RS20050536A - FARMACEUTSKA KOMBINACIJA ZA PROFILAKSU ILI LEČENjE KARDIOVASKULARNIH, KARDIOPULMONALNIH,PULMONALNIH ILI BUBREŽNIH OBOLjENjA - Google Patents

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za prevenciju ili lečenje kardiovaskularnih, kardiopulmonalnih, pulmonalnih ili bubrežnih oboljenja poboljšanjem funkcije endotela i postizanjem zaštite organa, tkiva i krvnih sudova u indikacijama kod kojih je neophodna kontrola krvnog pritiska i nivoa lipida, prevashodno kod osoba kod kojih je dijagnostikovan diabetes mellitus tip 2 ili kod kojih postoji sumnja na predijabetes, radi prevencije dijabetesa i predijabetesa, ili za lečenje metaboličkog sindroma i insulinske rezistencije kod pacijenata sa normalnim krvnim pritiskom. Postupak uopšteno uključuje primenu delotvornih količina telmisartana ili njegovog polimorfa ili njegove soli i simvastatina. Pronalazak se dalje odnosi na odgovarajuće farmaceutske kompozicije koje sadrže telmisartan ili njegov polimorf ili njegovu so i simvastatin, kao kombinovani preparat za istovremenu, odvojenu ili uzastopnu primenu u prevenciji ili lečenju ovih oboljenja.

Description

Farmaceutska kombinacija za prevenciju ili lečenje kardiovaskularnih,

kardiopulmonalnih, pulmonalnih ili bubrežnih oboljenja

Ovaj pronalazak se odnosi na: postupak za prevenciju ili lečenje kardiovaskularnih, kardiopulmonalnih, pulmonalnih ili bubrežnih oboljenja, posebno kod osoba kod kojih je postavljena dijagnoza dijabetesa ili postoji sumnja na predijabetično stanje, radi prevencije dijabetesa i predijabetesa, ili za lečenje metaboličkog sindroma i insulinske rezistencije kod pacijenata sa normalnim krvnim prisitkom. Postupak, uopšteno, uključuje primenu delotvornih količina antagoniste receptora za angiotenzin II, telmisartana, ili njihovog polimorfa ili njihove soli, i simvastatina kod pacijenta kome je takvo lečenje potrebno. Pronalazak se dalje odnosi na pogodne farmaceutske kompozicije koje sadrže telmisartan ili njihov polimorf ili njegovu so, i simvastatin, kao kombinovani preparat za istovremenu, odvojenu ili uzastopnu primenu u prevenciji ili lečenju ovih oboljenja, kao i na kombinovanu primenu telmisartana ili njihovog polimorfa ili njegove soli i simvastatina za dobijanje farmaceutske kompozicije za prevenciju ili lečenje ovih oboljenja.

Angiotenzin II (ANG II) ima značajnu ulogu u patofiziologiji, pre svega kao najmoćniji agens koji kod ljudi dovodi do povećanja krvnog pritiska. Poznato je da, pored efekta na povećanje krvnog pritiska , ANG II ima i efekte pospešivanja rasta koji doprinose hipertrofiji leve komore, zadebljanju krvnih sudova, aterosklerozi, zatajivanju bubrega i cerebrovaskularnom insultu. S druge strane, bradikinin ima vazodilatatorne i tkivno-protektivne efekte. Stoga se antagonisti ANG II smatraju pogodnim za lečenje povišenog krvnog pritiska i kongestivnog zatajivanja srca kod sisara. Primeri ANG II antagonista su opisani u EP-A-0 502 314, EP-A-0 253 310, EP-A-0 323 841, EP-A-0 324 377, US-A-4 355 040 i US-A-4 880 804. Primeri ANG II antagonista su kandesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, tasosartan, valsartan ili telmisartan.

Antihipertenzivni i renoprotektivni efekti antagonista ANG II opisani su, na primer, u sledećim publikacijama: • W. VVienen et al.: Antihvpertensive and renoprotective effects of telmisartan after long term treatment in hvpertensive diabetic (D) rats, 2nd Int. Svmposium on Angiotensin II Antagonism, Februarv 15-18, 1999, The Queen Elizabeth II Conference Center, London, UK, Book of Abstracts,

Abstract No. 50;

• J. VVagner et al.: Effects of AT1 receptor blockade on blood pressure and the renin angiotensin svstem in spontaneouslv hvpertensive rats of the stroke

prone strain, Clin. Exp. Hvpertens., vol. 20 (1998), p. 205-221; i

• M. Bohm et al.: Angiotensin II receptor blockade in TGR(mREN2)27: Effects of renin-angiotensin-system gene expression and cardiovascular functions, J.

Hvpertens., vol. 13 (8) (1995), p. 891-899.

Ostali renoprotektivni efekti ANG II antagonista koji su registrovani u prvim kliničkim ispitivanjima opisani su u sledećim publikacijama, na primer: • S. Andersen et al.: Renoprotective effects of angiotensin II receptor blockade in type 1 diabetic patients with diabetic nephropathv, Kidnev Int., vol. 57 (2)

(2000), p. 601-606; • L.M. Ruilope: Renoprotection and renin-angiotensin svstem blockade in diabetes mellitus, Am. J. Hvpertens., vol. 10(12 PT 2) Suppl. (1997), p. 325-331; i • J.F.E. Mann: Valsartan and the kidnev: Present and future, J. Cardiovasc.

Pharmacol., vol. 33, Suppl. 1 (1999), p. 37-40.

Pored toga, effekti ANG II antagonista na endotelnu disfunkciju su opisani u sledećim publikacijama, na primer: • E.L. Schiffrin et al.: Correction of arterial structure and endothelial dvsfunction in human essential hvpertension by the angiotensin receptor antagonist losartan, Circulation, vol. 101(14) (2000), p. 1653-1659; • R.M. Touyz et al.: Angiotensin II stimulates DNA and protein synthesis in vascular smooth muscle cells from human arteries: role of extracellular signal-regulated kinases, J. Hypertens., vol. 17(7) (1999), p. 907-916; • E.L. Schiffrin: Vascular remodelling and endothelial function in hvpertensive patients: Effects of antihvpertensive therapy, Scand. Cardiovasc. J., vol. 32, Suppl. 47 (1998) p. 15-21; i • Prasad: Acute and chronic angiotensin-1 receptor antagonism reverses endothelial dvsfunction in atherosclerosis, Circulation, vol. 101 (2000), p.

2349 ff..

Poznato je takođe da ANG II antagonisti selektivno blokiraju AT1 receptor, dok na AT2 receptor, koji ima ulogu u efektima sprečavanja rasta i regeneraciji tkiva, ne deluju.

U EP-A-1 013 273 takođe je opisana primena antagonista AT1-receptora ili modulatora AT2-receptora u lečenju bolesti udruženih sa povećanjem AT1-receptora u subepitelnom regionu ili sa povećanjem AT2-receptora u epitelu, posebno u lečenju različitih oboljenja pluća.

U drugom aspektu utvrđeno je da je hipertenzija često prisutna istovremeno sa hiperlipidemijom. Oba simptoma se smatraju ozbiljnim faktorima rizika u razvoju kardiovaskularnih oboljenja, što često vodi neželjenim kardiovaskularnim događajima. Visoki nivoi holesterola u krvi i visoki nivoi lipida u krvi su uključeni u, na primer, početak ateroskleroze, stanja koje karakterišu nejednako raspoređeni lipidni depoziti unutar arterija, uključujući koronarne, karotidne i periferne arterije. Ova nepravilna distribucija lipida je, tako, karakteristična za koronarno oštećenje srca, kardiovaskularna oboljenja, na čiju težinu i prevalencu takođe utiče prisustvo dijabetesa, pol osobe, pušenje cigareta i hipertrofija leve komore koja se javlja kao prateći efekat hipertenzije (VVilson et al., Am. J. Cardiol., vol. 59(14) (1987), p. 91G-94G).

Diabetes mellitus tipa 2 predstavlja manifestaciju dva patofiziološka fenomena, poimence, snižene sekrecije insulina iz beta ćelija pankreasa i insulinske rezistencije u ciljnim organima jetri, skeletnoj muskulaturi i masnom tkivu. Po pravilu je prisutan kompleks poremećaja obe komponente. Dijagnoza ovog oboljenja se postavlja na osnovu nalaza hiperglikemije našte, tj. koncentracija šećera u krvi nakon 10-12 -časovnog neuzimanja hrane je iznad praga od 125mg glukoze po dl plazme. Kontrolisano lečenje manifestnog dijabetesa tipa 2 se može postići primenom jedinjenja iz kategorije tiazolidindiona (glitazoni). Ova jedinjenja poboljšavaju iskorišćavanje cirkulišućeg insulina i na taj način dovode do snižavanja nivoa šećera u krvi (senzitizatori na insulin). U isto vreme, dolazi do snižavanja povećanih nivoa insulina mehanizmima povratne sprege i na taj način se smanjuje opterećenje pankreasa. Senzitizatori na insulin kao što su troglitazon, rosiglitazon ili pioglitazon ispoljavaju ovu aktivost vezivanjem za specifične jedarne receptore označene kao PPAR-gamma (Peroxisomal Proliferator Activated Receptor).

U WO 95/06410 prikazana je primena antagonista angiotenzin II receptora u lečenju hroničnih zapaljenskih oboljenja uključujući sistemske autoimune bolesti. Dijabetes je spomenut kao jedan od brojnih primera sistemskog autoimunskog oboljenja. Autoimunske bolesti uključuju diabetes mellitus tip 1 koji se javlja uglevnom kod mlađih ljudi (mlađih od 30 godina) sa genetskom predispozicijom, kod kojih se javlja insulitis pod uticajem različitih faktora sa posledičnom destrukcijom B ćelija tako da pankreas može da proizvede samo malu količinu insulina ili ga ne proizvodi uopšte. Diabetes mellits tip 2 se ne smatra amutoimunskim oboljenjem.

