[go: up one dir, main page]

RS20050538A - N-(1-benzil-2-okso-2(1- piperazinil)etil)-1- piperidinkarboksa midni derivati i odgovarajuća jedinjenja koja se mogu primeniti kao cgrp- antagonist za lečenje glavobolje - Google Patents

N-(1-benzil-2-okso-2(1- piperazinil)etil)-1- piperidinkarboksa midni derivati i odgovarajuća jedinjenja koja se mogu primeniti kao cgrp- antagonist za lečenje glavobolje

Info

Publication number
RS20050538A
RS20050538A YUP-2005/0538A YUP20050538A RS20050538A RS 20050538 A RS20050538 A RS 20050538A YU P20050538 A YUP20050538 A YU P20050538A RS 20050538 A RS20050538 A RS 20050538A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
piperidinyl
dihydro
methyl
oxoquinazolin
dibromo
Prior art date
Application number
YUP-2005/0538A
Other languages
English (en)
Inventor
Eckhart Bauer
Kai Gerlach
Rudolf Hurnaus
Stephan Georg Mueller
Klaus Rudolf
Marcus Schindler
Dirk Stenkamp
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International Gmbh.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International Gmbh., filed Critical Boehringer Ingelheim International Gmbh.,
Publication of RS20050538A publication Critical patent/RS20050538A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Predmetni pronalazak se odnosi na karboksilne kiseline i estre opšte formule pri čemu su Ar, R, R1, X1, X3, X4, Y i Y1 definisani kao u zahtevu 1, na njihove tautomere, dijastereomere, enantiomere, njihove smeše i njihove soli, a posebno na njihove fiziološki prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama, na farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja, na njihovu primenu, kao CGRT antagonista za lečenje glavogolja kao i na postupke za njihovo pripremanje, te na njihovu primenu za dobijanje i prečišćavanje antitela, i kao markiranih jedinjenja u RIA i ELISA testovima, kao i u dijagnostičke ili analitičke svrhe u istraživanjima neurotransmitera.

Description

N - (1 - benzil - 2 - okso - 2 - (1 - piperazinil)etil) -1 - piperidinkarboksamidni derivati i
odgovarajuća jedinjenja koja se mogu primeniti kao CGRP - antagonisti za lečenje glavobolje
Predmetni pronalazak se odnosi na nove karboksilne kiseline i njihove estre opšte formule
na njihove tautomere, dijastereomere, enantiomere, njihove smeše i njihove soli, a posebno na njihove fiziološki prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama, na farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja, na njihovu primenu, kao i na postupke za njihovo dobijanje.
U napred navedenoj opštoj formuli I
R označava mononezasićeni 5 - do 7 - člani diaza, triaza iliS, S-dioksido - tiadiaza heterocikl,
pri čemu su napred navedeni heterocikli vezani preko atoma azota i
karakterisani su time što je svaka karbonil grupa ili sulfonil grupa okružena sa dva atoma azota,
mogu biti supstituisani najednom ili dva atoma ugljenika sa alkil, fenil, piridinil, tienil ili 1,3
- tiazolil grupom, pri čemu supstituenti mogu biti isti ili različiti,
i dvostruka veza jednog od napred navedenih nezasićenih heterocikla može biti kondenzovana sa benzol, piridin ili hinolin prstenom,
pri čemu fenil, piridinil, tienil, ili 1, 3 - tiazolil grupe koje sadrži R, kao i benzo -, pirido - i hinolinokondenzovani heterocikli u ugljeničnom skeletu mogu biti dodatno mono -, di - ili trisupstituisani sa atomima fluora, hlora ili broma, sa alkil, alkoksi, nitro, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilsulfonilamino, fenil, trifluorometil, alkoksikarbonil, karboksi, dialkilamino, hidroksi, amino, acetilamino, propionilamino, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, metilendioksi, aminokarbonilamino, alkanoil, cijano, trifluorometoksi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinil ili trifluorometilsulfonil grupama, pri čemu supstituenti mogu biti isti ili različiti,
Ar označava fenil, 1 - naftil, 2 - naftil, tetrahidro -1 - naftil, tetrahidro - 2 -naftil, IH-indol - 3 - il, 1 -metil - IH-indol - 3 - il, 1 -formil - IH-indol - 3 - il, 4 - imidazolil, 1 - metil - 4 - imidazolil, 2 - tienil, 3 - tienil,tiazolil, IH-indazol - 3 - il, 1 -metil - IH-indazol - 3 - il, benzo[b]furil, 2, 3 - dihidrobenzo[b]furil, benzo [b] tienil, piridinil, hinolinil ili izohinolinil grupu,
pri čemu napred navedene aromatične i heteroaromatične grupe mogu biti dodatno mono -, di - ili trisupstituisane u ugljeničnom skeletu sa atomima fluora, hlora ili broma, sa alkil grupama, C3.8- cikloalkil grupama, fenilalkil grupama, alkenil, alkoksi, fenil, fenilalkoksi, trifluorometil, alkoksikarbonil, karboksi, dialkilamino, nitro, hidroksi, amino, alkilamino, acetilamino, propionilamino, metilsulfoniloksi, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, alkanoil, cijano, trifluorometoksi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinil ili trifluorometilsulfonil grupama i supstituenti mogu biti isti ili različiti,
Y označava metilen ili - NH - grupu,
Y<*>označava atom ugljenika ili azota,
X<1>označava par slobodnih elektrona, ako Y<!>označava atom azota, ili, ako je Y<l>atom ugljenika, označava atom vodonika ili karboksilno - kiselinsku grupu eventualno esterifikovanu sa nižim alifatičnim alkoholom,
X<3>i X<4>uvek označavaju atom vodonika ili karboksilno - kiselinsku grupu eventualno esterifikovanu sa nižim alifatičnim alkoholom,
uz uslov da najmanje jedna, ali takođe ne više od jedne grupe X<1>, X<2>, X<3>ili X<4>ima jednu eventualno esterifikovanu karboksilno - kiselinsku funkciju,
i
R<1>označava grupu opšte formule
u kojoj
T<2>označava atom ugljenika ili, ako m ima vrednost 0, takođe i atom azota,
V<3>, koje je uvek različito od V<1>, označava atom ugljenika ili azota,
X<2>označava grupu opšte formule
pri čemu
R<2>označava atom vodonika ili C1.5- alkil grupu, ili, ako je T<2>atom ugljenika, on može takođe označavati i atom vodonika ili karboksilno - kiselinsku grupu eventualno esterifikovanu sa nižim alifatičnim alkoholom,
m označava brojeve 0 ili 1,
p označava brojeve 0,1,2 ili 3 i
q označava brojeve 0,1 ili 2,
pri čemu zbir m, p i q može imati vrednosti 1,2 ili 3,
ili jednu od grupa (Ilb), (IIc) ili (Ild)
pri čemu
X<2b>, X<2c>i X<2d>uvekoznačavaju atom vodonika ili karboksilno - kiselinsku grupu eventualno esterifikovanu sa nižim alifatičnim alkoholom,
o označava brojeve 0,1,2 ili 3 i
R<3>označava atom vodonika, atom fluora, hlora ili broma, alkil, alkoksi, nitro, trifluorometil, hidroksi, amino, acetilamino, aminokarbonil, acetil ili cijano grupu, pri čemu, ukoliko nije drugačije navedeno, napred navedene alkil grupe ili alkil grupe koje sadrže napred navedene radikale imaju 1 do 5 atoma ugljenika i mogu biti linearne ili razgranate.
Predmetni pronalazak se odnosi na racemate, ako jedinjenja opšte formule I imaju samo jedan hiralni element. Međutim, prijava takođe obuhvata i pojedinačne dijastereomerne parove antipoda ili njihove smeše koje se dobijaju ako u jedinjenjima opšte formule I postoji više od jednog hiralnog elementa, kao i pojedinačne optički aktivne enantiomere koji se sastoje od napred navedenih racemata.
Jedinjenja opšte formule I imaju vredna farmakološka svojstva, koja su zasnovana na njihovim selektivnim CGRP - antagonističkim svojstvima. Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja, na njihovu primenu, kao i na njihovo pripremanje.
Poželjna jedinjenja napred navedene opšte formule I su ona u kojima
R označava mononezasićeni 5 - do 7 - člani diaza, triaza iliS, S-dioksido - tiadiaza heterocikl,
pri čemu su napred navedeni heterocikli vezani preko atoma azota i
karakterisani su time što je svaka karbonil grupa ili sulfonil grupa okružena sa dva atoma azota,
mogu biti supstituisani najednom atomu ugljenika sa fenil, piridinil, tienil ili 1,3 - tiazolil grupom,
i dvostruka veza jednog od napred navedenih nezasićenih heterocikla može biti kondenzovana sa benzol, piridin ili hinolin prstenom,
pri čemu fenil, piridinil, tienil, ili 1,3 - tiazolil grupe koje sadrži R, kao i benzo -, pirido - i hinolino - kondenzovani heterocikli u ugljeničnom skeletu mogu biti dodatno mono -, di - ili trisupstituisani sa atomima fluora, hlora ili broma, sa alkil, alkoksi, trifluorometil, amino, cijano ili acetilamino grupama, pri čemu supstituenti mogu biti isti ili različiti,
Ar označava fenil, 1 - naftil, 2 - naftil, 1, 2, 3,4 - tetrahidro -1 - naftil ili 2, 3 - dihidrobenzo[b]fur - 5
- il grupu,
pri čemu napred navedene aromatične i heteroaromatične grupe mogu biti dodatno mono -, di - ili trisupstituisane u ugljeničnom skeletu sa atomima fluora, hlora ili broma, sa alkil grupama, alkoksi, trifluorometil, nitro, hidroksi, amino, aminokarbonil, acetil ili cijano grupama i supstituenti mogu biti isti ili različiti,
Y označava metilen ili - NH - grupu,
Y<*>označava atom ugljenika ili azota,
X<1>označava par slobodnih elektrona, ako Y<*>označava atom azota, ili, ako je Y<x>atom ugljenika, atom vodonika ili karboksilno - kiselinsku grupu eventualno esterifikovanu sa nižim alifatičnim alkoholom,
X<3>i X<4>uvek označavaju atom vodonika ili karboksilno - kiselinsku grupu eventualno esterifikovanu sa nižim alifatičnim alkoholom,
uz uslov da najmanje jedna, ali takođe ne više od jedne grupe X<1>, X<2>, X<3>ili X<4>ima jednu eventualno esterifikovanu karboksilno - kiselinsku funkciju, i
R<1>označava grupu opšte formule
u kojoj
V<2>označava atom ugljenika ili, ako m ima vrednost 0, može takođe označavati i atom azota,
V<3>, koje je uvek različito od V<1>, označava atom ugljenika ili azota,
X<2>označava grupu opšte formule
pri čemu
R<2>označava atom vodonika ili (4.5- alkil grupu,
ili, ako je "V<2>atom ugljenika, takođe označava i atom vodonika ili karboksilno - kiselinsku grupu eventualno esterifikovanu sa nižim alifatičnim alkoholom,
m označava brojeve 0 ili 1,
p označava brojeve 0,1 ili 2 i
q označava brojeve 0,1 ili 2,
pri čemu zbir m, p i q može imati vrednosti 1 ili 2,
ili jednu od grupa
pri čemu
X<2b>i X<2d>uvek označavaju atom vodonika ili karboksilno - kiselinsku grupu eventualno esterifikovanu sa nižim alifatičnim alkoholom,
o označava brojeve 0,1,2 ili 3 i
R<3>označava atom vodonika, atom fluora, hlora ili broma, metil, metoksi, nitro, trifluorometil ili cijano grupu,
pri čemu, ukoliko nije drugačije navedeno, napred navedene alkil grupe ili alkil grupe koje sadrže napred navedene radikale imaju 1 do 4 atoma ugljenika i mogu biti razgranate ili linearne,
njihovi tautomeri, dijastereomeri, enantiomeri i njihove soli.
Posebno prvenstvena jedinjenja napred navedene opšte formule I su ona u kojoj R označava mononezasićeni 5 - do 7 - člani diaza, triaza iliS, S-dioksido - tiadiaza heterocikl,
pri čemu su napred navedeni heterocikli vezani preko atoma azota i
karakterisani su time što je svaka karbonil grupa ili sulfonil grupa okružena sa dva atoma azota,
mogu biti supstituisani najednom atomu ugljenika sa fenil grupom,
i dvostruka veza jednog od napred navedenih nezasićenih heterocikla može biti kondenzovana sa benzol, piridin ili hinolin prstenom,
pri čemu fenil grupe koje sadrži R, kao i benzo -, pirido - i hinolino - kondenzovani heterocikli mogu biti dodatno mono - ili disupstituisani u ugljeničnom skeletu sa atomima fluora, hlora ili broma, sa metil, metoksi, trifluorometil, ili cijano grupama, pri čemu supstituenti mogu biti isti ili različiti,
Ar označava fenil, 1 - naftil, 2 - naftil, 1, 2, 3, 4 - tetrahidro -1 - naftil ili 2, 3 - dihidrobenzo[b]fur - 5
- il grupu,
pri čemu napred navedene aromatične i heteroaromatične grupe mogu biti dodatno mono -, di - ili trisupstituisane u ugljeničnom skeletu sa atomima fluora, hlora ili broma, sa metil, metoksi, trifluorometil, hidroksi ili amino grupama i supstituenti mogu biti isti ili različiti,
Y označava metilen ili - NH - grupu,
V<1>označava atom ugljenika ili azota,
X<1>označava par slobodnih elektrona, ako Y<*>označava atom azota, ili, ako je Y<x>atom ugljenika, atom vodonika ili karboksilno - kiselinsku grupu eventualno esterifikovanu sa metanolom ili
etanolom,
X<3>i X<4>svaki označava atom vodonika ili karboksilno - kiselinsku grupu eventualno esterifikovanu sa metanolom ili etanolom,
uz uslov da najmanje jedna, ali takođe ne više od jedne grupe X<1>, X<2>, X<3>ili X<4>ima jednu eventualno esterifikovanu karboksilno - kiselinsku funkciju, i
R<1>označava grupu opšte formule
u kojoj
V<2>označava atom ugljenika ili, ako m ima vrednost 0, takođe označava i atom azota,
Y<s>,koje je uvek različito od Y<*>, označava atom ugljenika ili azota,
X<2>označava grupu opšte formule
pri čemu
R<2>označava atom vodonika ili linearnu ili razgranati C1.4- alkil grupu,
ili, ako je V<2>atom ugljenika, takođe označava i atom vodonika ili karboksilno - kiselinsku grupu eventualno esterifikovanu sa metanolom ili etanolom,
m označava brojeve 0 ili 1,
p označava brojeve 0,1 ili 2 i
q označava brojeve 0,1 ili 2,
pri čemu zbir m, p i q može imati vrednosti 1 ili 2,
ili jednu od grupa
pri čemu
X<2b>i X<2d>uvek označavaju atom vodonika ili karboksilno - kiselinsku grupu eventualno esterifikovanu sa metanolom ili etanolom,
o označava brojeve 0,1 ili 2 i
R<3>označava atom vodonika, atom fluora, hlora ili broma, metil, metoksi ili trifluorometil grupu,
pri čemu, ukoliko nije drugačije navedeno, napred navedene alkil grupe ili alkil grupe koje sadrže napred navedene radikale imaju 1 do 4 atoma ugljenika i mogu biti linearne ili razgranate,
njihovi tautomeri, dijastereomeri, enantiomeri i njihove soli.
Najpoželjnija jedinjenja napred navedene opšte formule (I) su ona u kojoj
R označava 3, 4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il, 2, 4 - dihidro - 5 - fenil -3( 3H)- okso -1, 2, 4 - triazol - 2 - il, 1,3 - dihidro -2 ( 2H)- oksoimidazo[4,5 - c]hinolin - 3 - il, 2 - okso -1,3,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzodiazepin - 3 - il, 3,4 - dihidro -2( 1H)- oksopirido[3,4 - djpirimidin - 3 - il ili 3,4 - dihidro - 2,2 - dioksido - 2,1,3 - benzotiadiazin - 3 - il grupu,
Ar označava 3,5 - dibromo - 4 - hidroksifenil, 4 - amino - 3,5 - dibromofenil, 4 - bromo - 3,5 - dimetilfenil, 3,5 - dihloro - 4 - metilfenil, 3,4 - dibromofenil, 3 - bromo - 4,5 - dimetilfenil, 3,5 -
dibromo - 4 - metilfenil, 3 - hloro - 4 - metilfenil, 3,4 - difluorofenil, 4 - hidroksifenil, 1 - naftil, 3,5 - dibromo - 4 - fluorofenil, 3, 5 - bis - (trifluorometil) - fenil, 3, 4, 5 - trimetilfenil, 3 - (trifluorometil) - fenil, 3,5 - dimetil - 4 - metoksifenil, 4 - amino - 3,5 - dihlorofenil, 2,4 - bis - (trifluorometil) - fenil, 3,4,5 - tribromofenil, 3,4 - dimetoksifenil, 3,4 - dihlorofenil, 4 - bromo - 3,5 - dihlorofenil, 2 -
naftil, 2,3 - dihidrobenzo[b]fur - 5 - il, 1, 2,3,4 - tetrahidro -1 - naftil ili 2,3 - dihlorofenil grupu,
Y označava metilen ili - NH - grupu,
V<1>označava atom ugljenika ili azota,
X<1>označava par slobodnih elektrona, ako V<1>označava atom azota, ili, ako je Y<*>atom ugljenika, atom vodonika, karboksilnu kiselinu ili metoksikarbonil grupu i
R<1>označava grupu opšte formule
u kojoj
V<2>označava atom ugljenika ili, ako m ima vrednost 0, takođe i atom azota,
Y<3>,koje je uvek različito odY<1>,označava atom ugljenika ili azota,
X<2>označava grupu opšte formule
pri čemu
R<2>označava atom vodonika ili linearnu ili razgranani C14 - alkil grupu,
ili, ako je Y<2>atom ugljenika, takođe označava i atom vodonika ili karboksilno - kiselinsku grupu eventualno esterifikovanu sa metanolom ili etanolom,
m označava brojeve 0 ili 1,
p i q u svakom slučaju označavaju brojeve 0,1 ili 2,
pri čemu zbir m, p i q može imati vrednosti 1 ili 2,
ili jednu od grupa
pri čemu
X<2b>označava atom vodonika ili karboksilno - kiselinsku grupu eventualno esterifikovanu sa metanolom ili etanolom,
X<2d>označava atom vodonika ili karboksilno - kiselinsku grupu eventualno esterifikovanu sa metanolom,
o označava brojeve 0,1 ili 2 i
R<3>označava atom vodonika ili trifluorometil grupu,
pri čemu, ukoliko nije drugačije navedeno, napred navedene alkil grupe ili alkil grupe koje sadrže napred navedene radikale imaju 1 do 4 atoma ugljenika i mogu biti linearne ili razgranate,
njihovi tautomeri, dijastereomeri, enantiomeri i njihove soli.
