RS20050609A - Derivati pirazolpiridina - Google Patents

Abstract

Nova jedinjenja formule I i njihove soli, solvati i prolekovi, pri čemu su značenja za različite supstituente kako je otkriveno u opisu. Ova jedinjenja su korisna kao inhibitori p38 kinaze.

Description

Derivati pirazolpiridina

Polje pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na nove serije derivate pirazolpiridina, na postupak za njihovu izradu, farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja i njihovu primenu u medicini.

Poreklo pronalaska

Kinaze su proteini uključeni u različite ćelijske odgovore na spoljašnje signale. Devedesetih godina je otkrivena nova grupa kinaza nazvana MAPK (nitrogen-aktivirane protein kinaze). MAPK aktiviraju svoje substrate fosforilacijom u ostacima serina i treonina.

MAPK se aktiviraju drugim kinazama u odgovoru na veliki broj signala,

uključujući faktore rasta, pro-inflamatorne citokine, UV radijaciju, endotoksične i osmotske stresove. Kada su jednom aktivirane, MAPK aktivirane fosforilacijom drugih kinaza ili proteina, kao što su faktori transkripcije, konačno indukuju porast ili smanjenje pojave specifičnog gena ili grupe gena.

MAPK grupa obuhvata kinaze kao što su p38, ERK (ekstracelularno-regulisana protein kinaza) i JNK( C- Jun N- terminalna kinaza).

Kinaza p38 igra presudnu ulogu u celularnom odgovoru na stress i u aktiviranju putanje u sintezama različitih citokina, posebno faktora nekroze tumora (TNF-a), interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6) i interleukin-8 (IL-8).

IL-1 i TNF-a produkuju makrofagi i monociti i uključeni su u medijaciji procesa imunoregulacije i drugih fiziopatoloških stanja. Na primer, porast vrednosti TNF-a je povezan sa inflamatornim i autoimunim bolestima i sa procesima koji aktiviraju degradaciju vezivnog i koštanog tkiva, kao što su reumatoidni arthritis, osteoarthritis, dijabetes, inflamatorno oboljenje creva i sepsa.

Prema tome, inhibitori p38 kinaze mogu da budu korisni u lečenju ili prevenciji bolesti u kojima su posrednici citokini, kao što su IL-1 i TNF-a kako je prethodno pomenuto.

S druge strane, takođe je nađeno da inhibitori p38 inhibiraju druge pro-inflamatorne proteine, kao što su IL-6, IL-8, interferon-D i GM-CSF (granulocit-makrofagna kolonija-stimulirajući factor). Osim toga, u savremenim studijima je nađeno da inhibitori p38 ne blokiraju samo sintezu citokina već takođe i kaskade signala koji ovo indukuju, kao što je indukcija enzima ciklooksigenaze-2 (COX-2).

Opis pronalaska

Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na nova jedinjenja opšte formule I

pri čemu:

A predstavlja N ili N<+>0";

R<1>predstavlja fenil grupu ili het grupu opciono supstituisanu sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<a>iR<b>;

R<2>predstavlja het grupu opciono supstituisanu sa jednim ili više supstituenata izabranih odRa iR<b>;

R<3>predstavlja H, Cy grupu opciono supstituisanu sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<a>i R<b>, ili R<3>predstavlja Ci_6alkil grupu opciono supstituisanu sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<b>i Cy<*>, pri čemu Cy<*>može opciono da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih R<b>i R<c>;

R4 predstavlja H, R<a>, halogen, -ORa', -0C0R3, -OS02R<a>, -OCONR<a>R<a>,-N02,

-CN, -COR<3>', -C02R<a>', -CONRaRa, -NRaRa, -NRaCORa , -NRaCONRaRa, -NR<a>'C02R<a>, -NR<a>S02R<a>, -SR<3>', -SOR<a>, -S02R<a>ili -S02NR<a><Ra>;

R<5>može da se nalazi na bilo kom od 2 N pirazolnskog prstena opšte formule I i predstavlja H i R<f>;

svaka Ra grupa nezavisno predstavlja C^alkil, C2.6alkenil, C2.6alkinil ili Cy, pri čemu d.6alkil, C2.6alkenil ili C2-6alkinil grupe mogu opciono da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<b>i Cy<*>, a pri čemu bilo koja od Cy ili Cy<*>grupe može opciono da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<b>i R<c>;

svaka Ra grupa nezavisno predstavlja H ili R<a>;

svaka R<b>grupa nezavisno predstavlja halogen, -OR<c>, -OCOR<c>, -OS02R<c>,

-OCONR<c>R<c>', -N02, -CN, -COR<0>', -C02R<c>', -CONR°'R<c>', -CONRc'NRcRc',

-NR<c>'R°', -NR<c>'COR<c>', -NR<c>'CONR<c>R<c>', -NR<c>'C02R<c>, -NR<c>S02R<c>, -SR<C>', -SOR<c>,

-S02R<c>, -S02NR<c>R<c>', -C(NR<c>')NR<c>R<c>', -C(NS02NRc'Rc')NRcRc', -C(NOR<c>')R<c>', -C(NNRcRc')Rc', -NR<c>'C(NR<c>')NR<c>'R<c>' ili -NR<c>C(NCN)NR<c>'R<c>';

svaka R<c>grupa nezavisno predstavlja C^lkN, C2-6alkenil, C2.6alkinil ili Cy, pri čemu sve ove grupe mogu opciono da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata R<d>;

svaka Rc grupa nezavisno predstavlja H ili R<c>;

svaka Rd grupa nezavisno predstavlja halogen,R<e>, -OR<e>, -0C0R<6>, -OS02R<e>,

-OCONR<e>R<e>, -N02, -CN, -COR<6>', -C02R<e>', -CONReRe, -CONReNReRe,

-NReRe, -NReCORe , -NR<e>CONR<e>R<e>, -NR<e>C02R<e>, -NR<e>S02R<e>, -SR<6>', -SOR<6>, -S02R<e>, -S02NReRe, -C(NRe)NReRe, -C(NS02NReRe)NReRe, -C(NOR<e>')R<e>', -C(NNReRe)Re, -NR<e>C(NR<e>)NR<e>R<6>, -NReC(NCN)NRe Re ili Cy grupu opciono supstituisanu sa jednim ili više supstituenata izabranih od halogena, R<e>, -ORe, -0C0R<6>, -OS02R<e>, -0C0NR<6>R<e,>-N02, -CN, -COR<6>', -C02Re', -CONReRe ,

-CONRe NRe Re, -NR6R6, -NReCORe , -NR6CONR6R6, -NR<e>C02R<e>,

-NR<e>S02R<e>, -SR<6>', -SOR<e>, -S02R<e>, -S02NRe Re , -C(NRe )NR6 Re , -C(NS02NR<e>R<e>)NR<e>R<e>, -C(NOR<e>')R<6>', -C(NNReRe)Re , -NReC(NRe)NReRe i -NReC(NCN)NReRe;

svaka R<e>grupa nezavisno predstavlja Ci_6alkil ili haloC-i_6alkil grupu;

svaka Re grupa nezavisno predstavlja H ili R<e>grupu;

Rf predstavlja C^alkil, C2.6alkenil, C2.6alkinil ili Cy, pri čemu Ci-6alkil, C2-6alkenil ili C2.6alkinil grupe mogu opciono da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<9>i Cy<*>grupa, i pri čemu bilo koja od Cy ili Cy<*>grupe može opciono da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<9>i Ra;

svaka R<g>grupa nezavisno predstavlja halogen, -OR<a>', -OCOR<a>, -OS02R<a>,

-OCONR<a>R<a>, -N02, -CN, -COR<a>', -C02R<a>', -CONRa Ra, -CONRaNRa Ra ,

-NR<a>R<a>, -NR<a>COR<a>, -NRaCONRa Ra , -NR<a>C02R<a>, -NRaS02Ra, -SR<8>', -SOR<a>, -S02R<a>, -S02NRaRa , -C(NRa)NRa Ra , -C(NS02NRa Ra)NRa Ra , -C(NOR<a>')R<a>', -C(NNRa Ra)Ra, -NRa C(NRa )NRa Ra ili -NRa C(NCN)NRa Ra ;

Het u prethodnim definicijama predstavlja piridin, pirazin, pirimidin, piridazin,2(1 H)-piridon, 2(1H)-pirazinon, 2(1H)-pirimidinon ili 2(1H)-piridazinon prsten;

Cy ili Cy<*>grupe u prethodnoj definiciji predstavljaju delimično nezasićeni, zasićeni ili aromatični 3- do 7-člani monociklični ili 8- do 12-člani biciklični karbociklični prsten koji opciono sadrži od 1 do 4 heteroatoma izabranih od N, S i O, koji opciono može da sadrži 1 ili 2 okso grupe kada je prsten zasićen ili delimično nezasićen, i pri čemu navedeni prsten ili prstenovi mogu da budu vezani za ostatak molekule preko atoma ugljenika ili azota.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na soli jedinjenja iz pronalaska nastale dodavanjem kiselina, kao i na njihove solvate i prolekove. Prolek se definiše kao bilo koji prekursor jedinjenja formule I koji in vivo može da se transformiše u jedinjenje formule I.

Neka jedinjenja formule I mogu da imaju asimetrične centre što može da da veći broj različigih stereoizomera. Ovaj pronalazak se odnosi na svaki od ovih stereoizomera, a takođe i na njihove mešavine. Isto tako, neka jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da pokazuju cis/trans izomere. Ovaj pronalazak se odnosi na svaki geometrijski izomer i njihove mešavine

Jedinjenja formule I su selektivni inhibitori p38 kinaze.

Prema tome, naredni aspekt ovog pronalaska se odnosi na farmaceutske kompozicije koje uključuju efektivnu količinu jedinjenja formule I ili njene farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili proleka i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.

Naredni aspekt ovog pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili proleka u proizvodnji medikamenta za tretman ili prevenciju bolesti u kojima je posrednik p38.

Naredni aspekt ovog pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili proleka u proizvodnji medikamenta za tretman ili prevenciju bolesti u kojima su posrednici citokini.

Naredni aspekt ovog pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili proleka u proizvodnji medikamenta za tretman ili prevenciju bolesti u kojima su posrednici TNF-a, IL-1, IL-6 i/ili IL-8.

Naredni aspekt ovog pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja formule I ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata ili prolekova u proizvodnji medikamenta za tretman ili prevenciju bolesti izabrane od imunih, autoimunih i inflamatornih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, infektivnih bolesti, bolesti resorpcije kostiju, neurodegenerativnih bolesti, proliferativnih bolesti i procesa povezanih sa indukcijom ciklooksigenaze-2.

Naredni aspekt ovog pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili proleka za tretman ili prevenciju bolesti u kojima je posrednik p38.

Naredni aspekt ovog pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili proleka za tretman ili prevenciju bolesti u kojima su posrednici citokini.

Naredni aspekt ovog pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili proleka za tretman ili prevenciju bolesti u kojima su posrednici TNF-a, IL-1, IL-6 i/ili IL-8.

Naredni aspekt ovog pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili proleka za tretman ili prevenciju bolesti izabrane od imunih, autoimunih i inflamatornih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, infektivnih bolesti, bolesti resorpcije kostiju, neurodegenerativnih bolesti, proliferativnih bolesti i procesa povezanih sa indukcijom ciklooksigenaze-2.

Naredni aspekt ovog pronalaska se odnosi na postupak lečenja ili na prevenciju bolesti u kojima je posrednik p38 na subjektu kome je to potrebno, posebno ljudima, pri čemu postupak uključuje primenu terapeutski efekektivne količine jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili proleka na navedenom subjektu.

Naredni aspekt ovog pronalaska se odnosi na postupak lečenja ili na prevenciju bolesti u kojima su posrednici citokini na subjektu kome je to potrebno, posebno ljudima, pri čemu postupak uključuje primenu terapeutski efekektivne količine jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili proleka na navedenom subjektu.

Naredni aspekt ovog pronalaska se odnosi na postupak lečenja ili na prevenciju bolesti u kojima su posrednici TNF-a, IL-1, IL-6 i/ili IL-8 na subjektu kome je to potrebno, posebno ljudima, pri čemu postupak uključuje primenu terapeutski efekektivne količine jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili proleka na navedenom subjektu.

Naredni aspekt ovog pronalaska se odnosi na postupak lečenja ili na prevenciju bolesti izabrane od imunih, autoimunih i inflamatornih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, infektivnih bolesti, bolesti resorpcije kostiju, neurodegenerativnih bolesti, proliferativnih bolesti i procesa povezanih sa indukcijom ciklooksigenaze-2 na subjektu kome je to potrebno, posebno ljudima, pri čemu postupak uključuje primenu terapeutski efekektivne količine jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili proleka na navedenom subjektu.

Naredni aspekt ovog pronalaska se odnosi na proces izrade jedinjenja formule I koji uključuje:

(a) reakciju ketona formule IV

pri čemu R<1>i R<2>imaju značenja kako je prethodno opisano, sa aminopirazolom formule V i aldehidom formule VI pri čemuR3,R<4>iR<5>imaju značenja koja su prethodno opisana; ili (b) kada u jedinjenju formule I R<5>predstavlja H a R<3>ima isto značenje kao R<1>, reakciju ketona formule IV ili nekog enolata formule VII pri čemu R<1>i R<2>imaju značenje kako je prethodno opisano, sa aminopirazolom formule Va

pri čemu R<4>ima značenje kako je prethodno opisano; ili

(c) kada u jedinjenju formule I R<4>predstavlja NH2, tretiranjem jedinjenja formuleXIX pri čemu R<1>, R<2>i R<3>imaju značenje kako je prethodno opisano, sa hidrazinom formule Vllla

pri čemu R<5>ima značenje kako je prethodno opisano ili

(d) konverziju, u jednoj ili većem broju faza, jedinjenja formule I u drugo jedinjenje formule I; i (e) u koliko se želi, nakon prethodnih faza, reakciju jedinjenja formule I sa bazom ili kiselinom da se dobije odgovarajuća so.

U prethodnim definicijama, naziv Ci_6alkil, kao grupa ili deo grupe, označava ravan ili račvast lanac koji sadrži od 1 fo 6 atoma ugljenika. Primeri, između ostalih, obuhvataju metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, se/c-butil, ferc-butil, pentil, izopentil, neopentil i heksil grupe.

HaloCi-6alkil grupa označava grupu koja nastaje zamenom jednog ili više atoma ugljenika iz Ci_6alkil grupe sa jednim ili više atoma halogena (na primer, fluor, hlor, brom ili jod), koji može da bude isti ili različit. Između ostalih, primeri obuhvataju trifluorometil, fluorometil, 1-hloroetil, 2-hloroetil, 1-fluoroetil, 2-fluoroetil, 2-bromoetil, 2-jodoetil, 2,2,2-trifluoroetil, pentafluoroetil, 3-fluoropropil, 3-hloropropil, 2,2,3,3-tetrafluoropropil, 2,2,3,3,3-pentafluoropropil, heptafluoropropil, 4-fluorobutil, nonafluorobutil, 5-fluoropentil i 6-fluoroheksil grupe.

Naziv C2-6alkenil, kao grupa ili deo grupe, označava ravan ili račvast alkil lanac koji sadrži od 2 do 6 atoma ugljenika i koji takođe sadrži jednu ili više dvostrukih veza. Između ostalih, primeri obuhvataju etenil, 1-propenil, 2-propenil, isopropenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 1,3-butadienil, 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 1-heksenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil i 5-heksenil grupe.

Naziv C2-6alkinil, kao grupa ili deo grupe, označava ravan ili račvast alkil lanac koji sadrži od 2 do 6 atoma ugljenika i koji takođe sadrži jednu ili više trostrukih veza. Primeri obuhvataju etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-butinil, 2-butinil, 3-butinil, 1,3-butadinil, 1-pentinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 4-pentinil, 1-heksinil, 2-heksinil, 3-heksinil, 4-heksinil i 5-heksinil grupe.

Okso grupa označava karbonil grupu (-CO-).

Halogen radikal označava fluor, hlor, brom ili jod.

Het u definicijama R<1>i R<2>označava piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, 2(1/-/)-piridon, 2(1H)-pirazinon, 2(1/-/)-pirimidinon ili 2(1/-/)-piridazinon. Kako je prethodno napomenuto, ove grupe mogu opciono da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<a>i R<b>, koji mogu da se nalaze na bilo kom odgovarajućem položaju Het grupe i mogu da budu vezani za ostatak molekule preko bilo kog raspoloživog atoma ugljenika ili azota.

Naziv Cy ili Cy<*>, kao grupa ili deo grupe, označava 3- do 7-članu monocikličnu karbocikličnu grupu ili neku 8- do 12-članu bicikličnu karbocikličnu grupu koja može da bude delimično nezasićena, zasićena ili aromatična i koja opciono može da sadrži od 1 do 4 heteroatoma izabrana od N, S i 0. Kada je Cy ili Cy<*>groupa zasićena ili delimično nezasićena, može opciono da sadrži 1 ili 2 okso grupe. Cy ili Cy<*>prsten ili prstenovi mogu da budu supstituisani kako je navedeno u definiciji opšte formule I, ovi supstituenti se nalaze na bilo kom raspoloživom položaju i mogu da budu vezani za ostatak molekule preko bilo kog raspoloživog atoma ugljenika ili azota. Primeri Cy ili Cy<*>grupa između ostalog obuhvataju ciklopropan, ciklobutan, ciklopentan, cikloheksan, cikloheptan, aziridin, oksiran, oksetan, imidazolidin, izotiazolidin, izoksazolidin, oksazolidin, pirazolidin, pirolidin, diazolidin, dioksan, morfolin, piperazin, piperidin, piran, tetrahidropiran, azepin, oksazin, oksazolin, pirolin, tiazolin, pirazolin, imidazolin, izoksazolin, izotiazolin, fenil, naftil, 1,2,4-oksadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-oksadiazol, 1,3,4-tiadiazol, furan, imidazol, izoksazol, izotiazol, oksazol, pirazol, pirol, tiazol, tiofen, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, pirazin, piridazin, piridin, pirimidin, benzimidazol, benzofuran, benzotiazol, benzotiofen, imidazopirazin, imidazopiridazin, imidazopiridin, imidazopirimidin, indazol, indol, izoindol, izokvinolin, tetrahidroizokvinolin, naftiridin, pirazol pirazin, pirazolpiridin, pirazolpirimidin, purin, kvinazolin, kvinolin, kvinoksalin, ciklobutanon, ciklopentanon, cikloheksanon, cikloheptanon, pirolidin-2-on, piperidin-2-on, piperidin-4-on, 2(1H)-piridon, 2(1H)-pirazinon, 2(1/-/)-pirimidinon, 2(1/-/)-piridazinon i ftalimid.

Naziv heteroaril, kao grupa ili deo grupe, označava aromatični 5- ili 6-člani monociklični ili 8- do 12-člani biciklični prsten koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma izabrana od N, S i O i koji može opciono da bude supstituisan, kako je otkriveno kad god se ovaj naziv koristi, pri čemu navedeni supstituenti mogu da se nalaze na bilo kom raspoloživom položaju. Heteroaril grupa može da bude vezana za ostatak molekule preko bilo kog raspoloživog atoma ugljenika ili azota. Primeri heteroaril grupa, između ostalog, obuhvataju 1,2,4-oksadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-oksadiazol, 1,3,4-tiadiazol, furan, imidazol, izoksazol, izotiazol, oksazol, pirazol, pirol, tiazol, tiofen, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, pirazin, piridazin, piridin, pirimidin, benzimidazol, benzofuran, benzotiazol, benzotiofen, imidazopirazin, imidazopiridazin, imidazopiridin, imidazopirimidin, indazol, indol, izoindol, izokvinolin, naftiridin, pirazolpirazin, pirazolpiridin, pirazolpirimidin, purin, kvinazolin, kvinolin i kvinoksalin grupu.

U prethodnim definicijama Het, heteroaril, Cy i Cy<*>naziv treba da označi radikal dobijen od odgovarajućeg ciklusa.

U prethodnim definicijama za heteroaril, Cy i Cy<*>, kada se određeni primeri generalno odnose na bicikle, obuhvaćeni su svi mogući rasporedi atoma. Na primer, podrazumeva se da naziv pirazolpiridin obuhvata grupe kao što su 1/-/-pirazol[3,4-bjpiridin, pirazol[1,5-a]piridin, 1H-pirazol[3,4-c]piridin, 1/-/-pirazol[4,3-c]piridin i 1/-/- pirazol[4,3-b]piridin; podrazumeva se da naziv imidazopirazin obuhvata grupe kao što su 1/-/-imidazo[4,5-6]pirazin, imidazo[1,2-a]pirazin i imidazo[1,5-a]pirazin, a podrazumeva se da naziv pirazolpirimidin obuhvata grupe kao što su 1H-pirazol[3,4-đjpirimidin, 1H-pirazol[4,3-đ]pirimidin, pirazol[1,5-a]pirimidin i pirazol[1,5-c]pirimidin.

Izraz "opciono supstituisan sa jednim ili više" označava da grupa može da bude supstituisana sa jednim ili više, preferirano sa 1,2,3 ili 4 supstituenta, pod uslovom da ova grupa ima 1,2,3 ili 4 položaja koji mogu da se supstituišu.

U prethodnim definicijama, kada je napomenuto da R<5>može da bude na bilo kom od 2N pirazol prstena, to znači da R<5>može da bude na N na položaju 1 prstena ili na N na položaju 2. Prema tome, jedinjenja formule I obuhvataju sledeća dva tipa jedinjenja:

Jedan aspekt pronalaska su ona jedinjenja formule I kako je prethodno definisano kada A predstavlja N.

Naredni aspekt pronalaska su jedinjenja formule I gde A predstavlja N, a R<5>može da bude na bilo kom od 2N pirazol prstena formule I i predstavlja H ili R<a>.

Naredni aspekt pronalaska su jedinjenja formule I pri čemu, kada su R<3>i R<5>oba H, a R<2>predstavlja Het opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od halogena, -CN, -CF3, -OH, -N02,-OR<6>, -NR<6>R<6>, -OCF3, C^alkil, C2-6alkenil, C2.6alkinil i Cy, pri čemu Cy može opciono da bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<b>i R<c>, i pri čemu R<6>predstavlja Ci^alkil grupu, tada R<4>nije

-NR<aC>ORa,-NHCONHR<3>ili-NHC02R<a.>

Naredni aspekt pronalaska su jedinjenja formule I u kojima, kada su R<3>i R<5>H, tada R<4>nije -NR3 COR3, -NHCONHR3 ili-NHC02R<3>.

Naredni aspekt pronalaska su jedinjenja formule I u kojima A predstavlja N; R<4>predstavlja H, R<a>, halogen, -0R3', -0C0R3, -OS02R<3>, -OCONR<a>R<a,>-N02, -CN, -COR<3>',

-C02R<3>', -CONRa R3 , -NR3 Ra , -NR<a>'S02R<3>, -SR<3>, -SOR<3>, -S02R<a>ili

-S02NRa R3 ; a R<5>može da se nalazi na bilo kom od 2 N pirazol prstena formule I i predstavlja H ili R<3>.

Naredni aspekt pronalaska su jedinjenja formule I u kojima R<1>predstavlja piridin ili fenil grupu, pri čemu sve ove grupe mogu opciono da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<3>iR<b>.

Naredni aspekt pronalaska su jedinjenja formule I u kojima R<1>predstavlja fenil grupu opciono supstituisanu sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<a>i R<b>.

Naredni aspekt pronalaska su jedinjenja formule I u kojima R<1>predstavlja fenil grupu opciono supstituisanu sa jednim ili više supstituenata izabranih od halogena, - OR°', -N02, -CN, -CONRc'R<c>',-NR<c>R<c>'i d^alkil grupe opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih od halogena, -OR<c>', -COR<c>', -NR<C>R<C>' i -NRcCORc' grupe.

Naredni aspekt pronalaska su jedinjenja formule I u kojima R<1>predstavlja fenil grupu opciono supstituisanu sa jednim ili više supstituenata izabranih od halogena i haloCi-6alkil grupe.

Naredni aspekt pronalaska su jedinjenja formule I u kojima R<2>predstavlja piridin ili pirimidin grupu, pri čemu sve ove grupe mogu opciono da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<a>i R<b>.

Naredni aspekt pronalaska su jedinjenja formule I u kojima R<2>predstavlja 4-piridin ili 4-pirimidin grupu, pri čemu sve ove grupe mogu opciono da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<a>i R<b>.

Naredni aspekt pronalaska su jedinjenja formule I u kojima R<2>predstavlja 4-piridin ili 4-pirimidin grupu, pri čemu sve ove grupe mogu opciono da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih od halogena, -OR<c>', -NR<C>R<C>', -SR<C>i -SC^R0

Naredni aspekt pronalaska su jedinjenja formule I u kojima R<2>predstavlja 4-piridin grupu.

Naredni aspekt pronalaska su jedinjenja formule I u kojima R<2>predstavlja 4-pirimidin grupu supstituisanu sa -NR<C>R°, pri čemu u R<2>: svaki Rc nezavisno predstavlja H ili R<c>;

svaki R<c>nezavisno predstavlja Ci_6alkil grupu opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od Cy i -OR<e>'; i

svaki R<e>nezavisno predstavlja H ili R<e>.

Naredni aspekt pronalaska su jedinjenja formule I u kojima R<3>predstavlja H ili Cy grupu opciono supstituisanu sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<a>i R<b>.

Naredni aspekt pronalaska su jedinjenja formule I u kojima R<3>predstavlja H, heteroaril ili fenil grupu, pri čemu sve ove grupe mogu opciono da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<a>i R<b>.

Naredni aspekt pronalaska su jedinjenja formule I u kojima R<3>predstavlja heteroaril ili fenil grupu, pri čemu sve ove grupe mogu opciono da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<a>i R<b>.

Naredni aspekt pronalaska su jedinjenja formule I u kojima R<3>predstavlja monocikličnu heteroaril ili fenil grupu, pri čemu sve ove grupe mogu opciono da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih od halogena, -N02, -0R<C>, Ci^alkil i Cy grupe pri čemu Ci_6alkil grupa može opciono da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<b>i Cy<*>grupe, a bilo koja od Cy ili Cy<*>grupa može opciono da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<b>i R°.

Naredni aspekt pronalaska su jedinjenja formule I u kojima R<3>predstavlja monocikličnu heteroaril ili fenil grupu, pri čemu sve ove grupe mogu opciono da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih od halogena, -NO2,

-ORc, C-|.6alkil, haloC-|.6alkil i Cy grupe; i pri čemu u R<3>:

svaki R<c>' nezavisno predstavlja H ili R<c>;

svaki R<c>nezavisno predstavlja Ci.6alkil grupu opciono supstituisanu sa jednim ili više supstituenata R<d>;i

svaki R<d>nezavisno predstavlja Cy grupu.

Naredni aspekt pronalaska su jedinjenja formule I u kojima R<4>predstavlja H, R<a>, halogen, -OR<a>', -CN, -CONR<3>R<3>, -NR<a>'R<a>'ili -NRaCORa grupu.

Naredni aspekt pronalaska su jedinjenja formule I u kojima R<4>predstavlja H.

Naredni aspekt pronalaska su jedinjenja formule I u kojima R<5>predstavlja H ili R<5>predstavlja R<f>i nalazi se na N na položaju 2 pirazol prstena.

Naredni aspekt pronalaska su jedinjenja formule I u kojima R<5>predstavlja Rf i nalazi se na N na položaju 2 pirazol prstena.

Naredni aspekt pronalaska su jedinjenja formule I u kojima R<f>predstavlja C-i.6alkil, C2-6alkenil ili Cy grupu, pri čemu Ci.6alkil ili C2-6alkenil grupe mogu opciono da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<9>i Cy<*>grupe, a pri čemu bilo koja od Cy ili Cy<*>grupa može opciono da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<9>i R<a>grupe.

Naredni aspekt pronalaska su jedinjenja formule I u kojima R<f>predstavlja C1-6alkil, C2.6alkenil ili Cy grupu, pri čemu C^alM ili C2.6alkenil grupe mogu opciono da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<9>i Cy<*>grupe, i pri čemu bilo koja od Cy ili Cy<*>grupe može opciono da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<9>i R<a>grupe, pri čemu svaka R<9>grupa nezavisno predstavlja halogen, -OR<a>', -COR<3>', -C02Ra', -0NRa R3, -NRaRa, -NRaCORa,

-NRaCONRaRa , -NRaS02R3', -SR<3>', -SOR<3>' ili -S02R<a>' grupu.

Naredni aspekt pronalaska su jedinjenja formule I u kojima R<f>predstavlja Ci_6alkil, C2-6alkenil ili Cy grupu, pri čemu Ci_6alkil ili C2-6alkenil grupe mogu opciono da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<g>i Cy<*>grupe, a pri čemu bilo koja od Cy ili Cy<*>grupa može opciono da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<9>i R<a>, pri čemu u R<f>: svaki R<9>nezavisno predstavlja -OR<a>', -COR<3>', -CONR<3>'R<3>', -NR<a>R<a>, -NR<3>'COR<a>', -NRaC0NRa R3 , -NRaS02Ra , -SOR<a>'ili -S02R<3>' grupu;

svaki R<a>' nezavisno predstavlja H ili R<a>;

svaki R<a>nezavisno predstavlja Cy ili Ci_6alkil grupu, pri čemu Ci.6alkil grupa može opciono da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<b>i Cy<*>grupe, a bilo koja od Cy ili Cy<*>grupa može opciono da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<b>i R<c>grupe;

svaki R<b>nezavisno predstavlja -OR<c>',-NR<C>R<C>, -CN, -COR<c>', -SR<C>' ili -SOR<c>' grupu;

svaki R<c>nezavisno predstavlja H ili R° grupu;

svaki R<c>nezavisno predstavlja Ci-ealkiI ili Cy grupu, pri čemu sve ove grupe mogu opciono da budu supstituisane sa jednom ili više R<d>grupa.

Naredni aspekt pronalaska su jedinjenja formule I u kojima se R<5>grupa nalazi na N na položaju 2 pirazol prstena i predstavlja R<f>grupu, pri čemu R<f>predstavlja Ci-ealkiI grupu opciono supstituisanu sa jednim ili više supstituenata izabranih od -OR<a>, -COR<3>,

-CONRaRa, -NRaRa, -NR<3>COR<a>', -NRaC0NR3Ra

-NRa S02Ra i Cy<*>grupe opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<3>grupe; pri čemu u Rf grupi: svaki R<a>nezavisno predstavlja H ili R<a>grupu;

svaki R<a>nezavisno predstavlja Cy ili Ci-ealkiI grupu, pri čemu C^lkN grupa može opciono da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<b>i Cy<*>grupe, a bilo koja Cy ili Cy<*>grupa može opciono da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od Rb i R<c>grupe;

svaki R<b>nezavisno predstavlja -OR<c>',-NR<C>'R<C>',-CN, -COR<c>', -SR<C>' ili -SOR<c>' grupu;

svaki R<c>nezavisno predstavlja H ili R<c>grupu;

svaki R<c>nezavisno predstavlja Ci-6alkil ili Cy grupu, pri čemu sve ove grupe mogu opciono da budu supstituisane sa jednom ili više R<d>grupa; i

svaki R<d>nezavisno predstavlja -0R6 grupu.

Naredni aspekt pronalaska su jedinjenja formule I u kojima R<5>predstavlja H, ili R<5>predstavlja R<a>grupu i nalazi se na N na položaju 2 pirazol prstena.

Naredni aspekt pronalaska su jedinjenja formule I u kojima R<5>predstavlja R<a>grupu i nalazi se na N na položaju 2 pirazol prstena.

Naredni aspekt pronalaska su jedinjenja formule I u kojima R<a>grupa u R<5>grupi predstavlja Ci-6alkil, C2-6alkenil ili Cy grupu, pri čemu Ci-ealkiI ili C2-6alkenil grupe mogu da budu opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<b>i Cy<*>grupe, a pri čemu bilo koja Cy ili Cy<*>grupa može opciono da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<b>i R<c>grupe.

Naredni aspekt pronalaska su jedinjenja formule I u kojima R<a>grupa u R<5>grupi predstavlja Ci_6alkil, C2-6alkenil ili Cy grupu, pri čemu Ci^alkil ili C2^alkenil grupe mogu da budu opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<b>i Cy<*>grupe, a pri čemu bilo koja Cy ili Cy<*>grupa može opciono da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<b>i R<c>grupe, pri čemu svaka R<b>grupa u R<5>nezavisno predstavlja halogen, -OR<c>', -COR<c>', -C02R<c>', -CONR<c>'Rc', -NRC'R°',

-NR<c>'COR<c>', -NR<c>'CONR<c>'R<c>', -NR<c>S02R<c>', -SR<C>',-SOR<c>'ili -S02R<c>' grupu.

Naredni aspekt pronalaska su jedinjenja formule I u kojima R<a>grupa u R<5>grupi predstavlja Ci-6alkil, C2.6alkenil ili Cy grupu, pri čemu C^alkil ili C2.6alkenil grupe mogu da budu opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<b>i Cy<*>grupe, a pri čemu bilo koja Cy ili Cy<*>grupa može opciono da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<b>i R<c>grupe, pri čemu u R<5>grupi: svaki R<b>nezavisno predstavlja -OR<c>', -COR<c>', -CONR<c>R<c>', -NR<C>R<C>, -NR<c>COR<c>', -NR<c>CONR<c>R<c>', -NR<c>'S02R°', -SOR<c>'ili -S02R<c>' grupu;

svaki R<c>nezavisno predstavlja H ili R<c>grupu;

svaki R<c>nezavisno predstavlja Cy ili Ci_ealkil grupu, pri čemu sve ove grupe mogu opciono da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<d>grupe; svaki R<d>nezavisno predstavlja R<e>, -OR<e>', -NReRe,-CN, -COR<6>', -SR<6>', -S0R<6>' ili C<y>grupu.

Naredni aspekt pronalaska su jedinjenja formule I u kojima se R<5>grupa nalazi na N na položaju 2 pirazol prstena i predstavlja R<a>grupu, pri čemu R<a>grupa u R<5>predstavlja C^alkil grupu opciono supstituisanu sa jednim ili više supstituenata izabranih od -OR<c>', -COR<c>', -CONR<c>R<c>', -NR<c>R<c>', -NR<c>COR<c>', -NRcCONRc'Rc', -NRcS02Rc i Cy<*>grupe opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<c>grupe; pri čemu u R<5>grupi: svaki R<c>nezavisno predstavlja H ili R<c>grupu;

svaki R<c>nezavisno predstavlja Cy ili C-|.6alkil grupu, pri čemu sve ove grupe mogu opciono da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<d>grupe; svaki R<d>nezavisno predstavlja -OR<e>', -NReRe ,-CN, -COR<6>', -SR<6>', -S0R<6>' ili Cy grupu; svaki R<e>nezavisno predstavlja H ili R<6>grupu; i

svaki R<e>nezavisno predstavlja Ci-6alkil grupu.

Isto tako, sve moguće kombinacije prethodno pomenutih aspekata takođe predstaljaju deo ovog pronalaska.

Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da sadrže jedan ili više baznih azota i stoga mogu da formiraju soli sa organskim ili neorganskim kiselinama, što takođe predstavlja deo ovog pronalaska. U primere ovih soli spadaju: soli sa neorganskim kiselinama, kao što su hidrohloridna kiselina, hidrobromidna kiselina, hidrojodidna kiselina, nitratna kiselina, perhloma kiselina, sulfatna kiselina ili fosfatna kiselina i soli sa organskim kiselinama, kao što su metansulfonatna kiselina, trifluorometansulfonatna kiselina, etansulfonatna kiselina, benzensulfonatna kiselina, p-toluensulfonatna kiselina, fumaratna kiselina, oksalatna kiselina, acetatna kiselina i malatna kiselina, između ostalih. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da sadrže jedan ili više kiselih protona i stoga mogu da formiraju soli sa bazama, što takođe čini deo ovog pronalaska. U primere ovakvih soli spadaju soli sa neorganskim katjonima, kao što su natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, litijum, aluminijum, cink itd; i soli formirane sa farmaceutski prihvatljivim aminima, kao što su amonijak, alkilamini, hidroksilalkilamini, lizin, arginin, N-metilglukamin, prokain i slično. Ne postoji ograničenje u vrsti soli koja može da se koristi, pod uslovom da su farmaceutski prihvatljive kada se koriste u terapeutske svrhe. Soli mogu da se izrade tretiranjem jedinjenja formule I sa dovoljnom količinom željene kiseline ili baze da se na uobičajeni način nagradi so. Jedinjenja formule i i njihove soli se razlikuju u nekim fizičkim osobinama, ali su ekvivalentni u svrhu ovog pronalaska.

Neka jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da egzistiraju u obliku solvata, uključujući hidratne oblike. Generalno, solvatni oblici sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda, etanol i slično, su ekvivalentni sa nesolvatnim oblikom u smislu ovog pronalaska.

Neka jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da egzistiraju u obliku nekoliko diastereoizomera i/ili nekoliko optičkih izomera. Diastereoizomeri mogu da se razdvoje uobičajenim tehnikama, kao što je hromatografija ili frakciona kristalizacija. Optički izomeri mogu da se ponovo rastvore uobičajenim tehnikama optičke rezolucie kako bi se dobili optički čisti izomeri. Ova rezolucija može da se izvede na bilo kom asimetričnom sintetičkom međuproizvodu ili na produktima opšte formule I. Optički čisti izomeri mogu takođe pojedinačno da se dobiju pomoću enantiospecifičnih sinteza. Ovaj pronalazak pokriva sve izomere i njihove mešavine (na primer, racematne mešavine) nezavisno da li su dobijene sintezom ili fizičkim mešanjem izomera.

Isto tako, neka jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da pokazuju cis/trans izomere. Ovaj pronalazak obuhvata sve geometrijske izomere i njihove mešavine.

Jedinjenja formule I mogu da se dobiju po postupcima koji su opisani u daljem tekstu. Kako je stručnjaku sa iskustvom u tehnici očigledno, tačan postupak koji se koristi za izradu datog jedinjenja može da varira u zavisnosti od njegove hemijske strukture. Isto tako, u nekim postupcima koji su opisani u daljem tekstu je neophodno ili poželjno da se zaštiti reaktivna ili nestabilna grupa uobičajenim zaštitnim grupama. I priroda ovih zaštitnih grupa i postupci za uključivanje ili uklanjanje ovih grupa su dobro poznati i predstavljaju deo stanja tehnike (videti, na primer, Greene T.W. and VVuts P.G.M, "Protective Groups in Organic Svnthesis", John Wiley & Sons, 3<rd>edition, 1999). Kao primer, kao zaštitna grupa neke amino funkcije mogu da se koriste terc-butoksikarbonil (Boe) ili benzil (Bn) grupa. Karboksilne grupe mogu, na primer, da se zaštite u obliku Ci_6alkil estara ili arilalkil estara, kao što je benzil, dok hidroksilne grupe mogu, na primer, da se zaštite sa tetrahidropiranil (THP) grupom. Kad god je prisutna zaštitna grupa, kasnije je potrebna faza deprotekcije, koja može da se izvede pod standardnim uslovima za organske sinteze, kao što su oni koji su opisani u prethodno spomenutim referencama.

Jedinjenja formule I mogu generalno da se dobiju reakcijom jedinjenja formule IV sa aminopirazolm formule V i aldehidom formule VI, kako je pokazano u narednoj šemi:

pri čemu R<1>, R<2>, R3,R4i R<5>imaju isto značenje kao u opštoj formuli I. Ova reakcija se preferirano izvodi u prisustvu neke neorganske kiseline, kao što je hidrohloridna kiselina, u pogodnom polarnom rastvaraču, kao što su 2-metoksietanol ili etanol, i uz zagrevanje, preferirano na temperaturi refluksa.

Jedinjenja formule I, u kojima R<5>predstavlja R<5*>(to jest jedinjenja formule la i lb) se generalno dobijaju reakcijom jedinjenja formule I u kome R<5>predstavlja H (to jest, jedinjenje formule Ic) sa nekim alkilujućim sredstvom formule R<5*->X (II), kako je pokazano u narednoj šemi:

pri čemuR<5*>predstavlja R<a>ili R<f.>R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<a>i R<f>imaju značenja opisana u opštoj formuli I, a X predstavlja odlazeću grupu, na primer, neki alkil sulfonat ili neki arilsulfonat, kao što su mesilat ili tosilat, ili halogen, kao što su Cl, Br ili I. Ova reakcija se izvodi u prisustvu baze, kao što su KOH, K2CO3ili NaH u pogodnom rastvaraču, kao što su, na primer, aceton, toluen, dimetilformamid, 1,2-dimetoksietan ili diglim, i uz zagrevanje, preferirano na temperaturi refluksa. U slučaju upotrebe nepolarnog rastvarača, kao što je toluen, ova reakcija može da se izvede u prisustvu sredstva koje izdvaja katjon, kao što je etar 18-C-6 ili sredstva za transfer faze, kao što je tetraalkilamonijumova so.

Jedinjenja formule la I lb u kojima R<a>predstavlja -CH2OH mogu da se izrade reakcijom jedinjenja formule Ic sa formaldehidom u pogodnom polarnom rastvaraču,

kao što je voda, i uz zagrevanje, preferirano na temperaturi refluksa.

Jedinjenja formule la i lb, u kojima R<a>predstavlja opciono supstituisanu fenil grupu ili opciono supstituisanu heteroaril grupu, mogu da se izrade reakcijom jedinjenja formule Ic sa boratnom kiselinom formule R<a->B(OH)2(III) pri čemu R<a>predstavlja opciono supstituisanu fenil ili heteroaril grupu, u prisustvu baze, kao što šu piridin i/ili trietilamin, i u prisustvu katalizatora, kao što je bakar acetat (II), u pogodnom rastvaraču, kao što je neki nepolarni rastvarač kao što je dihlormetan.

Jedinjenja formule II i III su raspoloživa na tržištu, detaljno su opisana u literaturi ili mogu da se izrade postupcima koji su slični opisanim postupcima i mogu, ako se zahteva, jednostavno da se zaštite.

jedinjenja formule I u kojima R<5>predstavlja H, aR<3>ima isto značenje kao R<1>(to jest, jedinjenje Id) može takođe da se izradi reakcijom jedinjenja formule IV sa aminopirazolm formule Va, kako je pokazano u narednoj šemi:

ili alternativno, reakcijom jedinjenja formule VII sa jedinjenjem formule Va

pri čemuR<1>, R2 iR<4>imaju značenje koje je opisano u opštoj formuli I. Ova reakcija se preferirano izvodi u prisustvu neke neorganske kiseline, kao što je hidrohloridna kiselina, u pogodnom polarnom rastvaraču, kao što su 2-metoksietanol ili etanol i uz zagrevanje, preferirano na temperaturi refluksa.

Aminopirazoli formula V i Va i aldehidi formule VI, su raspoloživi na tržištu i mogu pogodno da se zaštite. Alternativno, jedinjenja formule Va mogu jednostavno da se izrade reakcjom jedinjenja formule VIII sa jedinjenjem formule IX, kako je pokazano u narednoj šemi:

pri čemu R<4>ima značenje koje je opisano u opštoj formuli I. Ova reakcija se izvodi u pogodnom polarnom rastvaraču, kao što je etanol i zagrevanjem, preferirano na temperaturi refluksa. Jedinjenja formule V mogu takođe da se dobiju ovim postupkom, počevši od jedinjenja formule IX i jedinjenja formule NH2-NHR<5>(Vllla). Jedinjenja formule IX su raspoloživa na tržištu i mogu jednostavno da se zaštite, ili mogu da se jednostavno izrade reakcijom jedinjenja formule X

sa acetonitrilom, u prisustvu baze kao što je butil litijum, u pogodnom rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran i na odgovarajućoj temperaturi, preferirano - 78°C.

Estri formule X su raspoloživi na tržištu ili mogu da se izrade postupcima koji su detaljno opisani u literaturi i mogu jednostavno da se zaštite.

Enol etri formule VII mogu jednostavno da se izrade reakcijom ketona formule IV sa jedinjenjem formule R<1->COY (XI) pri čemu Y predstavlja halogen, preferirano Cl, u prisustvu baze, kao što je NaH, u pogodnom polarnom rastvaraču, kao što je dimetilformamid.

Jedinjenja formule XI su raspoloživa na tržištu ili mogu da se izrade uobičajenim reakcijama od odgovarajućih karboksilnih kiselina formule R<1->C02H (XII).

Jedinjenja formule XII su raspoloživa na tržištu ili mogu da se izrade postupcima koji su opširno opisani u literaturi i mogu jednostavno da se zaštite.

Jedinjenja formule IV mogu da se izrade reakcijom jedinjenja formule R<1->H (XIII) sa jedinjenjem formule XIV

pri čemu R<1>i R<2>imaju značenje koje je opisno u opštoj formuli I, u prisustvu Luisove kiseline, kao što je AICI3, u pogodnom halogenizovanom rastvaraču, kao što je dihlorometan.

Jedinjenja formule XIV su raspoloživa na tržištu ili mogu jednostavno da se izrade od odgovarajuće karboksilne kiseline po uobičajenim procedurama

Alternativno, jedinjenja formule IV mogu jednostavno da se izrade reakcijom jedinjenja formuleR<2->CH3(XV) sa jedinjenjem formule R<1->CN (XVI), pri čemuR<1>i R<2>imaju značenja koja su opisana u opštoj formuli I, u prisustvu baze kao što je litijum diizopropilamid, dobijenom od butil litijuma i A/,A/'-diizopropilamina, u nejonskom polarnom rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran i uz hlađenje, preferirano na -78 °C.

Alternativno, jedinjenja formule IV mogu uobičajeno da se izrade reakcijom jedinjenja formule R<2->CH3(XV) sa jedinjenjem formule R<1->C02R<6>(XVII), pri čemu R<1>i R<2>imaju značenje koje je opisano u opštoj formuli I, a R<6>predstavlja Ci_6alkil grupu, u prisustvu baze kao što je natrijum (bis)trimetilsilil)amid ili natrijum hidrid, u nejonskom polarnom rastvaraču, kao što su tetrahidrofuran ili dimetilformamid i na pogodnoj temperaturi, preferirano sobnoj temperaturi.

Jedinjenja XIII, XV, XVI i XVII su raspoloživa na tržištu ili mogu da se izrade postupcima koji su detaljno opisani u literaturi.

Alternativno, jedinjenja formule IV mogu jednostavno da se izrade reakcijom jedinjenja formule R<2->CH3(XV) sa jedinjenjem formule XVIII pod istim uslovima koji su prethodno opisani za reakciju jedinjenja formule XV sa jedinjenjem formule XVI.

Jedinjenja formule XVIII mogu jednostavno da se izrade reakcijom jedinjenja formule XI sa A/,0-dimetilhidroksilamin hidrohloridom u prisustvu baze, kao što je trietilamin, u pogodnom halogenizovanom rastvaraču, kao što je dihlorometan i uz hlađenje, preferirano na 0 °C.

Alternativno, jedinjenja formule XVIII mogu da se izrdade reakcijom jedinjenja formule XII sa A/,0-dimetilhidroksilamin hidrohloridom u prisustvu pogodnog kondenzacionog sredstva, kao što su, na primer, A/-(3-dimetilaminopropil)-A/'-etilkarbodiimid ili dicikloheksilkarbodiimid opciono u prisustvu 1-hidroksibenzotriazola, ili u prisustvu pogodne baze, kao što je piridin, u pogodnom rastvaraču, kao što je diimetilformamid.

Jedinjenja formule I mogu takođe da se dobiju od jedinjenja formule XIX, kako je pokazno u niže datoj šemi:

pri čemuR<1>,R<2>,R<3>,R<4>i R<5>imaju značenja opisana u opštoj formuli I. reakcija jedinjenja XIX sa jedinjenjem formule Vllla dovodi do stvaranja jedinjenja formule I pri čemu R<4>= NH2(le). Ova reakcija se izvodi u pogodnom rastvaraču, kao što je etanol i uz zagrevanje, preferirano na temperaturi refluksa. Počevši od ovih jedinjenja formule I u kojima je R<4>= NH2, jedinjenja formule I u kojima je R<4>različit od NH2, mogu da se izrade interkonverznim reakcijama koje su mnogo detaljnije objašnjene u daljem tekstu. Ovaj postupak je koristan za izradu jedinjenja formule I pri čemu R<3>predstavlja H,

opciono supstituisanu Ci-6alkil grupu ili Cy grupu koja je različita od R<1>.

Jedinjenja formuleVlllasu raspoloživa na tržištu i mogu jednostavno da se zaštite.

Jedinjenja formuleXIXmogu jednostavno da se izrade reakcijom jedinjenja formuleXX

pri čemu R<1>, R2 i R<3>imaju značenja koja su opisana u opštoj formuli I, sa hloriranim sredstvom, kao što su POCI3ili PCI3bez rastvarača ili u pogodnom rastvaraču, kao što je dimetilformamid i uz zagrevanje, preferirano na temperaturi refluksa.

Jedinjenja formuleXXse generalno dobijaju reakcijom jedinjenja formuleXXIsa 2-cijanoacetamidom, kako je pokazano u narednoj šemi:

pri čemuR1,R<2>iR<3>imaju značenja koja su opisana u opštoj formuli I, a svaki R<6>nezavisno predstavlja Ci_6alkil grupu. Ova reakcija se izvodi u prisustvu baze, kao što je natrijum metoksid, u pogodnom rastvaraču, kao što je dimetilformamid i uz zagrevanje, preferirano na temperaturi refluksa.

Jedinjenja formuleXXImogu jednostavno da se izrade reakcijom jedinjenja formule IV sa jedinjenjem formuleXXII

pri čemu R<3>i R<6>imaju značenja koja su prethodno opisana, u pogodnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran. Jedinjenja formule XXII su raspoloživa na tržištu ili mogu da se izrade postupcima koji su opisani u literaturi, na primer reakcijom nekog amida formule XXIII

sa trietiloksonijum tetrafluoroboratom u prisustvu baze, kao što je natrijum etoksid, u pogodnom rastvaraču, kao što su etanol ili mešavina etanol-dietil etar.

Alternativno, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe da se dobiju interkonverzijom drugog jedinjenja formule I, u jednoj ili više faza, korišćenjem dobro poznatih reakcija iz organske hernije pod navedenim standardnim eksperimentalnim uslovima.

Prema tome, R<4>može da se transformiše u drugu R<4>grupu, stvarajući nova jedinjenja formule I. Na primer, R<4>= H može da se transformiše u R<4>= Br reakcijom sa odgovarajućim sredstvom za brominaciju, kao što je Br2, u pogodnom rastvaraču, kao što je hloroform, i na odgovarajućoj temperaturi koja može da bude između sobne temperature i temperature ključanja rastvarača;

ili R<4>= H može da se konvertuje u R<4>= Cl reakcijom sa odgovarajućim sredstvom za hlorisanje, kao što je A/-hlorosukcinimid, u pogodnom rastvaraču, kao što je dimetilformamid i na odgovarajućoj temperaturi koja može da bude između sobne temperature i temperature ključanja rastvarača;

ili R<4>= NH2može da se konvertuje u R<4>= halogen formiranjem diazonijum soli sa NaN02a zatim reakcijom sa bakar halidom, kao što su CuBr ili CuCI, u prisustvu neke kiseline, kao što su, na primer, HBr ili HCI;

ili R<4>= NH2može da se konvertuje u R<4>= H formiranjem diazonijum soli sa NaN02, a zatim reakcijom sa H3P02, u pogodnom rastvaraču, kao što je voda;

ili R<4>= halogen može da se konvertuje u R<4>= CN reakcijom sa cijanidnom solju, kao što je CuCN, u pogodnom rastvaraču, kao što je /V-metilpirolidon i zagrevanjem, preferirano na temperaturi refluksa.

Druge konverzije R<4>, koje takođe mogu da se primene na R<5>i takođe na supstituente R<1>, R<2>i R<3>grupa da se dobiju druga jedinjenja formule I obuhvataju, na primer: konverziju CN u CONH2hidrolizom sa bazom, kao što je KOH u pogodnom rastvaraču, kao što je terc-butanol i zagrevanjem, preferirano na temperaturi refluksa;

konverziju CN u CH2NH2reakcijom sa redukcionim sredstvom, kao što je UAIH4, u pogodnom rastvaraču, kao što je dietil etar;

konverziju karboksilne kisele grupe u estar ili amid reakcijom sa nekim alkoholom ili aminom, tim redom, u prisustvu nekog aktivirajućeg sredstva, kao što su A/,A/'-dicikloheksilkarbodiimid i 4-dimetilaminopiridin i u pogodnom rastvaraču, kao što je dietil etar;

konverziju estarske grupe u karboksilnu grupu hidrolizom u prisustvu baze, kao što je KOH, u pogodnom rastvaraču, kao što je etanol;

konverziju OH, SH ili NH2u OR, SR i NHR ili NRR, tim redom, reakcijom nekog alkilujućeg sredstva R-X, pri čemu R predstavlja R<a>, R<c>, R<e>ili R<f>, a X predstavlja halogen, preferirano hlor ili brom, u prisustvu baze kao što su trietilamin, natrijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat ili natrijum hidrid, u pogodnom rastvaraču, kao što su dihlormetan, hloroform, dimetilformamid, etanol ili butanol, na temperaturi koja može da bude između sobne temperature i temperature ključanja rastvarača;

Alternativno, NHR može da se konvertuje u NCH3R, pri čemu R predstavlja R<a>, R<c>, R<e>ili R<f>, reakcijom sa formaldehidom u kiseloj sredini, kao stoje formijatna kiselina, i zagrevanjem, preferirano na temperaturi refluksa;

Konverziju amina u amid reakcijom karboksilne kisline u prisustvu odgovarajućeg kondenzacionog sredstva, kao što su A/-(3-dimetilaminopropil)-A/'-etilkarbodiimid ili dicikloheksilkarbodiimid, opciono u prisustvu 1-hidroksibenzotriazola ili u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je piridil, u pogodnom rastvaraču, kao što je dimetilformamid; ili alternativno, amin može da se konvertuje u amid reakcijom sa acil hloridom u piridinu ili u prisustvu baze, kao što je trietilamin u pogodnom rastvaraču, kao što je dihlorometan i hlađenjem, preferirano na 0 °C;

Konverziju amina u ureu ili karbamat preko dve faze koje obuhvataju reakciju amina sa nekim aktivirajućim sredstvom, kao što je trifozgen, u prisustvu baze, kao što su diizopropiletilamin, trietilamin ili A/-metilmorfolin, u pogodnom rastvaraču, kao što je acetonitril ili halogenizovanim ugljovodonikom, kao što su hloroform ili dihlorometan, a zatim reakcijom nastalog jedinjenja sa drugim aminom u slučaju uree ili alkoholom u slučaju karbamata, u pogodnom rastvaraču, kao što je rastvarač korišćen u prvoj fazi; ili alternativno, amin može da se konvertuje u ureu ili karbamat reakcijom sa izocijanatom ili hloroformatom, tim redom, u pogodnom rastvaraču, kao što je dimetilformamid, na pogodnoj temperaturi, preferirano sobnoj temperaturi;

Konverziju amina u sulfonamid reakcijom sa sulfonil halidom, kao što je sulfonil hlorid, opciono u prisustvu baze, kao što je 4-dimetilaminopiridin, u prisustvu rastvarača, kao što su dioksan, hloroform, dihlorometan ili piridin;

Konverziju hidroksilne grupe u estarsku grupu reakcijom sa karboksilatnom kiselinom pod standardnim uslovima koji su prethodno navedeni;

Konverziju sulfanil grupe u sulfinil ili sulfonil grupu reakcijom sa 1 ili 2 ekvivalenta, tim redom, odgovarajućeg oksidacionog sredstva, kao što je m-hloroperbenzoeva kiselina u pogodnom rastvaraču, kao što je, na primer, dihlorometan;

Konverziju primarne ili sekundarne hidroksilne grupe u odlazeću grupu, na primer, neku alkil sulfonatnu ili arilsulfonatnu grupu, kao što su mesilat ili tosilat ili halogen, kao što su Cl, Br ili I, reakcijom sa sulfonil halidom, kao što je metansulfonil hlorid, u prisustvu baze, kao što su piridin ili trietilamin, u pogodnom rastvaraču, kao što su dihlorometan ili hloroform, ili sa halogenizujućim sredstvom, kao što je SOCI2, u pogodnom rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran;

Supstituciju navedene odlazeće grupe reakcijom sa nekim alkoholom, aminom ili tiolom, opciono u prisustvu baze, kao što je K2C03, i u pogodnom rastvaraču, kao što su dimetilformamid, 1,2-dimetoksietan ili acetonitril;

Eliminaciju odlazeće grupe vezanu za neku alkil grupu da se dobije alkenil grupa reakcijom sa bazom, kao što je KOH, u pogodnom rastvaraču, kao što je toluen, i zagrevanjem, preferirano na temperaturi refluksa;

Konverziju primarnog amida u sekundarni amid reakcijom sa alkilujućim sredstvom u prisustvu jake baze, kao što je natrijum hidrid, u pogodnom rastvaraču i na temperaturi koja može da bude između sobne temperature i temperature ključanja rastvarača;

Konverziju CHO u amin reakcijom sa nekim aminom u prisustvu redukcionog sredstva, kao što je natrijum triacetoksiborohidrid, u pogodnom rastvaraču, kao stoje, na primer, 1,2-dihloroetan;

Konverziju acetalne grupe u aldehid reakcijom u kiseloj sredini, na primer, u HCI, na odgovarajućoj temperaturi, preferirano na temperaturi refluksa.

Konverziju estarske grupe u alkoholnu grupu reakcijom sa redukcionim sredstvom, kao što je LiAIH4, u pogodnom rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran;

Konverziju sulfonil grupe vezane za aromatični prsten u amino derivatu, reakcijom sa odgovarajućim aminom, u pogodnom rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran, ili korišćenjem amina kao rastvarača, zagrevanjem, preferirano na temperaturu koja može da bude između sobne temperature i 100 °C, a reakcija se preferirano izvodi u zatvorenoj posudi pod atmosferskim pritiskom; konverziju sulfonil grupe vezane za aromatični prsten zamenom sa alkoksidom da se dobije odgovarajući alkoksi derivat, u pogodnom rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran ili upotrebom odgovarajućeg alkohola kao rastvarača, zagrevanjem, preferirano na temperaturi koja može da bude između sobne temperature i 100 °C, a reakcija se preferirano izvodi u zatvorenoj posudi pod atmosferskim pritiskom;

Konverziju vinil ili aromatičnog halogena u NHR, pri čemu R predstavlja R<a>, R<c>, R<e>ili R<f>, rakcijom sa nekim aminom formule H2NR i preferirano uz zagrevanje;

Alternativno, vinil ili aromatični halogen može da se konvertuje u NHR reakcijom sa nekim aminom formule H2NR u prisustvu baze, kao što je Cs2CC>3 ili natrijum terc-butoksid, u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je paladijum acetat (II), i fosfina, kao što je 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil, u rastvaraču, kao što je toluen i preferirano uz zagrevanje;

Konverziju vinil ili aromatičnog halogena u fenil ili heteroaril grupu tretmanom sa fenil- ili heteroarilboratnom kiselinom u prisustvu katalizatora, kao što je paladijum katalizator, kao što su paladijum acetat (II) ili tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) i baze, kao što su Na2CC>3, K2CC>3 ili CsF, u pogodnom polarnom rastvaraču, kao što su 1,2-dimetoksietan ili mešavine toluen-voda i preferirano uz zagrevanje;

Konverziju aromatičnog halogena u H halogenolizom, sa redukcionim sredstvom, kao što je Zn, u pogodnom rastvaraču, kao što je acetatna kiselina i preferirano uz zagrevanje na temperaturu refluksa; i

Oksidaciju N na položaju 7 pirazol[3,4-b]piridin prstena da se dobije odgovarajući N-oksid reakcijom sa nekim oksidacionom sredstvom, kao što je m-hloroperbenzoatna kiselina, u pogodnom rastvaraču, kao što je, na primer, dihlormetan.

Isto tako, bilo koji aromatični prsten jedinjenja iz ovog pronalaska može da se podvrgne reakcijama elektrofilne aromatične supstitucije koje su detaljno opisane u literaturi.

Mnoge od ovih reakcija interkonverzija su detaljnije opisane u primerima.

Kao što će biti jasno stručnjaku sa iskustvom u tehnici, ove reakcije interkonverzije mogu takođe da se izvedu pri sintezi međuproizvoda jedinjenja formule I.

Ovaj pronalazak takođe obuhvata soli jedinjenja formule I. Ove soli mogu da se izrade uobičajenim postupcima tretiranja jedinjenja formule I odgovarajućom količinom neke kiseline, kao što su hidrohloridna kiselina, sulfatna kiselina, nitratna kiselina, oksalatna kiselina ili metansulfonatna kiselina. U slučaju jedinjenja TNF- koja sadrže kiseli proton, soli takođe mogu da se dobiju tretmanom sa bazom, kao što su natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, kalcijum hidroksid ili kalcijum karbonat. Soli jedinjenja TNF-mogu obrnuto da se konvertuju u druge soli jedinjenja TNF- izmenom jona korišćenjem smole jonskih izmenjivača.

Kako je prethodno pomenuto, jedinjenja iz ovog pronalaska deluju kao inhibitori p38 kinaze indukujući smanjenje proliinflamatornih citokina. Stoga, očekuje se da ova jedinjenja budu korisna u lečenju ili prevenciji bolesti u kojima p38 kinaza igra ulogu. Ovo obuhvata bolesti izazvane povećanom produkcijom citokina, kao što su TNF-a, IL-1, IL-6 ili IL-8. Ove bolesti obuhvataju, ali bez ograničenja na, imune, autoimune i inflamatorne bolesti, kardiovaskularne bolesti, infektivne bolesti, oboljenja smanjenja gustine kostiju, neurodegenerativne bolesti, proliferativne bolesti i postupke povezane sa indukcijom ciklooksigenaze-2.

Kao primer imunih, autoimunih i inflamatornih bolesti koje mogu da se leče ili da se izvrši prevencija sa jedinjenjima iz ovog pronalaska, spadaju reumatske bolesti (na primer, reumatiodni artritis, psorijatični artritis, infektivni artritis, progresivni hronični artritis, deformacioni artritis, osteoartritis, traumatski artritis, giht, Rajterov sindrom, polihondritis, akutni sinovitis i spondilitis), glomerulonefritis (sa ili bez nefrotičkih sindroma), autoimuna hematološka oboljenja (na primer, hemolitička anemija, aplastična anemija, idiopatska trombocitopenija i neutropenija), autoimuni gastritis i autoimuno inflamatorno oboljenje creva (na primer, ulcerativni colitis i Kronova bolest), bolest zbog prisustva grafta, odbacivanje alografta, hronični tiroiditis, Gravesova bolest, skleroderma, dijabetes (tip I i tip II), aktivni hepatitis (akutni i hronični), primarne žučne ciroze, miastenija gravis, multiple skleroza, sistemski lupus erimatoza, psorijaza, atopični dermatitis, kontaktni dermatitis, ekcem, opekotine kože, hronična renalna insuficijencija, Stivens-Džonsonov sindrom, idiopatska psiloza, sarkoidoze, Gilijan-Barov sindrom, uveitis, konjuktivitis, keratokonjuktivitis, otitis medija, peridontalne bolesti, pulmonarne interstitalne fibroze, astma, bronhitis, rinitis, sinuzitis, pneumokonioze, sindrom pulmonarne insuficijencije, pulmonarni emfizem, pulmonarne fibroze, silikoze, hronična inflamatorna pulmonarna bolest (na primer, hronična obstruktivna bolest pluća) i druge inflamatorne ili obstruktivne bolesti disajnih puteva.

Kardiovaskularne bolesti koje mogu da se leče ili da budu sprečene, između ostalih obuhvataju, infarkt miokarda, hipertrofiju srčanog mišića, insuficijenciju srčanog mišića, ishemična-reperfursna oboljenja, tromboze, zgrušavanje krvi indukovano trombinom, akutne koronarne sindrome, aterosklerozu i cerebrovaskularne akcidente.

U infektivne bolesti koje mogu da se leče ili spreče, između ostalog spadaju sepsa, septični šok, endotoksični šok, sepsa izazvana gram-negativnim bakterijama, šigeloze, meningitis, cerebralna malarija, pneumonija, tuberkuloza, virusni miokarditis, virusni hepatitis (hepatitis A, hepatitis B i hepatitis C), HIV infekcija, retinitis izazvan citomegalovirusom, influenca, herpes, tretman infekcija povezanih sa ozbiljnim opekotinama, mialgije izazvane infekcijama, kaheksije kao posledica infekcija i veterinarske virusne infekcije, kao što su lentivirus, kozji artritični virus, visna-maedi virus, imunodeficijentni mačji virus, imunodeficijentni virus goveda ili imunodeficijentni virus pasa.

Oboljenja smanjenja gustine kostiju koja mogu da se tretiraju ili spreče obuhvataju, između ostalog, osteoporozu, osteoartritis, traumatični artritis, giht i oboljenja kostiju povezanih sa multiple mijelomom,

U neurodegenerativne bolesti koje mogu da se tretiraju ili spreče, između ostalih spadaju Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, cerebralna ishemija i traumatična neurodegenerativna bolest.

Proliferativne bolesti koje mogu da se tretiraju ili spreče obuhvataju endometrioze, čvrste tumore, akutnu i hroničnu mijeloidnu leukemiju, Kapošijev sarkom, multiple mijelomu, metastazni melanom i angiogenična oboljenja, kao što su okularna neovaskularizacija i infantilni hemangiom.

Inhibitori p38 kinaze takođe inhibiraju pojavu proinflamatornih proteina, kao što je ciklooksigenaza-2 (COX-2), enzima koji je odgovoran za produkciju prostaglandina. Prema tome, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe da se koriste za lečenje ili prevenciju bolesti u kojima je posrednik COX-2, a posebno za lečenje procesa sa inflamacijom, groznicom i neuromuskularnim bolom, kao što su cefaleja, bol izazvan kancerom, zubobolja i artritični bol.

U skladu sa delovanjem ovde opisanih produkata, ovaj pronalazak se takođe odnosi na kompozicije koje sadrže jedinjenje iz ovog pronalaska, zajedno sa ekscipijentom ili drugim pomoćnim sredstvima, u koliko je potrebno. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se primene u obliku bilo koje farmaceutske formulacije čija priroda, kao što je dobro poznato, zavisi od prirode aktivnog jedinjenja i njegovog načina primene. Može da se koristi bilo koji način primene, na primer, oralna, parenteralna, nazalna, okularna, rektalna i topička primena.

U skladu sa ovim pronalaskom, u čvrste kompozicije za oralnu primenu spadaju

tablete, granule i kapsule. U svakom slučaju postupak proizvodnje se zasniva na običnom mešanju, suvih ili vlažnih granulata aktivnog jedinjenja sa ekscipijentima. Ovi ekscipijenti mogu, na primer, da budu razblaživači, kao što su laktoza, mikrokristalna celzuloza, manitol ili kalcijum hidrogenfosfat; vezivna sredstva, kao što su, na primer, škrob, želatin ili povidon; dezintegratori, kao što su natrijum karboksimetil škrob ili natrijum kroskarmeloza; i lubrikantna sredstva, kao što su, na primer, magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu dodatno da se oblože sa pogodnim ekscipijentima pomoću poznatih tehnika u svrhu odlaganja njihove dezintegracije i apsorpcije u gastrointestinalnom traktu, čime se obezbeđuje odloženo delovanje u toku dužeg perioda ili jednostavno da se poboljšaju njihove organoleptičke osobine ili stabilnost. Aktivno jedinjenje može takođe oblaganjem da se inkorporira u inertne pelete pomoću prirodnih ili sintetskih film oblagača. Moguće su takođe meke želatinske kapsule u kojima je aktivno jedinjenje izmešano sa vodom ili nekim uljem, na primer, kokosovim uljem, mineralnim uljem ili maslinovim uljem.

Praškovi i granulati za izradu oralnih suspenzija dodavanjem vode, mogu da se dobiju mešanjem aktivnog jedinjenja sa sredstvima za disperziju ili vlaženje; sredstvima za suspendovanje i konzervansima. Mogu takođe da se dodaju i drugi ekscpijenti, na primer, zaslađivači, sredstva za korekciju ukusa ili sredstva za bojenje.

Tečni oblici za oralnu primenu obuhvataju emulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire koji sadrže najčešće korišćene inertne razblaživače, kao što su prečišćena voda, etanol, sorbitol, glicerol, polietilen glikoli (makrogoli) i propilen glikol. Ove kompozicije mogu takođe da sadrže i pomoćna sredstva, kao što su sredstva za vlaženje, suspendovanje, zaslađivači, sredstva za korigovanje ukusa, konzervansi i puferi.

Injektibilni preparati u skladu sa ovim pronalskom, za parenteralnu primenu, uključuju sterilne rastvore, suspenzije ili emulzije u vodenom ili nevodenom rastvaraču, kao što su propilen glikol, polietilen glikol ili biljna ulja. Ove kompozicije mogu takođe da sadrže pomoćna sredstva, kao što su sredstva za vlaženje, emulgatori, disperziona sredstva i konzervansi. Mogu da se sterilišu bilo kojim poznatim postupkom ili da se izrade kao sterilne, čvrste kompozicije koje se rastvaraju u vodi ili nekom drugom sterilnom injektibilnom medijumu neposredno pre upotrebe. Moguće je takođe da se izrada počne sa sterilnim sirovinama i da se zadrže pod tim uslovima u toku celog procesa proizvodnje.

Za rektalnu primenu, aktivno jedinjenje može preferirano da se formuliše u obliku supozitorije u masnoj podlozi, kao što su, na primer, biljna ulja ili čvrsti polusintetski gliceridi, ili u hidrofilnoj bazi, kao što su polietilen glikoli (makrogoli).

Jedinjenje može takođe da se formuliše za topičku primenu za tretman bolesti koje se javljaju u zonama ili organima koji su dostupni ovom načinu primene, kao što su oči, koža i intestinalni trakt. Formulacije obuhvataju kremove, losione, gele, praškove, rastvore i flastere, pri čemu je jedinjenje dispergovano ili rastvoreno u pogodnim ekscipijentima.

Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe da se formulišu kao čvrsti oblik koji je rastvoren ili dispergovan u pogodnom vehikulumu za inhalaciju u jediničnom ili multidoznom kontejneru. Preparati koji se primenjuju kao aerosol (disperzija čvrstih ili tečnih čestica u gasu) koriste pogodne aparate, kao što su nebulizeri, inhaleri pod pritiskom sa odmerenom dozom ili inhaleri suvih praškova. U zavisnosti od ovoga, jedinjenje se formuliše sa ekscipijentima, kao što su propelanti odgovorni za razvijanje odgovarajućeg pritiska unutar kontejnera koji istiskuje sadržaj kroz otvor sa ventilom, sa rastvaračima, emulgatorima, sredstvima za povećanje viskoziteta, konzervansima, stabilizatorima i lubrikansima da se izbegne blokada ventila.