Može se reći da se svakog trenutka dešava da se kod pacijenta sa dijabetesom tipa 2 javljaju znaci koronarne bolesti srca u momentu postavljanja dijagnoze, na primer, sve se više sumnja da uzroci dijabetesa leže u složenom metaboličkom poremećaju na koji mogu ukazivati brojni faktori rizika kao što su abnormalna tolerancija na glukozu, povećan nivo glukoze u krvi našte, insulinska rezistencija, visok krvni pritisak, dislipidemija ili gojaznost centripetalnog tipa. Prevalenca insulinske rezistancije je naročito uočena kod pacijenata sa hipertrigliceridemijom i niskim HDL-holesterolom. Može se uspostaviti veza i sa pre-dijabetesom tipa 2, metaboličkim sindromom, sindromom X ili sindromom insulinske rezistencije. U prvoj fazi snižen odgovor na insulin u ciljnim organima dovodi do povećanja sekrecije insulina iz pankreasa da bi se nivo šećera u krvi održao u okviru normalnih vredonsti. Nakon niza godina ekscesivne ili rastuće proizvodnje insulina, u jednom trenutku beta ćelije ne mogu dalje povećati sekreciju insulina. Tada započinja faza abnormalne tolerancije na glukozu. Telo više ne može da dovoljno brzo apsorbuje vršne vrednosti glukoze. Konačno, ukoliko vrednosti koncentracije glukoze u krvi našte i dalje ostaju visoke, dijabetes je manifestan.

Angina pektoris, stanje okarakterisano ozbiljnim stežućim bolovima u grudima, koji se često šire od srčanog regiona ka levom ramenu i naniže ka levoj ruci, često se leči kombinovanom terapijom (3 -blokatorima, nitratima ili blokatorima kalcijumovih kanala zajedno sa agensom koji snižava nivo lipida u krvi. Angina pektoris je često posledica ishemije srca i normalno je uzrokovana koronarnom bolešću. Kada se leči hiruruški, kod pacijenata sa anginom pektoris se često javljaju komplikacije kao što su restenoza koje se ispoljava bilo kao kratkoročna proliferativna reakcija na traumu izazvanu angioplastikom ili kao dugoročna progresija arteriosklerotičnog procesa kako u transplantiranim sudovima tako i u angioplastičnim segmentima.

Neki od mogućih terapijskih pristupa za snižavanje koncentracije lipida i holesterola u krvi se zasnivaju na inhibiciji aktivnosti enzima 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A-reduktaze (HMG-CoA-reduktaze), koji katališe konverziju 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzima A u mevalonat, što je rani stadijum u metaboličkom putu biosinteze holesterola. Poznati inhibitori HMG-CoA-reduktaze su na primer jedinjenja izvedena od metabolita gljiva čija imena se završavaju na "statin", kao što su pravastatin, lovastatin, fluvastatin, simvastatin ili atorvastatin.

Simvastatin je poznat kao moćan inhibitor enzima 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A-reduktaze (HMG-CoA-reduktaze) i efikasan inhibitor biosinteze holesterola, čiji efekat uključuje snižavanje holesterola u lipoproteinima male gustine (LDL-C). Ove aktivnosti su razlog atraktivnosti ovog molekula u lečenju kombinovane hiperlipidemije, normalnog aterogenog poremećaja u kliničkoj praksi, a samim tim i u prevenciji progresije ateroma.

Ispitivanja su takođe pokazala da snižavanje nivoa LDL-C obezbeđuje zaštitu od koronarnih bolesti srca (videti na primer "Scandinavian Simvastatin Survival Study" ili studija 4S, objavljena u The Lancet, vol. 344 (1994), p. 1383-1389, ili studija "Prevention of coronan/heart disease with privastatin in men with hypercholesterolemia", koju su objavili Shepherd et al., u The New England Journal of Medicine, vol. 333 (1995), p. 1301-1307).

Sprovedene su druge studije da bi se utvrdio zaštitni efakat statina u sprečavanju pojave srčanih udara, cerebrovaskularnih insulta i koronarnih bolesti srca kod dijabetičara sa insulin-nezavisnim oblikom dijabetesa;

"Collaborative Atorvastatin Diabetes Study" ili CARDS studija "Atorvastatin Versus Revascularisation Treatment", odnosno AVERT studija i "Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes trial" ili ASCOT studija.

Pošto se povišeni krvni pritisak često javlja zajedno sa hiperlipidemijom ili znacima dijabetesa tip 2, kao što je već spomenuto, i pošto su ovi znaci najvažniji faktori rizika za razvoj kardiovaskularnih oboljenja koja često dovode do neželjenih kardiovaskularnih događaja, bilo bi za pacijenta korisno da mu bude dostupna monoterapija koja sprečava ili leči ovakva stanja. Bilo bi veoma poželjno ukoliko bi kombinovana terapija takođe dovela do poboljšanja u prevenciji ili lečenju kardiopulmonalnih, pulmonalnih ili bubrežnih oboljenja za koja je utvrđeno da su kod njih antagonisti ANG II efikasni.

Cilj ovog pronalaska je da obezbedi farmaceutske kompozicije koje su pogodne kako za lečenje visokog krvnog pritiska tako i za lečenje hiperlipidemije i istovremeno za lečenje manifestnog dijabetesa tip 2 i takođe za lečenje prvih indikacija složenog metaboličkog poremećaja predijabetesa i stoga se mogu koristiti u prevenciji diabetes mellitusa tip 2.

Kombinovana lečenja i odgovarajuće kompozicije koje sadrže inhibitore HMG-CoA-reduktaze i antagoniste ANG II su već prethodno predloženi.

• VVO-95/26188 opisuje postupak za lečenje ateroskleroze i snižavanje holesterola, korišćenjem inhibitora HMG-CoA-reduktaze i antagoniste ANG II. Kao mogući inhibitori HMG-CoA-reduktaze koji se mogu koristiti pomenuti su pravastatin, simvastatin i lovastatin. Kao antagonista ANG II koji se može

koristiti pomenut je losartan.

• VVO-97/37688 opisuje kombinovanu primenu inhibitora HMG-CoA-reduktaze i antagonista ANG II u lečenju brojnih stanja, uključujući hipertenziju i aterosklerozu . Kao mogući inhibitori HMG-CoA-reduktaze koji se mogu koristiti pomenuti su pravastatin, simvastatin, lovastatin i fluvastatin. • VVO-99/11260 opisuje kombinovanu primenu posebnog inhibitora HMG-CoA-reduktaze i ANG II antagonista za snižavanje krvnog pritiska i nivoa lipida i takođe za lečenje angine pektoris i ateroskleroze kod sisara. Posebni inhibitor HMG-CoA-reduktaze je atorvastatin. Losartan, irbesartan i valsartan su pomenuti kao mogući antagonisti ANG II koji se preporučuju za primenu.

Ostali pomenuti antagonisti ANG II su kandesartan i eprosartan.

• VVO-00/45818 opisuje kombinovanu primenu inhibitora HMG-CoA-reduktaze i antagoniste ANG II za poboljšanje dijabetične neuropatije i posebno za poboljšanje brzine sprovođenja kroz nerve i dotoka krvi nervima kod pacijenata obolelih od dijabetesa. Napred navedeni primeri mogućih kombinacija su kombinacije koje uključuju statine: pravastatin, simvastatin, cerivastatin, fluvastatin, atorvastatin i statin (E) zajedno sa antagonistima ANG II losartanom, irbesartanom, valsartanom i kandesartanom, od kojih se

preporučuje kandesartan.

• VVO-01/15674 opisuje kombinaciju inhibitora sistema renin-angiotenzin zajedno sa još jednim antihipertenzivom, agensom za snižavanjje holesterola, diuretikom ili aspirinom radi sprečavanja kardiovaskularnih događaja kao što su cerebrovaskularni insult, kongestivno zatajivanje srca, kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, pogoršanje angine, srčani zastoj, procesi revaskularizacije, dijabetes i komplikacije dijabetesa. Primeri mogućih kombinacija su kombinacije inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE inhibitori), tj. jedinjenja čija se imena završavaju na "-pril", kao što su kaptopril, imidapril, ramipril i njima slični, sa agensima za snižavanje nivoa holesterola lovastatinom, pravastatinom, simvastatinom ili fluvastatinom.

U okviru dometa ovog pronalaska, uočeno je, uz iznenađenje, da antagonist receptora za angiotenzin II telmisartan i njegove soli dovodi ne samo do snižavanja krvnog pritiska, mehanizmom koji je poznat, već takođe mogu da, u ćelijskom sistemu, dovedu do povećanja ekspresije onih gena za čiju se transkripciju zna da je regulisana receptorom za PPARgamma. Da bi se obezbedili uporedivi uslovi ovaj efekat je praćen i kvantifikovan u okviru dometa ovog pronalaska uz primenu stabilno transformisane ćelijske linije (videti Primer 2). Korišćene su ćelije CHO ćelijske linije koje su dobijene transformacijom sa dva genska konstrukta. Prvi od ovih konstrukata kodira gen luciferaze izPhotinus pyralis(de Wet JR, Mol Cell Biol (1987) 7:725) pod kontrolom sintetskog promotora sa petostrukim ponavljanjem vezujućeg mesta za Gal4 iz kvasca (videti GeneBank Sequence AF058756). Drugi konstrukt kodira fuzioni protein koji se sastoji od ligand-vezujućeg domena transkripcionog faktora za

humani PPARgamma2 (videti GeneBank Sequence U79012) i DNK vezujućeg domena za GAL4 iz kvasca (Amino acids 1-147; Sadovvski I, Nucleic Acids Res

(1989) 17:7539).

