[go: up one dir, main page]

RS20050461A - Primena kombinacije koja obuhvata inhibitor nenukleotidne reverzne transkriptaze (nnrti) sa inhibitorom citohroma p450, kao što su inhibitori proteaze - Google Patents

Primena kombinacije koja obuhvata inhibitor nenukleotidne reverzne transkriptaze (nnrti) sa inhibitorom citohroma p450, kao što su inhibitori proteaze

Info

Publication number
RS20050461A
RS20050461A YUP-2005/0461A YUP20050461A RS20050461A RS 20050461 A RS20050461 A RS 20050461A YU P20050461 A YUP20050461 A YU P20050461A RS 20050461 A RS20050461 A RS 20050461A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
compound
inhibitor
pharmaceutically acceptable
cytochrome
Prior art date
Application number
YUP-2005/0461A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Graham Cordingley
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International Gmbh.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International Gmbh., filed Critical Boehringer Ingelheim International Gmbh.,
Publication of RS20050461A publication Critical patent/RS20050461A/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/75—Rutaceae (Rue family)
    • A61K36/752—Citrus, e.g. lime, orange or lemon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Poboljšani postupak za primenu NNRTI u lečenju HIV-1 infekcije, koji obuhvata davanje ljudima koji imaju potrebu za lečenjem HIV-1 infekcije terapeutski efikasne količine pomenutog NNRTI ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i određene količine inhibitora citohroma P450 koja je dovoljna da podigne, poboljša ili produži koncentraciju pomenutog NNRTI u plazmi.

