[go: up one dir, main page]

RS20050457A - Derivati tetrahidrohinolina - Google Patents

Derivati tetrahidrohinolina

Info

Publication number
RS20050457A
RS20050457A YUP-2005/0457A YUP20050457A RS20050457A RS 20050457 A RS20050457 A RS 20050457A YU P20050457 A YUP20050457 A YU P20050457A RS 20050457 A RS20050457 A RS 20050457A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkoxy
acetyl
phenyl
yield
acid
Prior art date
Application number
YUP-2005/0457A
Other languages
English (en)
Inventor
Cornelis Marius Timmers
Willem Frederik Johan Karstens
Original Assignee
N.V.Organon,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by N.V.Organon, filed Critical N.V.Organon,
Publication of RS20050457A publication Critical patent/RS20050457A/sr
Publication of RS51293B publication Critical patent/RS51293B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na derivate tetrahidrohinolina koji imaju opštu formulu (I), ili na njihovu farmaceutski prihvatljuvu so gde su: R1 i R2 su H ili Me; R3 je H, hidroksi, (1-4C)alkoksi, (di)(1-4C)alkilamino(2-4C)alkoksi ili (2-6C)heterocikloalkil(2-4C)alkoksi; R4 je H, OH (1-4C)alkoksi ili R7; R5 je H, OH, (1-4C)alkoksi ili R7; pod uslovom da ako R4 predstavlja H, tada R5 nije H, OH ili (1-4C)alkoksi, a ukoliko R5 predstavlja H, tada R4 nije H, OH ili (1-4C)alkoksi; R6 je (2-5C)heteroaril, (6C)aril, (3-8C)cikloalkil, (2-6C)heterocikloalkil ili (1-6C)alkil; R7 je amino, (di)(1-4C)amino, (6C)anilkarbonilamino, (6C)arilkarboniloksi ili (2-5C)heteroarilkarbonilamino, (2-5C)heteroarilkarboniloksi, R8-(2-4C)alkilamino, R8-(2-4C)alkoksi, R9-metilamino ili R9-metoksi; R8 je hidroksi, amino, (1-4C)alkoksi, (di)-(1-4C)alkilamino, (2-6C)heterociklo-alkil, (2-6C) heterocikloalkil karbonilamino, (di)(1-4C)alkilamino-karbonilamino, (1-4C)alkoksikarbonilamino, i R9 je aminokarbonil, (di)(1-4C)alkilaminokarbonil, (2-5C)heteroaril ili (6C)aril. Ovaj pronalazak se odnosi takođe na farmaceutske preparate koji sadrže pomenute derivate i na upotrebu tih derivata u regulisanju plodnosti.

Description

DERIVATI TETRAHIDROHINOLINA
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje koje ima modulatorsku aktivnosti prema receptoru FSH, određenije derivat tetrahidrohinolina, na farmaceutski preparat koji sadrži isto, kao i na upotrebu pomenutog jedinjenja u medicinskoj terapiji.
Gonadotropini imaju značajne uloge u raznovrsnim telesnim funkcijama, uključujući metabolizam, regulaciju temperature i reproduktivni proces. Gonadotropini deluju na specifične vrste gonadalnih ćelija, koje iniciraju diferencijaciju između jajnjika i testisa, i steroidogenezu. Na primer, hipofizni gonadotropin FSH (od engl. follicle stimulating hormon, tj. hormon koji stimuliše folikule) igra glavnu ulogu u stimilisanju razvoja i sazrevanju folikula, dok LH (hormon luteinizacije) izaziva ovulaciju (Sharp, R.M.Clin. Endocrinol.1990, 33, 787-807; Dom'nigton i Armstrong,Recent Prog. Horm. Res.,1979, 35, 301-342.) Danas se FSH primenjuje klinički, u kombinaciji sa LH ili hCG, za stimulaciju jajnika, tj. hiperstimulaciju jajnika kod oplođavanjain vitro(IVF) i izazivanja ovulacije kod neplodnih, anovularnih žena (Insler, V.,Int. J. Fertility,1988, 33, 85-97; Navot i Rosenwaks,J. Vitro. Fert. Embryo Transfer,1988, 5, 3-13), kao i kod hipogonadizma muškaraca i neplodnosti muškaraca.
Gonadoropin FSH se oslobađa sa prednjeg dela hipofize, pod uticajem hormona i estrogena za oslobađanje gonadotropina, i iz placente, tokom trudnoće. Kod žena FSH deluje na jajnike, pomažući razvoj folukula, i glavni je hormon za regulisanje lučenja estrogena. Kod mušakraca, FSH je odgovoran za intengritet "semenovoda i deluje na Sertoli-jeve ćelije za podršku stvaranja oplodnih ćelija. Prečišćeni FSH se koristi klinički za tretiranje neplodnosti kod žena i nekih vrsta mana u spermatogenezi kod muškaraca. Gonadotropini koji su predodređeni za terapeutske svrhe mogu se izolovati iz humanog urina kao izvora, i niske su čistoće (Morse, et al.,Amer. J. Reproduct. Immunol. and Microbiology,1988,17, 143). Alternativno, mogu se dobiti i kao rekombinantni genadotropini. Rekombinantni humani FSH je komercijalno dostupan, i koristi se u veštačkoj reprodukciji (Olijve et al.,Mol. Hum. Reprod.,1996, 2, 371; Devroev et al.,Lancet,1992, 339, 1170).
Dejstva hormona FSH su posredovana preko specifičnog receptora membrane plazme, koji je član velike familije receptora kuplovanih sa G-proteinom. Ovi receptori se sastoje od jednog polipeptida sa nekoliko transmembranskih domena i u stanju su da uzajamno reaguju sa GS proteinom, dovodeći, npr. do aktivacije adenilat ciklaze.
Receptor FSH je visoko specifičan cilj u pocesu rasta folikula jajnika i isključivo se izlučuje u jajnicima. Blokiranjem ovog receptora ili inhibiranjem signalizacije koja se normalno indukuje posle aktivacije receptora posredovane sa FSH, poremetiće se razvoj folikula, a time ovulacija i plodnost. Prema tome, antagonisti FSH niske molarne mase, mogli bi formirati osnovu za nove kontraceptive. Takav antagonist FSH bi dovodio do smanjenog razvoja folikula (ne i ovulacije) uz još uvek dovoljno stvaranje estrogena da se izbegnu štetni efekti, npr. na koštanu masu. S druge strane, jedinjenja koja stimulišu aktivniost receptora FSH mogu služiti za imitiranje gonadotropnog efekta prirodnog liganda. Ovaj pronalazak opisuje dobijanje analoga hormona niske molame mase, koji imaju selektivnu modulatornu aktivnost na receptor FSH. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se koristiti ili kao (delimični) agonisti ili (delimični) antagonisti receptora FSH.
Dakle, pronađeno je da sledeća klasa tetrahidrohinolinskih jedinjenja formule I ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, ima modulatornu aktivnost na FSH:
gde su
R<1>i R<2>su H ili Me;
R<3>je H, hidroksi, (1-4C)alkoksi, (di)(1-4C)alkilamino(2-4C)alkoksi ili (2-6)heterocikloalkil(2-4C)alkoksi;
R<4>je H, OH, (1-4C)alkoksi ili R<7>;
R<5>je H, OH, (1-4C)alkoksi ili R<7>; pod uslovom da ako R<4>predstavlja H, tada R<5>nije H, OH ili (1-4C)alkoksi, a ukoliko R<5>predstavlja H, tada R<4>nije H, OH ili (1-4C)alkoksi;
R<6>je (2-5C)heteroaril, (6C)aril, (3-8C)cikloalkil, (2-6C)heterocikloalkil ili (1-6C)alkil;
R<7>je amino, (di)(1-4C)amino, (6C)arilkarbonilamino, (6C)arilkarboniloksi ili (2-5C)heteroarilkarbonilamino, (2-5C)heteroarilkarboniloksi, R<8->(2-4C)alkilamino,R<8->(2-4C)alkoksi,R<9->metilamino iliR<9>-metoksi;
R<8>je hidroksi, amino, (1-4C)alkoksi, (di)-(1-4C)alkilamino, (2-6C)heterocikloalkil, (2-6C)heterocikloalkilkarbonilamino, (di)(1 -4C)alkilaminokarbonilamino, (1-4C)alkoksikarbonilamino, i
R<9>je aminokarbonil, (di)(1-4C)alkilaminokarbonil, (2-5C)heteroaril ili (6C)aril.
R<4>i R<5>se mogu nezavisno birati iz pomenutih grupa i nije potrebno da budu isti.
Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom modulišu funkciju receptora FSH i mogu se koristiti u iste kliničke svrhe kao prirodni FSH, ako se ponašaju kao agonisti, sa prednošću da poseduju izmenjena svojstva stabilnosti i da se mogu različito ordinirati. Ukoliko blokiraju receptor FSH, ona se mogu koristiti npr. kao kontraceptivno sredstvo.
Dakle, modulatori receptora FSH iz ovog pronalaska se mogu koristiti za tretiranje neplodnosti, za kontracepciju i za tretman poremećaja zavisnih od hormona, kao što su kancer dojke, kancer prostate i endometrioza.
Namera je da nazivi koji slede imaju niže označena značenja, onako kako se ista koriste u ovoj prijavi i patentnim zahtevima.
Naziv (1-4C)alkil, kako se ovde koristi, označava račvastu ili ne-račvastu alkil grupu koja ima 1-4 atoma ugljenika, na primer, metil, etil, propil, izopropil, butil, sek-butil i terc-butil.
Naziv (1-6C)alkil, kako se ovde koristi, označava račvastu ili ne-račvastu alkil grupu koja ima 1-6 atoma ugljenika, na primer, metil, etil, propil, izopropil, butil, sek-butil i terc-butil i heksil. Poželjne su (1-5C)alkil grupe, a (1-4C)alkil su naj<p>oželjnije.
Naziv (3-8C)cikloalkil, kako se ovde koristi, označava cikloalkil grupu koja ima 3-8 atoma ugljenika, a to su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Poželjne su (3-6C)cikloalkil grupe.
Naziv (2-6C)heterocikloalkil označava heterocikloalkil grupu koja ima 2-6 atoma ugljenika, poželjno 3-5 atoma ugljenika, i najmanje jedan heteroatom, koji se bira između N, 0 i/ili S, koja može biti spojena preko heteroatima, ukoliko je to izvodivo, ili preko atoma ugljenika. Poželjni heteroatomi su N i 0. Najpoželjnije su piperidinil, piperazinil, morfolinil i pirolidinil.
Naziv (1-4C)alkoksi označava alkoksi grupu koja ima 1-4 atoma ugljenika, a alkil ostatak ima isto značenje koje je ranije definisano. Poželjne su (1-2C)alkoksi grupe.
Naziv (2-4C)alkoksi označava alkoksi grupu koja ima 2-4 atoma ugljenika, a alkil ostatak ima isto značenje koje je ranije definisano.
Naziv (di)(1-4C)alkilamino, kako se ovde koristi, označava amino grupu, monosupstituisanu ili disupstituisanu sa alkil grupom, gde svaka od njih sadrži 1 - 4 atoma ugljenika, i ima isto značenje koje je ranije definisano.
Naziv (6C)aril, kako se ovde koristi, označava fenil grupu, koja opciono može biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između hidroksi, amino, jodo, bromo, hloro, fluoro, nitro, trifluorometil, cijano, fenil, (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, (1 -4C)(di)alkilamino, a alkil, alkoksi i (di)alkilamino ostaci imaju isto značenje kao što je ranije definisano; na primer, fenil, 3,5-dibromofenil, 4-bifenil, 3,5-dihlorofenil, 3-bromo-6-metilamino-fenil, 3-hloro-2,6-dimetoksifenil i 3,5-dimetilfenil.
Naziv (2-5C)heteroaril označava supstituisanu ili nesupstituisanu aromatičnu grupu koja ima 2-5 atoma ugljenika, a sadrži najmanje jedan heteroatom, koji se bira između N, O i/ili S, kao što su imidazol, piridil, pirimidil, tienil ili furil. Supstituenti na heteroaril grupi mogu se birati iz grupe supstituenata koji su navedeni za (6C)aril grupu. Heteroaril grupa može biti spojena preko atoma ugljenika ili heteroatoma, ako je to izvodivo. Poželjne heteroaril grupe su tienil, furil i piridil.