Doziranje i učestalost doza zavisi, između ostalog, od prirode i ozbiljnosti bolesti koja se tretira, godina, opšteg stanja i telesne težine pacijenta, kao i odgovarajućeg jedinjenja koje se primenjuje i načina primene. Reprezentativni primer pogodnog raspona doza je od približno 0.01 mg/kg do približno 100 mg/kg dnevno, i može da se primeni kao jedna ili više doza. Međutim, određivanje doze se generalno ostavlja lekaru da odluči.

Delovanje jedinjenja iz ovog pronalaska može da se proceni pomoću sledećih testova: Test 1: inhibicija oslobađanja TNF- a indukovanih sa LPS u ljudskim histiocitnim

limfoma ćelijama, U- 937

Održavanje i diferencijacija U-937 ćelije: U-937 ćelije (ATCC N° CRL-159.2) se kultivišu u RPMI 1640 medijumu obogaćenog sa 10% inaktiviranim serumom fetusa govečeta (Gibco). Ukupno 0.5x10<6>ćelija se inkubira 24h u prisustvu 20 ng/ml PMA( phorbol 12-myristat 13- acetaf)da se postigne potpuna diferencijacija monocita. Sve inkubacije se vrše na 37°C u atmosferi sa 5% C02. Ćelije se inkubiraju (200 x g u toku 5 min) i resuspenduju u RPM11640 mediumu obogaćenom sa 2% inaktiviranog seruma fetusa govečeta do gustine od 2x10<6>ćelija/ml.

Inhibicija oslobađanja TNF-a: 100 ul ćelija U-937 (2x10<6>cells/ml) se inkubira sa 100 |jl test produkta (konačna koncentracija, 0.001-10 uM) u toku 30 minuta u pločama sa 96 otvora. Osnovni rastvori produkta (10 mM u DMSO) se razblaže u medijumu kulture da se postigne konačna koncentracija DMSO koja je jednaka ili manja od 0.1%. U konačnu koncentraciju od 100 ng/ml se doda ukupno 20 ul LPS (£.coli 055B5,Sigma) i nakon inkubacije od 4 sata količina oslobođenog TNF-a u supernatantu se određuje pomoću komercijalnog ELISA seta (Biosource International).

Test 2: inhibicija oslobađanja TNF- a indukovanih sa LPS mononuklearnim ćelijama

periferne krvi

Za dobijanje mononuklearnih ćelija: heparinizirana venska krv, dobijena od zdravih dobrovoljaca, se razblaži sa jednakom količinom pufera fosfatnih soli bez kalcijuma ili magnezijuma. Alikvote od 30 ml mešavine se prenesu u centrifugalne kivete zapremine 50 ml koje sadrže 15 ml Ficoll-Hypaque (1.077 g/ml). Kivete se centrifugiraju 20 minuta pri 1200 x g na sobnoj temperaturi bez prekida. Aproksimativno, dve trećine ukupne količine krvnih pločica koje se nalaze iznad mononuklearnih ćelija se uklone pipetom. Mononuklearne ćelije se pažljivo prenesu u kivete zapremine 50 ml, dva puta isperu sa puferom fosfatnih soli, centrifugiraju 10 minuta na 300 x g na sobnoj temperaturi i resuspenduju u RPMI koji je obogaćen sa 1% inaktiviranog seruma fetusa govečeta do gustine ćelija od 2x106 ćelija/ml.

Inhibicija oslobađanja TNF-a: 100 ul mononuklearnih ćelija (2x10<6>ćelije/ml) se inkubira na pločama sa 96 otvora sa 50 ul test produkta (finalna koncentracija 0.001-10 uM) i 50 ul LPS (£.coli055B5, Sigma) do finalne koncentracije od 400 ng/ml u toku 19 h na 37 °C u atmosferi sa 5% C02. Količina oslobođenog TNF-a u supernatantu se određuje pomoću komercijalnog ELISA seta (Biosource International).

Test 3: inhibicija p38- a kinaze

U konačnoj zapremini od 25 ul se inkubira ukupno 5Dl test produkta (finalna koncentracija, 0.001-10 uM), 5-10 mU p38-a sa 0.33 mg/ml proteina baznog mijelina, Mg<2+>acetat (10 mM) i [v<33>P-ATP] (100 DM, specifične aktivnosti 500 cpm/pmol) u puferu Tris 25 mM pH7.5, EGTA 0.02 mM. Reakcija se započinje dodavanjem Mg<2+>[ y<33>P-ATP]. Nakon 40 minuta inkubacije na sobnoj temperaturi, reakcija se neutrališe dodavanjem 5 ul 3 postotnog rastvora fosfatne kiseline. Reaktivna mešavina (10 ul) se propusti kroz filter (P30) i ispere tri puta po 5 minuta sa 75 mM rastvorom fosfatne kiseline i jedanput sa metanolom, a zatim se suši i broji pomoću tečne scintilacije.

Naredna tabela pokazuje rezultate dobijene u testu 2 sa reprezentativnim jedinjenjima iz pronalaska:

Naredni primeri ilustruju, a ne ograničavaju, okvir ovog pronalaska.

U primerima se koriste sledeće skraćenice:

AcOH: acetatna kiselina

EtOAc: etil acetat

NH4OAC: amonijum acetat

BuLi: butil litijum

'BuOH: terc-butanol

conc: koncentracija

DMAP: 4-(A/, A/-dimetilamino)piridin

DMF: dimetilformamid

EtOH: etanol

MeOH: metanol

THF: tetrahidrofuran

tR: vreme retencije

LC-MS: tečna hromatografija-masena spektrometrija

LC-MS spektar se dobija pomoću sledećih metoda hromatografije:

Metod 1: Kolona Tracer Excel 120, ODSB 5 pm (10 mm x 0.21 mm), temperatura: 30 °C, protok: 0.35 ml/min, eluent: A= acetonitril, B = 0.1 % HCOOH, gradijent: 0 min 10% A-10 min 90% A.

Metod 2: Kolona X-Terra MS C18 5 pm (150 mm x 2.1 mm), temperatura: 30 °C, protok: 0.40 ml/min, eluent: A= acetonitril, B = 10 mM NH4OAc (pH = 6.80), gradijent: 0 min 25% A - 6 min 80% A -7.5 min 25% A.

REFERENTNI PRIMER 1

1-(4-Fluorofenil)-2-(4-piridil)etanon

a) 4-Fluoro-A/-metoksi-rV-metilbenzamid

U volumetrijsku bocu se u atmosferi argona na 0°C uvode A/,0-dimetilhidroksilamin

hidrohlorid (25.54 g, 261.8 mmol) i CH2CI2(443 ml). Doda se 4-fluorobenzoil hlorid (34.59 g, 218.2 mmol) a zatim se polako dodaje trietilamin (48.13 g, 475.6 mmol). Reakcija se meša 30 minuta na 5 °C i ostavi da postigne sobnu temperaturu. Ispere se sa 5% vodenim rastvorom citratne kiseline (180 ml) i sa 5% vodenim rastvorom

NaHCC>3 (180 ml). Vodena faza se ekstrahuje sa CH2CI2. Organska faza se suši preko Na2S04i koncentruje do sušenja da se dobije 20.23 g željenog jedinjenja (prinos: 88%).

b) naslovljeno jedinjenje

U rastvor diizopropilamina (23.4 ml, 165.7 mmol) u THF (250 ml), ohlađenog na

-78 °C, se u atmosferi argona u kapima dodaje BuLi (103.5 ml 1.6 M rastvor u heksanu, 165.7 mmol). Nakon 5 minuta, u toku 20 minuta se dodaje rastvor 4-metilpiridina (10.28 g, 110.4 mmol) u THF (85 ml). Mešavina se meša 15 minuta na 0°C, a nakon 30 minuta se doda rastvor 4-fluoro-/V-metoksi-/V-metilbenzamida (dobijen u delu a) u THF (85 ml). Reakcija se ostavi da postigne sobnu temperaturu. Dodaju se voda (100 ml) i EtOAc (100 ml) i mešavina meša 30 minuta 30 min. Organska faza se izdvoji, suši preko Na2S04i koncentruje do sušenja da se dobije 24.32 g željenog jedinjenja (prinos: 100%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 4.29 (s, 2 H), 7.14 - 7.23 (kompleksni signal, 4 H), 8.05 (m, 2 H), 8.59 (dd, J0=1.6 Hz, Jm=4.4 Hz, 2 H).

REFERENTNI PRIMER 2

2-(4-Piridil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etanon

a) W-Metoksi-A/-metil-3-(trifluorometil)benzamid

Nakon procedure koja je slična sa procedurom opisanom u referentnom primeru 1, deo

a, ali upotrebom 3-(trifluorometil)benzoil hlorida umesto 4-fluorobenzoil hlorida, dobija se željeni produkt (prinos: 86%).

b) naslovljeno jedinjenje

Nakon procedure koja je slična onoj koja je opisana u referentnom primeru 1, deo b, ali

upotrebom A/-metoksi-A/-metil-3-(trifluorometil)benzamida (dobije u delu a ovog primera) umesto 4-fluoro-A/-metoksi-A/-metilbenzamida, dobija se naslovljeno jedinjenje (prinos: 22%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 4.31 (s, 2 H), 7.20 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 5.8 Hz, 2 H).

REFERENTNI PRIMER 3

1 -Fenil-2-(4-piridil)etanon

Rastvor diizopropilamin (22 ml, 15.03 mmol) u THF (200 ml) se u atmosferi argona ohladi na -78 °C. Nakon toga se u kapima doda BuLi (96 ml 1.6 M rastvora u heksanu, 153.0 mmol). Nakon 1h, doda se rastvor 4-metilpiridina (15.00 g, 161.1 mmol) u THF (75 ml) i ostavi da se zagreje na 0 °C. Na ovoj temperature se reakcija meša 30 minuta. Nakon toga se ohladi na -78 °C i doda se benzonitril (18.27 g, 177.2 mmol) u THF (75 ml) i meša 2h na -78 °C. Nakon toga se reakcija meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Doda se voda (225 ml), ohladi u vodeno-ledenom kupatilu i pH dotera na 1 sa 48% HBr. Organska faza se izdvoji. Vodena faza se zagreva 2h na temperaturi refluksa, ostavi da se ohladi i ekstrahuje sa dietiletrom. Vodena faza se dotera na neutralni pH sa 1 N rastvorom NaOH i ekstrahuje sa EtOAc. Organska faza se suši preko Na2S04i koncentruje do sušenja da se dobije 28.53 g naslovljenog jedinjenja (prinos: 90%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 4.29 (s, 2 H), 7.20 (dd, J0= 1.6 Hz, Jm=4.4 Hz, 2 H), 7.49 (m, 2 H), 7.58 (m, 1 H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 8.56 (dd, J0= 1.6 Hz,Jm=4.4 Hz, 2 H).

REFERENTNI PRIMER 4

1 -(4-Fluorofenil)-2-(4-piridil)vinil 4-fluorobenzoat

U suspenziju NaH (0.81 g, 18.6 mmol) u DMF (30 ml) ohlađenu na 0 °C i u atmosferi argona se doda rastvor 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)etanona (2.00 g, 9.3 mmol, dobijen u referentnom primeru 1) u DMF (15 ml) i meša 30 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon toga se ohladi na 0°C i doda se rastvor 4-fluorobenzoil hlorida (2.95 g, 1.9 mmol) u DMF (10 ml). Reakcija se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Doda se voda, a rastvarač ukloni evaporacijom. Ostatak se rastvori u mešavini CHCI3i vode i faze se razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa CHCI3(x3). Organska faza se ispere sa vodom (x2), suši preko Na2S04i koncentruje do sušenja. Dobijeni sirovi product se prečisti hromatografijom na silica gelu, koristeći kao eluant mešavine heksan-EtOAc sa povećanjem polariteta, da se dobije 0.98 g željenog jedinjenja u obliku žute, čvrste supstance (prinos: 31%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 6.68 (s, 1 H), 7.11 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.29 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.60 (dd, J0= 5.2 Hz, Jm= 8.8 Hz, 2 H), 8.27 (dd, J0=5.4 Hz, Jm=8.8 Hz, 2 H), 8.58 (d, J=6.0 Hz, 2 H)

REFERENTNI PRIMER 5

1-Fenil-2-(4-piridil)vlnil benzoat

Po sličnoj proceduri kako je opisano u referentnom primeru 4, ali upotrebom 1-fenil-2-(4-piridil)etanona (dobijen u referentnom primeru 3) umesto 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)etanona i benzoil hlorida umesto 4-fluorobenzoil hlorida, dobija se naslovljeno jedinjenje (prinos: 62%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 6.72 (s, 1 H), 7.38 - 7.42 (kompleksni signal, 5 H), 7.60 -7.63 (kompleksni signal, 4 H), 7.71 (t, J = 7.4, 1 H), 8.23 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 8.51 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm = 4.6 Hz, 2 H).

REFERENTNI PRIMER 6

2-[2-(Metilsulfanil)pirimidin-4-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]etanon

a)4-Metil-2-(metilsulfanil)pirimidin

U rastvor NaOH (7.46 g, 186.4 mmol) u vodi (120 ml), se doda 4-metilpirimidin-2-tiol

hidrohlorid (13.78 g, 84.7 mmol) a zatim se u kapima, u atmosferi argona, dodaje jodometan (13.23 g, 93.2 mmol). Reakcija se meša 2h na sobnoj temperaturi. Ekstrahuje se sa CH2CI2(x2). Organska faza se suši preko Na2S04i koncentruje do sušenja. Dobijeni sirovi product se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluant mešavine heksan-EtOAc sa rastućim polaritetom da se dobije 10.26 g željenog jedinjenja (prinos: 86%).

b) naslovljeno jedinjenje

Po sličnoj proceduri kao što je opisano u referentnom primeru 1 deo b, ali upotrebomN-metoksi-/V-metil-3-(trifluorometil)benzamida (dobijen u delu a referentnog primera 2) umesto 4-fluoro-A/-metoksi-A/-metilbenzamida i 4-metil-2-(metilsulfanil)pirimidina (dobijen u delu a ovog primera) umesto 4-metilpiridina, dobija se naslovljeno jedinjenje kao sirovi produkt koji se direktno koristi u narednim reakcijama (prinos: kvantitativan).

REFERENTNI PRIMER7

3-(Dimetilamino)-1 -(4-fluorofenil)- 2-(4-piridil)prop-2-en-1 -one

U rastvor 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)etanona (0.30 g, 1.4 mmol, dobijenog u referentnom primeru 1) u anhidrovanom THF (5 ml), se u atmosferi argona doda dimetil dimetilformamid acetal (0.27 g, 3.2 mmol). Ova reakcija se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač se upari da se dobije 0.39 g naslovljenog jedinjenja (prinos: kvantitativan).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 2.79 (s, 6 H), 6.97 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.05 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 7.45 (m, 2 H), 8.48 (dd, J0=1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2 H).

REFERENTNI PRIMER 8

3-(Dimetilamino)-2-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]-1-[3-(trifluorometil)fenll]prop-2-en-1-ona

Po sličnoj proceduri kao što je opisano u referentnom primeru 7, ali upotrebom 2-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]etanona (dobijen u referentnom primeru 6) umesto 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)etanona, dobija se željeno jedinjenje u obliku sirovog produkta koji se direktno koristi u narednim reakcijama.

REFERENTNI PRIMER 9

1-(6-Hloropiridin-3-il)-2-(4-piridil)etanon

a) 6-Hloronikotinoil hlorid hidrohlorid

Rastvor 6-hloronikotinske kiseline (10.00 g, 63.5 mmol) u SOCI2(37 ml) se zagreva 2h

na temperaturi refluksa. SOCI2se upari do sušenja da se dobije 12.56 g željenog produkta (prinos: 93%).

b) 6-Hloro-A/-metoksi-W-metilnlkotinamid

Po sličnoj proceduri kao što je opisano u referentnom primeru 1 deo a, ali upotrebom 6-hloronikotinoil hlorid hidrohlorida (dobijen u delu a ovog primera) umesto 4-fluorobenzoil hlorida, dobija se željeno jedinjenje (prinos: 71 %).

c) naslovljeno jedinjenje

Po sličnoj proceduri kao što je opisano u referentnom primeru 1 deo b, ali upotrebom 6-hloro-A/-metoksi-A/-metilnikotinamida (dobijen u delu b ovog primera) umesto 4-fluoro-A/- metoksi-A/-metilbenzamida, dobija se naslovljeno jedinjenje (prinos: kvantitativan).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 4.27 (s, 2 H), 7.18 (dd, J0=1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2 H), 7.45 (dd, J0=0.6 Hz, Jm=8.4 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J0=2.5 Hz, Jm= 8.3 Hz, 2 H s, 1 H), 8.56 (18 (dd, J0= 1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2 H), 8.98 (d, J = 2.4 Hz, 1 H).

REFERENTNI PRIMER 10

2-(4-Fluorofenil)-6-hidroksi-3,4'-bipiridin-5-karbonitril

U rastvor 3-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)prop-2-en-1-ona (12.77 g, 47.2 mmol, dobijen u referentnom primeru 7) u DMF (175 ml), se u atmosferi argona doda 2-cijanoacetamid (4.41 g, 52.0 mmol). Nakon toga se doda natrijum metoksid (5.35 g, 99.2 mmol) i reakcija zagreva 1 sat pod refluksom. Mešavina se ostavi da se ohladi, koncentruje i razblaži sa vodom. pH rastvora se podesi na 4 sa 1 N rastvorom HCI. Dobijeni precipitat se filtrira i suši da se dobije 6.57 g željenog jedinjenja u čvrstom obliku (prinos: 48%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3+ CD3OD) 5 (TMS): 4.20 (s, OH + NH + CD3OD), 6.96 (dd, J0= 1.6 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 7.05 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.23 (m, 2 H), 7.96 (s, 1 H), 8.39 (dd, J0=1.4 Hz, Jm=4.6 Hz, 2 H).

REFERENTNI PRIMER 11

2-Hidroksi-5-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]-6-[3-(trifluorometil)fenM]piridin-3-

karbonitril

Po sličnoj proceduri kao što je opisano u referentnom primeru 10, ali upotrebom 3-(dimetilamino)-2-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]-1-[3-(trifluorometil) fenil]prop-2-en-1-ona (dobijen u referentnom primeru 8) umesto 3-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)prop-2-en-1-ona, dobija se naslovljeno jedinjenje (prinos: 20%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3+ CD3OD) 8 (TMS): 3.28 (s, 3 H), 3.84 (s, OH + CD3OD), 6.38 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H).

REFERENTNI PRIMER 12

6-Hloro-2-(4-fluorofenil)-3,4'-bipiridin-5-karbonitril

Mešavina 2-(4-fluorofenil)-6-hidroksi-3,4'-bipiridin-5-karbonitrila (6.57 g, 22.5 mmol, dobijen u referentnom primeru 10), POCI3(26.3 ml, 287.5 mmol) i DMF (0.37 ml) se zagreva 2h na temperaturi refluksa u atmosferi argona. Nakon toga se reakcija ohladi u ledenom kupatilu i zaalkališe dodavanjem 30% vodenog rastvora NH3. Dobijeni precipitat se filtrira i ispere sa vodom. Produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluant mešavine heksan-EtOAc sa rastućim polaritetom da se dobije 3.86 g željenog produkta u obliku žute, čvrste supstance (prinos: 55%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.11 (dd, J0 = 1.6 Hz, Jm=4.4Hz, 2 H), 7.37 (m, 2 H), 7.98 (s, 1 H), 8.62 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2 H).

REFERENTNI PRIMER 13

1 -(6-Metilpiridin-3-il)-2-(4-piridil) etanon

a) A/-Metoksi-6,A/-dimetilnikotinamid

U rastvor 6-metilnikotinske kiseline (5.00 g, 36.5 mmol) u DMF (150 ml), se u atmosferi

argona dodaju 1-hidroksibenzotriazol (4.92 g, 36.5 mmol), /V-etil-/V-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid hidrohlorid (8.38 g, 45.7 mmol) i 4-metilmorfolin (16.0 ml, 145.8 mmol). Mešavina se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi, a nakon toga se doda W,0-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (3.55 g, 36.5 mmol). Reaktivna mešavina se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ukloni evaporacijom. Ostatak se rastvori u mešavini CHCI3i 0.2 N rastvoru NaHC03. Faze se razdvoje i vodena faza se ekstrahuje sa CHCI3. Organska faza se suši preko Na2S04i koncentruje do sušenja. Produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavine heksan-EtOAc sa rastućim polaritetom da se dobije 1.11 g željenog produkta (prinos: 29%).

b) naslovljeno jedinjenje

Po sličnoj proceduri kao što je opisano u referentnom primeru 1 deo b, ali upotrebomN-metoksi-6,A/-dimetilnikotinamida (dobijen u delu a ovog primera) umesto 4-fluoro-A/- metoksi-A/-metilbenzamida, dobija se naslovljeno jedinjenje (prinos: 87%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 2.64 (s, 3 H), 4.28 (s, 2 H), 7.20 (dd, J0= 1.4 Hz, Jm = 4.6 Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J0= 2.4 Hz, Jm = 8.1 Hz, 1 H), 8.57 (dd, J0=1.8 Hz,Jm=4.5 Hz, 2 H), 9.10 (d, J = 2.4 Hz, 1 H).

REFERENTNI PRIMER 14

2-Hloro-5-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]-6-[3-(trifluorometil)fenil]piridin-3-

karbonitril

Po sličnoj proceduri kao što je opisano u referentnom primeru 12, ali upotrebom 2-hidroksi-5-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]-6-[3-(trifluorometil)fenil]piridin-3-karbonitrila (dobijen u referentnom primeru 11) umesto 2-(4-fluorofenil)-6-hidroksi-3,4'-bipiridin-5-karbonitrila, dobija se naslovljeno jedinjenje (prinos: 44%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 2.48 (s, 3 H), 6.62 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.51 (m, 2 H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H).

REFERENTNI PRIMER 15

3-Amino-5-(1-benzilpiperidin-4-il)-2/Y-pirazol

a) Metil 1-benzilpiperidin-4-karboksilat

U rastvor metil piperidin-4-karboksilata (10.00 g, 6.4 mmol) i trietilamina (10.32 g, 10.2

mmol) u CHCI3(100 ml), se u atmosferi argona, uz hlađenje u vodeno-ledenom kupatilu, doda benzil bromid (14.69 g, 8.6 mmol). Mešavina se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Dodaju se CHCI3i voda i dve faze se razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa CHCI3. Organska faza se suši preko Na2S04i konecentruje do sušenja da se dobije 13.80 g u obliku oranž, čvrste supstance (prinos: 88%).

b) 3-(1 -Benzilpiperidin-4-il)-3-oksopropionitril

U rastvor BuLi (12.4 ml 1.6 M rastvora u heksanu, 19.8 mmol) u THF (25 ml) ohlađenog

na -78 °C, se u tmosferi argona u kapima dodaje acetonitril (1 ml). Nakon 5 minuta mešanja dobijene suspenzije na - 78 °C, u kapima se doda rastvor metil 1-benzilpiperidin-4-karboksilata (2.0 g, 8.1 mmol, dobijen u prethodnom delu) u THF (5 ml) i meša 30 minuta na - 78 °C. Reakcija se ostavi da dostigne sobnu temperaturu i na ovoj temperaturi se meša u toku noći. 1 N rastvor HCI se doda da se podesi pH na 7 i vodena faza se ekstrahuje sa CHCI3. Organska faza se suši preko Na2S04i koncentruje do sušenja da se dobije 1.92 g u obliku oranž, čvrste supstance (prinos: 98%).

c) naslovljeno jedinjenje

U rastvor 3-(1-benzilpiperidin-4-il)-3-oksopropionitril (1.85 g, 7.6 mmol, dobijen u

prethodnom delu) u EtOH (77 ml), se u atmosferi argona doda hidrazin monohidrat (0.74 ml, 15.3 mmol). Mešavina se zagreva u toku noći na temperaturi refluksa. Rastvarač se upari, a ostatak se rastvori u mešavini voda-CHCI3. Vodena faza se ekstrahuje sa CHCI3. Organska faza se suši preko Na2S04i koncentruje do sušenja. Dobijeni sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluant mešavine heksan-EtOAc sa rastućim polaritetom da se dobije 0.46 g željenog jedinjenja

(prinos: 23%)

<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 (TMS): 1.72 (m, 2 H), 1.90 (m, 2 H), 2.15 (m, 2 H), 2.56 (m, 1 H), 2.97 (m, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 4.89 (široko s, NH + NH2+ H20), 5.43 (s, 1 H), 7.27 - 7.34 (kompleksan signal, 5 H).

REFERENTNI PRIMER 16

3-(Dimetilamino)-1 -(4-fluorofenil)- 2-(4-piridil)but-2-en-1 -ona

Po sličnoj proceduri kao što je opisano u referentnom primeru 7, ali upotrebom dimetilacetamid dimetil acetala umesto dimetilformamid dimetil acetala, dobija se željeno jedinjenje u obliku sirovog produkta koji se direktno koristi u narednim reakcijama.

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 2.15 (s, 3 H), 3.00 (s, 6 H), 6.80 (m, 4 H), 7.45 (m, 2 H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 2 H).

REFERENTNI PRIMER 17

2-(4-Fluorofenil)-6-hidroksi-4-metil-3,4'-bipiridin-5-karbonitril

Po sličnoj proceduri kao što je opisano u referentnom primeru 10, ali upotrebom 3-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)but-2-en-1-ona (dobijen u referentnom primeru 16) umesto 3-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)prop-2-en-1-ona, dobija se naslovljeno jedinjenje (prinos: 21%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.55 (široko s, OH + H20), 2.30 (s, 3 H), 6.97 (m, 4 H), 7.25 (m, 2 H), 8.52 (m, 2 H).

REFERENTNI PRIMER 18

6-Hloro-2-(4-fluorofenil)-4-metil-3,4<*->bipiridin-5-karbonitril

Po sličnoj proceduri kao što je opisano u referentnom primeru 12, ali upotrebom 2-(4-fluorofenil)-6-hidroksi-4-metil-3,4'-bipiridin-5-karbonitrila (dobijen u referentnom primeru 17), umesto 2-(4-fluorofenil)-6-hidroksi-3,4'-bipiridin-5-karbonitrila, dobija se naslovljeno jedinjenje (prinos: 52%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 2.41 (s, 3 H), 6.90 (m, 2 H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.25 (m, 2 H), 8.62 (m, J = 4.0 Hz, 2 H).

REFERENTNI PRIMER 19

1-(4-Fluorofenil)-2-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]etanon

U rastvor 4-metil-2-(metilsulfanil)pirimidina (21.00 g, 150.0 mmol, dobijen u referentnom primeru 6, deo a) i etil 4-fluorobenzoata (25.14 g, 150.0 mmol) u THF (300 ml) u atmosferi arogna se, uz hlađenje u ledenom kupatilu, u kapima dodaje rastvor natrijum bis(trimetilsilil)amida (150 ml 2 M rastvora u THF, 300 mmol) u THF (150 ml). Reakcija se meša 2h na sobnoj temperaturi. Doda se zasićeni rastvor NH4CI i rastvarač upari. Ostatak se prenese u mešavinu EtOAc i vode i faze se razdvoje. Vodena faza se reekstrahuje sa EtOAc. Kombinovane organske faze se isperu sa slanim rastvorom, suše Na2S04i koncentruju do sušenja, da se dobije 36.36 g naslovljenog jedinjenja (prinos: 93%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 (TMS): 2.52 (keton: s, 3 H), 2.61 (enol: s, 3 H), 4.35 (keton: s, 2 H), 5.92 (enol: s, 1 H), 6.64 (enol: d, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.95 (keton: d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.08 - 7.19 (m, 2H), 7.83 (enol: m, 2 H), 8.07 (keton: m, 2 H), 8.31 (enol: d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.56 (keton: d, J = 5.1 Hz, 1 H).

REFERENTNI PRIMER 20

3-(Dimetilamino)-1 -(4-fluorofenil)-2-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]prop-2-en-1-ona

Po sličnoj proceduri kao što je opisano u referentnom primeru 7, ali upotrebom 1-(4-fluorofenil)-2-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]etanona (dobijen u referentnom primeru 19) umesto 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)etanona, dobija se naslovljeno jedinjenje.

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 2.50 (s, 3 H), 2.96 (s, 6 H), 6.20 - 8.20 (kompleksan signal, 7 H).

REFERENTNI PRIMER 21

6-(4-Fluorofenil)-2-(hidroksi)-5-(2-metilsulfan

Po sličnoj proceduri kao što je opisano u referentnom primeru 10, ali upotrebom 3-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-2-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]prop-2-en-1-ona (dobijen u referentnom primeru 20) umesto 3-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)prop-2-en-1-ona, dobija se naslovljeno jedinjenje (prinos: 91%).

LC-MS (metod 1): tR= 7.09 min; m/z = 338.9 [M+H]<+>

REFERENTNI PRIMER 22

2-Hloro-6-(4-fluorofenil)-5-(2-metMsulfanilpirimidin-4-il)piridin-3-karbonitril

Mešavina 6-(4-fluorofenil)-2-(hidroksi)-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)piridin-3-karbonitrila (48.84 g, 144.6 mmol, dobijena u referentnom primeru 21), POCI3(166 ml, 1.8 mol) i DMF (2.2 ml) se zagreva 2h na 100 °C. Ostavi se da se ohladi na sobnu temperaturu i koncentruje. Reakcija se ohladi u kupatilu aceton-C02a nakon toga se dodaju EtOAc i led. Organska faza se dekantuje, ispere sa zasićenim NaHC03, suši preko Na2S04i koncentruje do sušenja. Dobijeni sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavine heksan-EtOAc sa rastućim polaritetom, da se dobije 31.00 g naslovljenog jedinjenja (prinos: 60%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 2.54 (s, 3 H), 6.60 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.08 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.44 (m, 2 H), 8.37 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H).

REFERENTNI PRIMER 23

2-(2-Hloropiridin-4-il)-1-(4-fluorofenil)etanon

Po sličnoj proceduri kao što je opisano u referentnom primeru 19, ali koristeći kao početni materijal 2-hloro-4-metilpiridin i etil 4-fluorobenzoat, dobija se naslovljeno jedinjenje. LC-MS (metod 1): tR= 7.96 min; m/z = 250.0, 252.0 [M+H]<+>

REFERENTNI PRIMER 24

2-[2-(Metilsulfanil)pirimidin-4-il]-1-feniletanon

Po sličnoj proceduri kao što je opisano u referentnom primeru 19, ali koristeći kao početni materijal 4-metil-2-(metilsulfanil)pirimidin dobijen u referentnom primeru 6, deo

a) i etil benzoat, dobija se naslovljeno jedinjenje.

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 2.52 (keton: s, 3 H), 2.62 (enol: s, 3 H), 4.39

(keton: s, 2 H), 5.99 (enol: s, 1 H), 6.65 (enol: d, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.98 (keton: d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.40 - 7.51 (m, 3 H), 7.85 (enol: m, 2 H), 8.03 (keton: m, 2 H), 8.32 (enol: d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.46 (keton: d, J = 5.1 Hz, 1 H).

REFERENTNI PRIMER 25

3-(Dimetilamino)-2-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-H3-1 -fenilprop-2-en-1 -ona

Po sličnoj proceduri kao što je opisano u referentnom primeru 7, ali koristeći kao početni materijal 2-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]-1-feniletanon (dobijen u referentnom primeru 24), dobija se naslovljeno jedinjenje.

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 2.50 (s, 3 H), 2.90 (s, 6 H), 6.20 - 8.00 (kompleksan signal, 8 H).

REFERENTNI PRIMER 26

2-Hidroksi-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-6-fenilpiridin-3-karbonitril

Po sličnoj proceduri kao što je opisano u referentnom primeru 10, ali upotrebom 3-(dimetilamino)-2-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]-1-fenilprop-2-en-1-ona (dobijen u referentnom primeru 25) umesto 3-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)prop-2-en-1-ona, dobija se naslovljeno jedinjenje.

LC-MS (metod 1): tR= 6.90 min; m/z = 320.9 [M+H]<+>

REFERENTNI PRIMER 27

1-[6-(4-Fluorofenil)-2-hidroksi-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)piridin-3-il]etanon

Po sličnoj proceduri kao što je opisano u referentnom primeru 10, ali upotrebom 3-(dimetilamino)-1-(4-fluorofeniI)-2-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]prop-2-en-1-ona (dobijen u referentnom primeru 20) i 3-oksobutiramida, dobija se naslovljeno jedinjenje.

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 2.43 (s, 3 H), 2.66 (enol: s, 3 H), 6.53 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.12 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.42 (m, 2 H), 8.29 ( d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.63 (s, 1 H).

REFERENTNI PRIMERI 28-29

REFERENTNI PRIMER 30

1-(4-Fluorofenil)-2-pirimidin-4-iletanon

U suspenziju NaH (2.26 g 50%, 47.7 mmol) u DMF (92 ml) u atmosferi arogona i ohlađenoj na 0 °C se polako dodaje 4-metilpirimidin (3.00 g, 31.9 mmol). Nakon toga se doda etil 4-fluorobenzoat (6.40 g, 38.2 mmol) i reakcija meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Doda se voda i rastvarač se upari. Ostatak se prenese u mešavinu EtOAc i slanog rastvora. Faze se razdvoje, a vodena faza se reekstrahuje sa EtOAc. Kombinovane organske faze se suše preko Na2S04i koncentruju do sušenja. Dobijeni sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći mešavine heksan-EtOAc sa rastućim polaritetom, da se dobije 3.30 g željenog jedinjenja (prinos: 48%).<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 4.11 (keton: s, 2 H), 5.94 (enol: s, 1 H), 6.94 (enol: d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.08 - 7.16 (m, 2 H), 7.37 (keton: d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.89 (enol: m, 2 H), 8.08 (keton: m, 2 H), 8.42 (enol: d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.69 (keton: d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.81 (enol: s, 1 H), 9.17 (keton: s, 1 H).

PRIMER 1

4,6-Bls(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1/<y->pirazol[3,4-b]piridin

POSTUPAK A

U volumetrijsku bocu se stave 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)etanon (23.56 g, 109.4 mmol, dobijen u referentnom primeru 1) i 2-metoksietanol (150 ml). Nakon toga se, u atmosferi argona, dodaju rastvor 3-amino-2/-/-pirazola (10.00 g, 120.3 mmol) u 2-metoksietanolu

(170 ml) i 37% HCI (3.23 g, 32.8 mmol). Ova reakcija se zagreva 3 dana na temperaturi refluksa. Ostavi se da se ohladi i koncentruje. Dobijeni čvrsti produkt se rastvori u CHCI3(400 ml) i MeOH (50 ml) i ispere sa 0.1 N rastvorom HCI (300 ml) i 1 N rastvorom NaOH (300 ml). Organska faza se suši preko Na2S04i koncentruje do sušenja, da se dobije 9.93 g željenog produkta u obliku bež, čvrste supstance (prinos: 47%)

POSTUPAK B

U rastvor 3-amino-2H-pirazola (60 mg, 71.8 mmol) u EtOH (2 ml) i 1 kapi 37% HCI, u atmosferi azota se doda 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)vinil 4-fluorobenzoat (0.22 g, 65.0 mmol, dobijen u referentnom primeru 4). Ova reakcija se zagreva 3 dana na temperaturi refluksa. Mešavina se razblaži sa CHCI3i MeOH. Ispere sa sa zasićenim NaHC03. Vodena faza se ekstrahuje sa CHCI3(x2). Organska faza se suši preko Na2S04i koncentruje do sušenja. Dobijeni sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavine heksan-EtOAc sa rastućim polaritetom, da se dobije 58 mg željenog produkta u obliku bele, čvrste supstance (prinos: 23%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3+ CD3OD) 8 (TMS): 4.08 (s, NH + CD3OD), 6.80 - 7.01 (kompleksan signal, 6 H), 7.21 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 8.27 (dd, J0= 1.4 Hz, Jm= 4.6 Hz, 2 H).

