RS20050741A

RS20050741A - Farmaceutske kompozicije za inhibitore virusne proteaze hepatitisa c

Info

Publication number: RS20050741A
Application number: YUP-2005/0741A
Authority: RS
Inventors: Shirlynn Chen; Xiaohui Mei; Zeren Wang
Original assignee: Boehringer Ingelheim International Gmbh.,
Priority date: 2003-04-02
Filing date: 2004-03-23
Publication date: 2007-06-04
Also published as: ZA200506019B; CO5640152A2; EA200501532A1; CN1767856A; US20040229776A1; US7157424B2; NO20055057L; KR20050108420A; WO2004093915A1; BRPI0409068A; HRP20050871A2; NZ543250A; UY28250A1; UA81028C2; PE20050013A1; AU2004231538A1; TW200505484A; ECSP056065A; HK1091130A1; CN100363055C

Abstract

Pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije, inhibitore virusne proteaze hepatitisa C, na postupke za upotrebu tih kompozicija za inhibiranje replikacije virusa hepatis C (HCV), i na postupak lečenja HCV infekcije. Ove kompozicije su sistemi na bazi lipida i sadrže inhibitor virusne proteaze hepatitisa C, zajedno sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim aminom, najmanje jednom farmaceutski prihvatljivom bazom, najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim uljem, a u datom slučaju, sa jednim ili više dodataka.

Description

Farmaceutske kompozicije za inhibitore virusne proteaze hepatitisa C

OBLAST TEHNIKE

Ovaj pronalazak se u principu odnosi na farmaceutske kompozicije, inhibitore virusne proteaze hepatitisa C, na postupke za upotrebu ovih kompozicija za inhibiranje replikacije virusa hepatitisa C (HCV) i na lečenje HCV infekcije.

STANJE TEHNIKE

Nedavno je otkriveno da su izvesna makrociklična jedinjenja snažni i specifični inhibitori virusne proteaze hepatitisa C (HCV). Posebno, utvrđeno je da su jedinjenja sle-deće formule I, naročito snažna klasa inhibitora, prema NS3 serinskoj proteazi HCV-a:

u kojoj:

—— označava, u datom slučaju, duplu vezu koja se obrazuje između položaja 13 i 14; R<1>je H, halogeno, Ci-6-alkil, C3_6-cikloalkil, Ci-6-halogenoalkil, Ci_6-alkoksi, C3-6-cikloalkoksi, hidroksi ili N(R<5>)2grupa, pri čemu svako R<5>nezavisno je H, Ci-6-alkil ili C3.6-cikloalkil grupa;

L 1 , L 2, svaki nezavisno, jeste H, halogeno, C].4-alkil, -0-Ci_4-alkil ili -S-Ci-4-alkil grupa (sumpor se nalazi nekom u oksidisanom stanju);

R<2>je H, halogeno, Ci.6-alkil, C3-6-cikloalkil, Ci-6-halogenoalkil, Ci-6-tioalkil, Cj-ć-alkoksi, C3.6-cikloalkoksi, C2.7-alkoksialkil, C6- ili Cio-aril ili Het grupa, pri čemu Het jeste peto-, šesto- ili sedmo-člani, zasićen ili nezasićen hetero-prsten, koji sadrži od jedan do četiri hetero-atoma u prstenu, odabrana od azota, kiseonika i sumpora;

pomenuta cikloalkil, aril ili Het grupa, supstituisana je, u datom slučaju, sa R<6>,

pri čemu R6 jeste H, halogeno, Ci.6-alkil, C3.6-cikloalkil, Ci.6-alkoksi, C3-6-cikloalkoksi, N02, N(R<7>)2, NH-C(0)-R<7>grupa; ili NH-C(0)-NH-R<7>grupa, pri čemu svako R<7>nezavisno jeste: H, Ci-6-alkil ili C3_6-cikloalkil grupa;

ili R<6>jeste NH-C(0)-OR<8>, pri čemu R<8>jeste Ci_6-alkil ili C3.6-cikloalkil grupa;

R<3>je R<9>0- ili R<9>NH- grupa, pri čemu R9 jeste Ci-6-alkil ili C3_6-cikloalkil grupa;

R<4>je H, ili od jedan do tri supstituenta na nekom od raspoloživih atoma ugljenika, u položajima 8, 9, 10, 11, 12, 13 ili 14, a pomenuti supstituent je nezavisno odabran od grupe koju čine: Ci-6-alkil, Ci-6-halogenoalkil, Ci-6-alkoksi, hidroksi, halogeno, amino, okso, tio ili Ci-6-tioalkil grupa.

Videti, Tsantrizos et al., U.S. Application Serial No. 09/760,946, podnetu 16. januara 2001, sada U.S. patent No. 6,608,027 BI (Boehringer Ingelheim (Canada), Ltd.), koji su ovde u celini uključeni kao referenca i u daljem se navode kao "Tsantruzos et al". Videti takođe odgovarajući WO 00/59929. Pored toga videti, Llinas-Brunet, U.S. Provisional Application No. 60/504,839, podnetu 22. septembra 2003, koja je ovde u celini uključena kao referenca i u daljem se navodi kao "Llinas-Brunet".

Jedna od strukturnih karakteristika jedinjenja formule I, jeste prisustvo funkcionalnosti terminalnog ugljenika (C-terminalno) karboksilne kiseline, od koga zavise, ne samo potentnost i reverzibilnost, utvrđene za tu inhibitorsku seriju, nego takođe i odlična specifičnost prema HCV proteazi, u odnosu na druge serin/cistein proteaze. Inhibitor serinske proteaze HCV-a, kao jedinjenja formule I, moglo bi da se očekuje da je antivirusno sredstvo koje deluje preko jednog novog mehanizma, tj. blokiranja virusno kodirane esencijalne funkcije za replikaciju HCV-a. Lek koji deluje preko tog mehanizma trebalo bi da spreči virusnu replikaciju svih HCV geno-tipova, pa da time bude od primetne koristi za pacijente sa hroničnim hepatitisom C.

Zajednički problem za inhibitore proteaza je taj što su ta jedinjenja lipofilna i slabo se rastvaraju u vodi. Zbog slabe rastvorljiosti u vodi, konvencionalne čvrste i tečne farmaceutske preparate, koji sadrže ove inhibitore, pacijent ne može na zadovoljavajući način da apsorbuje. Od različitih faktora koji mogu da utiču na bio-dostupnost leka, kada se daje oralno (koji uključuju rastvorljivost u vodi, apsorpciju leka kroz gastrointestinalni trakt, jačinu doziranja i efekat prvog prolaza), rastvorljivost u vodi se često nalazi među najvažnijim faktorima. Jedinjenja koja su malo rastvorna u vodi često izazivaju, ili nepravilnu, ili nepotpunu apsorpciju, u digestivnom traktu, a to dovodi do odgovora koji je manji od željenog.

Jedinjenja formule I jesu cviter-jonska (dvopolna, amfoterna) i mogu da obrazuju soli sa jakim kiselinama i bazama. Pokušaji da se homologizuju soli takvih jedinjenja u čvrstim oblicima, koje bi bitno popravile rastvorljivost u vodi, nisu bili uspešni. Nađeno je da su različite soli takvih jedinjenja veoma higroskopne, što smanjuje stabilnost jedinjenja. Pored toga, formulacije sa solima tih jedinjenja obično su sklone precipitiranju, pod dejstvom matične slobodne kiseline u gastrointestinalnom traktu. Reprezentativna jedinjenja formule I imaju slabu bio-dostupnost kada se daju životinjama, kao vodena suspenzija, što ukazuje da konvencijalne formulacije koje sadrže ove inhibitore ne mogu da budu apsorbovane na zadovoljavajući način. Prema tome, postoji stručna potreba za farmaceutskim kompozicijama, jedinjenja formula I, koje imaju poboljšanu bio-dostupnost.

Različiti postupci za formulisanje izvesnih lipofilnih makrocikličnih jedinjenja u farmaceutske formulacije već su ranije objavljivani. Na primer, Cavanak, U.S. Pat. No. 4,388,307, štiti pripremanje emulgovanih formulacija komercijalnog ciklosporina, a Hauer et al., U.S. Pat. No. 5,342,625, i Meizner et al., W0 93/20833 štite pripremanje ciklosporinskih mikro-emulzija i mikro-emulzionih predkoncentrata. Komiva et al., U.S. Pat. No. 5,504,068, štite još pripremanje poboljšanih topikalnih formulacija ciklosporina.

Primere "samo-emulgujućih" formulacija lipofilnih jedinjenja daju Lipari et al., WO 96/36316, koji štite samo-emulgujući pred-koncentrat, koji sadrži lipofilno jedinjenje, d-alfa-tokoferil-polietilenglikol 1000 sukcinat (TPGS) i neku lipofilnu fazu. Gao et al., U.S. Pat. No. 6,121,313, štite samo-emulgujuću formulaciju inhibitora piranonske proteaze, koja sadrži piranonsko jedinjenje, smešu mono- i di-glicerida, jedan ili više rastvarača i jedan ili više tenzida; a Gao et al., U.S. Pat. No. 6,231,887 BI, štite samo-emulgujuću formulaciju inhibitora piranonske proteaze, koja sadrži piranonsko jedinjenje, neki amin, jedan ili više rastvarača i jedan ili više tenzida.