Indukcija transcripcije gena koje reguliše PPARgamma je poznata iz primene tiazolidindiona kao antidijabetičnih lekova (npr. rosiglitazon) i uzrokovana je njihovim vezivanjem za receptor za PPARgamma Receptor i njegovom sledstvenom aktivacijom. U okviru test sistema koji je ovde korišćen, ovaj efekat se može kvantifikovani kao indukovana aktivnost luciferaze kod transformisane ćelijske linije. U slučaju telmisartana, suprotno očekivanjima, nije došlo do iste indukcije aktivnosti luciferaze vezivanjem aktivne supstance za PPARgamma receptor. U različitim test sistemima nije moguće detektovati vezivanje telmisartana za PPARgamma. Stoga se pretpostavlja da povećanje afiniteta proteina koji su kofakori za PPARgamma, izazvano antagonistom angiotenzin II receptora telmisartanom, takođe dovodi do regrutovanja proteina kofaktora ukoliko nema sintetskih liganda visokog afiniteta za PPARgamma. Ovo potom dovodi do aktivacije transkripcije gena regulisanih PPARgamma receptorom, pri čemu je aktivacija posredovana ovim kofaktorima. Kako je indukcija ovih gena odgovorna za anti-dijabetičnu aktivnost tiazolidindiona, može se pretpostaviti da indukcija istih gena telmisartanom dovodi do sličnog anti-dijabetičnog efekta. Na taj način, telmisartan je pogodan ne samo za lečenje visokog krvnog pritiska, već takođe i za lečenje i prevenciju diabetes mellitusa tipa 2. Ovo uključuje lečenje i prevenciju metaboličkog sindroma, sindroma X ili sindroma insulinske rezistencije.

Otkriće ovog novog terapijskog efekta telmisartana i njegovih soli znači da se oni mogu koristiti za dobijanje farmaceutske kompozicije za lečenje ljudi ili sisara kod kojih je indikovano preveniranje ili lečenje kardiovaskularnih, kardiopulmonalnih, pulmonalnih ili bubrežnih oboljenja, posebno ukoliko je dijagnostikovan diabetes mellitus tipa 2 ili postoji sumnja na pre-diabetes ili uprkos normalnom krvnom pritisku ostali nalazi ukazuju na prisustvo metaboličkog sindroma ili insulinske rezistencije. Stoga su oni pogodni za lečenje i prevenciju dijabetesa tipa 2 i pre-dijabetesa tipa 2. Ovo uključuje lečenje i prevenciju metaboličkog sindroma, sindroma X ili sindroma insulinske rezistencije. Od posebnog je značaja lečenje onih osoba kod kojih je indikovana prevencija ili lečenje hipertenzije udružene sa hiperlipidemijom ili aterosklerozom, ili lečenje astme, bronhitisa ili intersticijalnih bolesti pluća.

Diabetes mellitus tipa 2 se manifestuje time što nivo glukoze našte premašuje 125 mg glukoze po dl plazme; merenje koncentracije glukoze u krvi je standardna procedura pri rutinskim lekarskim analizama. Ukoliko se sprovede test tolerancije na glukozu, nivo glukoze u krvi kod dijabetičara će biti iznad 200 mg glukoze po dl plazme 2 sata nakon uzimanja 75 g glukoze na prazan stomak. Kod testa tolerancije na glukozu pacijent koji se ispituje uzima 75 g glukoze per os nakon 10-12 sati neuzimanja hrane i nivo glukoze u krvi se meri neposredno nakon uzimanja glukoze i 1 i 2 sata nakon njenog uzimanja. Kod zdravih ispitanika nivo glukoze u krvi pre uzimanja glukoze per os će biti između 60 i 110 mg po dl plazme, ispod 200 mg po dl 1 sat nakon uzimanja glukoze i niži od 140 mg po dl nakon 2 sata. Ukoliko je nakon 2 sata vrednost između 140 i 200 mg, to se smatra abnormalnom tolerancijom na glukozu.

Ukoliko se može registrovati rezistencija na insulin, to je naročito ubedljiva indikacija za prisustvo predijabeta. Tako, može biti neophodno daje, da bi održala homeostazu glukoze u organizmu, osobi potrebno 2-3 puta više insulina nego drugoj osobi, pri čemu ovo nema nikakvog direktnog značaja za patologiju. Najsigurniji metod za određivanje rezistencije na insulin je euglikemijski-hiperinsulinemijski klamp test. Odnos insulina prema glukozi se određuje preko kombinovane insulin-glukoza infuzione tehnike. Pokazano je da postoji insulinska rezistencija ukoliko je apsorpcija glukoze ispod 25. percentila ispitivane kontrolne populacije (definicija SZO). Nešto manje komplikovano od klamp testa su takozvani minimalni modeli u kojima, tokom intravenenskog testa tolerancije na glukozu, koncentracije insulina i glukoze u krvi se određuju u fiksnim vremenskim intervalima i iz ovih podataka se izračunava insulinska rezistencija. Sledeći metod određivanja je matematički HOMA model. Insulinska rezistencija se izračunava na osnovu koncentracije glukoze u plazmi našte i koncentracije insulina našte. Primenom ovog metoda nije moguće razlikovati hepatičnu od periferne insulinske rezistencije. Ipak, ovi postupci zapravo nisu pogodni za procenjivanje insulinske rezistencije u svakodnevnoj kliničkoj praksi. Da bi se procenila insulinska rezistencija u svakodnevom kliničkom radu po pravilu se koriste druge metode. Preporučuje se da se koristi koncentracija triglicerida u krvi pacijenta, pošto povišene vrednosti triglicerida značajno koreliraju sa prisustvom insulinske rezistencije.

Tako, postoji sumnja na predijabetes ukoliko je nivo glukoze našte iznad normalne maksimalne vrednosti od 110 mg glukoze po dl plazme, ali ne prelazi prag od 125 mg glukoze po dl plazme što ukazuje na dijabet. Sledeća indikacija predijabetesa je abnormalna tolerancija na glukozu, tj. vrednost šećera u krvi od 140-200mg glukoze po dl plazme 2 sata nakon uzimanja 75 g glukoze nakon neuzimanja hrane u okvirima testa tolerancija na glukozu.

Nivo triglicerida u krvi iznad 150 mg/dl takođe ukazuje na prisustvo pre-dijabetesa. Sumnja je potvrđena ukoliko je u krvi nizak nivo HDL holesterola. Kod žena, vrednosti ispod 40 mg po dl plazme se smatraju za suviše niske dok se kod muškaraca suviše niskim smatraju vrednosti ispod 50 mg po dl plazme. Trigliceridi i HDL holesterol u krvi se takođe mogu određivati primenom standardnih metoda koje se koriste u laboratorijskoj medicini i opisani su u, na primer, Thomas L (Editor): "Labor und Diagnose", TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000. Sumnja na predijabet je dalje potvrđena ukoliko vrednosti šećera u krvi našte takođe premašuju 110 mg glukoze po dl plazme. Ukoliko su vrednosti izmerene u krvi bliske ovim graničnim vrednostima, odnos obima struka prema obimu bokova se može koristiti kao dodatna pomoć u donošenju odluke. Ukoliko ovaj odnos premašuje vrednost od 0,8 za žene, odnosno 1 za muškarce, indikovano je lečenje.

Telmisartan je posebno indikovan za lečenje dijabetesa ili suspektnog predijabetesa ukoliko treba istovremeno lečiti hipertenziju. Ovo je slučaj ukoliko sistolni krvni pritisak premašuje vrednost od 140 mm Hg i dijastolni krvni pritisak je viši od 90 mm Hg. Ukoliko pacijent boluje od manifestnog dijabetesa, danas se preporučuje da se sistolni krvni pritisak snizi do nivoa ispod 130 mm Hg , a da se dijastolni krvni pritisak snizi ispod 80 mm Hg. Da bi se postigle ove vrednosti, u nekim slučajevima može biti indikovano kobinovanje antagonista receptora za angiotenzin II sa diuretikom ili kalcijumskim antagonistom. Izraz "diuretik" uključuje tiazide ili tiazidne analoge kao što su hidrohlorotiazidi (HCTZ), klopamid, ksipamid ili hlortalidon, antagonisti aldosterona kao što su spironolakton ili eplerenon i takođe drugi diuretici pogodni za lečenje visokog krvnog pritiska kao što su furosemid i piretanid, i njihove kombinacije sa amiloridom i triamterenom.

Ovaj pronalazak znači da je kod ispitanika koji se leče od povišenog krvnog pritiska, antagonist receptora za angiotenzin II, telmisartan, indikovan uvek kada treba prevenirati razvoj predijabetesa ili kada je potrebno lečenje manifestnog dijabetesa.