Naziv (di)(1-4C)alkilamino(2^4C)alkoksi, kako se ovde koristi, označava (di)alkilamino grupu, u kojoj alkil ostatak ili alkil ostaci sadrže 1-4 atoma ugljenika, povezana preko amino grupe sa alkil ostatkom alkoksi grupe, koja ima 2-4 atoma ugljenika, gde (di)alkilamino grupa i alkoksi grupa imaju isto značenje koje je definisano ranije.
Naziv (2-6C)heterocikloalkil(2-4C)alkoksi, kako se ovde koristi, označava heterocikloalkil grupu koja ima 2-6 atoma ugljenika, povezanu sa alkil ostatkom alkoksi grupe, koja ima 2-6 atoma ugljenika, gde su alkil grupa i heterocikloalkil grupa definisane ranije.
Naziv (6C)arilkarbonilamino, kako se ovde koristi, označava fenil grupu, opciono supstituisanu sa jednim ili više supstituenata, koji se biraju iz grupe supstituenata navedenih za (6C)aril grupu, povezanu sa karbonil ostatkom karbonilamino grupe, a (6C)aril ostatak ima isto značenje kao što je definisano ranije.
Naziv (6C)arilkarboniloksi, kako se ovde koristi, označava fenil grupu, opciono supstituisanu sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe supstituenata navedenih za (6C)aril grupu, povezanu sa karbonil ostatkom karboksilne grupe, a (6C)aril ostatak ima isto značenje kao što je definisano ranije.
Naziv (2-5C)heteroarilkarbonilamino, kako se ovde koristi, označava heteroaril grupu koja sadrži 2-5 atoma ugljenika, opciono supstituisanu sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe supstituenata navednih za (6C)aril grupu, povezanu sa karbonil ostatkom karbonilamino grupe. Heteroaril ostatak u heterociklokarbonilamino grupi ima isto značenje kao što je definisano ranije.
Naziv (2-5C)heteroairlkarboniloksi, kako se ovde koristi, označava heteroail grupu, koja sadrži 2-5 atoma ugljenika, opciono supstituisanu sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe supstituenata navedenih za (6C)aril, povezanu sa karbonil ostatkom karboniloksi grupe. Heteroaril ostatak u heteroarilkarboniloksi grupi ima isto značenje koje je definisano ranije.
Naziv (2-6C)heterocikloalkilkarbonilamino, kako se ovde koristi, označava heterocikloalkil grupu, koja ima 2-6 atoma ugljenika, povezanu sa karbonil ostatkom karbonilamino grupe, a heterocikloalkil grupa ima isto značenje koje je definisano ranije.
Naziv (di)(1-4C)alkilaminokarbonil, kako se ovde koristi, označava (di)alkilamino grupu, gde alkil grupa ili grupe imaju 1-4 atoma ugljenika, povezanu preko amino grupe sa karbonil grupom, a (di)alkilamino grupa ima isto značenje koje je definisano ranije.
Naziv (di)(1-4C)alkilaminokarbonilamino, kako se ovde koristi, označava (di)alkilamino grupu, gde alkil grupa ili grupe imaju 1-4 atoma ugljenika, povezanu preko amino grupe sa karbonil ostatkom karbonilamino grupe, dajući tako funkcionalnost uree, a (di)alkilamino grupa ima isto značenje koje je definisano ranije.
Naziv (1-4C)alkoksikarbonilamino, kako se ovde koristi, označava grupu koja ima 1-4 atoma ugljenika, povezanu preko karbonil ostatka karbonilamino grupe, dajući tako karbamatnu funkcionalnost, a alkoksi grupa ima isto značenje koje je definisano ranije.
Naziv R<8->(2-4C)alkilamino, kako se ovde koristi, označava da je R<8>grupa spojena preko alkil ostatka (2-4C)alkilamino grupe, koja ima isto značenje kao što je definisano ranije.
Naziv R<8->(2-4C)alkoksi, kako se ovde koristi, označava da je R<8>grupa spojena sa alkil ostatkom (2-4C)alkoksi grupe, koja ima isto značenje kao što je definisano ranije.
Naziv R<9->metilamino, kako se ovde koristi, označava R<9>grupu spojenu preko metil ostatka metilamino grupe.
Naziv R<9->metoksi, kako se ovde koristi, označava R<9>grupu spojenu preko metil ostatka metoksi grupe.
Naziv farmaceutski prihvatljiva so predstavlja one soli koje su, unutar obima medicinskog rasuđivanja, pogodne za upotrebu u kontaktu sa tkivima humanih bića i nižih životinja, bez štetne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i slično, i sa odgovarajućim, razumnim odnosom korist/rizik. Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u stanju tehnike. Mogu se dobiti tokom konačnog izolovanja i prečišćavanja jedinjenja iz ovog pronalaska, ili odvojeno, reakcijom prisutne funkcije slobodne baze sa pogodnom mineralnom kiselinom, kao što je hlorovodonična kiselina, fosforna kiselina ili sumporna kiselina, ili sa organskom kiselinom, kao što su na primer, askorbinska kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina, mlečna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, fumarna kiselina, glikolna kiselina, ćilibarna kiselina, propionska kiselina, sirćetna kiselina, metansulfonska kiselina i slično. Ukoliko je prisutna kiselinska funkcija, ona može reagovati sa organskom ili mineralnom bazom, kao što su natrijum-hidroksid, kalijum-hidroksid ili litijum-hidroksid.
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule I, definisana gore.
U drugoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja u skladu sa Formulom I, gde R<3>predstavlja H, hidroksi ili (1-4C)alkoksi.
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule I, gde R<3>predstavlja H, OH ili (-MC)alkoksi.
U drugoj realizaciji, ovaj pronalazak daje jedinjenja u skladu sa Formulom I, gde R<5>predstavlja OH, (1-4C)alkoksi ili R7
U drugoj realizaciji, ovaj pronalazak daje jedinjenja u skladu sa Formulom I, gde R<6>predstavlja (2-5C)heteroaril, (6C)aril, (3-8C)cikloalkil ili (1-6C)alkil.
U drugoj realizaciji, ovaj pronalazak daje jedinjenja u skladu sa Formulom I, gde R<6>predstavlja (2-5C)heteroaril ili (6C)aril.
U još jednom aspektu heteroaril grupa u R<6>sadrži 4 ili 5 atoma ugljenika.
Ovaj pronalazak odnosi se takođe na jedinjenja u skladu sa Formulom I, gde R<7>predstavlja (di)(1-4C)alkilamino, (2-5C)heteroarilkarbonilamino, (2-5C)heteroarilkarboniloksi, R<8->(2-4C)alkoksi, R<9->metilamino ili R<9->metoksi.
Sledeći aspekt ovog pronalaska su jedinjenja u skladu sa Formulom I, gde R<7>predstavlja (di)(1 -4C)alkilamino, (2-5C)heteroarilkarboniloksi, R<8->(2-4C)alkoksi, R<9->metilamino iliR<9>-metoksi.
Još jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja u skladu sa Formulom I, gde R<7>predstavlja (di)(1-4C)alkilamino, R<8->(2-4C)alkoksi, R<9->metilamino ili R<9->metoksi.
U sledećem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja u skladu sa Formulom I, gde R<8->(2-4C)alkoksi u R<7>predstavljaR<8>-etoksi.
U još jednom aspektu ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja u skladu sa Formulom I, gde R<8->(2-4C)alkilamino u R<7>predstavlja R<8->etilamino.
U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak daje jedinjenja u skladu sa Formulom I, gde R<8>predstavlja amino, (di)(1-4C)alkilamino, (2-6C)heterocikloalkil, (2-6C)hetero-cikloalkilkarbonilamino ili (1-4C)alkoksikarbonilamino.
U drugoj realizaciji, ovaj pronalazak daje jedinjenja u skladu sa Formulom I, gde R<8>predstavlja amino, (di)(1-4C)alkilamino, (2-6C)heterocikloalkil ili (1-4C)alkoksi-karbonilamino.
U još jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje jedinjenja u skladu sa Formulom I, gde R<8>predstavlja amino, (di)(1-4C)alkilamino, (2-6C)heterocikloalkil ili (2-6C)heterocikloalkilkarbonilamino.
Ovaj pronalazak odnosi se takođe na jedinjenja u skladu sa Formulom I, gde R<8>predstavlja amino, (di)(1-4C)alkilamino ili (2-6C)heterocikloalkil.
U još jednom aspektu ovog pronalaska R<8>predstavlja (di)(14C)alkilamino ili (2-6C)heterocikloalkil.
U sledećem aspektu ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja u skladu sa Formulom I, gde se heterocikloalkil grupa u R<8>sastoji od 4 ili 5 atoma ugljenika.
Prema sledećoj realizaciji ovog pronalaska, R<9>u skladu sa Formulom I je aminokarbonil, (2-5C)heteroaril ili (6C)aril.
Prema još jednoj realizaciji ovog pronalaska, heteroaril grupa u R<9>, u skladu sa Formulom I, sastoji se od 3, 4 ili 5 atoma ugljenika.
Još jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja u kojima su sve specifične definicije u grupama R<1>do R<9>, kako su gore definisane, kombinovane ujedinjenjima Formule I.
Pogodni postupci za dobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska skicirani su niže.
Jedinjenja iz ovog pronalaska, u kojima R<5>i R<5>predstavljaju (1-4C)alkoksi, a R<1>i R<2>su metil i R<6>je kao što je ranije definisano, mogu se dobiti polazeći od odgovarajuće supstituisanih anilina opšte formule II, pomoću dobro dokumentovane Skraup-ove reakcije, što daje derivate 2,2,4-trimetil-1,2-dihidrohinolina formule lila.
Ciklokondenzacije, srodne Skraup-ovoj, mogu se naći u luteraturi: A. Knoevenagel,Chem. Ber.,1921, 54, 1726; R.L. Atkins i D.E. Bliss,J. Org. Chem.,1978, 43, 1975; J.V.Johnson, B.S. Rauckman, D.P. Baccanari i B. Roth,J. Med. Chem.,1989, 32, 1942; W.C. Lin, S-T., Huang i S.T.Lin,J. Chin. Chem. Soc,1996, 43, 497; J.P. Edwards, S.J. West, K.B. Marschke, D.E. Mais, M.M. Gottardis i T.K. Jones,J. Med. Chem.,1998, 41, 303.
Gore pomenuta reakcija tipično se obavlja na povišenoj temperaturi, u acetonu ili mezitiloksidu, u prisustvu joda ili protonske kiseline, kao što su hlorovodonična kiselina, p-toluensulfonska kiselina i/ili jodovodonik u vodi. Alternativno, 1,2-dihidro-2,2,4-trimetilhinoni formule lll-a mogu se dobiti reagovanjem odgovarajućeg anilina formule II sa acetonom, u prisustvu MgSC>4, 4-terc-butilkatehola i joda (L.G. Hamann, R.l. Higuchi, L. Zhi, J.P. Edwards i X.-N. Wang,J. Med. Chem.,1998, 41, 623). U još jednoj proceduri, ova reakcija se može obaviti u acetonu, koristeći lantanid-triflate (npr. skandijum-triflat) kao katalizator. U tom slučaju, reakcija se može voditi na sobnoj temperaturi, ili na povišenoj temperaturi, korišćenjem konvencionalnog zagrevanja ili mikrotalasnog zračenja (M.E. Theoclitou i L.A. Robinson,Tetrahedron Lett,2002, 43, 3907).
Polazni materijali se mogu dobiti, ili direktno iz komercijalnih izvora, ili ih mogu lako dobiti verzirani u stanje tehnike.
Jedinjenja formule lll-b se mogu dobiti iz anilina opšte formule II, reakcijom sa metilvinilketonom. Srodne ciklizacije su opisane u United States Patent 2,686,182 (Badische Anilin & Soda-Fabrik-Aktiengesellschaft).