Description

PRIMENA KOMBINACIJE KOJA OBUHVATA INHIBITOR NENUKLEOTIDNE REVERZNE TRANSKRIPTAZE (NNRTI) SA INHIBITOROM CITOHROMA P450, KAO ŠTO SU INHIBITORI
PROTEAZE
OBLAST TEHNIKE
Predmetni pronalazak se odnosi na poboljšani postupak za primenu jedinjenja formule I u lečenju HIV-1 infekcije.
STANJE TEHNIKE
Jedinjenje formule I je inhibitor nenukleotidne reverzne transkriptaze HIV-1. Njegov hemijski naziv je 5,11 - dihidro -11 - etil - 5 - metil - 8 - {2 - {(1 - oksido - 4 - hinolinil) oksi}etil} - 6H - dipirido[3,2 - b :2', 3' - e] [1,4]diazepin - 6 - on i njegova hemijska struktura je prikazana dole.
Sinteza i primena jedinjenja formule I u lečenju HTV infekcije je opisana u US patentu 6,420,359.
Sve do sada nije bilo dovoljno podataka o metabolizmu jedinjenja formule I kod ljudi i uticaju koji taj metabolizam može imati na njegovu farmakokinetiku, a osim toga ni o njegovoj praktičnoj primeni kao leka.
OPIS PRONALASKA
Sada je otkriveno daje jedinjenje formule I podložno iznenađujuće brzom metabolizmu od strane citohroma P450, a naročito izoforme CYP3A4. Činjenica da se jedinjenje formule I tako brzo metaboliše od strane citohroma P450 do sada nije bila poznata i ova činjenica predstavlja problem koji do sada nije bio obrađivan: metabolizam jedinjenja formule I od strane citohroma P450 je toliko brz daje vrlo teško održavali terapeutski efikasan nivo jedinjenja formule I u krvi.
Pronalazak pruža rešenje za ovaj novootkriveni problem: utvrđeno je da farmakokinetika jedinjenja formule I može biti bitno poboljšana uz istovremeno davanje inhibitora citohroma P450, a posebno inhibitora CYP3A4. Utvrđeno je da kada se ono daje istovremeno sa inhibitorom citohroma P450, a posebno sa inhibitorom CYP3A4, onda se lako postižu terapeutski efikasni nivoi jedinjenja formule I u krvi. Inhibicija enzimske aktivnosti citohroma P450, a posebno inhibicija CYP3A4, služi za usporenje metabolizma jedinjenja formule I i time bitno poboljšava farmakokinetiku leka, tako da treba davati manju dozu za postizanje terapeutskog efekta. Takođe se postižu viši nivoi u krvi.
Tako je pronalaskom realizovan poboljšani metod primene jedinjenja formule I u lečenju HIV-1 infekcije. U najširem smislu, ovaj postupak podrazumeva istovremeno davanje ljudima kojima je potrebno lečenje HIV-1 infekcije određene količine jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i određene količine bar jednog farmaceutski prihvatljivog inhibitora citohroma P450, a posebno inhibitora CYP3A4, koja je dovoljna da bitno spreči enzimsku aktivnost citohroma P450, a posebno CYP3A4, i da time omogući da data količina jedinjenja formule I bude terapeutski efikasna. Smatra se daje terapeutski efekt postignut onda kada postoji smanjenje brzine replikacije virusa.
Predmetnim pronalaskom takođe je realizovan i postupak za povećanje nivoa jedinjenja formule I u ljudskoj krvi koji obuhvata istovremeno davanje ljudima kojima je potrebno lečenje HIV-1 infekcije određene količine jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i određene količine bar jednog farmaceutski prihvatljivog inhibitora citohroma P450, a posebno inhibitora CYP3A4, koji je dovoljan da bitno umanji enzimsku aktivnost citohroma P450, a posebno CYP3A4, da bi tako usporio metabolizam leka i poboljšao i produžio trajanje izloženosti jedinjenju formule I.
Shodno tome pronalaskom je obuhvaćena primena napred i u nastavku opisane kombinacije za proizvodnju leka sa poboljšanom farmakinetikom jedinjenja formule I.
Osim toga pronalaskom je obuhvaćena primena napred i u nastavku opisane kombinacije za proizvodnju leka za podizanje nivoa jedinjenja formule I u ljudskoj krvi.
Dalje, pronalaskom je obuhvaćena kombinacija terapeutski delotvorne količine jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i one količine inhibitora citohroma P450, koja je delotvorna za poboljšanje farmakokinetike jedinjenja formule I.
Pronalaskom je takođe obuhvaćena farmaceutska kompozicija koja obuhvata kombinaciju koja je opisana napred i u nastavku i farmaceutski prihvatljivi nosač.
Dalje, pronalaskom je obuhvaćen skup komponenata koji sadrži napred i u nastavku opisanu kombinaciju karakterisanu time što (a) prva komponenta sadrži jedinjenje formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i bar jedan farmaceutski prihvatljivi nosač, i (b) druga komponenta sadrži inhibitor citohroma P450 i bar jedan farmaceutski prihvatljivi nosač.
Pronalaskom je takođe obuhvaćen postupak za profilaksu ili lečenje HIV infekcije kod ljudi istovremenim davanjem ljudima kojima je potrebno takvo lečenje kombinacije koja je opisana napred i u nastavku.
Pronalaskom je takođe obuhvaćena primena kombinacije koja je opisana napred i u nastavku za proizvodnju lekova za profilaksu i lečenje HIV infekcije kod ljudi.
Osim toga, predmetnim pronalaskom je obuhvaćena primena jedinjenja formule I ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli u proizvodnji lekova koji sadrže kombinaciju koja je opisana napred i u nastavku za profilaksu ili lečenje EW infekcije kod ljudi.
Pronalaskom je takođe obuhvaćena primena inhibitora citohroma P450 u proizvodnji leka koji sadrži kombinaciju koja je opisana napred i u nastavku za profilaksu ili lečenje HIV infekcije kod ljudi.