U samo 10% od svih slučajeva povišenog krvnog pritiska (sekundarna hipertenzija) moguće je utvrditi da postoji uzrok i identifikovati ga, kao što je npr. u slučaju oboljenja bubrega. Po pravilu, sekundarna hipertenzija se može razrešiti lečenjem i uklanjanjem uzroka. Ipak, u skoro 90% svih slučajeva, u pitanju je primarna hipertenzija, čiji je tačan uzrok nepoznat u stoga se ne može lečiti direktno. Negativni efekti povišenog krvnog pritiska se mogu ublažiti promenom načina života i odgovarajućim lečenjem. Interakcija različitih faktora rizika ili kombinovano pojavljivanje pojedinačnih faktiora rizika su, po svemu sudeći, odgovorni za pojavu povišenog krvnog pritiska. Posebno se može zapaziti da se sve češće javlja kombinacija visokog krvnog pritiska sa poremećajima metabolizma masti i ugljenih hidrata. Ovi poremećaji obično počinju neprimetno, ali se mogu prepoznati na osnovu povećanih nivoa triglicerida i glukoze u krvi, uz snižene vrednosti HDL holesterola u krvi. U uznapredovalom stadijumu, mogu se takođe otkriti preko posteponog povećavanja korpulentnosti. Pojava ovih poremećaja se može objasniti povećanjem insulinske rezistencije. Što je insulin manje efikasan, to je veći poremećaj metabolizma masti i ugljenih hidrata. Kombinacija svih ovih poremećaja pri završnoj analizi povećava verovatnoću da se dobije šećerna bolest - diabetes i da dođe do prevremene smrti od oboljenja srca ili krvnih sudova.

Kako je primarna ili esencijalna hipertenzija multifaktorijalna bolest, nije verovatno da su insulinska rezistencija ili hiperinsulinemija jedini uzrok visokog krvnog pritiska. Međutim, veliki broj opažanja ukazuje da poremećaji metabolizma insulina imaju hipertenzivni efekat i na taj način predisponiraju osobu za visoki krvni pritisak. U vezi sa ovim, može se uspostaviti veza sa hipertenzivnom insulinskom rezistencijom. Tako se kod oko 50% hipertoničara sa normalnom telesnom težinom i normotenzivnih bliskih rođaka može utvrditi prisustvo insulinske rezistencije. Kod gojaznih pacijenata postoji ne samo povećan nivo insulinske rezistencije, već i izraženija korelacija između hipertenzije i hiperinsulinemije nego kod mršavih hipertoničara.

Procene su zasnovane na pretpostavci da je oko trećina odraslih u onim delovima sveta gde je hrana dostupna u izobilju pogođena kombinacijom visokog krvnog pritiska i poremećajima metabolizna masti i ugljenih hidrata i da će ovaj broj nastaviti da se povećava. U skladu s tim, postoji potreba za lekovima koji mogu da pomognu da se uspori ili zaustavi napredovanje napred spomenutih metaboličkih poremećaja u najranijem mogućem stadijumu i, u isto vreme, da se spreči pojava štetnih efekata povišenog krvnog pritiska na zdravlje.

Ovaj pronalazak sada otkriva farmaceutsku kompoziciju koja se može primenjivati i za istovremeno lečenje hipertenzije i hiperlipidemije i za lečenje manifestnog dijabetesa tipa 2 ili prvih znakova kompleksnog metaboličkog poremećaja predijabeta. Nova kombinacija aktivnih supstanci je posebno pogodna za lečenje i prevenciju napred spomenute hipertenzivne insulinske rezistencije, što ukazuje na nedovoljno iskorišćavanje insulina koji cirkuliše krvotokom, kombinovano sa tako izazvanim povećanjem krvnog pritiska. Tako, ovaj pronalazak takođe uključuje prevenciju dijabeta kod pacijenata koji se leče od visokog krvnog pritiska i hiperlipidemije. U skladu s tim, ukoliko se kombinacija telmisartana i simvastatina odmah primeni za kontrolu krvnog pritiska, hiperlipidemije ili hipertenzivne insulinske rezistencije čim se primeti da su prisutni napred spomenuti znaci predijabeta, početak manifestnog dijabeta tipa 2 se može odložiti ili sprečiti.

Telmisartan i njegove odgovarajuće soli tako

• uin vitrouslovima se ne vezuju za ligand-vezujući domen humanog receptora za PPARgamma, ali dovode do • indukcije aktivnosti luciferaze kada se dodaju u medijum za kulturu ćelija stabilno transformisane ćelijske linije sa reporterskim genom za PPARgamma koji

a) eksprimira fuzioni protein koji se sastoji od ligand-vezujućeg domena traskripcionog faktora za humani PPARgamma i DNK vezujućeg domena

GAL4 kvasca i

b) gen za luciferazu pod kontrolom pet puta ponovljenog vezujućeg mesta za Gal4 iz kvasca.

Dobijanje ćelijske linije ovog tipa sa reporterom za PPARgamma je opisano u Primeru 2.

Ne postojiin vitrovezivanje za ligand-vezujući domen humanog PPARgamma2 receptora, ukoliko se to ne može detektovati AlphaScreen testom (Ullmann EF et al, Proc Natl Acad Sci USA (1994) 91:5426-5430). Umesto Alpha Screen, može se koristiti SPA esej (Mukherjee R et al., J Steroid Biochem Mol Biol

(2002) 81:217-225) ili ispitivanje pomoću NMR (Johnson BA et al., J Mol Biol

(2000) 298:187-194). Po pravilu, nijednom od ovih metoda se ne može detektovati vezivanje za receptor. Ukoliko se pokaže korisnim ili neophodnim da se koristi blokator receptora za angiotenzin II u kombinaciji sa jednim ili više terapijski aktivnih supstanci, telmisartan je preporučeni blokator receptora za angiotenzin II, pošto poseduje kombinovano dejstvo u snižavanju krvnog pritiska i antidijabetično dejstvo u istoj aktivnoj supstanci i pomaže u prevenciji dijabeta. Zbog toga, preformulisanje kombinacija aktivne supstance telmisartana sa inhibitorom HMG-Co A reduktaze simvastatinom sačinjava veliki napredak u lečenju kardiovaskularnih, kardiopulmonalnih, pulmonalnih ili bubrežnih oboljenja, ali prevashodno kada postoji potreba za istovremenim lečenjem hiperlipidemije, predijabetesa ili manifestnog dijabetesa tipa 2, osteoporoze ili Alchajmerove bolesti, kao i za prevencijom dijabetesa.

Primećeno je da istovremena primena efektivne količine telmisartana, ili njegivog polimorfa ili njegove soli sa efikasnom količinom simvastatina, može dovesto do iznenađujućih prednosti u prevenciji ili lečenju, kardiopulmonalnih, pulmonalnih ili bubrežnih oboljenja kod pacijenata kojima je potrebno lečenje sa visokim stepenom efikasnosti, nezavisno od poznatog hipotenzivnog efekta aktivne supstance telmisartana i nezavisno od antihiperlipidemične aktivnosti aktivne supstance simvastatina, u poređenju sa samostalnom primenom antagoniste ANG II ili inhibitora HMG-CoA-reduktaze. Tako je moguće, na primer, kontrolisati ekspresiju matriksne metaloproteinaze MMP-9, koja je u većem stepenu eksprimirana kod hroničnog zapaljenja respiratornog trakta ili kod dijabetesa tipa 2. Mogu biti neutralisani i povišeni nivoi proinflamatornog citokina CD40L u plazmi. Povišen nivo CD40L u plazmi je poznati faktor rizika za kardiovaskularne bolesti.

Takođe je primećeno da prevencija ili lečenje poboljšavaju funkcionisanje endotela i time omogućavaju zaštitu organa, tkiva i krvnih sudova kod onih oboljenja kod kojih postoji potreba da se i krvni pritisak i nivo lipida u krvi drže pod kontrolom. Na taj način, može se poboljšati elastičnost arterija i u koži se može postići povećanje proizvodnje NO, markera funkcije endotela.

Takođe je primećeno da su prevencija ili lečenje posebno efikasni u sledećim situacijama: indikacije (A) na koje se može pozitivno uticati inhibicijom aktivnosti posredovanih AT1-receptorom i održavanjem aktivnosti angiotenzina II (ANG II) posredovanih AT2-receptorom i inhibicijom aktivnosti HMG-CoA-reduktaze, čime se postiže da se aktivnosti posredovane bradikininom na ovaj način potenciraju i time postižu antihiperlipidemični efekti; ili

indikacije (B) koje idu ruku pod ruku sa povećanjem AT1 receptora u subepitelnom regionu ili povećanjem AT2 receptora u epitelu.

Pogodne indikacije (A) su odabrane od sledećih indikacija:

lečenje kombinovane hipertenzije i hiperlipidemije; smanjeno pojavljivanje cerebrovaskularnog insulta, akutnog infarkta miokarda ili kardiovaskularnih smrti, posebno kod ljudi sa povećanim rizikom za pojavu neželjenih kardiovaskularnih događaja ili cerebrovaskularnog insulta; obezbeđivanje renoprotektivnog efekta, npr. kod zatajivanja bubrega ili dijabetične nefropatije; prevencija hipertrofije leve komore, zadebljanja krvnih sudova, npr. prevencija zadebljavanja krvnih sudova nakon hirurške intervencije na krvnim sudovima, poboljšanje izgleda za preživljavanje nakon transplantacije srca, prevencija arterijske restenoze nakon angioplastike, prevencija ili lečenje aterogenih poremećaja kao što su ateroskleroza, zaštita protiv oboljenja koronarnih arterija, prevencija progresije ateroma i prevencija dijabetične angiopatije; snižavanje holesterola, snižavanje fibrinogena u plazmi i viskoziteta plazme, inhibicija proliferacije glatkih mišićnih ćelija, smanjenje sposobnosti makrofaga da oksiduju LDL, zaštita srčanih mišićnih ćelija od hipoksijskog oštećenja i snižavanje inhibitora 1 aktivatora plazminogena{ plasminogen activator inhibitor 1 - PAI- 1) ;

prevencija ili lečenje ishemijskih poremećaja periferne cirkulacije i ishemije miokarda (angina); i

prevencija progresije zatajivanja srca nakon infarkta miokarda.

