarbonil, alkoksi, alkoksialkil, alkeniloksialkil, alkoksialkilamino, alkilaminoalkoksi, alkoksikarbonil, karbocikliloksikarbonil, heterocikliloksikarbonil, alkoksikarbonilamino, alkoksikarbociklilamino, alkoksikarbociklilalkilamino, aminosulfinil, aminosulfonil, alkilsulfonilamino, alkoksialkoksi, aminoalkoksi, aminoalkilamino, alkilaminoalkilamino, karbociklilalkilamino, alkilaminoalkilaminoalkilamino, alkilheterociklilamino, heterociklilalkilamino, alkilheterociklilalkilamino, karbociklilalkilheterociklilamino, heterociklilheterociklilalkilamino, alkoksikarbonilheterociklilamino, alkilaminokarbonil, alkilkarbonilamino, hidrazinil, alkilhidrazinil ili karbociklilhidrazinil, gde bilo koji član te grupe koji se može supstituisati je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, alkenil, hidroksi, halogen, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, keto, amino, nitro, cijano, alkilsulfonil, alkilsulfinil, alkiltio, alkoksialkil, karbocikliloksi, heterociklil i heterociklilalkoksi; i R5 je zaštitna grupa za azot (drugačija od ter-butiloksikarbonila).

lO.Postupak za dobijanje supstituisanog pirazola, tautomera supstituisanog pirazola, ili soli supstituisanog pirazola ili tautomera, naznčen time, što struktura supstituisanog pirazola odgovara strukturi formule (I): postupak se sastoji iz spajanja hidrazona sa benzoil halogenidom i struktura hidrazona odgovara formuli (II): struktura benzoil halogenida odgovara strukturi formule (III): RB je halogen; i li •2T3 R , R i R<J>" su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, cijano, amino, alkil, aminoalkil, monoalkilamino, dialkilamino, alkoksi i alkoksialkil, gde bilo koji ugljenik alkila, aminoalkila, monoalkilamina, dialkilamina, alkoksi ili alkoksialkila opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksi i cijano; i jedan od Y\ Y<2>, Y<3>, Y<4>i Y<5>je=C(R<4>)-; i jedan odY\ Y<2>,Y3,Y4iY5 je =N-; i tri od Y\Y2, Y<3>,Y<*>i Y<5>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od =C(H)- i =N-; i R<4>je izabran od grupe koju čine vodnik, halogen, cijano, hidroksi, tiol, karboksi, nitro, alkil, karboksilalkil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilkarbonil, karbociklil, karbociklilalkil, karbociklilalkenil, karbocikliloksi, karbociklilalkoksi, karbocikliloksialkil, karbocikliltio, karbociklilsulfinil, karbociklilsulfonil, heterocikliltio, hetrociklilsulfinil, hetrociklilsulfonil, karbociklilalkoksi, karbociklilheterociklil, heterociklilalkil, heterocikliloksi, heterociklilalkoksi, amino, aminoalkil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, karbociklilamino, heterociklilamino, aminokarbonil, alkoksi, alkoksialkil, alkeniloksialkil, alkoksialkilamino, alkilaminoalkoksi, alkoksikarbonil, karbocikliloksikarbonil, heterocikliloksikarbonil, alkoksikarbonilamino, alkoksikarbociklilamino, alkoksikarbociklilalkilamino, aminosulfinil, aminosulfonil, alkilsulfonilamino, alkoksialkoksi, aminoalkoksi, aminoalkilamino, alkilaminoalkilamino, karbociklilalkilamino, alkilaminoalkilaminoalkilamino, alkilheterociklilamino, heterociklilalkilamino, alkilheterociklilalkilamino, karbociklilalkilheterociklilamino, heterociklilheterociklilalkilamino, alkoksikarbonilheterociklilamino, alkilaminokarbonil, alkilkarbonilamino, hidrazinil, alkilhidrazinil ili karbociklilhidrazinil, gde bilo koji član te grupe koji se može supstituisati je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, alkenil, hidroksi, halogen, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, keto, amino, nitro, cijano, alkilsulfonil, alkilsulfinil, alkiltio, alkoksialkil, karbocikliloksi, heterociklil i heterociklilalkoksi; i R5 je zaštitna grupa za azot (drugačija od ter-butiloksikarbonila).