PRIMER 2

4,6-Difenil-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-b]piridin

Po sličnoj proceduri kao što je opisano u referentnom primeru 1 postupak B, ali upotrebom 1-fenil-2-(4-piridil)vinil benzoata (dobijen u referentnom primeru 5) umesto 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)vinil 4-fluorobenzoata, dobija se naslovljeno jedinjenje u obliku čvrste, bele supstance (prinos: 37%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 4.08 (s, NH + H20), 6.85 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.12

- 7.31 (kompleksan signal, 10 H), 7.98 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 5.8 Hz, 2 H).

PRIMER 3

5-(4-Piridil)-4,6-bis[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridin

Po sličnoj proceduri kao što je opisano u referentnom primeru 1 postupak A, ali upotrebom 2-(4-piridil)-1-[3-(trifIuorometil)fenil]etanona (dobijen u referentnom primeru 2) umesto 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)etanona, dobija se naslovljeno jedinjenje (prinos: 10%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.57 (s, NH + H20), 6.86 (široko s, 2 H), 7.30 - 7.60 (kompleksan signal, 8 H), 7.99 (s, 1 H), 8.35 (široko s, 2 H).

PRIMER 4

4,6-Bis(4-fluorofenil)-3-metil-5-(4-piridil)-1A<y->pirazol[3,4-b]piridin

Po sličnoj proceduri kao što je opisano u referentnom primeru 1 postupak B, ali upotrebom 3-amino-5-metil-2H-pirazola umesto 3-amino-2/-/-pirazol, dobija se naslovljeno jedinjenje u obliku čvrste, bele supstance (prinos: 19%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3+ CD3OD) 8 (TMS): 2.03 (široko s, 3 H), 4.08 (s, NH + CD3OD), 6.81 (m, 2 H), 6.96 (m, 2 H), 7.01 (m, 2 H), 7.04 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 8.23 (m,2H).

PRIMER 5

4,6-Difenil-3-metil-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-/)]piridin

Po sličnoj proceduri kao što je opisano u referentnom primeru 1 postupak B, ali upotrebom 3-amino-5-metil-2H-pirazola umesto 3-amino-2/-/-pirazola I 1-fenil-2-(4-piridil)vinil benzoata (dobijen u referentnom primeru 5) umesto 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)vinil 4-fluorobenzoata, dobija se naslovljeno jedinjenje u obliku čvrste, bele supstance (prinos: 16%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) □ (TMS): 2.02 (s, 3 H), 2.02 (s, NH + H20), 6.83 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.23 - 7.33 (kompleksan signal, 6 H), 8.25 (83 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 6

2-Etil-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridiri

PRIMER 7

1-Etil-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/)]piridin

Suspenzija 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina (0.39 g, 0.8 mmol, dobijen u primeru 1), KOH (0.05 g, 0.8 mmol) i crown etra 18-C-6 (0.01 g, 0.03 mmol) u toluenu (3 ml) se zagreva 2h na 100 °C. Nakon toga se doda rastvor jodoetana (0.18 g, 1.2 mmol) u toluenu (1 ml) i reakcija meša 2 dana na 100 °C. Reakcija se ostavi da se ohladi, dodaju se voda i EtOAc i faze se razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc. Organska faza se suši preko Na2S04i koncentruje do sušenja. Dobijeni sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavine heksan-EtOAc rastućeg polariteta, da se dobije 0.20 g 2-etil-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-ojpiridina (prinos: 61%) i 28 mg 1-etil-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-bjpiridina (prinos: 9%).

PRIMER 6:<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 1.68 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 4.51 (c, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J0 = 1.6 Hz, Jm= 4.4 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.78 (s, 1H), 8.31 (dd, J0= 1.6 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 7: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.61 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 4.67 (c, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.81 (dd, J0= 1.6 Hz, Jm= 4.4 Hz, 2 H), 6.96 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.86 (s, 1H), 8.32 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 8

4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-Jb]piridin

PRIMER 9

4,6-Bis(4-fluorofenil)-1-metil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin

Po sličnoj proceduri kao što je opisano u referentnim primerima 6 i 7, ali upotrebom jodometana umesto jodoetana, dobija se naslovljeno jedinjenje.

PRIMER 8: prinos: 52%; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 4.25 (s, 3 H), 6.81 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 6.95 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.98 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.12 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.77 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 2 H).

PRIMER 9: prinos: 5%; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 4.20 (s, 3 H), 6.81 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.98 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.12 (m, 2 H), 7.26 (m, 2 H), 7.84 (s, 1H), 8.29 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 10

4,6-Bis(4-fluorofenil)-2,3-dimetil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-Jb]piridin

PRIMER 11

4,6-Bis(4-fluorofenil)-1,3-dimetil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/>]piridin

Po sličnoj proceduri kao što je opisano u referentnim primerima 6 i 7, ali upotrebom 4,6-bis(4-fluorofenil)-3-metil-5-(4-piridil)-1/-/-pirazol[3,4-/)]piridina (dobijen u primeruj 4) umesto 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1/-/-pirazol[3,4-/3]piridina i jodometana umesto jodoetana, dobija se naslovljeno jedinjenje.

PRIMER 10: prinos: 53%; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 2.03 (s, 3 H), 4.13 (s, 3 H), 6.79 (dd, J0=1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2 H), 6.88 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 6.98 - 7.11 (kompleksan signal, 4 H), 7.30 (m, 2 H), 8.26 (dd, J0 = 1.6 Hz, Jm= 4.4 Hz, 2 H). PRIMER 11: prinos: 30%; 1H NMR (300 MHz, CDCI3+ CD3OD) 8 (TMS): 2.01 (široko s, 3 H), 4.15 (široko s, 3 H), 6.81 (m, 2 H), 6.93 (m, 2 H), 7.00 (m, 2 H), 7.07 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 8.23 (m, 2 H).

PRIMER 12

2-[2-[1 -(ferc-Butoksikarbonil)piperidin-4-ll]etil]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-

piridil)pirazol[3,4-b]piridin

PRIMER13

1-[2-[1-(ferc-Butoksikarbonil)piperidin-4-il]etil]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-

piridil)pirazol[3,4-Jb]piridin

a)2-[1 -(ferc-Butoksikarbonil)piperidin-4-il]etanol

U rastvor 2-(4-piperidil)etanola (9.63 g, 74.5 mmol) u DMF (100 ml) se na 0 °C polako

dodaje di-ferc-butil dikarbonat (16.26 g, 74.5 mol). Mešavina se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač se koncentruje, a ostatak se rastvori u mešavini EtOAc i

vode. Faze se razdvoje. Organska faza se suši preko Na2S04i koncentruje do sušenja, da se dobije 15.09 g željenog proizvoda (prinos: 88%).

b) 2-[1-(ferc-Butoksikarbonil)piperidin-4-il]etil metansulfonat

U rastvor 2-[1-(ferc-butoksikarbonil)piperidin-4-il]etanola (7.50 g, 32.7 mmol, dobijen u

delu a) u CHCI3(180 ml), u atmosferi argona, se doda trietilamin (4.6 ml) i ohladi na 0°C. Nakon toga se u kapima doda metansulfonil hlorid (2.6 ml, 32.7 mmol). Mešavina se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Doda se voda i faze se razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa CHCI3(x3). Organska faza se suši preko Na2S04i koncentruje do sušenja, da se dobije 11.18 g željenog jedinjenja (prinos: kvantitativno).

c) naslovljena jedinjenja

Po sličnoj proceduri kao što je opisano u referentnim primerima 6 i 7, ali upotrebom 2-[1-(ferc-butoksikarbonil)piperidin-4-il]etil metansulfonata (dobijen u delu b) umesto jodoetana, dobija se naslovljeno jedinjenje.

PRIMER 12: prinos: 14%; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.00 -1.40 (kompleksan signal, 3 H), 1.45 (s, 9 H), 1.70 (m, 2 H), 2.66 (m, 2 H), 2.05 (m, 2 H), 4.09 (m, 2 H),

4.90 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J0 = 1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 8.31 (dd, J0= 1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2 H).

PRIMER 13: prinos: 29%;<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS):): 1.00-1.40 (kompleksan signal, 3 H), 1.46 (s, 9 H), 1.82 (m, 2 H), 1.98 (m, 2 H), 2.67 (m, 2 H), 4.08 (m, 2 H), 4.65 (t, J = 7.0 Hz Hz, 2 H), 6.82 (dd, J0= 1.6 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2 H), 6.93 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.25 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.32 (dd, J0=1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 14

2-[1-(ferc-Butoksikarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis(4-fluorofenil)-3-metil-5-(4-

piridil)pirazol[3,4-Jb]piridin

PRIMER 15

1-[1-(ferc-Butoksikarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis(4-fluorofenil)-3-metil-5-(4-

piridil)pirazol[3,4-jb]piridin

a) 1-(ferc-Butoksikarbonil)piperidin-4-ilmetansulfonat

Po sličnoj proceduri opisanoj u primerima 12 i 13 deo b, ali upotrebom(1-ferc-butoksikarbonil)piperidin-4-ola umesto 2-[1 -(ferc-butoksikarbonil)piperidin-4-il]etanola, dobija se naslovljeno jedinjenje (prinos: 97%).

b) naslovljeno jedinjenje

Po sličnoj proceduri opisanoj u primerima 6 i 7, ali upotrebom 4,6-bis(4-fluorofenil)-3-metil-5-(4-piridil)-1/-/-pirazol[3,4-ib]piridina (dobijen u primeru 4) umesto 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1 /-/-pirazol[3,4-jb]piridina i 1 -(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il metansulfonata (dobijen u delu a) umesto jodoetana, dobija se naslovljeno jedinjenje. PRIMER 14: prinos: 13%; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 1.51 (s, 9 H), 1.97 (m, 2 H), 2.06 (s, 3 H), 2.45 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 4.35 (m, 3 H), 6.78 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.87 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.10 (m, 2 H), 7.33 (m, 2 H), 8.26 (d, J = 6.0 Hz, 2 H).

PRIMER 15: prinos: 52%; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.54 (s, 9H), 2.00 (s, 3 H), 2.00 (m, 2 H), 2.31 (m, 2 H), 2.99 (m, 2 H), 4.33 (m, 2 H), 5.10 (m, 1 H), 6.78 (dd, J0= 1.8 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2 H), 6.92 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.08 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 8.27 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 16

2-(3-Hloropropil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/)]piridin

PRIMER 17

1-(3-Hloropropil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin

Po sličnoj proceduri opisanoj u primerima 6 i 7, ali upotrebom 1-bromo-3-hloropropana umesto jodoetana, dobija se naslovljeno jedinjenje.

PRIMER 16: prinos: 28%; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 2.54 (m, 2 H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.61 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.81 (dd, J0 = 1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2 H), 6.86 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.98 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 8.29 (dd, J0=1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 17: prinos: 19%;<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 2.51 (m, 2 H), 3.61 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.78 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J0= 1.6 Hz, Jm=4.4 Hz, 2 H), 6.92 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.26 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.32 (dd, J0=1.6 Hz, Jm=4.4 Hz, 2 H).

PRIMER 18

3-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]pirridin-2-il]propan-1-ol

POSTUPAK A

a) 4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-[3-(tetrahidropiran-2-iloksi)propil]pirazol[3,4-

bjpiridin

Suspenzija 4,6-bls(4-fluorofenil)-5-(4-piridiI)-1 H-pirazol[3,4-jfc>]piridina (0.30 g, 0.8 mmol, dobijen u primeru 1), KOH (0.05 g, 0.8 mmol) i crown etra 18-C-6 (0.01 g, 0.03 mmol) u toluenu (10 ml) se zagreva 1h na 100 °C. Nakon toga se doda 2-(3-bromopropoksi)tetrahidropiran (0.17 g, 0.8 mmol) i reakcija meša 24h na 100 °C. Reakcija se ostavi da se ohladi, dodaju se voda i EtOAc i faze se razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc. Organska faza se suši preko Na2S04i koncentruje do sušenja. Dobijeni sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavine heksan-EtOAc rastućeg polariteta, da se dobije 0.22 g željenog jedinjenja (prinos: 54%).

LC-MS (postupak 1): tR= 7.60 min; m/z = 527.2 [M+H]<+>.

b) naslovljeno jedinjenje

Rastvor 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-[3-(tetrahidropiran-2-iloksi)propil]pirazol[3,4-bjpiridina (0.22 g, 0.42 mmol, dobijen u delu a) u mešavini 4:2:1 AcOH:THF:H20 (9 ml) se zagreva 3h na 55 °C. Ostavi se da se ohladi i koncentruje. U ostatak se dodaju zasićeni NaHC03i 1 N rastvor NaOH i ekstrahuje sa EtOAc. Organska faza se suši preko Na2S04i koncentruje do sušenja, da se dobije 0.15 g naslovljenog jedinjenja (prinos: 83%).

LC-MS (postupak 1): tR= 5.37 min; m/z = 443.1 [M+H]<+>.

PRIMER 18

3-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]pirridin-2-il]propan-1 -ol

PRIMER 19

3-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-1-il]propan-1-ol

POSTUPAK B

Po sličnoj proceduri opisanoj u primerima 6 i 7, ali upotrebom 3-jodopropanola umesto jodoetana, dobijaju se naslovljena jedinjenja.

PRIMER 18: prinos: 33%; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 1.58 (s, OH + H20), 2.17 (m, 2 H), 3.71 (m, 2 H), 4.63 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J0= 1.6 Hz, Jm= 4.4 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 8.33 (dd, J0 = 1.5 Hz,Jm= 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 19: prinos: 21%; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 1.57 (s, OH + H20), 2.17 (m, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.58 (m, 2 H), 4.78 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 6.94 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 8.34 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 20

2-[1 -(terc-Butoksikarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bls(4-fluorofenil)-5-(4-

piridil)pirazol[3,4-b]piridin

PRIMER21

1-[1-(ferc-Butoksikarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bls(4-fluorofenil)-5-(4-

piridil)pirazol[3,4-b]piridin

Po sličnoj proceduri opisanoj u primerima 6 i 7, ali upotrebom1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il metansulfonata (dobijen u primeru 14 deo a) umesto jodoetana, dobijaju se naslovljena jedinjenja.

PRIMER 20: prinos: 30%;<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 1.48 (s, 9 H), 2.00-2.20 (m, 4 H), 2.87 (m, 2 H), 4.21 (m, 2 H), 4.50 (m, 1 H), 6.73 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 6.81 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.92 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.03 (m, 2 H), 7.20 (m, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 8.23 (dd, J0= 1.4 Hz, Jm= 4.4 Hz, 2 H).

PRIMER 21: prinos: 28%; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.46 (s, 9 H), 2.10 - 2.30 (kompleksan signal, 4 H), 2.96 (m, 2 H), 4.30 (m, 2 H), 4.60 (m, 1 H), 6.82 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.31 (m, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 8.31 (dd, J0= 1.5 Hz,Jm=4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 22

2-Metil-4,6-difenil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin

PRIMER 23

1-Metil-4,6-difenil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin

U suspenziju 4,6-difenil-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina (0.10 g, 0.3 mmol, dobijen u primeru 2) u acetonu (1 ml), u atmosferi argona, se dodaje KOH (21 mg, 0.4 mmol). Nakon toga se doda rastvor jodometana (47 mg, 0.3 mmol) u acetonu (0.1 ml) i reakcija meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Doda se voda i vrši ekstrakcija sa CHCb. Organska faza se suši preko Na2S04i koncentruje do sušenja. Dobijeni sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavine heksan-EtOAc rastućeg polariteta, da se dobije 47 mg 2-metil-4,6-difenil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-bjpiridina (prinos: 47%) i 38 mg 1-metil-4,6-difenil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-d]piridina (prinos: 38%).

PRIMER 22:<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 4.24 (s, 3 H), 6.83 (dd, J„ = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2 H), 7.16 - 7.21 (kompleksan signal, 4 H), 7.26 - 7.31 (kompleksan signal, 6 H), 7.77 (s, 1H), 8.24 (dd, J0=1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 23:<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 4.23 (s, 3 H), 6.81 (dd, J0= 1.6 Hz, Jm= 4.4 Hz, 2 H), 7.17 (m, 2 H), 7.22 - 7.32 (kompleksan signal, 8 H), 7.89 (s, 1H), 8.26 (dd, J0=1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 24

4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-[2-(tetrahidropiran-2-iloksi)etil]pirazol[3,4-Jbjpiridin

Po sličnoj proceduri opisanoj u primerima 6 i 7, ali upotrebom 2-(2-bromoetoksi)tetrahidropirana umesto jodoetana, dobija se naslovljeno jedinjenje (prinos: 50%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.48 - 1.63 (kompleksan signal, 6 H), 3.47 (m, 1 H), 3.67 (m, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 4.22 (m, 1 H), 4.57 (m, 1 H), 4.65 (m, 2 H), 6.83 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.31 (m, 2 H), 7.92 (s, 1 H), 8.32 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 25

2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-Jb]piridin-1-il]etanol

Po sličnoj proceduri opisanoj u primerima 22 i 23, ali upotrebom 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1/-/-pirazol[3,4-jb]piridina (dobijen u primeru 1) umesto 4,6-difenil-5-(4-piridil)-1/-/-pirazol[3,4-ifc>]piridina i 2-bromoetanola umesto jodometana, dobija se naslovljeno jedinjenje.

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 4.19 (m, 2 H), 4.32 (m, OH), 4.77 (t, J = 4.7 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.02 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7.26 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 8.34 (dd, J0= 1.6 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 26

4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfanilbenzil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/?]piridin

PRIMER 27

4,6-Bis(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfanilbenzil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/>]piridin

a) 1 -Hlorometil-4-(metilsulfanil)benzen

Rastvor tionil hlorida (0.2 ml, 3.2 mmol) u THF (9 ml) se u atmosferi argona polako

dodaje u 4-(metilsulfanilfenil)metanol (0.346g, 2.2 mmol). Mešavina se meša 2 dana na sobnoj temperaturi. Doda se slain rastvor (9 ml) i faze razdvoje. Organska faza se suši preko Na2S04i koncentruje do sušenja, da se dobije 0.37 g željenog jedinjenja (prinos: 95%).

b) Naslovljena jedinjenja

U volumetrijsku bocu se u atmosferi argona stave 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1/-/-

pirazol[3,4-b]piridin (0.30 g, 78.0 mmol, dobijen u primeru 1) i DMF (3.5 ml). Doda se KOH (0.06 g, 1.1 mmol) a zatim rastvor 1-hlorometil-4-(metilsulfanil)benzena (0.15 g, 0.9 mmol, dobijen u delu a) u DMF (0.4 ml). Ova reakcija se zagreva u toku noći na 60 °C. Nakon toga se ostavi da se ohladi i koncentruje. Ostatak se rastvori u mešavini vode i EtOAc. Dve faze se razdvoje. Organska faza se suši preko Na2S04i koncentruje do sušenja. Dobijeni sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavine heksan-EtOAc rastućeg polariteta, da se dobije 0.10 g 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfanilbenzil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridina (prinos: 25%) i 0.19 g 4,6-bis(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfanilbenzil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridina (prinos: 47%).

PRIMER 26: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 2.50 (s, 3 H), 5.60 (s, 2 H), 6.84 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2 H), 6.92 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.05 (m, 2 H), 7.24 - 7.37 (kompleksan signal, 6 H), 7.76 (s, 1 H), 8.34 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 27: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 2.49 (s, 3 H), 5.77 (s, 2 H), 6.85 (dd, J0 = 1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2 H), 6.97 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.03 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7.24 - 7.33 (kompleksan signal, 4 H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 8.36 (dd, J0=1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 28

2-[1-(ferc-Butoksikarbonil)piperidin-4-ilmetil]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin

PRIMER 29

1-[1-(ferc-Butoksikarbonil)piperidin-4-ilmetil]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-Jb]piridin

a) (4-Piperidil)metanol

U suspenziju LiAIH4(10.10 g, 0.266 mol) u THF (150 ml) se na 0 °C polako dodaje etil

piperidin-4-karboksilat (18.13 g, 0.120 mol) u THF (300 ml). Ova reakcija se meša u

toku noći na sobnoj temperaturi. Ohladi se u ledenom kupatilu, a nakon toga se polako dodaje mešavina vode (14 ml) i THF (28 ml). Kasnije se doda mešavina 15% vodenog rastvora NaOH (14 ml) i vode (37 ml) i meša 30 minuta na sobnoj temperaturi. Dobijeni precipitat se izdvoji filtriranjem, a filtrat se koncentruje da se dobije 17.88 g željenog

jedinjenja (prinos: kvantitativni).

b) [1 -(ferc-Butoksikarbonil)piperidin-4-il]metanol

Po sličnoj proceduri opisanoj u primeru 12 deo a, ali upotrebom (4-piperidil)metanola

(dobijen u delu a ovog primera), umesto 2-(4-piperidil)etanola, dobija se naslovljeno jedinjenje (prinos: 77%). c) [1-(ferc-Butoksikarbonil)piperidin-4-il]metil metansulfonat Po sličnoj proceduri opisanoj u primeru 12 deo b, ali upotrebom [1-(ferc-butoksikarbonil)piperidin-4-il]metanola (dobijen u delu b ovog primera) umesto 2-[1-(ferc-butoksikarbonil)piperidin-4-il]etanola, dobija se naslovljeno jedinjenje (prinos: 71%).

d) naslovljena jedinjenja

Po sličnoj proceduri opisanoj u primerima 26 i 27, ali upotrebom[1-(ferc-butoksikarbonil)piperidin-4-il]metil metansulfonata (dobijen u delu c) umesto 1 - hlorometil-4-(metilsulfanil)benzena, dobijaju se naslovljena jedinjenja.

PRIMER 28: prinos: 22%; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.47 (s, 9 H), 1.63 (m, 2 H), 2.43 (m, 1 H), 2.72 (m, 2 H), 4.15 (m, 2 H), 4.33 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.86 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2 H), 6.93 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.04 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.17 (m, 2 H), 7.33 (m, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 8.35 (dd, J0= 1.6 Hz, Jm= 4.4 Hz, 2 H).

PRIMER 29: prinos: 71%; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.20-1.8 (kompleksan signal, 5 H), 1.49 (s, 9 H), 2.35 (m, 1 H), 2.74 (m, 2 H), 4.15 (m, 2 H), 4.54 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.86 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 6.97 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.04 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.18 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 8.36 (dd, J0= 1.6 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER30

4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-[2-(morfolin-4-il)etil]-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridin

PRIMER 31

4,6-Bis(4-fluorofenil)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin

Po sličnoj proceduri opisanoj u primerima 26 i 27, ali upotrebom 4-(2-hloroetil)morfolin hidrohlorida umesto 1-hlorometil-4-(metilsulfanil)benzena i 2 ekvivalenta KOH, dobijaju se naslovljena jedinjenja.

Primer 30: prinos: 10%; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 2.55 (m, 4 H), 3.06 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.70 (m, 4 H), 4.58 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.86 (dd, J0= 1.6 Hz, Jm= 4.4 Hz, 2 H), 6.93 (t, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.04 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.16 (m, 2 H), 7.31 (m, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 8.35 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

Primer 31: prinos: 24%;<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 2.63 (m, 4 H), 3.04 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.69 (m, 4 H), 4.77 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 6.86 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2 H), 6.96 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.05 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.18 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 8.36 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER32

Etil 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-ft]piridin-2-il]acetat

PRIMER33

Etil 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-1-il]acetat

Po sličnoj proceduri opisanoj u primerima 26 i 27, ali upotrebom etil bromoacetata umesto 1-hlorometil-4-(metilsulfanil)benzena, dobijaju se naslovljena jedinjenja.

Primer 32: prinos: 6%; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 4.32 (c, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.27 (s, 2 H), 6.86 (dd, J0 = 1.6 Hz, Jm= 4.4 Hz, 2 H), 6.93 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.03 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.18 (m, 2 H), 7.32 (m, 2 H), 7.93 (s, 1 H), 8.35 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2 H).

Primer 33: prinos: 21%; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.32 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.31 (c, J = 6.9 Hz, 2 H), 5.42 (s, 2 H), 6.84 (dd, J0= 1.6 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.05 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.19 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.98 (s, 1 H), 8.36 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 34

Etil 3-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-Jb]piridin-2-il]propionat PRIMER 35

Etil 3-[4,6-bs(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-Jb]piridin-1-il]propionat

Po sličnoj proceduri opisanoj u primerima 26 i 27, ali upotrebom etil 3-bromopropionata umesto 1-hlorometil-4-(metilsulfanil)benzena, dobijaju se naslovljena jedinjenja.

Primer 34: prinos: 5%;<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.20 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.31 (c, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.76 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 6.85 (dd, J0 = 1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2 H), 6.93 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.03 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.16 (m, 2 H), 7.32 (m, 2 H), 7.92 (s, 1 H), 8.34 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

Primer 35: prinos: 3%; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.10 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.17 (c, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.94 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 6.85 (dd, J0 = 1.6 Hz, Jm = 4.6 Hz, 2 H), 6.96 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.04 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.18 (m, 2 H), 7.31 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 8.36 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 36

4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-(4-piperidil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/>]piridin U rastvor 2-[1 -(ferc-butoksikarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridina (0.62 g, 1.1 mmol, dobijen u primeru 20) u CH2CI2(19 ml),

koji je ohlađen na 0 °C, se u atmosferi argona dodaje trifluoroacetatna kiselina (1.8 ml). Reakcija se meša 2.5h na sobnoj temperaturi. Rastvarač se upari. Ostatak se rastvori u CHCI3i ispere sa 1 N rastvorom NaOH i slanim rastvorom. Organska faza se suši preko

Na2S04i koncentruje do sušenja, da se dobije 319 mg naslovljenog jedinjenja (prinos: 62%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.71 (široko s, NH + H20), 2.21 (m, 2 H), 2.34 (m, 2 H), 2.88 (m, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 4.54 (m, 1 H), 6.87 (dd, J0= 1.5 Hz,Jm= 4.5 Hz, 2 H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.06 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.18 (m, 2 H), 7.34 (m, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 8.36 (dd, J0= 1.6 Hz, Jm= 4.4 Hz, 2 H).

PRIMER37

4,6-Bis(4-fluorofenil)-1-(4-piperidil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridin

Po sličnoj proceduri opisanoj u primeru 36, ali upotrebom1-[1-(ferc-butoksikarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridina (dobijen u primeru 21) umesto 2-[1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il]-4.6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/?]piridina, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (prinos: 29%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.62 (široko s, NH + H20), 2.13 (m, 2 H), 2.32 (m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 3.33 (m, 2 H), 4.52 (m, 1 H), 6.81 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 6.94 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.32 (dd, J0= 1.4 Hz, Jm= 4.4 Hz, 2 H).

PRIMER 38

4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-(4-piperidilmetil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/)]plridin

Po sličnoj proceduri opisanoj u primeru 36, ali upotrebom2-[1-(rerc-butoksikarbonil)piperidin-4-ilmetil]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/3]piridina (dobijen u primeru 28) umesto 2-[1-(ferc-butoksikarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridina, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (prinos: 13%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.30 - 1.80 (kompleksan signal, 4 H), 1.63 (široko s, NH + H20), 2.38 (m, 1 H), 2.64 (m, 2 H), 3.14 (m, 2 H), 4.32 (d, J = 7.2 H), 6.86 (dd, J0 = 1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2 H), 6.93 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.04 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.18 (m, 2 H), 7.33 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 8.35 (dd, J0= 1.8 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER39

4,6-Bis(4-fluorofenil)-1-(4-piperidilmetil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin

Po sličnoj proceduri opisanoj u primeru 36, ali upotrebom1-[1-(ferc-butoksikarbonil)piperidin-4-ilmetil]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-D]piridina (dobijen u primeru 29) umesto 2-[1-(rerc-butoksikarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-o]piridina, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (prinos: 12%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 1.80 - 2.10 (kompleksan signal, 4 H), 2.47 (m, 1 H), 3.0 (m, 3 H), 3.50 (m, 2 H), 4.63 (d, J = 6.6, 2 H), 7.04 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.12 - 7.16 (kompleksan signal, 4 H), 7.22 (m, 2 H), 7.31 (m, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 8.58 (d, J = 6.6, 2 H).

PRIMER 40

4,6-Bis(6-hloropiridin-3-il)-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-b]piridin

Po sličnoj proceduri opisanoj u primeru 1 postupak A, ali upotrebom 1-(6-hloropiridin-3-il)-2-(4-piridil)etanona (dobijen u referentnom primeru 9) umesto 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)etanona, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (prinos: 17%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 6.90 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J0= 2.5 Hz, Jm= 8.3 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J0= 2.4 Hz, Jm= 8.4 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.46 - 8.48 (kompleksan signal, 3 H), 11.34 (široko s, 1 H).

PRIMER 41

4,6-Bis(4-fluorophenl)-3-metil-2-(4-piperidil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-fa]piridin Po sličnoj proceduri opisanoj u primeru 36, ali upotrebom2-[1-(ferc-butoksikarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis(4-fluorofenil)-3-metil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-jb]piridina (dobijen u primeru 14) umesto 2-[1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-D]piridina, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (prinos: 73%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.55 (široko s, NH + H20), (s, 3 H), 2.35 (m, 2 H), 3.34 (m, 2 H), 3.85 (m, 2 H), 4.73 (m, 2 H), 4.75 (m, 1 H), 6.78 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.03 - 7.19 (kompleksan signal, 4 H), 7.29 (m, 2 H), 8.27 (d, J = 6.0 Hz, 2 H).

PRIMER 42

4,6-Bis(4-fluorofenil)-3-metil-1-(4-piperidil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin

Po sličnoj proceduri opisanoj u primeru 36, ali upotrebom1-[1-(ferc-butoksikarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis(4-fluorofenil)-3-metil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-fcjpiridina (dobijen u primeru 15) umesto 2-[1-(rerc-butoksikarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridina, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (prinos: 59%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.55 (široko s, NH + H20), 2.01 (s, 3 H), 2.07 (m, 2 H), 2.29 (m, 2 H), 2.90 (m, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 4.75 (m, 1 H), 6.78 (dd, J0= 1.6 Hz,Jm= 4.4 Hz, 2 H), 6.93 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.08 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 8.27 (dd, J0 = 1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2 H).

PRIMER 43

4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-[2-(4-piperidil)etil]-5-(4-piridil)pirazol[3,4-fc]piridin

Po sličnoj proceduri opisanoj u primeru 36, ali upotrebom 2-[2-[1-(rerc-butoksikarbonil)piperidin-4-il]etil]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridina (dobijen u primeru 12) umesto 2-[1-(rerc-butoksikarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/)]piridina, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (prinos: 88%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.00-1.60 (kompleksan signal, 3 H), 1.66 (s, NH + H20), 1.74 (m, 2 H), 2.03 (m, 2 H), 2.60 (m, 2 H), 3.10 (m, 2 H), 4.85 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 8.31 (dd, J0= 1.5 Hz,Jm=4.5 Hz, 2 H).PRIMER44

2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/)]piridin-2-il]acetatna kiselina U rastvor etil 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]acetata (0.09 g, 0.2 mmol, dobijen u primeru 32) u EtOH (4.2 ml), se doda rastvor KOH (0.09 g, 2.5 mmol) u vodi (0.5 ml). Ova reakcija se zagreva 1h na temperaturi refluksa. Nakon toga se ostavi da se ohladi i koncentruje. Ostatak se rastvori u mešavini EtOAc i vode. Faze se razdvoje. Vodena faza se zakiseli i ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovane organske faze se suše Na2S04i koncentruju do sušenja, da se dobije 57 mg naslovljenog jedinjenja (prinos: 66%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3+ CD3OD) 8 (TMS): 4.00 (široko s, 1H + CD3OD), 5.28 (široko s, 2 H), 6.92 - 7.05 (kompleksan signal, 6 H), 7.15 - 7.30 (kompleksan signal, 4 H), 8.02 (široko s, 1 H), 8.26 (m, 2 H).

PRIMER 45

2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-plridil)pirazol[3,4-b]piridin-1-il]acetatna kiselina

Po sličnoj proceduri opisanoj u primeru 44, ali upotrebom etil 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-1-il]acetata (dobijen u primeru 33) umesto etil 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridin-2-il]acetata, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (prinos: 96%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3+ CD3OD) 8 (TMS): 3.88 (široko s, 1H + CD3OD), 5.32 (s, 2 H), 6.83 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 6.88 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.98 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.11 (m, 2 H), 7.20 (m, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 8.21 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 46

3-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]propionska kiselina

Po sličnoj proceduri opisanoj u primeru 44, ali upotrebom etil 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]propionata (dobijen u primeru 34) umesto etil 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]acetata, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (prinos: 69%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3+ CD3OD) 8 (TMS): 3.08 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.50 (široko s, 1H + CD3OD), 4.72 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 6.88 (dd, J0=1.6 Hz, Jm= 4.6 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7.23 (m, 2 H), 8.03 (s, 1 H), 8.21 (dd, J0=1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 47

3-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-1-il]propionskakiselina Po sličnoj proceduri opisanoj u primeru 44, ali upotrebom etil 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-1-il]propionata (dobijen u primeru 35) umesto etil 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/?]piridin-2-il]acetata, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (prinos: 88%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3+ CD3OD) 8 (TMS): 3.02 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.50 (široko s, 1H + CD3OD), 4.86 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 6.87 (dd, J0=1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 6.91 (t,

J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.12 (m, 2 H), 7.24 (m, 2 H), 7.84 (s, 1 H), 8.21 (dd, J0 = 1.5 Hz,Jm=4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 48

2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridH)pirazol[3,4-/)]plridin-2-il]-1-(mofrolln-4-il)

U rastvor 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/?]piridin-2-il]acetatne kiseline (0.05 g, 0.1 mmol, dobijen u primeru 44) u DMF (1 ml), se u atmosferi argona dodaju /V,/V-dicikloheksilkarbodiimid (0.02 g, 0.1 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol (0.02 g, 0.1 mmol). Mešavina se meša 15 minuta i doda se morfolin (0.01 g, 0.1 mmol). Ova reakcija se meša 2 dana na sobnoj temperaturi. Doda se EtOAc i mešavina se filtrira. Filtrate se ispere sa zasićenim NaHC03. Organska faza se suši preko Na2S04i koncentruje do sušenja. Dobijeni sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavine EtOAc-MeOH rastućeg polariteta, da se dobije 18 mg naslovljenog jedinjenja (prinos: 35%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 3.66 - 3.76 (kompleksan signal, 8 H), 5.30 (s, 2 H), 6.82 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 6.91 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.99 (s, 1 H), 8.32 (d, J = 6.0 Hz, 2 H).