Naknadno 1-/V-acetilovanje jedinjenja formule lll-a-b, gde su R<1>i R<2>definisani ranije, može se obaviti korišćenjem standardnih uslova. U tipičnom eksperimentu, jedinjenja formule III se zagrevaju pod refluksom u anhidridu sirćetne kiseline, ili reaguju u rastvaraču, kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran, toluen ili piridin, sa acetilhloridom, u prisustvu baze, kao što jeN, N-diizopropiletilamin, trietilamin ili natrijum-hidrid, dajući derivate /V-acetilovanog 4-metil-1,2-dihidrohinolina, formule IV-a-b.
Srodna N-acilovanja dihidrohinolinskog skeleta mogu se naći u literaturi: G. Reddelien i A. Thurm,Chem. Ber.,1932, 65, 1511; Zh. V. Shmvreva, Kh. S. Shikaliev i E.B. Shpanig,Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved., Khim. Khim. Tekhnol.,1988, 3_1, 45; Zh. V. Shmvreva, Kh. S. Shikhaliev, L. P. Zalukaev, Y. A. Ivanov, Y. S., Ryabokobylko i I. E. Pokrovskaya,Zh. Obsch. Khim.,1989, 59,1391.
Uvođenje zahtevane (supstituisane) fenil grupe u položaj 4 dihidrohinolinskog skeleta, može se obaviti preko Friedel-Crafts-ovog alkilovanja benzena ili odgovarajuće supstituisanog benzena, sa jedinjenjima opšte formule IV-a-b. Tipično, ova reakcija se vodi na povišenoj temperaturi, ili u čistom benzenu, ili u odgovarajuće supstituisanom benzenu, ili u odgovarajućem inertnom rastvaraču, kao što je heptan ili heksan, sa benzenom ili odgovarajuće supstituisanim benzenom kao reagensom, uz katalizu Lewis-ovom kiselinom (npr. AICI3, AIBr3, FeCb ili SnCU). Friedel-Crafts-ova alkilovanja sa 2,2,4-trimetil-1,2-dihidrohinolinima, opisana su u literaturi: B.A. Lugovik, L.G. Yudin i A.N. Kost,Dokl. Akad. Nauk SSSR,1966, 170, 340; B.A. Lugovik, L.G. Yudin, S.M. Vinogradova i A.N. Kost,Khim. Geterotsikl. Soedin.,1971, 7, 795.
Alternativno, anilini opšte strukture II mogu reagovati sa odgovarajuće supstituisanim derivatima 1 -metilstirena i formaldehidom, u acetonitrilu, na temperaturi okoline ili na povišenoj temperaturi, dajući jedinjenje opšte strukture V-b. Srodne ciklizacije su opisane u literaturi: J.M. Mellor i G.D. Merriman,Tetrahedrvn,1995, 5_1 6115.
Jedinjenja opšte strukture V-a-b, mogu se selektivno nitrovati u položaju 6 tetrahinolinskog skeleta, dajući jedinjenja opšte strukture Vl-a-b. Ova reakcija tipično se vodi na temperaturi u opsegu od -10°C pa do sobne temperature, u dihlorometanu, koristeći smešu azotne kiseline i anhidrida sirćetne kiseline, kao sredstva za nitrovanje. Alternativno, azotna kiselina se može dodati u rastvor jedinjenja opšte strukture V-a-b u glacijalnoj sirćetnoj kiselini, ili u smeši sirćetne kiseline i dihlorometana. Srodna regio-selektivna nitrovanja tetrahidrohinolina su opisana u literaturi: B. Golankiewitz,Pol. J. Chem.1980, 54, 355; Zh. V.Shmvreva, Kh.S. Shikhaliev, L P. Zaluakev, Y.A. Ivanov, Y.S. Ryabokobylko i
I.E. Pokrovskava,Zh. Obssch. Khim.,1989, 59, 1391.
Redukcija nitro grupe u jedinjenjima opšte formule Vl-a-b može se obaviti brojnim raznovrsnim metodama, koje su dobro poznate u stanju tehnike redukovanja aromatičnih nitro jedinjenja, kao što su hidrogenovanje katalizovano sa prelaznim metalima, tretman sa sulfidima, tretman sa gvožđem ili drugim metalima u (slaboj) kiselini, tretman sa kalaj-dihloridom pod kiselim uslovima, i slično. Određenije, redukcija nitro grupe u jedinjenjima opšte formule Vl-a-b može se sprovesti tretmanom sa prahom cinka i sirćetnom kiselinom, u THF ili u 1,4-dioksanu, na temperaturi u opsegu od 0° do 100°C.
Naknadno 6-/V-acilovanje jedinjenja formule Vll-a-b može se obaviti korišćenjem standardnih uslova, dobro poznatih onima koji su verzirani u stanje tehnike, dajući jedinjenja opšte strukture l-a-b. Na primer, jedinjenja formule VII reaguju u rastvaraču, kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran, toluen ili piridin, sa hloridom kiseline (R<6->C(0)-Cl) ili anhidridom kiseline (R<6->C(0)-0-C(0)-R<6>), u prisustvu baze, kao što je /V,/V-diizopropiletilamin, trietilamin, piridin ili natrijum-hidrid, dajući derivate 6-/V-acilovanog-1,2,3,4-tetrahidrohinolina, formule l-a-b. Alternativno, acilovanje jedinjenja opšte formule Vll-a-b, koje daje jedinjenja opšte formule l-a-b, može se obaviti reakcijom sa odgovarajućom karboksilnom kiselinom (R<6->C02H), u prisustvu agensa za kuplovanje, kao što su 0-(benzotnazol-l-iO-A/^A/^/V^A/'-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (TBTU), 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-/V,N,/V',/V4etrametiluronijum tetrafluoroborat (HATU) ili bromtripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat (PvBrOP), i tercijarne baze, npr. N,/V-diizopropiletilamina, u rastvaraču, kao što su /V,/V-dimetilformamid ili dihlorometan, na sobnoj ili povišenoj temperaturi.
Jedinjenja iz ovog pronalaska, u kojima su: R<3>= H, OH ili (1-4C)alkoksi, R<4>= OH, R<5>= OH ili (1-4C)alkoksi, a R<1>, R<2>i R<6>su opisani ranije, mogu se dobiti reakcijama demetilovanja jedinjenja opšte formule l-c-d. Reakcije demetilovanja aromatičnih metiletara dobro su poznate onima koji su verzirani u stanje tehnike. U tipičnom eksperimentu demetilovanje se postiže reakcijom jedinjenja formule I-c-d sa BBr3, u inertnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, na temperaturi od niske do temperature okoline, dajući demetilovana jedinjenja opšte formule ll-e-i. Alternativno, demetilovanje se može sprovesti nakon reakcije jedinjenja formule l-c-d sa BF3-Me2S kompleksom, na temperaturi okoline. Stepen demetilovanja može se kontrolisani u izvesnom iznosu pažljivim kontrolisanjem temperature reakcije i količine agensa za demetilovanje. Obično se dobijaju smeše mono-, di-i, u odgovarajućim prilikama, tri-hidroksi jedinjenja opšte formule l-e-i, koja se mogu razdvojiti hromatografijom. Reakcija demetilovanja obično teče sa umerenim stepenom selektivnosti, sa preferiranim demetilovanjem položaja 5 u tetrahidrohinolinskom skeletu. Brzina reakcije demetilovanja (dealkilovanja) jedinjenja opšte formule l-c-d je 5-OMe > 4-(p-Oalki-fenil) > 7-OMe.
Jedinjenja iz ovog pronalaska u kojima R<3>predstavlja H ili (funkcionalizovanu) alkoksi grupu, a R<4>i/ili R<5>su (funkcionalizovane) alkoksi grupe ili aciloksi grupe, mogu se dobiti realkilovanjem ili reacilovanjem hidroksilnih grupa u jedinjenjima opšte formule l-e-i sa (funkcionalizovanim) alkilhalidima (npr. hloroetilpirolidinom) ili acilhalidima (npr. 2-furoilhlorid ili metilhloroformijat), respektivno, pod standardnim uslovima.
Jedinjenja iz ovog pronalaska u kojima je R<4>= H, a R<5>je pripojen tetrahidrohinolinskom skeletu preko atoma azota, a R<1>, R<2>i R<6>su definisani ranije, mogu se dobiti polazeći od /V-Boc-1,4-fenilendiamina (VIII). Niz reakcija je (a) Skraup-ova reakcija, (b) acetilovanje, i (c) Friedel-Crafts-ovo alkilovanje benzena ili supstituisanog benzena, kao što je ranije opisano, dovodi do stvaranja jedinjenja opšte formule X-a. Treba napomenuti da se zaštitna grupa Boe otcepljuje pod reakcionim uslovima Friedel-Crafts-ove reakcije.
Alternativno, /v-Boc-1,4-fenilendiamin se može tretirati sa metilvinilketonom, a zatim acetilovanjem i Friedel-Crafts-ovom reakcijom, kao što je ranije opisano, dajući jedinjenja opšte formule X-b.
U još jednoj proceduri, jedinjenja opšte formule X-b se mogu dobiti polazeći od delimične redukcije 4-metilhinolina (XI) sa BH3 THF kompleksom i natrijum-bis(2-metoksi-etoksi)aluminijum-dihidridom, dajući 4-metil-1,2-dihidrohinolin, posle koga sledi acetilovanje kao što je ranije opisano, dajući jedinjenje XII. Redukcije srodnih hinolina u 1,2-dihidrohinoline su opisane u literaturi: videti, na primer, D. Roberts i J.A. Joule,J. Org. Chem.,1997, 62, 568; R.F. Heier, L.A. Dolak, J.N. Duncan, D.K. Hyslop, M.F: Lipton, U. Martin, M.A. Mauragis, M.F. Piercey, N.F. Nichols, P.J.K.D. Schreur, M.W. Smith i M.W. Moon;J. Med. Chem.,1997, 40, 639. Friedel-Crafts-ova reakcija XII sa benzenom ili odgovarajuće supstituisanim benzenom, daje jedinjenja opšte formule XIII, koja se mogu konvertovati u jedinjenja opšte formule X-b pomoć regioselektivnog 6-nitrovanja, pa redukcijom u odgovarajući 6-amino derivat, koristeći ranije opisane uslove. Reakcije regioselektivnog nitrovanja su objavljene u literaturi, videti na primer: Zh. Shmyreva et al.,J. Gen. Khim. USSR(prevod na engleski), 1989, 59, 1234.
Jedinjenja opšte formule X-a-b mogu se zatim zaštiti sa poznatom grupom 9-fluorenilmetiloksikarbonil (Fmoc-grupa), videti na primer: T.W: Greene i P.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (3. izdanje, John Wiley & Sons, Inc., 1999, posebno videti str. 506). Pogodno je da se gore pomenuta zaštita obavlja korišćenjem FmocCI u THF, sa piridinom kao bazom.
Regioselektivno nitrovanje u položaju 7 tetrahidrohinolinskog skeleta jedinjenja opšte formule XIV-a-b, sledi redukcija nitro grupe (videti gore), što daje 7-amino-1,2,3,4-tetrahidrohinolinske derivate opšte formule XV-a-b. Regioselektivno nitrovanje srodnih skeleta, sa sličnom shemom supstitucije, može se naći u literaturi, videti na primer: S.H. Reich, M.A.M. Fuhry, D. Nguyen, M.J. Pino et al.,J. Med. Chem.,1992, 35, 847; A. Ivobe, M. Uchida, K. Kamata, Y. Hotei, H. Kusama, H. Harada,Chem. Pharm. Buli,2001, 49, 822. Uslovi nitrovanja su slični onima koji su ranije opisani.
Redukciono alkilovanje amino grupe u položaju 7 derivata tetrahidrohinolina opšte formule XV-a-b, korišćenjem odgovarajuće supstituisanih aldehida i pogodnog redukcionog sredstva (npr. natrijum-cijanoborohidrid, ili natrijum-triacetoksiborohidrid), u pogodnom rastvaraču, kao što je metanol iliN, N-dimetilformamid, vodi stvaranju jedinjenja opšte formule XVI-a-b. Obično, formaldehid dovodi do preovlađujućeg formiranja derivata 7-dimetilamino-tetrahidrohinolina (D = E = Me), dok drugi aldehidi vode preovlađujućem formiranju monoalkilovanih jedinjenja opšte formule XVI-a-b (D = H, E =
(funkcionalizovani) alkil). Redukciona alkilovanja aromatičnih amina su dobro poznata onima koji su verzirani u stanje tehnike.