Osim toga, predmetnim pronalaskom je obuhvaćena primena jedinjenja formule I ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli u proizvodnji lekova za profilaksu ili lečenje HIV infekcije kod ljudi u kombinaciji sa inhibitorom citohroma P450.
Osim toga, predmetnim pronalaskom je obuhvaćena primena inhibitora citohroma P450 u proizvodnji lekova za profilaksu ili lečenje Hr7 infekcije kod ljudi u kombinaciji sajedinjenjem formule I ili njegovim farmacetski prihvatljivim solima.
U okviru pronalaska, poželjna je inhibicija enzimske aktivnosti citohroma P450, a naročito CYP3A4, tako da se ta aktivnost smanji bar za polovinu. U cilju postizanja maksimalnog mogućeg poboljšanja farmakokinetike, poželjnije je da se celokupna pomenuta enzimska aktivnost bitno smanji.
Izraz "farmaceutski prihvatljiv11 se ovde odnosi na ona svojstva i/ili supstance koje su prihvatljive za pacijenta sa farmakološkog/toksikološkog stanovišta i za proizvodnju lekova sa fizičko/hernijskog stanovišta u pogledu kompozicije, formulacije, stabilnosti, prihvatljivosti za pacijenta i
bioraspoloživosti.
Izraz "inhibitor citohroma P45011 ili "inhibitor CYP3A4" ili11 inhibitor CYP 450" se ovde koristi da označi bilo koji član klase lekova i/ili prirodnih proizvoda koji inhibiraju bar CYP3A4 izoformu citohroma P450. Ova klasa obuhvata amprenavir, atazanavir, klaritromicin, ciklosporin, diltiazem, eritromicin, itrakonazol, indinavir, ketokonazol, mibefradil, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, vitamin E, bergamotin, dihidroksibergamotin i sok od grejpfruta, ali nije ograničena na njih. Videu* GK Dresser et al. Clin Pharmacokinetics 2000 Jan; 38(1): 41 - 57 za pregled klinički relevantnih inhibitora CYP3A4. U kontekstu predmetnog pronalaska najpoželjniji inhibitor CYP3A4 je ritonavir.
Izraz "lečenje" ovde označava primenu antivirusnog aktivnog jedinjenja prema pronalasku u kombinaciji ili alternaciji prema predmetnom pronalasku za smanjenje ili eliminisanje simptoma virusne infekcije i/ili smanjenje broja virusa u pacijentu.
Izraz "lečenje" ili "profilaksa" ovde označava primenu antivirusnog aktivnog jedinjenja prema pronalasku u kombinaciji ili alternaciji prema pronalasku posle izlaganja jedinke virusu, ali pre pojave simptoma bolesti, i/ili pre detekcije virusa u krvi. Izraz "prevencija" ili "profilaksa" obuhvata prevenciju prenosa sa majke na dete, pri čemu se majka leči perinatalno (neposredno pre porođaja) i opciono za vreme laktacije.
U praksi je moguće primeniti pronalazak davanjem ili jednog inhibitora CYP 450 ili više od jednog inhibitora CYP 450. Pronalazak obuhvata obe alternative.
U okviru predmetnog pronalaska, izraz "istovremeno davanje" se odnosi na davanje i jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i inhibitora CYP 450 ili više inhibitora CYP 450 u toku istog 24 - časovnog perioda. Ovi lekoviti agensi se mogu davati kao posebne različite dozažne
forme ili mogu biti kombinovani u jedinstvenu dozažnu formu.
Tako kombinacija prema pronalasku može obuhvatati jedinjenje formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i inhibitor citohroma P450 formulisane kao jedna kompozicija ili kao posebne kompozicije.
Primer posebne (odvojene) kompozicije je skup komponenti koji obuhvata
(a) prvu komponentu koja sadrži jedinjenje formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i bar jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, i (b) drugu komponentu koja sadrži inhibitor citohroma P450 i bar jedan farmaceutski prihvatljivi nosač.
U kontekstu kombinacija, postupaka i primena prema pronalasku poželjna količina jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je terapeutski efikasna količina, pri čemu se podrazumeva "terapeutski efikasna" u kontekstu pronalaska, tj. kada se jedinjenje formule I daje istovremeno sa inhibitorom citohroma P450. Poželjna količina jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je u opsegu od 50 mg do 3000 mg, a posebno u opsegu od 50 mg do 300 mg. Najpoželjnije je daje u opsegu od 100 mg do 300 mg.
U kontekstu kombinacija, postupaka i primena prema pronalasku poželjno je da količina inhibitora citohroma P450 bude takva da se poboljša farmakokinetika jedinjenja formule I. U kontekstu pronalaska, farmakokinetika jedinjenja formule I je poboljšana kada je koncentracija navedenog jedinjenja formule I u plazmi povećana, poboljšana ili produžena u poređenju sa davanjem navedenog jedinjenja formule I bez kombinacije sa inhibitorom citohroma P450. Alternativno, može se reći da se u kontekstu pronalaska poboljšanje farmakokinetike jedinjenja formule I postiže onda kada se metabolizam jedinjenja formule I od strane citohroma P450 smanji, a prvenstveno se smanji bar za jednu trećinu, još je poželjnije da se smanji za jednu polovinu, a najpoželjnije bar za dve trećine u poređenju sa metabolizmom jedinjenja formule I koje se daje bez kombinacije sa inhibitorom citohroma P450.
Dalje, poželjna količina inhibitora citohroma P450 je takva da se smanji enzimska aktivnost citohroma P450, a posebno izoforme CYP3A4, pri čemu je poželjno da se smanji bar za polovinu sa ciljem da se poboljša farmakokinetika jedinjenja formule I. Najpoželjnije je da određena količina bude izabrana tako da bitno smanji celokupnu enzimsku aktivnost sa ciljem da se dobije maksimalno farmakokinetičko poboljšanje.