Yu et al., U.S. Pat. Nos. 5,360,615 i 5,071,643, štite pripremanje sistema rastvarača, za poboljšavanje rastvorljivosti kiselih, baznih ili amfoternih jedinjenja, putem delimične jonizacije, koji sadrži smešu polietilenglikola, hidroksidni ili vodonični jon i vodu. Morton et al., U.S. Pat. No. 5,376,688, štite rastvore kiselih, baznih ili amfoternih farmaceutskih sredstava, koji sadrže, farmaceutsko sredstvo, neke jonske vrste i sistem rastvarača. Bhagwat et al, U.S. Pat. No. 6,056,977 prikazuju upotrebu matrice na bazi polisaharida radi olakšanog oslobađanja sulfoniluree.

Nedavno je razvijen za jedinjenja formule (I), samo-emulgujući sistem koji oslobađa lek (self-emulsifying drug deliverv svstem - SEDDS) čija je bio-dostupnost poboljšana, kao što je opisano u U.S. prijavi No. 10/357,919 (S. Chen et al.), podnetoj 4. februara 2003, i u PCT/US03/03380 (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.), podnetoj 5. februara 2003, objavljenoj kao WO 03/066103 Al. Ova formulacija sadrži neko jedinjenje formule (I), oko 0.1 do 10 mas.% nekog farmaceutski pihvatljivog amina ili smešu farmaceutski prihvatljivih amina, jedno ili više farmaceutski prihvaljivih ulja, jedno ili više farmaceutski prihvatljivih hidrofilnih rastvarača, u datom slučaju, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih polimera, i u datom slučaju, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih tenzida. Međutim, utvrđeno je da ova formulacija ne može da bude potpuno optimizovana, u pogledu svoje hemijske stabilnosti, pa zato može da bude potrebno da se skladišti pod uslovima rashlađivanja.

KRATAK PRIKAZ PRONALASKA

Ovaj pronalazak prevazilazi prethodno pomenute problame dajući farmaceutske kompozicije, jedinjenja formule I, koje imaju prihvatljivu bio-dostupnost a takođe i poboljšanu hemijsku stabilnost, u odnosu na raniju SEDDS formulaciju.

Sve farmaceutske kompozicije, na osnovu ovog pronalaska, sadrže jedinjenje formule I, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih amina, baza i ulja. Kompozicije, na osnovu ovog pronalaska, u datom slučaju, mogu da sadrže jedan ili više dodatnih sastojaka, npr. farmaceutski prihvatljive rastvarače, tenzide, polimere itd., kao što će to u daljem biti detaljnije razmotreno. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupke za pripremanje takvih kompozicija, kao što je u daljem opisano.

Prema jednom opštem rešenju, farmaceutska kompozicija, na osnovu ovog pronalaska, sadrži:

(a) jedinjenje formule (I):

u kojoj:

označava, u datom slučaju, duplu vezu koja se obrazuje između položaja 13 i 14; R<1>je H, halogeno, Ci_6-alkil, C^-cikloalkil, Ci.6-halogenoalkil, Ci.6-alkoksi, C3.6-cikloalkoksi, hidroksi ili N(R<5>)2grupa, pri čemu svako R<5>nezavisno je H, Ci-6-alkil ili C3.6-cikloalkil grupa;

L<1>, L<2>, svaki nezavisno, jeste H, halogeno, Ci-4-alkil, -0-Ci.4-alkil ili -S-Ci.4-alkil grupa (sumpor se nalazi u nekom oksidisanom stanju);

R<2>je H, halogeno, Ci.6-alkil, C3-6-cikloalkil, Ci.6-halogenoalkil, Ci.6-tioalkil, Ci.6-alkoksi, C3.6-cikloalkoksi, C2-7-alkoksialkil, C6- ili Ci0-aril ili Het grupa, pri čemu Het jeste peto-, šesto- ili sedmo-člani, zasićen ili nezasićen hetero-prsten, koji sadrži od jedan do četiri hetero-atoma u prstenu, odabrana od azota, kiseonika i sumpora;

pri čemu R6 jeste H, halogeno, Ci_6-alkil, C3.6-cikloalkil, Ci-6-alkoksi, C3_6-cikloalkoksi, N02, N(R<7>)2, NH-C(0)-R<7>grupa; ili NH-C(0)-NH-R<7>grupa, pri čemu svako R<7>nezavisno jeste: H, Ci-6-alkil ili C3.6-cikloalkil grupa;

ili R6 jeste NH-C(0)-OR<8>, pri čemu R<8>jeste d-e-alkil ili C3.6-cikloalkil grupa;

R<3>je R<9>0- ili R<9>NH- grupa, pri čemu R9 jeste Ci_6-alkil ili C3.6-cikloalkil grupa;

R<4>je H, ili od jedan do tri supstituenta na nekom od raspoloživih atoma ugljenika, u položajima 8, 9, 10, 11, 12, 13 ili 14, a pomenuti supstituent je nezavisno odabran od grupe koju čine: Ci-6-alkil, Ci-6-halogenoalkil, Ci-6-alkoksi, hidroksi, halogeno, amino, okso, tio ili Ci-6-tioalkil grupa;

ili neki njegov tautomer;

(b) oko 0.1 do 10 mas.%, nekog farmaceutski prihvatljivog amina ili smeše

farmaceutski prihvatljivih amina;

(c) oko 0.1 do 10 mas.% neke farmaceutski prihvatljive baze ili smeše farmaceutski

prihvatljivih baza;

(d) jedno ili više farmaceutski prihvatljivih ulja; (e) u datom slučaju, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih hidrofilnih rastvarača; (f) u datom slučaju, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih polimera; (g) u datom slučaju, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih tenzida;

Dalji značajan aspekt ovog pronalaska obuhvata postupak inhibiranja replikacije virusa hepatitisa C, putem delovanja na virus količine farmaceutske kompozicije, na osnovu ovog pronalaska, koja inhibira virusnu NS3 proteazu hepatitisa C.

Dalji značajan aspekt ovog pronalaska obuhvata postupak lečenja virusne infekcije hepatitisa C, kod sisara, putem davanja sisaru, kojem je to potrebno, terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije, na osnovu ovog pronalaska.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na upotrebu neke kompozicije, kao što je gore opisana, za pripremanje leka za lečenje virusne infekcije hepatitisa C.

KRATAK OPIS CRTEŽA

Slika 1, prikazuje profil nečistoće, formulacije, na osnovu ovog pronalaska, koja sadrži trometamin i natrijum-hidroksid, i komparativne formulacije, bez natrijum-hidroksida.

Slika 2, prikazuje profil nečistoće druge formulacije, na osnovu ovog pronalaska, koja sadrži trometamin i natrij um-hidroksid, i komparativne formulacije bez natrijum-hidroksida.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Definicija korišćenih naziva i usvojenih pravila

Nazivima koji ovde nisu specifično definisani, odgovaraju značenja koja bi im dao stručnjak, u duhu otkrića i konteksta. Kako su korišćeni u specifikaciji, ukoliko, međutim, ne označavaju suprotno, sledeći nazivi imaju navedeno značenje a tome odgovaraju i sledeća usvojena pravila.

A. Hemijska i farmaceutska nomenklatura, nazivi i usvojena pravila

U niže definisanim, grupama, radikalima ili delovima, broja atoma ugljenika je često defmisan pre grupe, na primer, Ci-6-alkil označava alkil grupu, ili radikal koji sadrži 1 do 6 atoma ugljenika. Po pravilu, za grupe koje sadrže dve ili više podgrupa, poslednje imenovana grupa je tačka vezivanja radikala, na primer, "tioalkil" označava monovalentni radikal, formule HS-alk-. Ukoliko u daljem nije drukčije definisano, konvencijalna upotreba definicija za nazive i konvencionalno stabilnih valenci atoma, pretpostavljeni su i upotrebljeni za sve formule i grupe.

Naziv "Ci-6-alkil", kako je ovde korišćen, sam ili u kombinaciji sa drugim supstituentom, označava, aciklične supstituente, sa pravim ili razgranatim nizom, koji sadrže od 1 do 6 atoma ugljenika, a uključuje, na primer, metil, etil, propil, butil, heksil, 1-metiletil, 1 -metilpropil, 2-metilpropil i 1,1-dimetiletil grupu.

Naziv "C3_6-cikloalkil", kako je ovde korišćen, sam ili u kombinaciji sa drugim supstituentom, označava, cikloalkil supstituent, koji sadrži od tri do šest atoma ugljenika, a uključuje ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil grupu.

Naziv "Ci-6-alkoksi", kako je ovde korišćen, sam ili u kombinaciji sa drugim supstituentom, označava supstituent Ci.6-alkil-0-, pri čemu je alkil definisan kao gore, a sadrži od jedan do šest atoma ugljenika. Alkoksi uključuje metoksi, etoksi, propoksi, 1-metiletoksi, butoksi i 1,1-dimetiletoksi grupu. Poslednji supstituent se obično naziva terc.-butoksi.