11.Postupak za dobijenja pirazola sa zaštićenim azotom, naznačen time, što struktura azota sa zaštićenim pirazolom odgovara formuli (IV): postupak se sastoji od spajanja hidrazona sa benzoil halogenidom; i struktura hidrazona odgovara formuli (II): struktura benzoil halogenida odgovara formuli (III): RB je halogen; i R<3>A,R<3B>i R<3C>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, cijano, amino, alkil, aminoalkil, monoalkilamino, dialkilamino, alkoksi i alkoksialkil, gde bilo koji ugljenik alkila, aminoalkila, monoalkilamina, dialkilamina, alkoksi ili alkoksialkila opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksi i cijano; i jedan od Y\ Y<2>, Y<3>, Y<4>i Y5 je =C(R<4>)-; i jedan od V1, Y<2>, Y3,Y4iY<5>je=N-; i tri od Y\ Y<2>, Y<3>, Y<4>i Y<5>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od =C(H)- i =N-; i R<4>je izabran od grupe koju čine vodnik, halogen, cijano, hidroksi, tiol, karboksi, nitro, alkil, karboksilalkil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilkarbonil, karbociklil, karbociklilalkil, karbociklilalkenil, karbocikliloksi, karbociklilalkoksi, karbocikliloksialkil, karbocikliltio, karbociklilsulfinil, karbociklilsulfonil, heterocikliltio, hetrociklilsulfinil, hetrociklilsulfonil, karbociklilalkoksi, karbociklilheterociklil, heterociklilalkil, heterocikliloksi, heterociklilalkoksi, amino, aminoalkil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, karbociklilamino, heterociklilamino, aminokarbonil, alkoksi, alkoksialkil, alkeniloksialkil, alkoksialkilamino, alkilaminoalkoksi, alkoksikarbonil, karbocikliloksikarbonil, heterocikliloksikarbonil, alkoksikarbonilamino, alkoksikarbociklilamino, alkoksikarbociklilalkilamino, aminosulfinil, aminosulfonil, alkilsulfonilamino, alkoksialkoksi, aminoalkoksi, aminoalkilamino, alkilaminoalkilamino, karbociklilalkilamino, alkilaminoalkilaminoalkilamino, alkilheterociklilamino, heterociklilalkilamino, alkilheterociklilalkilamino, karbociklilalkilheterociklilamino, heterociklilheterociklilalkilamino, alkoksikarbonilheterociklilamino, alkilaminokarbonil, alkilkarbonilamino, hidrazinil, alkilhidrazinil ili karbociklilhidrazinil, gde bilo koji član te grupe koji se može supstituisati je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, alkenil, hidroksi, halogen, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, keto, amino, nitro, cijano, alkilsulfonil, alkilsulfinil, alkiltio, alkoksialkil, karbocikliloksi, heterociklil i heterociklilalkoksi; i R5 je zaštitna grupa za azot (drugačija od ter-butiloksikarbonila).

12.Pirazol sa zaštićenim azotom, naznačen time, što: pirazol sa zaštićenim azotom odgovara strukturi formule (IV): R3A R<3B>j R<3C>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, cijano, amino, alkil, aminoalkil, monoalkilamino, dialkilamino, alkoksi i alkoksialkil, gde bilo koji ugljenik alkila, aminoalkila, monoalkilamina, dialkilamina, alkoksi ili alkoksialkila opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksi i cijano; i jedan od Y\ Y<2>, Y<3>, Y<*>i Y5 je =C(R<4>)-; i jedan od Y', Y<2>, Y<3>, Y<4>i Y5 je =N-; i tri od Y\Y2, Y<3>,V<4>i Y<5>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od =C(H)- i =N-; i R<4>je izabran od grupe koju čine