U slučaju u kome je ritonavir ili njegova farmaceutski prihvatljiva so odabran kao inhibitor citohroma P450, poželjna količina jedinjenja formule I ili njegovih soli je u opsegu od 30 mg do 1000 mg, a posebno u opsegu od 30 mg do 500 mg, te još poželjnije u opsegu od 30 mg do 300 mg. Najpoželjniji je opseg od 30 mg do 200 mg.
Postupci kojima se mogu pripremati jedinjenja formule I, farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje formule I i njihova primena u lečenju HIV-1 infekcije su opisani u US patentu 6,420,359.
Kao što je opisano u nastavku u primerima 1 i 2, jedinjenje formule I koje se daje istovremeno sa subterapeutskom dozom ritonavira povećava nivo dejstva i dužinu dejstva jedinjenja formule I u plazmi. Istovremeno davanje ritonavira i jedinjenja formule I, iako rezultira niskim nivoom ritonavira u krvi, rezultira povećanjem koncentracije u plazmi jedinjenja formule I u toj meri da mala doza jedinjenja formule I ima veće terapeutsko dejstvo od mnogo veće doze samog jedinjenja formule I. To je rezultat ne samo povećanja koncentracije u plazmi jedinjenja formule I, već i usporavanja eliminacije jedinjenja formule I.
Postupci kojima se može dobijati ritonavir ((2S, 3S, 5S) - 5 - (N - (N - ((N - metil - N - ((2 - izopropil - 4 - tiazoli) metil) amino)karbonil) - L- valinil)amino) - 2 - (N - ((5 - tiazoli)metoksikarbonil)amino) -1, 6 - difenil - 3 - hidroksiheksan) su opisani u PCT prijavi patenta br. WO 94/14436, objavljenoj 7. jula 1994, i prijavi patenta US Ser. br. 08/469,965, podnetoj 6. juna 1995.
Jedinjenje formule I i inhibitor citohroma P450 korišćeni u metodama prema predmetnom pronalasku mogu biti ili u slobodnom obliku ili u zaštićenom obliku na jednoj ili više od preostalih (koje prethodno nisu bile zaštićene) karboksilnih, amino, hidroksi ili drugih reakcionih grupa. Zaštitne grupe mogu biti bilo koje poznate iz stanja tehnike. Primeri azotnih i kiseoničnih zaštitnih grupa su opisani u T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Svnthesis, Wiley, N. Y., (1981); J. F. W. McOmie, ed. Protective Groups in Organic Chemistrv, Plenum Press (1973); i J. Fuhrhop and G. Benzlin, Organic Svnthesis, Verlag Chemie (1983). U azotne zaštitne grupe spadaju t-butoksikarbonil (BOC), benziloksikarbonil, acetil, alil, ftalil, benzil, benzoil, tritil i slične.
Metode prema predmetnom pronalasku omogućavaju korišćenje farmaceutski prihvatljivih soli i /ili hidrata jedinjenja formule I i inhibitora citohroma P450. Farmakološki prihvatljive soli se odnose na one soli za koje bi hemičaru koji je stručnjak u oblasti proizvodnje lekova bilo očigledno da su ekvivalentne polaznom jedinjenju po svojstvima kao što su formulacija, stabilnost, prihvatljivost za pacijenta i bioraspoloživost. Soli inhibitora citohroma P450 i jedinjenja formule I mogu obuhvatiti bis - soli, kao što su bis - natrijumove, bis - kalijumove i bis - kalcijumove soli, pri čemu je bis - natrijumova so najpoželjnija.
Metode prema predmetnom pronalasku su korisne za lečenje pacijenata zaraženim sojem 1 virusa humane imunodeficijencije (human immunodeficiencv virus) (HrV-1), što rezultira sindromom stečene imunodeficijencije (acquired immunodeficiency svndrome) (AIDS) i srodnim bolestima. U slučaju ovakve indikacije, jedinjenje formule I i ritonavir mogu se davati oralnim, intranazalnim, transdermalnim, subkutanim i parenteralnim (uključujući intramuskularni i intravenozni) putem
kao što je opisano u nastavku.
Iako se prema predmetnom pronalasku može koristiti širok spektar inhibitora citohroma P450, kao što je napred naglašeno ritonavir je najpoželjniji inhibitor. Tako će pronalazak biti detaljno opisan eksperimentima koji pokazuju, sa više detalja, kako se može primenjivati istovremeno davanje jedinjenja formule I i ritonavira.
Subterapeutska doza ritonavira 100 mg, data 12 sati pre jedinjenja formule I i data istovremeno sa njim je klinički ispitivana za studiju o interakciji lek - lek ritonavira i jedinjenja formule I. Pokazalo se da doza proučavanog ritonavira ima bitno i značajno dejstvo na jedinjenje formule I povećanjem ili poboljšanjem i produženjem koncentracije jedinjenja formule I u plazmi. Osim toga, koncentracija u plazmi jedinjenja formule I se takođe može promeniti promenom doze jedinjenja formule I, ali produženje koncentracije u plazmi nije moglo biti postignuto promenom doze jedinjenja formule I. Ovi rezultati pokazuju da se željeni nivo jedinjenja formule I u plazmi može postići i održati pomoću različitih, ali pravilno odmerenih doza sa kombinacijama sa ritonavirom. Ova farmakokinetička interakcija lekova je potencijalno od velikog kliničkog značaja iz više razloga u koje spadaju: ■ veća antivirusna aktivnost jedinjenja formule I, pošto antivirusna aktivnost zavisi od nivoa i dužine trajanja nivoa leka u plazmi, ■ mogućnost smanjenja davane doze jedinjenja formule I, što može poboljšati reakciju pacijenta na antivirusnu terapiju, ■ mogućnost smanjenja neželjenih efekata, pošto je potrebna manja količina jedinjenja formule I za postizanje željenog antivirusnog efekta.
Najmanja testirana doza ritonavira od 100 mg koja je davana dva puta dnevno je odabrana iz razloga što je to jedina doza u tabletama koja je danas komercijalno raspoloživa. U toj dozi ritonavir je povećao koncentraciju jedinjenja formule I u plazmi skoro 40 puta, što je izmereno na delu ispod krive.