U nastavku su u vidu primera navedena sledeća posebno poželjna jedinjenja:
(1) etil 4 - {1 - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] karbonil] - D - tirozil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinacetat, (2) 4 - {1 - [3,5 - dibromo -N-[ [4 - (3,4 - dihidro -2 ( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil]karbonil] - D - tirozil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina, (3) 1,1 - dimetiletil 4 - {4 - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3, 4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil]karbonil] - D - tirozil] -1 - piperazinil} -1 - piperidinacetat, (4) 4 - {4 - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3, 4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] -1 - piperazinil} -1 - piperidinsirćetna kiselina, (5) metil 1' - [3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro- 2( IH) -oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil]karbonil] - D - tirozil] - [1,4']bipiperidinil - 4 - acetat, (6) 1' - [3,5 - dibromo -A7-[[4 - (3,4 - dihidro- 2(\ H)-oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil]-karbonil] - D - tirozil] - [1,4']bipiperidinil - 4 - sirćetna kiselina, (7) etilendo- 4 - {4 - [3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil]karbonil] - D - tirozil] -1 - piperazinil} - cikloheksankarboksilat,(8) endo-4- {4 - [3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] -1 - piperazinil} - cikloheksankarboksilna kiselina, (9) etilegzo -4 - {4 - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] -1 - piperazinil} - cikloheksankarboksilat, (10)egzo-4- {4 - [3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2(\ H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] -1 - piperazinil} - cikloheksankarboksilna kiselina, (11) etil 4 - {4 - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2(\ H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] -1 - piperazinil} -1 - piperidinacetat, (12) metil 1' - [4 - amino - 3,5 - dibromo -N-[[4 - (2 - okso -1,3,4,5 - tetrahidro -1,3-benzodiazepin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] - [1,4']bipiperidinil - 4 - acetat, (13) 1' - [4 - amino - 3, 5 - dibromo -N-[[4 - (2 - okso -1,3,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzodiazepin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] - [1,4']bipiperidinil - 4 - sirćetna kiselina, (14) etil 4 - {4 - [4 - amino - 3, 5 - dibromo -N-[[4 - (2 - okso -1,3,4, 5 - tetrahidro -1,3 - benzodiazepin - 3 - il) -1 - piperidinil]karbonil] - D - fenilalanil] -1 - piperazinil} -1 - piperidinacetat, (15) etil 4 - {1 - [4 - bromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro- 2( 1H)-oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - 3, 5 - dimetil - D, L- fenilalanil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinacetat, (16) etil 4 - {1 - [3,5 - dihloro -N-[[4 - (3,4 - dihidro- 2( IH) -oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - 4 - metil - D, L - fenilalanil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinacetat, (17) etil 4 - {1 - [3,4 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2(\ H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D, L - fenilalanil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinacetat, (18) etil 4 - {1 - [3 - bromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - 4,5 - dimetil - D, L- fenilalanil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinacetat, (19) etil 4 - {1 - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - 4 - metil - D, L- fenilalanil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinacetat, (20) etil 4 - {1 - [3 - hloro -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - 4 - metil - D, L- fenilalanil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinacetat, (21) etil 4 - {4 - [4 - bromo- N-[[ 4-( 3, 4-dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - 3, 5 - dimetil - D, L- fenilalanil] -1 - piperazinil} -1 - piperidinacetat, (22) 4 - {1 - [4 - bromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2(1^- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - 3,5 - dimetil - D, L- fenilalanil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina, (23) 4 - {1 - [3, 5 - dihloro -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - 4 - metil - D, L - fenilalanil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina, (24) 4 - {1 - [3,4 - dibromo -N-[ [4 - (3,4 - dihidro -2 ( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D, L - fenilalanil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina, (25) 4 - {1 - [3 - bromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - 4,5 - dimetil - D, L - fenilalanil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina, (26) 4 - {1 - [3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - 4 - metil - D, L - fenilalanil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina, (27) 4 - {1 - [3 - hloro -N-[[4 - (3,4 - dihidro- 2(1//) -oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil]-karbonil] - 4 - metil - D, L - fenilalanil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina, (28) 4 - {4 - [4 - bromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro - 2(1//) - oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - 3,5 - dimetil - D, L- fenilalanil] -1 - piperazinil} -1 - piperidinsirćetna kiselina, (29) 1,1- dimetiletil 4 - {1 - [3,4 - difluoro -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil]karbonil] - D, L- fenilalanil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinacetat, (30) metil 1' -[ N-[[4 - (3,4 - dihidro - 2(1//) - oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] - [1, 4']bipiperidinil - 4 - acetat, (31) etil 4 - {1 -[ N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinacetat, (32) etil( R, S)- 4 - {1 - [2 - [(3,5 - dibromo - 4 - metilfenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro - 2(1//) - oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinacetat,
(33) metil 1 - {1 - [4 - amino - 3, 5 - dibromo- N-[[4- (3,4- dihidro - 2(1//) - oksohinazolin -
3 - il) -1 - piperidinil]karbonil] - D - fenilalanil] - 4 - piperidinil} -( S)- pirolidin - 2 - karboksilat, (34) metil 1 - {1 - [3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] - 4 - piperidinil} -( S)- pirolidin - 2 - karboksilat, (35) 1 - {1 - [4 - amino - 3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro - 2(1//) - oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] - 4 - piperidinil} - ( S) - pirolidin - 2 - karboksilna kiselina, (36) 1 - {1 - [3,5 - dibromo -N-[[4- (3,4- dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] - 4 - piperidinil} -( S)- pirolidin - 2 - karboksilna kiselina, (37) metil 1 - {1 - [4 - amino - 3,5 - dibromo- N-[[4- (3,4- dihidro -2(1//)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil]karbonil] - D - fenilalanilj - 4 - piperidinil} -( R)- pirolidin - 2 - karboksilat, (38) metil 1 - {1 - [3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] - 4 - piperidinil} -( R)- pirolidin - 2 - karboksilat, (39) 1 - {1 - [4 - amino - 3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] - 4 - piperidinil} -( R)- pirolidin - 2 - karboksilna kiselina, (40) 1 - {1 - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3, 4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonilj - D - tirozil] - 4 - piperidinil} -( R)- pirolidin - 2 - karboksilna kiselina, (41) metil 1' - [4 - amino - 3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro - 2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -
1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] -( R)- [1,4']bipiperidinil - 2 - karboksilat,
(42) metil 1' - [3, 5 - dibromo-7V-[[4-(3,4- dihidro -2(1//)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] -( R)- [1,4']bipiperidinil - 2 - karboksilat, (43) metil 1' - [4 - amino - 3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro - 2(1/0 - oksohinazolin - 3 - il) -
1 - piperidinil]karbonil] - D - fenilalanil] -( S)- [1,4']bipiperidinil - 2 - karboksilat,
(44) metil 1' - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil]karbonil] - D - tirozil] - ( S) - [1,4']bipiperidinil - 2 - karboksilat, (45) 1' - [4 - amino - 3,5 - dibromo -N-[[4- (3,4- dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil]karbonil] - D - fenilalanil] -( R)- [1,4']bipiperidinil - 2 - karboksilna kiselina, (46) 1' - [3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] -( R)- [1,4']bipiperidinil - 2 - karboksilna kiselina, (47) 1' - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] - ( S) - [1,4']bipiperidinil - 2 - karboksilna kiselina, (48) 1' - [4 - amino - 3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] -( S)- [1,4']bipiperidinil - 2 - karboksilna kiselina, (49) metil 1' - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil]karbonil] - D - tirozil] - [1,4']bipiperidinil - 4' - karboksilat, (50) metil 1' - [4 - amino - 3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -
1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] - [1,4']bipiperidinil - 4' - karboksilat,
(51) 1' - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] - [1,4']bipiperidinil - 4' - karboksilna kiselina, (52) 1' - [4 - amino - 3,5 - dibromo- N-[[4- (3,4- dihidro- 2( 1H)-oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] - [1,4']bipiperidinil - 4' - karboksilna kiselina, (53) 1' -[ N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] - [1,4']bipiperidinil - 4 - sirćetna kiselina, (54) 4 - {1 -[ N-[[4 - (3, 4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina, (55) etil 4 - {4 - [3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2(1//)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] -1 - piperazinil} - benzoat, (56) etil 3 - {4 - [3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] -1 - piperazinil} - benzoat, (57) metil 4 - {1 - [3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] - 4 - piperidinil} - benzoat, (58) etil 4 - {1 - [3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] - 4 - piperidinilmetil} - benzoat, (59) etil 4 - {2 - [1 - [3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] - 4 - piperidinil] - etil} - benzoat, (60) metil 4 - {4 - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2(1//)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] -1 - piperazinil} - 3 - (trifluorometil) - benzoat, (61) metil 3 - {1 - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro - 2(1//) - oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] - 4 - piperidinil} - benzoat, (62) etil 4 - {4 - [4 - amino - 3,5 - dibromo -N-[[4 - (2 - okso -1,3,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzodiazepin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] -1 - piperazinil} - benzoat, (63) etil 3 - {4 - [4 - amino - 3,5 - dibromo -N-[[4 - (2 - okso -1,3,4,5 - tetrahidro -1,3-benzodiazepin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] -1 - piperazinil} - benzoat, (64) metil 4 - {1 - [4 - amino - 3,5 - dibromo -N-[[4 - (2 - okso -1,3,4,5 - tetrahidro -1,3-benzodiazepin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonilj - D - fenilalanil] - 4 - piperidinil} - benzoat, (65) metil 4 - {2 - [1 - [4 - amino - 3, 5 - dibromo -N-[[4 - (2 - okso -1, 3, 4, 5 - tetrahidro -1, 3 - benzodiazepin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] - 4 - piperidinil] - etil} - benzoat, (66) metil 4 - {4 - [4 - amino - 3, 5 - dibromo -N-[[4 - (2 - okso -1,3,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzodiazepin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] -1 - piperazinil} - 3 -
(trifluorometil) - benzoat,
(67) metil 3 - {1 - [4 - amino - 3,5 - dibromo -N-[[4 - (2 - okso -1,3,4,5- tetrahidro -1,3-benzodiazepin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] - 4 - piperidinil} - benzoat, (68) 4 - {4 - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] -1 - piperazinil} - benzojeva kiselina, (69) 3 - {4 - [3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] -1 - piperazinil} - benzojeva kiselina, (70) 4 - {1 - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] - 4 - piperidinil} - benzojeva kiselina, (71) 4 - {1 - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] - 4 - piperidinilmetil} - benzojeva kiselina, (72) 4 - {2 - [1 - [3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] - 4 - piperidinil] - etil} - benzojeva kiselina, (73) 4 - {4 - [3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] -1 - piperazinil} - 3 - (trifluorometil) - benzojeva kiselina, (74) 3 - {1 - [3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2(\ H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] - 4 - piperidinil} - benzojeva kiselina, (75) 4 - {4 - [4 - amino - 3,5 - dibromo -N-[[4 - (2 - okso -1, 3,4, 5 - tetrahidro -1,3 - benzodiazepin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] -1 - piperazinil} - benzojeva kiselina, (76) 3 - {4 - [4 - amino - 3,5 - dibromo- N-[[4- (2- okso -1,3,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzodiazepin - 3 - il) -1 - piperidinil]karbonil] - D - fenilalanil] -1 - piperazinil} - benzojeva kiselina, (77) 4 - {1 - [4 - amino - 3,5 - dibromo -N-[[4 - (2 - okso -1,3,4,5 - tetrahidro -1,3-benzodiazepin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] - 4 - piperidinil} - benzojeva kiselina, (78) 4 - {2 - [1 - [4 - amino - 3,5 - dibromo -N-[[4 - (2 - okso -1, 3,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzodiazepin - 3 - il) -1 - piperidinil]karbonil] - D - fenilalanil] - 4 - piperidinil] - etil} - benzojeva kiselina, (79) 4 - {4 - [4 - amino - 3,5 - dibromo -N-[[4 - (2 - okso -1,3,4,5 - tetrahidro -1,3-benzodiazepin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] -1 - piperazinil} - 3 -
(trifluorometil) - benzojeva kiselina,
(80) 3 - {1 - [4 - amino - 3,5 - dibromo -N-[[4 - (2 - okso -1,3,4,5- tetrahidro -1,3-benzodiazepin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] - 4 - piperidinil} - benzojeva kiselina, (81) etil 4 - {1 - [3 - (1 - naftil) -N-[[4 - (2 - okso -1,3,4, 5 - tetrahidro -1,3 - benzodiazepin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - alanil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinacetat, (82) 4 - {1 - [3 - (1 - naftil) -N-[[4 - (2 - okso -1,3,4,5- tetrahidro -1,3 - benzodiazepin - 3 - il) -
1 - piperidiniljkarbonil] - D - alanil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina,
(83) metil 2 - {4 - [3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil]karbonil] - D - tirozil] -1 - piperazinil} - 5 - tiazolkarboksilat, (84) metil 2 - {4 - [3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] -1 - piperazinil} - 4 - tiazolkarboksilat, (85) 2 - {4 - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3, 4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] -1 - piperazinil} - 5 - tiazolkarboksilna kiselina, (86) 2 - {4 - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3, 4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] -1 - piperazinil} - 4 - tiazolkarboksilna kiselina, (87) metil 2 - {4 - [4 - amino - 3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] -1 - piperazinil} - 4 - tiazolkarboksilat, (88) metil 2 - {4 - [4 - amino - 3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] -1 - piperazinil} - 5 - tiazolkarboksilat, (89) 2 - {4 - [4 - amino - 3, 5 - dibromo -N-[[4- (3,4- dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] -1 - piperazinil} - 4 - tiazolkarboksilna kiselina, (90) 2 - {4 - [4 - amino - 3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] -1 - piperazinil} - 5 - tiazolkarboksilna kiselina, (91) 4 - {4 - [4 - amino - 3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] -1 - piperazinil} -1 - piperidinsirćetna kiselina, (92) 4 - {4 - [4 - amino - 3, 5 - dibromo -N-[[4 - (2 - okso -1, 3, 4, 5 - tetrahidro -1, 3 - benzodiazepin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] -1 - piperazinil} -1 - piperidinsirćetna kiselina, (93) 1,1- dimetiletil 4 - {1 - [4 - amino - 3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH) -oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil]karbonil] - D - fenilalanil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinacetat, (94) 1,1- dimetiletil 4 - {1 - [4 - amino - 3,5 - dibromo -N-[[4 - (2 - okso -1,3,4,5 - tetrahidro - 1,3 - benzodiazepin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinacetat, (95) etil 4 - {1 - [4 - amino - 3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil]karbonil] - D - fenilalanil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinacetat, (96) etil 4 - {1 - [4 - amino - 3,5 - dibromo -N-[[4 - (2 - okso -1,3,4,5 - tetrahidro -1,3-benzodiazepin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinacetat, (97) 4 - {1 - [4 - amino - 3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro - 2(1^0 - oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina, (98) 4 - {1 - [4 - amino - 3,5 - dibromo -N-[[4 - (2 - okso -1,3,4,5 - tetrahidro -1,3-benzodiazepin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina, (99)( R, S)- 4 - {1 - [2 - [(4 - amino - 3,5 - dibromofenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina,
(100)( R, S) -4 - {1 - [2 - [(3, 5 - dibromo - 4 - fluorofenil)metil] - 4 - [4 - (3, 4 - dihidro -2( 1H) -oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina,
(101)( R, S)- 4 - {1 - [4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksopirido[3,4 - d]pirimidin - 3 - il) -1 - piperidinil] - 2 - [(1 - naftiDmetil] -1, 4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina,
(102)( R, S)- 4 - {1 - [2 - [ [3, 5 - bis - (trifluorometil) - fenil]metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2 ( IH) -oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina,
(103)( R,S) - 4 - {1 - [4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] - 2 - [(3, 4,5 - trimetilfenil) metil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina,
(104)(RS)- 4 - {1 - [2 - [(3 - bromo - 4, 5 - dimetilfenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( IH) -oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1, 4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina,
(105)( R, S)- 4 - {1 - [4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] - 2 - [[3 -
(trifluorometil) - feniljmetil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina,
(106)( R, S)- 4 - {1 - [4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] - 2 - [(4 - metoksi - 3,5 - dimetilfenil) metil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina,
(107)( R, S)- 4 - {1 - [2 - [(4 - amino - 3,5 - dihlorofenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( IH) -oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina,
(108)( R, S)- 4 - {1 - [2 - [[2,4 - bis - (trifluorometil) - fenil]metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( IH) -oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina,
(109)( R, S)- 4 - {1 - [2 - [(3,5 - dibromo - 4 - metilfenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( 1H) -oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina,
(110)( R, S)- 4 - {1 - [4 - [4 - (3,4 - dihidro -2(\ H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] - 2 - [(3, 4,5 - tribromofenil)metil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina,
(111)( R, S)- 4 - {1 - [4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] - 2 - [(3, 4 - dimetoksifenil) metil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina,
(112)( R, S)- 4 - {1 - [2 - [(3,4 - dihlorofenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina,
(113)( R, S)- 4 - {1 - [2 - [ (4 - bromo - 3, 5 - dihlorofenil) metil] - 4 - [4 - (3, 4 - dihidro -2 ( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1, 4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina,
(114)( R, S)- 4 - {1 - [4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] - 2 - [(2 - naftil)metil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina,
(115)( R, S)- 4 - {1 - [2 - [(2, 3 - dihidrobenzo[b]fur- 5 - il)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina,
(116)( R, S)- 4 - {1 - [4 - [4 - (3,4 -dihidro - 2(\ H)- oksohinazolin - 3 - il)-1 - piperidinil] - 2 - [(1, 2,3,4 - tetrahidro -1 - naftil)metil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina,
(117)( Rr S)- 4 - {1 - [2 - [(3, 5 - dibromo - 4 - metilfenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro - 2,2 - dioksido - 2,1,3 - benzotiadiazin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil}
-1 - piperazinsirćetna kiselina,
(118)( R, S)- 4 - {1 - [2 - [(2, 3 - dihlorofenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina,
(119) etil( R, S)- 4 - {1 - [2 - [(3, 4 - dibromofenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1, 4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinacetat,
(120)( R, S)- 4 - {1 - [2 - [(3,4 - dibromofenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2(\ H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina,
(121)( R, S) -4 - {4 - [2 - [ (3, 4 - dibromofenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( IH) -oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4 - dioksobutil] -1 - piperazinil} -1 - piperidinsirćetna kiselina,
(122) metil 1 - {1 - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2(1//)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil]karbonil] - 4 - metil - D, L - fenilalanil] - 4 - piperidinil} -( S)- pirolidin - 2 - karboksilat,
(123) metil 1 - {1 - [3 - hloro -N-[[4- (3,4- dihidro- 2( 1H)-oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil]karbonil] - 4 - metil - D, L - fenilalanil] - 4 - piperidinil} - (S) - pirolidin - 2 - karboksilat,
(124) metil 1 - {1 - [3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil]karbonil] - 4 - metil - D, L - fenilalanil] - 4 - piperidinil} -( R)- pirolidin - 2 - karboksilat,
(125) metil 1 - {1 - [3 - hloro- N-[[4- (3,4- dihidro - 2(1//) - oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - 4 - metil - D, L- fenilalanil] - 4 - piperidinil} -( R)- pirolidin - 2 - karboksilat,
(126) 1 - {1 - [3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2(\ H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - 4 - metil - D, L- fenilalanil] - 4 - piperidinil} - (S) - pirolidin - 2 - karboksilna kiselina,
(127) 1 - {1 - [3 - hloro -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2(1//)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil]-karbonil] - 4 - metil - D, L - fenilalanil] - 4 - piperidinil} - ( S) - pirolidin - 2 - karboksilna kiselina,
(128) etil 4 - {1 - [4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] - 2 - [(3,5 - dimetil - 4 - hidroksifenil) metil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - metil - 2 - piperazinkarboksilat,
(129) etil 4 - {1 - [2 - [(3,4 - dibromofenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - metil - 2 - piperazinkarboksilat,
(130) etil 4 - [2 - [(3,4 - dibromofenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il)
-1 - piperidinil] -1,4 - dioksobutil] -1 - (1 - metil - 4 - piperidinil) - 2 -
piperazinkarboksilat,
(131) etil 4 - {1 - [2 - [ (3, 5 - dibromo - 4 - metilfenil) metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2 ( IH) -oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4- dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - metil - 2 - piperazinkarboksilat,
(132) etil 4 - [2 - [ (3,5 - dibromo - 4 - metilfenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro - 2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4- dioksobutil] -1 - (1 - metil - 4 - piperidinil) - 2 - piperazinkarboksilat,
(133) etil 4 - [2 - [(3,4 - dibromofenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4- dioksobutil] -1 - (1 - metil - 4 - piperidinil) - 3 - piperazinkarboksilat,
(134) 4 - {1 - [2 - [ (3,4 - dibromofenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro - 2( IH)- oksohinazolin - 3 - il)
-1 - piperidinil] -1,4- dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - metil - 2 - piperazinkarboksilna
kiselina,
(135) 4 - [2 - [(3,4 - dibromofenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro- 2( 1H)-oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4- dioksobutil] -1 - (1 - metil - 4 - piperidinil) - 2 - piperazinkarboksilna kiselina,
(136) 4 - [2 - [(3,4 - dibromofenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4- dioksobutil] -1 - (1 - metil - 4 - piperidinil) - 3 - piperazinkarboksilna kiselina,
(137) 4 - {1 - [2 - [(3,5 - dibromo - 4 - metilfenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4- dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - metil - 2 - piperazinkarboksilna kiselina,
(138) etil 4 - [2 - [(3,5 - dibromo - 4 - metilfenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4- dioksobutil] -1 - (1 - metil - 4 - piperidinil) - 3 - piperazinkarboksilat,
(139) 4 - [2 - [ (3, 5 - dibromo - 4 - metilfenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4- dioksobutil] -1 - (1 - metil - 4 - piperidinil) - 2 - piperazinkarboksilna kiselina,
(140) etil 4 - [2 - [ (4 - amino - 3,5 - dibromofenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4- dioksobutil] -1 - (1 - metil - 4 - piperidinil) - 2 - piperazinkarboksilat,
(141) etil 4 - [2 - [(4 - amino - 3,5 - dibromofenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4- dioksobutil] -1 - (1 - metil - 4 - piperidinil) - 3 - piperazinkarboksilat,
(142) etil 4 - {1 - [2 - [(4 - amino - 3,5 - dibromofenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4- dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - metil - 2 - piperazinkarboksilat,
(143) 4 -[2 - [ (4 - amino - 3, 5 - dibromofenil) metil] - 4 - [4 - (3, 4 - dihidro - 2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4- dioksobutil] -1 - (1 - metil - 4 - piperidinil) - 2 - piperazinkarboksilna kiselina,
(144) 4 - {1 - [2 - [ (4 - amino - 3, 5 - dibromofenil)metil] - 4 - [4 - (3, 4 - dihidro -2 ( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4- dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - metil - 2 - piperazinkarboksilna kiselina,
(145) 4 - [2 - [(4 - amino - 3,5 - dibromofenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4 - dioksobutil] -1 - (1 - metil - 4 - piperidinil) - 3 - piperazinkarboksilna kiselina,
(146) 4 - [2 - [(3,5 - dibromo - 4 - metilfenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4- dioksobutil] -1 - (1 - metil - 4 - piperidinil) - 3 - piperazinkarboksilna kiselina,
(147) etil 4 - [4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] - 2 - [(3,5 - dimetil - 4 - hidroksifenil) metil] -1,4 - dioksobutil] -1 - (1 - metil - 4 - piperidinil) - 2 -
piperazinkarboksilat,
(148) etil 4 - [4 - [4 - (3,4 - dihidro - 2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] - 2 - [ (3,5 - dimetil - 4 - hidroksifenil) metil] -1,4 - dioksobutil] -1 - (1 - metil - 4 - piperidinil) - 3 - piperazinkarboksilat,
(149) 4 - {1 - [4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] - 2 - [(3,5 - dimetil - 4 - hidroksifenil) metil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - metil - 2 - piperazinkarboksilna kiselina,
(150) etil 4 - {1 - [2 - [(4 - bromo - 3, 5 - dihlorofenil)metil] - 4 - [4 - (3, 4 - dihidro -2( 1H) -oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - metil - 2 - piperazinkarboksilat,
(151) etil 1 - {1 - [2 - [(3,4 - dibromofenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} - 4 - metil - 2 - piperazinkarboksilat,
(152) etil 1 - {1 - [2 - [ (3, 5 - dibromo - 4 - metilfenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro - 2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1, 4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} - 4 - metil - 2 - piperazinkarboksilat,
(153) etil 1 - {1 - [4 - [4 - (3, 4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] - 2 - [(3,5 - dimetil - 4 - hidroksifenil) metil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} - 4 - metil - 2 - piperazinkarboksilat,
(154) etil 1 - {1 - [2 - [(4 - amino - 3,5 - dibromofenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} - 4 - metil - 2 - piperazinkarboksilat,
(155) etil 1 - {1 - [2 - [(4 - bromo - 3,5 - dihlorofenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro- 2( 1H) -oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} - 4 - metil - 2 - piperazinkarboksilat,
(156) 1 - {1 - [2 - [(3, 5 - dibromo - 4 - metilfenil)metil] - 4 - [4 - (3, 4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4- dioksobutil] - 4 - piperidinil} - 4 - metil - 2 - piperazinkarboksilna kiselina,
(157) 1 - {1 - [4 - [4 - (3,4 - dihidro- 2( 1H)-oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] - 2 - [(3,5 - dimetil - 4 - hidroksifenil) metil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} - 4 - metil - 2 - piperazinkarboksilna kiselina,
(158) 1 - {1 - [2 - [ (4 - amino - 3,5 - dibromofenil) metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2 ( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4- dioksobutil] - 4 - piperidinil} - 4 - metil - 2 - piperazinkarboksilna kiselina,
(159) 1 - {1 - [2 - [(4 - bromo - 3,5 - dihlorofenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} - 4 - metil - 2 - piperazinkarboksilna kiselina,
(160) 1 - {1 - [2 - [(3,4 - dibromofenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4- dioksobutil] - 4 - piperidinil} - 4 - metil - 2 - piperazinkarboksilna kiselina,
(161) etil 4 - {1 - [3,4 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - fenilalanil] - 4 - piperidinil} -1 - metil - 2 - piperazinkarboksilat,
(162) 4 - {1 - [2 - [ (4 - bromo - 3, 5 - dihlorofenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro - 2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - metil - 2 - piperazinkarboksilna kiselina,
(163) metil 1' - [3,5 - dibromo- N-[[4- (3,4- dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil]karbonil] - fenilalanil] - [1,4']bipiperidinil - 4 - acetat,
(164) 1' - [3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil]-karbonil] - fenilalanil] - [1,4']bipiperidinil - 4 - sirćetna kiselina,
(165) etil 4 - {1 - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - 4 - metil - D, L - fenilalanil] - 4 - piperidinil} -1 - metil - 2 - piperazinkarboksilat,
(166) etil 1 - {1 - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - 4 - metil - D, L - fenilalanil] - 4 - piperidinil} - 4 - metil - 2 - piperazinkarboksilat
i njihove soli.