Naziv "C3.6-cikloalkoksi", kako je ovde korišćen, sam ili u kombinaciji sa drugim supstituentom, označava supstituent C^-cikloalkil-O-, koji sadrži od 3 do 6 atoma ugljenika.

Naziv "halogeno", kako je ovde korišćen označava halogeni supstituent, odabran od broma, hlora, fluora ili joda.

Naziv "halogenoalkil", kako je ovde korišćen, sam ili u kombinaciji sa drugim supstituentom, označava, aciklične supstituente, sa pravim ili razgranatim nizom, koji sadrže jedan ili više atoma vodonika supstituisanih sa halogenom, odabranim od broma, hlora, fluora ili joda.

Naziv "tioalkil", kako je ovde korišćen, sam ili u kombinaciji sa drugim supstituentom, označava, aciklične supstituente, sa pravim ili razgranatim nizom, koji sadrže tiol (HS) grupu kao supstituent. Primer tioalkil grupe je tiopropil, npr. HS-CH2CH2CH2- je jedan primer tiopropil grupe.

Naziv "Cć- ili Cio-aril", kako je ovde korišćen, sam ili u kombinaciji sa drugim supstituentom, označava, ili aromatski monocikličan sistem koji sadrži 6 atoma ugljenika, ili aromatski bicikličan sistem koji sadrži 10 atoma ugljenika. Na primer, aril uključuje, fenil ili naftil prstenasti sistem.

Naziv "Het", kako je ovde korišćen, sam ili u kombinaciji sa drugim supstituentom, označava, monovalentni supstituent nastao uklanjanjem atoma vodonika iz pet-, šest- ili sedmo-članog, zasićenog ili nezasićenog (uključujući aromatski) hetero-prstena koji sadrži atome ugljenika i od jedan do četiri hetero-atoma u prstenu, odabrane od azota, kiseonika i sumpora. Primeri pogodnih hetero-prstenova uključuju: tetrahidrofuran, tiofen, diazepin, izoksazol, piperidin, dioksan, morfolin, pirimidin ili

Naziv "Het" uključuje takođe hetero-prsten, kao što je gore definisan, kondenzovan sa jednim ili više drugih prstenova, bili oni hetero-prsten ili neki drugi prsten. Takav jedan primer uključuje tiazol[4,5-b]piridin. Mada je često obuhvaćen nazivom "Het", naziv "heteroaril", kako je ovde korišćen, tačno definiše nezasićen hetero-prsten, u kojem duple veze obrazuju aromatski sistem. Pogodni primeri heteroaromatskog sistema uključuju: hinolin, indol, piridin,

Naziv "okso" označava grupu sa duplom vezom (=0) vezanu kao supstituent.

Naziv "tio" označava grupu sa duplom vezom (=S) vezanu kao supstituent.

Izraz "jedinjenja na osnovu pronalaska", i ekvivalentni izrazi, znače da su obuhvaćena jedinjenja formule (I), kao stoje ovde opisano, uključujući njihove tautomere i izomere, kada kontekst to dozvoljava. U principu, jedinjenja na osnovu pronalaska i formula koje prikazuju jedinjenja, na osnovu pronalaska, podrazumeva se da uključuju samo svoja stabilna jedinjenja a isključuju nestabilna jedinjenja, čak i ako neko nestabilno jedinjenje može doslovce da se smatra daje obuhvaćeno formulom jedinjenja.

Izraz "stabilno jedinjenje", označava jedinjenje koje je dovoljno stabilno da izdrži izdvajanje, do uobičajenog stepena čistoće, iz reakcione smeše i formulisanje u efikasnu farmaceutsku kompoziciju. Na primer, jedinjenje u kojem bi postojala "promenljiva valenca" ili koje je "karbanjon", nije jedinjenje koje obuhvata ovaj pronalazak.

Izraz "farmaceutska kompozicija na osnovu pronalaska" i ekvivalentni izrazi, označava da obuhvata različite tipove farmaceutskih kompozicija, kao što je ovde kasnije opisano, osim ako je iz konteksta jasno da se referenca odnosi na poseban tip farmaceutske kompozicije koja je predmet ovog pronalaska.

Izraz "farmaceutski prihvatljiv", kada se odnosi na neku supstancu, kao što je ovde korišćen, označava, daje supstanca, na osnovu ispravne medicinske procene, pogodna za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i manjih životinja, bez preteranog odgovora koji se manifestuje toksičnošću, iritacijom ili alergijom, i slično, srazmerno razumnom odnosu korist/rizik, i da je efikasna za nameravanu upotrebu, kada se supstanca koristi u farmaceutskoj kompoziciji.

Izraz "polu-čvrst", označava materijal koji nije ni čvrst (elastično ponašanje), ni tečan (viskozno ponašanje) i koji poseduje obe karakteristike, i viskoznost i elastičnost. Primeri polu-čvrstih materijala obuhvataju, gelove, medicinske masti, kremove i veoma viskozne tečnosti.

Izraz "oko", označava, unutar 20%, povoljno je unutar 10%, a povoljnije je unutar 5%, neke određene vrednosti ili opsega. Na primer, "oko 10%" označava, od 8% do 12%, povoljno je od 9% do 11%, a povoljnije je od 9.5% do 10.5%. Kada je izraz "oko" povezan sa opsegom vrednosti, npr. "oko X do Y%", izraz "oko" treba da modifikuje vrednosti oba navedena opsega, i nižu (X) i višu (Y). Na primer, "oko 0.1 do 10%" ekvivalentno je izrazu "oko 0.1% do oko 10%.

Svi navedeni procenti kojima se označavaju količine sastojaka u kompozicijama, jesu maseni procenti, u odnosu na celokupnu kompoziciju.

B. Nazivi izomera i usvojena pravila

Nazivi "izomeri" ili "stereoizomeri" označavaju jedinjenja koja imaju isti broj i vrstu atoma, dakle istu relativnu molekulsku težinu, ali se razlikuju u pogledu rasporeda ili konfiguracije atoma u prostoru. Naziv uključuje optičke izomere i geometrijske izomere.

Naziv "optički izomer" označava stabilan izomer koji ima najmanje jedan hiralan atom ili ograničenu rotaciju što omogućuje povećanje perpendikularnih (upravnih) disimetričnih ravni (npr. izvesni bifenili, aleni i spiro jedinjenja) i koji može da skreće linearno polarizovanu (u ravni) svetlost.

Pošto u jedinjenjima formule I postoje asimetrični centri, i druge hemijske strukture, koji mogu da povećaju optički izomerizam, pronalazak uzima u obzir optičke izomere i njihove smeše. Jedinjenja formule I sadrže asimetrične atome ugljenika pa zbog toga mogu da postoje kao pojedinačni stereoizomeri, racemati i kao smeše enantiomera i dijastereomera. Obično, takva jedinjenja se pripremaju kao racemska smeša. Međutim, ako je potrebno, takva jedinjenja mogu da se pripreme ili izoluju kao čisti optički izomeri, tj. kao pojedinačni enantiomeri ili dijastereomeri, ili kao stereoizomerno obogaćene smeše. Pojedinačni stereoizomeri jedinjenja pripremanju se sintezom od optički aktivnih polaznih materijala koji sadrže potrebne hiralne centre, ili pripremanjem smeša enantiomernih proizvoda, pa zatim razdvajanjem, kao što je konverzija u smešu dijastereomera, praćena razdvajanjem ili rekristalizacijom, hromatografskih tehnikama, upotrebom hiralnih sredstava koja vrše razdvajanje, ili direktnim razdvajanjem enantiomera na hiralnim hromatografskim kolonama. Polazni materijali specifične stereohemije se mogu, ili komercijalno nabaviti, ili pripremiti pomoću dalje opisanih postupaka, pa razdvojiti pomoću tehnika dobro poznatih u struci.

Naziv "enantiomeri" označava par optičkih izomera čije se slike u ogledalu međusobno ne mogu preklopiti (superponirati).

Naziv "dijastereoizomeri" označava optičke izomere čije slike u ogledalu nisu jednake (iste).

Naziv "racemska smeša" označava smešu jednakih količina pojedinačnih enentiomera.

Naziv "ne-racemska smeša" označava smešu koja sadrži različite količine pojedinačnih enantiomera ili stereoizomera.

Naziv "geometrijski izomer" označava stabilan izomer koji postoji usled smanjene slobode rotacije oko duple veze (npr.cis- 2- butenitrans- 2b\\ ten),ili u cikličnoj strukturi (npr. c/5-l,3-dihlorociklobutan i rnms-l,3-dihlorociklobutan). Pošto u jedinjenjima formule I mogu da postoje, duple (olefinske) veze ugljenik-ugljenik, ciklične strukture, i slične, pronalazak uzima u obzir svaki od različitih stabilnih geometrijskih izomera i njihovih smeša, koji potiču od rasporeda supstituenata oko tih duplih veza i u tim cikličnim strukturama. Supstituenti i izomeri se na osnovu dogovora označavaju upotrebomcis/ transoznaka.