Poluživot jedinjenja formule I bez ritonavira je bilo oko 2 sata za pojedinačne doze u opsegu od 1 - 100 mg, što je činilo da njegova klinička upotreba bude ispod optimalne. Posle istovremenog davanja sa 100 mg ritonavira, poluživot je produžen na 15 časova, što čini jedinjenje formule I i nisku dozu ritonavira poželjnom kombinacijom lekova u terapiji SIDE.
Stručnjacima iz ove oblasti je jasno kako da formulišu jedinjenja prema ovom pronalasku u pogodne farmaceutske dozažne forme. Primeri dozažnih formi obuhvataju oralne formulacije, kao što su
tablete i kapsule, ili parenteralne formulacije, kao što su sterilni rastvori.
Za oralnu upotrebu se mogu pripremiti čvrste ili tečne dozažne forme. Čvrste kompozicije se pripremaju mešanjem jedinjenja prema ovom pronalasku sa uobičajenim sastojcima kao što su talk, magnezijum stearat, dikalcijum fosfat, magnezijum aluminijum silikat, kalcijum sulfat, škrob, laktoza, guma arabika, metil celuloza ili funkcionalno slični farmaceutski rastvarači i nosači. Kapsule se pripremaju mešanjem jedinjenja prema ovom pronalasku sa inertnim farmaceutskim rastvaračem i stavljanjem smeše u kapsulu odgovarajuće veličine od tvrdog želatina. Kapsule od mekog želatina se pripremaju mašinskim kapsuliranjem smese jedinjenja prema ovom pronalasku sa odgovarajućim inertnim uljem, kao što je biljno ulje ili laki tečni vazelin. Sirupi se pripremaju rastvaranjem jedinjenja prema ovom pronalasku u vodenom nosaču i dodavanjem šećera, aromatičnih poboljšavača ukusa i konzervansa. Eliksiri se pripremaju korišćenjem hidroalkoholnih nosača, kao što je etanol, pogodnih zaslađivača, kao što su šećer ili saharin, i aromatičnih poboljšavača ukusa. Suspenzije se pripremaju sa vodenim nosačem i sredstvom za suspendovanje, kao što su guma arabika, guma traganta ili metil celuloza.
Porast bioraspoloživosti zajedno sa produženjem poluživota ima potencijal da efektivno smanji potrebnu dozu jedinjenja formule I za faktor 30 puta.
Kada se jedinjenja prema ovom pronalasku daju parenteralno, mogu se davati injekcijom ili intravenskom infuzijom. Parenteralni rastvori se pripremaju rastvaranjem jedinjenja prema ovom pronalasku u vodenom nosaču i filtriranjem rastvora uz sterilizaciju pre nego što se njime napuni odgovarajuća bočica ili ampula koja se može hermetički zatvoriti. Parenteralni rastvori se pripremaju u suštini na isti način, osim što se kao nosač koristi sterilna suspenzija i jedinjenja prema ovom pronalasku se sterilišu etilen oksidom ili pogodnim gasom pre njihovog suspendovanja u nosaču.
Stručnjaci iz ove oblasti će lako odrediti analogne načine davanja, doziranje ili učestalost davanja i oni zavise od starosti, težine, opšteg fizičkog stanja ili drugih kliničkih simptoma specifičnih za pacijenta koji se leči.
Pošto je pronalazak uopšteno opisan, isti će biti mnogo razumljiviji uz poziv na sledeće primere koji su navedeni isključivo u cilju daljeg objašnjenja i ni na koji način nisu limitirajući.
PRIMER
Farmakokinetička interakcija između dva leka - jedinjenja formule I i ritonavira
Materijali i metodi
Proučavana je jedna grupa tretiranih kojoj je davana pojedinačna doza da bi se utvrdio potencijal farmakokinetičke interakcije dva leka - jedinjenja formule I kao inhibitora proteaze i ritonavira. Jedinjenje formule I je davano kao rastvor sa pomoćnim materijama koji je sadržao 5 ili 12.5 mg jedinjenja formule I, dok je ritonavir davan kao gotov proizvod od 100 mg (Norvir) 12 časova ranije i istovremeno sa jedinjenjem formule I. Referentni farmakokinetički podaci za jedinjenje formule I su dobijeni za pojedinačne doze do nivoa od 100 mg. Istovremeno davani lekovi su poređeni sa referentnim podacima. Studija je vršena na zdravim dobrovoljcima. Farmakokinetičke analize su vršene na osnovu rezultata dobijenih na ovim subjektima.
Farmakokinetički i statistički metodi:
Farmakokinetički parametri kao što su AUC, Cmax, tmax, oralna čistoća i vreme poluživota su određeni korišćenjem standardnih neodeljivih tehnika.
Rezultati:
Efekti ritonavira na jedinjenje formule I:
Srednje koncentracije u plazmi (SD) jedinjenja formule I posle davanja jedinjenja formule I samog ili u kombinaciji sa ritonavirom (RTV) su prikazane u Tabeli 1 i na Fig. 1. Farmakokinetičke procene jedinjenja formule I sve do oralne doze od 100 mg su prikazane u Tabeli 2. Srednja vrednost Cmax jedinjenja formule I se povećala 5-6 puta u prisustvu ritonavira, dok su se srednje vrednost AUC jedinjenja formule I povećale skoro 40 puta zbog produženog poluživota sa 2 časa na 15 časova (prikazano na Fig. 1).
Diskusija:
Rezultati ovog ispitivanja su otkrili značajnu farmakokinetičku interakciju koja uključuje jedinjenje formule I i ritonavir. Pokazano je da ritonavir usporava metabolizam lekova koji su za citohrome P450 3A (CYP3A) supstrati (CYP3A je glavni P450 izoform za fazu I metabolizma jedinjenja formule I) i da uzrokuje apsorpciju kroz inhibiciju p - glikoproteina. Slično tome, koncentracija ritonavira u plazmi se smanjuje jedinjenjima poznatim po ubrzanju metabolizma (kao što je rifampin).
Očekuje se da će manje doze ritonavira koje su davane u ovoj studiji biti dovoljne da bitno povećaju koncentraciju u plazmi jedinjenja formule I.