Jedinjenja opšte formule I se dobijaju metodima koje su u principu poznati. Sledeći metodi su se pokazali kao posebno podesni za dobijanje jedinjenja opšte formule I prema pronalasku: Za dobijanje jedinjenja opšte formule (I) u kojoj Y označava NH - grupu, a ni X<1>, niti X<3>, ni X<4>, niti R<1>ne sadrže slobodnu karboksilno - kiselinsku funkciju, već bilo koju od napred definisanih grupa:
Reakcija piperidina opšte formule
u kojoj
R je kao što je napred navedeno, sa derivatima ugljene kiseline opšte formule
u kojoj
X<5>označava nukleofugitivnu grupu, a prvenstvenoIH-imidazol -1 - il,IH-1,2,4- triazol -1 - il, trihlorometoksi ili 2,5 - dioksopirolidin -1 - iloksi grupu,
i sa primarnim aminima opšte formule
u kojoj
ni X<1>, niti X<3>, ni X<4>, niti R<1>ne sadrže slobodnu karboksilno - kiselinsku funkciju, inače su grupe onakve kao što je napred definisano:
U principu dvofazne reakcije po pravilu se izvode kao procesi u jednom reaktoru, u kome, jedna od dve komponente (IV) ili (VI) a prvenstveno u prvom koraku reaguje sa ekvimolarnim količinama derivata ugljene kiseline opšte formule (V) u podesnom rastvaraču na nižoj temperaturi, pa se onda dodaje bar ekvimolarna količina druge od dve komponente (TV) ili (VI) i reakcija se završava na višim temperaturama. Reakcije sa bis - (trihlorometil) - karbonatom prvenstveno se izvode u prisustvu najmanje 2 ekvivalenta (računato u odnosu na bis - (trihlorometil) - karbonat) tercijarne baze kao što su, na primer trietilamin,N-etildiizopropilamin, piridin, 1, 5 - diaza - biciklo - [4, 3,0] - non - 5 - en, 1, 4 - diazabiciklo[2, 2, 2]oktan ili 1,8 - diazabiciklo - [5,4,0] - undec - 7 - en. Rastvarači koji se koriste, a koji bi inače trebali da budu anhidrovani, mogu biti, na primer tetrahidrofuran, dioksan, dimetilformamid, dimetilacetamid,TV-metil - 2 - pirolidon, 1, 3 - dimetil - 2 - imidazolidinon ili acetonitril, pri čemu u slučaju da se koristi bis - (trihlorometil) - karbonat kao karbonil komponenta, onda su prvenstveni hlorougljovodonici, na primer dihlorometan, 1,2 - dihloroetan ili trihloroetilen. Reakcione temperature za prvi reakcioni korak su između -30°C i +25°C, a prvenstveno između -5°C i +10°C, dok su za drugi reakcioni korak između +15°C i temperature ključanja upotrebljenog rastvarača, a prvenstveno između +20°C i +70°C (upor. takođe i: H. A. Staab i W. Rohr, "Svnthesen mit heterocvclischen Amiden (Azoliden)", Neuere Methoden der Praparativen Organischen Chemie, tom V, str. 53 - 93, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr., 1967; P. Majer i R.S. Randad, J. Org. Chem. 59, str. 1937 -1938 (1994); K. Takeda, Y. Akagi, A. Saiki, T. Sukahara i H. Ogura, Tetrahedron Letters 24 (42), 4569 - 4572 (1983)).
b) Za dobijanje jedinjenja opšte formule (I), u kojoj Y označava CH2grupu, a ni X<1>, niti X<3>, ni X<4>, niti R<1>ne sadrže slobodnu karboksilno - kiselinsku funkciju, inače su grupe onakve kao što je
napred definisano:
Kuplovanje karboksilne kiseline opšte formule
pri čemu
ni X<1>, niti X<3>, ni X<4>, niti R<1>sadrže slobodnu karboksilno - kiselinsku funkciju, inače su grupe onakve kao što je napred definisano,
sa piperidinom opšte formule
pri čemu
R ima napred navedena značenja.
Kuplovanje se prvenstveno vrši korišćenjem metoda koji su poznati u herniji peptida (upor. npr. Houben - Weyl, Methoden der Organischen Chemie, tom 15/2), na primer korišćenjem karbodiimida, kao što su npr. dicikloheksilkarbodiimid (DCC), diizopropil karbodiimid (DIC) ili etil - (3 - dimetilaminopropil) - karbodiimid,O- ( IH-benzotriazol -1 - il) -N, N- N', N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HBTU) ili tetrafluoroborat CTBTU) iliIH-benzotriazol -1
- il - oksi - tris - (dimetilamino) - fosfonijum heksafluorofosfat (BOP). Dodavanjem 1 - hidroksibenzotriazola (HOBt) ili 3 - hidroksi - 4 - okso - 3, 4 - dihidro -1,2, 3 - benzotriazina (HOObt) može se povećati brzina reakcije. Kuplovanja se normalno izvode sa ekvimolarnim
količinama komponenata za kuplovanje, kao i agensom za kuplovanje u rastvaračima, kao što su dihlorometan, tetrahidrofuran, acetonitril, dimetilformamid (DMF), dimetil acetamid (DMA),N- metilpirolidon (NMP) ili njihove smeše, i na temperaturama između - 30 i +30°C, a prvenstveno između - 20 i +25°C. Ako je to neophodno, kao dodatna pomoćna baza prvenstveno se koristiN-etil - diizopropilamin (DIEA) (Hinigovabaza).
Takozvani anhidridni proces se koristi kao sledeći metod kuplovanja za sintezu jedinjenja opšte formule (I) (upor. takođe i: M. Bodanszkv, "Peptide Chemistrv", Springer - Verlag 1988, str. 58 - 59; M. Bodanszkv, "Principles of Peptide Svnthesis", Springer - Verlag 1984, str. 21 - 27). Prvenstvena je Vonova varijanta mešovitog anhidridnog procesaQ.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73,3547 (1951)), u kojoj se dobija smeša anhidrida karboksilne kiseline opšte formule (VII) koja treba da bude kuplovana i monoizobutil karbonata, korišćenjem izobutil hlorokarbonata u prisustvu baza, kao što su 4 - metil - morfolin ili 4 - etilmorfolin. Dobijanje ove smeše anhidrida i kuplovanje sa aminima se vrši u jednom reaktoru, korišćenjem napred navedenih rastvarača i na temperaturama između - 20 i +25°C, a prvenstveno između 0°C i +25°C.
c) Za dobijanje jedinjenja opšte formule (I), u kojoj Y označava CH2grupu, a ni X<1>, niti X<3>, ni X<4>, niti R<1>sadrži slobodnu karboksilno - kiselinsku funkciju, inače su grupe onakve kao što je
napred navedeno:
Kuplovanje jedinjenja opšte formule
pri čemu
ni X<1>, niti X<3>, ni X<4>, niti R<1>ne sadrži slobodnu karboksilno - kiselinsku funkciju, inače su grupe onakve kao što je napred definisano, a Nu označava odvojivu grupu, na primer atom halogena, kao što je atom hlora, broma ili joda, Cmo- alkilsulfoniloksi grupu, fenilsulfoniloksi ili naftilsulfoniloksi grupu eventualno mono -, di - ili trisupstituisanu sa atomima hlora ili broma, sa metil ili nitro grupama, pri čemu supstituenti mogu biti isti ilirazličiti, IH- imidazol -1 - il, 1H-pirazol -1 - il eventualno supstituisan u ugljeničnom skeletu sa 1 ili 2 metilgrupe, IH-1,2,4 -triazol -1 -il, IH-1,2,3- triazol -1 -il, IH-1,2,3,4- tetrazol -1 - il, vinil, propargil,p-nitrofenil,2,4 - dinitrofenil, trihlorofenil, pentahlorofenil, pentafluorofenil, piranil ili piridinil, dimetilaminiloksi,2( 1H)- oksopiridin -1 - il - oksi, 2,5 - dioksopirolidin -1 - iloksi, ftalimidiloksi,IH-benzo - triazol -1 - iloksi ili azido grupu,
sa piperidinom opšte formule
pri čemu
R je napred definisano.
Reakcija se izvodi pod Schotten - Baumann - ovim ili Einhora - ovim uslovima, ti. komponente reaguju u prisustvu najmanje jednog ekvivalenta pomoćne baze na temperaturama između - 50°C i +120°C, a prvenstveno između - 10°C i +30°C, i eventualno u prisustvu rastvarača. Pomoćne baze koje se koriste su prvenstveno hidroksidi alkalnih metala i zemno alkalnih metala, npr. natrijum hidroksid, kalijum hidroksid ili barijum hidroksid, karbonati alkalnih metala, npr. natrijum karbonat, kalijum karbonat ili cezijum karbonat, acetati alkalnih metala, npr. natrijum ili kalijum acetat, kao i tercijarni amini, npr. piridin, 2,4,6 - trimetilpiridin, hinolin, trietilamin,N-etil - diizopropilamin,N-etil - dicikloheksilamin, 1,4 - diazabiciklo[2,2,2]oktan ili 1,8 - diazabiciklo[5,4, Ojundec - 7 - en, dok se kao rastvarači mogu koristiti, na primer, dihlorometan, tetrahidrofuran, 1,4 - dioksan, acetonitril, dimetil formamid, dimetil acetamid,N-metil - pirolidon ili njihove smeše; ako se kao pomoćne baze koriste hidroksidi alkalnih metala ili zemno alkalnih metala, karbonati ili acetati alkalnih metala, reakcionoj smeši se takođe može dodati voda kao kosolvent. d) Za dobijanje jedinjenja opšte formule (I), u kojoj ni X<1>, niti X<3>, ni X<4>, niti R<1>ne sadrži slobodnu karboksilno - kiselinsku funkciju, inače su grupe onakve kao što je napred definisano:
Kuplovanje karboksilne kiseline opšte formule
pri čemu
Ar, R i Y su napred definisani,
sa cikličnim sekundarnim aminom opšte formule
pri čemu
ni X<1>, niti X<3>, ni X<4>, niti R<1>ne sadrži slobodnu karboksilno - kiselinsku funkciju, inače su grupe onakve kao što je napred definisano.
Kuplovanje se prvenstveno vrši primenom metoda koji su poznati iz hernije peptida (upor. npr. Houben - Weyl, Methoden der Organischen Chemie, tom 15/2), na primer korišćenjem karbodiimida, kao što su npr. dicikloheksilkarbodiimid (DCC), diizopropil karbodiimid (DIC) ili etil - (3 - dimetilaminopropil) - karbodiimid,O-(IH - benzotriazol -1 - il) -N, N- N', N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HBTU) ili tetrafluoroborat (TBTU) iliIH-benzotriazol -1 - il - oksi - tris - (dimetilamino) - fosfonijum heksafluorofosfat (BOP). Dodavanjem 1 - hidroksibenzotriazola (HOBt) ili 3 - hidroksi - 4 - okso - 3,4 - dihidro -1,2,3 - benzotriazina (HOObt) može se povećati brzina reakcije. Kuplovanja se normalno izvode sa ekvimolarnim količinama komponenata, kao i agensima za kuplovanje u rastvaračima, kao što su dihlorometan, tetrahidrofuran, acetonitril, dimetil formamid (DMF), dimetil acetamid (DMA),N-metilpirolidon (NMP) ili njihove smeše i na temperaturama između - 30 i +30°C, a prvenstveno između - 20 i +25°C. Ako je to neophodno, kao dodatna pomoćna baza se prvenstveno koristiN-etil - diizopropilamin (DIEA) (Hinigova baza).
Takozvani anhidridni proces se koristi kao sledeći metod kuplovanja za sintezu jedinjenja opšte formule (I) (upor. takođe i: M. Bodanszkv, "Peptide Chemistrv", Springer - Verlag 1988, str. 58 - 59; M. Bodanszkv, "Principles of Peptide Svnthesis", Springer - Verlag 1984, str. 21 - 27). Prvenstvena je Vonova varijanta mešanog anhidridnog procesa (J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)), u kojoj se dobija smeša anhidrida karboksilne kiseline opšte formule (IX) koja treba da bude kuplovana i monoizobutil karbonata, korišćenjem hlorokarbonata u prisustvu baza, kao što su 4 - metil - morfolin ili 4 - etilmorfolin. Dobijanje ove smeše anhidrida i kuplovanje sa aminima opšte formule (X) se vrše u procesu u jednom reaktoru, korišćenjem napred navedenih rastvarača i na temperaturama između - 20 i +25°C, a prvenstveno između 0°C i +25°C. e) Za dobijanje jedinjenja opšte formule (I), pri čemu ni X<1>, niti X<3>, ni X<4>, niti R<1>ne sadrži slobodnu karboksilno - kiselinsku funkciju, inače su grupe onakve kao što je napred definisano:
Kuplovanje jedinjenja opšte formule
pri čemu
Ar, R i Y su napred definisani, a Nu označava odvojivu grupu, na primer atom halogena, kao što je atom hlora, broma ili joda, Cno- alkilsulfoniloksi grupu, fenilsulfoniloksi ili naftilsulfoniloksi grupu eventualno mono -, di - ili trisupstituisanu sa atomima hlora ili broma, sa metil ili nitro grupama, pri čemu supstituenti mogu biti isti ilirazličiti, IH-imidazol -1 -il, IH-pirazol -1 - il eventualno supstituisan u ugljeničnom skeletu sa 1 ili 2 metilgrupe, IH-1,2,4- triazol -1 -il, IH-1, 2, 3 - triazol -1 - il,IH-1,2, 3,4 - tetrazol -1 - il, vinil, propargil,p-nitrofenil,2,4 - dinitrofenil, trihlorofenil, pentahlorofenil, pentafluorofenil, piranil ili piridinil, dimetilaminiloksi,2( 1H) -oksopiridin -1 - il - oksi, 2,5 - dioksopirolidin -1 - iloksi,ftalimidiloksi, IH-benzotriazol -1 - iloksi ili azido grupu,
sa cikličnim sekundarnim aminom opšte formule
pri čemu
ni X<1>, niti X<3>, ni X<4>, niti R<1>ne sadrži slobodnu karboksilno - kiselinsku funkciju, inače su grupe onakve kao što je napred definisano:
Reakcija se vrši pod Schotten - Baumann - ovim ili Einhorn - ovim uslovima, ti. komponente reaguju u prisustvu najmanje jednog ekvivalenta pomoćne baze na temperaturama između - 50°C i +120°C, a prvenstveno između - 10°C i +30°C, i eventualno u prisustvu rastvarača. Pomoćne baze koje se prvenstveno koriste su hidroksidi alkalnih metala i zemno alkalnih metala, npr. natrijum hidroksid, kalijum hidroksid ili barijum hidroksid, karbonati alkalnih metala, npr. natrijum karbonat, kalijum karbonat ili cezijum karbonat, acetati alkalnih metala, npr. natrijum ili kalijum acetat, kao i tercijarni amini, npr. piridin, 2,4,6 - trimetilpiridin, hinolin, trietilamin,N-etil - diizopropilamin,N-etil - dicikloheksilamin, 1,4 - diazabiciklo[2,2,2]oktan ili 1,8 - diazabiciklo[5,4, OJundec - 7 - en, dok rastvarači koji se koriste mogu biti, na primer, dihlorometan, tetrahidrofuran, 1,4 - dioksan, acetonitril, dimetil formamid, dimetil acetamid,N-metil - pirolidon ili njihove smeše; u slučaju da se kao pomoćne baze koriste hidroksidi alkalnih metala ili zemno alkalnih metala, karbonati ili acetati alkalnih metala, onda reakcionoj smeši takođe može biti dodata voda kao kosolvent. f) Za dobijanje jedinjenja opšte formule (I), pri čemu ni X<1>, niti X<3>, ni X<4>, niti R<1>ne sadrži slobodnu karboksilno - kiselinsku funkciju, inače su grupe onakve kao što je napred definisano: Hidroliza estara karboksilne kiseline opšte formule (I), pri čemu ni X<1>niti X<3>ni X<4>niti R<1>ne sadrži estarsku karboksilno - kiselinsku funkciju, a inače su grupe onakve kao što je napred definisano. Hidroliza se može izvršiti pod uslovima koji su očigledni stručnjaku iz odgovarajuće oblasti. Hidroliza se može izvršiti kiselom ili alkalnom katalizom, pod uslovima koji su očigledni stručnjaku iz odgovarajuće oblasti. Hidroliza katalizovana kiselinom se vrši u prisustvu jake organske ili neorganske kiseline, na primer metansulfonske kiseline,p-toluolsulfonske kiseline, hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline ili sumporne kiseline, a prvenstveno u prisustvu rastvarača koji se mogu mešati sa vodom, na primer metanola, etanola ili 1,4 - dioksana, i na temperaturama između 0°C i temperature ključanja hidrolitičke smeše. Poželjno je da se izvrši alkalna saponifikacija estara karboksilne kiseline opšte formule (I), eventualno takođe i u prisustvu kosolvenata koji se mogu mešati sa vodom. Da bi se ovo izvelo, koristi se najmanje 1 ekvivalent, računate u odnosu na odgovarajući estar karboksilne kiseline, neorganske baze kao što su vodeni rastvor litijum, natrijum, kalijum ili barijum hidroksida. Podesne temperature su između 0°C i 50°C, pri čemu je prvenstvena sobna temperatura. Željena kiselina se može osloboditi iz soli koja se inicijalno dobija zakišeljavanjem na poznati način.
Nove karboksilne kiseline i estri karboksilnih kiselina opšte formule (I) prema pronalasku mogu imati jedan ili više hiralnih centara. Na primer, ako postoje dva hiralna centra, jedinjenja se mogu javljati u formi dva para dijastereomernih antipoda. Pronalazak obuhvata kako pojedinačne izomere, tako i njihove smeše.
Dijastereomeri se mogu razdvojiti na osnovu njihovih različitih fiziko - hemijskih svojstava, npr. frakcionom kristalizacijom iz podesnih rastvarača, tečnom hromatografijom pod visokim pritiskom ili stubnom hromatografijom, korišćenjem hiralnih ili prvenstveno nehiralnih stacionarnih faza.
Racemati obuhvaćeni opštom formulom (I) mogu se razdvojiti, na primer, sa HPLC na podesne hiralne stacionarne faze (npr. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemati koji imaju bazne ili kiselinske funkcije takođe se mogu razdvojiti pomoću dijastereomernih, optički aktivnih soli koje se dobijaju reakcijom sa optički aktivnom kiselinom, na primer (+) ili (-) - vinskom kiselinom, (+) ili (-) - diacetil vinskom kiselinom, (+) ili (-) - monometil tartaratom ili (+) - kamforsulfonskom kiselinom, ili optički aktivnom bazom, na primer sa{ R)- (+) -1 - feniletilaminom, (S) - (-) -1 - feniletilaminom ili (S) - brucinom.
Prema uobičajenom metodu za razdvajanje izomera, racemati jedinjenja opšte formule (I) reaguju sa napred navedenim optički aktivnim kiselinama ili bazama u ekvimolarnim količinama u rastvaraču, a njihove rezultujuće kristalne, dijastereomerne, optički aktivne soli mogu se razdvojiti korišćenjem njihovih različitih rastvorljivosti. Ova reakcija se može izvršiti u bilo kom tipu rastvarača uz uslov da postoji dovoljna razlika u pogledu rastvorljivosti soli. Prvenstveno se koriste metanol, etanol ili njihove smeše, na primer u zapreminskom odnosu od 50:50. Onda se optički aktivne soli rastvore u vodi, pažljivo neutralizuju sa bazom, kao što je natrijum karbonat ili kalijum karbonat, ili sa podesnom kiselinom, npr. razblaženom hlorovodoničnom kiselinom ili vodenim rastvorom metansulfonske kiseline i na taj način se odgovarajuće slobodno jedinjenje dobij a u (+) ili (-) obliku.
Sami( R)ili (5) enantiomeri ili smeše dva optički aktivna dijastereomerna jedinjenja obuhvaćena opštom formulom I mogu se takođe dobiti izvođenjem napred opisane sinteze sa podesnom reakcionom komponentom u( R)ili (5) konfiguraciji.
Polazna jedinjenja opšte formule 0Y) se mogu dobiti, ako nisu poznata iz literature ili čak komercijalno raspoloživa, procesima koji su opisani u WO 98/11128 i DE199 52 146 polazeći od jedinjenja opšte formule (V) koja su komercijalno raspoloživa. Jedinjenja opšte formule (VI) se mogu dobiti metodama koje su poznate stručnjaku iz oblasti hernije peptida od zaštićenih fenilalanina i amina opšte formule (X). Polazna jedinjenja opšte formule (VII) se dobijaju, na primer, reakcijom cikličnih sekundarnih amina opšte formule (X) sa 2 - (alkoksikarbonilmetil) - 3
- aril - propanolskim kiselinama i nakon toga hidroMtičkim odvajanjem alkil grupe. Potrebne 2 -
(alkoksikarbonilmetil) - 3 - aril - propanolske kiseline mogu se dobiti analogno metodama poznatim iz literature (Saul G. Cohen i Aleksander Milovanovic, J. Am. Chem. Soc. 90, 3495 - 3502 [1968]; Hirovuki Kawano, Youichi Ishii, Takao Ikariva, Masahiko Saburi, Sadao Yoshikawa, Yasuzo Uchida i Hidenori Kumobavashi, Tetrahedron Letters 28,1905 - 8 [1987]). Karboksilne kiseline opšte formule K su opisane u WO 98/11128 ili mogu se dobiti primenom tamo opisanih metoda od polaznih materijala koji su generalno raspoloživi. Ciklični sekundarni amini opšte formule (X) mogu se sintetizovati od jedinjenja opšte formule
pri čemu PG označava odvojivu zaštitnu grupu, na primer, hidrogenolizom fenilmetil grupe. Preliminarni proizvodi za sintezu jedinjenja opšte formule (XII) se mogu dobiti od polaznih materijala koji su komercijalno raspoloživi ili se lako dobijaju uobičajenim metodama. Konačno, polazna jedinjenja opšte formule (VIII) i (XI) se mogu dobiti od odgovarajućih karboksilnih kiselina (VII) ili (IX) korišćenjem poznatih standardnih metoda.