Neka od jedinjenja formule I mogu da postoje u više od jednog tautomernog oblika. Kako je gore naznačeno, jedinjenja formule I obuhvataju sve takve tautomere.

U principu, svi tautomerni oblici i izomerni oblici i njihove smeše, na primer, poje-dinačni geometrijski izomeri, stereoizomeri, optički izomeri, ili racemske ili ne-racemske smeše izomera, povezani su sa hemijskom strukturom ili nazivom jedinjenja, sem ako je specifična stereohemija izomernog oblika posebno naznačena u nazivu jedinjenja ili strukturi.

C.Farmaceutska terminologija, nazivi tretmana i usvojena pravila

Naziv "pacijent" obuhvata i humane i ne-humane sisare.

Izraz "terapeutski efikasna količina" označava količinu jedinjenja, na osnovu pronalaska, koja je, kada se daje pacijentu kojem je potrebno, dovoljna za efikasan tretman virusne infekcije hepatitisa C. Takvu, terapeutski efikasnu količinu, običan stručnjak može rutinski da odredi, s obzirom na svoje znanje, stanje tehnike i ovaj pronalazak.

Nazivi "tretiranje" ili "tretman" označavaju tretman (lečenje) virusne infekcije hepatitisa C kod pacijenta, i uključuju: (i) prevenciju pojave virusne infekcije hepatisa C kod pacijenta, naročito kada je takav pacijent predisponiran za takvo oboljenje, ali još nije dijagnosticirano da ga je on dobio; (ii) inhibiranje ili poboljšavanje stanja virusne infekcije hepatitisa C, tj. zaustav-ljanje ili usporavanje njenog razvoja; ili (iii) oslobađanje od virusne infekcije hepatitisa C, tj. izazivanje regresije ili izlečenja od bolesti.

Rešenja, na osnovu pronalaska, koja imaju prednost

Rešenje koje ima prednost koje se ovde navodi kao "Sistem na bazi lipida", odnosi se na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži:

(a) neko jedinjenje formule (I):

u kojoj:

—— označava, u datom slučaju, duplu vezu koja se obrazuje između položaja 13 i 14; R<1>je H, halogeno, Ci-6-alkil, C3-6-cikloalkil, C].6-halogenoalkil, Ci-6-alkoksi, C3.6-cikloalkoksi, hidroksi ili N(R<5>)2grupa, pri čemu svako R<5>nezavisno je H, Ci-6-alkil ili C3-6-cikloalkil grupa;

L<1>, L<2>, svaki nezavisno, jeste H, halogeno, Ci-4-alkil, -0-Ci_4-alkil ili -S-Ci_4-alkil grupa (sumpor se nalazi u nekom oksidisanom stanju);

R<2>je H, halogeno, Ci-6-alkil, C3_6-cikloalkil, Ci-6-halogenoalkil, C 1.6-tioalkil, C1.6-alkoksi, C3-6-cikloalkoksi, C2-7-alkoksialkil,Ce-ili Cio-aril ili Het grupa, pri čemu Het jeste peto-, šesto- ili sedmo-člani, zasićen ili nezasićen hetero-prsten, koji sadrži od jedan do četiri hetero-atoma u prstenu, odabrana od azota, kiseonika i sumpora;

pri čemu R6 jeste H, halogeno, Ci-6-alkil, C3.6-cikloalkil, Ci-6-alkoksi, C3-6-cikloalkoksi, N02, N(R<7>)2, NH-C(0)-R<7>grupa; ili NH-C(0)-NH-R<7>grupa, pri čemu svako R<7>nezavisno je: H, Ci-6-alkil ili C^-cikloalkil grupa;

ili R6 jeste NH-C(0)-OR<8>, pri čemu R<8>jeste Ci.6-alkil ili C3.6-cikloalkil grupa;

R<3>je R<9>0- ili R<9>NH- grupa, pri čemu R<9>jeste Ci-6-alkil ili C3-6-cikloalkil grupa;

R<4>je H, ili od jedan do tri supstituenta na nekom od raspoloživih atoma ugljenika, u položajima 8, 9, 10, 11, 12, 13 ili 14, a pomenuti supstituent je nezavisno odabran od grupe koju čine: Ci-6-alkil, Ci_6-halogenoalkil, Ci-g-alkoksi, hidroksi, halogeno, amino, okso, tio ili Ci-6-tioalkil grupa;

ili neki njegov tautomer;

(b) oko 0.1 do 10 mas.%, farmaceutski prihvatljivog amina ili smeše farmaceutski

prihvatljivih amina;

prihvatljivih baza;

(d) jedno ili više farmaceutski prihvatljivih ulja; (e) u datom slučaju, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih hidrofilnih rastvarača; (f) u datom slučaju, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih polimera;

i

(g) u datom slučaju, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih tenzida.

Količina aktivnog sastojka (jedinjenje formule I), koja može biti prisutna u kompoziciji sistema na bazi lipida, može znatno da varira, ili se u širokom opsegu može podesiti, u zavisnosti od nameravanog načina davanja, snage pojedinog aktivnog sastojka koji je upotrebljen, ozbiljnosti virusne infekcije hepatitisom C i potrebne koncentracije. Prema posebnom rešenju, jedinjenje formule (I) prisustno je u kompoziciji sistema na bazi lipida, u količini od oko 1% do 50 mas.%, povoljno je od oko 5% do 30 mas.%, a povoljnije je od oko 10% do 20 mas.%.

Farmaceutski prihvatljivi amini, upotrebljivi u kompoziciji, obuhvataju, na primer, Ci.6-alkilamin, di-(Ci.6-alkil)-amin ili tri-(Ci-6-alkil)-amin, pri čemu jedna ili više njihovih alkil grupa može, u datom slučaju, da bude supstituisana sa jednom ili više hidroksi grupa, ili Ci-6-alkilendiamin, neku baznu amino kiselinu ili holin hidroksid, ili njihove smeše. Specifični amini obuhvataju, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, tris(hidroksimetil)aminometan, etilendiamin, dimetilaminoetanol, ili meglumin, ili njihove smeše. Amin koji ima prednost jeste tris(hidroksimetil)aminometan (takođe poznat kao "Tris" ili "trometamin"). Amin je prisutan u količini od oko 0.1% do 10 mas.%, povoljnije je u količini od oko 0.5% do 7 mas.%; čak je povoljnije od 0.5% do 5 mas.%.

Farmaceutski prihvatljive baze, upotrebljive u kompoziciji, obuhvataju, na primer, kalijum-hidroksid, natrij um-hidroksid, natrijum-hidrogenkarbonat, aluminij um-hidroksid, kalcijum-karbonat, magnezijum-hidroksid, magnezijum-aluminosilikat, sintetički aluminosilikat, sintetički hidrokalcit, magnezijum-aluminijum-hidroksid. Takođe, pogodne su baze koje su soli farmaceutski prihvatljivih kiselina, kao sirćetne kiseline, akrilne kiseline, adipinske kiseline, alginske kiseline, alkansulfonske kiseline, amino kiselina, askorbinske kiseline, benzoeve kiseline, borne kiseline, buterne kiseline, ugljene kiseline, limunske kiseline, masnih kiselina, mravlje kiseline, fumarne kiseline, glukonske kiseline, hidrohinosulfonske kiseline, izoaskorbinske kiseline, mlečne kiseline, maleinske kiseline, oksalne kiseline, para-bromofenilsulfonske kiseline, propionske kiseline, p-toluensulfonske kiseline, salicilne kiseline, stearinske kiseline, ćilibarne kiseline, taninske kiseline, vinske kiseline, tioglikolne kiseline, toluensulfonske kiseline, mokraćne kiseline i slične. Soli poliprotonskih kiselina, kao natrijum-fosfat, dinatrijum-hidrogen-fosfat i natrijum-dihidrogenfosfat, takođe mogu da se upotrebe. Kada bazu predstavlja so, katjon može biti bilo koji pogodan i farmaceutski prihvatljiv katjon, kao amonijum, alkalnih metal, zemnoalkalnih metala i slični. Katjoni koji imaju prednost uključuju, natrijum, kalijum, litijum, magnezijum, kalcijum i amonijum. Neke baze, koje imaju prednost, obuhvataju natrij um-hidroksid, kalij um-hidroksid, natrijum-hidrogenkarbonat, aluminijum-hidroksid, magnezij um-hidroksid, amgnezijum-aluminijum-hidroksid. Farmaceutski prihvatljiva baza prisutna je u kompoziciji u količini od oko 0.1 do 10 mas.%, na primer, oko 0.1 do 5 mas.%, na primer, oko 0.1 do 3 mas.%.