Claims (25)

1. Kombinacija terapeutski efikasne količine jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i određene količine inhibitora citohroma P450 koja je efikasna u poboljšanju farmakokinetike jedinjenja formule I.
2. Kombinacija prema zahtevu 1, naznačena time, što je inhibitor citohroma P450 inhibitor CYP3A.
3. Kombinacija prema zahtevu 2, naznačena time, što je inhibitor citohroma P450 izabran iz grupe koja obuhvata amprenavir, atazanavir, klaritromicin, ciklosporin, diltiazem, eritromicin, itrakonazol, indinavir, ketokonazol, mibefradil, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, vitamin E, bergamotin, dihidroksibergamotin, sok od grejpfruta i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
4 Kombinacija prema zahtevu 3, naznačena time, što je inhibitor citohroma P450 ritonavir ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
5. Kombinacija prema jednom ili više prethodnih zahteva, naznačena količinom od 50 mg do 3000 mg jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
6. Kombinacija prema zahtevima 4 ili 5, naznačena količinom od 30 mg do 500 mg ritonavira ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
7. Kombinacija prema jednom ili više zahteva od 1 do 6, naznačena time, što su jedinjenje formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i inhibitor citohroma P450 formulisani kao jedinstvena kompozicija.
8. Kombinacija prema jednom ili više zahteva od 1 do 6, naznačena time, što su jedinjenje formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i inhibitor citohroma P450 formulisani kao posebne kompozicije.
9. Farmaceutska kompozicija koja sadrži kombinaciju prema jednom ili više zahteva od 1 do 8 i bar jedan farmaceutski prihvatljivi nosač.
10. Skup komponenti koji sadrži kombinaciju prema jednom ili više zahteva od 1 do 8, naznačen time što (a) prva komponenta sadrži jedinjenje formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i bar jedan farmaceutski prihvatljivi nosač, i (b) druga komponenta sadrži inhibitor citohroma P450 i bar jedan farmaceutski prihvatljivi nosač.
11. Metod za profilaksu i lečenje HIV infekcije kod ljudi koji obuhvata istovremeno davanje ljudima koji imaju potrebu za takvim lečenjem kombinacije prema jednom ili više zahteva od 1 do 8.
12. Primena kombinacije prema jednom ili ili više zahteva od 1 do 8 za proizvodnju leka za profilaksu ili lečenje HIV infekcije kod ljudi.
13. Primena jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji leka koji sadrži kombinaciju prema jednom ili više zahteva od 1 do 8 za profilaksu ili lečenje HIV infekcije kod ljudi.
14. Primena inhibitora citohroma P450 u proizvodnji leka koji sadrži kombinaciju prema jednom ili više zahteva od 1 do 8 za profilaksu ili lečenje HIV infekcije kod ljudi.
15. Primena jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji leka za profilaksu ili lečenje HrV infekcije kod ljudi u kombinaciji sa inhibitorom citohroma P450.
16. Primena inhibitora citohroma P450 u proizvodnji leka za profilaksu ili lečenje HIV infekcije kod ljudi u kombinaciji sa jedinjenjem formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.
17. Metod za poboljšanje farmakokinetike jedinjenja formule I, koji obuhvata istovremeno davanje ljudima koji imaju potrebu za takvim lečenjem kombinacije prema jednom ili više zahteva od 1 do 8.
18. Primena kombinacije prema jednom ili više zahteva od 1 do 8 za proizvodnju leka za poboljšanje farmakokinetike jedinjenja formule I.
19. Metod za povećanje nivoa jedinjenja formule I u ljudskoj krvi koji obuhvata istovremeno davanje ljudima koji imaju potrebu za takvim lečenjem kombinacije prema jednom ili više zahteva od 1 do 8.
20. Primena kombinacije prema jednom ili više zahteva od 1 do 8 za proizvodnju leka za povećanje nivoa jedinjenja formule I u ljudskoj krvi.
21. Metod za lečenje HIV-1 infekcije kod ljudi koji boluju od HIV-1 infekcije, pri čemu taj metod obuhvata istovremeno davanje jedinjenja formule I i jednog ili više inhibitora CYP 450, pri čemu se pomenuti inhibitori daju u količini koja je dovoljna da smanji metabolizam jedinjenja formule I pod dejstvom CYP 450 bar za polovinu.
22. Metod prema zahtevu 21, pri čemu se količina jedinjenja formule I koja se daje čini terapeutski efikasnom istovremenim davanjem sa inhibitorom ili inhibitorima CYP450.
23. Metod prema zahtevu 21, pri čemu je metabolizam jedinjenja formule I koja se daje pod dejstvom CYP 450 smanjen bar za polovinu istovremenim davanjem inhibitora CYP 450.
24. Metod prema zahtevima 21,22 ili 23, pri čemu je inhibitor CYP 450 izabran iz grupe koja obuhvata amprenavir, atazanavir, klaritromicin, ciklosporin, diltiazem, eritromicin, itrakonazol, indinavir, ketokonazol, mibefradil, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, vitamin E, bergamotin, dihidroksibergamotin i sok od grejpfruta.
25. Metod prema zahtevima 21,22 ili 23, pri čemu je inhibitor CYP 450 ritonavir.
YUP-2005/0461A 2002-12-16 2003-12-15 Primena kombinacije koja obuhvata inhibitor nenukleotidne reverzne transkriptaze (nnrti) sa inhibitorom citohroma p450, kao što su inhibitori proteaze RS20050461A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43369002P 2002-12-16 2002-12-16
PCT/EP2003/014224 WO2004054586A1 (en) 2002-12-16 2003-12-15 Use of a combination containing a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (nnrti) with an inhibitor of cytochrome p450, such as protease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20050461A true RS20050461A (sr) 2007-08-03