Standardno cepanje zaštitne grupe Fmoc, koristeći piperidin u dihlorometanu, vodi derivatima 6-aminotetrahidrohinolina opšte formule XVI l-a-b, koji se mogu selektivno acilovati u položaju 6, kao što je ranje opisano, dajući jedinjenja iz ovog pronalaska opšte formule l-j-k.
U sledećoj proceduri, amino grupa u položaju 7 derivata tetrahidrohiolina opšte formule XV-a-b, može se acilovati sa (hetero)aril-karboksilnim kiselinama (G-C02H) ili hloridima kiselina (G-C(O)-CI), kao što je ranije opisano. U sledećim koracima, ista strategija deprotekcija-acilovanje (deprotekcija 6-N-Fmoc i acilovanje dobijenog 6-MH2), koje je ranije opisana, vodi zatim do jedinjenja iz ovog pronalaska opšte formule l-l-m.
Jedinjenja iz ovog pronalaska, u kojima je R<4>= H, a R<5>je povezano sa tetrahidrohinolinskim skeletom preko atoma kiseonika, a R<1>, R<2>i R<6>su definisani ranije, može se dobiti polazeći od 2-metoksi-4-nitroanilina (XVII). Niz reakcija: (a) Fmoc-protekcija koja daje XIX, (b) redukcija nitro-grupe koja daje XX, pa sledi (c) regioselektivna Skraup-ova reakcija, (d) acetilovanje, i (e) Fmoc-deprotekcija, kao što je ranije opisano dovodi do jedinjenja opšte formule XXI-a.
Jedinjenja opšte formule XXI-b se mogu dobiti tretiranjem jedinjenja XX sa metilvinilketonom, koristeći uslove koji su ranije opisani za konverziju jedinjenja formule II u lll-b, posle čega sledi 1-A/-acetilovanje i Fmoc deprotekcija, kao što je ranije opisano.
Naredna konverzija jedinjenja opšte formule XXI u XXIII, može se ostvariti acilovanjem 6-amino grupe, koristeći odgovarajući agens za acilovanje, na primer, hlorid kiseline R<6->C(0)-Cl, pa sledi Friedel-Crafts-ova reakcija sa benzenom ili sa odgovarajućim derivatom bezena, korišćenjem ranije opisanih uslova. Pod Lewis-ovim kiselim uslovima Friedel-Crafts-ove reakcije, dešava se istovremeno demetilovanje 7-OMe funkcije u jedinjenjima opšte formule XXII. tako dobijena slobodna 7-OH grupa u jedinjenjima opšte formule XXIII, može se realkilovati ili acilovati sa (funkcionalizovanim) alkilhalidima (npr. hloroetilpirolidin), ili acilhalidima (npr. 2-furoilhlorid ili metilhloroformijat), respektivno, pod standardim uslovima, dajući jedinjenja opšte formule l-n-o (E = funkcionalizovani alkil, acil ili karbamat)
Jedinjenja iz ovog pronalaska u kojima su R<4>i R<5>spojeni preko atoma azota za tetrahidrohinolinski skelet, mogu se dobiti iz jedinjenja opšte formule XXIV, gde je PG zaštitna grupa sa azot, npr. Boe, acetil, metilkarbamat ili Fmoc, preko prethodno opisanih reakcija, npr. Skraup-ovom reakcijom ili ciklokondenzacijom s metilvinilketonom, 1-/V-acetilovanjem, cepanjem zaštitne grupe, /V-alkilovanjem, Friedel-Crafts-ovom reakcijom, nitrovanjem, nitro-redukcijom i acilovanjem (videti gore). Skraup-ove reakcije sa acetonom ili mezitiloksidom na jedinjenjima opšte formule XXV, mogu da dovedu do dva različita regioizomerna proizvoda opšte formule XXVI-a i XXVII-a, respektivno. Konverzija jedinjenja opšte formule XXV, korišćenjem metilvinilketona pod ranije opisanim uslovima, može dati regioizomeme proizvode opšte formule XXVI-b i XXVII-b, respektivno. Obično se ovi regoizomemi tetrahidrohinolini mogu razdvojiti korišćenjem hromatografskih tehnika (silikagel, HPLC) ili kristalizacijom, pa se zatim konvertovati u jedinjenja
iz ovog pronalaska, ranije opisanim putevima.
Jedinjenja iz ovog pronalska, u kojima je R<5>= H, mogu se dobiti redukcionom 7-dehidrogenacijom jedinjenja opšte formule XXVIII ili XXXI (L i/ili M , prema potrebi je (supstituisani) alkil, acilalkiloksikarbonil ili alkilaminokarbonil), preko selektivne t-O-triflacije, pa naknadnom redukcijom 7-OTf (Tf = trifluorometil-sulfonil grupa). Potrebna jedinjenja opšte formule XXXI dostupna su iz derivata opšte formule XXVII, koristeći ranije opisane uslove. Reakcija (regioselektivne) triflacije se može ostvariti pod kontrolisanim uslovima, koristeći Tf2N-fenil iN, N-diizopropiletilamin, u DMF, na sobnoj temperaturi. Obično se dešava prvenstveno triflacija 7-OH grupe. Naknadna redukcija se može sprovesti korišćenjem smeše trifenilfosfina, trietilamina, mravlje kiseline i paladijum(ll)aceata, kao što je opisano u literaturi. Videti na primer: K.A. Parker, Q. Ding,Tetrahedron,2000, 56, 10249. Konverzija ovog jedinjenja opšte formule XXX ili XXXII, koristeći ranije opisane uslove, dovodi zatim do jedinjenja opšte formule l-p-q, u kojima je R<5>= H.
Neka od jedinjenja iz ovog pronalaska, koja mogu biti u obliku slobodne baze, mogu se izolovati iz reakcione smeše u obliku farmaceutski prihvatljive soli. Farmaceutski prihvatljive soli se mogu dobiti tretiranjem slobodne baze formule I sa organskom ili neorganskom kiselinom, kao što su hlorovodonik, bromovodonik, jodovodonik, sumporna kiselina, fosforna kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, metansulfonska kiselina, fumarna kiselina, ćilibarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzoeva kiselina i askorbinska kiselina.
Jedinjenja iz ovog pronalaska poseduju najmanje jedan hiralni atom ugljenika, pa se stoga mogu dobiti kao čisti enantiomeri, ili kao smeše enantiomera, ili kao smeše dijastereomera. Postupci za dobijanje čistih enantiomera su dobro poznati u stanju tehnike, npr. kristalizacijom soli dobijenih iz optički aktivnih kiselina i racemske smeše, ili hromatografijom, uz korišćenje hiralnih kolona. Za dijastereomere, mogu se koristiti kolone sa direktnom fazom ili sa reversnom fazom.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu formirati hidrate ili solvate. Onima koji su verzirani u stanje tehnike poznato je da naelektrisana jedinjenja formiraju hidratisane vrste, kada se liofilizuju sa vodom, ili formiraju solvatizovane vrste kada se koncentrišu u rastvoru sa odgovarajućim organskim rastvaračem. Jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju hidrate ili solvate navedenih jedinjenja. Za izbor aktivnih jedinjenja testiranje sa 10"<5>M može dati za rezultat aktivnost koja je za više od 20% veća od maksimalne aktivnosti, kada se kao referentna supstanca koristi FSH. Sledeći kriterijum može biti vrednost EC50, koja mora biti
<10"5M, poželjno 10"7M.
Verzirani stručnjak shvata da poželjne vrednosti EC50zavise od jedinjenja koje se testira. Na primer, jedinjenje koje se testira sa EC50, koja je manja od 10"5 M, obično se smatra kandidatom za izbor leka. Poželjno je da je ova vrednost niža od 10"<7>M. Međutim, jedinjenje koje ima i višu vrednosti EC50, ali je selektivno prema određenom receptoru, može biti još bolji kandidat.
Postupci određivanja vezivanja za receptor, u testovima određivanja biološke aktivnostiin vitroiin vivoza gonadotropine, dobro su poznati. Obično, izlučeni receptor se dovodi u kontakt sa jedinjenjem koje treba da se testira, pa se meri vezivanje ili stimulacija ili inhibicija funkcionalnog odgovora.
Da bi se merio funkcionalni odgovor, izolovana DNK koja kodira gen receptora FSH, poželjno humanog receptora, izlučuje se u pogodnoj ćeliji domaćina. Ova ćelija može biti ćelija jajnika kineskog hrčka, ali pogodne su i druge ćelije. Poželjno je da su ćelije poreklom od sisara (Jia et al.,Mol. Endocrin.,1991, 5, 759-776).
Postupci za konstruisanje sojeva ćelija koje izlučuju rekombinantni FSH, dobro su poznati u stanju tehnike (Sambrook et al., "Molecular Cloning: a Laboratorv Manual", Cold Spring Harbor Laboratora Press, Cold Spring Harbor, poslednje izdanje). Izlučivanje receptora se postiže izlučivanjem DNK koja kodira željeni protein. Tehnike mutageneze usmerene na mesto, ligacije dodatnih sekvenacia, PCR i konstrukcija pogodnih sistema za izlučivanje, dobro su poznati u stanju tehnike. Delovi ili celokupna DNK koja kodira željeni protein, mogu se konstruisati sintetski, koristeći standardne tehnike na čvrstoj fazi, poželjno koje uključuju restrikciona mesta radi lakoće ligacije. Pogodni kontrolni elementi za transkripciju i translaciju obuhvaćene sekvecije za kodiranje mogu dati sekvencije koje kodiraju DNK. Kao što je dobro poznato, danas su dostupni sistemi za izlučivanje koji su kompatibilni sa vrlo raznolikim domaćinima, uključujući prokariotske domaćine, kao što su bakterije, i eukariotske domaćine, kao što su kvasci, ćelije biljaka, ćelije insekata, ćelije sisara, ćelije ptica i slično.
Ćelije koje izlučuju receptor dovode se zatim u kontakt sa testiranim jedinjenjem da bi se opazilo vezivanje, ili stimulacija, ili inhibicija funkcionalnog odgovora.
Alternativno, izolovane ćelijske membrane u kontaktu sa izlučenim receptorom mogu se koristiti kao mera za vezivanje jedinjenja.
Za merenje vezivanja mogu se koristiti radioaktivno obeležena ili fluorescentno obeležena jedinjenja. Takođe, mogu se obavljati testovi kompetitivnog vezivanja.
Sledeći test obuhvata ispitivanje jedinjenja koja su agonisti receptora FSH, preko određivanja stimulacije receptora posredovane akumulacijom cAMP. Dakle, takva metoda obuhvata izlučivanje receptora na površini ćelije domaćina, pa izlaganje te ćelije testiranom jedinjenju. Sadržaj cAMP može biti snižen ili povišen, zavisno od inhibitorskog ili stimulacionog efekta testiranog jedinjenja na vezivanje receptora.
Ispitivanje antagonista receptora FSH obuhvata inkubaciju ćelija koje izlučuju FSH u koncentracionom opsegu testiranog jedinjenja, u prisustvu fiksirane, sub-maksimalno efikasne koncentracije FSH (tj. koncentracija FSH koja izaziva približno 80% od maksimalne stimulacije akumulacije cAMP u odsustvu testiranog jedinjenja). Iz krivih koncentracija-efekt, vrednosti IC50i procent inhibicije akumulacije cAMP, izazvan sa FSH, može se odrediti za svako testirano jedinjenje.