Ako imaju podesne bazne funkcije, a naročito za farmaceutsku primenu dobijena jedinjenja opšte formule I mogu se prevesti, u njihove fiziološki prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama. Podesne kiseline obuhvataju, na primer, hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, fosfornu kiselinu, azotnu kiselinu, sumpornu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, benzolsulfonsku kiselinu,p-toluolsulfonsku kiselinu, sirćetnu kiselinu, fumarau kiselinu, ćilibarnu kiselinu, mlečnu kiselinu, bademovu kiselinu, jabučnu kiselinu, limunsku kiselinu, vinsku kiselinu ili maleinsku kiselinu.
Osim toga, ukoliko imaju karboksilno - kiselinsku funkciju, nova jedinjenja formule (I), mogu se ako je to potrebno prevesti u svoje adicione soli sa neorganskim ili organskim bazama, a naročito za farmaceutsku primenu u njihove fiziološki prihvatljive adicione soli. Podesne baze za tu svrhu obuhvataju, na primer, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, amonijak, cikloheksilamin, dicikloheksilamin, etanolamin, dietanolamin i trietanolamin.
Nova jedinjenja opšte formule (T) i njihove fiziološki prihvatljive soli imaju CGRP - antagonistička svojstva i pokazuju dobar afinitet u studijama vezivanja CGRP receptora. Ova jedinjenja pokazuju CGRP - antagonistička svojstva u farmakološkim sistemima testova koji su opisani u nastavku.
Sledeći eksperimenti su izvršeni da bi se pokazao afinitet jedinjenja opšte formule I za humane CGRP - receptore i njihova antagonistička svojstva:
A. Studije vezivanja sa SK - N - MC ćelijama (koje izražavaju humani CGRP receptor)
SK - N - MC ćelije su kultivisane u "Dulbecco's modified Eagle Medium - u". Medijum je odstranjen iz konfluentnih kultura. Ćelije su isprane dva puta sa PBS puferom (Gibco 041 - 04190 M), suspendovane rastvorene su dodavanjem PBS pufera pomešanog sa 0.02% EDTA, i izolovane centrifugiranjem. Posle ponovne suspenzije u 20 ml "Balanced Salts Solution" [BSS (u mM): NaCl 120, KC15.4, NaHC03 16.2, MgS040.8, NaHP041.0, CaCl21.8, D - glikoza 5.5, HEPES 30, pH 7.40] ćelije su dva puta centrifugirane na 100 x g i ponovo suspendovane u BSS. Pošto je određen broj ćelija, ćelije su homogenizovane korišćenjem Ultra - Turraxa, pa su centrifugirane 10 minuta na 3000 x g. Sloj izbistrene tečnosti je izliven, pa je peleta recentrifugirana u Tris puferu (10 mM Tris, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2,1 mM EDTA, pH 7.40 obogaćenim sa 1% albumina iz goveđeg seruma i 0.1% bacitracina) i ponovo suspendovana (1 ml / 1000000 ćelija). Homogenizovani proizvod je zamrznut na - 80°C pod ovim uslovima. Preparati membrana su bili stabilni više od 6 nedelja.
Posle otapanja, homogenizovani proizvod je razblažen sa test puferom (50 mM Tris, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl2,1 mM EDTA, pH 7.40) u odnosu 1:10 i homogenizovan 30 sekundi sa Ultra -Turraxom. 230 jul homogenizovanog proizvoda je inkubirano 180 minuta na sobnoj temperaturi sa 50 pM 125I - Iodotirosvl - Calcitonin - Gene - Related Peptide (Amersham), pa su povećane koncentracije testiranih materija u ukupnoj zapremini od 250 ul. Inkubacija je okončana brzim filtriranjem kroz filtere GF/B - od staklenih vlakana tretirane sa polietileniminom (0.1%) korišćenjem sakupljača ćelija. Radioaktivnost vezana za ćelije je merena korišćenjem gama brojača. Nespecifično vezivanje je definisano kao vezana radioaktivnost u prisustvu 1 uM humanog CGRP - alfa tokom inkubacije.
Krive koncentracija - vezivanje su analizirane korišćenjem kompjuterskog nelinearnog fitovanja krivih.
Jedinjenja opšte formule (I) pokazala su IC50vrednosti < 10000 nM u opisanom testu.
B. CGRP Antagonizam u SK - N - MC ćelijama
SK - N - MC ćelije (1 milion ćelija) su isprane dva puta sa 250 ul inkubacionog pufera (Hanks' HEPES, 1 mM 3 - izobutil -1 - metilksantin, 1% BSA, pH 7.4) i prethodno inkubirane 15 minuta na 37°C. Posle dodavanja CGRP (10ul)kao agonista u rastućim koncentracijama (IO"<11>do IO"<6>M), odn. dodavanja supstance u 3 do 4 različite koncentracije, smeša je inkubirana još 15 minuta.
Onda je intracelularni cAMP ekstrahovan dodavanjem 20 ul IM HC1 i centrifugiranjem (2000 x g, 4°C, 15 minuta). Izbistrena tečnost je zamrznuta u tečnom azotu i čuvana je na - 20°C.
Sadržaj cAMP u uzorcima je određen radioimunotestom (Fa. Amersham), a pA2vrednosti supstanci koje deluju antagonistički su određene grafički.
Jedinjenja opšte formule (I) pokazuju CGRP - antagonistička svojstva u opisanom testmodelu in vitrou rasponu doza između 10"<11>i IO"<5>M.
Stoga su jedinjenja opšte formule I i njihove soli sa fiziološki prihvatljivim kiselinama u pogledu svojih farmakoloških svojstava podesna za akutno i profilaktičko lečenje glavobolja, a naročito migrene, odn. povratne (tzv. klaster) glavobolje. Osim toga, jedinjenja opšte formule I takođe imaju pozitivan efekat na sledeće bolesti: "kompleksni regionalni sindrom bola", dijabetes melitus koji nije insulinski zavisan ("NIDDM"), kardiovaskularne bolesti, tolerancija morfijuma, dijareja izazvana toksinom klostridije, bolesti kože, a naročito povrede kože izazvane izlaganjem kože toploti i zračenju uključujući opekotine od sunčanja, inflamatorne bolesti, npr. inflamatorne bolesti zglobova (artritis), inflamatorne plućne bolesti, alergijski rinitis, astma, bolesti praćene prekomernom vazodilatacijom koje rezultuju smanjenim snabdevanjem tkiva krvlju, npr. šok i sepsa. CGRP - antagonisti prema predmetnoj prijavi imaju povoljno dejstvo za akutno ili preventivno lečenje valunga u menopauzi kod žena sa deficitom estrogena, pri čemu se ovaj terapeutski pristup razlikuje od hormonske supstitucione terapije po odsustvu neželjenih efekata. Osim toga jedinjenja prema pronalasku generalno imaju efekatna ublažavanje bolova.
Doza koja je neophodna da bi se realizovao odgovarajući efekat obično iznosi 0.001 do 30 mg/kg telesne težine, a prvenstveno iznosi 0.01 do 5 mg/kg telesne težine kada se daje intravenski ili subkutano, i 0.01 do 50 mg/kg telesne težine, a prvenstveno 0.1 do 30 mg/kg telesne težine kada se daje oralno, nazalno ili inhalacijom, uvek 1 do 3 x dnevno.
U tu svrhu, jedinjenja opšte formule I dobijena prema pronalasku mogu biti formulisana sa drugim aktivnim materijama kao što su npr. antiemetici, prokinetici, neuroleptici, antidepresanti, antagonisti neurokinina, antikonvulzanti, antagonisti receptora histamina - Hl, antimuskarinici, p
- blokatori, a - agonisti i a - antagonisti, ergotični alkaloidi, blagi analgetici, nesteroidni antiinflamatorni agensi, kortikosteroidi, antagonisti kalcijuma, agonisti 5 - HTidili drugi antimigrenski agensi, zajedno sa jednim ili više uobičajenih nosača i/ili razređivača, npr. sa kukuruznim škrobom, laktozom, glikozom, mikrokristalnom celulozom, magnezijum stearatom, polivinil pirolidonom, limunskom kiselinom, vinskom kiselinom, vodom, vodom/etanolom, vodom/glicerolom, vodom/sorbitolom, vodom/polietilen glikolom, propilen glikolom, cetil-stearil alkoholom, karboksimetilcelulozom ili masnim materijama, kao što su parafin ili njihove
podesne smeše, u uobičajene galenske preparate, kao što su obične ili prevučene tablete, kapsule, praškovi, suspenzije, rastvori, aerosoli za odmereno doziranje ili supozitorije.
Tako druge aktivne materije koje se mogu koristiti u napred navedenim kombinacijama obuhvataju, na primer, meloksikam, ergotamin, dihidroergotamin, metoklopramid, domperidon, difenhidramin, ciklizin, prometazin, hlorpromazin, deksametazon, flunarizin, dekstropropoksifen, meperidin, propranolol, nadolol, atenolol, klonidin, indoramin, karbamazepin, fenitoin, valproat, amitriptilin, lidokain, diltiazem ili sumatriptan i druge 5 - HTidagoniste, kao što su npr. naratriptan, zolmitriptan, avitriptan, rizatriptan i eletriptan. Doziranje ovih aktivnih materija je obično od 1/5 najniže preporučene doze do 1/1 normalno preporučene doze, ti. na primer 20 do 100 mg za sumatriptan.
Pronalazak se dalje odnosi na primenu jedinjenja opšte formule (I) vrednih pomoćnih materija za dobijanje i prečišćavanje (afinitetnom hromatografijom) antitela, kao i u RIA i ELISA testovima, posle podesnog radioaktivnog markiranja, na primer direktnim markiranjem sa<125>I ili<131>I ili rastrljavanjem sa podesnim prekursorima, na primer zamenom atoma halogena sa tricijumom, kao i dijagnostičke ili analitičke pomoćne materije u istraživanjima neurotransmitera.
Primeri koji slede namenjeni su za detaljniju ilustraciju pronalaska:
Preliminarne napomene:
Jedinjenja su u nekim slučajevima dobijena uobičajenim metodama sinteze, a u drugim slučajevima primenom metoda kombinovane hernije.
Kao automatski sintetizator je korišćen ASW2000 uređaj koji proizvodi Chemspeed Ltd., Rheinstrafie 32, CH - 4302 Augst, Švajcarska.
Po pravilu dobijeni su IC, ^-H - NMR i/ili maseni spektar za sva jedinjenja dobijena uobičajenim metodama. Ukoliko nije drugačije navedeno, Rf vrednosti su dobijene korišćenjem TLC ploča 60 F254od silika gela pripremljenih za upotrebu (E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.05714) bez komornog zasićenja. Ako nije data detaljnija informacija o konfiguraciji, nije jasno da li je dobijen čisti enantiomer ili je došlo do delimične ili čak kompletne racemizacije. Za hromatografiju su korišćeni sledeći eluenti ili smeše eluenata:
El A = etil acetat/metanol 100/5 v/v
El B = etil acetat/metanol 9/1 v/v
E1C = etil acetat/metanol/konc. amonijak 80/20/1 v/v/v
E1D = dihlorometan/cikloheksan/metanol/konc. amonijak 70/15/15/2 v/v/v/v
El E = etil acetat/ledena sirćetna kiselina 99/1 v/v
El F = etil acetat/metanol/ledena sirćetna kiselina 90/10/1 v/v/v
El G = dihlorometan/metanol/konc. amonij ak 90/9/1 v/v/v
El H = petrol etar/etil acetat 4/6 v/v
Eli = dihlorometan/metanol/ledena sirćetna kiselina 90/10/2.5 v/v/v
El K = dihlorometan/izopropanol 9/1 v/v
E1M = dihlorometan/metanol/konc. amonijak 75/25/5 v/v/v
El N = dihlorometan/etil acetat 1/1 v/v
ElO = dihlorometan/metanol9/l v/v
El P = dihlorometan/etil acetat/cikloheksan/metanol/konc. amonijak 60/16/5/5/0.6
v/v/v/v/v
El Q = dihlorometan/metanol/konc. amonijak 80/20/2 v/v/v
El R = dihlorometan/metanol/ledena sirćetna kiselina 80/20/1 v/v/v
El S = dihlorometan/metanol 9/1 v/v (aloks TLC ploče [E. Merck, Darmstadt])
El T = dihlorometan/metanol/ledena sirćetna kiselina 70/30/3 v/v/v
El U = etil acetat/petrol etar 2/1 v/v
El V = etil acetat/petrol etar 1/4 v/v
E1W = etil acetat/petrol etar 3/7 v/v
El X = petrol etar/etil acetat/ledena sirćetna kiselina 8/2/0.5 v/v/v
E1Y = etil acetat/petrol etar 1/9 v/v
El Z = toluol/petrol etar/etil acetat 5/5/2 v/v/v
El AA = etil acetat/petrol etar/trietilamin 5/5/0.1 v/v/v
El BB = dihlorometan/metanol 3/1 v/v (aloks TLC ploče [E. Merck, Darmstadt])
El DD = etil acetat/metanol/konc. amonijak 70/30/3 v/v/v E1EE = dihlorometan/etanol 9/1 v/v
E1FF = dihlorometan/etanol 50/1 v/v
El GG = dihlorometan/etanol 40/1 v/v
E1HH = dihlorometan/metanol 5/1 v/v
El II = etil acetat/metanol/konc. amonijak 90/10/1 v/v/v
El KK = etil acetat/metanol/konc. amonijak 60/40/4 v/v/v
El LL = etil acetat/metanol/konc. amonijak 50/50/5 v/v/v
El MM = etil acetat/cikloheksan 1/1 v/v
El NN = etil acetat/cikloheksan 2/8 v/v
El OO = dihlorometan/metanol/konc. amonijak 70/30/3 v/v/v U opisima primera se koriste sledeće skraćenice:
tt: tačka topljenja
(Z): (dekompozicija, razlaganje)
DIEA:N, N-diizopropiletilamin
Boe: (1,1 - dimetiletoksi)karbonil TBTU: 2 -( IH-benzotriazol -1 - il) -1,1,3,3 - tetrametiluronijum tetrafluoroborat HOBt: 1 - hidroksibenzotriazol - hidrat
CDT: 1,1' - karbonildi - (1,2,4 - triazol)
PvBroP: bromo - tris - pirolidino - fosfonijum heksafluorofosfat HATU:O-(7 - azabenzotriazol -N, N, N, N -tetrametiluronijum heksafluorofosfat THF: tetrahidrofuran
DMF: dimetilformamid
EE: etil acetat
PE: petrol etar
LM: rastvarač
ST sobna temperatura
Ser. no: serijski br.
Značenja simbola u primerima koji se sastoje od slova i brojeva prikazana su u sledećem pregledu:
A. Dobijanje intermedijernih jedinjenja
Primer Al
( R, S)- 3, 4 - dibromo -N-[[4 - (3, 4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - fenilalanin
150 ml IM rastvora natrijum hidroksida je dodato rastvoru 20.0 g (0.033 mol)( R, S)- 3,4 - dibromo -N-[[4 - (3, 4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil]karbonil] - fenilalanin etil estra u 500 ml etanola, pa je smeša onda mešana 3.5 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je odstranjen pomoću rotacionog uparivača, pa je ostatak zakišeljen sa IM rastvorom hlorovodonične kiseline. Nastali talog je isisan, pa je pažljivo ispran sa vodom i osušen na 70°C u sušaču sa cirkulacijom vazduha. Dobijeno je 10.0 g (52% teorijskog) željene bezbojne kristalne materije, Rf 0.62 (E1M).
IC (KBr): 1705,1645 cm -<1>(C =0)
Sledeća jedinjenja opšte formule N - B - C su dobijena na analogni način:
Primer A2
3, 4 - dibromo -N-[[4 - (3, 4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D, L- fenilalanin etil estar
9.7 g (0.056 Mol) CDT je dodato ledeno hladnoj suspenziji 18.0 g (0.051 Mol)( R, S)- 3,4 -
dibromo - fenilalanin etil estra u 300 ml THF. Reakciona smeša je onda mešana 1 sat na 0 °C i 1 sat na sobnoj temperaturi, pa je zatim pomešana sa 11.9 g (0.051 mol) 3 - (4 - piperidinil) -1,3,4, 5 - tetrahidro -1,3 - benzodiazepin - 2 - ona. Smeša je refluksovana 4 sata, pa je ostavljena preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim uparena pomoću rotacionog uparivača, pa je ostatak pomešan sa 300 ml vodenog rastvora natrijum bikarbonata i mešan je 30 minuta. Vodeni rastvor je dekantovan, pa je ostatak pomešan sa 150 ml etanola i refluksovan. Posle hlađenja je dobijena bela čvrsta materija koja je isisana, pa je isprana sa etanolom i osušena je na 50°C. Dobijeno je 20.0 g (64% teorijskog) proizvoda sa Rf vrednosti od 0.68 (El D)
IC (KBr): 1734,1680,1662 (C =0) cm"<1>
Sledeća jedinjenja opšte formule N - B - C su dobijena na analogni način:
Primer A3
Etil 2 - [ (3,5 - dibromo - 4 - fluoro - fenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2(\ H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] - 2 - (etoksikarbonil) - 4 - oksobutanoat
Smeša 4.39 g (0.019 mol) 3,4 - dihidro - 3 - (4 - piperidinil) -2( 1H)- hinazolinona, 9.25 g (0.019 mol) p, (3 - bis - (etoksikarbonil) - 3,5 - dibromo - 4 - fluoro - benzolbuterne kiseline, 6.08 g (0.019 mol) TBTU, 6.9 ml (0.05 mol) trietilamina, 200 ml THF i 70 ml DMF je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarači su odstranjeni in vacuo, pa je ostatak pomešan sa dihlorometanom i 10% vodenim rastvorom limunske kiseline. Organska faza je izdvojena, ekstrahovana je sa rastvorom natrijum bikarbonata, pa je osušena preko natrijum sulfata. Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača, ostatak je pomešan sa terc. butilmetiletrom, pa je istaložena čvrsta materija isisana. Dobijeno je 11.0 g (83% teorijskog) željenog proizvoda, tt. = 167 -170°.
IC (KBr): 1734,1662 (C=0) cm"<1>
ESI - MS: (M+H)<+>696/698/700 (Br2)
Sledeća jedinjenja opšte formule N - B - C su dobijena na analogni način:
Primer A4
{ R, S)- 3,4 - dibromo - fenilalanin etil estar
Smeša 37.40 g (0.140 mol)N-(difenilmetilen) - glicin etil estra, 55.0 g (0.167 mol) (3,4 - dibromofenil) - metilbromida, 6.40 g (0.020 mol) tetrabutilamonijum bromida, 57.80 g (0.35 mol) kalijum karbonat seskvihidrata i 1000 ml acetonitrila je refluksovana 15 sati. Čvrsta materija je isfiltrirana, pa je matična tečnost uparena in vacuo. Ostatak je stavljen u 400 ml dietil etra, pa je posle dodavanja 200 ml polukoncentrovane hlorovodonične kiseline mešano 1 sat na sobnoj temperaturi. Organska faza je izdvojena, dok je vodena faza isprana dva puta sa 50 ml dietil etra, a onda je neutralisana sa čvrstim natrijum bikarbonatom, pri čemu je spolja hlađena sa ledom i kompletno je ekstrahovana sa etil acetatom. Pomešani etil - acetatni ekstrakti su osušeni preko magnezijum sulfata, pa su isfiltrirani i upareni in vacuo. Dobijen je proizvod u vidu svetio smeđeg ulja.
Prinos: 33.0 g (67% teorijskog). Rf0.65 (El D).
IC(KBr):1734 (C=0)cm-1
Sledeća jedinjenja opšte formule N - B - C su dobijena na analogni način:
Primer A5
( R, S)- 3,4 - difluorofenilalanin metil estar hidrohlorid
4.0 ml zasićenog metanolskog rastvora hlorovodonika je dodato suspenziji 0.5 g (2.485 mmol) 3, 4 - difluorofenilalanina u 10 ml metanola, pa je smeša mešana 4 sata na sobnoj temperaturi. Onda je uparena in vacuo, dodato je još 10 ml metanola, pa je rastvarač ponovo izdestilovan in vacuo. Dobijeno je 0.6 g (96% teorijskog) bezbojnih kristala, Rf 0.7 (El dihlorometan).
ESI-MS: (M+H)+ =216
Primer A6
P,P- bis - (etoksikarbonil) - 3, 5 - dibromo - 4 - fluoro - benzol - buterna kiselina
70 ml trifluorosirćetne kiseline je ukapano u ledeno hladni rastvor 13.1 g (0.037 mol) 1,1 - dimetiletil p, p - bis - (etoksikarbonil) - 3, 5 - dibromo - 4 - fluoro - benzolbutanoata u 450 ml dihlorometana, pa je hlađenje prekinuto, te je smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi i onda je uparena in vacuo. Ostatak je osušen dva puta koevaporacijom sa petrol etrom, pa je rastrljan sa petrol etrom, isisan je i osušen in vacuo. Dobijeno je 9.3 g (79% teorijskog) bezbojnih kristala.