vodnik, halogen, cijano, hidroksi, tiol, karboksi, nitro, alkil, karboksilalkil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilkarbonil, karbociklil, karbociklilalkil, karbociklilalkenil, karbocikliloksi, karbociklilalkoksi, karbocikliloksialkil, karbocikliltio, karbociklilsulfinil, karbociklilsulfonil, heterocikliltio, hetrociklilsulfinil, hetrociklilsulfonil, karbociklilalkoksi, karbociklilheterociklil, heterociklilalkil, heterocikliloksi, heterociklilalkoksi, amino, aminoalkil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, karbociklilamino, heterociklilamino, aminokarbonil, alkoksi, alkoksialkil, alkeniloksialkil, alkoksialkilamino, alkilaminoalkoksi, alkoksikarbonil, karbocikliloksikarbonil, heterocikliloksikarbonil, alkoksikarbonilamino, alkoksikarbociklilamino, alkoksikarbociklilalkilamino, aminosulfinil, aminosulfonil, alkilsulfonilamino, alkoksialkoksi, aminoalkoksi, aminoalkilamino, alkilaminoalkilamino, karbociklilalkilamino, alkilaminoalkilaminoalkilamino, alkilheterociklilamino, heterociklilalkilamino, alkilheterociklilalkilamino, karbociklilalkilheterociklilamino, heterociklilheterociklilalkilamino, alkoksikarbonilheterociklilamino, alkilaminokarbonil, alkilkarbonilamino, hidrazinil, alkilhidrazinil ili karbociklilhidrazinil, gde bilo koji član te grupe koji se može supstituisati je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, alkenil, hidroksi, halogen, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, keto, amino, nitro, cijano, alkilsulfonil, alkilsulfinil, alkiltio, alkoksialkil, karbocikliloksi, heterociklil i heterociklilalkoksi; i R5 je zaštitna grupa za azot (drugačija od ter-butiloksikarbonila).

13.Postupak dobijanja supstituisanih pirazola, tautomera supstituisanih pirazola ili soli supstituisanih pirazola ili tautomera, naznačen time, što: struktura supstitusanog pirazola odgovara formuli (I): postupak se sastoji od obrazovanja kompozicije, gde više od 30% (težinskih) kompozicije se sastoji od supstituisanog pirazola sa zaštićenim azotom čija struktura odgovara formuli (IV): R<3A>, R<3B>i R<3C>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, cijano, amino, alkil, aminoalkil, monoalkilamino, dialkilamino, alkoksi i alkoksialkil, gde bilo koji ugljenik alkila, aminoalkila, monoalkilamina, dialkilamina, alkoksi ili alkoksialkila opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksi i cijano; i jedan od Y\ Y<2>, Y<3>, V<4>i Y<5>je=C(R<4>)-; i jedan od Y\ Y<2>,Y<3>,V<4>i Y5 je=N-; i tri od Y\ Y<2>, Y<3>, Y<4>i Y<5>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od =C(H)- i =N-; i R<4>je izabran od grupe koju čine vodnik, halogen, cijano, hidroksi, tiol, karboksi, nitro, alkil, karboksilalkil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilkarbonil, karbociklil, karbociklilalkil, karbociklilalkenil, karbocikliloksi, karbociklilalkoksi, karbocikliloksialkil, karbocikliltio, karbociklilsulfinil, karbociklilsulfonil, heterocikliltio, hetrociklilsulfinil, hetrociklilsulfonil, karbociklilalkoksi, karbociklilheterociklil, heterociklilalkil, heterocikliloksi, heterociklilalkoksi, amino, aminoalkil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, karbociklilamino, heterociklilamino, aminokarbonil, alkoksi, alkoksialkil, alkeniloksialkil, alkoksialkilamino, alkilaminoalkoksi, alkoksikarbonil, karbocikliloksikarbonil, heterocikliloksikarbonil, alkoksikarbonilamino, alkoksikarbociklilamino, alkoksikarbociklilalkilamino, aminosulfinil, aminosulfonil, alkilsulfonilamino, alkoksialkoksi, aminoalkoksi, aminoalkilamino, alkilaminoalkilamino, karbociklilalkilamino, alkilaminoalkilaminoalkilamino, alkilheterociklilamino, heterociklilalkilamino, alkilheterociklilalkilamino, karbociklilalkilheterociklilamino, heterociklilheterociklilalkilamino, alkoksikarbonilheterociklilamino, alkilaminokarbonil, alkilkarbonilamino, hidrazinil, alkilhidrazinil ili karbociklilhidrazinil, gde bilo koji član te grupe koji se može supstituisati je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, alkenil, hidroksi, halogen, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, keto, amino, nitro, cijano, alkilsulfonil, alkilsulfinil, alkiltio, alkoksialkil, karbocikliloksi, heterociklil i heterociklilalkoksi; i R5 je zaštitna grupa za azot (drugačija od ter-butiloksikarbonila).