Pored direktnih merenja, npr. sadržaja cAMP u izlučenim ćelijama, mogu se koristitii sojevi ćelija, koji su pored transficiranja sa receptorom koji kodira DNK, takođe transficirani i sa drugom DNK koja kodira reporter-gen, čije izlučivanje odgovara sadržaju cAMP. Ovi reporter-geni mogu da se indukuju sa cAMP, ili se mogu konstruisati tako da su povezani sa novim elementima odgovora cAMP. Obično, izlučivanje reporter-gena može da se kontroliše bilo kojim elementom odgovora koji reaguje na izmene sadržaja cAMP. Pogodni reporter-geni su, npr. geni koji kodiraju (3-galaktozidazu, alkalnu fosfatazu, luciferazu svitca i zeleni fluorescentni protein. Principi ovih transaktivacionih testova su dobro poznati u stanju tehnike, i opisani su, npr. u Stratowa, Ch., Himmler, A. i Czemilofskv, A.P.,Curr. Opin. Biotechnol.,1995, 6, 574. Kao referentno jedinjenje može se koristiti humani rekombinantni FSH. Kao alternativa, mogu se takođe obavljati testovi kompeticije.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži derivat tetrahidrohinolina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koji ima opštu formulu I, u smeši sa farmaceutski prihvatljivm pomoćnim sredstvima i opciono, drugim terapeutskim agensima. Ova pomoćna sredstva moraju biti "prihvatljiva" u smislu da su kompatibilna sa drugim sastojcima preparata i da nisu štetna po njihovog primaoca.
Preparati su npr. oni koji su pogodni za oralno, sublingvalno, subkutano, intravenozno, intramuskularno, lokalno ili rektalno ordiniranje i slično, svi u oblicima jedinične doze za ordiniranje.
Za oralno ordiniranje aktivni sastojak može biti prisutan kao diskretne jedinke, kao što su tablete, kapsule, prahovi, granulati, rastvori, suspenzije i slično.
Za parenteralno ordiniranja farmaceutski preparat iz ovog pronalaska može da se daje u sudu sa jediničnom dozom ili u sudu sa višestrukom dozom, npr. tečnosti za injekcije u predodređenim količinama, na primer u zatopljenim fiolama i ampulama, a može i da se skladišti u stanju osušenom smrzavanjem (liofilizovan) koje zahteva samo da se pred upotrebu doda sterilni tečni nosač, npr. voda.
Aktivni agens, pomešan sa farmaceutski prihvatljivim pomoćnim sredstvima, npr. kao što je opisano u standardnoj referenci, Gennaro, A.R. et al., "Remington: The Science and Practice of Pharmacv" (20. izdanje, Lippincot Vvllliams & Vvllkins, 2000, videti posebno 5. deo: Farmaceutska proizvodnja), može se komprimovati u čvrste jedinice za doziranje, kao što su pilule, tablete ili da se preradi u kapsule ili supozitorije. Uz pomoć farmaceutski prihvatljivih tečnosti aktivni agens se može upotrebiti kao fluidni preparat, npr. kao preparat za injekcije, u obliku rastvora, suspenzije, emulzije, ili kao sprej, npr. nazalni sprej.
Za pravljenje čvrstih jediničnih doza, podrazumeva se upotreba konvencionalnih aditiva, kao što su punioci, koloranti, polimerna veziva i slično. Obično, može se upotrebiti bilo koji farmaceutski prihvatljiv aditiv, koji ne interferira sa funkcijom aktivnih jedinjenja. Pogodni nosači, sa kojima aktivni agens iz ovog pronalaska može da se ordinira kao čvrst preparat, su laktoza, škrob, derivati celuloze i slično, ili njihove smeše, kada se upotrebe u pogodnim količinama. Za parenteralno ordiniranje mogu se koristiti suspenzije u vodi, izotonični slani rastvori i sterilni injektibilni rastvori, koji sadrže farmaceutski prihvatljive agense za dispergovanje i/ili agense za kvašenje, kao što su propilenglikol ili butilenglikol.
Ovaj pronalazak još obuhvata i farmaceutski preparat, kao što je definisan ranije, u kombinaciji sa materijalom za pakovanje, pogodnim za pomenuti preparat, a pomenuti materijal za pakovanje sadrži uputstva za upotrebu, kao što je ranije opisana.
Derivati tetrahidrohinolina iz ovog pronalaska mogu se ordinirati takođe i u obliku farmaceutskih naprava za implantiranje, koje sadrže jezgro aktivnog materijala, obloženo membranom koja reguliše oslobađanje. Ovakvi implantati se primenjuju subkutano ili lokalno, a oslobađaće aktivni sastojak približno konstantnom brzinom, tokom relativno dužih perioda vremena, na primer, od nedelju do godine dana. Postupci sa dobijanje implantabilnih farmaceutskih naprava, poznati su u stanju tehnike, na primer, kao što je opisano u European Patent 0,303,306 (AKZO Nobel N.V.).
Tačna doza i režim ordiniranja aktivnog sastojka, ili njegovog farmaceutskog preparata, neophodno će zavisiti od terapeutskog efekta koji se želi postići (tretman neplodnosti; kontracepcija) i može da varira sa određenim jedinjenjem, putem ordiniranja i starošću i stanjem osobe kojoj se taj medikament ordinira.
Obično, parenteralno ordiniranje zahteva niže doze nego drugi postupci ordiniranja, koji više zavise od absorpcije. Međutim, doza za humana bića poželjno je da sadrži 0,0001-25 mg po kg telesne mase. Željena doza se može davati kao jedna doza ili kao višestruka subdoza, ordinirana u odgovarajućim intervalima tokom dana, ili u slučaju žena kao primaoca, dozama koje se ordiniraju u odgovarajućim intervalima tokom dana, za vreme menstrualnog ciklusa. Doza, kao i režim ordiniranja, mogu se razlikovati za ženske i muške primaoce.
Dakle, jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom mogu se koristiti u terapiji.
Sledeći aspekt ovog pronalaska se oslanja na upotrebu derivata jedinjenja tetrahidrohinona koje ima opštu formulu I, u proizvodnji medikamenta koji treba da se koristi za tretman poremećaja koji su osetljivi na puteve posredovane FSH receptorom. Dakle, pacijentima, kojima je to potrebno, mogu se ordinirati pogodne količine jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom.
U sledećem aspektu, ovaj pronalazak se zasniva na upotrebi derivata jedinjenja tetrahidrohinolina, koja imaju opštu formulu I, za proizvodnju medikamenta koji se koristi za kontrolisanje plodnosti.
U još jednom aspektu, ovaj pronalazak se oslanja na upotrebu derivata jedinjenja tetrahidrohinolina koja imaju opštu formulu I, za proizvodnju medikamenta koji se koristi za tretman plodnosti.
U još jednom aspektu, ovaj pronalazak se oslanja na upotrebu derivata jedinjenja tetrahidrohinolina koja imaju opštu formulu I, za proizvodnju medikamenta koji se koristi za sprečavanje plodnosti.
Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom mogu se takođe koristiti za tretman poremećja zavisnih od hormona, kao što su kancer dojke, kancer prostate i endometrioza.
Ovaj pronalazak ilustruju sledeći primeri.
Primeri
O<p>šte napomene
U primerima se koriste sledeće skraćenice: DMA = /V,/V-dimetilanilin; DIPEA = /V,/V-diizopropiletilamin; TFA = trifluorosirćetna kiselina; DtBAD =či- tenc-butilazodikarboksilat; HATU = 0-(7-azabenzotriazol-lHl)-/V,/V,/V'-tetrametil-uronijum heksafluorofosfat; Fmoc = 9-fluorenilmetoksikarbonil; Fmoc-CI = 9-fluorenilmetoksikarbonilhlorid; DMF = A/,A/-dimetilformamid; DMAP = 4-dimetil-aminopiridin; THF = tetrahidrofuran.
Ukoliko se drugačije ne ukaže, svi krajnji proizvodi iz primera niže su liofilizovani iz smeša voda/1,4-dioksan ili smeša voda/acetonitril. Ukoliko se jedinjenje dobija kao HCI- ili TFA-so, respektivne kiseline se dodaju u odgovarajućim količinama smeši rastvarača, pre liofilizacije.
Imena konačnih proizvoda opisanih u primerima, generisana su korišćenjem programa Beilstein Autonom program (verzija: 2.02.119).
Sledeće HPLC metode su korišćene za određvanje retencionih vremena: Metoda 1: Kolona: 5 pm Luna C-18(2) 150x4,6 mm; protok: 1 mL/min; detekcija: 210 nm; temperatura kolone: 40°C; rastvarač A: CH3CN/H20 = 1/9( V/ V) ;rastvarač B: CH3CN; rastvarač C: 0,1 M trifluorosirćetna kiselina u vodi; gradijent: rastvarač A/B/C = 65/30/5 do 10/85/5( V/ V/ V)za 30,0 min, zatim konstantan sledećih 10,00 min, pri A/B/C = 10/85/5( V/ V/ V).
Metoda 2: Identična Metodi 1, izuzev upotrebljenog gradijenta; Gradijent: rastvarač A/B/C = 75/20/5 do 15/80/5( V/ V/ V)tokom 30 min, a zatim konstantan tokom sledećih 10,00 min, pri A/B/C = 15/80/5( V/ V/ V).
Metoda 3: Identična Metodi 1, izuzev upotrebljenog gradijenta; Gradijent: rastvarač A/B/C = 35/60/5 do 10/85/5( V/ V/ V)tokom 30 min, a zatim konstantan tokom još 10,00 min, pri A/B/C = 10/85/5( V/ V/ V).
Metoda 4: Kolona: 3 pm Luna C-18(2) 100x2 mm; protok: 0,25 mL/min; detekcija: 210 nm; temperatura kolone: 40°C; rastvarač A: H20; rastvarač B: CH3CN; Gradijent: rastvarač A/B = 75/25 do 0/100( V/ V)za 20,0 min, zatim konstantan za dodatnih 10,00 min, pri A/B = 0/100( V/ V).
Metoda 5: Kolona: 3 pm Luna C-18(2) 100x2 mm; protok: 0,25 mL/min; detekcija: 210 nm; temperatura kolone: 40°C; rastvarač A: H20; rastvarač B: CH3CN; rastvarač C: 50 mM fosfatni pufer, pH 2,1; gradijent: rastvarač A/B/C = 70/20/10 do 10/80/10( V/ V/ V)za 20,0 min, zatim konstantan za dodatnih 10,00 min, pri A/B/C = 10/80/10( V/ V/ V).
Metoda 6: Identična metodi 5, izuzev upotrebljenog gradijenta. Gradijent: rastvarač A/B/C = 65/30/5 do 10/85/5( V/ V/ V)za 20,0 min, zatim konstantan tokom dodtnih 10,0 min, pri A/B(C = 10/85/5( VA/ V).
Za prečišćavanja preparativnom HPLC korišćene su sledeće metode:
Metoda A: kolona = Luna C-18. Gradient: 0,1% trifluorosirćetna kiselina u H2O/CH3CN (9/1, v/V)/CH3CN = 80/20 do 0/100( V/ V),za 30-45 min, zavisno od lakoće razdvajanja. Detekcija: 210 nm.
Metoda B: kolona = Luna C-18. Gradient: H2O/CH3CN (9/1, V/V)/CH3CN = 80/20 do 0/100V/ V),za 30-45 min, zavisno od lakoće razdvajanja. Detekcija: 210 nm.
Primer 1
/ V- f1- acetil- 5. 7- dimetoksi- 4-( 4- metoksi- fenin- 2. 2. 4- trimetil- 1. 2. 3, 4- tetrahidrohinolin- 6- in- 3- hloro- 2. 6- dimetoksi- benzamid
( a ) 5 . 7<limetoksi - 2 . 2A - tnmetil - 1 . 2 - dihidrohinolin
Rastvor 3,5-dimetoksianilina (50 g) u acetonu (800 mL) dodaje se u kapima u smešu MgS04(100 g) i Sc(OTf)3(8,0 g) u 1 L acetona, na sobnoj temperaturi. Posle 5 h doda se sledeća porcija Sc(OTf)3(3,2 g), a reakciona smeša se meša sve dok se ne utroši polazni materijal. Posle filtriranja, aceton se delimično otpari pod vakuumom, što izazove kristalizaciju naslovljenog jedinjenja, koje se sakupi filtriranjem, dajući 22 g, posle sušenja pod vakuumom. Zaostali matični lug se koncentriše pod vakuumom, a ostatak prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent heptan/etilacetat od 1/0 do 0/1, što daje još 19,4 g naslovljenog jedinjenja.
Prinos: 42 g.