IC (KBr): 1707(00) cm"1
ESI - MS : (M - H)" = 481/483/485 (Br2)
Sledeća jedinjenja opšte formule N - B - C su dobijena na analogni način:
Primer A7
1,1 - dimetiletil 3,5 - dibromo - 4 - fluoro - B, p - bis - (etoksikarbonil) - benzolbutanoat
0.64 g (0.0266 mol) 95% natrijum hidrida je dodato rastvoru 6.69 g (0.024 mol) dietil [(1,1 - dimetiletoksi - karboni!) metil] - malonata u 170 ml anhidrovanog tetrahidrofurana, pri čemu je hlađeno spolja sa ledeno hladnom vodom. Posle jednosatnog mešanja ukapan je rastvor 8.35 g (0.024 mol) 3, 5 - dibromo - 4 - fluorobenzil bromida u 30 ml tetrahidrofurana, pri čemu je reakciona temperatura održavana na 0 do +5 °C, pa je onda ostavljeno da se smeša zagreje na sobnu temperaturu tokom 14 sati. Iz reakcione smeše je odstranjen rastvarač in vacuo, pa je ostatak pomešan sa 200 ml 10% rastvora limunske kiseline i kompletno je ekstrahovan saterc.butilmetiletrom. Posle prerade na uobičajeni način pomešani ekstrakti su dali 13.1 g (100% teorijskog) bezbojnog ulja, Rf= 0.14 (El Y), koje je upotrebljeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
IC(KBr): 1732 (C =0) cm"1
ESI - MS: (M+Na)<+>= 561/563/565 (Br2)
Sledeća jedinjenja opšte formule N - B - C su dobijena na analogni način:
Primer A8
3,4 - dimetoksi - (3 - (metoksikarbonil) - benzolbuterna kiselina
Rastvor 58.0 g (0.205 mol) 4 - [(3,4 - dimetoksifenil] - 3 - (metoksikarbonil) - 3 - krotonske kiseline u 500 ml metanola je hidrogenovan pod 5 bar vodonika u prisustvu 3.0 g 10% platine/aktivnog uglja sve dok nije okončana apsorpcija vodonika. Posle prerade na uobičajeni način dobijeno je 26.0 g (46% teorijskog) bezbojnih kristala, tt. = 104 - 107°C
Sledeće jedinjenje opšte formule N - B - C je dobijeno na analogni način:
Primer A9
4 - [(3, 4 - dimetoksi - fenil] - 3 - (metoksikarbonil) - 3 - krotonska kiselina
26.6 ml (0.2 mol) dimetil sukcinata je dodato sveže pripremljenom rastvoru 4.6 g (0.2 mol) natrijuma u 250 ml anhidrovanog metanola, pa je posle jednosatnog mešanja na sobnoj temperaturi ukapan rastvor 33.3 g (0.2 mol) 3,4 - dimetoksibenzaldehida u 100 ml anhidrovanog
metanola. Onda je smeša refluksovana 6 sati, pa je metanol odstranjen in vacuo i preostali ostatak je održavan 30 minuta na reakcionoj temperaturi od 80°C. Dobijeni viskozni talog je stavljen u 500 ml vode, pa je zakišeljen sa 20% vodenim rastvorom limunske kiseline i rezultujuća smeša je kompletno ekstrahovana sa etil acetatom. Pomešani etil - acetatni ekstrakti su zatim ekstrahovani pet puta sa 5% vodenim rastvorom amonijaka. Amonijačni ekstrakti su pažljivo zakišeljeni sa 20% vodenim rastvorom limunske kiseline, pa su onda kompletno ekstrahovani sa etil acetatom. Ovi ekstrakti su isprani sa vodom, osušeni su preko natrijum sulfata, pa je rastvarač odstranjen in vacuo. Sirovi proizvod (kvantitativni prinos) je dalje reagovao bez prečišćavanja.
Sledeća jedinjenja opšte formule N - B - C su dobijena na analogni način:
Primer A10
Metil [1,4']bipiperidinil - 4 - acetat
Rastvor 0.669 g (2.024 mmol) metil 1' - fenilmetil - [1, 4']bipiperidinil - 4 - acetata u 20 ml metanola je hidrogenovan pod pritiskom od 5 bar posle dodavanja 100 mg 10% paladijuma na aktivnom uglju sve dok nije okončana apsorpcija vodonika. Katalizator je isfiltriran, pa je ostatak stavljen u 20 ml THF, te je dobijeni rastvor filtriran i ponovo uparen. Ostatak je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja. Bezbojno ulje. Prinos: 490 mg (100% teorijskog).
ESI-MS: (M+H)+ = 241
(M+Na)+ = 253
Sledeća jedinjenja opšte formule N - B - C su dobijena na analogni način:
Primer Ali
Metil 1' - (fenilmetil) - [1,4']bipiperidinil - 4 - acetat
4.0 ml ledene sirćetne kiseline i 20 g molekularnih sita 3 A oje dodato smeši 4.549 ml (24.54 mmol) 1 - (fenilmetil) - 4 - piperidina, 4.753 g (24.54 mmol) metil 4 - piperidinacetat hidrohlorida i 40 ml THF, pa je smeša mešana 2 sata na sobnoj temperaturi, te je ohlađena na 0 °C, a dok je održavana ova temperatura dodato je ukupno 6.358 g (30.0 mmol) natrijum triacetoksiborohidrida u malim dozama tokom 8 sati. Onda je rezultujuća smeša mešana još 16 sati na sobnoj temperaturi. Smeši je povećana baznost sa natrijum bikarbonatom, pa je kompletno ekstrahovana sa etil acetatom, te su pomešani ekstrakti osušeni preko natrijum sulfata i upareni ostatak je hromatografisan na silika gelu korišćenjem prvo 30/1 dihlorometana/metanola, pa onda 20/1 i konačno 10/1 kao eluenta. Preradom odgovarajućih frakcija dobijeno je 1.804 g (22% teorijskog) lako pokretnog ulja koje se preko noći istaložilo u bezbojne kristale. Rf= 0.56 (El B).
ESI-MS: (M+H)+ =331.
Sledeća jedinjenja opšte formule N - B - C su dobijena na analogni način:
Primer A12
Etil 4 - [1 - (fenilmetil) - 4 - piperidinil] -1 - piperazinacetat
3.5 ml (19.892 mmol) DIEA je dodato suspenziji 2.0 g (3.325 mmol) 1 - (fenilmetil) - 4 - (1 - piperazinil) - piperidin - tris - (trifluoroacetata) u 50 ml dihlorometana, pa je smeša mešana 10 minuta na sobnoj temperaturi. Onda je dodato 0.38 ml (3.365 mmol) etil bromoacetata, pa je smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ekstrahovana četiri puta sa 50 ml vode, osušena je preko natrijum sulfata i uparena. Dobijeno je 0.70 g (6196 teorijskog) željenog proizvoda, Rf0.63 (El D) i
ESI-MS: (M+H)+ =346.
Sledeće jedinjenje opšte formule N - B - C je dobijeno na analogni način:
Primer A13
1 - (fenilmetil) - 4 - (1 - piperazinil) - piperidin - tris - (trifluoroacetat)
Smeša 77.6 g (0.216 mol) 4 - [1 - (fenilmetil) - 4 - piperidinil] -1 - (1,1 - dimetiletoksikarbonil) - piperazina, 150 ml (1.941 mol) trifluorosirćetne kiseline i 450 ml dihlorometana je refluksovana 1 sat, pa je onda mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je izdestilovan, pa je ostatak rastrljan sa dietil etrom, isisan je i osušen na vazduhu. Dobijeno je 119.0 g (92% teorijskog) bezbojnih kristala, Rf0.20 (El D) i
ESI-MS: (M+H)+ =260
Sledeća jedinjenja opšte formule N - B - C su dobijena na analogni način:
Primer A14
Metil 1' - (fenilmetil) - [1,4']bipiperidinil - 4' - karboksilat
1.124 g (3.5 mmol) TBTU i 1.0 ml (7.175 mmol) trietilamina su dodati rastvoru 1.0 g (3.307 mmol) 1' - (fenilmetil) - [1,4']bipiperidinil - 4' - karboksilne kiseline u 30 ml DMF, pa je smeša mešana 20 minuta na sobnoj temperaturi, a onda je dodato 20 ml metanola i smeša je mešana još 3 sata na sobnoj temperaturi. Smeša je uparena, a ostatak je stavljen u 50 ml etil acetata i filtriran. Filtrat je uparen, pa je ostatak prečišćen stubnom hromatografijom na silika gelu, prvo korišćenjem etil acetata, pa onda sa etil acetatom pomešanim sa do 5% metanola/konc. amonijaka (9/1 v/v) kao eluentima. Dobijeno je 0.231 g (2296 teorijskog) bezbojnih kristala, tt. = 84.7 °CiRf0.73 (E1F).
ESI-MS: (M+H)+ =317
Primer A15
Metil 3 - (4 - piperidinil) - benzoat - hidrohlorid
Smeša 500 mg (2.069 mmol) 3 - (4 - piperidinil) - benzojeve kiseline - hidrohlorida i 10 ml zasićenog metanolskog rastvora hlorovodonika je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana uparavanjem in vacuo, pa je ostatak mešan sa 3 ml izopropanola, te je isisan, ispran sa dietil etrom i osušen na 60°C u sušaču sa cirkulacijom vazduha. Dobijeno je 390 mg (74% teorijskog) bezbojnih kristala, Rf 0.34 (El D).
IC(KBr): 1728 (C=0) cm4
ESI-MS: (M+H)<+>=220;
(M+C1+HC1)-- 290/292/294 (Cl2)
Sledeći estri opšte formule N - B - C su dobijeni na analogni način:
Primer A16
1' - (fenilmetil) - [1,4']bipiperidinil - 4' - karboksilna kiselina
Ukupno 5.0 g (17.642 mmol) 1' - (fenilmetil) - [1, 4']bipiperidinil - 4' - karbonitrila je dodato u malim dozama u 15 ml konc. sumporne kiseline. Pošto se nitril rastvorio, smeša je mešana još 3 sata na sobnoj temperaturi, pa je onda dodato 10 ml vode i smeša je refluksovana 15 sati. Ohlađena smeša je mešana u 50 ml ledeno hladne vode, pa joj je pH podešen na 7 sa konc. amonijakom. Talog je isisan, pa je ispran sa malo vode, te je mešan sa 10 ml dihlorometana, ponovo je isisan, a onda je osušen in vacuo. Dobijeno je 1.56 g (29% teorijskog) bezbojnih kristala, Rf 0.0 (El DD).
ESI-MS: (M+H) =303
Primer A17
Etil 3 - (1 - piperazinil) - benzoat
30 ml zasićenog rastvora bromovodonika u ledenoj sirćetnoj kiselini je ukapano na sobnoj temperaturi u rastvor 18.5 g (0.055 mol) etil 3 - [4 - (fenilmetoksikarbonil) -1 - piperazinil] - benzoata u 30 ml ledene sirćetne kiseline, pa je mešano još 4 sata na sobnoj temperaturi. Toj smeši je dodato 300 ml dietil etra, a onda je nastali talog isisan, pa je pažljivo ispran sa dietil etrom i osušen na vazduhu. Prinos 17.8 g (82% teorijskog). Bezbojni kristali, tt. 226 °C (Z)
iRf0.24(ElEE).
Ci3Hi8N202<*>2 HBr (396.13)
Izrač.: C 39.42 H 5.09 N7.07 Br 40.34
Utvr.: 39.27 5.06 7.15 40.35
Primer A18
Etil 3 - [4 - (fenilmetoksikarbonil) -1 - piperazinil] - benzoat
U intervalima od po 16 sati 15.0 g (ukupno 0.176 mol) benzil hlorokarbonata je dva puta dodato rastvoru 26.0 g (0.08 mol) etil 3 - [4 - (fenilmetil) -1 - piperazinil] - benzoata u 260 ml dihlorometana, pa je smeša mešana ukupno 32 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je odstranjen in vacuo, a ostatak je prečišćen stubnom hromatografijom na silika gelu upotrebom dihlorometana kao eluenta. Dobijeno je 18.8 g (70% teorijskog) bezbojnog ulja, Rf0.67 (El FF).
Primer A19
Etil 3 - [4 - (fenilmetil) -1 - piperazinil] - benzoat - hidrojodid
Smeša 53.6 g (0.2 mol)A^N-bis - (2 - hloretil) - benzolmetanamin - hidrohlorida, 40.2 g (0.2 mol) etil 3 - aminobenzoat - hidrohlorida, 30.0 g (0.2 mol) natrijum jodida, 20.0 g natrijum karbonata i 11 n - propanola je refluksovana 2 sata. Smeša je ohlađena na 80°C, pa je polako dodato još 15 g natrijum karbonata, a zatim je smeša refluksovana još 2 sata. Posle hlađenja na 80°C dodat je ostatak od ukupne količine natrijum karbonata od 53.0 g (0.5 mol), pa je smeša ponovo refluksovana 2 sata. Ostavljeno je da se ohladi, nerastvorne soli su isfiltrirane, pa je filtrat uparen in vacuo. Ostatak je stavljen u 200 ml dihlorometana, pa je dihlorometanski rastvor ispran dva puta sa 50 ml IN hlorovodonične kiseline, a onda je uparen. Pošto je rekristalizovan iz etanola, preostali ostatak je dao 43.0 g (48% teorijskog) bezbojnih kristala, tt. 180 -182 °C i Rf= 0.62 (E1GG).
Primer A20
4 - [1 - (fenilmetil) -1,2,3, 6 - tetrahidro - 4 - piridinil] - benzojeva kiselina
25.0 ml (0.04 mol) 1.6 - molarnog rastvoran-butil Mjumaun-heksanuje ukapano u rastvor 13.13 g (0.040 mol) 4 - (4 - bromofenil) -1 - (fenilmetil) -1,2,3,6 - tetrahidropiridina u 190 ml anhidrovanog THF pod atmosferom argona, pri čemu je održavana reakciona temperatura od - 70 do - 60 °C. Posle 30 minuta na - 60°C smeša je izlivena, pri čemu je energično mešana, na 500 g fino izdrobljenog suvog leda, pa je onda ostavljeno da se smeša preko noći zagreje do sobne temperature. Zatim je razblažena sa 300 ml dietil etra, a onda je ekstrahovana dva puta sa po 100 ml vode. Uz hlađenje spolja, pomešanim vodenim ekstraktima je podešen pH na 7.5 sa 2N hlorovodonične kiseline. Nastali talog je isisan, pa je mešan sa 50 ml vrelog metanola i posle hlađenja je ponovo isfiltriran. Posle sušenja u desikatoru dobijeno je 8.3 g (71% teorijskog) bezbojnih kristala, Rf0.5 (El HH).
ESI-MS: (M+H)+ =294
(M - H)" = 292
Primer A21
4 - (4 - bromofenil) -1 - (fenilmetil) - 4 - piperidinil
62.5 ml (0.1 mol) 1.6 molarnog rastvoran- butil litijumau n- heksanu je ukapano u rastvor 23.591 g (0.10 mol) 1,4 - dibromobenzola u 250 ml anhidrovanog THF, pri čemu je održavana reakciona temperatura od - 60 do - 50 °C. Smeša je mešana još 20 minuta na navedenoj temperaturi pre nego što je ukapan rastvor 18.926 g (0.10 mol) 1 - (fenilmetil) - 4 - piperidina u 50 ml anhidrovanog THF. Ostavljeno je da se smeša zagreje na sobnu temperaturu, pa je onda mešana preko noći na ovoj temperaturi, zatim je smeša stavljena u ledenu vodu i kompletno je ekstrahovana sa etil acetatom. Pomešani etil - acetatni ekstrakti su isprani sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, pa su osušeni preko natrijum sulfata i upareni in vacuo. Ostatak je rekristalizovan iz diizopropiletra. Dobijeno je 23.1 g (67% teorijskog) bezbojnih kristala, Rf 0.4 (El
BB).
Primer A22
Etil 4 - [[1 - (1,1 - dimetiletoksikarbonil) - 4 - piperidinil]metil] - benzoat
Rastvor 38.7 g (0.112 mol) 1 - (1,1 - dimetiletoksikarbonil) - 4 - [4 - (etoksikarbonil) - fenilmetilen] - piperidina u 350 ml etil acetata je hidrogenovan na sobnoj temperaturi i pod pritiskom od 5 bar u prisustvu 4.82 g 10% paladijuma na aktivnom uglju sve dok nije okončana apsorpcija vodonika. Prerada na uobičajeni način dala je 35.8 g (92% teorijskog) bezbojnog ulja koje je korišćeno bez bilo kakvog daljeg prečišćavanja.
Primer A23
1 - (1,1 - dimetiletoksikarbonil) - 4 - [4 - (etoksikarbonil) - fenilmetilen] - piperidin
85.0 ml (0.136 mol) 1.6 molarnog rastvoran-butil litijumau n -heksanu je ukapano u rastvor 19.2 ml (0.135 mol) diizopropilamina u 400 ml anhidrovanog THF uz upotrebu argona kao zaštitnog gasa, pri čemu je održavana reakciona temperatura od - 20 do -10 °C. Ova temperatura je održavana još 20 minuta, a onda je ukapan rastvor 39.35 g (0.131 mol) dietil [4 - (etoksikarbonil) fenil] - metanfosfonata u 100 ml THF. Smeša je mešana još 20 minuta na temperaturi između - 20 i -10 °C, a onda je u nju ukapan rastvor 28.1 g (0.131 mol) 1 - (1,1 - dimetiletoksi -
karbonil) - 4 - piperidina u 100 ml THF, pa je ostavljeno da se smeša preko noći zagreje na sobnu temperaturu. Smeša je mešana u ledenoj vodi, pa je rezultujuća smeša kompletno ekstrahovana sa etil acetatom, te su pomešani ekstrakti isprani sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osušeni su preko natrijum sulfata i rastvarač je odstranjen. Ostatak je prečišćen stubnom hromatografijom na silika gelu upotrebom petrol etra/etil acetata 7/1 v/v kao eluenta. Dobijeno je 38.7 g (86% teorijskog) bezbojnog ulja, koje je očvrsnulo u prisustvu petrol etra formirajući bezbojne kristale.
Primer A24
Dietil [4- (etoksikarbonil) fenil] - metanfosfonat
55 ml (0.316 mol) trietil fosfita je stavljeno u uređaj za mešanje, pa je predgrejano na unutrašnju temperaturu od 90°C. Polako mu je dodata u malim dozama suspenzija 60.0 g (0.247 mol) etil 4 -
(bromometil) - benzoat u 100 ml dihlorometana, pri čemu se obrazovao etil bromid, pa je dihlorometan koji je isparavao kontinualno izdestilovan. Kada se količina nastalog etil bromida znatno smanjila, reakciona temperatura je polako povećana na 140°C, pa je ova temperatura održavana sve dok se nije okončalo formiranje etil bromida (pribl. 2 sata). Višak trietil fosfita je odstranjen in vacuo, a ostatak je suspendovan u malo etil acetata i prečišćen stubnom hromatografijom na silika gelu upotrebom etil acetata/petrol etra (gradient 1/1 -> 1/0 v/v) kao eluenta. Posle prerade na uobičajeni način dobijeno je 56.3 g (76% teorijskog) napred navedenog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja.
Primer A25
Etil 4 - [2 - (4 - piperidinil) etil] - benzoat
Rastvor 22.0 g (0.076 mol) etil 4 - [2 - (4 - piridinil) vinil] - benzoat hidrohlorida u 800 ml etanola je hidrogenovan u prisustvu 2 g platina(IV) - oksida pod pritiskom od 3.8 bar vodonika tokom 8 sati. Katalizator i rastvarač su odstranjeni, pa je ostatak stavljen u 5% hlorovodoničnu kiselinu i ekstrahovan je dva puta sa 50 ml dietil etra. Vodenoj fazi je povećana baznost sa natrijum hidroksidom, pa je kompletno ekstrahovana sa etil acetatom. Pomešani etil - acetatni ekstrakti su isprani sa zasićenim slanim rastvorom, osušeni su preko natrijum sulfata i upareni su. Dobijeni uljasti proizvod (17.0 g, 86% teorijskog) je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Primer A26
Etil( E)- 4 - [2 - (4 - piridinil) vinil] - benzoat hidrohloriđ
Rastvor 9.1 g (85.0 mmol) 4 - piridin - karboksaldehida i 25.0 g (83.3 mmol) dietil [4 -
(etoksikarbonil) fenil] - metanfosfonata u 150 ml THF je ukapan u suspenziju 1.87 g (78 mmol) natrijum hidrida u 150 ml THF, pri čemu je održavana reakciona temperatura od -10 do 0°C. Smeša je mešana 35 sata pod atmosferom azota. Onda je raspodeljena između vode i dietil etra, etarska faza je osušena preko natrijum sulfata, pa je uparena do zapremine od pribl. 200 ml i mešana je sa etarskim rastvorom hlorovodonika sve dok se nije okončala reakcija taloženja. Dobijeni bezbojni kristali su isfiltrirani isisavanjem, pa su isprani sa dietil etrom i osušeni na vazduhu.
Prinos: 22.0 g (87% teorijskog), tt. 215 - 225 °C.
Primer A27
Metil 2 - (1 - piperazinil) - tiazol - 5 - karboksilat
10.0 g (116.09 mmol) anhidrovanog piperazina je dodato rastvoru 4.2 g (23.647 mmol) metil 2 - hlorotiazol - 5 - karboksilata u 5 ml etanola i refluksovano je 3 sata. Reakciona smeša je pomešana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, pa je kompletno ekstrahovana sa etil acetatom. Pomešani organski ekstrakti su pažljivo isprani sa vodom, pa su osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani uparavanjem in vacuo. Dobijeno je 1.8 g (34% teorijskog) bezbojnih kristala, Rf0.44 (El D).
Primer A28
Metil 2 - hlorotiazol - 5 - karboksilat
20 g izdrobljenog leda je dodato suspenziji 14.0 g (71.927 mmol) metil 2 - aminotiazol - 5 - karboksilat - hidrohlorida u 8 ml konc. hlorovodonične kiseline, pri čemu je uz hlađenje spolja ukapan rastvor 5.0 g (72.464 mmol) natrijum nitrita u 30 ml vode, dok je reakciona temperatura održavana ispod 0 °C sve vreme. Posle 30 minuta je dodato 7.2 g (72.735 mmol) bakar (I) hlorida, pa je smeša mešana još jedan sat, pri čemu je hlađena, pa je u narednihVAsat ostavljeno da se zagreje do sobne temperature. Smeša je kompletno ekstrahovana sa dietil etrom, pa su pomešani ekstrakti isprani sa zasićenim slanim rastvorom, te su osušeni preko natrijum sulfata i upareni su. Dobijeno je 4.3 g (34% teorijskog) bezbojnog ulja, Rf = 0.94 (El D), koje je upotrebljeno u sledećim koracima bez bilo kakvog daljeg prečišćavanja.
MS: M<+>= 177/179 (Cl)
Primer A29
Metil 2 - (1 - piperazinil) - tiazol - 4 - karboksilat - hidrohlorid
4.0 ml (35.973 mmol) 1 - hloroetil hloroformata je dodato ledom hlađenom rastvoru 8.0 g (15.752 mmol) metil 2 - [4 - (fenilmetil) -1 - piperazinil] - tiazol - 4 - karboksilata u 60 ml 1,2 - dihloroetana, pa je smeša mešana još 20 minuta na 0 °C i refluksovana preko noći, pre nego što je izdestilovan rastvarač. Ostatak je pomešan sa 60 ml metanola, pa je refluksovan još 4 sata. Rastvarač je odstranjen in vacuo, a ostatak je rastrljan sa 3 ml metanola, pa je onda isisan. Posle sušenja u vakumskom sušaču sa policama dobijeno je 2.5 g (60% teorijskog) bezbojnih kristala, Rf = 0.49(E1D).