14.Kompozicija, naznačena time, što više od 30% (težinskih) kompozicije se sastoji od jedinjenja čija struktura odgovara formuli (IV): jedan od Y\ Y<2>, Y<3>, Y<4>i Y5 je =C(R<4>)-; i jedan odY\Y<2>, Y<3>, Y<4>i Y5 je =N-; i tri odY\ Y<2>,Y<3>,Y<4>i Y<5>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od =C(H)- i =N-; i R<4>je izabran od grupe koju čine vodnik, halogen, cijano, hidroksi, tiol, karboksi, nitro, alkil, karboksilalkil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilkarbonil, karbociklil, karbociklilalkil, karbociklilalkenil, karbocikliloksi, karbociklilalkoksi, karbocikliloksialkil, karbocikliltio, karbociklilsulfinil, karbociklilsulfonil, heterocikliltio, hetrociklilsulfinil, hetrociklilsulfonil, karbociklilalkoksi, karbociklilheterociklil, heterociklilalkil, heterocikliloksi, heterociklilalkoksi, amino, aminoalkil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, karbociklilamino, heterociklilamino, aminokarbonil, alkoksi, alkoksialkil, alkeniloksialkil, alkoksialkilamino, alkilaminoalkoksi, alkoksikarbonil, karbocikliloksikarbonil, heterocikliloksikarbonil, alkoksikarbonilamino, alkoksikarbociklilamino, alkoksikarbociklilalkilamino, aminosulfinil, aminosulfonil, alkilsulfonilamino, alkoksialkoksi, aminoalkoksi, aminoalkilamino, alkilaminoalkilamino, karbociklilalkilamino, alkilaminoalkilaminoalkilamino, alkilheterociklilamino, heterociklilalkilamino, alkilheterociklilalkilamino, karbociklilalkilheterociklilamino, heterociklilheterociklilalkilamino, alkoksikarbonilheterociklilamino, alkilaminokarbonil, alkilkarbonilamino, hidrazinil, alkilhidrazinil ili karbociklilhidrazinil, gde bilo koji član te grupe koji se može supstituisati je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, alkenil, hidroksi, halogen, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, keto, amino, nitro, cijano, alkilsulfonil, alkilsulfinil, alkiltio, alkoksialkil, karbocikliloksi, heterociklil i heterociklilalkoksi; i R5 je zaštitna grupa za azot (drugačija od ter-butiloksikarbonila).

15. Postupak za dobijanje supstituisanog pirazola, tautomera supstituisanog pirazola ili soli supstituisanog pirazola ili tautomera, naznačen time, što: struktura supstituisanog pirazola odgovara formuli (I): postupak se sastoji od skidanja zaštite sa bar jednog azota supstituisanog pirazola sa zaštićenim azotom; i struktura supstituisanog pirazola sa zaštićenim azotom odgovara formuli (IV): R3A,R3<B>i R<3C>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, cijano, amino, alkil, aminoalkil, monoalkilamino, dialkilamino, alkoksi i alkoksialkil, gde bilo koji ugljenik alkila, aminoalkila, monoalkilamina, dialkilamina, alkoksi ili alkoksialkila opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksi i cijano; i jedan od Y\ Y<2>,Y<3>,Y<a>iY<5>je=C(R<4>)-; i jedan od Y<l>,Y<2>,Y<3>,Y<4>i Y5 je<=>N-; i tri od Y\Y<2>,Y<3>,Y<4>i Y<5>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od =C(H)- i =N-; i R<4>je izabran od grupe koju čine vodnik, halogen, cijano, hidroksi, tiol, karboksi, nitro, alkil, karboksilalkil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilkarbonil, karbociklil, karbociklilalkil, karbociklilalkenil, karbocikliloksi, karbociklilalkoksi, karbocikliloksialkil, karbocikliltio, karbociklilsulfinil, karbociklilsulfonil, heterocikliltio, hetrociklilsulfinil, hetrociklilsulfonil, karbociklilalkoksi, karbociklilheterociklil, heterociklilalkil, heterocikliloksi, heterociklilalkoksi, amino, aminoalkil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, karbociklilamino, heterociklilamino, aminokarbonil, alkoksi, alkoksialkil, alkeniloksialkil, alkoksialkilamino, alkilaminoalkoksi, alkoksikarbonil, karbocikliloksikarbonil, heterocikliloksikarbonil, alkoksikarbonilamino, alkoksikarbociklilamino, alkoksikarbociklilalkilamino, aminosulfinil, aminosulfonil, alkilsulfonilamino, alkoksialkoksi, aminoalkoksi, aminoalkilamino, alkilaminoalkilamino, karbociklilalkilamino, alkilaminoalkilaminoalkilamino, alkilheterociklilamino, heterociklilalkilamino, alkilheterociklilalkilamino, karbociklilalkilheterociklilamino, heterociklilheterociklilalkilamino, alkoksikarbonilheterociklilamino, alkilaminokarbonil, alkilkarbonilamino, hidrazinil, alkilhidrazinil ili karbociklilhidrazinil, gde bilo koji član te grupe koji se može supstituisati je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, alkenil, hidroksi, halogen, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, keto, amino, nitro, cijano, alkilsulfonil, alkilsulfinil, alkiltio, alkoksialkil, karbocikliloksi, heterociklil i heterociklilalkoksi; i R5 je zaštitna grupa za azot (drugačija od ter-butiloksikarbonila).