( b ) 1 - acetil - 5 . 7 - dimetoksi - 2 . 2A - trimetil - 1 . 2 - dihidrohinolin
Smeša jedinjenja opisanog u Primeru 1a (42 g) u anhidridu sirćetne kiseline (100 mL), meša se 20 h na 100°C. Reakciona smeša se prespe u 500 mL leda i vode, uz mešanje. Nastali talog se sakupi filtriranjem, pa 2 dana suši pod vakuumom na 40°C. Zaostala mrka čvrsta supstanca se koristi kao sirova u daljim sintetskim transformacijama.
Prinos: 45 g.
( c ) 1 - acetil - 5 . 7 - dimetoksi - 4 -( 4 - metoksifenil )- 2 . 2 . 4 - trimetil - 1 . 2 . 3 , 4 - tetrahidrohinolin
Smeša jedinjenja opisanog u Primeru 1 b (30 g) i AlCb (44 g) u anizolu (500ml_) meša se 18 h na 50°C. Reakciona smeša se ohladi (0°C), tretira vodom pa se doda etilacetat. Smeša se meša preko noći. Odvoji se organski sloj, osuši iznad MgS04, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, koristeći kao eluent heptan/etilacetat 8/2( VA/).
Prinos: 15 g.
( d ) 1 - acetil - 5 . 7 - dimetoksi - 4 -( 4 - metoksifenil )- 2 . 2 . 4 - trimetil - 6 - nitro -
1 . 2 . 3 . 4 - tetrahidnohinolin
Rastvor anhidrida sirćetne kiseline (450 uL) u pušećoj azotnoj kiselini (22,5 mL) u kapima se dodaje rastvoru jedinjenja opisanog u Primeru 1c (15 g) u CH2CI2(500 mL), na 0°C. Po završetku dodavanja, reakciona smeša se 3 h meša na sobnoj temperaturi. Doda se voda, pa odvoji organski sloj, osuši iznad MgS04, fitltrira i koncentriše pod vakuumom. Ostatak kristališe iz etanola, dajući naslovljeno jedinjenje kao kristalnu supstancu.
Prinos: 10 g.
( e ) 1 - acetil - 6 - amino - 5 . 7 - dimetoksi - 4 -( 4 - metoksifenil )- 2 . 2 . 4 - tnmetil -
1 . 2 . 3 . 4 - tetrahidrofuran
Rastvor jedinjenja opisanog u Primeru 1d (11,75 g) i sirćetne kiseline (15,5 mL) u THF (600 mL) ohladi se na 0°C. U porcijama se dodaje prah cinka (36 g), pa se ukloni ledeno kupatilo. Temperatura brzo poraste do 30°C, posle čega se reakciona smeša ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Višak cinka se ukloni filtriranjem, a u filtrat se doda CH2CI2i zasićeni rastvor Na2C03. Odvoji se organski sloj, osuši iznad MgS04, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Ovaj proizvod se koristi sirov u sledećem koraku.
Prinos: 10,9 g.
( f ) N - f1 - acetil - 5 . 7 - dimetoksi - 4 -( 4 - metoksi - fenil )- 2 . 2 . 4 - trimetil - 1 . 2 . 3 . 4 -
tetmhidm - hinolin - 6 - il1 - 3 - hloro - 2 . 6 - dimetoksi - benzamid
Opšta procedura A: U rastvor jedinjenja opisanog u Primeru 1e (100 mg), 3-hloro-2,6-dimetoksibenzoeve kiseline (60 mg) i DIPEA (132 pL) u CH2CI2(2 mL), doda se HATU (143 mg), na sobnoj temperaturi. Ukoliko reakcija ne dostigne završetak posle 18 h, doda se još HATU i DIPEA. Po završetku reakcije doda se zasićeni rastvor NaHC03, odvoji organski sloj, osuši (MgSCu) i koncentriše pod vakuumom. Naslovljeno jedinjenje se prečisti preparativnom HPLC (Metoda A).
Prinos: 87 mg; MS-ESI: [M+H]<+>= 597,4; HPLC: Rt= 17,98 min (Metoda 1).
Primer 2
4, 5- dimetil- furan- 2- karboksilna kiselina M - acetil- 5 J- dimetoksi- 4-( 4- metoksi- fenil)-2. 2. 4- trimetil- 1, 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- in- amid
Opšta procedura B: U rastvor jedinjenja opisanog u Primeru 1e (800 mg), 4,5-dimetilfuran-2-karboksilne kiseline (308 mg) i DMA (768 pL) u DMF (10 mL) doda se HATU (1,1 g), na sobnoj temperaturi. Ukoliko reakcija ne dostigne završetak posle 18 h, reakciona smeša se zagreje na 50°C. Po zavreštku reakcije dodaju se voda i etilacetat, odvoji organski sloj, osuši (MgS04) i koncentriše pod vakuumom. Naslovljeno jedinjenje se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent heptan/etilacetat, od 1/0 do 0/1( V/ V).
Prinos: 44 mg; MS-ESI [M+H]<+>= 521,4; HPLC: Rt= 16,96 min (Metoda 1).
Primer 3
5- bromo- tiofen- 2- karboksilna kiselina [ 1 - acetil- 5. 7- dimetoksi- 4-( 4- metoksi- fenil)-2. 2. 4- trimetil- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- il1- amid
U skladu sa opštom procedurom B, jedinjenje opisano u Primeru 1e (800 mg) se aciluje sa 5-bromotiofen-2-karboksilnom kiselinom (456 mg) , DMA (768 pL) i HATU (1,1 g) u CH2CI2(10 mL). Naslovljeno jedinenje se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent heptan/etilacetat, od 1/0 do 0/1.
Prinos: 1,0 g; MS-ESI: [M+Hf = 589,2; HPLC= 18,90 min (Metoda 2).
Prirrier 4
bifenil- 4- karboksilna kiselina [ 1 - acetil- 5. 7- dimetoksi- 4-( 4- metoksi- fenil)-2. 2. 4- trimetil- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- in- amid
Opšta procedura C: U rastvor jedinjenja opisanog u Primeru 1e (800 mg) i 4-bifenilkarbonil hlorida (475 mg) u CH2CI2(10 mL) doda se DMA (768 pL), na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša dok se ne utroši polazni materijal, kada se doda voda. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04) i koncentriše pod vakuumom. Naslovljeno jedinjenje se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent heptan/etilacetat, od 1/0 do 0/1( V/ V).
Prinos: 678 mg. MS-ESI [M+H]<+>= 579,4; HPLC: Rt= 16,19 min (Metoda 2).
Primer 5
furan- 2- karboksilna kiselina f 1 - acetil- 5- hidroksi- 7- metoksi- 4-( 4- metoksi- fenih-2. 2. 4- trimetil- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- in- amid
( a ) furan - 2 - karboksilna ksielina [ 1 - acetil - 5 . 7 - dimetoksi - 4 -( 4 - metoksi - fenil )-2 . 2A - trimetil - 1 . 2 . 3 . 4 - tetrahidro - hinolin - 6 - ill - amid
U skladu sa opštom procedurom C, jedinjenje opisano u Primeru 1e (800 mg) se aciluje sa 2-furoil-hloridom (217 pL) i DMA (768 pL) u CH2CI2. Naslovljeno jedinjenje se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent heptan/etilacetat, od 1/0 do 0/1( V/ V).
Prinos: 896 mg.
( b ) furan - 2 - karboksilna kiselina f1 - acetil - 5 - hidroksi - 7 - metoksi - 4 -( 4 - metoksi - fenil )-2 . 2A - thmetil - 1 . 2 . 3A - tetrahidro - hinolin - 6 - ill - amid
Opšta procedura D: rastvor jedinjenja opisanog u Primeru 5a (50 mg) u CH2CI2(4mL) ohladi se na -78°C, u atmosferi azota. U kapima se dodaje bor-tribromid (28 pL), a po završetku dodavanja reakciona smeša se ostavi da se lagano zagreje na sobnu temperaturu. Reakcija se tretira vodom, pa doda CH2CI2. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04) i koncentriše pod vakuumom. Naslovljeno jedinjenje se prečisti preparativnom HPLC (Metoda A). Pod gore opisanim uslovima, obično se formiraju smeše sa varijabilnim stepenom demetilovanja, koje se mogu razdvojiti metodama "preparativne HPLC.
Prinos: 9,1 mg; MS-ESI: [M+H]<+>= 479,4; HPLC: Rt= 23,40 min (Metoda 2).
Primer 6
A/- ri- acetil- 5- hidroksi- 7- metoksi- 4-( 4- metoksi- fenin- 2. 2, 4- trimetil- 1. 2. 3. 4-tetrahidro- hinolin- 6- in- 3. 5- dihloro- benzamid
( a ) N - f 1 - acetil - 5 . 7 - dimetoksi - 4 -( 4 - metoksifenil )- 2 . 2 . 4 - trimetil - 1 . 2 . 3 . 4 -
tetrahidrohinolin - 6 - ill - 3 . 5 - dihlorobenzamid
U skladu sa opštom procedurom C, jedinjenje opisano u Primeru 1e (800 mg) se aciluje sa 3,5-dihlorobenzoilhloridom (460 mg) i DMA (768 pL) u CH2CI2(10 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent heptan/etilacetat, od 1/0 do 0/1( V/ V).
Prinos 1,03 g.
( b ) N -[ 1 - acetil - 5 - hidivksi - 7 - metoksi - 4 -( 4 - metoksi - fenil )- 2 . 2 . 4 - trimetil - 1 . 2 . 3 . 4 -
tetrahidrĐ - hinolin - 6 - ill - 3 . 5 - dihloro - benzamid
U skladu sa opštom procedurom D, jedinjenje opisano u Primeru 6a (50 mg) tretira se bor-tribromidom (24 pL) u CH2CI2(4 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti preparativnom HPLC (Metoda A).
Prinos: 9,6 mg; MS-ESI: [M+H]<+>= 557,2; HPLC: R, = 23,40 min (Metoda 2).
Primer 7
5- hloro- tiofen- 2- karboksilna kiselina f1 - acetil- 5. 7- dimetoksi- 3-( 4- metoksi- fenin-2, 2. 4- trimetil- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- in- amid
( a ) 5 - hlorotiofen - 2 - karboksilna kiselina ri - acetil - 5 . 7 - dimetoksi - 4 -( 4 - metoksi - fenil )-2 . 2 . 4 - trimetil - 1 . 2 . 3 . 4 - tetrahidrohinolin - 6 - il - amid
U skladu sa opštom procedurom B, jedinjenje opisano u Primeru 1e (800 mg) se aciluje sa 5-hlorotiofen-2-karboksilnom kiselinom (456 mg) i DMA (768 pL) i HATU (1,1 g), u CH2CI2(10 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent heptan/etilacetat, od 1/0 do
0/1 ( V/ V).
Prinos 1,0 g.
( b ) 5 - hloro - tiofen - 2 - karboksilna kiselina f1 - acetil - 5 - hidroksi - 7 - metoksi - 4 -( 4 -
metoksi - fenil )- 2 . 2 . 4 - thmetil - 1 . 2 . 3 . 4 - tetrahidno - hinolin - 6 - H1 - amid
U skladu sa opštom procedurom D, jedinjenje opisano u Primeru 7a (200 mg) tretira se bor-tribromidom (350 pL) u CH2CI2(25 mL), ali u ovom slučaju se ne dozvoljava da temperatura pređe -30°C. Naslovljeno jedinjenje se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent heptan/etilacetat, od 1/0 do 0/1( V/ V),pa sledi preparativna HPLC (Metoda A).
Prinos: 35 mg; MS-ESI: [M+H]<+>= 529,2; HPLC: Rt= 28,24 min (Metoda 2).
Primer 8
bifenil- 4- karboksilna kiselina f 1 - acetil- 5- hidroksi- 7- metoksi- 4-( 4- metoksi- fenil)-2. 2. 4- trimetil- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- ill- amid
U skladu sa opštom procedurom D, jedinjenje opisano u Primeru 4 (50 mg) tretira se bor-tribromidom (100 pL) u CH2CI2(4 mL), ali u ovom slučaju se ne dozvoljava da temperatura pređe 0°C. Reakciona smeša sadrži takođe i proizvod opisan u Primeru 10. Naslovljeno jedinjenje se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent heptan/etilacetat, od 1/0 do 0/1( V/ V).