PRIMER 49

2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-1 -il]acetamid

Po sličnoj proceduri opisanoj u primeru 48, ali upotrebom 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-1-il]acetatne kiseline (dobijene u primeru 45) umesto 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]acetatne kiseline, i vodenog rastvora NH3umesto morfolina, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (prinos: 36%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 5.35 (s, 2 H), 5.56 (široko s, 1 H), 6.15 (široko s, 1 H), 6.85 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 6.96 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.06 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.17 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 5.4 Hz, 2 H).

PRIMER50

2-[4£-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,^

Po sličnoj proceduri opisanoj u primeru 48, ali upotrebom 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-D]piridin-1-il]acetatne kiseline (dobijene u primeru 45) umesto 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/b]piridin-2-il]acetatne kiseline, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (prinos: 60%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 3.67 - 3.70 (kompleksan signal, 4 H), 3.75 - 3.81 (kompleksan signal, 4 H), 5.50 (s, 2 H), 6.83 (dd, J0 = 1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2 H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.04 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.17 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 7.99 (s, 1 H), 8.35 (dd, J0=1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2 H)

PRIMER 51

3-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]-1-(morfoli il)propan-1-ona

Po sličnoj proceduri opisanoj u primeru 48, ali upotrebom 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]propionske kiseline (dobijene u primeru 46) umesto 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridin-2-il]acetatne kiseline, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (prinos: 64%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 3.20 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 3.55 - 3.63 (kompleksan signal, 6 H), 4.79 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 6.81 (dd, J0= 1.6 Hz, Jm= 4.4 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.94 (s, 1 H), 8.31 (dd, J0= 1.6 Hz, Jm= 4.4 Hz, 2 H)

PRIMER52

3-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol^ Po sličnoj proceduri opisanoj u primeru 48, ali upotrebom 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-1-il]propionske kiseline (dobijene u primeru 47) umesto 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridin-2-il]acetatne kiseline, i propilamina umesto morfolina, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (prinos: 76%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.42 (m, 2 H), 2.98 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 4.95 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 6.05 (m, NH), 6.84 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2 H), 6.96 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.04 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.16 (m, 2 H), 7.32 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 8.36 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 53

3-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridiO

il)propan-1-ona

Po sličnoj proceduri opisanoj u primeru 48, ali upotrebom 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-1-il]propionske kiseline (dobijene u primeru 47) umesto 2-[4,6-

Po sličnoj proceduri opisanoj u primeru 48, ali upotrebom 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/)]piridin-1-il]propionske kiseline (dobijene u primeru 47) umesto 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-£)]piridin-2-il]acetatne kiseline, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (prinos: 72%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 3.13 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.49 (m, 2 H), 3.63 - 3.67 (kompleksan signal, 6 H), 4.99 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 6.84 (dd, J0= 1.4 Hz, Jm= 4.4 Hz, 2 H), 6.96 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.04 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.16 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 8.36 (dd, J0=1.6 Hz, Jm=4.4 Hz, 2 H)

PRIMER 54

4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/>]piridin

PRIMER 55

4,6-Bis(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfanilfenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin

U volumetrijsku bocu se, u atmosferi argona, stave molekularna sita 4 A (1 g, prethodno sušena 3 h na 200 °C pod vakuumom), 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1/-/- pirazol[3,4-b]piridin (0.30 g, 0.8 mmol, dobijen u primeru 1), (4-metilsulfanilfenil)borna kiselina (0.26 g, 1.6 mmol), bakar II acetat (0.28 g, 1.6 mmol), piridin (0.12 g, 1.6 mmol), trietilamin (0.16 g, 1.6 mmol) i CH2CI2(22 ml). Ova mešavina se meša 2 dana na sobnoj temperaturi. Nakon toga se filtrira kroz celite i koncentruje. Dobijeni sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavine heksan-EtOAc rastućeg polariteta, da se dobije 40 mg 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridina (prinos: 10%) i 90 mg 4,6-bis(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfanilfenil)-5-(4-piridil) pirazol[3,4-b]piridina (prinos: 23%).

Primer 54: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 2.46 (s, 3 H), 6.76 (dd, J0= 1.6 Hz, Jm= 4.4 Hz, 2 H), 6.83 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.95 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.11 (m, 2 H), 7.26 (m, 2 H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.16 (s, 1 H), 8.26 (dd, J0= 1.6 Hz, Jm= 4.4 Hz, 2 H).

Primer 55: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 2.46 (s, 3 H), 6.76 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 6.86 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.96 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.08 (m, 2 H), 7.22 (m, 2 H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.94 (s, 1 H), 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.26 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER56

4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfinilfenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-d]piridin

PRIMER 57

4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin U rastvor 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-D]piridina (0.09 g, 0.2 mmol, dobijen u primeru 54) u CH2CI2(3.5 ml), se u atmosferi argona doda 3-hloroperbenzoeva kiselina (0.04 g, 0.2 mmol) i meša 2h na sobnoj temperaturi. Doda se CHCI3i ispere sa zasićenim NaHC03. Organska faza se suši preko Na2S04i koncentruje do sušenja. Dobijeni sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavine heksan-EtOAc rastućeg polariteta, da se dobije 15 mg 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfinilfenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-o]piridina (prinos: 16%) i 10 mg 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-bjpiridina (prinos: 11%)

Primer 56:<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 2.83 (s, 3 H), 6.90 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 6.96 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.08 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.24 (m, 2 H), 7.36 (m, 2 H), 7.75 (HAod AB sistema, J = 8.9 Hz, 2 H), 8.32 (HBod AB sistema, J = 8.9 Hz, 2 H), 8.38 (s, 1 H), 8.39 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

Primer 57:1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 3.16 (s, 3 H), 6.89 (dd, J0= 1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2 H), 6.97 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.09 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.24 (m, 2 H), 7.36 (m, 2 H), 8.05 (HAod AB sistema, J = 9.0 Hz, 2 H), 8.38 (HBod AB sistema, J = 9.0 Hz, 2 H), 8.39 (dd, J0= 1.6 Hz, Jm= 4.6 Hz, 2 H), 8.41 (s, 1 H).

PRIMER 58

4,6-Bis(4-fluorofenil)-1 -(4-metilsulfinilfenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-fe]piridin

Po sličnoj proceduri opisanoj u primeru 56, ali upotrebom 4,6-bis(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfanilfenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridina (dobijen u primeru 55) umesto 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridina, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (prinos: 70%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 2.82 (s, 3 H), 6.90 (dd, J0= 1.8 Hz,Jm= 4.5 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.09 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.20 (m, 2 H), 7.35 (m, 2 H), 7.86 (dd, J0=2.1 Hz, Jm=6.9Hz, 2 H), 8.10 (s, 1 H), 8.41 (dd, J0=1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2 H), 8.69 (dd, J0= 1.8 Hz,Jm= 6.9 Hz, 2 H).

PRIMER59

4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfinilbenzil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-fa]piridin

PRIMER 60

4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfonilbenzil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/)]pirld Po sličnoj proceduri opisanoj u primeru 56, ali upotrebom 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfanilbenzil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/)]piridina (dobijen u primeru 26) umesto 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridina, dobijaju se naslovljena jedinjenja.

Primer 59: prinos: 48%;<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 2.74 (s, 3 H), 5.70 (s, 2 H), 6.85 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 6.93 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.16 (m, 2 H), 7.32 (m, 2 H), 7.59 (HAod AB sistema, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.68 (HBod AB sistema, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 8.39 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H). Primer 60: prinos: 16%; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 3.07 (s, 3 H), 5.73 (s, 2 H), 6.85 (dd, J0= 1.6 Hz, Jm= 4.4 Hz, 2 H), 6.93 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.16 (m, 2 H), 7.32 (m, 2 H), 7.61 (HAod AB sistema, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 7.97 (HBod AB sistema, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.36 (dd, J0= 1.8 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 61

4,6-Bis(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfinilbenzil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin

PRIMER 62

4,6-Bis(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilbenzil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridln Po sličnoj proceduri kao onoj opisanoj u primeru 56, ali upotrebom 4,6-bis(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfanilbenzil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-D]piridina (dobijen u primeru 27) umesto 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-ib]piridina, dobijena su naslovljena jedinjenja.

Primer 61: prinos: 69%; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 2.71 (s, 3 H), 5.84 (s, 2 H), 6.83 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2 H), 6.94 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.25 (m, 2 H), 7.61 (HAod AB sistema, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.92 (HBod AB sistema, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 8.34 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H). Primer 62: prinos: 4%; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 3.03 (s, 3 H), 5.87 (s, 2 H), 6.83 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.94 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.26 (m, 2 H), 7.60 (Ha od AB sistema, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.91 (s, 1H), 7.93 (HBod AB sistema, J = 8.2 Hz, 2 H), 8.34 (d, J = 6.3 Hz, 2 H).

PRIMER 63

3-Hloro-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-ef]piridin U rastvor 4,6-bis(4-fiuorofenil)-5-(4-piridi!)-1/-/-pirazol[3,4-£)]piridina (0.20 g, 0.5 mmol, dobijen u primeru 1) u DMF (5 ml), se u atmosferi argona doda A/-hlorosukcinimid (0.10 g, 0.8 mmol) i mešavina se zagreva 5h na 60 °C. Nakon toga se ispere sa 1N rastvorom NaOH i ekstrahuje sa CHCI3i EtOAc. Kombinovane organske faze se suše preko Na2S04i koncentruju do sušenja. Dobijeni sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavine heksan-EtOAc rastućeg polariteta, da se dobije 171 mg naslovljenog jedinjenja (prinos: 79%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 1.61 (široko s, NH + H20), 6.82 (dd, J0= 1.6 Hz, Jm= 4.4 Hz, 2 H), 6.98 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.03 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 8.35 (dd, J0=1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 64

3-Bromo-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1W-pirazol[3,4-d]piridin

U suspenziju 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1/-/-pirazol[3,4-d]piridina (1.00 g, 2.6 mmol, dobijen u primeru 1) u CHCI3(10 ml), se u atmosferi argona dodaje rastvor Br2(0.69 g, 4.3 mmol) u CHCI3(3 ml). Nakon toga se doda acetonitril (4 ml) i mešavina se meša 2 dana na sobnoj temperaturi. Ostatak se koncentruje, rastvori u CHCI3i ispere sa 1 N rastvorom NaOH. Formira se precipitat koji se izdvoji filtriranjem i rastvori sa MeOH. Rastvor se koncentruje i ispere sa 1 N rastvorom NaOH. Zatim se ekstrahuje sa EtOAc, suši preko Na2S04i koncentruje. Ostatak se tretira sa dietil etrom, rastvarač se dekantuje, a dobijeni produkt se suši da se dobije 1.16 g naslovljenog jedinjenja (prinos: 97%).

<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 (TMS): 4.78 (široko s, NH + CD3OD), 6.89 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.93 - 6.99 (složen signal, 4 H), 7.14 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 8.12 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 65

4,6-Bis(4-fluorofenll)-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-fa]piridin-3-karbonitril

U volumetrijsku bocu se, u atmosferi argona, stave 3-bromo-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1/-/-pirazol[3,4-6]piridin (0.20 g, 0.4 mmol, dobijen u primeru 64), bakar cijanid (I)

(0.05 g, 0.6 mmol) i anhidrovani 1-metil-2-pirolidon (1 ml) i zagrevaju 2 h na temperaturi refluksa. Ova reakcija se prenese u 10% vodeni rastvor etilendiamina (4 ml) i ekstrahuje sa CHCI3. U vodenu fazu se doda slani koji se zatim ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovane organske faze se suše preko Na2S04i koncentruju do sušenja. Dobijeni sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavine heksan-EtOAc rastućeg polariteta, da se dobije naslovljeno jedinjenje u čvrstom obliku (prinos: kvantitativan).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3+ CD3OD) 5 (TMS): 4.00 (široko s, NH + CD3OD), 6.80 - 7.40 (složen signal, 12 H), 8.25 (m, 2 H).

PRIMER 66

3-Bromo-4,6-bis(4-fluorofenil)-1-metil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/7]piridin

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 64, ali upotrebom 4,6-bis(4-fluorofenil)-1-metil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridina (dobijen u primeru 9) umesto 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1/-/-pirazol[3,4-6]piridina, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (prinos: 15%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 4.21 (s, 3 H), 6.78 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.93 - 7.02 (složen signal, 4 H), 7.08 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 8.29 (d, J = 6.0 Hz, 2 H).

PRIMER 67

4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1W-pirazol[3,4-/)]piridin-3-karboksamid Rastvor KOH (0.07 g, 1.3 mmol) u 'BuOH (2.5 ml) se u atmosferi argona doda u 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-6]piridin-3-karbonitril (0.05 g, 0.1 mmol, dobijen u primeru 65) i u toku noći zagreva na temperaturi refluksa. Nakon toga se dodaju voda i EtOAc i faze se razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovane organske faze se suše preko Na2S04i koncentruju do sušenja. Dobijeni sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavine heksan-EtOAc rastućeg polariteta, da se dobije 15 mg naslovljenog jedinjenja u čvrstom obliku (prinos: 28%)

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.56 (široko s, NH2+ H20), 6.80 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 - 7.10 (složen signal, 6 H), 7.30 (m, 2 H), 8.30 (d, J = 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 68

3-Aminometil-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3^/)]piridin

UAIH4 (0.06 g, 1.5 mmol) i anhidrovani dietil etar (2 ml) se stave u volumetrijsku bocu. Mešavina se ohladi u ledenom kupatilu i u kapima se doda rastvor 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1A<y->pirazol[3,4-6]piridin-3-karbonitrila (0.15 g, 0.4 mmol, dobijen u primeru 65) u dietil etru (1 ml). Doda se THF (2 ml) i mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Nakon toga se ohladi u ledenom kupatilu i dodaju se, po redu, voda (0.1 ml), THF (0.2 ml), 15% vodeni rastvor NaOH (0.1 ml) i voda (0.3 ml). Dobijeni precipitat se izdvoji filtriranjem i ispere sa THF. Rastvarač filtrata se upari. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavine heksan-EtOAc rastućeg polariteta, da se dobije 71 mg naslovljenog jedinjenja u čvrstom obliku (prinos: 47%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 2.10 (široko s, NH2+ H20) 3.62 (s, 2 H), 6.80 (dd,

J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2 H), 6.93 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.03 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.11(m, 2 H), 7.25 (m, 2 H), 8.30 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 69

4,6-Bis(4-fluoro-3-nitrofenil)-5-(4-plridil)-1H-pirazol[3,4-Jb]plridin

U rastvor 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-5]piridina (0.20 g, 0.5 mmol, dobijen u primeru 1) u conc. H2S04(3 ml), se u atmosferi argona doda 65% rastvor HNO3(0.1 ml, 0.2 mmol). Ova mešavina se zagreva 30 minuta na 90 °C. Nakon toga se ohladi u ledenom kupatilu i podesi na pH = 8 sa 1 N NaOH. Zatim se ekstrahuje sa EtOAc. Organska faza se suši preko Na2S04i koncentruje do sušenja. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavine heksan-EtOAc rastućeg polariteta, da se dobije 69 mg naslovljenog jedinjenja u čvrstom obliku (prinos: 28%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3+ CD3OD) 5 (TMS): 4.28 (s, NH + CD3OD), 7.03 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2 H), 7.22 (dd, J0=2.7 Hz, Jm=10.5 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J0=2.6 Hz, Jm= 10.4 Hz, 1 H), 7.53 (m, 2 H), 7.99 - 8.01 (složen signal, 2 H), 8.13 (m, 1 H), 8.41 (dd,J0=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 70

3-Amino-6-(4-fluorofenil)-5-(4-plridil)-1W-pirazol[3,4-d]piridin

Po proceduri koja je slična onoj opisanoj u referentnom primeru 15 deo c, ali upotrebom 6-hloro-2-(4-fluorofenil)-3,4'-bipiridin-5-karbonitrila (dobijen u referentnom primeru 12) umesto 3-(1-benzilpiperidin-4-il)-3-oksopropionitrila, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (prinos: 41%).

<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 (TMS): 4.38 (s, NH2+ CD3OD), 7.05 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.26 (dd, J0 = 1.6 Hz, Jm= 4.6 Hz, 2 H), 7.39 (m, 2 H), 8.27 (s, 1 H), 8.42 (dd, J0= 1.4 Hz, Jm = 4.6 Hz, 2 H).

PRIMER 71

3- Amino-6-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin

Po proceduri koja je slična onoj opisanoj u referentnom primeru 15 deo c, ali upotrebom 6-hloro-2-(4-fluorofenil)-3,4'-bipiridin-5-karbonitrila (dobijen u referentnom primeru 12) umesto 3-(1-benzilpiperidin-4-il)-3-oksopropionitrila i metilhidrazina umesto hidrazin monohidrata, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (prinos: 70%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 4.00 (s, 3 H), 4.17 (široko s, 2 H), 6.98 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.09 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 7.37 (m, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 8.50 (dd, Jo* 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H).

PRIMER 72

4- [6-(4-Fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-/>]piridin-4-il]fenol U rastvor 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)etanona (0.30 g, 1.4 mmol, dobijen u referentnom primeru 1) u 2-metoksietanolu (2 ml), se u atmosferi argona dodaju 3-amino-2H-pirazol (0.13 g, 1.5 mmol), 4-hidroksibenzaldehid (0.17 g, 1.4 mmol), 2-metoksietanol (2 ml) i 37% HCI (0.04 g, 0.4 mmol). Mešavina se zagreva na temperaturi refluksa u toku noći. Nakon toga se ostavi da se ohladi i koncentruje. Dobijeni čvrsti produkt se rastvori u CHCI3i nekoliko kapi MeOH. Doda se zasićeni NaHC03i vodena faza se 3 puta ekstrahuje sa CHCI3. Kombinovane organske faze se suše preko Na2S04i koncentruju do sušenja. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavine heksan-EtOAc rastućeg polariteta, da se dobije 0.22 g željenog jedinjenja (prinos: 41%).

LC-MS (postupak 1): tR= 5.56 min; m/z = 383.0 [M+H]<+>.

PRIMER 73

2-(2,2-Dietoksietil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/)]piridin

PRIMER 74

1-(2,2-Dietoksietil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-pirldll)pirazol[3,4-/}]piridin

U volumetrijsku bocu se u atmosferi argona stave 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-ib]piridin (0.20 g, 0.5 mmol, dobijen u primeru 1), KOH (0.03 g, 0.5 mmol), 2-bromo-1,1-dietoksietan (0.10 g, 0.5 mmol) i 1-metoksi-2-(2-metoksietoksi)etan (2 ml). Mešavina se zagreje 100 °C i na ovoj temperaturi meša u toku noći. Nakon toga se ostavi da se ohladi i doda se mešavina H20-EtOAc. Faze se razdvoje, a vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovane organske faze se suše preko Na2S04i koncentruju do sušenja. Dobijeni sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavine heksan-EtOAc rastućeg polariteta, da se dobije 139 mg 2-(2,2-dietoksietil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-D]piridina (prinos: 53%) i 60 mg 1-(2,2-dietoksietil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-ib]piridina (prinos: 24%). Primer 73:<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 3.50 (m, 2 H), 3.73 (m, 2 H), 4.49 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 5.06 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 6.83 (dd, J0= 1.4 Hz, Jm= 4.4 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 8.32 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

Primer 74:<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.21 (t, J = 6.9 Hz, 6 H), 3.58 (m, 2 H), 3.82 (m, 2 H), 4.74 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 5.19 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.81 (dd,J0 =1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2 H), 6.92 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.25 (m, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 8.32 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 75

4,6-Bis(4-fluorofenil)-1-metil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/)]plridin-3-karbonitril

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 65, ali upotrebom 3-bromo-4,6-bis(4-fluorofenil)-1-metil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-fo]piridina (dobijen u primeru 66) umesto 3-bromo-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1 H-pirazol[3,4-o]piridina, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (prinos: 48%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 4.32 (s, 3 H), 6.81 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 6.96 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.05 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 8.35 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 76

3-Bromo-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-plrazol[3,4-b]piridin

U rastvor 3-amino-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-o]piridina (0.20 g, 0.7 mmol, dobijen u primeru 70) u 48% rastvoru HBr (1 ml) na 0 °C se u toku 15 minuta, održavajući temperaturu na 0-5 °C, u kapima doda rastvor NaN02(0.05 g, 0.7 mmol) u vodi (0.1 ml). Mešavina se meša 15 minuta na ovoj temperaturi. Nakon toga se na 0°C polako dodaje rastvor CuBr (0.24 g, 1.7 mmol) u 48% rastvoru HBr (1 ml). Dobijeni rastvor se meša 3h na 0 °C. Ostavi se da postigne sobnu temperaturu i neutrališe na pH = 7 sa zasićenim natrijum bikarbonatom i 30% vodenim rastvorom NH3. Izvrši se filtriranje i čvrsti deo se ispere sa mešavinom CH2CI2i vode. Organska faza se ispere sa 1 N rastvorom NaOH, a vodena faza ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovane organske faze se suše preko Na2S04 i koncentruju do sušenja. Dobijeni sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavine CHCI3-MeOH rastućeg polariteta, da se dobije 50 mg naslovljenog jedinjenja (prinos: 21%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3+ CD3OD) 5 (TMS): 4.24 (s, NH + CD3OD), 6.92 (m, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 6.0 Hz, 2 H).

PRIMER 77

6-FluorofeniI-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-Jb]piridin 3-Amino-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1/-/-pirazol[3,4-6]piridin (0.20 g, 0.7 mmol, dobijen u primeru 70) i rastvor H3PO2(0.2 ml, 2.0 mmol) u vodi (2 ml) se mešaju i ostave da se ohlade na 5 °C. Nakon toga se u kapima doda rastvor NaN02(0.10 g, 1.4 mmol) u vodi (0.4 ml). Ova reakcija se meša 30 minuta na 5 °C, ostavi da postigne sobnu temperaturu i meša 4h na sobnoj temperaturi. Neutrališe se sa 1 N rastvorom NaOH i ekstrahuje sa CHCI3. Kombinovane organske faze se suše preko Na2S04i koncentruju do sušenja. Dobijeni sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavine heksan-EtOAc rastućeg polariteta, da se dobije 63 mg naslovljenog jedinjenja (prinos: 33%).

<1>H NMR (300 MHz, MeOH + CDCI3) 5 (TMS): 3.46 (s, NH + CD3OD), 6.92 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.07 (dd, J0= 1.6 Hz, Jm= 4.4 Hz, 2 H), 7.26 (m, 2 H), 8.08 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.37 (dd, J0=1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 78

<y>V-Metil-[3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-d]piridin-2-il]propil]amin

U rastvor 2-(3-hloropropil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-ib]piridina (0.07 g, 0.1 mmol, dobijen u primeru 16) u acetonitrilu (0.3 ml), u atmosferi argona, se doda metilamin (1.8 ml 33% rastvor u EtOH, 14.6 mmol). Reakcija se zagreva 3 dana na 60°C, a nakon 24 i 48 h, tim redom, se dodaju metilamin (0.9 ml i 3.6 ml 33% rastvora u EtOH). Organska faza se suši preko Na2S04i koncentruje do sušenja. Dobijeni sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavine EtOAc-MeOH rastućeg polariteta, da se dobije 24 mg naslovljenog jedinjenja u čvrstom obliku (prinos: 29%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 2.00 (široko s, NH + H20), 2.53 (m, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.99 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 4.67 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J0=1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 8.32 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 79

[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-D]piridin-2-il]metanol

Suspenzija 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-D]piridina (0.20 g, 0.5 mmol, dobijen u primeru 1) u 30-40% vodenom rastvoru formaldehida (0.9 ml) se 4h meša na 130 °C u atmosferi argona. Rastvarač se koncentruje, a ostatak se rastvori u CHCI3i vodi I faze se razdvoje. Organska faza se suši preko Na2S04i koncentruje do sušenja. Dobijeni sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavine heksan-EtOAc rastućeg polariteta, da se dobije 140 mg naslovljenog jedinjenja u čvrstom obliku (prinos: 65%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 3.5 (t, 1 H, OH), 6.11 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 6.85 (dd, J0 = 1.8 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2 H), 6.97 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.08 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.16 (m, 2 H), 7.31 (m, 2 H), 7.97 (s, 1 H), 8.37 (dd, J0= 1.6 Hz, Jm= 4.3 Hz, 2 H).

PRIMER 80

2-[4,6-Bls(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/)]piridin-2-il]-W,A/-dimetilacetamid

PRIMER 81

2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridM)pirazol[3,4-/)]piridin-1-il]-/V,A/-dimetilacetamid

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primerima 73 i 74, ali upotrebom 2-hloro-A/,A/-dimetilacetamida umesto 2-bromo-1,1-dietoksietana, dobijena su naslovljena jedinjenja.

= 8.6 Hz, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 7.23 (m, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 8.31 (dd, J0= 1.6 Hz, Jm= 4.3 Hz, 2 H).

PRIMER 82

4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-[2-(2-metoksietoksi)etil]-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/)]piridin

PRIMER 83

4,6-Bis(4-fluorofenll)-1-[2-(2-metoksietoksi)etil]-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primerima 6 i 7, ali upotrebom 1-bromo-2-(2-metoksietoksi)etana umesto jodoetana, dobijena su naslovljena jedinjenja. Primer 82: prinos: 27%;<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 (TMS): 3.28 (s, 3 H), 3.45 (m, 2 H), 3.57 (m, 2 H), 4.05 (t, J= 5.1 Hz, 2 H), 4.63 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.93 (s, 1 H), 8.31 (dd, J0= 1.6 Hz, Jm=4.4 Hz, 2 H).

Primer 83: prinos: 19%; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 3.32 (s, 3 H), 3.50 (m, 2 H), 3.68 (m, 2 H), 4.08 (t, J= 6.0 Hz, 2 H), 4.81 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.81 (dd, J0 = 1.4 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2 H), 6.92 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.26 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.32 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 84

4,6-Bis(4-fluorofenH)-2-[3-(morfolin-4-il)propil]-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin a) 3-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/>]piridin-2-il]propilmetansulfonat Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 12 deo b, ali upotrebom 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]propan-1-ola (dobijen u primeru 18) umesto 2-[1-(te/"c-butoksikarbonil)piperidin-4-il]etanola, dobijeno je željeno jedinjenje (prinos: kvantitativan).

b) naslovljeno jedinjenje

U volumetrijsku bocu se u atmosferi argona stave 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/)]piridin-2-il]propil metansulfonat (0.10 g, 0.2 mmol, dobijen u delu a), Nal (0.003 g, 0.02 mmol), morfolin (0.03 g, 0.4 mmol) i 1,2-dimetoksietan (2 ml). Mešavina se zagreje na 90 °C i meša na ovoj temperature u toku noći. Doda se mešavina vode i EtOAc. Faze se razdvoje. Vodena faza se razdvoji sa EtOAc. Organska faza se suši preko Na2S04i koncentruje do sušenja. Dobijeni sirovi produkt mešavina vode i EtOAc. Faze se razdvoje. Vodena faza se razdvoji sa EtOAc. Organska faza se suši preko Na2S04i koncentruje do sušenja. Dobijeni sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavine EtOAc-MeOH rastućeg polariteta, da se dobije 37 mg naslovljenog jedinjenja (prinos: 36%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 2.27 (m, 2 H), 2.30 - 2.43 (složen signal, 6 H), 3.69 (m, 4 H), 4.53 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J0= 1.6 Hz, Jm= 4.4 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.31 (m, 2 H), 7.81 (s, 1 H), 8.32 (dd,J0= 1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2 H).

PRIMER 85

4,6-Bis(6-hloropiridin-3-il)-2-metil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin

PRIMER 86

4,6-Bis(6-hloropiridin-3-il)-1-metil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primerima 73 i 74, ali upotrebom 4,6-bis(6-hloropiridin-3-il)-5-(4-piridil)-1/-/-pirazol[3,4-b]piridina (dobijen u primeru 40) umesto 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1/-/-pirazol[3,4-b]piridina i jodometana umesto 2-bromo-1,1-dietoksietana, dobijena su naslovljena jedinjenja.

Primer 85: prinos: 26%; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.56 (s, NH + H20), 4.32 (s, 3 H), 6.88 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.31 (m, 2 H), 7.58 (dd, J0=2.4 Hz, Jm = 8.4 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.37 (dd, JG=2.4 Hz, Jm = 6.9 Hz, 2 H), 8.43 (dd, J0=1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2 H).

Primer 86: prinos: 27%; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.57 (s, NH + H20), 4.26 (s, 3 H), 6.88 (dd, J0= 1.8 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J 0 = 2.4 Hz, Jm = 8.1 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J 0 = 2.6 Hz, Jm = 8.2 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.43 - 8.45 (složen signal, 3 H)

PRIMER 87

4,6-Bis(6-hloropiridin-3-il)-3-metil-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-/)]piridin

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 1 postupak A, ali upotrebom 1-(6-hloropiridin-3-il)-2-(4-piridil)etanona (dobijen u referentnom primeru 9) umesto 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)etanona i 3-amino-5-metil-2/-/-pirazola umesto 3-amino-2/-/- pirazola, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (prinos: 9%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3+ CD3OD) 8 (TMS): 2.09 (s, 3 H), 3.51 (s, NH + H20), 6.92 (m, 2 H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.54 (dd, J0= 2.4 Hz, Jm= 8.4 Hz, 1 H), 8.26 (široko s, 1 H), 8.35 - 8.38 (složen signal, 3 H).

PRIMER 88

4,6-Bis(6-metilpiridin-3-il)-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-b]piridin

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 1 postupak A, ali upotrebom 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-(4-piridil)etanona (dobijen u referentnom primeru 13) umesto 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)etanona, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (prinos: 23%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.59 (s, NH + H20), 2.59 (s, 6 H), 6.90 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.33 (m, 2 H), 7.99 (s, 1 H), 8.39 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 8.47 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.80 (široko s, 1 H).

PRIMER 89

4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-(2-ftalmidetil)- 5-(4-piridil)pirazol[3,4-/>]piridin

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primerima 6 i 7, ali upotrebomN-( 2-bromoetil)ftalmida umesto jodometana, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (prinos: 29%).<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 4.32 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 4.76 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.81 (dd, J0= 1.6 Hz, Jm= 4.4 Hz, 2 H), 6.88 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.95 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.07 (m, 2 H), 7.25 (m, 2 H), 7.50 (m, 2 H), 7.61 (s, 1 H), 7.71 (m, 2 H), 8.32 (dd, J0= 1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H).

PRIMER 90

2-(2-Aminoetil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-plridil)pirazol[3,4-6]piridin

U rastvor 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(2-ftalmidetil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridina (0.09 g, 0.2 mmol, dobijen u primeru 89) u EtOH (2 ml), se doda hidrazin monohidrat (0.02 g, 0.3 mmol) i mešavina zagreva 3h na temperaturi refluksa. Doda se mešavina vode i EtOAc. Faze se razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc. Organska faza se suši preko Na2S04i koncentruje do sušenja. Dobijeni sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavine CHCb-MeOH rastućeg polariteta, da se dobije 57 mg naslovljenog jedinjenja (prinos: 83%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.57 (s, NH2+ H20), 3.38 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 4.49 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.8 Hz, 2 H),

7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7.31 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 8.32 (dd, J0= 1.6 Hz, Jm= 4.6 Hz, 2 H).

PRIMER 91

2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridin-2-il]etanol

Rastvor 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-[2-(tetrahidropiran-2-iloksi)etil]pirazol[3,4-b]piridina (1.08 g, 2.09 mmol, dobijen u primeru 24) u 4:2:1 mešavini AcOH:THF:H20 (42 ml) se zagreva u toku noći na 55 °C. Mešavina se ostavi da se ohladi, zaalkališe sa zasićenim NaHCC>3 i ekstrahuje sa EtOAc. Organska faza se suši preko Na2S04i koncentruje do sušenja. Dobijeni sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavine heksan-EtOAc rastućeg polariteta, da se dobije 0.78 g naslovljenog jedinjenja (prinos: 87%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.61 (široko s, OH + H20), 4.21 (t, J = 4.7 Hz, 2 H), 4.58 (t, J = 4.7 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J0 = 1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2 H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 8.33 (dd, J0= 1.6 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER92

6-(4-Fluorofenil)-2-metil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primerima 6 i 7, ali upotrebom 6-fluorofenil-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-t»]piridina (dobijen u primeru 77) umesto 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1/-/-pirazol[3,4-b]piridina i jodometana umesto jodoetana, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (prinos: 35%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.56 (široko s, NH + H20), 4.31 (s, 3 H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.11 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.41 (m, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.51 (d, J = 6.0 Hz, 2 H).

PRIMER93

4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-(3-ftalmidpropil)- 5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primerima 6 i 7, ali upotrebom A/-(3-bromopropil)ftalmida umesto jodoetana, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (prinos: 31%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 2.54 (q, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.79 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.50 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2H),7.02 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.17 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.71 (m, 2 H), 7.83 (m, 2 H), 7.93 (s, 1 H), 8.32 (dd, JG=1.6 Hz, Jm=4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 94

2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]acetaldehid

U volumetrijsku bocu se stave 2-(2,2-dietoksietil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin (0.31 g, 0.6 mmol, dobijen u primeru 73) i 1 N rastvor HCI (2.6 ml). Mešavina se zagreva 1 sat na 100 °C. Ostavi se da se ohladi, podesi na pH = 7 i ekstrahuje sa EtOAc. Organska faza se suši preko Na2S04i koncentruje do sušenja. Dobijeni sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavine heksan-EtOAc rastućeg polariteta, da se dobije 166 mg naslovljenog jedinjenja (prinos: 65%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 (TMS): 5.26 (s, 2 H), 6.83 (dd, J0= 1.4 Hz, Jm= 4.4 Hz, 2 H), 6.91 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 8.31 (m, 2 H), 9.85 (s, 1 H).

PRIMER 95

2-(3-Aminopropil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/)]piridin

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 90, ali upotrebom 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(3-ftalmidpropil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-o]piridina (dobijen u primeru 93) umesto 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(2-ftalmidetil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridina, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (prinos: 49%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 (TMS): 1.54 (s, NH2+ H20), 2.19 (m, 2 H), 2.76 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 4.57 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J0= 1.6 Hz, Jm= 4.4 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.81 (s, 1 H), 8.32 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2 H).

PRIMER96

/v^[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-pirid"^

butoksikarbonil)piperidin-4-karboksamid

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 48, ali upotrebom1-(ferc-butoksikarbonil)piperidin-4-karboksilne kiseline umesto 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-o]piridin-2-il]acetatne kiseline i 3-aminometil-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina (dobijen u primeru 68) umesto morfolina, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (prinos: 26%).

PRIMER97

A/-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-ilmetil]piperidin-4-

karboksamid

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 36, ali upotrebom A/-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-bp 4-karboksamida (dobijen u primeru 96) umesto 2-[1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-Z)]piridina, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (prinos: 63%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.40 - 1.90 (složen signal, 3 H + H20), 2.18 (m, 2 H), 2.63 (m, 2 H), 3.13 (m, 2 H), 4.15 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 5.20 (široko s, 1H, NH), 6.20 (široko s, 1 H, NH), 6.78 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 6.94 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.03 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.08 - 7.14 (složen signal, 4 H), 8.30 (dd, J0= 1.6 Hz, Jm= 4.4 Hz, 2 H).

PRIMER98

2-(3-Benziloksipropil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin

PRIMER 99

1-(3-Benziloksipropil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-Jb]plridin

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primerima 6 i 7, ali upotrebom 3-bromopropanol benz etra umesto jodoetana, dobijena su naslovljena jedinjenja.