Farmaceutski prihvatljiva ulja koja se mogu upotrebiti u kompoziciji obuhvataju širok spektar materijala koji se ne mešaju sa vodom, kao što su, na primer, mono-, di- ili tri-gliceridi, srednjeg ili dugog lanca, biljna ulja kao što je, ulje soje, ulje avokada, ulje skvalena, ulje sezama, ulje masline, ulje kanole, ulje kukuruza, ulje semena repice, ulje šafranike i ulje suncokreta, riblja ulja, aromatična ulja, vitamini nerastvorni u vodi, masne kiseline, i njihove smeše. Ulja koja se radije koriste uključuju mono-, di- ili tri-gliceride kaprilne masne kiseline; mono-, di- ili tri-glicerid kaprinske masne kiseline; oleinsku kiselinu i njihove smeše. Neka od ulja koja imaju prednost obuhvataju ona koja se komercijalno mogu nabaviti, pod trgovačkim imenima: Capmul MCM, Capmul MCM C-8, Capmul MCM C-10, Capmul PG-8, Miglvol 810, Captex 355, Miglvol 812, Captex 200, Mvvacet, Mvverol 18-92, Maisine i Arlacel 186. Količina (jednog ili više) ulja u kompoziciji može da varira u širokom opsegu, a optimalna količina u pojedinoj kompoziciji zavisiće od vrste i količine drugih sastojaka kompozicije, što može da odredi stručan farmaceut. U principu, međutim, farmaceutski prihvatljivo ulje je prisutno u količini od oko 1% do 99 mas.%, a povoljnije je u količini od oko 20% do 70 mas.%.

Pod izvesnim okolnostima, npr. da bi se povećala rastvorljivost, poboljšala mogućnost dispergovanja, farmaceutski prihvatljivi hidrofilni rastvarači mogu, u datom slučaju, da se upotrebe kao kompozicija, koja sadrži, na primer, propilenglikol, polipropilenglikol, polietilenglikol (npr. PEG 400), glicerol, etanol, dimetil-izosorbid, glikofurol, propilen-karbonat, dimetil-acetamid, vodu ili njihove smeše; prvenstveno, propilenglikol, polietilenglikol, etanol, vodu ili njihove smeše. Rastvarač koji ima prednost jeste smeša propilenglikola, etanola i vode. Količina rastvarača u kompoziciji može da varira u širokim granicama i optimalna količina u pojedinoj kompoziciji zavisiće od vrste i količine drugih sastojaka kompozicije, što stručnjak lako može da odredi.

U principu, međutim, rastvarač(i) su prisutni u količini do oko 70 mas.%, povoljno je od oko 10% do 30 mas.%.

Da bi se podesila viskoznost formulacija ili poboljšala stabilnost, farmaceutski prihvatljivi polimeru mogu, u datom slučaju, da budu upotrebljeni u kompoziciji, koja obuhvata, na primer, polietilenglikole (npr. PEG 1000, PEG 1500, PEG 3350, Peg 6000 i PEG 8000), polivinilpirolidone (npr. Kollidin 12 PF, Kollidin 17 PF, Kollidin 25 PF, Kollidin 30 PF, Kollidin 90 PF itd.), polivinilalkohole, derivate celuloze (npr. hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), hidroksipropilceluloza (HPC)), poliakrilate, polimetilakrilate, šećere (npr. laktoza), poliole i njihove smeše. Kada se upotrebe u kompoziciji, farmaceutski prihvatljiv polimer je prvenstveno prisutan u količini do oko 50 mas.%, povoljno je oko 1% do 20 mas.%.

Da bi se olakšalo samo-emulgovanje, farmaceutski prihvatljivi tenzidi mogu, u datom slučaju, da se upotrebe u kompoziciji, koja uključuje, na primer, vitaminske derivate, kao Vitamin E TPGS (d-alfa-tokoferil-polietilenglikol 1000 sukcinat), polioksil ricinusna ulja (npr. Cremophor EL), polioksil hidrogenovana ricinusna ulja, polisorbate (npr. Tvveen 80), peglikol 6-oleat, polioksietilen-stearate, poliglikolizovane gliceride (npr. Gelucire 44/14) ili poloksamere (npr. Pluronic F68), natrij um-lauril-sulfat i njihove smeše. Tenzidi koji imaju prednost, uključuju Vitamin E TPGS, polioksil 40 hidrogenovano ricinusno ulje ili polioksil 35 ricinusno ulje i njihove smeše.

Kada je upotrebljen u kompoziciji, tenzid je prvenstveno prisutan u količini do oko 70 mas.%, prvenstveno od oko 20% do 50mas.%. Ovaj tip sistema baziranog na lipidu, na osnovu ovog pronalaska, koji sadrši još i tenzid, ovde je obično navođen kao "samo-emulgujuči sistem koji oslobađa lek" ili "SEDDS".

Posebno rešenje SEDDS kompozicije, na osnovu ovog pronalaska, odnosi se na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži: (a) oko 5% do 30 mas.% jedinjenja formule (I); (b) oko 0.1% do 7 mas.% farmaceutski prihvatljivog amina; (c) oko 0.1% do 5 mas.% farmaceutski prihvatljive baze; (d) oko 1% do 99 mas.% farmaceutski prihvatljivog ulja; (e) do oko 70 mas.% farmaceutski prihvatljivog hidrofilnog rastvarača; (f) u datom slučaju, do oko 50 mas.% farmaceutski prihvatljivog polimera; i (g) do oko 70 mas.% farmaceutski prihvatljivog tenzida.

Jedno dalje posebno rešenje SEDDS kompozicije, na osnovu ovog pronalaska, odnosi se na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži: (a) oko 10% do 20 mas.% jedinjenja formule (I); (b) oko 0.1% do 5 mas.% farmaceutski prihvatljivog amina; (c) oko 0.1% do 3 mas.% farmaceutski prihvatljive baze; (d) oko 20% do 70 mas.% farmaceutski prihvatljivog ulja; (e) oko 10% do 30 mas.% farmaceutski prihvatljivog hidrofilnog rastvarača; (f) u datom slučaju, oko 1% do 20 mas.% farmaceutski prihvatljivog

polimera; i

(g) oko 20% do 50 mas.% farmaceutski prihvatljivog tenzida.

Jedno dalje posebno rešenje SEDDS kompozicije, na osnovu ovog pronalaska, odnosi se na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži: (a) oko 10% do 20 mas.% jedinjenja formule (I); (b) oko 0.1% do 5 mas.% tris(hidroksimetil)aminometana; (c) oko 0.1% do 3 mas.% natrijum-hidroksida; (d) oko 20% do 70 mas.% triglicerida kaprilne masne kiseline ili

triglicerida kaprinske masne kiseline, ili njihovih smeša;

(e) oko 10% do 30 mas.% smeše propilenglikola, etanola i

u datom slučaju, vode; (f) u datom slučaju, oko 1% do 20 mas.% polietilenglikola ili polivinilpirolidona; i (g) oko 20% do 50 mas.% d-alfa-tokoferil-polietilenglikol 1000 sukcinata ili polioksil 35 ricinusnog ulja (Cremophor EL).

Jedno dalje posebno rešenje SEDDS kompozicije, na osnovu ovog pronalaska, odnosi se na farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži: (a) oko 10% do 15 mas.% jedinjenja formule (I); (b) oko 0.1 % do 2 mas.% tris(hidroksimetil)aminometana; (c) oko 0.1% do 1 mas.% natrijum-hidroksida; (d) oko 20% do 30 mas.% Capmul MCM ili Captex 355; (e) oko 15% do 25 mas.% smeše propilenglikola, etanola i vode; (f) oko 40% do 50 mas.% d-alfa tokoferil polietilenglikola 1000 sukcinata; i (g) oko 0.01% do 1 mas.% dl-a-tokoferola.

Kompozicija sistema na bazi lipida može da se pripremi na konvencijalan način, na primer, postupkom koji obuhvata: međusobno mešanje tečnih komponenata, npr. farmaceutski prihvatljivog(ih) ulja, i nekog(ih) tenzida i (jednog ili više) rastvarača; rastvaranje farmaceutski prihvatljivog(ih) amina, (jedne ili više) baza i (jednog ili više) polimera, u dobijenoj smeši; u datom slučaju, zagrevanje dobijene smeše ako je potrebno da se dovoljno rastope jedna ili više komponenata smeše; dodavanje jedinjenja formule (I) u dobijenu smešu i dalje mešanje, dok se svo, ili praktično svo jedinjenje formule I ne rastvori. Postupak pripremanja kompozicije predstavlja jedan dalji aspekt ovog pronalaska. Dobijeni rastvor se tada, u datom slučaju, formuliše u željene oblike za doziranje, na primer, kapsule, uključujući kapsule sa čvrstom oblogom ili meke gel-kapsule (npr. kapsule od čvrstog ili mekog želatina), prema poznatoj tehnologiji proizvodnje. Kompozicija može takođe da bude u obliku tečnog rastvora ili polu-čvrsta, za oralnu, parenteralnu, rektalnu ili lokalnu upotrebu. Primeri kapsula od mekog želatina koji se mogu uzeti, uključuju one objavljene u EP 649651 BI i US Patent 5,985,321.

Eventualni dodatnisastojci

Ako se želi, kompozicije prema ovom pronalasku mogu jos da sadrže konvencionalne aditive, ako je potrebno ili ako se želi dobijanje pogodne formulacije, kao što su antioksidansi, lubrikanti, dezintegratori, konzervansi, puferi, stabilizatori, sredstva za zgušnjavanje, sredstva za bojenje, sredstva za ukus i aromu itd.. Dodatni aditivi koji mogu da se upotrebe u kompozicijama na osnovu pronalaska, prikazani su u publikaciji Tsantriozos et al.