Prinos: 43 mg; MS-ESI: [M+Hf = 565,4; HPLC: Rt= 32,53 min (Metoda 2).
Primer 9
bifenil- 4- karboksilna kiselina [ 1 - acetil- 5, 7- dimetoksi- 4-( 4- hidroksi- fenil)-2. 2. 4- trimetil- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- il1- amid
U skladu sa opštom procedurom D, jedinjenje opisano u Primeru 4 (50 mg) tretira se bor-tribromidom (100 pL) u CH2CI2(4 mL), ali u ovom slučaju se ne dozvoljava da temperatura dostigne 15°C. Naslovljeno jedinjenje se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent heptan/etilacetat, od 1/0 do 0/1( V/ V).
Prinos: 33 mg; MS-ESI: [M+H]<+>= 537,4; HPLC: Rt= 24,16 min (Metoda 2).
Primer 10
bifenil- 4- karboksilna kiselina f 1 - acetil- 5- hidroksi- 4-( 4- hidroksi- fenil)- 7- metoksi-2. 2. 4- trimetil- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- in- amid
U skladu sa opštom procedurom D, jedinjenje opisano u Primeru 4 (400 mg) tretira se bor-tribromidom (800 pL) u CH2CI2(25 mL), ali u ovom slučaju se ne dozvoljava da temperatura dostigne 0°C. Naslovljeno jedinjenje (= sporednom proizvodu opisanom u Primeru 8) se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent heptan/etilacetat, od 1/0 do 0/1( V/ V).
Prinos: 50 mg; MS-ESI: [M+H]<+>= 551,4; HPLC: Rt= 27,58 min (Metoda 2).
Primer 11
4. 5- dimetil- furan- 2- karboksilna kiselina f 1 - acetil- 5- hidroksi- 7- metoksi- 4-( 4-
metoksi- fenilV2. 2. 4- trimetil- 1. 2, 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- in- amid
U skladu sa opštom procedurom D, jedinjenje opisano u Primeru 2 (200 mg) tretira se bor-tribromidom (336 pL) u CH2CI2(25 mL), ali u ovom slučaju temperatura se drži na -78°C. Naslovljeno jedinjenje se prečisti preparativnom HPLC (Metoda A).
Prinos: 51 mg; MS-ESI: [M+H]<+>= 507,4; HPLC: Rt= 24,32 min (Metoda 1).
Primer 12
/ V- ri- acetil- 5- hidroksi- 4-( 4- hidroksi- fenih- 7- metoksi- 2. 2. 4- trimetil- 1. 2. 3. 4-tetrahidro- hinolin- 6- ill- 3. 5- dihloro- benzamid
U skladu sa opštom procedurom D, jedinjenje opisano u Primeru 6a (75 mg) tretira se bor-tribromidom (38 pL) u CH2CI2(5 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti preparativnom HPLC (Metoda A).
Prinos: 11 mg; MS-ESI: [M+H]<+>= 543,4; HPLC: Rt= 25,66 min (Metoda 2).
Primer 13
/ V- ri- acetil- 5- hidroksi- 7- metoksi- 4- r4- metoksi- fenil)- 2. 2. 4- trimetil- 1. 2. 3, 4-tetrahidro- hinolin- 6- il]- 3. 5- dihloro- benzamid
( a ) N - f1 - acetil - 5 . 7 - dimetoksii - 4 -( 4 - metoksi - fem \)- 2 . 2A - tnmetil - 1 . 2 . 3A -
tetrahidro - hinolin - 6 - ill - 3 . 5 - dihloro - benzamid
U skladu sa opštom procedurom B, jedinjenje opisano u Primeru 1e (800 mg) se aciluje sa 3,5-dimetilbenzoevom kiselinom (330 mg), DMA (768 pL) i HATU (1,1 g), u CH2CI2(10 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent heptan/etilacetat, od 1/0 do 0/1( VA/).
Prinos 1,18 g
( b ) N - f 1 - acetil - 5 - hidmksi - 7 - metoksii - 4 -( 4 - metoksi - fenil )- 2 . 2 . 4 - trimetil - 1 . 2 . 3 . 4 -
tetrahidro - hinolin - 6 - il ]- 3 . 5 - dihlonD - benzamid
U skladu sa opštom procedurom D, jedinjenje opisano u Primeru 13a (300 mg) tretira se bor-tribromidom (513 pL) u CH2CI2(25 mL), ali u ovom slučaju se ne dozvoljava da temperatura pređe -40°C. Naslovljeno jedinjenje se prečisti preparativnom HPLC (Metoda A).
Prinos: 41 mg; MS-ESI: [M+H]<+>= 517,4; HPLC: Rt= 13,89 min (Metoda 3).
Primer 14
A/- f1- acetil- 5- hidroksi- 7- metoksii- 4-( 4- metoksi- fenil)- 2. 2. 4- trimetil- 1. 2. 3. 4-tetrahidro- hinolin- 6- il]- 3. 5- dibromo- benzamid
( a ) N - f1 - acetil - 5 . 7 - dimetoksii - 4 - f4 - metoksi - fenil )- 2 . 2A - thm
tetrahidro - hinolin - 6 - ilJ - 3 . 5 - dibromo - benzamid
U skladu sa opštom procedurom B, jedinjenje opisano u Primeru 1e (800 mg) se aciluje sa 3,5-dibromobenzoevom kiselinom (616 mg), DMA (768 pL) i HATU (1,1 g), u DMF (10 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent heptan/etilacetat, od 1/0 do 0/1( V/ V).
Prinos 900 mg.
( b ) N - f 1 - acetil - 5 - hidmksi - 7 - metoksii - 4 -( 4 - metoksi - fenil )- 2 , 2 . 4 - tiimetil - 1 . 2 . 3 . 4 -
tetrahidfO - hinolin - 6 - ill - 3 . 5 - dibromo - benzamid
U skladu sa opštom procedurom D, jedinjenje opisano u Primeru 14a (300 mg) tretira se bor-tribromidom (639 pL) u CH2CI2(25 mL), ali u ovom slučaju se ne dozvoljava da temperatura pređe -60°C. Naslovljeno jedinjenje se prečisti preparativnom HPLC (Metoda B).
Prinos: 28 mg; MS-ESI: [M+H]<+>= 647,2; HPLC: Rt= 16,29 min (Metoda 3).
Primer 15
bifenil- 4- karboksilna kiselina f 1 - acetil- 2, 2, 4- trimetil- 7-( 2- morfolin- 4- il- etoks0-4- fenil- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- il1- amid
( a ) 1 - Fmoc - 2 - metoksi - 4 - nitroanilin
Rastvor 2-metoksi-4-nitroanilina (3,0 g) i piridina (1,6 mL) u THF (30 mL), ohladi se na 0°C. U porcijama se dodaje Fmoc (5,07 g), a po završetku dodavanja ukloni se kupatilo sa ledom, a smeša meša 5 h. Pod vakuumom se ukloni THF, a ostatak rastvori u CH2CI2(175 mL). Doda se metanol (oko 100 mL), a CH2CI2se delimično uklanja pod vakuumom, dok se ne stvori talog. Smeša se ostavi da stoji 1 h, a posle toga kristali se sakupe filtriranjem i suše pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje.
Prinos: 6,32 g; MS-ESI [M+Hf = 391,2
( b ) 9 - fluonenilmetil N -( 2 - metoksi - 4 - aminofenil ) karbamat
Opšta procedura E: Smeša jedinjenja opisanog u Primeru 15a (6,07 g), sirćetna kiselina (8,9 mL) i THF (150 mL) ohlade se na 0°C. U porcijama se dodaje prah cinka (20,4 g), a kupatilo sa ledom se ukloni. Temperatura lagano dostigne 10°C, a onda brzo poraste na 45°C. Pošto se reakciona smeša ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, višak cinka se ukloni filtriranjem, pa doda velika količina CH2CI2(oko 500 mL). Smeša se opere zasićenim rastvorom NaHC03(3x200mL) i rastvorom soli (1 x200 mL). Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i koncentriše pod vakuumom, sve dok se ne stvori talog. Smeša se ostavi da stoji preko noći na 0°C, a posle toga kristali se sakupe filtriranjem i suše pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje.
Prinos: 4,45 g.
( c ) ( 7 - metoksi - 2 . 2 . 4 - trimetil - 1 . 2 - dihidrohinolin - 6 - il )- karbaminska kiselina
9H - fluoren - 9 - ilmetilestar
Smeša jedinjenja opisanog u Primeru 15b (4,45 g),"joda (157 mg), MgSCv(7,4 g), 4-fe/c-butilkatehola (61 mg) i acetona (oko 350 mL), zagreva se 5 h pod refluksom. Filtriranjem se ukloni MgS04, a filtrat koncentriše pod vakuumom. Naslovljeno jedinjenje se dobija hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent heptan/etilacetat, od 9/1 do 7/3.
Prinos: 4,24 g.
( d ) ( 1 - acetil - 7 - metoksi - 2 . 2A - trimetil - 1 . 2 - dihidmhinolin - 6 - il )- kamamins
kiselina 9H - fluoren - 9 - ilmetilestar
Rastvoru jedinjenja opisanog u Primeru 15c (4,24 g) u piridinu (25 mL) i CH2CI2(25 mL) doda se mala količina DMAP (oko 20 mg). Lagano se dodaje acetilhlorid (2,0 mL) u CH2CI2(20 mL). Po završetku dodavanja smeša se razblaži sa CH2CI2(oko 100 mL), pa opere vodom (3x100 mL), 0,1 M HCI u vodi (3x100 mL), 0,5 M HCI u vodi (1x100 mL) i rastvorom soli (1x100 mL). Organski sloj se osuši (MgS04) i koncentriše pod vakuumom. Naslovljeno jedinjenje se dobija hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent heptan/etilacetat, od 9/1 do
7/3 ( V/ V).
Prinos: 3,91 g.
( e ) 1 - acetil - 6 - amino - 7 - metoksi - 2 . 2 . 4 - trimetil 1 . 2 - dihidnohinolin
Piperidin (8,0 mL) se doda rastvoru jedinjenja opisanog u Primeru 15d (3,91 g) u CH2CI2(80 mL). Posle 1,5 h reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a naslovljeno jedinjenje se dobije hromatografijom na silikagelu, korsteći kao eluent heptan/etilacetat, od 9/1 do 7/3( V/ V).
Prinos 2,2 g.
( f ) bifenil - 4 - karboksilna kiselina ( 1 - acetil - 7 - metoksi - 2 . 2A - trimetil - 1 . 2 -
dihidrohinolin - 6 - il )- amid
Opšta procedura F: U smešu jedinjenja opisanog u Primeru 15e (2,2 g), toluena (45 mL) i piridina (5 mL) doda se 4-bifenilkarbonilhlorid (2,21 g). Ukoliko se reakcija ne završi posle 3 h na sobnoj temperaturi, doda se sledeća porcija 4-bifenilkarbonilhlorida (2,0 g). Sa mešanjem se nastavijoš 30 min, posle čega se reakciona smeša koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prebaci u etilacetat (oko 100 mL), pa opere zasićenim NaHC03u vodi (100 mL), 1M HCI u vodi (3x100mL) i rastvorom soli (100 mL). Organski sloj se osuši (MgS04), pa koncentriše pod vakuumom. Ostatku se doda CH2CI2(oko 50 mL), a talog se sakupi filtriranjem i odbaci. Filtrat se koncentriše pod vakuumom, a naslovljeno jedinjenje se dobije hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent heptan/etilacetat, od 1/0 do 1/1( V/ V).
Prinos: 3,1 g.
( q ) bifenil - 4 - kamoksilna kiselina ( 1 - acetil - 7 - hidroksi - 2 , 2 . 4 - trimetil - 4 - fenil -
1 . 2 . 3 . 4 - tetrahidrohinolin - 6 - il
Opšta procedura G: Rastvoru jedinjenja opisanog u Primeru 15f (3,1 g) u benzenu (100 mL) doda se aluminijum-trihlorid (5,6 g), pa se reakciona smeša 20 h meša na sobnoj temperaturi. Reakcija se tretira vodom (oko 100 mL), a pH smeše se podesi na pH 8, pomoću 2 M NaOH, uz snažno mešanje. Doda se etilacetat (oko 300 mL), a organski sloj opere vodom (2x150 mL), osuši (MgS04) i koncentriše pod vakuumom, dajući proizvod koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.