Primer 98: prinos: 43%; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 2.38 (m, 2 H), 3.48 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 4.57 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.10 (m, 2 H), 7.26 - 7.32 (složen signal, 7 H), 7.73 (s, 1 H), 8.32 (dd, J0= 1.8 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

Primer 99: prinos: 20%;<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 2.19 (m, 2 H), 3.58 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.75 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 6.81 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.12 (m, 2 H), 7.24 -7.33 (složen signal, 7 H), 7.86 (s, 1 H), 8.32 (dd, J0= 1.6 Hz, Jm= 4.4 Hz, 2 H).

PRIMER 100

A/,W-Dletil-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/}]plridin-2-il]e

PRIMER 101

rV,W-Dietil-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-1-il]etil]am

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primerima 6 i 7, ali upotrebom A/-(2-hloroetil)dietilamin hidrohlorida umesto jodoetana i 2 ekvivalenta KOH, dobijena su naslovljena jedinjenja.

Primer 100: prinos: 5%; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 6 H), 2.56 (c, J = 7.1 Hz, 4 H), 3.08 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 4.48 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 8.32 (dd, J0= 1.5 Hz,Jm=4.5 Hz, 2 H).

Primer 101: prinos: 73%; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 6 H), 2.66 (c, J = 7.2 Hz, 4 H), 3.09 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.69 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2 H), 6.92 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.98 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.26 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 8.32 (dd, J0=1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 102

4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-(3-piridilmetil)pirazol[3,4-b]piridin

PRIMER 103

4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1-(3-piridilmetil)pirazol[3,4-b]piridin

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primerima 6 i 7, ali upotrebom 3-hlorometilpiridin hidrohlorida umesto jodoetana, dobijena su naslovljena jedinjenja. Primer 102: prinos: 16%; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 5.63 (s, 2 H), 6.81 (dd, J0= 1.8 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.10 (m, 2 H), 7.31 (m, 2 H), 7.82 (m, 2 H), 8.32 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 8.61 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.8 Hz, 2 H), 8.68 (s, 1 H).

Primer 103: prinos: 22%; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 5.80 (s, 2 H), 6.81 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2 H), 6.94 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 7.79 (m, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 8.32 (dd, J0= 1.4 Hz, Jm=4.4Hz, 2 H), 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 8.75 (s, 1 H).

PRIMER 104

<y>v,/V-Dimetil-[3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/)]piridin-2-

il]propil]amin

PRIMER 105

A/,W-Dimetil-[3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-1-

il]propil]amin

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primerima 6 i 7, ali upotrebom A/-(3-hloropropil)dimetilamin hidrohlorida umesto jodoetana, dobijena su naslovljena jedinjenja.

Primer 104: 22%;<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 (TMS): 2.21 -2.29 (složen signal, 10 H), 4.51 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J0 = 1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.81 (s, 1 H), 8.31 (dd, J0= 1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H).

Primer 105: prinos: 19%;<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 2.18 - 2.27 (složen signal, 8 H), 2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.65 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 6.93 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.32 (dd, J0 = 1.5 Hz,Jm=4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 106

1-[2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]etil]piperidin-4-ol U volumetrijsku bocu, u atmosferi argona, se stave 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridin-2-il]acetaldehid (0.08 g, 0.2 mmol, dobijen u primeru 94), natrijum triacetoksiborohidrid (0.08 g, 0.4 mmol), 4-hidroksipiperidin (0.02 g, 0.2 mmol) i 1,2-dihloroetan (3 ml). Mešavina se meša u toku noči na sobnoj temperaturi. Mešavina se koncentruje i doda se mešavina vode i EtOAc. Faze se razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc. Organska faza se suši preko Na2S04i koncentruje do sušenja. Dobijeni sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavine EtOAc-MeOH rastućeg polariteta, da se dobije 19 mg naslovljenog jedinjenja (prinos: 20%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.57 (široko s 1 H + OH + H20), 1.85 (m, 2 H), 2.05 (m, 2 H), 2.30 (m, 2 H), 2.80 (m, 2 H), 3.01 (m, 2 H), 4.54 (m, 2 H), 6.83 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 8.34 (dd, J0= 1.6 Hz, Jm= 4.4 Hz, 2 H).

PRIMER 107

3-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-Jb]piridin-2-il]-2-hidroksipropan-1-ol PRIMER 108

3-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-1 -il]-2-hidroksipropan-1-ol Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primerima 6 i 7, ali upotrebom 3-bromopropan-1,2-diola umesto jodoetana, dobijena su naslovljena jedinjenja.

Primer 107: prinos: 17%;<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 3.49 (s, 1H, OH), 3.72 (m, 2 H), 4.32 (m, 1 H), 4.60 (m, 2 H), 5.30 (s, 1H, OH), 6.83 (dd, J0 = 1.6 Hz,Jm= 4.4 Hz, 2 H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 8.32 (dd, J0=1.6 Hz, Jm=4.4 Hz, 2 H).

Primer 108: prinos: 26%;<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 3.65 (m, 2 H), 4.26 (m, 1 H), 4.78 (m, 2 H), 5.30 (s, 2 H, OH), 6.82 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 6.94 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.03 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 8.34 (dd, J0=1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 109

4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridll)-2-(4-piridilmetil)pirazol[3,4-d]piridin

PRIMER 110

4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1 -(4-piridilmetil)pirazol[3,4-b]piridin

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primerima 6 i 7, ali upotrebom 4-hlorometilpiridin hidrohlorida umesto jodoetana, dobijena su naslovljena jedinjenja. Primer 109: prinos: 29%;<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 5.63 (s, 2 H), 6.83 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.12 (m, 2 H), 7.23 - 7.33 (složen signal, 4 H), 7.84 (s, 1 H), 8.32 (dd, J0= 1.5 Hz,Jm= 4.5 Hz, 2 H), 8.61 (dd, J0=1.5 Hz,Jm=4.8 Hz, 2 H).

Primer 110: prinos: 15%; 5.80 (s, 2 H), 6.82 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 6.93 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.20 - 7.26 (složen signal, 4 H), 7.93 (s, 1 H), 8.34 (dd, J0=1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2 H), 8.61 (dd, J0=1.5 Hz, Jm=4.8 Hz, 2H).

PRIMER 111

//-(ferc-Butoksikarbonil)-[1-[3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/j]piridin-2-il]propil]piperidin-4-il]amin

U rastvor 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridin-2-il]propil metansulfonata (0.15 g, 0.3 mmol, dobijenog u primeru 84, deo a) u acetonitrilu (2 ml) se u atmosferi argona doda A/-(terc-butoksikarbonil)-A/-(4-piperidil)amin (0.12 g, 0.6 mmol) i u toku noći zagreva na 60 °C. Nakon toga se doda mešavina CHCI3i zasićenog NaHCC>3. Faze se razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa CHCI3. Organska faza se suši preko Na2S04i koncentruje do sušenja. Dobijeni sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavine EtOAc-MeOH rastućeg polariteta, da se dobije 40 mg naslovljenog jedinjenja (prinos: 22%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 1.44 (široko s, 2 H + NH2+ H20), 1.95 (m, 2 H), 2.06 (m, 2 H), 2.25 (m, 2 H), 2.35 (m, 2 H), 3.46 (m, 2 H), 4.40 (m, 1 H), 4.51 (t, 2 H), 6.83 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 8.32 (d, J = 6.0 Hz, 2 H).

PRIMER 112

2-[1-(ferc-Butoksikarbonil)piperidin-4-il]-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-Jbjpiridin

PRIMER 113

1-[1-(ferc-Butoksikarbonil)piperidin-4-il]-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-

ibjpiridin

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primerima 6 i 7, ali upotrebom 6-fluorofenil-5-(4-piridil)-1/-/-pirazol[3,4-/?]piridina (dobijen u primeru 77) umesto 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1 H-pirazol[3,4-/)]piridina i 1 -(ferc-butoksikarbonil)piperidin-4-il metansulfonata (dobijen u primeru 14 deo a) umesto jodoetana, dobijena su naslovljena jedinjenja.

Primer 112: prinos: 26%; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.50 (s, 9 H), 2.17-2.32 (složen signal, 2 H), 2.99 (m, 2 H), 4.33 (m, 2 H), 4.60 (m, 1 H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.11 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2 H), 7.41 (m, 2 H), 8.06 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.52 (dd, J0 = 1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2 H).

Primer 113: prinos: 55%; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.50 (s, 9 H), 2.04 (m, 2 H), 2.30 (m, 2 H), 3.00 (m, 2 H), 4.42 (m, 2 H), 5.10 (m, 1 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.10 (dd, J0= 1.6 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 7.37 (m, 2 H), 8.07 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.52 (dd, J0=1.8 Hz, Jm=4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 114

3-Metil-4,6-bis(6-metilpiridin-3-il)-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-/>]piridin

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 1 postupak A, ali upotrebom 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-(4-piridil)etanona (dobijen u referentnom primeru 13) umesto 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)etanona i 3-amino-5-metil-2/-/-pirazola umesto 3-amino-2/7-pirazola, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (prinos: 24%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 (TMS): 2.07 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 6.85 (m, 2 H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 8.10 (dd, J0= 2.4 Hz, Jm= 8.1 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 8.38 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 10.74 (široko s, NH).

PRIMER 115

1-[3-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/)]piridin-2-il]propil]piperidin-4-

onA

U volumetrijsku bocu se, u atmosferi argona, stave 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]propil metansulfonat (0.15 g, 0.3 mmol, dobijen u primeru 84 deo a), Nal (0.008 g, 0.06 mmol), 4-piperidon monohidrat hidrohlorid (0.04 g, 0.3 mmol), K2C03(0.07 g, 0.5 mmol) i DMF (2 ml). Mešavina se zagreva 24h na 60 °C. Ostavi se da se ohladi, a nakon toga se doda mešavina vode i EtOAc. Faze se razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc. Organska faza se suši preko Na2S04i koncentruje do sušenja. Dobijeni sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavine EtOAc-MeOH rastućeg polariteta, da se dobije 16 mg naslovljenog jedinjenja (prinos: 10%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.57 (široko s, 4 H + H20), 2.30 (m, 2 H), 2.42 (m, 2 H), 2.48 (m, 2 H), 2.73 (t, 2 H), 4.55 (t, 2 H), 6.83 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.18 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 8.32 (d, J = 6.0 Hz, 2 H).

PRIMER 116

A/-(ferc-Butoksikarbonil)-[1 -[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-]piridin-2-il]etil]piperidin-4-il]amin

a) 2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/)]piridin-2-il]etil metansulfonatPo sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 12 deo b, ali upotrebom 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-£)]piridin-2-il]etanola (dobijen u primeru 91) umesto 2-[1-(rerc-butoksikarbonil)piperidin-4-il]etanola, dobijeno je željeno jedinjenje (prinos: kvantitativan),

b) naslovljeno jedinjenje

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 111, ali upotrebom 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]etil metansulfonata (dobijen u delu a) umesto 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]propil metansulfonata, dobijeno je željeno jedinjenje (prinos: 66%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 1.44 (s, 9 H), 1.57 (široko s, 1 H + NH + H20), 1.90 (m, 2 H), 2.22 (m, 2 H), 2.82 (m, 2 H), 3.01 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.45 (m, 1 H), 4.40 (m, 1 H), 4.52 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 6.82 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 8.31 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 117

/V-Metil-[1-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridin-2-

il]etil]piperidin-4-il]amin

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 111, ali upotrebom 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-jb]piridin-2-il]etil metansulfonata (dobijen u primeru 116 deo a) umesto 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-ib]piridin-2-il]propil metansulfonata i A/-metil-A/-(piperidin-4-il)amina umesto A/-(terc-butoksikarbonil)-/V-(4-piperidil)amina, dobijeno je željeno jedinjenje (prinos: 50%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 1.61 (široko s, 1 H + NH + H20), 2.28 (s, 3 H), 2.41 (m, 4 H), 2.57 (m, 4 H), 3.03 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 8.32 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 118

[1 -[3-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]propil]piperidin-4-

irjamin

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 36, ali upotrebom/V-(terc-butoksikarbonil)-[1-[3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridin-2-il]propil]piperidin-4-il]amina (dobijen u primeru 111) umesto2-[1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridina, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (prinos: 89%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.35 (m, 2 H), 1.62 (široko s NH2+ H20), 1.85 (m, 2 H), 2.03 (m, 2 H), 2.25 (m, 2 H), 2.36 (m, 2 H), 2.70 (m, 1 H), 2.82 (m, 2 H), 4.52 (d, J

= 6.6 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t,

J = 8.6 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.81 (s, 1 H), 8.31 (dd, J0= 1.6 Hz, Jm= 4.4 Hz, 2 H).

PRIMER 119

2-[1-[2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]etil]piperidin-4-il]etanol

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 111, ali upotrebom 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-jb]piridin-2-il]etil metansulfonata (dobijen u primeru 116 deo a) umesto 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]propil metansulfonata i 2-(4-piperidil)etanola umesto A/-(terc-butoksikarbonil)-A/-(4-piperidil)amina, dobijeno je željeno jedinjenje (prinos: 50%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.48 - 1.53 (složen signal, 5 H), 2.11 (m, 2 H), 2.88 (m, 2 H), 2.99 (m, 2 H), 3.70 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.32 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 120

[1-[2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]etil]piperidin-4-il]amin

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 36, ali upotrebomA/-(terc-butoksikarbonil)-[1-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]etil]piperidin-4-il]amina (dobijen u primeru 116) umesto2-[1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridina, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (prinos: 77%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.38 (m, 2 H), 1.78 (široko s, 2 H + NH2+ H20), 2.18 (m, 2 H), 2.75 (m, 1 H), 2.84 (m, 2 H), 3.02 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.54 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 6.82 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.84 (s, 1 H), 8.31 (d, J = 6.0 Hz, 2 H).

PRIMER 121

6-(4-Fluorofenil)-2-(4-piperidil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/?]piridin

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 36, ali upotrebom2-[1-(ferc-butoksikarbonil)piperidin-4-il]-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridina (dobijen u primeru 112) umesto 2-[1-(ferc-butoksikarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridina, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (prinos: 77%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.89 (m, NH + H20), 2.25 (m, 2 H), 2.30 (m, 2 H), 2.89 (m, 2 H), 3.34 (m, 2 H), 4.60 (m, 1 H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.11 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2 H), 7.40 (m, 2 H), 8.07 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.51 (dd, J0= 1.6 Hz, Jm=4.4 Hz, 2 H).

PRIMER 122

6-(4-Fluorofenil)-1-(4-piperidil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/)]piridin

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 36, ali upotrebom1-[1-(ferc-butoksikarbonil)piperidin-4-il]-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-£)]piridina (dobijen u primeru 113) umesto 2-[1-(ferc-butoksikarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridina, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (prinos: kvantitativan).<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.60 (m, NH + H20), 2.42 (m, 2 H), 2.67 (m 2 H), 3.28 (m, 2 H), 3.72 (m, 2 H), 5.28 (m, 1 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.11 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 7.37 (m, 2 H), 8.10 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.54 (dd, J0= 1.6 Hz, Jm=4.4 Hz, 2 H).

PRIMER 123

3-Amino-5-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]-6-[3-(trifluorometM)fenil]-1/<y->pirazol[3,4-Jbjpiridin

Po sličnoj proceduri kao ona koja je opisana u referentnom primeru 15 deo c, ali upotrebom 2-hloro-5-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]-6-[3-(trifluorometil)fenil]piridin-3-karbonitrila (dobijen u referentnom primeru 14) umesto 3-(1-benzilpiperidin-4-il)-3-oksopropionitrila, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (prinos: 78%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 2.44 (s, 3 H), 4.32 (široko s, NH2), 6.61 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.44 - 7.84 (složen signal, 2 H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 9.55 (široko s, NH).

PRIMER 124

4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-[3-[1-(ferc-butokslkarbonil)piperazin-4-ll]propil]-5-(4-

piridil)pirazol[3,4-b]piridin

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 84 deo b, ali upotrebom1-(ferc-butoksikarbonil)piperazina umesto morfolina i adding trietilamin (1.5 equivalents), dobijeno je željeno jedinjenje (prinos: 14%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 2.66 (m, 2 H), 2.98 (m, 4 H), 3.10 (m, 2 H), 3.66 - 3.74 (složen signal, 4 H), 4.66 (m, 2 H), 6.85 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.98 (s, 1 H), 8.32 (dd, J0=1.5 Hz,Jm=4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 125

4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-[3-(piperazin-1-il)propil]-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 36, ali upotrebom 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-[3-[1-(ferc-butoksikarbonil)piperazin-4-il]propil]-5-(4-piridil)pirazol[3,4-bjpiridina (dobijen u primeru 124) umesto 2-[1-(ferc-butoksikarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridina, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (prinos: kvantitativan).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.78 (široko s, 2 H + NH + H20), 2.26 (m, 2 H), 2.40 - 2.59 (složen signal, 6 H), 3.04 (m, 2 H), 4.52 (m, 2 H), 6.83 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 8.31 (dd, J0=1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 126

5-[2-(Metilsulfanil)pirimidin-4-il]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridin

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 77, ali upotrebom 3-amino-5-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-1/-/-pirazol[3,4-b]piridina (dobijen u primeru 123) umesto 3-amino-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1/-/-pirazol[3,4-b]piridina, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (prinos: 34%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.55 (široko s, NH + H20), 6.70 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.50 (m, 2 H), 7.72 (m, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.35 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H).

PRIMER 127

5-[2-(MetilsulfonH)pirimidin-4-il]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol[3,4-jb]piridin

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 56, ali upotrebom 5-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-1/-/-pirazol[3,4-b]piridina (dobijen u primeru 126) umesto 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-bjpiridina i 2 ekvivalenta m-hloroperbenzoeve kiseline, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (prinos: kvantitativan).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 1.56 (široko s, NH + H20), 3.22 (s, 3 H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 7.71 (m, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.71 (m, 2 H).

PRIMER 128

(1S)-^-(1-Feniletil)-[4-[6-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol[3,4-ft]piridin-5-

il]pirimidin-2-il]amin

Mešavina 5-[2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol[3,4-ojpiridina (0.55 g, 0.13 mmol, dobijen u primeru 127) i (1S)-1-feniletilamina (0.16 g, 1.3 mmol) se zagreva 1h na 100 °C. Ostavi se da se ohladi, a dobijeni sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavine EtOAc-heksan rastućeg polariteta, da se dobije 10 mg naslovljenog jedinjenja (prinos: 16%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3+ CD3OD) 8 (TMS): 1.50 (d, 3 H), 3.80 (široko s, 2 NH + H20), 6.30 (d, 1 H), 7.20 - 7.40 (složen signal, 6 H), 7.50 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.24 (široko s, 1 H).

PRIMER 129

1-[3-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/)]piridin-2-il]propil]piperidin-4-ol

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 111, ali upotrebom piperidin-4-ola umesto A/-(ferc-butoksikarbonil)-A/-(4-piperidil)amina, dobijeno je željeno jedinjenje (prinos: 39%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.57 (m, 2 H), 1.88 - 2.50 (složen signal, 5 H + OH + H20), 2.75 (m, 2 H), 3.44 - 3.51 (složen signal, 4 H), 4.52 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 6.83

(dd, J0 = 1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.34 (m, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 8.32 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 130

2- [1-[3-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-pirldil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]propil]piperidin-4-

il]etanol

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 111, ali upotrebom 2-(4-piperidil)etanola umesto /V-(terc-butoksikarbonil)-/V-(4-piperidil)amina, dobijeno je željeno jedinjenje (prinos: 44%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 1.20-2.00 (široko s, 8 H + OH + H20), 2.50 (m, 1 H), 2.85 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.70 (m, 4 H), 4.59 (m, 2 H), 6.83 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 8.32 (d, J = 6.0 Hz, 2 H).

PRIMER 131

4,6-Bis(4-fluorofenil)-3-(4-piperidil)-5-(4-piridil)-1 H-pirazol[3,4-Jb] piridin

a) 3-(1-Benzilpiperidin-4-il)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-

/}]piridin

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 1 postupak A, ali upotrebom 3-amino-5-(1-benzilpiperidin-4-il)-2H-pirazola (dobijen u referentnom primeru 15) umesto 3- amino-2H-pirazola, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (prinos: 6%).

b)naslovljeno jedinjenje

U rastvor 3-(1 -benzilpiperidin-4-il)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1 /-/-pirazol[3,4-jbjpiridina (23 mg, 0.04 mmol, dobijen u prethodnom delu) u MeOH (1 ml), u atmosferi argona, se dodaju Pd/C i rastvor HCOONH4(0.01 g, 0.2 mmol) u vodi (0.06 ml). Mešavina se zagreva 5h na temperaturi refluksa. Nakon toga se filtrira kroz celite i koncentruje. Ostatak se rastvori u CHCI3i ispere sa zasićenim NaHC03, da se dobije 2 mg naslovljenog jedinjenja (prinos: 10%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.10-1.90 (široko s, 7 H), 2.23 (m, 2 H), 2.99 (m, 2 H), 6.80 (dd, J0= 1.6 Hz, Jm= 4.4 Hz, 2 H), 6.92 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.12 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 8.28 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 132

6-(4-Fluorofenil)-5-(4-piridil)-1 H-pirazol[3,4-&]piridin-3-karbonitril

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 65, ali upotrebom 3-bromo-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina (dobijen u primeru 76) umesto 3-bromo-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1/-/-pirazol[3,4-b]piridina, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (prinos: 38%).

PRIMER 133

2-[2-[[1 -(rerc-Butoksikarbonil)plperidin-4-il]amino]etil]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-

piridil)pirazol[3,4-b]piridin

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 111, ali upotrebom 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]etil metansulfonata (dobijen u primeru 116 deo a) umesto 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/)]piridin-2-il]propil metansulfonata i [A/-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il]amina umestoN-( terc-butoksikarbonil)-/V-(4-piperidil)amina, dobijeno je željeno jedinjenje (prinos: 40%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.20 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.55 (široko s NH +

H20), 1.83 (m, 2 H), 2.65 (m, 1 H), 2.77 (m, 2 H), 3.31 (t, 2 H), 4.02 (m, 2 H), 4.53 (t, 2 H), 6.82 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.84 (s, 1 H), 8.32 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 134

4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-[2-[(4-piperidil)amino]etil]-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 36, ali upotrebom 2-[2-[[1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il]amino]etil]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-bjpiridina (dobijen u primeru 133) umesto 2-[1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridina, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (prinos: 97%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.30 (m, 2 H), 1.70 (široko s, 2 NH + H20), 1.85 (m, 2 H), 2.61 (m, 3 H), 3.09 (m, 2 H), 3.31 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 4.53 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J0 = 1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 8.32 (dd, J0= 1.6 Hz, Jm= 4.4 Hz, 2 H).

PRIMER 135

W-(2-Metoksietil)-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/>]piridin-2-

il]etil]amin

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 111, ali upotrebom 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-fo]piridin-2-il]etil metansulfonata (dobijen u primeru 116 deo a) umesto 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-D]piridin-2-il]propil metansulfonata i 2-metoksietilamina umesto A/-(ferc-butoksikarbonil)-/V-(4-piperidil)amina, dobijeno je željeno jedinjenje (prinos: 63%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.57 (široko s, NH + H20), 2.81 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.30 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.31 (s, 3 H), 3.45 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 4.55 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J0= 1.8 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 8.32 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 136

1-[4-[2-[4,6-Bls(4-fluorofenll)-5-(4-pirldil)plrazol[3,4-fc]piridin-2-il]etil]piperazin-1-

iljetanon

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 111, ali upotrebom 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridin-2-il]etil metansulfonata (dobijen u primeru 116 deo a) umesto 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-ib]piridin-2-il]propil metansulfonata i 1-(piperazin-1-il)etanona umesto A/-(ferc-butoksikarbonil)-A/-(4-piperidil)amina, dobijeno je željeno jedinjenje (prinos: 50%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 2.07 (s, 3 H), 2.50 (m, 4 H), 3.07 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.41 (t, J = 4.9 Hz, 2 H), 3.57 (t, J = 4.9 Hz, 2 H), 4.55 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 8.32 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 137

3-[4,6-Difenil-5-(4-piridil)plrazol[3,4-b]piridin-2-il]propan-1-ol

PRIMER 138

3-[4,6-Difenil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/)]piridin-1-il]propan-1-ol

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primerima 6 i 7, ali upotrebom 4,6-difenil-5-(4-piridil)-1/-/-pirazol[3,4-b]piridina (dobijen u primeru 2) umesto 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1/-/-pirazol[3,4-b]piridina i 3-jodopropanola umesto jodoetana, dobijena su naslovljena jedinjenja.

Primer 137: prinos: 44%; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.56 (s, OH + H20), 2.25 (m, 2 H), 3.70 (m, 2 H), 4.62 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 6.83 (dd, JG = 1.6 Hz, Jm = 4.6 Hz, 2 H), 7.17-7.34 (složen signal, 10 H), 7.84 (s, 1 H), 8.26 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

Primer 138: prinos: 27%; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.58 (s, OH + H20), 2.15 (m, 2 H), 3.59 (m, 2 H), 4.79 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J0=1.6 Hz, Jm=4.4 Hz, 2 H),

7.17 (m, 2 H), 7.21 - 7.33 (složen signal, 8 H), 7.91 (s, 1 H), 8.27 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 139

2-Etil-4,6-difenil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin

PRIMER 140

1-Etil-4,6-difenil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/)]piridin

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primerima 6 i 7, ali upotrebom 4,6-difenil-5-(4-piridil)-1/-/-pirazol[3,4-/)]piridina (dobijen u primeru 2) umesto 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1/-/-pirazol[3,4-6]piridina, dobijena su naslovljena jedinjenja. Primer 139: prinos: 12%; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.67 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 4.50 (c, J = 7.3 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 7.15 - 7.34 (složen signal, 10 H), 7.80 (s, 1H), 8.25 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

Primer 140: prinos: 21%; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.61 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 4.68 (c, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J0= 15 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2 H), 7.17 (m, 2 H), 7.23 - 7.32 (složen signal, 8 H), 7.88 (s, 1H), 8.26 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 141

4,6-Difenil-2-(2-ftalmidetil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-Jb]piridin

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primerima 6 i 7, ali upotrebom 4,6-difenil-5-(4-piridil)-1/-/-pirazol[3,4-6]piridina (dobijen u primeru 2) umesto 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-6]piridina i A/-(2-bromoetil)ftalmida umesto jodoetana, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (prinos: 31%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 4.32 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 4.75 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 7.11 (m, 2 H), 7.18 - 7.32 (složen signal, 7 H), 7.73 (m, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 7.83 (m, 2 H), 8.25 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 142

2-(2-Aminoetil)-4,6-difenil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-Jb]piridin

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 90, ali upotrebom 2-(2-ftalmidetil)-4,6-difenil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridina (dobijen u primeru 141) umesto 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(2-ftalmidetil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridina, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (prinos: 51%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.50 (s, NH2+ H20), 3.37 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 4.48 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 7.17 - 7.34 (složen signal, 10 H), 7.86 (s, 1 H), 8.25 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 143

2-Alil-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/)]piridin

PRIMER 144

1-Alil-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridll)pirazol[3,4-/)]plridin

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primerima 6 i 7, ali upotrebom alil bromida umesto jodoetana, dobijena su naslovljena jedinjenja.

Primer 143: prinos: 33%; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 5.08 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 5.40 (m, 2 H), 6.16 (m, 1 H), 6.82 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 8.34 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H).

Primer 144: prinos: 10%;<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 5.22 - 5.34 (složen signal, 4 H), 6.14 (m, 1 H), 6.81 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 6.93 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 8.32 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 145

1-[2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]etil]piperidin-4-ona

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 111, ali upotrebom 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-ilJetil metansulfonata (dobijen u primeru 116 deo a) umesto 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]propil metansulfonata i 4-piperidon monohidrat hidrohlorida umesto /V-(ferc-butoksikarbonil)-A/-(4-piperidil)amina i dodavanjem trietilamina (3 ekvivalenta), dobijen je željeni produkt (prinos: 18%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 2.41 (t, J = 6.0 Hz, 4 H), 2.84 (t, J = 6.0 Hz, 4 H), 3.20 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.58 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.83 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.90 (t, J =

8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 8.32 (d, J = 6.0 Hz, 2 H).

PRIMER 146

3-Aminometil-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-/)]plrldin

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 68, ali upotrebom 6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1/-/-pirazol[3,4-b]piridin-3-karbonitrila (dobijen u primeru 132) umesto 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1 /-/-pirazol[3,4-£)]piridin-3-karbonitrila, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (prinos: 22%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3+ CD3OD) 8 (TMS): 4.24 (s, 2 H), 4.25 (široko s, NH + NH2+ CD3OD), 6.95 (m, 2 H), 7.16 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 8.25 (široko s, 1 H), 8.38 (široko s, 2H).

PRIMER 147

3-Amino-6-(4-fluorofenil)-4-metil-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-)b]piridin

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u referentnom primeru 15 deo c, ali upotrebom 6-hloro-2-(4-fluorofenil)-4-metil-3,4'-bipiridin-5-karbonitrila (dobijen u referentnom primeru 18) umesto 3-(1-benzilpiperidin-4-il)-3-oksopropionitrila, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (prinos: 27%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.56 (široko s, NH + NH2+ H20), 2.51 (s, 3 H), 6.80 - 7.20 (složen signal, 4 H), 7.22 (m, 2 H), 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 2 H).

PRIMER 148

3-[/V-[2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-

il]etil]amino]propan-1 -ol

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 111, ali upotrebom 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-£)]piridin-2-il]etil metansulfonata (dobijen u primeru 116 deo a) umesto 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]propil metansulfonata i 3-amino-1-propanola umesto /V-(terc-butoksikarbonil)-A/-(4-piperidil)amina, dobijeno je željeno jedinjenje (prinos: 57%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.50 - 1.80 (složen signal, 2 H + NH + OH + H20), 2.91 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.31 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.77 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 4.54 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J

= 8.7 Hz, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.82 (s,1H), 8.31 (dd, J0= 1.8 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 149

Af-Etil-[2-[4,6-bis(4-fluorofem^

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 111, ali upotrebom 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]etil metansulfonata (dobijen u primeru 116 of deo a) umesto 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]propil metansulfonata i etilamina umesto A/-(ferc-butoksikarbonil)-A/-(4-piperidil)amina, dobijeno je željeno jedinjenje (prinos: 58%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.71 (široko s, NH + H20), 2.70 (c, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.29 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 4.56 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.84 (s, 1 H), 8.32 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 150

2-[r7-[2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]etil]amino]etanol

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 111, ali upotrebom 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]etil metansulfonata (dobijen u primeru 116 deo a) umesto 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-ib]piridin-2-il]propil metansulfonata i 2-aminoetanola umesto /V-(terc-butoksikarbonil)-A/-(4-piperidil)amina, dobijeno je željeno jedinjenje (prinos: 54%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.70 (široko s, NH + OH + H20), 2.82 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.32 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.62 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 4.55 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 8.31 (dd, J0= 1.8 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 151

A/-[(2-Piridil)metil]-[2-[4,6-bis(4-fluorofenll)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/)]piri

il]etil]amin

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 111, ali upotrebom 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]etil metansulfonata (dobijen u primeru 116 deo a) umesto 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]propil metansulfonata i (2-piridil)metilamina umesto A/-(rerc-butoksikarbonil)-/V-(4-piperidil)amina, dobijeno je željeno jedinjenje (prinos: 52%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.62 (široko s, NH + H20), 3.33 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.92 (s, 2 H), 4.58 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J0 = 1.8 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.99 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 4 H), 7.29 (m, 2 H), 7.60 (m, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.31 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 8.51 (m, 1 H).

PRIMER 152

A/-[(2-Tienil)metil]-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-ft]piridin-2-il]etil]amin

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 111, ali upotrebom 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-£>]piridin-2-il]etil metansulfonata (dobijen u primeru 116 deo a) umesto 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-ib]piridin-2-il]propil i (2-tienil)metilamina umesto A/-(ferc-butoksikarbonil)-A/-(4-piperidil)amina, dobijeno je željeno jedinjenje (prinos: 25%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.55 (široko s, NH + H20) 3.32 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.00 (s, 2 H), 4.54 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.91 (m, 1 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.16 (m, 3 H), 7.29 (m, 3 H), 7.86 (s, 1 H), 8.32 (dd, J0=1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 153

1-[2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-cf]piridin-2-il]etil]piperidin-4-karboksamid

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 111, ali upotrebom 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridin-2-il]etil metansulfonata (dobijen u primeru 116 deo a) umesto 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]propil metansulfonata i piperidin-4-karboksamida umesto /V-(terc-butoksikarbonil)-A/-(4-piperidil)amina, dobijeno je željeno jedinjenje (prinos: 75%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.61 - 1.76 (složen signal, 5 H), 1.84 (m, 2 H), 2.91 (m, 2 H), 3.01 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.52 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 5.27 (široko s, NH), 5.41 (široko s, NH), 6.83 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.02 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 8.32 (dd, J0= 1.4 Hz, Jm= 4.6 Hz, 2 H).

PRIMER 154

4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-[2-(pirolidin-1-il)etil]-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 111, ali upotrebom 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]etil metansulfonata (dobijen u primeru 116 deo a) umesto 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-d]piridin-2-il]propil metansulfonata i pirolidina umesto A/-(ferc-butoksikarbonil)-A/-(4-piperidil)amina, dobijeno je željeno jedinjenje (prinos: 75%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 1.77 (m, 4 H), 2.55 (m, 4 H), 3.17 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.58 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.84 (s, 1 H), 8.31 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H).