Odgovarajuće indikacije (B) su odabrane od sledećih indikacija:

Opstruktivna respiratorna oboljenja, hronične opstruktivne bolesti pluća kao što su bronhitis ili hronični bronhitis, emfizem, na primer uzrokovan astmom, cistična fibroza, intersticijalna bolest pluća, karcinom pluća, plućne vaskularne bolesti i povećan otpor protoku vazduha kod forsirane ventilacije;

respiratorni distres sindrom kod odraslih( adult respiratory distress syndrome -ARDS), redukcija proliferativnog kapaciteta epitela kod karcinoma pluća i dojke, lečenje septičnih sindroma, oštećenja pluća kao što su upala pluća, aspiriranje želudačnog sadržaja, povreda rebara, šok, opekotine, masne embolije, srčano-plućni bajpas, toksičnost 02, hemoragični pankreatitis, intersticijalno i bronhoalveolarno zapaljenje, posebno kada je praćeno povećanom ekspresijom matriksnih metaloproteinaza kao što je MMP-9, proliferacija epitelnih i intersticijalnih ćelija, akumulacija kolagena i fibroza.

Na taj način, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za prevenciju ili lečenje hipertenzije i hiperlipidemije, posebno kod one sisarske jedinke kod koje je dijagnostikovan dijabetes ili postoji sumnja na predijabetes, postupak koji uključuje kombinovanu primenu delotvorne doze inhibitora HMG-CoA-reduktaze simvastatina, zajedno sa efikasnom dozom antagoniste ANG II telmisartanom ili njegovom polimorfom ili njegovom soli.

Pronalazak se dalje odnosi na kombinovanu primenu simvastatina i telmisartana ili njegovog polimorfa ili njegove soli u dobijanju farmaceutske kompozicije za prevenciju ili lečenje hipertenzije u kombinaciji sa hiperlipidemijom, posebno ukoliko je dijagnostikovan dijabetes ili postoji sumnja na predijabetes.

Na taj način, prednost u aktivnosti postupaka prema ovom pronalasku zasniva se prevashodno na protektivnim efektima kombinovanog lečenja za organe, tkiva i krvne sudove, kao i na preventivnom efektu u odnosu na dijabetes. Napred spomenute neočekivane prednosti se mogu pripisati efikasnijem blokiranju aktivnosti ANG II posredovanih AT1 receptorom, aktivnosti ANG II posredovanoj AT2 receptorom, na koji ne utiče ovaj specifični antagonist ANG II, zajedno sa povećanjem u onim aktivnostima koje su posredovane bradikininom, PPARgamma-sličnoj aktivaciji transkripcije i postizanju antihiperlipidemične aktivnosti simvastatinom.

Uočeno je, na primer, da kombinovana primena specifičnog antagoniste ANG II telmisartana ili njegovog polimorfa ili njegove soli sa specifičnim inhibitorom HMG-CoA-reduktaze simvastatinom dovodi do značajne prevencije kardiovaskularnih smrti i ukupnog mortaliteta, posebno u odnosu na pojavu cerebrovaskularnih insulta i akutnog infarkta miokarda, u poređenju sa izolovanom primenom bilo koje od ovih aktivnih supstanci.

Prema tome, preporučeni postupak prema ovom pronalasku uključuje smanjenu pojavu cerebrovaskularnog insulta i akutnog infarkta miokarda kod ljudi ili drugih sisara kojima je potrebno lečenje, posebno kod osoba sa manifestnim dijabetesom tipa 2 ili sumnjom na predijabetes ili sa povećanim rizikom od neželjenih kardiovaskularnih događaja ili cerebrovaskularnog insulta, primenom telmisartana ili njegovog polimorfa ili njegove soli zajedno sa simvastatinom.

Pored toga, primećeno je da kombinovana terapija i odgovarajuće kompozicije koje specifično sadrže određenu količinu inhibitora HMG-CoA-reduktaze simvastatina zajedno sa određenom količinom antagonista ANG II telmisartana ili njegovog polimorfa ili njegove soli, rezultira visokom aktivnošću u regulisanju krvnog pritiska i u regulisanju lipida u organizmu sisara. Može se očekivati da sinergistično dejstvo postignuto primenom ovih specijalnih kombinacija iznenađujuće nadmašuje aktivnost odgovarajućih uobičajenih kombinacija. Pod sinergističkom kombinacijom za regulisanje krvnog pritiska i lipida podrazumeva se da sadrži takvu količinu simvastatina i takvu količinu telmisartana ili njegovog polimorfa ili njegove soli, pri čemu je količina pojedinačne aktivne supstance nedovoljna da samostalno dovede do terapijskog efekta koji se postiže primenom kombinacije agenasa, i da su kombinovani efekti primenjenih količina terapijskih agenasa veći nego zbir terapijskih aktivnosti koje se mogu postići primenom istih količina pojedinačnih terapijskih agenasa.

Ovaj pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže telmisartan ili jednu od njegovih soli u kombinaciji sa simvastatinom i njihovo dobijanje. Koriste se u lečenju ljudi ili drugih sisara za prevenciju ili lečenje napred spomenutih oboljenja ili indikacija i sadrže telmisartan i simvastatin, opciono zajedno sa farmaceutski prihvatljivim diluentima i/ili nosačima, u obliku kombinovanih preparata za istovremenu, odvojenu ili uzastopnu primenu u prevenciji ili lečenju ovih oboljenja ili indikacija.

Ove kombinacije aktivnih supstanci su uglavnom inkorporisane u jedan ili više adjuvanasa za formulacije kao što su manitol, sorbitol, ksilitol, saharoza, kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, laktoza, natrijumova so kroskarmeloze (natrijumova so celuloznog karboksimetiletra, unakrsno povezana), krospovidon, natrijumov škrobni glikolat, hidroksipropilceluloza (nisko-supstituisana), kukuruzni škrob, polivinilpirolidon, kopolimeri vinilpirolidona sa drugim vinil derivatima (kopovidon), hidroksipropilceluloze, hidroksipropilmetilceluloza, mikrokristalna celuloze ili škrob, magnezijum stearat, natrijum stearilfumarat, talk, hidroksipropilmetilceluloza, karboksimetilceluloza, ftalat celulozo acetata, polivinil acetat, voda, voda/etanol, voda/glicerol, voda/sorbitol, voda/polietilenglikol, propilenglikol, cetilstearil alkohol, karboksimetilceluloza ili masne supstance kao što su čvrsta mast ili njene odgovarajuće smeše, u konvencionalne galenske preparate kao što su obične ili presvučene tablete, kapsule, praškovi, suspenzije ili supozitorije.

Tablete se mogu dobiti, na primer, mešanjem aktive supstance ili supstanci sa jednim ili više ekscipijenata i potom njihovim komprimovanjem. Tablete se takođe mogu sastojati od više slojeva. Primeri ekscipijenata su

• inertni rastvarači kao što su manitol, sorbitol, ksilitol, saharoza, kalcijum karbonat, kalcijum fosfat i laktoza; • dezintegranti kao natrijumova so kroskarmeloze (natrijumova so karboksimetiletar celuloze, unakrsno povezane), krospovidon, natrijumov škrobni glikolat, hidroksipropilceluloza (nisko-supstituisana) i kukuruzni škrob; • sredstva za povezivanje kao što su polivinilpirolidon, kopolimeri vinilpirolidona sa drugim vinil derivatima (kopovidon), hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, mikrokristalna celuloza ili škrob; • lubrikanti kao što su magnezijum stearat, natrijum stearil fumarat i talk; • agensi za postizanje odloženog oslobađanja kao što su hidroksipropilmetilceluloza, karboksimetilceluloza, ftalat celuloznog acetata i

polivinil acetat; i

• farmaceutski dozvoljene boje kao što su bojeni oksidi gvožđa.

U svim aspektima ovog pronalaska određeni ANG II antagonist telmisartan je {4'-[2-n-propil-4-metil-6-(1-metilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-1-ilmetil]-bifenil-2-karboksilna kiselina} ili njegovi polimorfi ili njegove soli, preporučljivo natrijumova so. Telmisartan je već prisutan na tržištu, npr. pod imenom Micardis<®>.

Telmisartan je opisan u, na primer, EP-0 502 314 i US-5 591 762. Polimorfi telmisartana su opisani u, na primer, u VVO-00/43370, US-6 358 986 and US-6 410 742. Natrijumove soli telmisartana su opisane u, na primer, WO 03/037876.

U WO 03/037876, na primer, tvrdi se da se natrijumova so telmisartana formule

može dobiti selektivno u kristalnom polimorfnom obliku odgovarajućim izborom uslova za reakciju.

Ovaj kristalni oblik natrijumove soli telmisartana karakteriše tačka topljenja T = 245 ± 5 °C (određena diferencijalnom skening kalorimetrijom korišćenjem instrumenta Mettler-Toledo DSC82; brzina zagrevanja: 10° K/min). Natrijumova so telmisartana se može dobiti korišćenjem jednog od dva navedena postupka za dobijanje.

Shodno svim aspektima pronalaska, inhibitor HMG-CoA-reduktaze je simvastatin je {1,2,3,7,8,8a-heksahidro-3,7-dimetil-8-[2-tetrahidro-4-hidroksi-6-okso-2H-piran-2-il)-etil-1-naftalenil estar 2,2-dimetil-butanoične kiseline }, koji je prisutan na tržištu pod zaštićenim imenima, na primer, Zocor<®>.

Simvastatin je, na primer, opisan u EP 0 033 538 i US 4 444 784.

Kombinovana primena dve aktivne supstance je namenjena za sukcesivnu ili istovremenu primenu, pri čemu se preporučuje istovremena primena. Za sukcesivnu primenu telmisartan se može primenjivati pre ili posle primene

<5imwa<;tatina

Aktivne supstance se mogu primenjivati oralnim, bukalnim ili parenteralnim putem, inhalacijom, ili rektalnom ili topičkom primenom; preporučuje se oralna primena. Parenteralna primena može uključivati potkožne, intravenske, intramuskularne i intrasternalne injekcije kao i infuzione tehnike.