16.Postupak dobijanja supstituisanog pirazola, tautomera supstituisanog pirazola ili soli supstituisanog pirazola ili tautomera, naznačen time, što: struktura supstituisanog pirazola odgovara formuli (XV) ili formuli (XVIII): postupak se sastoji od skidanja zaštite sa bar jednog azota supstitusanog pirazola sa zaštićenim azotom; i struktura supstituisanog pirazola sa zaštićenim azotom odgovara formuli (IV): R ,R i R^ su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, cijano, amino, alkil, aminoalkil, monoalkilamino, dialkilamino, alkoksi i alkoksialkil, gde bilo koji ugljenik alkila, aminoalkila, monoalkilamina, dialkilamina, alkoksi ili alkoksialkila opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksi i cijano; i jedan od Y<]>, Y<2>, Y<3>, Y<4>i Y5 je =C(R<4>)-; i jedan odY\Y<2>,Y<3>,Y<4>i Y5 je =N-; i tri od Y', Y<2>, Y<3>, Y<4>iY<5>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od =C(H)- i =N-; i R<4>je izabran od grupe koju čine vodnik, halogen, cijano, hidroksi, tiol, karboksi, nitro, alkil, karboksilalkil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilkarbonil, karbociklil, karbociklilalkil, karbociklilalkenil, karbocikliloksi, karbociklilalkoksi, karbocikliloksialkil, karbocikliltio, karbociklilsulfinil, karbociklilsulfonil, heterocikliltio, hetrociklilsulfinil, hetrociklilsulfonil, karbociklilalkoksi, karbociklilheterociklil, heterociklilalkil, heterocikliloksi, heterociklilalkoksi, amino, aminoalkil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, karbociklilamino, heterociklilamino, aminokarbonil, alkoksi, alkoksialkil, alkeniloksialkil, alkoksialkilamino, alkilaminoalkoksi, alkoksikarbonil, karbocikliloksikarbonil, heterocikliloksikarbonil, alkoksikarbonilamino, alkoksikarbociklilamino, alkoksikarbociklilalkilamino, aminosulfinil, aminosulfonil, alkilsulfonilamino, alkoksialkoksi, aminoalkoksi, aminoalkilamino, alkilaminoalkilamino, karbociklilalkilamino, alkilaminoalkilaminoalkilamino, alkilheterociklilamino, heterociklilalkilamino, alkilheterociklilalkilamino, karbociklilalkilheterociklilamino, heterociklilheterociklilalkilamino, alkoksikarbonilheterociklilamino, alkilaminokarbonil, alkilkarbonilamino, hidrazinil, alkilhidrazinil ili karbociklilhidrazinil, gde bilo koji član te grupe koji se može supstituisati je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, alkenil, hidroksi, halogen, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, keto, amino, nitro, cijano, alkilsulfonil, alkilsulfinil, alkiltio, alkoksialkil, karbocikliloksi, heterociklil i heterociklilalkoksi; i R5 je zaštitna grupa za azot (drugačija od ter-butiloksikarbonila).