Family

ID=32595224

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2005/0461A RS20050461A (sr) 2002-12-16 2003-12-15 Primena kombinacije koja obuhvata inhibitor nenukleotidne reverzne transkriptaze (nnrti) sa inhibitorom citohroma p450, kao što su inhibitori proteaze

Country Status (20)

Country Link
US (2) US20040152625A1 (sr)
EP (1) EP1575595A1 (sr)
JP (1) JP2006511538A (sr)
KR (1) KR20050085681A (sr)
CN (1) CN1726041A (sr)
AU (1) AU2003296647A1 (sr)
BR (1) BR0317095A (sr)
CA (1) CA2510143A1 (sr)
EA (1) EA200500894A1 (sr)
EC (1) ECSP055854A (sr)
HR (1) HRP20050557A2 (sr)
IL (1) IL169099A0 (sr)
MX (1) MXPA05005773A (sr)
NO (1) NO20053455L (sr)
NZ (1) NZ541187A (sr)
PL (1) PL376900A1 (sr)
RS (1) RS20050461A (sr)
UA (1) UA81003C2 (sr)
WO (1) WO2004054586A1 (sr)
ZA (1) ZA200502947B (sr)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1944042A1 (en) 2003-10-27 2008-07-16 Vertex Pharmceuticals Incorporated Combinations for HCV treatment
US7388008B2 (en) 2004-08-02 2008-06-17 Ambrilia Biopharma Inc. Lysine based compounds
EP1877091B1 (en) * 2005-04-27 2015-03-25 TaiMed Biologics, Inc. Method for improving pharmacokinetics of protease inhibitors and protease inhibitor precursors
JP2009517412A (ja) 2005-11-30 2009-04-30 アンブリリア バイオファーマ インコーポレイテッド アスパルチルプロテアーゼ阻害物質のリジンベースのプロドラッグ及びその調製方法
CN1907138B (zh) * 2006-08-11 2011-01-12 华南师范大学 一种沙田柚子汁提取物及其提取方法和应用
AU2007337830A1 (en) 2006-09-21 2008-07-03 Ambrilia Biopharma Inc. Benzenesulfonamide derivatives as HIV protease inhibitors
KR20130130875A (ko) 2009-02-27 2013-12-02 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Ｃ형 간염 바이러스 억제제
EP2421527B1 (en) * 2009-04-25 2018-06-13 F.Hoffmann-La Roche Ag Methods for improving pharmacokinetics
MX2011012155A (es) 2009-05-13 2012-02-28 Enanta Pharm Inc Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c.
EP2512480A4 (en) 2009-12-14 2013-05-15 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
WO2014013014A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Fundació Privada Centre De Regulació Genòmica (Crg) Jak inhibitors for activation of epidermal stem cell populations
WO2018041989A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for diagnosing and treating refractory celiac disease type 2
US20220177978A1 (en) 2019-04-02 2022-06-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions
EP3955920A1 (en) 2019-04-16 2022-02-23 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Use of jak inhibitors for the treatment of painful conditions involving nav1.7 channels
EP4526469A1 (en) 2022-05-16 2025-03-26 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for assessing the exhaustion of hematopoietic stems cells induced by chronic inflammation