Aktivne supstance se mogu davati oralno putem niza različitih oblika za doziranje, npr. mogu se spravljati sa različitim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačima da bi se dobile tablete, kapsule, pastile, bombone, praškovi, sprejevi, vodene suspenzije, eliksiri, sirupi i tome slično. Ovakvi nosači uključuju čvrste diluente ili punjače, sterilne vodene medijume i različite ne-toksične organske rastvarače. Pored toga, oralni farmaceutski preparati ovog tipa mogu takođe sadržati odgovarajuće zaslađivače i/ili supstance koje daju ukus, korišćenjem različitih agenasa koji se uobičajeno primenjuju u ove svrhe. Uopšte uzev, jedinjenja prema ovom pronalasku su u oralnim formulacijama ovog tipa prisutna u koncentracijama koje se kreću od oko 0.5 do oko 90 težinskih %, u odnosu na celu kompoziciju, u takvim količinama da mogu da obezbede željene jedinice za doziranje. Ostali pogodni oblici za doziranje za jedinjenja prema ovom pronalasku uključuju preparate i oblike sa kontrolisanim oslobađanjem, koji su poznati osobi stručnoj u ovoj oblasti.

Moguće je da se za oralnu primenu koriste tablete koje sadrže različite nosače kao što su natrijum citrat, kalcijum karbonat i kalcijum fosfat zajedno sa različitim agensima za dezintegrisanje, kao što su škrob i, preporučljivo, škrob iz krompira ili tapioke, alginična kiselina i neki kompleksni silikati, zajedno sa agensima za vezivanje kao što su polivinilpirolidon, saharoza, želatin i gumirabika. Takođe se, kao punioci u punjenim mekim i čvrstim želatinskim kapsulama mogu koristiti lubrikanti kao što su magnezijum stearat, natrijum laurilsulfat i talk ili kompozicije sličnog tipa. One takođe mogu uključivati laktozu ili mlečni šećer, kao i polietilenglikole velike molekulske mase. Ukoliko su vodene suspenzije i/ili eliksiri namenjeni za oralnu primenu, aktivne supstance se mogu kombinovati sa različitim zaslađivačima ili supstancama koje daju ukus, kolorantima ili bojama i opciono emulgatorima i/ili vodom, etanolom, propilenglikolom, glicerolom i njihovim različitim kombinacijama.

Za parenteralnu primenu mogu se koristiti rastvori jedinjenja u ulju od sušama ili kikirikija ili u vodenom propilenglikolu kao i sterilni vodeni rastvori odgovarajućih farmaceutski prihvatljivih soli. Vodeni rastvori ovog tipa mogu opciono biti odgovarajuće puferovani i tečni rastvarač može opciono biti učinjeni izotoničnim pomoću dovoljnih količina kuhinjske soli ili glukoze. Ovi specijalni vodeni rastvori su naročito pogodni za intravenske, intramuskularne i potkožne injekcije. Sterilni vodeni medijumi se mogu lako dobiti konvencionalnim postupcima poznatim iskusnom stručnjaku. Na primer, destilovana voda se normalno koristi kao tečni rastvarač. Gotov preparat se propušta kroz odgovarajući filter za bakterije, npr. filter napravljen od sinterovanog stakla, dijatomejske zemlje ili neglaziranog porcelana. Preporučeni filteri ovog tipa uključuju Berkefeld, Chamberland i asbestne diskodne metalne Seitz filtere, pri čemu se tečnost aspirira u sterilni sud uz pomoć vakuum pumpe. Tokom celokupnog trajanja procesa dobijanja ovih injektabilnih rastvora neophodni koraci treba da se sprovode tako da se krajnji proizvod dobije u sterilnom obliku. Formulacije za transdermalnu administraciju specijalnih jedinjanja ili kombinacija uključuju na primer rastvore, losione, masti, kreme, gelove, supozitorije, preparate sa odloženim oslobađanjem i sredstva za njihovu aplikaciju. Ove formulacije naročito uključuju jedinjenje/a i mogu sadržati etanol, vodu, promotere penetracije i inertne nosače, npr. materijale koji grade gel, mineralna ulja, emulgatore, benzil alkohol i tome slično.

Dobijene formulacije sadrže, na primer, ekvivalent od 2.5-40 mg, preporučljivo 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 ili 40 mg simvastatina. Simvastatin se može primenjivati u dnevnim dozama od oko 0.625 mg (ili 0.009 mg/kg telesne težine, izračunato za osobu čija je težina 70 kg) do oko 450 mg (6.43 mg/kg telesne težine, izračunato za osobu čija je težina 70 kg) oralnim putem, oko 20 mg

(0.286 mg/kg telesne težine, izračunato za osobu čija je težina 70 kg)

parenteralnim putem i preporučljivo uz doziranje od oko 1.25 mg (0.018 mg/kg telesne težine, izračunato za osobu čija je težina 70 kg) do oko 80 mg (1.428 mg/kg telesne težine, izračunato za osobu čija je težina 70 kg) oralnim putem. Posebno se preporučuje oralna dnevna doza od oko 5 mg (0.071 mg/kg telesne težine, izračunato za osobu čija je težina 70 kg), oko 10 mg (0.143 mg/kg telesne težine, izračunato za osobu čija je težina 70 kg), oko 20 mg (0.286 mg/kg telesne težine, izračunato za osobu čija je težina 70 kg) ili oko 40 mg (0.571 mg/kg telesne težine, izračunato za osobu čija je težina 70 kg) ili, posebno kao početna doza, oralna dnevna doza od oko 10 mg oralnim putem.

Dobijene formulacije sadrže, na primer, ekvivalent od 20-200 mg, preporučljivo 20, 40, 80, 120, 160 ili 200 mg slobodne kiseline telmisartana. Ukoliko se aktivna supstanca kombinuje sa HCTZ ili hlortalidonom, formulacija sadrži 10-50 mg, preporučljivo 50, 25 ili 12.5 mg diuretika. Telmisartan ili njegovi polimorfi ili njegove soli mogu se primenjivati u dnevnoj dozi od 10 mg (ili 0.143 mg/kg telesne težine, izračunato za osobu čija je težina 70 kg) do 500 mg (7.143 mg/kg telesne težine, izračunato za osobu čija je težina 70 kg) oralnim putem i oko 20 mg (0.286 mg/kg telesne težine, izračunato za osobu čija je težina 70 kg) parenteralnim putem, preporučljivo 20 mg (0.286 mg/kg telesne težine, izračunato za osobu čija je težina 70 kg) do 100 mg (1.429 mg/kg telesne težine, izračunato za osobu čija je težina 70 kg) oralnim putem. Posebno se preporučuje oralna dnevna doza od 40 mg (0.571 mg/kg telesne težine, izračunato za osobu čija je težina 70 kg) do 80 mg (1.143 mg/kg telesne težine, izračunato za osobu čija je težina 70 kg) ili naročito doza od oko 80 mg (1.143 mg/kg telesne težine, izračunato za osobu čija je težina 70 kg).

Preporučuje se da odnos simvastatina prema telmisartanu ili njegovim polimorfima ili njegovim solima u farmaceutskim kombinacijama bude 1:100 do 100:1 (bazirano na težini).

U posebno preporučenim tipičnim primerima simvastatin zajedno sa telmisartanom ili njegovim polimorfom ili njegovom soli primenjuju se oralnim putem u sledećim dnevnim dozama: 5 mg simvastatina i 40 mg telmisartana (ili njegovog polimorfa ili njegove soli); 5 mg simvastatina i 80 mg telmisartana (ili njegovog polimorfa ili njegove soli); 10 mg simvastatina i 40 mg telmisartana (ili njegovog polimorfa ili njegove soli); 10 mg simvastatina i 80 mg telmisartana (ili njegovog polimorfa ili njegove soli); 20 mg simvastatina i 40 mg telmisartana (ili njegovog polimorfa ili njegove soli); 20 mg simvastatina i 80 mg telmisartana (ili njegovog polimorfa ili njegove soli).

Prema preporučenom tipičnom primeru farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku sadrže simvastatin u količini od 0.625 mg do 450 mg i telmisartan u količini od 10 mg do 500 mg u pojedinačnim jedinicama za doziranje, opciono zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih diluenata i/ili nosača. Prema sledećem preporučenom tipičnom primeru farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku sadrže simvastatin u količini od 1.25 mg do 80 mg i telmisartan u količini od 20 do 100 mg u pojedinačnim jedinicama za doziranje, opciono zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih diluenata i/ili nosača.

Sledeća preporučena podgrupa farmaceutskih kompozicije prema ovom pronalasku sadrži simvastatin u količini od 2,5 mg do 20 mg i telmisartan u količini od 40 mg do 80 mg u pojediničnim jedinicama za doziranje, opciono zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih diluenata i/ili nosača. Sledeća preporučena podgrupa farmaceutskih kompozicija prema ovom pronalasku sadrži simvastatin u količini od 5, 10 ili 20 mg i telmisartan u količini od 40 ili 80 mg u pojediničnim jedinicama za doziranje, opciono zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih diluenata i/ili nosača.

Kao što je već spomenuto, ovaj pronalazak se takođe odnosi na primenu

telmisartan za dobijanje farmaceutske kompozicije za lečenje kod ljudi ili drugih sisara u prevenciji ili lečenju napred navedenih indikacija kada se primenjuje u kombinaciji sa simvastatinom. Pod ovom primenom se podrazumeva dobijanje svih napred navedenih farmaceutskih kompozicija prema ovom pronalasku.