Prema jednom od rešenja koje ima prednost, kompozicije na osnovu ovog pronalaska sadrže još i jedan ili više antioksidanasa. Povoljni antioksidansi uključuju, na primer, askorbinsku kiselinu, sulfatidne soli, limunsku kiselinu, propil galat, dl-a-tokoferol, ascorbil palmitat, BHT ili BHA. Ako je prisutan, antioksidans je obično u količini od oko 0.01% do 1% mas.%.

Jedinjenja formule ( I)

Prvenstvena rešenja za jedinjenja formule (I), u kompozicijama, prikazana su u daljem tekstu.

Prvenstvena rešenja uključuju jedinjenja formule I, kao što je gore opisana, u kojoj je ciklopropil deo odabran od 2 različita dijastereoizomera, u kojima centar, sa ugljenikom u 1-položaju, ciklopropil grupe, imaRkonfiguraciju, kao što je prikazano strukturama (i) i (ii): 14 synu odnosu na amid (i) ili 14synu odnosu na COOH (ii) Povoljnije je daje položaj 14, vezan za ciklopropil grupu, u konfiguracijisyn,u odnosu na COOH grupu, kao što je prikazano strukturom (ii).

Prema tome, u jednom rešenju, ujedinjenje formule (I), sledeći deo:

ima konfiguraciju prikazanu sledećim dijastereoizomerom:

u kojem je konfiguracioni položaj 14 vezansynza COOH grupu.

Prema još jednom rešenju, ujedinjenju formule (I):

R<1>je H, Ci-6-alkil, Ci-6-alkoksi, hidroksi, hloro ili N(R<5>)2grupa, pri čemu svako R<5>je H ili Ci-6-alkil grupa; i

L i L , svaki od njih je H; i

R2 je H, Ci-6-tioalkil, Ci.6-alkoksi, fenil ili Het grupa, odabrana od sledećih:

pri čemu R<6>je H, Ci-e-alkil, NH-R<7>, NH-C(0)-R<7>, NH-C(0)NH-R<7>grupa, gde svako R7 jeste nezavisno: H, Ci-6-alkil ili C3.5-cikloalkil grupa;

ili NH-C(0)-OR<8>, pri čemu R<8>jeste C^-alkil grupa.

Prema još jednom rešenju, ujedinjenju formule (I):

L 1 i L ?, svaki od njih je H.

Prema još jednom rešenju, ujedinjenju formule (I):

R<1>je H ili Ci.6-alkoksi grupa.

Prema još jednom rešenju, u jedinjenju formule (I):

R2 je Ci-4-alkoksi, fenil ili Het grupa, odabrana od sledećih grupa:

pri čemu R6 je H, Ci.6-alkil, NH-R<7>ili NH-C(0)-R<7>grupa; gde svako R 7 jeste H, Ci_6-alkil ili C3-6-cikloalkil grupa, ili NH-C(0)-OR<8>, gde R8 jeste Ci_6-alkil grupa.

Prema još jednom rešenju, ujedinjenju formule (I):

pri čemu R<6>je NHR<7>ili NH-C(0)-R<7>, gde R<7>jeste H, d-6-alkil ili C3-6-cikloalkil grupa; ili R6 je NH-C(0)-OR<8>, pri čemu R8 jeste d-6-alkil grupa.

Prema još jednom rešenju, ujedinjenju formule (I):

R je odabrano od sledećih grupa:

R6 je NHR<7>, pri čemu svako R<7>nezavisno je: H, d-6-alkil ili C3.6-cikloalkil grupa.

Prema još jednom rešenju, ujedinjenju formule (I):

R3 je R<9>0-, gde R9 jeste butil, ciklobutil ili ciklopropil grupa.

Prema još jednom rešenju, ujedinjenju formule (I):

veza u položaju 13-14 je prosta veza.

Prema još jednom rešenju, ujedinjenju formule (I):

veza u položaju 13-14 je dupla veza, a pomenuta dupla veza jecis.

Prema još jednom rešenju, ujedinjenju formule (I):

R<4>je H ili Ci-6-alkil grupa.

Prema još jednom rešenju, ujedinjenju formule (I):

R<1>je metoksi grupa; L<1>i L<2>, svaki je H; R<2>je pri čemu R6 je NH-(Ci-4-alkil) ili NH-(C3.6-cikloalkil) grupa; R3 je R<9>0-, gde R9 jeste butil, ciklobutil ili ciklopentil grupa; R4 je H ili Ci.6-alkil grupa; a sledeći deo: ima konfiguraciju prikazanu sledećim dijastereoizomerom:

u kojem konfiguracioni položaj 14 jeste vezansynu odnosu na COOH grupu.

Tabele sa jedinjenjima

U sledećim tabelama navedena su reprezentativna jedinjenja formule (I): Tabela 1: prikazuje jedan stereoizomer na ciklopropil delu, pri čemu su R, R<4>, položaj pomenute duple veze, stereohemijska veza ciklopropil grupe prema 14-položaju, i R<1>i R<2>, definisani na sledeći način: gde veza položaja 14 prema ciklopropil grupi jestesynu odnosu na COOH, a Xio, Xni Xn definisani su na sledeći način: gde veza položaja 14 prema ciklopropil grupi jestesynu odnosu na COOH, a R<1>i R<2>definisani su na sledeći način: gde veza položaja 14 prema ciklopropil grupi jestesynu odnosu na COOH, a R<4>, dupla veza 13,14, i R definisani su na sledeći način: gde veza položaja 14 prema ciklopropil grupi jestesynu odnosu na COOH, pomenuta dupla veza 13,14 jestecis, aR<3>, R<4>iR<2>definisani su na sledeći način: gde veza položaja 14 prema ciklopropil grupi jestesynu odnosu na COOH, a R<3>, R<4>i R<2>definisani su na sledeći način:

Jedinjenje formule (I), koje ima prednost, za kompozicije, na osnovu pronalaska, prikazane ovde, jeste jedinjenje #822. Druga specifična jedinjenja koja su predstavnici jedinjenja formule (I), mogu se naći u Tsantrios et al. i WO 00/59929.

Jedinjenja formule I mogu se sintetizovati prema postupcima u celini prikazanim u Tsantrios et al.; WO 00/59929; i Llinas-Brunet.

Postupci terapeutske primene

Jedinjenja formule I jesu efikasni inhibitori HCV proteaze, pa su zato ova jedinjenja i farmaceutske kompozicije ovih jedinjenja korisni za inhibiranje replikacije HCV-a i za tretman HCV infekcija, kao što je prikazano u Tsantrizos et al.; WO 00/59929 i Llinas-Brunet.

Kao što je prethodno već izloženo, farmaceutske kompozicije na osnovu ovog pronalaska mogu da se formulišu u različite oblike za doziranje, u zavisnosti od pojedinačno razmatrane kompozicije. Slično tome, mogući su različiti načini davanja u zavisnosti od pojedinačne kompozicije i oblika davanja, mada prednost ima oralna primena, kao tablete, kapsule ili suspenzije.

Nivoi doziranja jedinjenja formule (I) i različiti režimi tretmana, u monoterapiji za prevenciju i lečenje HCV infekcije, prikazani su u publikaciji Tsantrizos et al.; WO 00/59929 i Llinas-Brunet. Kao što će iskusan stručnjak da proceni, ipak, niže doze mogu da budu moguće sa kompozicijama na osnovu ovog pronalaska, u zavisnosti od nivoa poboljšanja bio-dostupnosti. Takođe je moguća kombinovana terapija, sa jednim ili sa više dodatnih terapeutskih ili profilaksnih sredstava, kao što je u celini opisano u publikaciji Tsantrios et al.; WO 00/59929 i Llinas-Brunet. Dodatno(a) sredstvo(a) može(gu) biti kombinovano(a) sa jedinjenjima na osnovu ovog pronalaska, da bi se pripremio jedinstveni oblik davanja, ili, alternativno, ovo(a) dodatno(a) sredstvo(a) može(gu) odvojeno da se daje(u) sisaru, kao deo višedelnog oblika doziranja.

U cilju da se ovaj pronalazak što potpunije razume, dati su sledeći primeri. Ovi primeri služe za ilustrovanje rešenja na osnovu ovog pronalaska, i ne treba da se protumače da se njima predmet pronalaska ograničava na bilo koji način.

Primeri

Formulaciia #1 fza uDoređivame')

Pripremanje formulacija 1-3:

Prvo su, u dobro zatvorenom sudu međusobno pomešane tečne komponente, kao Campul MCM, Captex 355, propilenglikol, alfa-tokoferl, voda i etanol. VeTPGS je istopljen na 40 °C, pa je prenet u zatvoreni sud. Zatim su u prethodnu smešu dodati trometamin i/ili rastvor natrijum-hidroksida. Na kraju je u posudu dodato jedinjenje #822, pa je mešano na 40 °C sve dok lek nije u potpunosti rastvoren. Sa ovim formulacijama mogu da se pune kapsule sa čvrstom oblogom ili od mekog želatina.