PRIMER 155

(3fl)-1-[2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piri^^

ol

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 111, ali upotrebom 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridin-2-il]etil metansulfonata (dobijen u primeru 116 deo a) umesto 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-£»]piridin-2-il]propil metansulfonata i (3R)-3-piroIidinola umesto A/-(terc-butoksikarbonil)-A/-(4-piperidil)amina, dobijeno je željeno jedinjenje (prinos: 52%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 1.69 (široko s, 1H + OH + H20), 2.14 (m, 1 H), 2.40 (m, 1 H), 2.58 (m, 1 H), 2.69 (m, 1 H), 2.94 (m, 1 H), 3.20 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.32 (m, 1 H), 4.57 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 8.32 (dd, J0=1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 156

2-[W-[2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]etil]-^

metilamino]etanol

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 111, ali upotrebom 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-D]piridin-2-il]etil metansulfonata (dobijen u primeru 116 deo a) umesto 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]propil metansulfonata i 2-(metilamino)etanola umesto /V-(ferc-butoksikarbonil)-A/-(4-piperidil)amina, dobijeno je željeno jedinjenje (prinos: 71%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.56 (široko s, OH + H20), 2.34 (s, 3 H), 2.60 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.14 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.53 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 4.53 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J0= 1.8 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.81 (s, 1 H), 8.31 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H). PRIMER 157

4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-[2-(1,2,3,4-tetraoksaisoquinolin-2-il)etil]pirazol[3,4-D]piridin

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 111, ali upotrebom 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/)]piridin-2-il]etil metansulfonata (dobijen u primeru 116 deo a) umesto 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-D]piridin-2-il]propil metansulfonata i 1,2,3,4-tetrahidroizokvinolina umesto A/-(rerc-butoksikarbonil)-A/-(4-piperidil)amina, dobijeno je željeno jedinjenje (prinos: 57%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 2.78 - 2.85 (složen signal, 4 H), 3.20 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.72 (s, 2 H), 4.63 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 6.81 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 6.86 - 7.17 (složen signal, 10 H), 7.30 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.31 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 158

4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-[2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil]-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piri Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 111, ali upotrebom 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]etil metansulfonata (dobijen u primeru 116 deo a) umesto 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-jb]piridin-2-il]propil metansulfonata i 1-fenilpiperazina umesto A/-(rerc-butoksikarbonil)-A/-(4-piperidil)amina, dobijeno je željeno jedinjenje (prinos: 71%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 2.69 (m, 4 H), 3.10 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.16 (m, 4 H), 4.59 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J0= 1.8 Hz,Jm= 4.5 Hz, 2 H), 6.86 - 7.02 (složen signal, 9 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.32 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 159

4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-[2-[4-(1-piperidil)piperidin-1 -il]etil]-5-(4-plridll)pirazol[3,4-b]piridin

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 111, ali upotrebom 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]etil metansulfonata (dobijen u primeru 116 deo a) umesto 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-D]piridin-2-il]propil metansulfonata i 4-piperidinopiperidina umesto A/-(ferc-butoksikarbonil)-A/-(4-piperidil)amina, dobijeno je željeno jedinjenje (prinos: 51%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 1.40-1.60 (složen signal, 8 H), 1.78 (m, 2 H), 2.04 - 2.22 (složen signal, 3 H), 2.48 (m,4H), 2.96 (m, 4 H), 4.52 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 8.31 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 160

3-[Af-[2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridM)pirazol[3,4-6]piridin-2Hl]etil]-/V-metilaminojpropiononitril

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 111, ali upotrebom 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/)]piridin-2-il]etil metansulfonata (dobijen u primeru 116 deo a) umesto 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]propil metansulfonata i 3-(metilamino)propiononitrila umesto /V-(terc-butoksikarbonil)-/\/-(4-piperidil)amina, dobijeno je željeno jedinjenje (prinos: 50%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 2.35 (složen signal, 5 H), 2.71 (t, J = 6.4 Hz, 4 H), 3.13 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 4.50 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J0 = 1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.17 (m, 2 H), 7.31 (m, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 8.32 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 161

W-Metil-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)^

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 111, ali upotrebom 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/)]piridin-2-il]etil metansulfonata (dobijen u primeru 116 deo a) umesto 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]propil metansulfonata i metilamina umesto A/-(ferc-butoksikarbonil)-A/-(4-piperidil)amina, dobijeno je željeno jedinjenje (prinos: 51%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 1.61 (široko s, NH + H20), 3.25 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.57 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.84 (s, 1 H), 8.31 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H).

PRIMER 162

2-[2-[4-(ferc-Butoksikarbonil)piperazin-1-il]etil]-4,6-(4-fluorofenil)-5-(4-

piridil)pirazol[3,4-6]piridin

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 111, ali upotrebom 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]etil metansulfonata (dobijen u primeru 116 deo a) umesto 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridin-2-il]propil metansulfonata i 1-(terc-butoksikarbonil)piperazina umesto A/-(rerc-butoksikarbonil)-A/-

(4-piperidil)amina, dobijeno je željeno jedinjenje (prinos: 63%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.45 (s, 9 H), 2.46 (m, 4 H), 3.05 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.40 (m, 4 H), 4.54 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J0 = 1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.33 (dd, J0=1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 163

4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-[2-(piperazin-1-il)etil]-5-(4-piridll)pirazol[3,4-Jb]piridin

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 36, ali upotrebom2-[2-[4-(rerc-butoksikarbonil)piperazin-1-il]etil]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridina (dobijen u primeru 162) umesto 2-[1-(ferc-butoksikarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridina, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (prinos: 62%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.56 (široko s, NH + H20), 2.45 (m, 4 H), 2.85 (m, 4 H), 3.00 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.55 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J0 = 1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.03 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.32 (dd, J0= 1.5 Hz,Jm= 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 164

4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-vinilpirazol[3,4-/)]piridin

Rastvor 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-ib]piridin-2-il]etil metansulfonata (0.15 g, 0.3 mmol, dobijen u primeru 116 deo a) i KOH (0.02 g, 0.3 mmol) u toluenu (4 ml) se zagreje na 100 °C i refluksuje u toku noći. Dodaju se voda i EtOAc, a nakon toga se faze razdvoje. Vodena faza se zasiti sa NaCI (čvrsti) i ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovane organske faze se suše preko Na2S04i koncentruju do sušenja. Dobijeni sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavine heksan-EtOAc rastućeg polariteta, da se dobije 110 mg naslovljenog jedinjenja (prinos: 90%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 5.27 (dd,Jgem =1.8 Hz,Jvec=8.7 Hz, 1 H), 6.22 (dd,Jgem=1.4 Hz,Jvec=15.4 Hz, 1 H), 6.83 (dd, J0=1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2 H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7.17 - 7.34 (složen signal, 3 H), 7.90 (s, 1 H), 8.33 (dd, J0=1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 165

2-[A/-[2-[4,6-Bis-(4-fluorofenil)-5-(4-pm^

hidroksietil)amino]etanol

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 111, ali upotrebom 2-[4,6-bis-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-jb]piridin-2-il]etil metansulfonata (dobijen u primeru 116 deo a) umesto 3-[4,6-bis-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/)]piridin-2-il]propil metansulfonata i 2-(2-hidroksietilamino)etanola umesto /V-(ferc-butoksikarbonil)-A/-(4-piperidil)amina, dobijeno je željeno jedinjenje (prinos: 51%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.50 (široko s, 2 OH + H20), 2.73 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.21 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.52 (t, J = 5.0 Hz, 4 H), 4.54 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 8.32 (dd, J0= 1.8 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 166

A/-Ciklopropil-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]etil]amin

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 111, ali upotrebom 2-[4,6-bis-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]etil metansulfonata (dobijen u primeru 116 deo a) umesto 3-[4,6-bis-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]propil metansulfonata i ciklopropilamina umesto A/-(ferc-butoksikarbonil)-/V-(4-piperidil)amina, dobijeno je željeno jedinjenje (prinos: 47%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 0.30 (m, 2 H), 0.45 (m, 2 H), 1.60 (široko s, NH + H20), 2.20 (m, 1 H), 3.36 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 4.55 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J0= 1.5

Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 8.32 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 167

W-[2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]etil]acetamid

Po sličnoj proceduru kao onoj koja je opisana u referentnom primeru 1 deo a, ali upotrebom acetil hlorida umesto 4-fluorobenzoil hlorida i 2-(2-aminoetil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridina (dobijen u primeru 90) umestoN, 0-dimetilhidroksilamina, dobijeno je željeno jedinjenje (prinos: 48%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.98 (s, 3 H), 3.95 (m, 2 H), 4.58 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 6.47 (m, NH), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 8.33 (d, J = 9.0 Hz, 2 H).

PRIMER 168

W-[2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/)]piridin-2-il]etil]-A/-izopropilurea

U rastvor 2-(2-aminoetil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/)]piridina (0.06 g, 0.15 mmol, dobijen u primeru 90) u DMF (1 ml), u atmosferi argona, se doda izopropilizocijanat (0.02 g, 0.18 mmol). Ova mešavina se meša 2 dana na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ponovo koncentruje, a u dobijeni ostatak se doda dietiletar. Rastvarač se koncentruje da se dobije 38 mg naslovljenog jedinjenja u čvrstom obliku (prinos: 50%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 3.84 (m, 3 H), 4.22 (m, NH), 4.58 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 5.30 (m, NH), 6.82 (dd, J0= 1.4 Hz, Jm = 4.6 Hz, 2 H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.84 (s, 1 H), 8.32 (dd, J0=1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2 H).

PRIMER 169

/V-[2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-Jb]piridin-2-

il]etil]metansulfonamid

U rastvor 2-(2-aminoetil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridina (0.06 g, 0.15 mmol, dobijen u primeru 90) i DMAP (0.001 g, 0.0058 mmol) u piridinu (0.6 ml) se u atmosferi argona doda metansulfonil hlorid (0.017 ml, 0.22 mmol) i ohladi u ledenom kupatilu (0.017 ml, 0.22 mmol). Ova reakcija se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač se koncentruje. Ostatak se rastvori u CHCI3i doda se zasićeni NaHC03. Faze se razdvoje. Organska faza se suši preko Na2S04i koncentruje. Dobijeni sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći EtOAc kao rastvarač i dobija se 70 mg naslovljenog jedinjenja (prinos: 95%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 2.99 (s, 3 H), 3.86 (m, 2 H), 4.64 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 5.33 (m, NH), 6.83 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 8.33 (dd, J0= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2H).

PRIMER1170-178

PRIMER 179

6-(4-Fluorofenil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)-5-(4-piridU)-1H-plrazol[3,4-b]pirid

U suspenziju 6-(4-fluorofenil)-4-(4-piperidil)-5-(4-piridil)-1/-/-pirazol[3,4-6]piridina (0.24 g, 0.6 mmol, dobijen u primeru 170) u formijatnoj kiselini (0.64 ml), doda se 35-40 % vodeni rastvor formaldehida (0.96 ml). Mešavina se zagreva 24h na 70-80 °C. Ostavi se da se ohladi i doda se 1 N rastvor NaOH. Mešavina se ekstrahuje sa CHCI3, a kombinovane organske faze se suše preko Na2S04i koncentruju do sušenja. Dobijeni sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavine CHCl3-MeOH-NH3rastućeg polariteta, da se dobije 47 mg željenog jedinjenja (prinos: 19%).

LC-MS (postupak 1): tR= 3.28 min; m/z = 388.1 [M+Hf.

PRIMER 180

3-Amino-6-(4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-1H-pirazol[3,4-6]piridin

Po sličnoj proceduru kao ona koja je opisana u referentnom primeru 15 deo c, ali upotrebom 2-hloro-6-(4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)piridin-3-karbonitrila (dobijen u referentnom primeru 22) umesto 3-(1-benzilpiperidin-4-il)-3-oksopropionitrila, dobijeno je naslovljeno jedinjenje.

LC-MS (postupak 1): tR= 6.70 min; m/z = 353.0 [M+H]<+>.

PRIMER 181

6-(4-Fluorofenil)-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridin U rastvor 3-amino-6-(4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-1 H-pirazol[3,4-bjpiridina (10.00 g, 28.4 mmol, dobijen u primeru 180) u AcOH (52 ml), vodi (22 ml) i

conc. HCI (5.7 ml), ohlađenom na 0 °C, u kapima se doda rastvor NaN02(2.30 g, 33.4 mmol) u vodi (7.5 ml). Rastvor se meša 30 minuta na 0 °C, a nakon toga se polako doda H3P02(50% vodeni rastvor, 56.8 ml). Meša se 6h na 0 °C. Ostavi se da se ohladi na sobnu temperaturu, zaalkališe 0 °C pažljivim dodavanjem 6 N rastvora NaOH do pH = 8 i ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovane organske faze se suše preko Na2S04i koncentruju do sušenja. Dobijeni sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavine heksan-EtOAc rastućeg polariteta, da se dobije 4.00 g naslovljenog jedinjenja (prinos: 42%)

LC-MS (postupak 1): tR= 7.80 min; m/z = 338.0 [M+H]<+>.

PRIMER1182-193

PRIMER 194 5-(2-Metilsulfanilpirimidin-4-il)-2-[3-(tetrahidropiran-2-iloksi)propil]-6-(3-trifluorometilfenil)pirazol[3,4-6]piridinPo sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primerima 6 i 7, ali polazeći od 5-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-1/-/-pirazol[3,4-b]piridina (dobijen u primeru 126) i 2-(3-bromopropoksi)tetrahidropirana, dobijeno je naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 1.50 -1.90 (m, 4 H), 2.40 (složen signal, 5 H), 3.37 - 3.50 (m, 4 H), 3.85 (m, 2 H), 4.53 (m, 1 H), 4.65 (m, 2 H), 6.68 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.32 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H).

PRIMER 195

6-(4-Fluorofenil)-2-metil-5-(4-^

Suspenzija 4-(5-bromotien-2-il)-6-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-piridil)-1/-/-pirazol[3,4-b]piridina (0.10 g, 0.2 mmol, dobijen u primeru 188), 3-piridilborne kiseline (0.04 g, 0.3 mmol), K2C03(0.06 g, 0.4 mmol), Pd(PPh3)4(0.017 g, 0.01 mmol), 1,2-dimetoksietana (1.31 ml) i vode (0.04 ml) se zagreva na 80 °C u toku noći u atmosferi argona. Nakon toga se ostavi da se ohladi i razblaži sa CHCI3i vodom. Kombinovane organske faze se suše preko Na2S04i koncentruju do sušenja. Dobijeni sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavine heksan-EtOAc rastućeg polariteta, da se dobije 35 mg željenog jedinjenja (prinos: 50%).

LC-MS (postupak 1): tR= 5.42 min; m/z = 464.0 [M+H]<+>.

PRIMERI 196-202

PRIMERI 203-207

PRIMER208

/V-Ciklopropilmetil-[4-[6-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridin-5-il]pirimidin-2-il]amin

Rastvor 5-[2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridi (90 mg, 0.2 mmol, dobijen u primeru 127) i (ciklopropilmetil)amina (75 mg, 1.0 mmol) u

THF (2 ml) se zagreva u zatvorenoj posudi na 60 °C u toku noći. Nakon toga se ostavi da se ohladi i koncentruje. Dobijeni sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavine heksan-EtOAc rastućeg polariteta, da se dobije 57 mg željenog jedinjenja (prinos: 67%).

LC-MS (postupak 1): tR= 8.12 min; m/z = 411.0 [M+Hf.

PRIMER 214

4-[4-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-metilpirazol[3,4-b]piridin-5-il]piridin-2-ilaminojbenzensulfonamid

Mešavina 5-(2-hloropiridin-4-il)-4,6-bis(4-fluorofenil)-2-metilpirazol[3,4-b]piridina (100 mg, 0.23 mmol, dobijen u primeru 190) i 4-aminobenzensulfonamida (46 mg, 0.27 mmol) se zagreva na 190 °C u toku noći. Ostavi se da se ohladi, a dobijeni sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent EtOAc, da se dobije 23 mg željenog jedinjenja (prinos: 17%).

LC-MS (postupak 1): tR= 6.91 min; m/z = 569.0 [M+H]<+>.

PRIMERI215-230

PRIMER 231

[(2S)-2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]etil]pirolid karboksamid

a) [(2S)-2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-ft]piridin-2-il]etil]-1-(benziloksikarbonil)pirolidin-2-karboksamid

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 48, ali polazeći od 2-(2-aminoetil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-£)]piridina (dobijen u primeru 90) i (2S)-1-(benziloksikarbonil)pirolidin-2-karboksilne kiseline, dobijeno je željeno jedinjenje. LC-MS (postupak 1): tR= 7.13 min; m/z = 659.3 [M+H]<+>.

b) naslovljeno jedinjenje

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 269, ali polazeći od [2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]etil]-1-(benziloksikarbonil)pirolidin-2-karboksamida (dobijen u delu a), dobijeno je naslovljeno jedinjenje.

LC-MS (postupak 1): tR= 4.35 min; m/z = 525.2 [M+H]<+>.

PRIMER 232

2-[2-(4,6-Difenil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-ft]piridin-2-il)etilamino3etanol a) 2-[4,6-Difenil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/)]piridin-2-il]etil metansulfonat Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 12 deo b, ali polazeći od 2-[4,6-difenil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-o]piridin-2-il]etanola (dobijen u primeru 196), dobijeno je željeno jedinjenje.<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS): 2.94 (s, 3 H), 4.76 (m, 2 H), 4.85 (m, 2 H), 6.88 (d, JQ= 1.5 Hz, Jm= 4.5 Hz, 2 H), 7.15 - 7.90 (složen signal, 10 H), 8.27 (s, 1H), 8.28 (dd, J0=1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2 H).

b) Naslovljeno jedinjenje

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 111, ali polazeći od 2-[4,6-difenil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-£>]piridin-2-il]etil metansulfonata (dobijen u delu a) i 2-amino-1-etanola, dobijeno je željeno jedinjenje.

LC-MS (postupak 1): tR= 3.89 min; m/z = 436.1 [M+H]<+>.

PRIMER233

6-(4-Fluorofenil)-2-metil-4-(3-piridil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/>]piridin U rastvor 4-(6-hloropiridin-3-il)-6-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-ib]piridina (74 mg, 0.2 mmol, dobijen u primeru 193) u AcOH (1 ml), se u atmosferi argona doda Zn (72 mg, 1.1 mmol) i mešavina zagreva u toku noći pod refluksom. Nakon toga se ostavi da se ohladi i koncentruje. Ostatak se tretira sa NaHC03i ekstrahuje sa CHCI3. Organska faza se suši preko Na2S04i koncentruje do sušenja. Dobijeni sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavine heksan-EtOAc-MeOH rastućeg polariteta, da se dobije 2.4 mg naslovljenog jedinjenja (prinos: 4%) LC-MS (postupak 1): tR= 4.02 min; m/z = 382.2 [M+H]<+>.

PRIMERI 234-235

PRIMERI 236-237

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 77, ali polazeći od odgovarajućih jedinjenja u svakom slučaju, dobijena su jedinjenja u sledećoj tabeli:

PRIMER 238

5-(2-Metoksipirimidin-4-il)-6-(3-trifluorometllfenil)-1H-pirazol[3,4-b]pirid

U rastvor 5-[2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol[3,4-6]piridina (90 mg, 0.2 mmol, dobijen u primeru 127) u MeOH (5 ml) u zatvorenoj posudi se doda natrijum metoksid (11 mg, 0.2 mmol) i zagreva 24h na 60 °C. Nakon toga se doda natrijum metoksid (11 mg, 0.2 mmol) i reakcija meša još 2h na 60 °C. Zatim se ostavi da se ohladi i koncentruje. Dodaju se EtOAc i pufer (pH = 5.3). Faze se razdvoje i organska faza se ispere sa vodom, suši preko Na2S04i koncentruje do sušenja. Dobijeni sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavine sa po 50% heksan-EtOAc, da se dobije 38 mg naslovljenog jedinjenja (prinos: 47%)

LC-MS (postupak 1): tR= 7.71 min; m/z = 372.0 [M+H]<+>.

PRIMERI 239-242

PRIMER 243

A/-[3-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/)]piridin-2-

il]propil]metansulfonamid

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 169, ali polazeći od 2-(3-aminopropil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridina (dobijen u primeru 95), dobijeno je željeno jedinjenje.

LC-MS (postupak 1): tR= 5.79 min; m/z = 520.1 [M+Hf.

PRIMER 244

5-(2-Aminopirimidin-4-il)-6-(3-trifluorometilfenil)-1H-pirazol[3,4-5]piridin

Rastvor THF (20 ml) zasićen sa NH3(g) na -20 °C se nanese preko 5-[2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-1 /-/-pirazol[3,4-b]piridina (90 mg, 0.2 mmol, dobijen u primeru 127) u zatvorenoj posudi. Dobijena mešavina se meša 2 dana na sobnoj temperaturi i koncentruje. Dobijeni sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavine heksan-EtOAc rastućeg polariteta, da se dobije 7 mg naslovljenog jedinjenja (prinos: 9%)

LC-MS (postupak 1): tR= 6.01 min; m/z = 357.0 [M+H]<+>.

PRIMER 245

A/-[5-(2-Metilsulfanilpirimidin-4-il)-6-(3-trifluorometHfenil)-1H-pirazol[3,4-ft]piridin-3-il]acetamid

Rastvor 3-amino-5-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-1/-/-pirazol[3,4-£]piridina (200 mg, 0.5 mmol, dobijen u primeru 123) i acetil hlorida (39 mg, 0.5 mmol) u piridinu (10 ml) se meša 3h na sobnoj temperaturi. Nakon toga se koncentruje, a ostatak se prenese u mešavinu EtOAc i 1 N rastvora NaOH. Organska faza se suši preko Na2S04i koncentruje do sušenja. Dobijeni sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavine heksan-EtOAc rastućeg polariteta, da se dobije 78 mg naslovljenog jedinjenja (prinos: 37%)

LC-MS (postupak 1): tR= 8.55 min; m/z = 445.0 [M+H]<+>.

PRIMER 246

W-Clklopropilmetil-[4-[3-benziloksikarbonilamino-6-(3-trifluorometilfenil)-1H-pirazol[3,4-Jb]piridin-5-il]pirimidin-2-il]amin

a) W-Benziloksikarbonil-[5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-6-(3-trifluorometilfenil)-1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-il]amin

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 245, ali polazeći od 3-amino-5-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-1/-/-pirazol[3,4-b]piridina (dobijen u primeru 123) i benzil hloroformata, dobijeno je željeno jedinjenje.

LC-MS (postupak 1): tR= 10.00 min; m/z = 537.1 [M+H]<+>.

b) /V-Benziloksikarbonll-[5-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-6-(3-trifluorometilfenil)-1W-pirazol[3,4-Jb]piridin-3-il]amin

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 56, ali polazeći od /V-benziloksikarbonil-[5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-6-(3-trifluorometilfenil)-1H-pirazol[3,4-6]piridin-3-il]amina (dobijen u delu a), dobijeno je željeno jedinjenje.

LC-MS (postupak 1): tR= 8.47 min; m/z = 567.1 [M+H]<+>.

c) Naslovljeno jedinjenje

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 208, ali polazeći od /V-benziloksikarbonil-[5-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-6-(3-trifluorometilfenil)-1H-pirazol[3,4-/)]piridin-3-il]amina (dobijen u delu b) i (ciklopropilmetil)amina, dobijeno je željeno jedinjenje.

LC-MS (postupak 1): tR= 9.44 min; m/z = 560.3 [M+H]<+>.

PRIMER 247

W-[2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/)]piridin-2-il]etil]-2-hidroksiacetamid

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 48, ali polazeći od 2-(2-aminoetil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridina (dobijen u primeru 90) i hidroksiacetatne kiseline, dobijeno je naslovljeno jedinjenje.

LC-MS (postupak 1): tR= 4.84 min; m/z = 486.1 [M+H]<+>.

PRIMER 248

A/-[2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/j]piridin-2-il]etil]piperidin-4-

karboksamid

a) yV-[2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-d]piridin-2-il]etil]-1-(ferc-

butoksikarbonil)piperidin-4-karboksamid

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 48, ali polazeći od 2-(2-aminoetil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/)]piridina (dobijen u primeru 90) i 1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-karboksilatne kiseline, dobijeno je željeno jedinjenje.

b) Naslovljenojedinjenje

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 36, ali polazeći od A/-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]etil]-1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-karboksamida (dobijen u delu a), dobijeno je naslovljeno jedinjenje.

LC-MS (postupak 1): tR= 4.29 min; m/z = 539.2 [M+H]<+>.

PRIMER 249

Af-[2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridin-2-il]etil]-2-(metilamino)acetamid

a) /V-[2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]etil]-2-

hloroacetamid

Po sličnoj proceduru kao ona koja je opisana u referentnom primeru 1 deo a, ali polazeći od 2-(2-aminoetil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-ifc>]piridina (dobijen u primeru 90) i hloroacetil hlorida, dobijeno je naslovljeno jedinjenje.

LC-MS (postupak 1): tR= 5.72 min; m/z = 504.1, 506.1 [M+H]<+>.

b) Naslovljeno jedinjenje

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 78, ali polazeći od A/-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/3]piridin-2-il]etil]-2-hloroacetamida (dobijen u delu a) i metilamina, dobijeno je naslovljeno jedinjenje.

LC-MS (postupak 1): tR= 4.28 min; m/z = 499.2 [M+H]<+>.

PRIMER 250

A/-[2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]etil]-2-(2-

hidroksietilamino)acetamid

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 78, ali polazeći od A/-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]etil]-2-hloroacetamida (dobijen u primeru 249 deo a) i 2-aminoetanola, dobijeno je naslovljeno jedinjenje.

LC-MS (postupak 1): tR= 4.29 min; m/z = 529.2 [M+H]<+>.

PRIMER 251

/V-[2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridll)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]etil]nikotinamid

a)Nikotinoilhloridhidrohlorid

Rastvor nikotinske kiseline (0.50 g, 4.0 mmol) i POCI3 (5 ml) se zagreva 1.5 sati pod

refluksom i koncentruje. Dobijeni produkt se koristi direktno u narednoj reakciji.

b) Naslovljeno jedinjenje

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 245, ali polazeći od 2-(2-aminoetil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-£)]piridina (dobijen u primeru 90) i nikotinoil hlorid hidrohlorida (dobijen u delu a), dobijeno je naslovljeno jedinjenje. LC-MS (postupak 1): tR= 5.25 min; m/z = 533.1 [M+H]<+>.

PRIMERI 252-265

PRIMER 266

4-[6-(4-Fluorofenil)-2-metil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/)]piridin-4-il]fenol

U rastvor 4-(4-benziloksifenil)-6-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piri (112 mg, 0.2 mmol, dobijen u primeru 252) u EtOH (13 ml), se doda 10% Pd/C (20 mg) i mešavina hidrogenizuje 2 dana na sobnoj temperaturi pod atmosferskim pritiskom. Nakon toga se profiltrira kroz celite, ispere sa EtOH i koncentruje. Dobijeni sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavine heksan-EtOAc-MeOH rastućeg polariteta, da se dobije 61 mg naslovljenog jedinjenja

(prinos: 67%)

LC-MS (postupak 1): tR= 4.65 min; m/z = 397.1 [M+Hf.

PRIMER 267

W-[6-(4-Fluorofenll)-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-1H-pirazol[3,4-Jb]piridin-3-

iljacetamid

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 245, ali polazeći od 3-amino-6-(4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)pirazol[3,4-6]piridina (dobijen u primeru 180) i acetil hlorida, dobijeno je naslovljeno jedinjenje.

LC-MS (postupak 1): tR= 7.01 min; m/z = 395.1 [M+H]<+>.

PRIMER 268

A/-[5-[2-[(Ciklopropilmetil)amino]pirimidin-4-il]-6-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-il]acetamid

a) W-[6-(4-Fluorofenil)-5-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-

il]acetamid i A/-[6-(4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-1 H-pirazol[3,4-b] piridin-3-il]acetamid 7-oksid

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 56, ali polazeći od A/-[6-(4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-1/-/-pirazol[3,4-b]piridin-3-il]acetamida (dobijen u primeru 267) i koristeći 2 ekvivalenta m-hloroperbenzoatne kiseline, dobijena su naslovljena jedinjenja. A/-[6-(4-Fluorofenil)-5-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-1f<y->pirazol[3,4-b]piridin-3-il]acetamid: LC-MS (postupak 1): tR= 5.64 min; m/z = 427.1 [M+H]<+>. A/-[6-(4-Fluorofenil)-5-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-il]acetamid 7-oksid: LC-MS (postupak 1): tR= 4.44 min; m/z = 443.0 [M+H]<+>.

b) Naslovljeno jedinjenje

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 208, ali polazeći od A/-[6-(4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-1W-pirazol[3,4-jfc)]piridin-3-il]acetamida (dobijen u delu a) i (ciklopropilmetil)amina, dobijeno je naslovljeno jedinjenje.

LC-MS (postupak 1): tR= 6.19 min; m/z = 418.1 [M+H]<+>.

PRIMER 269

3-[6-(4-Fluorofenil)-4-(2-furil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridin-2-il]propan-1 -ol

a) 6-(4-Fluorofenil)-4-(2-furil)-5-(4-piridil)-2-[3-(tetrahidropiran-2-iloksi)propil]pirazol[3,4-b]piridin

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primerima 6 i 7, ali polazeći od 6-(4-fluorofenil)-4-(2-furil)-5-(4-piridil)-1/-/-pirazol[3,4-b]piridina (dobijen u primeru 171) i 2-(3-bromopropoksi)tetrahidropirana, dobijeno je željeno jedinjenje.

LC-MS (postupak 1): tR= 7.19 min; m/z = 499.2 [M+H]<+>.

b) Naslovljeno jedinjenje

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 91, ali polazeći od 6-(4-fluorofenil)-4-(2-furil)-5-(4-piridil)-2-[3-(tetrahidropiran-2-iloksi)propil]pirazol[3,4-b]piridina (dobijen u delu a), dobijeno je naslovljeno jedinjenje.

LC-MS (postupak 1): tR= 5.05 min; m/z = 415.1 [M+H]<+>.

PRIMERI 279-285

PRIMERI 286-290

PRIMER 291

4-[5-[2-[(Ciklopropilmetil)amino]pirimidin-4-H]-6-(4-fluorofenil)-2

6]piridin-4-il]fenol

a) 4-(4-Benziloksifenil)-6-(4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-2-metilpirazol[3,4-d]piridin

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 56, ali polazeći od 4-(4-benziloksifenil)-6-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)pirazol[3,4-bjpiridina (dobijen u primeru 255), dobijeno je željeno jedinjenje.

LC-MS (postupak 1): tR = 8.77 min; m/z = 566.2 [M+H]<+>.

b) 4-[6-(4-Fluorofenil)-5-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-2-metilpirazol[3,4-b]piridin-4-il]fenol

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 266, ali polazeći od 4-(4-benziloksifenil)-6-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)pirazol[3,4-bjpiridina (dobijen u delu a), dobijeno je željeno jedinjenje.

LC-MS (postupak 1): tR= 6.17 min; m/z = 476.1 [M+H]<+>.

c) Naslovljeno jedinjenje

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 128, ali polazeći od 4-[6-(4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-2-metilpirazol[3,4-£)]piridin-4-il]fenola (dobijen u delu b) i (ciklopropilmetil)amina, dobijeno je naslovljeno jedinjenje.

LC-MS (postupak 1): tR= 6.62 min; m/z = 467.2 [M+H]<+>.

PRIMERI 292-295

PRIMER 296

4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-(pirolidin-2-ilmetil)pirazol[3,4-/)]piridin

U rastvor 2-(1-benzilpirolidin-2-ilmetil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridina (83 mg, 0.1 mmol, dobijen u primeru 259) u EtOH (6.9 ml), se dodaju 10% Pd/C (8 mg) i formijatna kiselina (0.34 ml) i mešavina zagreva 2h pod refluksom. Mešavina se ostavi da se ohladi i filtrira kroz celite, ispere sa EtOH i koncentruje. Dobijeni sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavine heksan-EtOAc-MeOH-NH3rastućeg polariteta, da se dobije 40 mg naslovljenog jedinjenja (prinos: 57%)

LC-MS (postupak 1): tR= 4.98 min; m/z = 468.1 [M+H]<+>.

PRIMER 297

4-[4-[6-(4-Fluorofenil)-2-metilpirazol[3,4-/)]piridin-5-il]piridin-2-

ilaminojbenzensulfonamid

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 214, ali polazeći od 5-(2-hloropiridin-4-il)-6-(4-fluorofenil)-2-metilpirazol[3,4-b]piridina (dobijen u primeru 263) i 4-aminobenzensulfonamida, dobijeno je naslovljeno jedinjenje.

LC-MS (postupak 1): tR= 5.36 min; m/z = 475.3 [M+H]<+>.

PRIMER 298

<y>V-[5-[2-[(Ciklopropilmetil)amino]pirimidin-4-il]-6-(4-fluorofenil)-1W-pirazol[3,4-b]piridin-3-il]acetamid 7-oksid

Po sličnoj proceduri kao onoj koja je opisana u primeru 208, ali polazeći od A/-[6-(4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-1/-/-pirazol[3,4-b]piridin-3-il]acetamid 7-oksida (dobijen u primeru 268 deo a) i (ciklopropilmetil)amina, dobijeno je naslovljeno jedinjenje.

LC-MS (postupak 1): tR= 5.45 min; m/z = 434.2 [M+H]<+>.

PRIMER 299

A/-[6-(4-Fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-/)]piridin-3-il]izonikotinamid

a) Izonikotinoil hlorid hidrohlorid

Rastvor izonikotinske kiseline (0.10 g, 0.8 mmol) i tionil hlorid (1 ml) se zagrevaju 2h

pod refluksom i koncentruju. Dobijeni produkt se odmah koristi u narednoj fazi.

b) Naslovljeno jedinjenje

U volumetrijsku bocu se u atmosferi argona dodaju 3-amino-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-b]piridin (0.20 g, 0.7 mmol, dobijen u primeru 70), izonikotinoil hlorid hidrohlorid (0.12 g, 0.7 mmol, dobijen u delu a) i piridin (1 ml). Ova mešavina se meša 2 dana na sobnoj temperaturi. Nakon toga se mešavina koncentruje i ostatak rastvori u mešavini CHCb i 1 N rastvora HCI. Faze se razdvoje i vodena faza se ekstrahuje sa CHCI3(x2). Vodena faza se zaalkališe sporim dodavanjem 1 N rastvora NaOH. Doda se slani rastvor i mešavina ekstrahuje sa CHCI3i EtOAc. Organska faza se suši preko Na2S04i koncentruje do sušenja. Dobijeni sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavine CHCI3-MeOH rastućeg polariteta, da se dobije 98 mg naslovljenog jedinjenja (prinos: 68%).

LC-MS (postupak 1): tR= 4.21 min; m/z = 411.1 [M+H]<+>.