ESI-MS: (M+H)<+>=228;
(M+Na)<+>= 250
Primer A30
2 - [4 - (fenilmetil) -1 - piperazinil] - tiazol - 4 - karboksilna kiselina - hidrobromid
12.7 g (76.066 mmol) bromopiruvinske kiseline je dodato rastvoru 18.0 g (76.482 mmol) 1 -
(aminotiokarbonil) - 4 - (fenilmetil) - piperazina u 300 ml etanola, pa je refluksovano 3 sata. Ostavljeno je da smeša stoji preko noći, pa je istaloženi čvrsti proizvod isisan i ispran sa
etanolom. Posle sušenja je dobijeno 23.0 g (79% teorijskog) bezbojnih kristala, Rf 0.10 (El D). ESI-MS: (M-H)"=302;
(M+Na)<+>= 326
Primer A31
1 - (aminotiokarbonil) - 4 - (fenilmetil) - piperazin
12.596 g (108.247 mmol)terc.butil izotiocijanata je ukapano u ledom hlađeni rastvor 19.08 g (108.25 mmol) 1 - (fenilmetil) - piperazina u 150 ml dihlorometana, pri čemu je reakciona temperatura održavana ispod +5 °C. Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, pa je odstranjen rastvarač i preostali ostatak je ključaoVAsat sa 100 ml konc. hlorovodonične kiseline. Posle hlađenja je neutralizovan, pri čemu je spolja hlađen sa 12M rastvorom natrijum hidroksida, pa je kompletno ekstrahovan sa dihlorometanom. Pomešani dihlorometanski ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata i upareni in vacuo. Dobijeno je 25.2 g (99% teorijskog) svetio žutih kristala, Rf = 0.45 (El D).
ESI-MS: (M+H)+ = 236;
(M-H)"=234;
(M+Na)<+>= 258
Primer A32
Etil 4 - metil -1 - (fenilmetil) - 2 - piperazinkarboksilat
Rastvor 2.2 ml (35.029 mmol) jodometana u 50 ml THF je ukapan na sobnoj temperaturi u smešu 15.12 g (31.739 mmol) etil 1 - (fenilmetil) - 2 - piperazinkarboksilat - bis - (trifluoroacetata), 20 ml DIEA i 250 ml THF, pa je mešan još 4 sata na sobnoj temperaturi. Smeša je filtrirana, a ostatak je uparen in vacuo i hromatografisan na stubu sa silika gelom upotrebom El II kao eluenta. Pošto su odgovarajuće frakcije prerađene na uobičajen način dobijeno je 2.43 g (29% teorijskog) bezbojnog ulja, koje je upotrebljeno u sledećim koracima bez daljeg prečišćavanja.
Sledeća jedinjenja opšte formule N - B - C su dobijena na analogni način:
Primer A33
Etil 4 - (1,1 - dimetiletoksikarbonil) - 2 - piperazinkarboksilat
22.0 g (0.101 mol) di -terc.butil pirokarbonata je ukapano u rastvor 17.07 g (0.108 mol) etil 2 - piperazinkarboksilata u 400 ml etanola, uz hlađenje sa ledom, pa je smeša mešana još 3 sata, pri čemu je spolja hlađena sa ledom. Rastvarač je izdestilovan, a konačno in vacuo i preostali ostatak je raspodeljen između vode i etil acetata. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata i uparena je in vacuo, pa je ostatak prečišćen stubnom hromatografijom na silika gelu upotrebom etil acetata/etanola 95/5 v/v kao eluenta. Prinos: 11.798 g (42% teorijskog) bezbojne čvrste materije.
Primer A34
Etil 1,4 - bis - (fenilmetil) - 2 - piperazinkarboksilat
Rastvor 56.441 g (217.141 mmol) etil 2, 3 - dibromopropanoata u 55 ml toluola je ukapan u rastvor 52.190 g (217.141 mmol)N, N -dibenzileitlendiamina i 60 ml trietilamina u 165 ml toluola zagrejan na 40 °C, uz energično mešanje, pa je mešan još 3 sata na temperaturi kupatila od 80°C. Ostavljeno je da se smeša ohladi, pa je onda filtrirana, a filtrati su isprani dva puta sa 50 ml vode, pa jednom sa 100 ml zasićenog slanog rastvora, osušeni su preko natrijum sulfata i upareni in vacuo. Dobijeno je 73.4 g (100% teorijskog) bezbojnog viskoznog ulja, Rf 0.79 (El MM), koje je upotrebljeno bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
ESI-MS: (M+H)+ =339
B. Dobijanje krajnjih jedinjenja
Primer 1
Etil 4 - {1 - [3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2{ 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinacetat (Ser. br. 1)
Smeša 954.048 mg (1.6 mmol) 3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2(\ H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozina, 955.898 mg (1.6 mmol) etil 4 - (4 - piperidinil) -1 - piperazin - acetata, 802.75 mg (2.5 mmol) TBTU, 216.208 mg (1.6 mmol) HOBt, 2.4 ml (14.02 mmol) DIEA i 8 ml THF - DMF - smeše (5/3 v/v) je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana u 50 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, pa je istaložena čvrsta materija prečišćena stubnom hromatografijom na silika gelu upotrebom El G kao eluenta. Pošto su eluati prerađeni na uobičajen način dobijeno je 283 mg (21% teorijskog) bezbojnog amorfnog proizvoda, Rf0.39 (El G).
IC (KBr): 3405 (NH, OH); 1731 (C=0) cm"<1>
ESI: (M - H)"= 830/832/834(Br2);
(M+Na)<+>= 854/856/858 (Br2)
Sledeća jedinjenja opšte formule N - B - C su dobijena na analogni način:
Primer 2
4 - {1 - [3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazin - sirćetna kiselina (Ser. br. 2)
0.5 ml IM vodenog rastvora natrijum hidroksida je dodato rastvoru 85.0 mg (0.102 mmol) etil 4 - {1 - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazin - acetata u 3.5 ml metanola na sobnoj temperaturi i smeša je mešana 1 sat na reakcionoj temperaturi od 40°C. Rastvarač je odstranjen in vacuo, pa je onda neutralizovan, pri čemu je uz hlađenje spolja sa ledom dodato 0.5 ml IM hlorovodonične kiseline. Ostavljeno je da smeša stoji 2 sata na sobnoj temperaturi pre nego što su sakupljeni istaloženi kristali. Matična tečnost je ponovo uparena, ostatak je rastvoren sa nekoliko kapi vode da bi se odstranile neorganske soli, pa je ostavljeno da stoji 2 sata i onda je filtriran. Pomešane čvrste materije su osušene in vacuo, pa su rastrljane sa dietil etrom i dale su 80.0 mg (97% teorijskog) bezbojnih kristala.
ESI-MS: (M+Na)<+>= 826/828/830 (Br2)
(M - H)"= 802/804/806 (Br2)
Sledeća jedinjenja opšte formule N - B - C su dobijena na analogni način:
Primer 3
Etil 4 - {1 - [3 - (1 - naftil) -N-[[4 - (2 - okso -1,3,4, 5 - tetrahidro -1,3 - benzodiazepin - 3 - il) -1 - piperidinil]karbonil] - D - alanil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinacetat (Ser. br. 81)
Tetrahidrofuranski rastvor (20 ml) 380.0 mg (0.84 mmol) etil 4 - {1 - [3 - (1 - naftil) - D - alanil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinacetata je ukapavan tokom perioda od 40 minuta mešanoj suspenziji 149.356 mg (0.91 mmol) CDT u 10 ml tetrahidrofuran ohlađenoj na - 5 °C. Reakciona smeša je onda mešana 1 sat na -5 °C, pa 1 sat na sobnoj temperaturi i zatim je pomešana sa suspenzijom 206.075 mg (0.84 mmol) 3 - (4 - piperidinil) -1,3,4, 5 - tetrahidro -1,3 - benzodiazepin - 2 - ona u 10 ml DMF. U cilju da se dobije homogena smeša, izdestilovan je tetrahidrofuran na normalnom pritisku, pa je dodato još 15 ml DMF i smeša je onda zagrevana na 2 sata 100 °C. Reakciona smeša je uparena in vacuo, pa je ostatak prečišćen stubnom hromatografijom upotrebom gradijentnog metoda razvijenog kod prijavioca upotrebom smeše dihlorometana, metanola i konc. amonijaka na silika gelu, pa su odgovarajuće frakcije rastrljane sa etrom, a dobijena čvrsta materija (450.0 mg; 74% teorijskog) je isfiltriran isisavanjem i osušena.
ESI-MS: (M+H)<+>=724
Primer 4
{ R, S)- 4 - {1 - [2 - [(4 - amino - 3,5 - dibromofenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro - 2(1H) - oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina (Ser. br. 99)
Ova i sledeće sinteze su izvedene uz upotrebu Chemspeed ASW2000 sintetizatorskog robota (Chemspeed Ltd., RheinstraJSe 32, CH - 4302 Augst, Švajcarska).
Smeša:
AGV1: 118.862 mg (0.200 mmol)( R, S)- 2 - [(4 - amino - 3,5 - dibromofenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 -
dihidro -2 ( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] - 4 - oksobuterna kiselina u 3 ml
THF;
AGV 2: 51.073 mg (0.200 mmol) etil 4 - (4 - piperidinil) -1 - piperazinacetat u 2 ml THF;
AGV 3: 64.220 mg (0.200 mmol) TBTU u 2 ml DMF;
AGV 4:1.00 ml (1.00 mmol) trietilamin;
AGV 5:1.00 ml 4M rastvor natrijum hidroksid;
AGV 6:1.00 ml 4M hlorovodonična kiselina;
AGV 7: 6 ml THF.
AGV 1 do 4 su smešteni na odgovarajući način, pa ih je zajedno ispipetirao robot i mućkao 8 sati na sobnoj temperaturi. Reakcione smeše su koncentrovane uparavanjem, pa je svaka pomešana sa 7 ml etil acetata, a formirani rastvori su isprani sa 10 ml 10% vodenog rastvora kalijum karbonata i sa 6 ml vode, pa je ponovo odstranjen rastvarač. Svi ostaci su rastvoreni u AGV 7, a posle dodavanja AGV 5 mešani su šest sati na sobnoj temperaturi. Reakcione smeše su neutralizovane dodavanjem AGV 6, pa su onda koncentrovane uparavanjem, Ostaci su rastvoreni u 1.9 ml DMF, pa su stavljeni u mikrotitarsku ploču. Uzorci su razdvojeni upotrebom uređaja za HPLC - MS (Agilent Technologies, Agilent 1100 Series Modules and Svstems for HPLC i LC/MS), pa su proizvodi od interesa sakupljeni uz masenu kontrolu. Finalni proizvodi su duboko zamrznuti.
Prinos: 26.0 mg (15% teorijskog).
ESI - MS: (M - H)" = 800/802/804 (Br2)
(M+H)<+>= 802/804/806 (Br2)
Sledeća jedinjenja opšte formule N - B - C su dobijena na analogni način:
Primeri koji slede opisuju pripremanje farmaceutskih formulacija koje sadrže kao aktivnu materiju bilo koje željeno jedinjenje opšte formule (I):
Primer I
Ka<p>sule za prašak za inhalaciju koii sadrži 1 m<g>aktivne supstance
Kompozicija:
1 kapsula za prašak za inhalaciju sadrži:
Metod pripremanja:
Aktivna supstanca se melje na čestice veličine neophodne za inhalaciju. Samlevena aktivna supstanca se meša sa laktozom do homogenizacije. Smeša se pakuje u kapsule od tvrdog želatina.
Primer II
Rastvor za inhalaciju za Respimat<®>koji sadrži 1 mg aktivne supstance
Kompozicija:
1 hod klipa sadrži:
Metod pripremanja:
Aktivna supstanca i benzalkonijum hlorid se rastvore u vodi i pakuju u patrone za Respimat<®>.
Primer III
Rastvor za inhalaciju za raspršivače koji sadrži 1 mg aktivne supstance
Kompozicija:
1 bočica sadrži:
Metod pripremanja:
Aktivna supstanca, natrijum hlorid i benzalkonijum hlorid se rastvore u vodi.
Primer IV
Aerosol za odmereno doziranje za raspršivanje po<g>onskim<g>asom koii sadrži 1 mg aktivne
supstance
Kompozicija:
1 hod klipa sadrži:
Metod pripremanja:
Mikronizirana aktivna supstanca se suspenduje u smeši lecitina i pogonskog gasa do homogenizacije. Suspenzijom se puni sud pod pritiskom sa ventilom za doziranje.
Primer V
Nazalni sprej koji sadrži 1 mg aktivne supstance
Kompozicija:
Metod pripremanja:
Aktivna supstanca i pomoćne materije se rastvore u vodi, pa se napuni odgovarajući sud.
Primer VI
Iniektabilni rastvor koii sadrži 5 mg aktivne supstance u 5 ml
Kompozicija:
Priprema:
Glikofurol i glikoza se rastvore u vodi za injekcije (Wfl); doda se albumin iz humanog seruma; aktivni sastojak se rastvori zagrevanjem; dopuni se do specifikovane zapremine sa Wfl; napune se ampule pod gasovitim azotom.
Primer VII
Iniektabilni rastvor koji sadrži 100 mg aktivne su<p>stance u 20 ml
Kompozicija:
Priprema:
Polisorbat 80, natrijum hlorid, monokalijum bifosfat i dinatrijum bifosfat se rastvore u vodi za injekcije (Wfl); doda se albumin iz humanog seruma; aktivni sastojak se rastvori zagrevanjem; dopuni se do specifikovane zapremine sa Wfl; napune se ampule.
Primer VIII
Liofilizat koii sadrži 10 m<g>aktivne supstance
Kompozicija:
Priprema:
Manitol se rastvori u vodi za injekcije (Wfl); doda se albumin iz humanog seruma; aktivni sastojak se rastvori zagrevanjem; dopuni se do specifikovane zapremine saWfI; napune se bočice; zamrzne se - osuši.
Rastvarač za liofilizat:
Priprema:
Polisorbat 80 i manitol se rastvore u vodi za injekcije (Wfl); napune se ampule.
Primer K
Tablete koje sadrže 20 mg aktivne supstance
Kompozicija:
Priprema:
Aktivna supstanca, laktoza i kukuruzni škrob se mešaju do homogenizacije; granulišu se sa vodenim rastvorom Povidona; pomešaju se sa magnezijum stearatom; presuju se u presi za
tabletiranje; težina tablete 200 mg.
Primer X
Kapsule koie sadrže 20 m<g>aktivne supstance
Kompozicija:
Priprema:
Aktivna supstanca, kukuruzni škrob i silika se mešaju do homogenizacije; pomešaju se sa magnezijum stearatom; smeša se pakuje u tvrde želatinske kapsule veličine 3 u mašini za punjenje kapsula.
Primer XI
Supozitoriie koie sadrže 50 mg aktivne supstance
Kompozicija:
Priprema: Parafin se istopi na oko 38°C; samlevena aktivna supstanca se disperguje do homogenizacije u rastopljenom parafinu; posle hlađenja na oko 35°C sipa se u ohlađene kalupe.
Primer XII
Injektabilni rastvor koii sadrži 10 mg aktivne supstance u 1 ml
Kompozicija:
Priprema:
Manitol se rastvori u vodi za injekcije (Wfl); doda se albumin iz humanog seruma; aktivni sastojak se rastvori zagrevanjem; dopuni se do specifikovane zapremine sa Wfl; napune se ampule pod gasovitim azotom.

Claims (8)

1. Karboksilne kiseline i estri opšte formule u kojoj R označava mononezasićeni 5 - do 7 - člani diaza, triaza iliS, S-dioksido - tiadiaza heterocikl, pri čemu su napred navedeni heterocikli vezani preko atoma azota i karakterisani su time što je svaka karbonil grupa ili sulfonil grupa okružena sa dva atoma azota, mogu biti supstituisani najednom ili dva atoma ugljenika sa alkil, fenil, piridinil, tienil ili 1,3 - tiazolil grupom, pri čemu supstituenti mogu biti isti ili različiti, i dvostruka veza najednom od napred navedenih nezasićenih heterocikla može biti kondenzovana sa benzol, piridin ili hinolin prstenom, pri čemu fenil, piridinil, tienil, ili 1,3 - tiazolil grupe koje sadrži R, kao i benzo -, pirido - i hinolino - kondenzovani heterocikli u ugljeničnom skeletu mogu biti dodatno mono -, di - ili trisupstituisani sa atomima fluora, hlora ili broma, sa alkil, alkoksi, nitro, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilsulfonilamino, fenil, trifluorometil, alkoksikarbonil, karboksi, dialkilamino, hidroksi, amino, acetilamino, propionilamino, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, metilendioksi, aminokarbonilamino, alkanoil, cijano, trifluorometoksi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinil ili trifluorometilsulfonil grupama, pri čemu supstituenti mogu biti isti ili različiti, Ar označava fenil, 1 - naftil, 2 - naftil, tetrahidro -1 - naftil, tetrahidro - 2 -naftil, IH-indol - 3 - il, 1 -metil - IH-indol - 3 - il, 1 -formil - IH-indol - 3 - il, 4 - imidazolil, 1 - metil - 4 - imidazolil, 2 - tienil, 3 - tienil,tiazolil, IH-indazol - 3 - il, 1 -metil - IH-indazol - 3 - il, benzo[bjfuril, 2, 3 - dihidrobenzo[b]furil, benzo [bjtienil, piridinil, hinolinil ili izohinolinil grupu, pri čemu napred navedene aromatične i heteroaromatične grupe mogu biti dodatno mono -, di - ili trisupstituisane u ugljeničnom skeletu sa atomima fluora, hlora ili broma, sa alkil grupama, C3-8- cikloalkil grupama, fenilalkil grupama, alkenil, alkoksi, fenil, fenilalkoksi, trifluorometil, alkoksikarbonil, karboksi, dialkilamino, nitro, hidroksi, amino, alkilamino, acetilamino, propionilamino, metilsulfoniloksi, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, alkanoil, cijano, trifluorometoksi, trifluorometiltio, trifluorometil - sulfinil ili trifluoromeitlsulfonil grupama i supstituenti mogu biti isti ili različiti, Y označava metilen ili - NH - grupu, Y<*>označava atom ugljenika ili azota, X<1>označava par slobodnih elektrona, ako V<1>označava atom azota, ili, ako je V<1>atom ugljenika, označava atom vodonika ili karboksilno - kiselinsku grupu eventualno esterifikovanu sa nižim alifatičnim alkoholom, X<3>i X<4>uvek označavaju atom vodonika ili karboksilno - kiselinsku grupu eventualno esterifikovanu sa nižim alifatičnim alkoholom, uz uslov da najmanje jedna, ali takođe ne više od jedne grupe X<1>, X<2>, X<3>ili X<4>ima jednu esterifikovanu karboksilno - kiselinsku funkciju, i R<1>označava grupu opšte formule u kojoj X<2>označava atom ugljenika ili, ako m ima vrednost 0, takođe i atom azota, Y?, koje je uvek različito od V<1>, označava atom ugljenika ili azota, X<2>označava grupu opšte formule pri čemu R<2>označava atom vodonika ili C1.5- alkil grupu, ili, ako jeX<2>atom ugljenika, onda može takođe označavati i atom vodonika ili karboksilno - kiselinsku grupu eventualno esterifikovanu sa nižim alifatičnim alkoholom, m označava brojeve 0 ili 1, p označava brojeve 0,1, 2 ili 3 i q označava brojeve 0,1 ili 2, pri čemu zbir m, p i q može imati vrednosti 1,2 ili 3, ili jednu od grupa (Ilb), (IIc) ili (Ild) pri čemu X<2b>, X2c i X<2d>uvek označavaju atom vodonika ili karboksilno - kiselinsku grupu eventualno esterifikovanu sa nižim alifatičnim alkoholom, o označava brojeve 0,1,2 ili 3 i R<3>označava atom vodonika, atom fluora, hlora ili broma, alkil, alkoksi, nitro, trifluorometil, hidroksi, amino, acetilamino, aminokarbonil, acetil ili cijano grupu, pri čemu, ukoliko nije drugačije navedeno, napred navedene alkil grupe ili alkil grupe koje sadrže napred navedene radikale imaju 1 do 5 atoma ugljenika i mogu biti linearne ili razgranate, na njihove tautomere, dijastereomere, enantiomere, njihove smeše i njihove soli.
2. Karboksilne kiseline i estri opšte formule I prema zahtevu 1, pri čemu R označava mononezasićeni 5 - do 7 - člani diaza, triaza iliS, S-dioksido - tiadiaza heterocikl, pri čemu su napred navedeni heterocikli vezani preko atoma azota i karakterisani su time što je svaka karbonil grupa ili sulfonil grupa okružena sa dva atoma azota, mogu biti supstituisani na jednom atomu ugljenika sa fenil, piridinil, tienil ili 1, 3 - tiazolil grupom, i dvostruka veza jednog od napred navedenih nezasićenih heterocikla može biti kondenzovana sa benzol, piridin ili hinolin prstenom, pri čemu fenil, piridinil, tienil, ili 1,3 - tiazolil grupe koje sadrži R, kao i benzo -, pirido - i hinolino - kondenzovani heterocikli u ugljeničnom skeletu mogu biti dodatno mono -, di - ili trisupstituisani sa atomima fluora, hlora ili broma, sa alkil, alkoksi, trifluorometil, amino, cijano ili acetilamino grupama, pri čemu supstituenti mogu biti isti ili različiti, Ar označava fenil, 1 - naftil, 2 - naftil, 1,2,3,4 - tetrahidro -1 - naftil ili 2,3 - dihidrobenzo[b]fur - 5 - il grupu, pri čemu napred navedene aromatične i heteroaromatične grupe mogu biti dodatno mono -, di - ili trisupstituisane u ugljeničnom skeletu sa atomima fluora, hlora ili broma, sa alkil grupama, alkoksi, trifluorometil, nitro, hidroksi, amino, aminokarbonil, acetil ili cijano grupama i supstituenti mogu biti isti ili različiti, Y označava metilen ili - NH - grupu, Y<*>označava atom ugljenika ili azota, X<1>označava par slobodnih elektrona, ako Y<*>označava atom azota, ili, ako je Y<l>atom ugljenika, atom vodonika ili karboksilno - kiselinsku grupu eventualno esterifikovanu sa nižim alifatičnim alkoholom, X<3>i X<4>uvek označavaju atom vodonika ili karboksilno - kiselinsku grupu eventualno esterifikovanu sa nižim alifatičnim alkoholom, uz uslov da najmanje jedna, ali takođe ne više od jedne grupe X<1>, X<2>, X<3>ili X<4>ima jednu eventualno esterifikovanu karboksilno - kiselinsku funkciju, i R<1>označava grupu opšte formule u kojoj X<2>označava atom ugljenika ili, ako m ima vrednost 0, može takođe označavati i atom azota,X<3>,koje je uvek različito odX<1>,označava atom ugljenika ili azota, X<2>označava grupu opšte formule pri čemu R<2>označava atom vodonika ili C4.5- alkil grupu, ili, ako jeX2atom ugljenika, takođe označava i atom vodonika ili karboksilno - kiselinsku grupu eventualno esterifikovanu sa nižim alifatičnim alkoholom, m označava brojeve 0 ili 1, p označava brojeve 0,1 ili 2 i q označava brojeve 0,1 ili 2, pri čemu zbir m, p i q može imati vrednosti 1 ili 2, ili jednu od grupa pri čemu X<2b>i X<2d>uvek označavaju atom vodonika ili karboksilno - kiselinsku grupu eventualno esterifikovanu sa nižim alifatičnim alkoholom,
0označava brojeve 0,1,2 ili 3 i R<3>označava atom vodonika, atom fluora, hlora ili broma, metil, metoksi, nitro, trifluorometil ili cijano grupu, pri čemu, ukoliko nije drugačije navedeno, napred navedene alkil grupe ili alkil grupe koje sadrže napred navedene radikale imaju 1 do 4 atoma ugljenika i mogu biti razgranate ili linearne, njihovi tautomeri, dijastereomeri, enantiomeri i njihove soli.