Ispitivanja hemijske stabilnosti

Najveći deo proizvoda razlaganja jedinjenja #822, u formulaciji, identifikovan je pomoću LC/MS. Radi upoređivanja različitih formulacija sprovedeno je ubrzano ispitivanje stabilnosti: formulacije su zatapane u zatamnjene (žuto-braon) ampule, pa su držane na različitim temperaturama: 50, 60 i 70°C. Uzorci su vađeni, pa su pomoću HPLC analizirane nečistoće.

Slika 1 i 2 daju profile nečistoće za formulacije koje sadrže #822, na osnovu podataka dobijenih tokom početnog ispitivanja. Sve formulacije su analizirane posle 5 dana, na 70 °C. Kao što može da se vidi, na slikama 1 i 2, nivo najvećeg degradacionog proizvoda 1, niži je u formulacijama #2 i #3, na osnovu pronalaska, nego u komparativnoj formulaciji #1 (bez baze).

Potpunije ispitivanje praćenja nečistoća izvedeno je sa formulacijama #1 i #3 (formulacije upotrebljene u ovom ispitivanju praćenja, bile su iz različitih šarži pa zato pokazuju nešto različite nivoe nečistoća, u odnosu na formulacije korišćene u početnom ispitivanju). Obe vrednosti, za ukupnu nečistoću i za nivo najvećeg degradacionog proizvoda 1, bile su značajno smanjene sa formulacijom #3, upoređenom sa formulacijom 1. Tabele la i lb zbirno prikazuju količine ukupne nečistoće i najvećeg degradacionog proizvoda 1, u formulaciju #3, u odnosu ma komparativnu formulaciju #1, posle držanja na različitim temperaturama. Očigledno je da je formulacija #3 stabilnija od formulacije #1, pošto ima niži nivo, kako ukupne nečistoće tako i najvećeg degradacionog proizvoda 1, posle skladištenja. Na osnovu Arenijusove jednačine, to.1,25(vreme degradacije proizvoda 1, za koje se dostiže 0.1%, pri 25 °C) formulacije #3 inosi 232 dana, u poređenju sa formulacijom #1, od 99 dana.

Claims

1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži: (a) jedinjenje formule (I): u kojoj: —— označava, u datom slučaju, duplu vezu koja se obrazuje između položaja 13 i 14; R<1>je H, halogeno, Ci-6-alkil, C^-cikloalkil, Ci-6-halogenoalkil, Ci.6-alkoksi, C3.6-cikloalkoksi, hidroksi ili N(R<5>)2grupa, pri čemu svako R<5>nezavisno je H, Ci_6-alkil ili C3-6-cikloalkil grupa; L<1>, L<2>, svaki nezavisno jeste H, halogen, Ci-4-alkil, -O-Ci-4-alkil ili -S-Ci-4-alkil (sumpor je u nekom oksidisanom stanju); R<2>je H, halogeno, Ci-6-alkil, C3.6-cikloalkil, Ci-6-halogenoalkil, Ci-6-tioalkil, C\. e-alkoksi, C3-6-cikloalkoksi, C2-7-alkoksialkil, Ce- ili Cio-aril ili Het grupa, pri čemu Het jeste peto-, šesto- ili sedmo-člani, zasićen ili nezasićen hetero-prsten, koji sadrži od jedan do četiri hetero-atoma u prstenu, odabrana od azota, kiseonika i sumpora; pomenuta cikloalkil, aril ili Het grupa, supstituisana je, u datom slučaju, sa R<6>, pri čemu R6 jeste H, halogeno, Ci.6-alkil, C3_6-cikloalkil, Ci-6-alkoksi, C3.6-cikloalkoksi, N02, N(R<7>)2, NH-C(0)-R<7>grupa; ili NH-C(0)-NH-R<7>grupa, pri čemu svako R<7>nezavisno jeste: H, C1-6- alkil ili C3_6-cikloalkil grupa; ili R6 jeste NH-C(0)-OR<8>, pri čemu R<8>jeste Ci.6-alkil ili C3.6-cikloalkil grupa; R<3>je R<9>0- ili R<9>NH- grupa, pri čemu R9 jeste Ci-6-alkil ili C3-6-cikloalkil grupa; R<4>je H, ili od jedan do tri supstituenta na nekom od raspoloživih atoma ugljenika, u položajima 8, 9, 10, 11, 12, 13 ili 14, a pomenuti supstituent je nezavisno odabran od grupe koju čine: Ci.6-alkil, Ci-6-halogenoalkil, Ci_6-alkoksi, hidroksi, halogeno, amino, okso, tio ili Ci-6-tioalkil grupa; ili neki njegov tautomer; (b) oko 0.1 do 10 mas.%, farmaceutski prihvatljivog amina ili smeše farmaceutski prihvatljivih amina; (c) oko 0.1 do 10 mas.%, farmaceutski prihvatljive baze ili smeše farmaceutski prihvatljivih baza; (d) jedno ili više farmaceutski prihvatljivih ulja; (e) u datom slučaju, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih hidrofilnih rastvarača; (f) u datom slučaju, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih polimera; i (g) u datom slučaju, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih tenzida.

2. Farmaceutska kompozicija, prema zahtevu 1, u kojoj je jedinjenje formule (I) prisutno u količini od oko 1 mas.% do 50 mas.%.

3. Farmaceutska kompozicija, prema zahtevu 1 ili 2, u kojoj je amin prisutan u količini od oko 0.5 mas.% do 7 mas.%.

4. Farmaceutska kompozicija, prema nekom od prethodnih zahteva, u kojoj amin jeste Ci-6-alkilamin, di-(Ci-6-alkil)-amin ili tri-(Ci-6-alkil)-amin, pri čemu jedna ili više njihovih alkil grupa može, u datom slučaju, da bude supstituisano sa jednom ili sa više hidroksi grupa, ili amin jeste Ci-6-alkilendiamin, neka bazna amino kiselina ili holin hidroksid, ili njihova smeša.

5. Farmaceutska kompozicija, prema nekom od prethodnih zahteva, pri čemu je amin odabran od etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, tris(hidroksimetil)-aminometana, etilendiamina, dimetilaminoetanola, ili meglumina, ili njihovih smeša.

6. Farmaceutska kompozicija, prema nekom od prethodnih zahteva, pri čemu je baza prisutna u količini od oko 0.1% do 5 mas.%.

7. Farmaceutska kompozicija, prema nekom od prethodnih zahteva, pri čemu je baza odabrana od natrijum-hidroksida, kalijum-hidroksida, natrijum-hidrogenkarbonata, aluminijum-hidroksida, magnezijum hidroksida, magnezijum-aluminijum-hidroksida.

8. Farmaceutska kompozicija, prema nekom od prethodnih zahteva, pri čemu je farmaceutski prihvatljivo ulje prisutno u količini od oko 20 mas.% do 70 mas.%.

9. Farmaceutska kompozicija, prema nekom od prethodnih zahteva, pri čemu je farmaceutski prihvatljivo ulje odabrano od: mono-, di- ili tri-glicerida, sa srednjim ili dugim lancem, vitamina nerastvornih u vodi, masnih kiselina i njihovih smeša.

10. Farmaceutska kompozicija, prema nekom od prethodnih zahteva, pri čemu je farmaceutski prihvatljivo ulje odabrano od: triglicerida kaprilnih masnih kiselina; triglicerida kaprinskih masnih kiselina; i njihovih smeša.

11. Farmaceutska kompozicija, prema nekom od prethodnih zahteva, pri čemu je farmaceutski prihvatljiv hidrofilni rastvarač odabran od, propilenglikola, polipropilenglikola, polietilenglikola, glicerina, etanola, dimetil-izosorbida, glikofurola, propilen-karbonata, dimetil-acetamida, vode, ili njihovih smeša.

12. Farmaceutska kompozicija, prema nekom od prethodnih zahteva, pri čemu je farmaceutski prihvatljiv hidrofilni rastvarač odabran od, propilenglikola, polietilenglikola, etanola, vode, i njihovih smeša.

13. Farmaceutska kompozicija, prema nekom od prethodnih zahteva, pri čemu je farmaceutski prihvatljiv polimer prisutan u količini do oko 50 mas.%.

14. Farmaceutska kompozicija, prema nekom od prethodnih zahteva, pri čemu je farmaceutski prihvatljiv polimer odabran od, polietilenglikola, polivinilpirolidona, polivinilalkohola, derivata celuloze, poliakrilata, polimetakrilata, šećera, poliola, i njihovih smeša.

15. Farmaceutska kompozicija, prema nekom od prethodnih zahteva, pri čemu je farmaceutski prihvatljiv tenzid prisutan u količini do oko 70 mas.%.

16. Farmaceutska kompozicija, prema nekom od prethodnih zahteva, pri čemu je farmaceutski prihvatljiv tenzid odabran od, d-alfa-tokoferil-polietilenglikol 1000 sukcinata, polioksil ricinusnih ulja, polisorbata, peglikol 6-oleata, polioksietilen-stearata, poliglikolizovanih glicerida, ili poloksamera ili natrij um-lauril-sulfata, i njihovih smeša.