Claims (33)

1.- Jedinjenje opšte formule I pri čemu: A predstavlja N ili N<+>0"; R<1>predstavlja fenil grupu ili het grupu opciono supstituisanu sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<a>iR<b>;R<2>predstavlja het grupu opciono supstituisanu sa jednim ili više supstituenata izabranih odR<a>iRb;R<3>predstavlja H, Cy grupu opciono supstituisanu sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<a>i R<b>, ili R<3>predstavlja C-|.6alkil grupu opciono supstituisanu sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<b>i Cy<*>, pri čemu Cy<*>može opciono da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih R<b>i R°; R4 predstavlja H, R<a>, halogen, -ORa', -0C0R3, -OS02R<a>,-OCONR<a>R<a,>-N02, -CN, -COR<3>', -C02R<a>', -CONR<a>R<a>, -NRa Ra , -NRaCORa, -NRa CONRa Ra , -NRaC02Ra, -NRa S02Ra, -SR<a>', -SOR<a>, -S02R<a>ili -S02NRa Ra ; R<5>može da se nalazi na bilo kom od 2 N pirazolnskog prstena opšte formule I i predstavlja H i R<f>; svaka Ra grupa nezavisno predstavlja Ci-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil ili Cy, pri čemu Ci.ealkil, C2-6alkenil ili C2-6alkinil grupe mogu opciono da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<b>i Cy<*>, a pri čemu bilo koja od Cy ili Cy<*>grupe može opciono da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<b>i R<c>; svaka Ra grupa nezavisno predstavlja H ili R<a>; svaka R<b>grupa nezavisno predstavlja halogen, -OR<c>, -OCOR<0>, -OS02R<c>, -OCONR<c>R<c>', -N02, -CN, -COR<0>', -C02R°', -CONR<c>R<c>', -CONR<c>NR<c>R<c>', -NRCR°, -NR<c>COR<c>', -NRcCONRc Rc', -NR<c>C02R<c>, -NR<c>S02R<c>, -SR<0>', -SOR°, -S02R<c>, -S02NR<c>R<c>', -C(NR<C>')NR<C>R<C>', -C(NS02NR<c>R<c>')NR<c>R<c>', -C(NOR°')R<c>', -C(NNR<C>'R<C>')R<C>', -NR<C>'C(NR<C>')NR<C>R<C>' ili -NR<C>C(NCN)NR<C>'R<C>'; svaka R<c>grupa nezavisno predstavlja Ci-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil ili Cy, pri čemu sve ove grupe mogu opciono da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata R<d>; svaka Rc grupa nezavisno predstavlja H ili R<c>; svaka Rd grupa nezavisno predstavlja halogen,R<e>, -0R<6>', -0C0R<6>, -OS02R<e>, -OCONR<e>R<e>, -N02, -CN, -COR<6>', -C02R<6>', -CONRe Re, -CONR<e>NR<e>R<e>, -NReRe , -NReCORe , -NReCONReRe , -NR<e>C02R<e>, -NR<e>S02R<e>, -SRe , -SOR<e>, -S02R<e>, -S02NR<e>'R<e>', -C(NRe )NRe Re , -C(NS02NRe'Re')NRe Re', -C(NOR<e>')R<e>', -C(NNReRe)Re , -NReC(NRe)NReRe , -NReC(NCN)NReRe ili Cy grupu opciono supstituisanu sa jednim ili više supstituenata izabranih od halogena, R<e>, -ORe , -OCOR<6>, -OS02R<e>, -OCONReRe , -N02, -CN, -COR<6>', -C02R6', -CONReRe , -CONReNRe Re , -NReRe , -NReCORe , -NR<6>'C0NR<6>'R<e>', -NR6C02R6, -NReS02Re, -SR<6>', -SOR<e>, -S02R<6>, -S02NR<e>'R<6>', -C(NR<6>')NR<e>'R<6>', -C(NS02NR<e>R<e>)NR<e>R<e>, -C(NOR<e>')R<e>', -C(NNReRe)Re , -NReC(NRe)NRe R6 i -NReC(NCN)NReR6; svaka R<e>grupa nezavisno predstavlja Ci-6alkil ili haloCi.6alkil grupu; svaka Re grupa nezavisno predstavlja H ili R<e>grupu; Rf predstavlja Ci-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil ili Cy, pri čemu Ci^alkil, C2.6alkenil ili C2-6alkinil grupe mogu opciono da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<9>i Cy<*>grupa, i pri čemu bilo koja od Cy ili Cy<*>grupe može opciono da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<9>i Ra; svaka R<9>grupa nezavisno predstavlja halogen, -OR<a>', -OCOR<a>, -OS02R<a>, -OCONRaRa, -N02, -CN, -COR<a>', -C02R<a>', -CONR<a>R<a>, -CONR<a>NR<a>R<a>, -NRaRa, -NRaCORa , -NRaCONRaRa , -NRaC02Ra, -NRaS02Ra, -SR<a>', -SOR<a>, -S02R<a>, -S02NRaRa , -C(NRa)NRaRa , -C(NS02NRa Ra)NRa Ra , -C(NOR<a>')R<a>', -C(NNRa Ra)Ra , -NRa C(NRa )NRa Ra ili -NRaC(NCN)NRaRa; Het u prethodnim definicijama predstavlja piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, 2(1/-/)-piridon, 2(1/-/)-pirazinon, 2(1/-/)-pirimidinon ili 2(1/-/)-piridazinon prsten; Cy ili Cy<*>grupe u prethodnoj definiciji predstavljaju delimično nezasićeni, zasićeni ili aromatični 3- do 7-člani monociklični ili 8- do 12-člani biciklični karbociklični prsten koji opciono sadrži od 1 do 4 heteroatoma izabranih od N, S i O, koji opciono može da sadrži 1 ili 2 okso grupe kada je prsten zasićen ili delimično nezasićen, i pri čemu navedeni prsten ili prstenovi mogu da budu vezani za ostatak molekule preko atoma ugljenika ili azota; i njegove soli, solvati i prolekovi.

2. - Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što A predstavlja N.

3. - Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 2 naznačeno time što R<5>grupa može da se nalazi na bilo kom od 2 N pirazol prstena formule I i predstavlja H ili R<a>grupu.

4. - Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 3, naznačeno time što je uslov da kada i R<3>i R<5>predstavljaju H, a R<2>predstavlja Het grupu opciono supstituisanu sa jednim ili više supstituenata izabranih od halogena, -CN, -CF3, -OH, -N02,-OR<6>, -NR<6>R<6>, -OCF3, Ci-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil i Cy grupe, pri čemu Cy može opciono da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<b>i R<c>grupe, a kada R<6>predstavlja C^alkil grupu, tada R<4>nije -NR<a>COR<a>, -NHCONHR<3>ili -NHC02R<a>grupa.

5. - Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 4, naznačeno time što R<1>predstavlja piridin ili fenil grupu, pri čemu sve ove grupe mogu opciono da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<a>i R<b>grupe.

6. - Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 5, naznačeno time što R<1>predstavlja fenil grupu opciono supstituisanu sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<a>i R<b>grupe.

7. - Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 6, naznačeno time što R<1>predstavlja fenil grupu opciono supstituisanu sa jednim ili više supstituenata izabranih od halogena, -OR<0>', -N02, -CN, -CONRc'Rc,-NRc'Rc'i Ci-ealkiI grupe opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih od halogena, -OR<c>', -COR<c>', -NRCRC i -NR<c>COR<c>' grupe.

8. - Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 7, naznačeno time što R<1>predstavlja fenil grupu opciono supstituisanu sa jednim ili više supstituenata izabranih od halogena i haloC^alkil grupe.

9. - Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 8, naznačeno time što R<2>predstavlja piridin ili pirimidin grupu, naznačeno time što sve ove grupe mogu opciono da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<a>i R<b>grupe.

10. - Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 9,, naznačeno time što R<2>predstavlja 4-piridin ili 4-pirimidin grupu, naznačeno time što sve ove grupe mogu opciono da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<a>i R<b>grupe.

11. - Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 10, naznačeno time što R<2>predstavlja 4-piridin ili 4-pirimidin grupu, naznačeno time što sve ove grupe mogu opciono da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih od halogena, -OR<c>', -NRCRC', -SR<C>' i -S02R<c>grupe.

12. - Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 11, naznačeno time što R<2>predstavlja 4-piridin grupu.

13. - Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 11, naznačeno time što R<2>predstavlja 4-pirimidin grupu supstituisanu sa -NR<C>R<C>grupom, pri čemu u R<2>: svaka R<c>' grupa nezavisno predstavlja H ili R<c>grupu; svaka R<c>grupa nezavisno predstavlja Ci_6alkil grupu opciono supstituisanu sa jednim ili više supstituenata izabranih od Cy i -OR<e>grupe; i svaka R<e>grupa nezavisno predstavlja H ili R<e>grupu.

14. - Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 13, naznačeno time što R<3>predstavlja H ili Cy grupu opciono supstituisanu sa jednim ili više supstituenata izabranih odR<a>i R<b>grupe.

15. - Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 14, naznačeno time što R<3>predstavlja H, heteroaril ili fenil grupu, naznačeno time što sve ove grupe mogu opciono da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<a>i R<b>grupe, a pri čemu heteroaril grupa predstavlja neki aromatični 5- ili 6-člani monociklični ili 8- do 12-člani biciklični prsten koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma izabrana od N, S i O i koji može da bude vezan za ostatak molekule preko atoma ugljenika ili azota.

16. - Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 15, naznačeno time što R<3>predstavlja heteroaril ili fenil grupu, pri čemu sve ove grupe mogu opciono da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<a>i R<b>grupe.

17. - Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 16, naznačeno time što R<3>predstavlja monocikličnu heteroaril ili fenil grupu, pri čemu sve ove grupe mogu opciono da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih od halogena, -NO2, -OR<c>', Ci-ealkiI i Cy grupe, pri čemu Ci-6alkil grupa može opciono da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<b>i Cy<*>grupe, a pri čemu bilo koja od Cy ili Cy<*>grupa može opciono da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<b>i Rc grupe.

18. - Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 17, naznačeno time što R<3>predstavlja monocikličnu heteroaril ili fenil grupu, pri čemu sve ove grupe mogu opciono da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih od halogena, -NO2, -OR<c>, Ci_6alkil, haloCi-6alkil i Cy grupe, i pri čemu u R<3>: svaka R° grupa nezavisno predstavlja H ili R<c>grupu; svaka R° grupa nezavisno predstavlja Ci_6alkil grupu opciono supstituisanu sa jednim ili više supstituenata R<d>; i svaka R<d>grupa nezavisno predstavlja Cy grupu.

19. - Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 18, naznačeno time što R<4>prestavlja H, R<a>, halogen, -OR<a>', -CN, -CONR<a>R<a>, -NR<a>Ra'ili -NRaCORa grupu.

20. - Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 19, naznačeno time što R<4>predstavlja H.

21. - Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 20, naznačeno time što R<5>predstavlja H, ili R<5>predstavlja R<a>grupu i nalazi sa na N na položaju 2 pirazol prstena.

22. - Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 21, naznačeno time što R<5>predstavlja R<a>grupu.

23 - Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 21 ili 22, naznačeno time što R<a>u R<5>grupi predstavlja Ci.6alkil, C2-6alkenil ili Cy grupu, pri čemu Ci_6alkil ili C2-6alkenil grupe mogu opciono da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<b>i Cy<*>grupe, a pri čemu bilo Cy ili Cy<*>grupa može opciono da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<b>i R<c>grupe.

24. - Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 23, naznačeno time što svaka R<b>grupa u R5 nezavisno predstavlja halogen, -OR<c>', -COR<c>', -C02R<c>', -CONR<c>'R<c>', -NR<C>'R<C>', -NR<c>COR<c>', -NR<c>'CONR<c>'R<c>', -NR<c>'S02R<c>', -SR<c>',-SOR<c>'ili -S02R<c>' grupu.

25. - Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 24, naznačeno time što u R<5>: svaka R<b>grupa nezavisno predstavlja -OR<c>',-COR<c>', -CONR<c>'R°', -NR<c>'R<c>', -NR<c>'COR<c>', -NR<c>'CONR<c>'R<c>', -NRcS02Rc', -SOR<c>' ili -S02R<c>' grupu; svaka R<c>grupa nezavisno predstavlja H ili R<c>grupu; svaka R<c>grupa nezavisno predstavlja Cy ili C^lkN grupu, pri čemu sve ove grupe mogu opciono da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<d>grupe; svakaR<d>grupa nezavisno predstavlja R<e>, -OR<e>', -NR6Re,-CN, -COR<6>', -SR<6>', -S0R<6>' ili Cy grupu.

26. - Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 22, naznačeno time što R<a>grupa u R<5>predstavlja C^alkil grupu opciono supstituisanu sa jednim ili više supstituenata izabranih od -OR<c>', -COR<c>', -CONR<c>R<c>', -NR<C>'R<C>', -NRcCOR<c>', -NR<c>'CONRc'rc',-NR<c>'S02R<c>' i Cy* grupe opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<c>; pri čemu u R<5>: svaka R<c>' grupa nezavisno predstavlja H ili R<c>grupu; svaka R<c>grupa nezavisno predstavlja Cy ili C^alkil grupu, pri čemu sve ove grupe mogu opciono da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<d>; svaka R<d>grupa nezavisno predstavlja -OR<6>', -NR6Re, -CN, -COR<6>', -SR<6>', -S0R<6>' ili Cy grupu; svaka R<6>' grupa nezavisno predstavlja H ili R<6>grupu; i svaka R<e>grupa nezavisno predstavlja Ci.6alkil grupu.

27.- Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je izabrano od: 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1/-/-pirazol[3,4-D]piridin; 4,6-difenil-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-b]piridin; 5-(4-piridil)-4,6-bis[3-(trifluorometil)fenil]-1/-/-pirazol[3,4-b]piridin; 4,6-bis(4-fluorofenil)-3-metil-5-(4-piridil)-1A<y->pirazol[3,4-ib]piridin; 3-metil-4,6-difenil-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-b]piridin; 2-etil-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-D]piridin;

1- etil-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin; 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-ib]piridin; 4,6-bis(4-fluorofenil)-1-metil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-jb]piridin; 4,6-bis(4-fluorofenil)-2,3-dimetil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-ib]piridin; 4,6-bis(4-fluorofenil)-1,3-dimetil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridin;

2- [2-[1-(etrc-butoksikarbonil)piperidin-4-il]etil]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin;

1- [2-[1-(etrc-butoksikarbonil)piperidin-4-il]etil]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin;

2- [1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis(4-fluorofenil)-3-metil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridin;

1 -[1 -(ferc-butoksikarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis(4-fluorofenil)-3-metil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridin;

2- (3-hloropropil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-ib]piridin;

1- (3-hloropropil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin;

3- [4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-£)]piridin-2-il]propan-1-ol; 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-1-il]propan-1-ol;

2- [1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridin;

1- [1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-£>]piridin;

2- metil-4,6-difenil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridin; 1-metil-4,6-difenil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/j]piridin; 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-[2-(tetrahidropiran-2-iloksi)etil]-pirazol[3,4-ib]piridin; 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-1-il]etanol; 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfanilbenzil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin; 4,6-bis(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfanilbenzil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridin; 2-[1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-ilmetil]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4 o]piridin;

1- [1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-ilmetil]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin; 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-[2-(morfolin-4-il)etil]-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin; 4,6-bis(4-fluorofenil)-1-[2-(mofrolin-4-il)etil]-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin; etil 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]acetat; etil 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/)]piridin-1-il]acetat; etil 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]propionat; etil 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridin-1-il]propionat; 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(4-piperidil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/j]piridin; 4,6-bis(4-fluorofenil)-1-(4-piperidil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/}]piridin; 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(4-piperidilmetil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-ib]piridin; 4,6-bis(4-fluorofenil)-1-(4-piperidilmetil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-£)]piridin; 4,6-bis(6-hloropiridin-3-il)-5-(4-piridil)-1/-/-pirazol[3,4-b]piridin; 4,6-bis(4-fluorofenil)-3-metil-2-(4-piperidil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin; 4,6-bis(4-fluorofenil)-3-metil-1-(4-piperidil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/)]piridin; 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-[2-(4-piperidil)etil]-5-(4-piridil)pirazol[3,4-D]piridin;

2- [4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]acetatna kiselina;

2- [4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/)]piridin-1-il]acetatna kiselina;

3- [4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-o]piridin-2-il]propionska kiselina; 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-1-il]propionska kiselina; 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridin-2-il]-1-(morfolin-4-il)etanon; 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-1-il]acetamid;

2- [4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-D]piridin-1-il]-1-(morfolin-4-il)etanon;

3- [4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/)]piridin-2-il]-1-(morfolin-4-il)propan-1-ona; 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-jb]piridin-1-il]-A/-propilpropionamid; 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-1-il]-1-(morfolin-4-il)propan-1-ona; 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-D]piridin; 4,6-bis(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfanilfenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridin; 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfinilfenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-Jb]piridin; 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin; 4,6-bis(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfinilfenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-jb]piridin; 4,6-bis(4-fiuorofenil)-2-(4-metilsulfinilbenzil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/b]piridin; 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfonilbenzil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-D]piridin; 4,6-bis(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfinilbenzil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridin; 4,6-bis(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilbenzil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin; 3-hloro-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1/-/-pirazol[3,4-6]piridin; 3-bromo-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-jb]piridin; 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1AV-pirazol[3,4-£)]piridin-3-karbonitril; 3-bromo-4,6-bis(4-fluorofenil)-1-metil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin; 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-karboksamid; 3-aminometil-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1/-/-pirazol[3,4-D]piridin; 4,6-bis(4-fluoro-3-nitrofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-/)]piridin; 3-amino-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1/-/-pirazol[3,4-6]piridin;

3- amino-6-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/b]piridin;

4- [6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-6]piridin-4-il]fenol;

2- (2,2-dietoksietil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin;

1- (2,2-dietoksietil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-D]piridin; 4,6-bis(4-fluorofenil)-1-metil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-3-karbonitril;

3- bromo-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1/-/-pirazol[3,4-ib]piridin; 6-fluorofenil-5-(4-piridil)-1/-/-pirazol[3,4-b]piridin; A/-metil-[3-[4,6-bis(4-f!uorofenil)-5-(4-piridil)-pirazol[3,4-fc]piridin-2-H]p [4,6-bis(4-fluorofeni!)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridin-2-il]metanol;

2- [4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]-A/,N-dimetil^ 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)p^ 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-[2-(2-metoksietoksi)etil]-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/)]piridin; 4,6-bis(4-fluorofenil)-1-[2-(2-metoksietoksi)etil]-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin; 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-[3-(mofrolin-4-il)propil]-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridin; 4,6-bis(6-hloropiridin-3-il)-2-metil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-o]piridin; 4,6-bis(6-hloropiridin-3-il)-1-metil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridin; 4,6-bis(6-hloropiridin-3-il)-3-metil-5-(4-piridil)-1/-/-pirazol[3,4-b]piridin; 4,6-bis(6-rnetilpiridin-3-il)-5-(4-piridil)-1/-/-pirazol[3,4-b]piridin; 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(2-ftalmidoetil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin; 2-(2-aminoetil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin; 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]etanol; 6-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin; 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(3-tfalmidopropil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin; 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]acetaldehid; 2-(3-aminopropil)-4,6-bis(4-fIuorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin; A/-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-ib]piridin-3-ilmetil]-1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-karboksamid; A/-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridH)-1H-pirazol[3l4-b]piridin-3-iimetTl]-1 H-piperiđin-4-karboksamid;

2- (3-benziloksipropil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin; 1-(3-benziloksipropil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin; A/,/V-dietil-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]etil]am /V)A/-dietil-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-1-il]etil]a 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-(3-piridilmetii)pirazol[3,4-b]piridin; 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1-piridin-3-ilmetilpirazol[3,4-b]piridin; A/,A/-dimetil-[3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-pirazol[3,4-b]piridin-2-il]p A/,A/-dimetil-[3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-pirazol[3,4-ib]piridin-1-it]propU 1- [2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-£)]piridin-2-il]etil]piperidin-4-ol;

3- [4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]-2-hidroksipropan-1-ol^ 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-1-il]-2-hidroksipropan-1-ol; 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-(4-piridilmetil)pirazol[3,4-b]piridin; 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1-(4-piridilmetil)pirazol[3,4-6]piridin; A/-(ferc-butoksikarbonil)-[1-[3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazoi[3,4-6]piridin-2-il]propil]piperidin-4-il]amin;

2- [1-(ferc-butoksikarbonii)piperidin-4-il]-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]pirid 1- [1-(ferc-butoksikarbonil)piperM^ 3-metil-4,6-bis(6-metilpiridin-3-il)-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-D]piridin; 143-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]-propil]piperidin A/-(terc-butoksikarbonil)-[1-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin il]etil]piperidin-4-il]amin; /V-metil-[1-[2-[4,6-bis(4-fluoro il]amin; [1-[3-[4)6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]propil]piperidin-4-il]ami 2- [1-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazo![3,4-b]piridin-2-il]etil]piperidin [1-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazoi[3,4-6]piridin-2-il]etil]piperidin-4-il]a 6-(4-fluorofenil)-2-(4-piperidil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin; 6-(4-fluorofenil)-1-(4-piperidil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridin;

3- amino-5-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pi 2-[3-[1-(4-rerc-butoksikarbonil)piperazin-1-il]propil]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin; 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-[3-(1-piperazin-1-il)propil]-5-(4-piridil)pirazol[3,4-jb]piridin; 5-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-1W-pirazo^ 5- [2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pi (1S)-/V-(1-feniletil)-[4-[6-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol[3,4-^ il]amin;

1- [3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridin-2-il]propil]piperidin-4-ol;

2- [1-[3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]propil]piperidin-4-il]etanol; 4,6-bis(4-fluorofenil)-3-(4-piperidil)-5-(4-piridil)-1/-/-pirazol[3,4-D]piridin;

6- (4-fluorofenil)-5-(4-<p>iridil)-1/-/-<p>irazol[3,4-b]piridin-3-karbonitril;

2- [2-[[1-(rerc-butoksikarbonil)piperidin-4-il]amino]etil]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin; 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-[2-[(4-piperidil)amino]etil]-5-(4-piridil)pirazol[3,4-jb]piridin A/-(2-metoksietil)-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridin-2-il]etil]amin; 1-[4-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4^ 3- [4,6-difenil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridin-2-il]propan-1-ol; 3-[4,6-difenil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/)]piricliri-1-il]propan-1-ol; 2-etil-4,6-difenil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]pindin;

1- etil-4,6-difenil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-o]piridin; 4,6-difenil-2-(2-ftalmidoetil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin;

2- (2-aminoetil)-4,6-difenil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridin;

2- alil-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin; 1-alil-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/)]piridin;

1- [2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]pindin-2-il]etil]piperidin-4-on 3- aminometil-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-o]piridin; 3-amino-6-(4-fluorofenil)-4-metil-5-(4-piridil)-1/-/-pirazol[3,4-6]piridin; 3-[A/-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridin-2-il]etil]am N-etil-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-ib]piridin-2-il]etil]amiri;

2- [/V-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]etil]amm /V-[(2-piridil)metil]-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-D]piridin-2-il]e A/-[(2-tienil)metil]-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-ib]piridin-2-il]e 1- [2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]etil]piperidin-4-karboksamid; 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-[2-(pirolidin-1-il)etil]-5-(4-piridil)pirazol[3I4-b]piridin; (3R)-1-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]etil]pirolidin-3-o 2- [/V-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-5]piridin-2-il]etil]-/V-metilamino]etanol; 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-[2-(1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-2-il)etil]pirazol[3 b]piridin; 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-[2-(4-fenilpiperazm^ 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-[2-[4-(1-piperidil)piperidin-1-il]etil]-5-(4-piridil)pirazol[3,4-iE)] 3- [A/-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]etil]-/V-metilamino]propiononitril; A/-metil-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]eti1]am 2-[2-[4-(etrc-butoksikarbonil)piperazin-1-il]etil]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin; 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-[2-(piperazin-1-il)etil]-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridin; 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-vinilpirazol[3,4-b]piridin;

2- [/V-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]etil]-A/-(2-hidroksietil)amino]etanol; /V-ciklopropil-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/j]piridin-2-il]etil]amin A/-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridin-2-il]etil]acetamid; A/-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]etil]-n'-izopropilurea; N-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/)]piridin-2-il]etil]metan 6-(4-fluorofenil)-4-(4-piperidil)-5-(4-piridil)-1A<y->pirazol[3,4-6]piridin; 6-(4-fluorofenil)-4-(2-furil)-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-b]piridin; 6-(4-fluorofenil)-4-(1H-imidazo!-4-il)-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-<y>b]piridin;

4- (5-bromotien-2-il)-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-b]piridin; 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-1H-pirazol[3,4-fa]pirid'm 5- (2-hloropiridin-4-il)-4,6-bis(4-fluorofenil)-1/-/-pirazol[3,4-D]piridin;

6- (4-fluorofenil)-4-(2-feniletil)-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-ib]piridin; 4-(6-hloropiridin-3-il)-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-b]piridin; 4-(3,4-dihlorofenil)-1-etil-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridin; 6-(4-fluorofenil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-D]piridin;

3- amino-6-(4-fluorofenil)-5-(2-meW^ 6-(4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-1H-pirazol[3,4-6]piridin; 4,6-difenil-5-(4-piridil)-2-[2-(tetrahidropiran-2-iloksi)etil]pirazol[3,4-D]piridin; 6-(4-fluorofenil)-4-(2-furil)-2-metil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin; 6-(4-fluorofenil)-2-metil-4-(1-m^ 6-(4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-2-[2-(tetrahidropiran-2-iloksi)etil]pirazol[3,4-b]piridin; 6-(4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-2-[3-(tetrahidropiran-2 iloksi)propil]pirazol[3,4-it)]piridin; 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(2-metiisulfanilpirimidin-4-il)-2-[3-(tetrahidrop iloksi)propil]pirazol[3,4-6]piridin;

4- (5-bromotien-2-il)-6-(4-fluorofen^^ 6-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)pirazol[3,4-/?]

5- (2-hloropiridin-4-il)-4,6-bis(4-fluorofenil)-2-metilpirazol[3,4-b]piridin; 6-(4-fluorofenil)-4-(2-feniletil)-5-(4-piridil)-2-[3-(tetrahidropiran-2-iloksi)prop'^ b]piridin; 4-(6-hloropiridin-3-il)-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-[3-(tetrahidropiran-2-iloksi)propil]pirazol[3,4-b]piridin;

4- (6-hloropiridin-3-il)-6-(4-fluoro^

5- (2-metilsulfanilpirimidin-4H'l)-2-[3-(tetrahidropiran-2-iloksi)propil]-6-(3-trifluorometilfenil)pirazol[3,4-b]piridin;

6- (4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-piridil)-4-[5-(3-piridil)tien-2-i!]pirazol[3,4-b]piridin;

2- [4,6-difenil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]etanol;

3- [5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-6-(3-trifluorometilfenil)pirazoi[3,4-b]piridi

1- ol;

2- [6-(4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]etan

3- [6-(4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfam^ 3-L4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)pirazol[3,4-5]piridir^ ol; 3-[6-(4-fluorofenil)-4-(2-feniletil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]propan-1-ol^3-[4-(6-hloropiridin-3-il)-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]propan 6-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)pirazol[3,4-b]piridin 3-[5-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-6-(3-trifluorometilfenil)pirazol[3,4-b]piridi

1- ol;

2- [6-(4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfom^

3- [6-(4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]propan-1-ol; 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)piYazol[3,4-b]piridin-2-il]propan-1-ol; A/-ciklopropilmetil-[4-[6-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridin-5-il]pirim^ il]amin; (1S)-3-[5-[2-(1-feniletilamino)pirimidin-4-il]-6-(3-trifluorometilfenil)piraz il]propan-1-ol; A/-ciklopropilmetn-[4-[6-(4-fluorofenil)-2-metil-pirazo![3,4-b]piridin-5-il]pirim 2-[5-[2-[(ciklopropilmetil)amino]pirimidin-4-il]-6-(4-fluorofenil)pirazol[3,4-b]piridin il]etanol; 3-[5-[2-[(ciklopropilmetil)amino^ il]propan-1-ol;

3- [5-[2-[(ciklopropilmetil)amino^ il]propan-1-ol;

4- [4-[4,6-bis(4-fluorofenil)-2-metilpirazol[3,4-b]piridin-5-il]piridin-2-ilaminojbenzensulfonamid; 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-3-ol; 6-(4-fluorofenil)-4-(3H-imidazol-4-il)-5-(4-piridil)-1W-pirazol[3,4-b]piridin; 6-(4-fluorofenil)-4-(1H-pirazol-3-il)-5-(4-piridil)-1/-/-pirazol[3,4-b]piridin;

3- [6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1/-/-pirazol[3,4-b]piridin-4-il]fenol;

4- ciklopropil-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1/-/-pirazol[3,4-6]piridin; 6-(4-fluorofenil)-4-(5-metilfuran-2-il)-5-(4-piridil)-1/V-pirazol[3,4-b]piridin; 4-(5-bromofuran-2-il)-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1/-/-pirazol[3,4-b]piridin; 4-(4-benziloksifenil)-6-(4-fluorofenil)-5-pirirnidin-4-il-1H-pirazol[3,4-b]piridin; 4-(4-benziloksifenil)-6-(4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-1/-/-pirazol[3,4-b]piridin; 6-(4-fluorofenil)-4-propil-5-(4-piridil)-1W-pirazol[3,4-b]piridin;

4- (3-benziloksifenil)-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1/-/-pirazol[3,4-b]piridin;

5- (2-hloropiridin-4-il)-6-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-b]piridin; 4-[6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il]butan-1-ol; 4-benzil-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-b]piridin;

4- (4-benziloksifenil)-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1/-/-pirazol[3,4-b]piridin; 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-pirimidin-4-il-1/-/-pirazol[3,4-b]piridin; [(2S)-2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]etil]pirolidon-2-karboksamid;

2- [2-(4,6-difenil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il)etilamino]etanol;

6- (4-fluorofenil)-2-metil-4-(3-piridil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin; 6-(4-fluorofenil)-3-metii-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-1H-pirazol[3,4-b]piri 3- amino-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-6-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridin 5- (2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-6-fenil-1/-/-pirazol[3,4-b]piridin;

6- (4-fluorofenil)-4-metil-5-(2-m^ 5-(2-metoksipirimidin-4-il)-6-(3-trilfuorometilfenil)-1H-pirazol[3,4-b]piri A/-[2-[4,6-(difenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]etil]acetamid; N-[3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]propil]acetamid; A/-[2-(4,6-difenil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-ib]piridin-2-il)etil]-/V-(2-hidroksietil) rV-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]etil]propi6nam A/-[3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]propil]metansulfonam 5- (2-aminopirimidin-4-il)-6-(3-trifluorometilfenil)-1/-/-pirazol[3,4-t>]piridin; A/-[5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-6-(3-trifluorometilfeni'0 il]acetamid; A/-ciklopropilmetil-[4-[3-benziloksikarbonilamino-6-(3-trifluorometilfenil)-1H-pirazol[3,4-d]piridin-5Hl]pirimidin-2-il]amin; A/-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-Jb]piridin-2-il]etil]-2-hidroks W-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]etil]piperidin-4-karboksamid; A/-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/?]piridin-2-il]etil]-2-(metilamino)acetamid; /\/-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-j!)]piridin-2-il]etil]-2-(2-hidroksietilamino)acetamid; /V-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/?]piridin-2-il]etil]nikotinam 4-(4-benziloksifenil)-6-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin;

6- (4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-2-metilpirazol[3,4-ib]piridin; 6-(4-fluorofenil)-2,4-dimetil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/)]piridin; 4-(4-benziloksifenil)-6-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(2-metilsulfanilpirim Jb]piridin; 2-(1-benzilpirolidin-2-ilmetil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-i)]piridin; 4-(4-benziloksifenil)-6-(4-fluorofenn^ 6-(4-fluorofenil)-2-metil-4-(5-metilfuran-2-il)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridi 4-(5-bromofuran-2-il)-6-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-piridil)pi>azol[3,4-b]piridin; 6-(4-fluorofenil)-2-metil-4-propil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-ib]piridin; 4-(3-benziloksifenn)-6-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin; 6-(4-fluorofenil)-2-metil-4-(2-feniletil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridin; 5-(2-hloropiridin-4-il)-6-(4-fluorofenil)-2-metilpirazol[3,4-D]piridin; 4-benzil-6-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin; 4-[6-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-iE)]piridin-4-il]butan-1-ol; 4-[6-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridin-4-il]fenol; W-[6-(4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-il]a A/-[5-[2-[(ciklopropilmetil)amino]pirimidin-4-il]-6-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3 il]acetamid; 3-[6-(4-fluorofenil)-4-(2-furil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-Jb]piridin-2-il]propan-1-ol;

2- [4-(4-benziloksifenii)-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]etanol;

3- [4-(4-benziloksifenil)-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]propan-1-ol; 3-[6-(4-fluorofenil)-4-(5-metilfuran-2-il)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/)]piridin-2-il]propan-1-ol; 3-[4-ciklopropil-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-£)]piridin-2-il]propan-1-ol; 3-[4-(5-bromotien-2-il)-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-6]piridin-2-il]propan-1-ol; 3-[6-(4-fluorofenil)-4-propil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]propan-1-ol; 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-pirimidin-4-ilpirazol[3,4-b]piridin-2-il]propan-1-ol; 3-[4-(3-benziloksifenil)-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]propan-1-o 3- [4-benzil-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-2-il]propan-1-ol;

(1 S)-/V-(1 -feniletil)-[4-[6-(4-fluorofenil)-3-metil-1 /-/-pirazol[3,4-b]piridin-5-il]pirimidin-2-il]amin; A/-ciklopropilmetil-[4-[6-(4-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol[3,4-6]piridin il]amin;

1- [4-[6-(4-fluorofenil)-2-meti^ A/-ciklopropilmetil-[4-[6-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridin-5-il]pirimidin-2-il]am

2- [4-[6-(4-fluorofenil)-2-metilpirazop^ 4- [4-[6-(4-fluorofenil)-2-metil-pirazo (1S)-/v-(1-feniletil)-[4-[6-fenil-1^ A/-(3-metoksipropil)-[4-[6-(3-trifluorometilfenil)-1H-pirazol[3,4-b]piridin-5-il]piri^ irjamin;

3- [4-[6-(3-trifluorometilfem^ 3-[4-[6-(4-fluorofenil)-2-(3-hidroksipropil)pirazol[3,4-b]piridin-5H'l]pirimidin-2-ilamino]propan-1-ol; /V-etil-[4-[6-(3-trifluorom /V-benzil-[4-[6-(3-trifluo^ 4-[5-[2-[(ciklopropilmetil)amino]pirimidin-4-il]-6-(4-fluorofenil)-2-metilpira^ 4-il]fenol; 4-[6-(4-fluorofenil)-2-(3-hidroksipropil)-5-(4-piridil)pirazol[3,4-b]piridin-4-il]fenol; 4-[6-(4-fluorofenil)-2-metil-5-pirimidin-4-ilpirazol[3,4-b]piridin-4-il]fenol; 3-[6-(4-fluorofenil)-2-(3-hidroksipropil)-5-(4-piridH^ 3- [6-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-piridil)pirazol[3,4-/)]piridin-4-il]fenol; 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-(pirolidin-2-ilmetil)pirazol[3,4-b]piridin;

4- [4-[6-(4-fluorofenil)-2-metilpirazol[3,4-6]piridin-5-il]piridin-2-ilamino]ben N-[5-[2-[(ciklopropilmetil)aminop iljacetamid 7-oksid; i A/-[6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-il]izonikotinamid; ili njihovih soli, solvata ili proleka.

28.- Postupak za izradu jedinjenja formule I u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što uključuje: (a) reakciju ketona formule IV pri čemu R<1>i R<2>imaju značenja kako je prethodno opisano, sa aminopirazolom formule V i aldehidom formule VI pri čemuR3,R<4>i R<5>imaju značenja koja su prethodno opisana; ili (b) kada u jedinjenju formule I R<5>predstavlja H, a R<3>ima isto značenje kao R<1>, reakciju ketona formuleIVili nekog enolata formule VII pri čemu R<1>i R<2>imaju značenje kako je prethodno opisano, sa aminopirazolom formule Va pri čemu R<4>ima značenje kako je prethodno opisano; ili (c) kada u jedinjenju formule I R<4>predstavlja NH2, tretiranjem jedinjenja formule XIX pri čemu R<1>, R<2>i R<3>imaju značenje kako je prethodno opisano, sa hidrazinom formule Vllla pri čemu R<5>ima značenje kako je prethodno opisano ili (d) konverziju, u jednoj ili većem broju faza, jedinjenja formule I u drugo jedinjenje formule I; i (e) u koliko se želi, nakon prethodnih faza, reakciju jedinjenja formule I sa bazom ili kiselinom da se dobije odgovarajuća so.

29.- Farmaceutska kompozicija koja uključuje efektivnu količinu jedinjenja formule I u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 27 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili proleka i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.

30. - Upotreba jedinjenja formule I u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 27, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili proleka za proizvodnju medikamenta za tretman ili prevenciju bolesti u kojima je posrednik p38.

31. - Upotreba jedinjenja formule I u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 27, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili proleka za proizvodnju medikamenta za tretman ili prevenciju bolesti u kojima su posrednici citokini.

32. - Upotreba jedinjenja formule I u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 27, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili proleka za proizvodnju medikamenta za tretman ili prevenciju bolesti u kojima su posrednici TNF-a, IL-1, IL-6 i/ili IL-8.

33. - Upotreba jedinjenja formule I u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 27, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili proleka za proizvodnju medikamenta za tretman ili prevenciju bolesti izabrane od imunih, autoimunih i inflamatornih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, infektivnih bolesti, bolesti resorpcije kostiju, neurodegenerativnih bolesti, proliferativnih bolesti i procesa povezanih sa indukcijom ciklooksigenaze-2.