Primeri:

Primer 1:Telmisartan, losartan i irbesartan sein vitrone vezuju za

PPARgamma ligand-vezujući domen

Protein koji sadrži humani PPARgamma-ligand-vezujući domen (LBD) dobijen je kao GST fuzioni protein uE. coli \prečišćen afinitetnom hromatografijom.

Da bi se ovo uradilo, segment DNA koji kodira amino kiseline 205-505 humanog PPARgamma2 transkripcionog faktora (videti Genbank, unos U79012) je subkloniran pomoću dodatno ubačenih restrikcionih isecajućih mesta BamH I i Xho I u ekspresioni vektor pGEX-4T-1 (Amersham) i određena je sekvenca ovog segmenta. Fuzioni protein je eksprimiran uE. coli,soj BL21(DE3) koji se preporučuje pri primeni pGEX vektora nakon indukcije sa 0.2mM IPTG tokom 4 sata na 25°C. Nakon indukcije bakterije su oborene kao talog i smrznute u porcijama u PBS-u, pH 7.4. Nakon otvaranja, rastvoreni GST-PPARgamma-LBD-fuzioni protein je prečišćen korišćenjem kolone GSTrap (Pharmacia). Eluiranje je izvršeno dodavanjem 20mM redukovanig glutationa. GST-PPARgamma-LBD-proteinske frakcije su prečišćene od soli korišćenjem HiTrap kolone za desalinaciju (Pharmacia) i koncentracije proteina su određene korišćenjem standardnog eseja.

Protein koji sadrži humani RXR alfa ligand-vezujući domen (LBD) je dobijen kao His tag fuzioni protein uE. coli iprečišćen afinitetnom hromatografijom.

Da bi se ovo uradilo, segment DNK koji kodira amino kiseline 220-461 humanog RXRalpha transkripcionog faktora (videti Genbank unos NM_002957, nt 729-1457) je subkloniran pomoću dodatno ubačenih restrikcionih isecajućih mesta BamH I i Not I u ekspresioni vektor pET28c (Novagen) i određena je sekvenca ovog segmenta. Fuzioni protein je eksprimiran uE. coli,soj BL21(DE3) koji se preporučuje za pET vektore nakon indukcije sa 0.2mM IPTG tokom 4 sata na 25°C. Nakon indukcije bakterije su oborene kao talog i smrznute i porcijama u PBS-u, pH 7.4. Nakon otvaranja pod sterilnim uslovima, rastvoreni His-RXRalpha -LBD-fuzioni protein je prečišćen korišćenjem HiTrap kolone za heliranje (Pharmacia). Eluiranje je izvršeno korišćenjem koraka sa 500 mM imidazola. His-RXRalpha -LBD proteinske frakcije su prečišćene od soli korišćenjem HiTrap kolone za desalinaciju (Pharmacia) i koncentracije proteina su određene korišćenjem standardnog eseja.

a) AlphaScreen

Alpha Screen eseji su prvo opisani u Ullmann EF et al, Proc Natl Acad Sci USA

(1994) 91:5426-5430. Merenja izvršena u okviru ovog Primera su urađena kao što je opisano u Glickman JF et al., J Biomol Screen (2002) 7:3-10. Puferza esej se sastoji od: 25mM Hepes-a pH7.4, 100mM NaCI, 1mM DTT, 0.1% Tween-a 20, 0.1% BSA. 3nM GST-PPARgamma-LBD fuzionog proteina, 15nM biotiniliranog LXXLL peptida kofaktora CBP (koji odgovara peptidu opisanom na strani 218 u Mukherjee R et al., J Steroid Biochem Mol Biol (2002) 81:217-225 sa dodatnim N-terminalnim cisteinom), i u svakom od slučajeva 10ug/ml anti-GST-akceptorskih kuglica ili streptavidin donorskih kuglica (Applied Biosvstems) je inkubirano u ukupnoj zapremini od 12.5ul u prisustvu različitih koncentracija ispitivane supstance (u DMSO) tokom 4 sata na sobnoj temperaturi. Finalna koncentracija DMSO u eseju je 1% (v/v). 1% rastvor DMSO je korišćen kao negativna kontrola (NSB). Merenja su urađena uz korišćenje Packard instrumenta za merenje fuzije. Nasuprot rosiglitazonu, PPARgamma-agonistu poznatom iz literature koji se vezuje za LBD, primena rastućih koncentracija telmisartana, losartana i irbesartana (koncentracije do 50uM) ne dovodi do bilo kakve direktne aktivacije PPARgamma-LBD i stoga ni do bilo kakvog značajnog regrutovanja peptida

LXXLL.

b) SPA esej

Opis formata SPA eseja se može naći u Mukherjee R et al.. J Steroid Biochem

Mol Biol (2002) 81:217-225. Puferza esej se sastoji od 20mM Tris pH 7.5, 25mM KCI, 10mM DTT, 0.2% Triton X-100). 30nM GST-PPARgamma-LBD fuzionog proteina, 30nM His-RXRalfa-LBD, anti-GST-antitela (1:600, Amersham Pharmacia), 0.25mg protein A SPA PVT antitelo-vezujućih kuglica (Amersham Pharmacia), 30nM<3>H-obeleženog rosiglitazona inkubirani su sa razblaženjima ispitivane supstance tokom 5 sati na sobnoj temperaturi u ukupnoj zapremini od 100ul.

10uM neobeleženog rosiglitazona je dodato kao negativna kontrola (NSB) umesto radioaktivnog rosiglitazona, i korišćeni rastvarač, npr. DMSO, dodat je kao maksimalna vrednost (Bmax) umesto ispitivane supstance.

Nakon inkubacije, test preparati su centrifugirani tokom 5 minuta na 2000 rpm u Hettich Universal 30Rf centrifugi i merenje radioaktivnosti izvršeno korišćenjem Packard TopCount NXT.

Za razliku od direktnih PPARgamma-agonista koji se vezuju za PPARgamma-LBD, ne dolazi do koncentracijski-zavisnog pomeranja radioaktivno obeleženog rosiglitazona iz vezujućeg otvora čak ni u prisustvu veoma velikog viška telmisartana, losartana ili irbesartana.

c) NMR ispitivanja

Za razliku od direktnog PPARgamma liganda, npr. rosiglitazona, nije

registrovana interakcija ispitivane supstance sa amino kiselinama u vezujućem džepu tokom merenja 15N TROSY spektra PPARgamma-LBD u prisustvu ispitivane supstance telmisartana. Amino kiseline vezujućeg džepa zadržavaju istu poziciju u prisustvu ispitivanih supstanci kao i u odsustvu liganda.

Primer 2:Dobijanje stabilno transformisane PPARgamma reporter

ćelijske linije

Segment DNK koji kodira amino kiseline 205-505 humanog PPARgamma2 transkripcionog faktora (što odgovara nukleotidima 703-1605 Genbank sekvence U79012) je inkorporiran u mesto za multiplo kloniranje( Multiple Cloning Site)vektora pFA-CMV (Stratagene) pomoću dodatno ubačenih restrikcionih isecajućih mesta BamH I i Hind III i sekvenca je zatim proverena. Tako dobijeni plazmid pFA-CMV/hPPARgamma2-LBD kodira N-terminalni segment PPARgamma-LBD u istom opsegu čitanja kao i za Gal4 DNA vezujući domen. Pored toga, plazmid kodira i gen za rezistenciju na neomicin.

Ćelijska linija CHO-K1 (ATCC CCL-61) je podvrgnuta ko-transfekciji plazmidima pFA-CMV/hPPARgamma2-LBD i pFR-Luc (Stratagene). pFR-Luc kodira gen za luciferazu pod kontrolom pet puta ponovljenog vezujućeg mesta za Gal4 iz kvasca. Transfekcija je urađena pomoću Iipofektamina2000 u skladu sa uputstvima proizvođača.

Nakon transfekcije, ćelije su kultivisane u medijumu (Ham's F12 sa 10% seruma iz fetusa teleta -foetal calf serum)u prisustvu 0.5 mg/ml G-418. Nakon šestodnevne kultivacije ćelije su pasažirane i održavane u kulturi još 10 dana. Dobijene kolonije rezistentne na neomicin su pokupljene pod mikroskopom, prebačene u ploču sa 96 otvora i dalje kultivisane. Dobijene su različite transformisane ćelijske linije koje u sebi sadrže plazmide (npr. klon broj 10, 11, 13 itd), koje su održavane u medijumu za kuturu ćelija.

Na ćelijskim linijama ispitivana je inducibilnost gena za luciferazu primenom agonista PPARgamma, npr. rosiglitazona, i reakcija sa pojačanim signalom luciferaze na stimulaciju PPARgamma agonistom.

Primer 3:Telmisartan, losartan i irbesartan aktivišu PPARgamma ne

ćelijskom nivou

Ćelijska linija CHO-K1 izvedena iz transformisanog klona 11 iz Primera 2 je zasejana u ploče sa 96 otvora i ravnim dnom u gustini od 3x10<4>ćelija/200ul/otvoru i kultivisana preko noći u medijumu Ham's F-12 sa 10%

seruma iz fetusa teleta (FCS) i 0.5mg/ml G-418. Nakon 24 sata medijum je promenjen onim koji ne sadrži dodat G-418.