17. Farmaceutska kompozicija, prema nekom od prethodnih zahteva, pri čemu je farmaceutski prihvatljiv tenzid odabran od, d-alfa-tokoferil-polietilenglikol 1000 sukcinata, polioksil 40 hidrogenovanog ricinusnog ulja, polioksil 35 ricinusnog ulja, polioksipropilen-polioksietilen blok kopolimera ili natrijum-lauril-sulfata, i njihovih smeša.

18. Farmaceutska kompozicija, prema nekom od prethodnih zahteva, pri čemu u jedinjenju formule (I): R<1>je metoksi grupa; L 1 i L "), oba su H; R<2>je pri čemu R6 je NH-(Ci.4-alkil) ili NH-(C3_6-cikloalkii) grupa; R<3>je R<9>0-, gde R<9>jeste butil, ciklobutil ili ciklopentil grupa; R4 je H ili Cj-6-alkil grupa; a sledeći deo: ima konfiguraciju prikazanu sledećim dijastereoizomerom: u kojem konfiguracioni položaj 14 jeste vezansynu odnosu na COOH grupu.

19. Farmaceutska kompozicija, prema nekom od prethodnih zahteva, u kojoj je jedinjenje formule (I) odabrano od jedinjenja navedeneih u sledećoj tabeli: gde veza položaja 14 prema ciklopropil grupi jestesynu odnosu na COOH, pomenuta dupla veza 13,14 jestecis, a R<3>, R<4>i R<2>definisani su na sledeći način:

20. Farmaceutska kompozicija, prema zahtevu 19, u kojoj jedinjenje formule (I) jeste jedinjenje 822.

21. Farmaceutska kompozicija, prema nekom od prethodnih zahteva, koja sadrži: (A) (a) oko 5% do 30 mas.% jedinjenja formule (I); (b) oko 0.1% do 7 mas.% farmaceutski prihvatljivog amina; (c) oko 0.1% do 5 mas.% farmaceutski prihvatljive baze; (d) oko 1% do 99 mas.% farmaceutski prihvatljivog ulja; (e) do oko 70 mas.% farmaceutski prihvatljivog hidrofilnog rastvarača; (f) u datom slučaju, do oko 50 mas.% farmaceutski prihvatljivog polimera; i (g) do oko 70 mas.% farmaceutski prihvatljivog tenzida; ili (B) (a) oko 10% do 20 mas.% jedinjenja formule (I); (b) oko 0.1% do 5 mas.% farmaceutski prihvatljivog amina; (c) oko 0.1% do 3 mas.% farmaceutski prihvatljive baze; (d) oko 20% do 70 mas.% farmaceutski prihvatljivog ulja; (e) oko 10% do 30 mas.% farmaceutski prihvatljivog hidrofilnog rastvarača; (f) u datom slučaju, oko 1% do 20 mas.% farmaceutski prihvatljivog polimera; i (g) oko 20% do 50 mas.% farmaceutski prihvatljivog tenzida; ili (C) (a) oko 10% do 20 mas.% jedinjenja formule (I); (b) oko 0.1% do 5 mas.% tris(hidroksimetil)aminometana; (c) oko 0.1% do 3 mas.% natrijum-hidroksida; (d) oko 20% do 70 mas.% triglicerida kaprilne masne kiseline ili triglicerida kaprinske masne kiseline, ili njihovih smeša; (e) oko 10% do 30 mas.% smeše propilenglikola, etanola i u datom slučaju, vode; (f) u datom slučaju, oko 1% do 20 mas.% polietilenglikola ili polivinilpirolidona; i (g) oko 20% do 50 mas.% d-alfa-tokoferil-polietilenglikol 1000 sukcinata ili polioksil 35 ricinusnog ulja (Cremophor EL); ili (D) (a) oko 10% do 15 mas.% jedinjenja formule (I); (b) oko 0.1% do 2 mas.% tris(hidroksimetil)aminometana; (c) oko 0.1% do 1 mas.% natrijum-hidroksida; (d) oko 20% do 30 mas.% Capmul MCM ili Captex 355; (e) oko 15% do 25 mas.% smeše propilenglikola, etanola i vode; (f) oko 40%) do 50 mas.% d-alfa tokoferil polietilenglikola 1000 sukcinata; i (g) oko 0.01% do 1 mas.% dl-a-tokoferola.

22. Farmaceutska kompozicija, prema nekom od prethodnih zahteva, u tečnom obliku za doziranje, u obliku odabranom od kapsule, sa čvrstom oblogom ili od mekog gela, ili u čvrstom obliku za doziranje, u obliku odabranom od, praha, tablete ili kapsule.

23. Farmaceutska kompozicija, prema nekom od prethodnih zahteva, koja još sadrži jedan ili više oksidanasa.

24. Postupak za pripremanje farmaceutske kompozicije, prema nekom od prethodnih zahteva, a pomenuti postupak obuhvata: (a) međusobno mešanje, farmaceutski prihvatljivog(ih) ulja, tenzida i rastvarača; (b) rastvaranje farmacetski prihvatljivog(ih) amina, baze(a) i polimera, u smeši dobijenoj u stupnju (a); (c) u datom slučaju, zagrevanje smeše dobijene u stupnju (b), ako je potrebno, da bi se dovoljno istopile jedna ili više komponenata smeše; (d) dodavanje jedinjenja formule (I) u smešu dobijenu u stupnjevima (b) ili (c) i međusobno mešanje.

25. Postupak za inhibiranje replikacije virusa hepatitisa C, putem izlaganja virusa, količini kompozicije, prema nekom od zahteva 1 do 23, koja inhibira virusnu NS3 proteazu hepatitisa C.

26. Postupak za tretiranje virusne infekcije hepatisa C, kod sisara, koji se sastoji u davanju sisaru, kojem je potrebno, terapeutski efikasne količine kompozicije, prema nekom od zahteva 1 do 23.

27. Upotreba jedinjenja, sledeće formule (I): u kojoj: —— označava, u datom slučaju, duplu vezu koja se obrazuje između položaja 13 i 14; R<1>je H, halogeno, Ci-6-alkil, C^-cikloalkil, Ci-6-halogenoalkil, Ci-6-alkoksi, C3-6-cikloalkoksi, hidroksi ili N(R<5>)2grupa, pri čemu svako R<5>nezavisno je H, Ci-6-alkil ili C3_6-cikloalkil grupa; L1,L<2>, svaki nezavisno, jeste H, halogen, Ci-4-alkil, -0-Ci.4-alkil ili -S-Ci-4-alkil (sumpor je u nekom oksidisanom stanju); R<2>je H, halogeno, Ci.6-alkil, C3.6-cikloalkil, Ci.6-halogenoalkil, Ci.6-tioalkil, C1-6-alkoksi, C3.6-cikloalkoksi, C2-7-alkoksialkil, C6- ili Cio-aril ili Het grupa, pri čemu Het jeste peto-, šesto- ili sedmo-člani, zasićen ili nezasićen hetero-prsten, koji sadrži od jedan do četiri hetero-atoma u prstenu, odabrana od azota, kiseonika i sumpora; pomenuta cikloalkil, aril ili Het grupa, supstituisana je, u datom slučaju, sa R<6>, pri čemu R6 jeste H, halogeno, Ci.6-alkil, C^-cikloalkil, Ci.6-alkoksi, C3.6-cikloalkoksi, N02, N(R<7>)2, NH-C(0)-R<7>grupa; ili NH-C(0)-NH-R<7>grupa, pri čemu svako R<7>nezavisno jeste: H, Ci-6-alkil ili C^-cikloalkil grupa; ili R6 jeste NH-C(0)-OR<8>, pri čemu R8 jeste Ci_6-alkil ili C3.6-cikloalkil grupa; R<3>je R<9>0- ili R<9>NH- grupa, pri čemu R<9>jeste Ci_6-alk.il ili C3_6-cikloalkil grupa; R<4>je H, ili od jedan do tri supstituenta na nekom od raspoloživih atoma ugljenika, u položajima 8, 9, 10, 11, 12, 13 ili 14, a pomenuti supstituent je nezavisno odabran od grupe koju čine: Ci-6-alkil, Ci-6-halogenoalkil, Ci-6-alkoksi, hidroksi, halogeno, amino, okso, tio ili Ci-6-tioalkil grupa; ili nekog njegovog tautomera; za pripremanje farmaceutske kompozicije za lečenje virusne infekcije hepatisa C, pri čemu pomenuta farmaceutska kompozicija sadrži: (a) jedinjenje formule (I), kao što je gore opisano; (b) oko 0.1 do 10 mas.%, farmaceutski prihvatljivog amina ili smeše farmaceutski prihvatljivih amina; (c) oko 0.1 do 10 mas.%, farmaceutski prihvatljive baze ili smeše farmaceutski prihvatljivih baza; (d) jedno ili više farmaceutski prihvatljivih ulja; (e) u datom slučaju, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih hidrofilnih rastvarača; (f) u datom slučaju, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih polimera; i (g) u datom slučaju, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih tenzida.

28. Upotreba kompozicije, prema nekom od zahteva 1 do 23, za pripremanje leka za lečenje virusne infekcije hapatitisa C.