3. Karboksilne kiseline i estri opšte formule I prema zahtevu 1, pri čemu R označava mononezasićeni 5 - do 7 - člani diaza, triaza iliS, S-dioksido - tiadiaza heterocikl, pri čemu su napred navedeni heterocikli vezani preko atoma azota i karakterisani su time što je svaka karbonil grupa ili sulfonil grupa okružena sa dva atoma azota, mogu biti supstituisani najednom atomu ugljenika sa fenil grupom, i dvostruka veza jednog od napred navedenih nezasićenih heterocikla može biti kondenzovana sa benzol, piridin ili hinolin prstenom, pri čemu fenil grupe koje sadrži R, kao i benzo -, pirido - i hinolino - kondenzovani heterocikli mogu biti dodatno mono - ili disupstituisani u ugljeničnom skeletu sa atomima fluora, hlora ili broma, sa metil, metoksi, trifluorometil, ili cijano grupama, pri čemu supstituenti mogu biti isti ili različiti, Ar označava fenil, 1 - naftil, 2 - naftil, 1, 2, 3, 4 - tetrahidro -1 - naftil ili 2, 3 - dihidrobenzo[b]fur - 5 - il grupu, pri čemu napred navedene aromatične i heteroaromatične grupe mogu biti dodatno mono -, di - ili trisupstituisane u ugljeničnom skeletu sa atomima fluora, hlora ili broma, sa metil, metoksi, trifluorometil, hidroksi ili amino grupama i supstituenti mogu biti isti ili različiti, Y označava metilen ili - NH - grupu, X<1>označava atom ugljenika ili azota, X<1>označava par slobodnih elektrona, ako X<1>označava atom azota, ili, ako je X<1>atom ugljenika, atom vodonika ili karboksilno - kiselinsku grupu eventualno esterifikovanu sa metanolom ili etanolom, X<3>i X<4>uvek označavaju atom vodonika ili karboksilno - kiselinsku grupu eventualno esterifikovanu sa metanolom ili etanolom, uz uslov da najmanje jedna, ali takođe ne više od jedne grupe X<1>, X<2>, X<3>ili X<4>ima jednu eventualno esterifikovanu karboksilno - kiselinsku funkciju, i R<1>označava grupu opšte formule u kojoj V<2>označava atom azota ili, ako m ima vrednost 0, takođe označava i atom azota, V<3>, koje je uvek različito od V<1>, označava atom ugljenika ili azota, X<2>označava grupu opšte formule pri čemu R<2>označava atom vodonika ili linearnu ili razgranatu C14- alkil grupu, ili, ako je T<2>atom ugljenika, takođe označava i atom vodonika ili karboksilno - kiselinsku grupu eventualno esterifikovanu sa metanolom ili etanolom, m označava brojeve 0 ili 1, p označava brojeve 0,1 ili 2 i q označava brojeve 0,1 ili 2, pri čemu zbir m, p i q može imati vrednosti 1 ili 2, ili jednu od grupa pri čemu X<2b>i X<2d>uvek označavaju atom vodonika ili karboksilno - kiselinsku grupu eventualno esterifikovanu sa metanolom ili etanolom, o označava brojeve 0,1 ili 2 i R<3>označava atom vodonika, atom fluora, hlora ili broma, metil, metoksi ili trifluorometil grupu, pri čemu, ukoliko nije drugačije navedeno, napred navedene alkil grupe ili alkil grupe koje sadrže napred navedene radikale imaju 1 do 4 atoma ugljenika i mogu biti linearne ili razgranate, njihovi tautomeri, dijastereomeri, enantiomeri i njihove soli.
4. Karboksilne kiseline i estri opšte formule I prema zahtevu 1, pri čemu R označava 3, 4 - dihidro - 2(1//) - oksohinazolin - 3 - il, 2,4 - dihidro - 5 - fenil -3( 3H)- okso -1,2,
4 - triazol - 2 - il, 1,3 - dihidro - 2(2//) - oksoimidazo[4,5 - cjhinolin - 3 - il, 2 - okso -1,3,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzodiazepin - 3 - il, 3,4 - dihidro -2(1//)- oksopirido[3,4 - djpirimidin - 3 - il ili 3, 4 - dihidro - 2,2 - dioksido - 2,1, 3 - benzotiadiazin - 3 - il grupu, Ar označava 3,5 - dibromo - 4 - hidroksifenil, 4 - amino - 3,5 - dibromofenil, 4 - bromo - 3,5 - dimetilfenil, 3,5 - dihloro - 4 - metilfenil, 3,4 - dibromofenil, 3 - bromo - 4,5 - dimetilfenil, 3,5 - dibromo - 4 - metilfenil, 3 - hloro - 4 - metilfenil, 3, 4 - difluorofenil, 4 - hidroksifenil, 1 - naftil, 3, 5 - dibromo - 4 - fluorofenil, 3, 5 - bis - (trifluorometil) - fenil, 3, 4, 5 - trimetilfenil, 3 - (trifluorometil) - fenil, 3,5 - dimetil - 4 - metoksifenil, 4 - amino - 3,5 - dihlorofenil, 2,4 - bis - (trifluorometil) - fenil, 3,4,5 - tribromofenil, 3,4 - dimetoksifenil, 3,4 - dihlorofenil, 4 - bromo - 3,5 - dihlorofenil, 2 - naftil, 2,3 - dihidrobenzo[b]fur - 5 - il, 1,2, 3,4 - tetrahidro -1 - naftil ili 2,3 - dihlorofenil grupu, Y označava metilen ili - NH - grupu, Y<!>označava atom ugljenika ili azota, X<1>označava par slobodnih elektrona, ako Y<*>označava atom azota, ili, ako je Y<x>atom ugljenika, atom vodonika, karboksilna kiselina ili metoksikarbonil grupa i R<1>označava grupu opšte formule u kojoj X<2>označava atom ugljenika ili, ako m ima vrednost 0, takođe i atom azota, Y<3>, koje je uvek različito od Y<!>, označava atom ugljenika ili azota, X<2>označava grupu opšte formule pri čemu R<2>označava atom vodonika ili linearnu ili razgranati C1.4- alkil grupu, ili, ako je X<2>atom ugljenika, takođe označava i atom vodonika ili karboksilno - kiselinsku grupu eventualno esterifikovanu sa metanolom ili etanolom, m označava brojeve 0 ili 1, p i q u svakom slučaju označavaju brojeve 0,1 ili 2, pri čemu zbir m, p i q može imati vrednosti 1 ili 2, ili jednu od grupa pri čemu X<2b>označava atom vodonika ili karboksilno - kiselinsku grupu eventualno esterifikovanu sa metanolom ili etanolom, X<2d>označava atom vodonika ili karboksilno - kiselinsku grupu eventualno esterifikovanu sa metanolom, o označava brojeve 0,1 ili 2 i R<3>označava atom vodonika ili trifluorometil grupu, pri čemu, ukoliko nije drugačije navedeno, napred navedene alkil grupe ili alkil grupe koje sadrže napred navedene radikale imaju 1 do 4 atoma ugljenika i mogu biti linearne ili razgranate, njihovi tautomeri, dijastereomeri, enantiomeri i njihove soli.
5. Sledeće karboksilne kiseline i estri opšte formule I prema zahtevu 1: (1) etil 4 - {1 - [3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2(1^0- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinacetat, (2) 4 - {1 - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3, 4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina, (3) 1,1 - dimetiletil 4 - {4 - [3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil]karbonil] - D - tirozil] -1 - piperazinil} -1 - piperidinacetat, (4) 4 - {4 - [3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil]karbonil] - D - tirozil] -1 - piperazinil} -1 - piperidinsirćetna kiselina, (5) metil 1' - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) - 1 - piperidinil]karbonil] - D - tirozil] - [1,4']bipiperidinil - 4 - acetat, (6) 1' - [3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] - [1,4']bipiperidinil - 4 - sirćetna kiselina, (7) etilendo -4 - {4 - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2 ( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] -1 - piperazinil} - cikloheksankarboksilat,(8) endo-4- {4 - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] -1 - piperazinil} - cikloheksankarboksilna kiselina, (9) etilegzo -4 - {4 - [3, 5 - dibromo -A^-[[4 - (3,4 - dihidro -2 ( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil]karbonil] - D - tirozil] -1 - piperazinil} - cikloheksankarboksilat, (10)egzo-4- {4 - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2(\ H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] -1 - piperazinil} - cikloheksankarboksilna kiselina, (11) etil 4 - {4 - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] -1 - piperazinil} -1 - piperidinacetat, (12) metil 1' - [4 - amino - 3, 5 - dibromo -N-[[4 - (2 - okso -1,3, 4, 5 - tetrahidro -1, 3 - benzodiazepin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] - [1,4']bipiperidinil - 4 - acetat, (13) 1' - [4 - amino - 3, 5 - dibromo -N-[[4 - (2 - okso -1, 3,4, 5 - tetrahidro -1,3 - benzodiazepin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] - [1, 4']bipiperidinil - 4 - sirćetna kiselina, (14) etil 4 - {4 - [4 - amino - 3,5 - dibromo -N-[[4 - (2 - okso -1, 3,4, 5 - tetrahidro -1, 3 - benzodiazepin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] -1 - piperazinil} -1 - piperidinacetat, (15) etil 4 - {1 - [4 - bromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - 3,5 - dimetil - D, L- fenilalanil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinacetat, (16) etil 4 - {1 - [3, 5 - dihloro -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - 4 - metil - D, L- fenilalanil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinacetat, (17) etil 4 - {1 - [3,4 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D, L - fenilalanil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinacetat, (18) etil 4 - {1 - [3 - bromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - 4,5 - dimetil - D, L- fenilalanil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinacetat, (19) etil 4 - {1 - [3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - 4 - metil - D, L- fenilalanil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinacetat, (20) etil 4 - {1 - [3 - hloro -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - 4 - metil - D, L - fenilalanil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinacetat, (21) etil 4 - {4 - [4 - bromo -N-[[4 - (3, 4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - 3, 5 - dimetil - D, L- fenilalanil] -1 - piperazinil} -1 - piperidinacetat, (22) 4 - {1 - [4 - bromo -N-[[4 - (3, 4 - dihidro -2(\ H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - 3, 5 - dimetil - D, L- fenilalanil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina, (23) 4 - {1 - [3, 5 - dihloro -N-[[4 - (3, 4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil]-karbonil] - 4 - metil - D, L - fenilalanil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina, (24) 4 - {1 - [3, 4 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil]karbonil] - D, L- fenilalanil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina, (25) 4 - {1 - [3 - bromo -7V-[[4 - (3,4 - dihidro- 2(\ H)-oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - 4, 5 - dimetil - D, L - fenilalanilj - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina, (26) 4 - {1 - [3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - 4 - metil - D, L- fenilalanil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina, (27) 4 - {1 - [3 - hloro -N-[ [4 - (3,4 - dihidro -2 ( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - 4 - metil - D, L - fenilalanil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina, (28) 4 - {4 - [4 - bromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - 3,5 - dimetil - D, L - fenilalanil] -1 - piperazinil} -1 - piperidinsirćetna kiselina, (29) 1,1 - dimetiletil 4 - {1 - [3,4 - difluoro -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D, L - fenilalanil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinacetat, (30) metil 1' -[ N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil]karbonil] - D - tirozil] - [1, 4']bipiperidinil - 4 - acetat, (31) etil 4 - {1 -[ N-[[4 - (3, 4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil]karbonil] - D - tirozil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinacetat, (32) etil( R, S)- 4 - {1 - [2 - [ (3, 5 - dibromo - 4 - metilfenil) metil] - 4 - [4 - (3, 4 - dihidro- 2 ( IH) -oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinacetat, (33) metil 1 - {1 - [4 - amino - 3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4- dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil]karbonil] - D - fenilalanil] - 4 - piperidinil} -( S)- pirolidin - 2 - karboksilat, (34) metil 1 - {1 - [3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] - 4 - piperidinil} - (5) - pirolidin - 2 - karboksilat, (35) 1 - {1 - [4 - amino - 3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] - 4 - piperidinil} - ( S) - pirolidin - 2 - karboksilna kiselina, (36) 1 - {1 - [3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] - 4 - piperidinil} - ( S) - pirolidin - 2 - karboksilna kiselina, (37) metil 1 - {1 - [4 - amino - 3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] - 4 - piperidinil} -( R)- pirolidin - 2 - karboksilat, (38) metil 1 - {1 - [3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] - 4 - piperidinil} -( R)- pirolidin - 2 - karboksilat, (39) 1 - {1 - [4 - amino - 3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] - 4 - piperidinil} -( R)- pirolidin - 2 - karboksilna kiselina, (40) 1 - {1 - [3, 5 - dibromo -N-[[4- (3,4- dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] - 4 - piperidinil} -( R)- pirolidin - 2 - karboksilna kiselina, (41) metil 1' - [4 - amino - 3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3, 4 - dihidro -2(L#)- oksohinazolin - 3 - il) - 1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] -( R)- [1,4']bipiperidinil - 2 - karboksilat, (42) metil 1' - [3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] -( R)- [1,4']bipiperidinil - 2 - karboksilat, (43) metil 1' - [4 - amino - 3,5 - dibromo -N-[[4 -(3,4- dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) - 1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] -( S)- [1,4']bipiperidinil - 2 - karboksilat, (44) metil 1' - [3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil]karbonil] - D - tirozil] - ( S) - [1, 4']bipiperidinil - 2 - karboksilat, (45) 1' - [4 - amino - 3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3, 4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil]karbonil] - D - fenilalanil] -( R)- [1,4']bipiperidinil - 2 - karboksilna kiselina, (46) 1' - [3,5 - dibromo -N- [ [4- (3,4 - dihidro -2 ( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil]-karbonil] - D - tirozil] -( R)- [1,4']bipiperidinil - 2 - karboksilna kiselina, (47) 1' - [3, 5 - dibromo -N-[[4- (3,4- dihidro- 2( 1H)-oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil]-karbonil] - D - tirozil] - ( S) - [1, 4']bipiperidinil - 2 - karboksilna kiselina, (48) 1' - [4 - amino - 3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3, 4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil]karbonil] - D - fenilalanil] - ( S) - [1,4']bipiperidinil - 2 - karboksilna kiselina, (49) metil 1' - [3, 5 - dibromo -W-[[4- (3,4- dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] - [1,4']bipiperidinil - 4' - karboksilat, (50) metil 1' - [4 - amino - 3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) - 1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] - [1,4']bipiperidinil - 4' - karboksilat, (51) T - [3, 5 - dibromo -N- [[4 -(3,4-dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil]-karbonil] - D - tirozil] - [1, 4']bipiperidinil - 4' - karboksilna kiselina, (52) 1' - [4 - amino - 3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3, 4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil]karbonil] - D - fenilalanil] - [1,4']bipiperidinil - 4' - karboksilna kiselina, (53) 1' -[ N-[[4 - (3, 4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] - [1,4']bipiperidinil - 4 - sirćetna kiselina, (54) 4 - {1 -[ N-[[4 - (3, 4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil]karbonil] - D - tirozil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina, (55) etil 4 - {4 - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] -1 - piperazinil} - benzoat, (56) etil 3 - {4 - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3, 4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] -1 - piperazinil} - benzoat, (57) metil 4 - {1 - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil]karbonil] - D - tirozil] - 4 - piperidinil} - benzoat, (58) etil 4 - {1 - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] - 4 - piperidinilmetil} - benzoat, (59) etil 4 - {2 - [1 - [3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil]karbonil] - D - tirozil] - 4 - piperidinil] - etil} - benzoat, (60) metil 4 - {4 - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3, 4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil]karbonil] - D - tirozil] -1 - piperazinil} - 3 - (trifluorometil) - benzoat, (61) metil 3 - {1 - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] - 4 - piperidinil} - benzoat, (62) etil 4 - {4 - [4 - amino - 3, 5 - dibromo -N-[[4 - (2 - okso -1,3,4, 5 - tetrahidro -1,3-benzodiazepin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] -1 - piperazinil} - benzoat, (63) etil 3 - {4 - [4 - amino - 3,5 - dibromo -N-[[4 - (2 - okso -1,3,4, 5 - tetrahidro -1, 3 - benzodiazepin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] -1 - piperazinil} - benzoat, (64) metil 4 - {1 - [4 - amino - 3, 5 - dibromo -N-[[4 - (2 - okso -1,3,4,5- tetrahidro -1,3-benzodiazepin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] - 4 - piperidinil} - benzoat, (65) metil 4 - {2 - [1 - [4 - amino - 3, 5 - dibromo -N-[[4 - (2 - okso -1, 3,4,5 - tetrahidro -1, 3 - benzodiazepin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] - 4 - piperidinil] - etil} - benzoat, (66) metil 4 - {4 - [4 - amino - 3, 5 - dibromo -N-[[4 - (2 - okso -1, 3,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzodiazepin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] -1 - piperazinil} - 3 - (trifluorometil) - benzoat, (67) metil 3 - {1 - [4 - amino - 3, 5 - dibromo -N-[[4- (2- okso -1, 3,4,5 - tetrahidro -1,3-benzodiazepin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] - 4 - piperidinil} - benzoat, (68) 4 - {4 - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] -1 - piperazinil} - benzojeva kiselina, (69) 3 - {4 - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3, 4 - dihidro - 2(1//) - oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] -1 - piperazinil} - benzojeva kiselina, (70) 4 - {1 - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] - 4 - piperidinil} - benzojeva kiselina, (71) 4 - {1 - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] - 4 - piperidinilmetil} - benzojeva kiselina, (72) 4 - {2 - [1 - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] - 4 - piperidinil] - etil} - benzojeva kiselina, (73) 4 - {4 - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] -1 - piperazinil} - 3 - (trifluorometil) - benzojeva kiselina, (74) 3 - {1 - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3, 4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] - 4 - piperidinil} - benzojeva kiselina, (75) 4 - {4 - [4 - amino - 3, 5 - dibromo -N-[[4 - (2 - okso -1, 3,4, 5 - tetrahidro -1,3 - benzodiazepin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] -1 - piperazinil} - benzojeva kiselina, (76) 3 - {4 - [4 - amino - 3,5 - dibromo -N-[[4 - (2 - okso -1, 3,4, 5 - tetrahidro -1,3 - benzodiazepin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] -1 - piperazinil} - benzojeva kiselina, (77) 4 - {1 - [4 - amino - 3,5 - dibromo -N-[[4 - (2 - okso -1,3,4,5- tetrahidro -1,3-benzodiazepin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] - 4 - piperidinil} - benzojeva kiselina, (78) 4 - {2 - [1 - [4 - amino - 3, 5 - dibromo -N-[[4 - (2 - okso -1, 3,4, 5 - tetrahidro -1, 3 - benzodiazepin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] - 4 - piperidinil] - etil} - benzojeva kiselina, (79) 4 - {4 - [4 - amino - 3, 5 - dibromo -N-[[4 - (2 - okso -1, 3,4, 5 - tetrahidro -1, 3 - benzodiazepin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] -1 - piperazinil} - 3 - (trifluorometil) - benzojeva kiselina, (80) 3 - {1 - [4 - amino - 3,5 - dibromo -N-[[4 - (2 - okso -1,3,4,5 - tetrahidro -1,3-benzodiazepin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] - 4 - piperidinil} - benzojeva kiselina, (81) etil 4 - {1 - [3 - (1 - naftil) -N-[[4 - (2 - okso -1,3,4, 5 - tetrahidro -1,3 - benzodiazepin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - alanil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinacetat, (82) 4 - {1 - [3 - (1 - naftil) -N-[[4 - (2 - okso -1, 3,4, 5 - tetrahidro -1,3- benzodiazepin - 3 - il) - 1 - piperidiniljkarbonil] - D - alanil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina, (83) metil 2 - {4 - [3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil]karbonil] - D - tirozil] -1 - piperazinil} - 5 - tiazolkarboksilat, (84) metil 2 - {4 - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] -1 - piperazinil} - 4 - tiazolkarboksilat, (85) 2 - {4 - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3, 4 - dihidro - 2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] -1 - piperazinil} - 5 - tiazolkarboksilna kiselina, (86) 2 - {4 - [3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - tirozil] -1 - piperazinil} - 4 - tiazolkarboksilna kiselina, (87) metil 2 - {4 - [4 - amino - 3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3, 4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] -1 - piperazinil} - 4 - tiazolkarboksilat, (88) metil 2 - {4 - [4 - amino - 3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3, 4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] -1 - piperazinil} - 5 - tiazolkarboksilat, (89) 2 - {4 - [4 - amino - 3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] -1 - piperazinil} - 4 - tiazolkarboksilna kiselina, (90) 2 - {4 - [4 - amino - 3,5 - dibromo -N-[[4 - (3, 4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] -1 - piperazinil} - 5 - tiazolkarboksilna kiselina, (91) 4 - {4 - [4 - amino - 3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] -1 - piperazinil} -1 - piperidinsirćetna kiselina, (92) 4 - {4 - [4 - amino - 3,5 - dibromo -N-[[4 - (2 - okso -1,3,4, 5 - tetrahidro -1,3-benzodiazepin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] -1 - piperazinil} -1 - piperidinsirćetna kiselina, (93) 1,1 - dimetiletil 4 - {1 - [4 - amino - 3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil]karbonil] - D - fenilalanil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinacetat, (94) 1,1 - dimetiletil 4 - {1 - [4 - amino - 3,5 - dibromo -N-[[4- (2- okso -1,3,4, 5 - tetrahidro - 1, 3 - benzodiazepin - 3 - il) -1 - piperidinil]karbonil] - D - fenilalanil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinacetat, (95) etil 4 - {1 - [4 - amino - 3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinacetat, (96) etil 4 - {1 - [4 - amino - 3,5 - dibromo -N-[[4 - (2 - okso -1, 3,4, 5 - tetrahidro -1,3-benzodiazepin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinacetat, (97) 4 - {1 - [4 - amino - 3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina, (98) 4 - {1 - [4 - amino - 3,5 - dibromo -N-[[4 - (2 - okso -1,3,4, 5 - tetrahidro -1,3 - benzodiazepin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - D - fenilalanil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina, (99)( R, S) -4 - {1 - [2 - [(4 - amino - 3,5 - dibromofenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2(\ H) -oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina, (100)( R, S)- 4 - {1 - [2 - [(3,5 - dibromo - 4 - fluorofenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina, (101)( R, S)- 4 - {1 - [4 - [4 - (3, 4 - dihidro -2( 1H)- oksopirido[3, 4 - d]pirimidin - 3 - il) -1 - piperidinil] - 2 - [(1 - naml)metil] -1, 4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina, (102)( R, S)- 4 - {1 - [2 - [[3, 5 - bis - (trifluorometil) - fenil]metil] - 4 - [4 - (3, 4 - dihidro- 2( IH) -oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1, 4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina, (103)( R, S)- 4 - {1 - [4 - [4 - (3,4 - dihidro -2(\ H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] - 2 - [(3, 4, 5 - trimetilfenil) metil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina, (104)( R, S)- 4 - {1 - [2 - [ (3 - bromo - 4, 5 - dimeulfenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro- 2 ( IH) -oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina, (105)( R, S) -4 - {1 - [4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] - 2 - [[3 - (trifluorometil) - feniljmetil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina, (106)( R, S)- 4 - {1 - [4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] - 2 - [(4 - metoksi - 3,5 - dimetilfenil) metil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina, (107)( R, S)- 4 - {1 - [2 - [(4 - amino - 3,5 - dihlorofenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina, (108)( R, S)- 4 - {1 - [2 - [[2,4 - bis - (trifluorometil) - fenil]metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( 1H) -oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina, (109)( R, S)- 4 - {1 - [2 - [(3,5 - dibromo - 4 - metilfenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina, (110){ R, S)- 4 - {1 - [4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] - 2 - [(3, 4, 5 - tribromofenil) metil] -1, 4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina, (111)( Rr S) -4 - {1 - [4 - [4 - (3,4 - dihidro - 2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] - 2 - [ (3, 4 - dimetoksifenil) metil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina, (112)( R, S)- 4 - {1 - [2 - [(3, 4 - dihlorofenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro- 2( 1H)-oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina, (113)( R, S)- 4 - {1 - [2 - [ (4 - bromo - 3,5 - dihlorofenil) metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro - 2( IH) -oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina, (114)( R, S)- 4 - {1 - [4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] - 2 - [(2 - naftil)metil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina, (115)( Rf S)- 4 - {1 - [2 - [(2,3 - dihidrobenzo[b]fur- 5 - il)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina, (116)( R, S)- 4 - {1 - [4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] - 2 - [(1, 2,3,4 - tetrahidro -1 - naftil)metil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina, (117)( R, S)- 4 - {1 - [2 - [(3,5 - dibromo - 4 - metilfenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro - 2,2 - dioksido - 2,1,3 - benzotiadiazin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina, (118)( R, S) -4 - {1 - [2 - [(2, 3 - dihlorofenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2(\ H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina, (119) etil( R S)- 4 - {1 - [2 - [ (3, 4 - dibromofenil) metil] - 4 - [4 - (3, 4 - dihidro -2 ( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinacetat, (120)( R, S)- 4 - {1 - [2 - [(3, 4 - dibromofenil)metil] - 4 - [4 - (3, 4 - dihidro -2(\ H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - piperazinsirćetna kiselina, (121)( R, S)- 4 - {4 - [2 - [(3,4 - dibromofenil)metil] - 4 - [4 - (3, 4 - dihidro -2(\ H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4 - dioksobutil] -1 - piperazinil} -1 - piperidinsirćetna kiselina, (122) metil 1 - {1 - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3, 4 - dihidro- 2(\ H)-oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil]karbonil] - 4 - metil - D, L - fenilalanil] - 4 - piperidinil} -( S)- pirolidin - 2 - karboksilat, (123) metil 1 - {1 - [3 - hloro -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2(\ H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - 4 - metil - D, L - fenilalanil] - 4 - piperidinil} - (S) - pirolidin - 2 - karboksilat, (124) metil 1 - {1 - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - 4 - metil - D, L - fenilalanil] - 4 - piperidinil} -( R)- pirolidin - 2 - karboksilat, (125) metil 1 - {1 - [3 - hloro -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - 4 - metil - D, L - fenilalanil] - 4 - piperidinil} -( R)- pirolidin - 2 - karboksilat, (126) 1 - {1 - [3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - 4 - metil - D, L - fenilalanil] - 4 - piperidinil} - (S) - pirolidin - 2 - karboksilna kiselina, (127) 1 - {1 - [3 - hloro -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - 4 - metil - D, L- fenilalanil] - 4 - piperidinil} -( S)- pirolidin - 2 - karboksilna kiselina, (128) etil 4 - {1 - [4 - [4 - (3,4 - dihidro- 2(\ H)-oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] - 2 - [ (3, 5 - dimetil - 4 - hidroksifenil) metil] -1,4- dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - metil - 2 - piperazinkarboksilat, (129) etil 4 - {1 - [2 - [(3,4 - dibromofenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2(\ H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4- dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - metil - 2 - piperazinkarboksilat, (130) etil 4 - [2 - [ (3, 4 - dibromofenil) metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro - 2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4- dioksobutil] -1 - (1 - metil - 4 - piperidinil) - 2 - piperazinkarboksilat, (131) etil 4 - {1 - [2 - [(3, 5 - dibromo - 4 - metilfenil)metil] - 4 - [4 - (3, 4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4- dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - metil - 2 - piperazinkarboksilat, (132) etil 4 - [2 - [ (3, 5 - dibromo - 4 - metilfenil)metil] - 4 - [4 - (3, 4 - dihidro - 2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4- dioksobutil] -1 - (1 - metil - 4 - piperidinil) - 2 - piperazinkarboksilat, (133) etil 4 - [2 - [(3,4 - dibromofenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4- dioksobutil] -1 - (1 - metil - 4 - piperidinil) - 3 - piperazinkarboksilat, (134) 4 - {1 - [2 - [(3,4 - dibromofeniOmetil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4- dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - metil - 2 - piperazinkarboksilna kiselina, (135) 4 - [2 - [(3,4 - dibromofeniOmetil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4- dioksobutil] -1 - (1 - metil - 4 - piperidinil) - 2 - piperazinkarboksilna kiselina, (136) 4 - [2 - [(3,4 - dibromofeniOmetil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4- dioksobutil] -1 - (1 - metil - 4 - piperidinil) - 3 - piperazinkarboksilna kiselina, (137) 4 - {1 - [2 - [ (3, 5 - dibromo - 4 - metilfenil) metil] - 4 - [4 - (3, 4 - dihidro- 2 ( IH) -oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4- dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - metil - 2 - piperazinkarboksilna kiselina, (138) etil 4 - [2 - [ (3, 5 - dibromo - 4 - metilfenil) metil] - 4 - [4 - (3, 4 - dihidro - 2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4- dioksobutil] -1 - (1 - metil - 4 - piperidinil) - 3 - piperazinkarboksilat, (139) 4 - [2 - [(3,5 - dibromo - 4 - metilfenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro- 2( 1H)-oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4- dioksobutil] -1 - (1 - metil - 4 - piperidinil) - 2 - piperazinkarboksilna kiselina, (140) etil 4 - [2 - [ (4 - amino - 3,5 - dibromofenil) metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2 ( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4- dioksobutil] -1 - (1 - metil - 4 - piperidinil) - 2 - piperazinkarboksilat, (141) etil 4 - [2 - [(4 - amino - 3,5 - dibromofenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4- dioksobutil] -1 - (1 - metil - 4 - piperidinil) - 3 - piperazinkarboksilat, (142) etil 4 - {1 - [2 - [ (4 - amino - 3,5 - dibromofenil) metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2 ( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4- dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - metil - 2 - piperazinkarboksilat, (143) 4 - [2 - [(4 - amino - 3,5 - dibromofenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4 - dioksobutil] -1 - (1 - metil - 4 - piperidinil) - 2 - piperazinkarboksilna kiselina, (144) 4 - {1 - [2 - [ (4 - amino - 3,5 - dibromofenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro - 2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4- dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - metil - 2 - piperazinkarboksilna kiselina, (145) 4 - [2 - [(4 - amino - 3, 5 - dibromofeniOmetil] - 4 - [4 - (3, 4 - dihidro -2(1//)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4 - dioksobutil] -1 - (1 - metil - 4 - piperidinil) - 3 - piperazinkarboksilna kiselina, (146) 4 - [2 - [(3,5 - dibromo - 4 - metilfenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro - 2(1//) - oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4- dioksobutil] -1 - (1 - metil - 4 - piperidinil) - 3 - piperazinkarboksilna kiselina, (147) etil 4 - [4 - [4 - (3,4 - dihidro - 2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] - 2 - [ (3, 5 - dimetil - 4 - hidroksifenil) metil] -1,4- dioksobutil] -1 - (1 - metil - 4 - piperidinil) - 2 - piperazinkarboksilat, (148) etil 4 - [4 - [4 - (3,4 - dihidro- 2 ( IH) -oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] - 2 - [ (3,5 - dimetil - 4 - hidroksifenil) metil] -1,4 - dioksobutil] -1 - (1 - metil - 4 - piperidinil) - 3 - piperazinkarboksilat, (149) 4 - {1 - [4 - [4 - (3, 4 - dihidro- 2( IH) -oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] - 2 - [(3, 5 - dimetil - 4 - hidroksifenil)metil] -1,4- dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - metil - 2 - piperazinkarboksilna kiselina, (150) etil 4 - {1 - [2 - [(4 - bromo - 3,5 - dihlorofenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2(1//)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4- dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - metil - 2 - piperazinkarboksilat, (151) etil 1 - {1 - [2 - [(3,4 - dibromofeniOmetil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro - 2(1//) - oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4- dioksobutil] - 4 - piperidinil} - 4 - metil - 2 - piperazinkarboksilat, (152) etil 1 - {1 - [2 - [(3, 5 - dibromo - 4 - metilfenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2(1//)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4- dioksobutil] - 4 - piperidinil} - 4 - metil - 2 - piperazinkarboksilat, (153) etil 1 - {1 - [4 - [4 - (3,4 - dihidro - 2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] - 2 - [ (3,5 - dimetil - 4 - hidroksifenil) metil] -1,4- dioksobutil] - 4 - piperidinil} - 4 - metil - 2 - piperazinkarboksilat, (154) etil 1 - {1 - [2 - [(4 - amino - 3, 5 - dibromofeniOmetil] - 4 - [4 - (3, 4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4- dioksobutil] - 4 - piperidinil} - 4 - metil - 2 - piperazinkarboksilat, (155) etil 1 - {1 - [2 - [(4 - bromo - 3, 5 - dihlorofenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2(1//)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4- dioksobutil] - 4 - piperidinil} - 4 - metil - 2 - piperazinkarboksilat, (156) 1 - {1 - [2 - [(3, 5 - dibromo - 4 - metilfenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2(1//)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4- dioksobutil] - 4 - piperidinil} - 4 - metil - 2 - piperazinkarboksilna kiselina, (157) 1 - {1 - [4 - [4 - (3,4 - dihidro - 2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] - 2 - [ (3,5 - dimetil - 4 - hidroksifenil) metil] -1,4 - dioksobutil] - 4 - piperidinil} - 4 - metil - 2 - piperazinkarboksilna kiselina, (158) 1 - {1 - [2 - [ (4 - amino - 3, 5 - dibromofenil) metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2 ( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4- dioksobutil] - 4 - piperidinil} - 4 - metil - 2 - piperazinkarboksilna kiselina, (159) 1 - {1 - [2 - [(4 - bromo - 3,5 - dihlorofenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro - 2(1//) - oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4- dioksobutil] - 4 - piperidinil} - 4 - metil - 2 - piperazinkarboksilna kiselina, (160) 1 - {1 - [2 - [(3,4 - dibromofeniOmetil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro - 2(1//) - oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4- dioksobutil] - 4 - piperidinil} - 4 - metil - 2 - piperazinkarboksilna kiselina, (161) etil 4 - {1 - [3,4 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil]karbonil] - fenilalanil] - 4 - piperidinil} -1 - metil - 2 - piperazinkarboksilat, (162) 4 - {1 - [2 - [(4 - bromo - 3, 5 - dihlorofenil)metil] - 4 - [4 - (3,4 - dihidro -2( 111)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil] -1,4- dioksobutil] - 4 - piperidinil} -1 - metil - 2 - piperazinkarboksilna kiselina, (163) metil 1' - [3, 5 - dibromo -N-[[4- (3,4- dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - fenilalanil] - [1,4']bipiperidinil - 4 - acetat, (164) 1' - [3,5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( 1H)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil]-karbonil] - fenilalanil] - [1, 4']bipiperidinil - 4 - sirćetna kiselina, (165) etil 4 - {1 - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3,4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidinil]karbonil] - 4 - metil - D, L - fenilalanil] - 4 - piperidinil} -1 - metil - 2 - piperazinkarboksilat, (166) etil 1 - {1 - [3, 5 - dibromo -N-[[4 - (3, 4 - dihidro -2( IH)- oksohinazolin - 3 - il) -1 - piperidiniljkarbonil] - 4 - metil - D, L - fenilalanil] - 4 - piperidinil} - 4 - metil - 2 - piperazinkarboksilat i njihove soli.
6. Fiziološki prihvatljive soli jedinjenja prema najmanje jednom od zahteva 1 do 5 sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
7. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema najmanje jednom od zahteva 1 do 5 ili njegovu fiziološki prihvatljivu so prema zahtevu 6 eventualno zajedno sa jednim ili više inertnih nosača i/ili razređivača.
8. Primena jedinjenja prema najmanje jednom od zahteva 1 do 6 za dobijanje farmaceutske kompozicije za akutno ili profilaktičko lečenje glavobolja, za lečenje dijabetes melitusa koji nije insulinski zavisan, kardiovaskularnih bolesti, tolerancije morfijuma, kožnih bolesti, inflamatornih bolesti, alergijskog rinitisa, astme, bolesti praćenih prekomernom vazodilatacijom koje rezultuju smanjenim snabdevanjem tkiva krvlju, za akutno ili preventivno lečenje valunga u menopauzi kod žena sa deficitom estrogena ili za lečenje bola.
YUP-2005/0538A 2003-01-14 2004-01-09 N-(1-benzil-2-okso-2(1- piperazinil)etil)-1- piperidinkarboksa midni derivati i odgovarajuća jedinjenja koja se mogu primeniti kao cgrp- antagonist za lečenje glavobolje RS20050538A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10300973A DE10300973A1 (de) 2003-01-14 2003-01-14 Neue Carbonsäuren und deren Ester, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP2004/000087 WO2004063171A1 (de) 2003-01-14 2004-01-09 N- (1-benzyl-2-oxo-2- (1-piperazinyl) ethyl) -1-piperidincarboxamid-derivate und verwandte verbindungen als cgrp-antagonisten zur behandlung von kopfschmerzen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20050538A true RS20050538A (sr) 2007-11-15

Family

ID=32519898

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2005/0538A RS20050538A (sr) 2003-01-14 2004-01-09 N-(1-benzil-2-okso-2(1- piperazinil)etil)-1- piperidinkarboksa midni derivati i odgovarajuća jedinjenja koja se mogu primeniti kao cgrp- antagonist za lečenje glavobolje

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20040192729A1 (sr)
EP (1) EP1587795B1 (sr)
JP (1) JP2006515875A (sr)
KR (1) KR20050102621A (sr)
CN (1) CN1738805A (sr)
AT (1) ATE431340T1 (sr)
AU (1) AU2004203916A1 (sr)
BR (1) BRPI0406762A (sr)
CA (1) CA2513132A1 (sr)
DE (2) DE10300973A1 (sr)
EA (1) EA200501061A1 (sr)
EC (1) ECSP055910A (sr)
HR (1) HRP20050641A2 (sr)
IL (1) IL169534A0 (sr)
MX (1) MXPA05006214A (sr)
NO (1) NO20053794L (sr)
PL (1) PL377838A1 (sr)
RS (1) RS20050538A (sr)
WO (1) WO2004063171A1 (sr)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7220862B2 (en) * 2002-06-05 2007-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
US7842808B2 (en) * 2002-06-05 2010-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Anti-migraine spirocycles
BRPI0311812B8 (pt) * 2002-06-05 2021-05-25 Bristol Myers Squibb Co antagonistas de receptor de peptídeo relacionado com o gene de calcitonina, composição farmacêutica e seu uso
DE10250082A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7595312B2 (en) * 2002-10-25 2009-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
AR046787A1 (es) * 2003-12-05 2005-12-21 Bristol Myers Squibb Co Agentes antimigrana heterociclicos
AU2003297694A1 (en) * 2003-12-05 2005-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
WO2005084672A1 (de) 2004-03-03 2005-09-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
TW200533398A (en) * 2004-03-29 2005-10-16 Bristol Myers Squibb Co Novel therapeutic agents for the treatment of migraine
DE102004015723A1 (de) 2004-03-29 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US20050282857A1 (en) * 2004-04-15 2005-12-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102004018795A1 (de) * 2004-04-15 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7696195B2 (en) 2004-04-22 2010-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102004019492A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
EP1773354A4 (en) * 2004-08-02 2010-05-05 Bebaas Inc COMPOSITIONS OF VITAMIN B12
US7384931B2 (en) * 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7384930B2 (en) * 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7449586B2 (en) * 2004-12-03 2008-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Processes for the preparation of CGRP-receptor antagonists and intermediates thereof
CN101087619B (zh) 2004-12-24 2012-12-05 西芬克斯医药有限公司 治疗或预防的方法
DE102004063755A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Behandlung und Vorbeugung von Hitzewallungen bei Patienten mit Prostatakrebs
EP1770091A1 (de) 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7491717B2 (en) * 2005-03-23 2009-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7439237B2 (en) 2005-04-15 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102005038831A1 (de) 2005-08-17 2007-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7834007B2 (en) * 2005-08-25 2010-11-16 Bristol-Myers Squibb Company CGRP antagonists
US20130131007A1 (en) 2005-09-07 2013-05-23 Bebaas, Inc. Vitamin b12 compositions
US20070178141A1 (en) * 2005-09-07 2007-08-02 Bebaas, Inc. Vitamin B12 compositions
EP1770087A1 (de) 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
EP1770086A1 (de) 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005050892A1 (de) * 2005-10-21 2007-04-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
CA2646379C (en) 2006-03-20 2014-12-23 The University Of Queensland Method of treatment or prophylaxis inflammatory pain
EP2210885A1 (en) 2009-01-14 2010-07-28 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Substituted heteroarylpiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
FR2943342B1 (fr) * 2009-03-20 2011-03-04 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiadiazepines,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE266673T1 (de) * 1996-09-10 2004-05-15 Boehringer Ingelheim Pharma Abgewandelte aminosäuren, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE19937304C2 (de) * 1999-08-10 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen
US6521609B1 (en) * 1999-08-10 2003-02-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Use of CGRP antagonists and CGRP release inhibitors for combating menopausal hot flushes
BRPI0311812B8 (pt) * 2002-06-05 2021-05-25 Bristol Myers Squibb Co antagonistas de receptor de peptídeo relacionado com o gene de calcitonina, composição farmacêutica e seu uso
US20040076587A1 (en) * 2002-06-19 2004-04-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical composition for intranasal administration containing a CGRP antagonist
DE10227294A1 (de) * 2002-06-19 2004-01-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Zubereitungen zur intranasalen Applikation ausgewählter, von Aminosäuren abgeleiteter CGRP-Antagonisten sowie Verfahren zu deren Herstellung
US7595312B2 (en) * 2002-10-25 2009-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
KR20050102621A (ko) 2005-10-26
EA200501061A1 (ru) 2006-04-28
ECSP055910A (es) 2006-03-01
EP1587795A1 (de) 2005-10-26
CN1738805A (zh) 2006-02-22
DE10300973A1 (de) 2004-07-22
EP1587795B1 (de) 2009-05-13
ATE431340T1 (de) 2009-05-15
JP2006515875A (ja) 2006-06-08
DE502004009481D1 (de) 2009-06-25
MXPA05006214A (es) 2005-08-19
CA2513132A1 (en) 2004-07-29
WO2004063171A1 (de) 2004-07-29
US20040192729A1 (en) 2004-09-30
AU2004203916A1 (en) 2004-07-29
PL377838A1 (pl) 2006-02-20
IL169534A0 (en) 2009-02-11
HRP20050641A2 (en) 2006-07-31
NO20053794L (no) 2005-08-10
BRPI0406762A (pt) 2005-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20050538A (sr) N-(1-benzil-2-okso-2(1- piperazinil)etil)-1- piperidinkarboksa midni derivati i odgovarajuća jedinjenja koja se mogu primeniti kao cgrp- antagonist za lečenje glavobolje
AU783275B2 (en) Substituted piperidines, medicaments containing these compounds, and methods for the production thereof
DE10250082A1 (de) Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
EP1487821A1 (de) Benzodiazepin-substituierte piperdine zur verwendung in der behandlung von cardiovaskulären erkrankungen
JP3869721B2 (ja) Ｃｇｒｐアンタゴニストとしての新規なシクロプロパン化合物、前記化合物を含む医薬及びその製造方法
DE102004019492A1 (de) Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
WO2005100343A1 (de) Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
EP1737860A1 (de) Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
EP1318996B1 (en) Substituted imidazoles as dual histamine h1 and h3 agonists or antagonists
HK1118051A (en) 2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl-piperidines used as cgrp antagonists