Ispitivane supstance su ukoncentrovane na 100 puta veću koncentraciju od željene u odgovarajućem rastvaraču, npr. DMSO, i razblažene 1:100 medijumom koji je stavljen u ploču za kulturu ćelija. Korišćeni rastvarač, npr. DMSO, korišćen je kao negativna kontrola u istoj koncentraciji. 24 sata nakon dodavanja supstance, supernatanti su odliveni i ćelije isprane dva puta pomoću 150ul pufera za ispiranje (25mM Tricine, 16.3mM MgS04, pH7.8). Nakon ispiranja, svakom ispitivanom preparatu je dodato 50ul pufera za ispiranje sa 150ul pufera za esej luciferaze (25mM Tricine, 0.5mM EDTA, 0.54mM NaTPP, 16.3mM MgS04, 1.2mM ATP, 0.05mM luciferin, 56.8mM 2-merkaptoetanol, 0.1% Triton X-100, pH7.8). Nakon petominutnog čekanja izmerena je luminiscenca korišćenjem uređaja Packard TopCount NXT. Aktivnost luciferaze je dobijena nakon integracije relativnih jedinica luciferaze (Relative luciferase units -RLU) u prvih deset sekundi od početka merenja .

Antagonista receptora za angiotenzin II telmisartan dovodi do naročito snažne aktivacije PPARgamma puta u PPARgamma reporter ćelijskoj liniji. Aktivacija drugim antagonistima receptora za angiotenzin II kao što su losartan i irbesartan događa se pri višim koncentracijama ispitivanih supstanci i u manjem stepenu.

Primer 4:Primeri formulacija

Natrijumova so telmisartana iz tableta iz tri partije je rastvorena u 900 ml 0.1 M fosfatnog pufera, pH 7.5, brzinom od 92 + 1.5 %, 96 + 1.8 % odnosno 100 ± 1.0 %, nakon mešanja od 30 minuta (75 rpm). Hidrohlorotiazid je rastvoren u 900 ml 0.1 M HCI (100 rpm) nakon 30 minuta pri brzini od 69 ± 6.3 %, 72+2.1 % odnosno 78 + 1.8 %,.

Primer 5:Dobijanje kristalne natrijumove soli telmisartana, od

telmisartana

Početni materijal za dobijanje kristalne soli telmisartana može biti telmisartan u obliku slobodne kiseline, koja se može dobiti uobičajenim postupcima (npr, prema EP-0 502 314).

154.4 g telmisartana je sipano u 308.8 ml toluena u odgovarajućem reakcionom sudu, suspenzija spojena sa 27.8 g rastvora natrijum hidroksida koncentracije 44.68% i 84.9 ml etanola i zagrevana do 78°C tokom 30 minuta. Potom je smeša filtrirana. Ukoliko je potrebno, filter se potom može isprati smešom 61.8 ml toluena i 15.3 ml etanola ukoliko je na filteru zaostala značajna količina čvrste supstance.

463.2 ml toluena je sipano u drugi reakcioni sud i podrgnuto refluksu. Filtrat dobijen shodno gore opisanom postupku je polako dodavan na temperaturi

ključanja i istovremeno azeotropno destilovan. Nakon što je dodat u celosti, dodat je i sav rastvor dobijen ispiranjem filtera i ponovo je izvršena azeotropna destilacija. Smeša je destilovana dok nije postignuta temperatura od 103 C. Zatim je suspenzija ohlađena do sobne temperature. Kristali su vakuumski filtrirani, isprani sa 154.4 ml toluena i osušeni na 60°C u sušnici sa cirkulišućim vazduhom.

Prinos: 154.6 g (96 %)

Bezbojni kristali

Primer 6:Dobijanje kristalne natrijumove soli telmisartana iz

telmisartan hidrohlorida

Dobijanje telmisartan- hidrohlorida:

411 g tert.-butil-4'-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-metilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilata je suspendovano u 822 ml glacijalne sirćetne kiseline i spojeno sa 213 g koncentrovane hlorovodonične kiseline u vodi (37%). Smeša je podvrgnurta refluksu. Oko 640 ml rastvarača je uklonjeno destilovanjem. Ostatak je polako spojen sa oko 620 ml vode na 50-60°C. Smeša je potom spojena sa 20g aktivnog uglja (npr. Norit SX 2 Ultra). Dobijena smeša je mešana oko 10 minuta na konstantnoj temperaturi. Nakon filtriranja, ostatak je ispran 3 puta sa 25 ml glacijalne sirćetne kiseline i oko 620 ml vode. Dobijeni filtrat je ponovo zagrejan do oko 50-60°C i izmešan sa oko 2 litra vode. Nakon mešanja od oko 12 sati na oko 23°C, nagrađeni kristali su vakuumski filtrirani i isprani dva puta sa oko 500 ml vode i jednom sa oko 900 ml acetona i potom osušeni na oko 60 °C.

Prinos: 367 g (92.5 %)

Bezbojni kristali

Tačka topljenja: 278°C

Dobijanje kristalne natrijumove soli telmisartana iz telmisartan- hidrohlorida:55.1g telmisartan-hidrohlorida je dodato u 110.2 ml toluena, 5.5 ml vode i 55.1 ml izopropanola. Ova smeša je spojena sa 36.9g natrijum metoksida (30% u metanolu) i 2.75g aktivnog uglja (npr. Norit SX 2 Ultra). Potom je smeša zagrejana na oko 75°C. Oko 50 ml smeše rastvarača je uklonjeno destilacijom na konstantnoj temperaturi unutar oko 30 minuta. Dobijena suspenzija je filtrirana. Ostatak je ispran sa oko 20 ml toluena. Filtrat je spojen sa oko 5 ml vode i oko 150 ml toluena. Dobijena smeša je podvrgnuta refluksu. Oko 150 ml smeše rastvarača je azeotropično uklonjeno destilacijom (do oko 102 °C). Smeša je ostavljena da kristališe tokom 1 na 100 °C. Kristali su vakuumski filtrirani, isprani sa oko 50 ml toluena i osušeni na oko 60 °C.

Prinos: 53.6 g (99 %)

Bezbojni kristali

Claims (18)

1. Primena antagonista receptora za angiotenzin II telmisartana ili jedne od njegovih soli i inhibitora HMG-CoA-reduktaze simvastatina za dobijanje farmaceutske kompozicije za lečenje ljudi ili sisara kod kojih je indikovana prevencija ili lečenje kardiovaskularnih, kardiopulmonalnih ili bubrežnih oboljenja.

2. Primena prema zahtevu 1 za lečenje osoba kod kojih je indikovana prevencija ili lečenje hipertenzije kombinovane sa hiperlipidemijom ili aterosklerozom.

3. Primena prema zahtevu 1 za lečenje osoba kod kojih je indikovano lečenje astme, bronhitisa ili intersticijalne bolesti pluća.

4. Primena prema zahtevu 1 za lečenje osoba kod kojih je dijagnostikovan diabetes mellitus tipa 2 ili kod kojih postoji sumnja na predijabetes, za prevenciju dijabetesa i predijabetesa, ili za lečenje metaboličkog sindroma i insulinske rezistencije kod pacijenata sa normalnim krvnim pritiskom.

5. Primena prema zahtevu 1 za lečenje ili prevenciju hipertenzivne insulinske rezistencije.

6. Primena prema zahtevu 1, naznačena tima, što kod osoba koje treba lečiti nivo šećera u krvi našte premašuje 110 mg glukoze po dl plazme.

7. Primena prema zahtevu 1, naznačena time, što kod osoba koje treba lečiti nivo triglicerida u krvi premašuje 150 mg/dl.

8. Primena prema zahtevu 7, naznačena time, što je kod osoba koje treba lečiti nivo HDL u krvu ispod 40 mg po dl plazme kod žena i ispod 50 mg po dl plazme kod muškaraca.

9. Primena prema zahtevu 4, naznačena time, što kod osoba koje treba lečiti sistolni krvni pritisak premašuje vrednost od 130 mm Hg i dijastolni krvni pritisak premašuje vrednost od 80 mm Hg.

10. Primena prema zahtevu 8, naznačena time, što se simvastatin primenjuje u dnevnoj dozi od oko 0.009 mg/kg telesne težine do 6.43 mg/kg telesne težine oralnim putem i da se telmisartan ili njegov polimorf ili njegova so primenjuju u dnevnoj dozi od oko 0.143 mg/kg do 7.143 mg/kg telesne težine oralnim putem.

11. Primena prema zahtevu 8, naznačena tome, što se simvastatin primenjuje u dnevnoj dozi od oko 0.286 mg/kg telesne težine parenteralnim putem i da se telmisartan ili njegov polimorf ili njegova so primenjuju u dnevnoj dozi od oko 0.286 mg/kg telesne težine parenteralnim putem.

12. Postupak za lečenje osoba kod kojih je indikovana prevencija ili lečenje kardiovaskularnih, kardiopulmonalnih ili bubrežnih oboljenja, naznačen time, što se primenjuje farmaceutska kompozicija koja sadrži antagonist receptora za angiotenzin II telmisartan ili jednu od njegovih soli i inhibitor HMG-CoA-reduktaze simvastatin.

13. Farmaceutska kompozicija za lečenje ljudi ili sisara kod kojih je indikovana prevencija ili lečenje kardiovaskularnih, kardiopulmonalnih ili bubrežnih oboljenja, koja uključuje telmisartan u kombinaciji sa simvastatinom i opciono sa jednim ili više ekscipijenata.

14. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 13, naznačena time, što formulacija farmaceutske kompozicije sadrži 20-200 mg telmisartana i 2.5-40 mg simvastatina.

15. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 14, naznačena tome, što je odnos simvastatina prema telmisartanu ili njegovom polimorfu ili njegovoj soli od 1:2 do 1:16 (bazirano na težini).

16. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 13, naznačena time, što su dve aktivne supstance dodatno kombinovane sa diuretikom.

17. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 16, naznačena time, što formulacija farmaceutske kompozicije sadrži 10-50 mg HCTZ ili hlortalidona.

18. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 13 za istovremeno, odvojeno ili sekcencijalno lečenje aktivnim supstancama.