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5696270A (en) * 1989-05-23 1997-12-09 Abbott Laboratories Intermediate for making retroviral protease inhibiting compounds
IL111991A (en) * 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
US6037157A (en) * 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
JP2001518899A (ja) * 1997-04-07 2001-10-16 トライアングル ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 他の抗ウイルス剤との組合せにおけるｍｋｃ−４４２の使用
EP1126847A1 (en) * 1998-11-04 2001-08-29 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Method for improving the pharmacokinetics of tipranavir
US6391919B1 (en) * 2000-01-12 2002-05-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines HIV protease inhibitors
TWI270547B (en) * 2000-06-16 2007-01-11 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
JP4391426B2 (ja) * 2002-09-19 2009-12-24 ベーリンガー インゲルハイム （カナダ） リミテッド 非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター

Also Published As

Publication number Publication date
BR0317095A (pt) 2005-10-25
PL376900A1 (pl) 2006-01-09
CN1726041A (zh) 2006-01-25
EP1575595A1 (en) 2005-09-21
AU2003296647A1 (en) 2004-07-09
JP2006511538A (ja) 2006-04-06
ECSP055854A (es) 2006-01-16
ZA200502947B (en) 2008-01-30
NO20053455L (no) 2005-08-10
HRP20050557A2 (en) 2006-05-31
CA2510143A1 (en) 2004-07-01
US20080096832A1 (en) 2008-04-24
KR20050085681A (ko) 2005-08-29
IL169099A0 (en) 2007-07-04
UA81003C2 (en) 2007-11-26
NZ541187A (en) 2007-12-21
EA200500894A1 (ru) 2006-02-24
MXPA05005773A (es) 2005-08-16
WO2004054586A1 (en) 2004-07-01
US20040152625A1 (en) 2004-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20080096832A1 (en) Method for Improving the Pharmacokinetics of an NNRTI
US6667329B1 (en) Agents with antidepressant action, containing pramipexol and second antidepressant
JP2010528051A (ja) デング感染症の治療または予防のための抗ウイルス薬
JP2010538000A (ja) アレナウイルス感染症を治療するための抗ウイルス薬
HUP0103922A2 (hu) Pramipexolt és egy további antidepresszánst tartalmazó depresszióellenes hatású szer
CN111902140A (zh) 用于预防或治疗瘙痒的含有作为活性成分的hdac6抑制剂的药物组合物
CA2664935A1 (en) Compositions for the treatment of hepatitis c and methods for using compositions for the treatment of hepatitis c
JPH02256663A (ja) 不安および不安抑うつ障害の処置に有用な医薬組成物の調製へのトリフルオロメチルフェニルテトラヒドロピリジンの使用
JP2003523944A (ja) Ｐ−糖タンパク質修飾物質を用いる抗ウィルス療法
US20060229293A1 (en) Compositions for the treatment of hepatitis C and methods for using compositions for the treatment of hepatitis C
KR930007252B1 (ko) 우울증 치료용 약학조성물
US6498173B1 (en) Synergistic combination comprising roflumilast and a pde-3 inhibitor
TW202106690A (zh) 皮膚型紅斑狼瘡之治療
US20040122068A1 (en) Pramipexole for the treatment of HIV dementia
JPWO2004017973A1 (ja) 統合失調症治療剤
WO2005007191A1 (ja) 医薬組成物
AU2017288456A1 (en) Vortioxetine dosing regimes for fast onset of antidepressant effect
US20240269104A1 (en) Method for treating parkinson's disease
US7842702B2 (en) Treatment for irritable bowel syndrome
US12502371B2 (en) Drug for treating and preventing dementia
JP7257091B2 (ja) 認知症の治療及び予防薬
JPS62267227A (ja) 血中尿酸濃度の低下用医薬
HK1085921A (en) Use of a combination containing a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (nnrti) with an inhibitor of cytochrome p450, such as protease inhibitors
WO2021242905A1 (en) Concomitant administration of glucocorticoid receptor modulator relacorilant and cyp2c8 substrates
HK40088174A (zh) 排尿症状治疗剂