Prinos: 3,5 g.
( h ) bifenil - 4 - karboksilna kiselina f1 - acetil - 2 . 2 . 4 - thmetil - 7 -( 2 - morfolin - 4 - il - etoksi )-4 - fenil - 1 . 2 . 3 . 4 - tetrahidro - hinolin - 6 - ill - amid
Opšta procedura H: Smeša jedinjenja opisanog u Primeru 15g (70 mg),N-( 2-hloroetil)-morfolin hidrohlorida (31 mg), CS2CO3i DMF (3 mL), meša se na 50°C. dokle god zaostaje polazni materijal. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom (15 mL), pa doda voda (oko 15 mL). Organski sloj se opere vodom (3x15mL), odvoji, osuši (MgSO-4), filtrira i koncentriše pod vakuumom. Naslovljeno jedinjenje se dobija kao odgovarajuća HCI so liofilizacijom iz smeše 1,4-dioksana i vode, koja sadrži HCI.
Prinos: 63 mg (HCI so); MS-ESI: [M+H]<+>= 618,6; HPLC: Rt= 19,49 min (Metoda 4).
Primer 16
bifenil- 4- karboksilna kiselina ( 1 - acetil- 7- dimetilkarbamoilmetoksi- 2. 2. 4- trimetil- 4-
fenil- 1, 2, 3, 4- tetrahidro- hinolin- 6- i0- amid
U skladu sa opštom procedurom H, jedinjenje opisano u Primeru 15g (79 mg) se alkiluje sa 2-hloro-/V,/V-dimetilacetamidom (23 mg) i Cs2C03(255 mg) u DMF (2 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti kristalizacijom iz CH3CN.
Prinos: 15 mg; MS-ESI. [M+H]<+>= 590,6; HPLC: Rt= 23,58 min (Metoda 5).
Primer 17
bifenil- 4- karboksilna kiselina [ 1 - acetil- 2. 2, 4- trimetil- 4- fenil- 7-( 3- piperidin- 1 - il-
propoksiV1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- in- amid
U skladu sa opštom procedurom H, jedinjenje opisano u Primeru 15g (79 mg) se alkiluje sa /V-(3-hloropropil)piperidin hidrohloridom (37,4 mg) i CS2CO3(255 mg) u DMF (2 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti kristalizacijom iz CH3CN.
Prinos: 83 mg; MS-ESI. [M+H]<+>= 630,8; HPLC: Rt= 15,49 min (Metoda 5).
Primer 18
bifenil- 4- karboksilna kiselina [ 1- acetil- 2. 2. 4- trimetil- 4- fenil- 7-( piridin- 4- ilmetoksi)-1, 2, 3, 4- tetrahidro- hinolin- 6- in- amid
U skladu sa opštom procedurom H, jedinjenje opisano u Primeru 15g (79 mg) se alkiluje sa 2-pikolilhlorid hidrohloridom (31 mg) i Cs2C03(255 mg) u DMF (2 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti kristalizacijom iz CH3CN.
Prinos: 32 mg (HCI so); MS-ESI. [M+H]<+>= 596,6; HPLC: Rt= 22,41 min (Metoda 6).
Primer 19
bifenil- 4- karboksilna kiselina f 1 - acetil- 2. 2, 4- trimetil- 4- fenil- 7-( piridin- 3- ilmetoksn-1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- in- amid
U skladu sa opštom procedurom H, jedinjenje opisano u Primeru 15g (79 mg) se alkiluje sa 3-pikolilhlorid hidrohloridom (31 mg) i Cs2C03(255 mg) u DMF (2 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti kristalizacijom iz CH3CN.
Prinos: 36 mg (HCI so); MS-ESI. [M+H]<+>= 596,6; HPLC: Rt= 19,70 min (Metoda 6).
Primer 20
bifenil- 4- karboksilna kiselina f 1 - acetil- 2. 2. 4- trimetil- 4- fenil- 7-( piridin- 4- ilmetoksi)-1. 2. 3, 4- tetrahidro- hinolin- 6- in- amid
U skladu sa opštom procedurom H, jedinjenje opisano u Primeru 15g (79 mg) se alkiluje sa 4-pikolilhlorid hidrohloridom (31 mg) i Cs2C03(255 mg) u DMF (2 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti kristalizacijom iz CH3CN.
Prinos: 31 mg (HCI so); MS-ESI. [M+H]<+>= 596,4; HPLC: Rt= 17,09 min (Metoda 6).
Primer 21
bifenil- 4- karboksilna kiselina f 1 - acetil- 7-( 2- dimetilamino- etoksiV2. 2. 4- trimetil- 4-
fenil- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- in- amid
U skladu sa opštom procedurom H, jedinjenje opisano u Primeru 15g (79 mg) se alkiluje sa 2-dimetilaminoetilhlorid hidrohloridom (27 mg) i Cs2C03(255 mg) u DMF (2 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti kristalizacijom iz CH3CN.
Prinos: 55 mg (HCI so); MS-ESI. [M+H]<+>= 576,6; HPLC: Rt= 14,94 min (Metoda 5)-
Primer 22
bifenil- 4- karboksilna kiselina ( 1 - acetil- 7- karbamoilmetoksi- 2. 2. 4- trimetil- 4- fenil-1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- ih- amid
U skladu sa opštom procedurom H, jedinjenje opisano u Primeru 15g (79 mg) se alkiluje sa 2-hloroacetamidom (18 mg) i CS2CO3(255 mg) u DMF (2 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti preparativnom HPLC (Metoda A).
Prinos: 60,2 mg; MS-ESI. [M+H]<+>= 562,4; HPLC: Rt= 20,47 min (Metoda 5).
Primer 23
pifeniM- karboksilna kiselina ( 3-{ 1 - acetil- 6-[( bifenil- 4- karbamoil)- amino1- 2. 2. 4-trimetil- 4- fenil- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 7- iloksi>- propil)- amid
U skladu sa opštom procedurom H, jedinjenje opisano u Primeru 15g (79 mg) se alkiluje sa morfolin-4-karboksilna kiselina (3-hloropropl)amidom (40 mg) i CS2CO3(255 mg) u DMF (2 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti perparativnom HPLC (Metoda A).
Prinos: 52,4 mg; MS-ESI. [M+H]<+>= 675,6; HPLC: Rt= 22,31 min (Metoda 5).
Primer 24
furan- 2- karboksilna kiselina 1- acetil- 6-( 3, 5- dibromo- benzoilamino)- 2, 2. 4-trimetil- 4- fenil- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 7- ilestar
( a ) N -( 1 - acetil - 7 - metoksi - 2 . 2A - trimetil - 1 . 2<Jihidmhino ^^
benzamid
U skladu sa opštom procedurom F, jedinjenje opisano u Primeru 15e (1,0 g) se aciluje sa 3,5-dibromobenzolhloridom (1,72 g) u toluenu (9 mL) i piridinu (1 mL). Naslovljeno jedinjenje se dobija hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent hetpan/etilacetat, 8/2( V/ V).
Prinos: 1,3 g.
( b ) N -( 1 - acetil - 7 - hidroksi - 2 . 2AArimetil - 4 - fenil - 1 . 2 . 3
3 . 5 - dobromo - benzamid
U skladu sa opštom procedurom G, jedinjenje opisano u Primeru 24a (1,3 g) se meša sa AICI3(1,0 g) u benzenu (50 mL). Dobijeni proizvod se koristi bez daljeg prečišćavanja.
Prinos: 1,39 g.
( c ) furan - 2 - karboksilna kiselina 1 - acetH - 6 -( 3 . 5 - dibromo - benzoilamino )- 2 . 2 . 4 -
trimetil - 4 - fenil - 1 . 2 . 3 . 4 - tetrahidro - hinolin - 7 - ilestar
Smeša jedinjenja opisanog u primeru 24b (100 mg), furoilhlorida (16 pL) i DIPEA (60 pL) u CH2CI2(5 mL) meša se na sobnoj temperaturi sve dok ima polaznog materijala. Doda se voda, a organski sloj odvoji, opere rastvorom soli, osuši (MgS04) i koncentriše pod vakuumom. Naslovljeno jedinjenje se prečisti preparativnom HPLC (Metoda A).
Prinos: 47 mg; MS-ESI: [M+H]<+>= 681,2; HPLC: Rt= 31,6 min (Metoda 2).
Primer 25
A/- ri- acetil- 7-( 2- amino- etoksn- 2. 2. 4- trimetil- 4- fenil- 1. 2. 3. 4- tetrahidrohinolin- 6- in- 3. 5- dibromo- benzamid
Opšta procedura I: Smeša jedinjenja opisanog u Primeru 24b (100 mg),terc-butil A/-(2-hidroksietil)karbamata (29 mg), DtBAD (79 mg), DIPEA (60 pL) i višak trifenilfosofina vezanog za polimer u CH2CI2(5 mL), meša se na sobnoj temperaturi sve dok ima polaznog materijala. Reakciona smeša se filtrira, pa opere vodom i rastvorom soli. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04) i koncentriše pod vakuumom. Sirovi proizvod se prebaci u CH3CN (oko 1 mL), pa doda nekoliko kapi TFA, što olakšava cepanje ferc-butilkarbamata. Naslovljeno jedinjenje sa prečisti preparativnom HPLC (Metoda A).
Prinos: 17 mg (TFA so); MS-ESI: [M+H]<+>= 630,2; HPLC: R, = 15,6 min (Metoda 2).
Primer 26
( 2- f1- acetil- 6-( 3. 5- dimetil- benzoilamino)- 2. 2. 4- trimetil- 4- fenil- 1. 2. 3. 4-tetrahidro- hinolin- 7- iloksij- etil}- karbaminska kiselina tero- butilestar
( a ) N -( 1 - acetil - 7 - metoksi - 2 . 2 . 4 - tirmetil - 1 . 2<lihidmhinolin - 6 - il )-3 . 5 - dimetil - benzamid
U skladu sa opštom procedurom F, jedinjenje opisano u Primeru 15e (1,0 g) se aciluje sa 3,5-dimetilbenzoilhloridom (0,97 g) u toluenu (9 mL) i piridinu (1 mL). Naslovljeno jedinjenje se dobija hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent heptan/etilacetat, 8/2( V/ V).
Prinos: 1,1 g
( b ) N -( 1 - acetil - 7 - hidrvksi - 2 . 2 . 4 - trimetil - 4 - fenM
3 , 5 - dimetil - benzamid
U skladu sa opštom procedurom G, jedinjenje opisano u Primeru 26a (1,1 g) se meša sa AICI3(1,0 g) u benzenu (50 mL). Dobijeni proizvod se koristi bez daljeg prečišćavanja.
Prinos: 1,3 g.
( c ) f2 - f1 - acetil - 6 -( 3 . 5 - dimetil - benzoilamino )- 2 . 2 . 4 - trimetil - 4 - fenil - 1 . 2 . 3 . 4 -
tetrahidm - hinolin - 7 - iloksil - etill - karbaminska kiselina terc - butilestar
U skladu sa opštom procedurom I, jedinjenje opisano u Primeru 26b (100 mg) se alkiluje sa ferc-butil A/-(2-hidroksietil)karbamatom (37 mg), DtBAD (101 mg), DIPEA (77 pL) i viškom trifenilfosfina vezanog za polimer, u ChbCb (5 mL). U ovom slučaju se terc-butilkarbamat ne otcepljuje, dajući naslovljeno jedinjenje posle preparativne HPLC (Metoda A) i liofilizacije.
Prinos: 38 mg; MS-ESI: [M+H]<+>= 600,4; HPLC: Rt= 33,1 min (Metoda 2).
Primer 27
A/- n- acetil- 7-( furan- 2- ilmetoksi)- 2. 2. 4- trimetil- 4- fenil- 1. 2. 3. 4- tetrahidrohinolin- 6- il1- 3. 5- dimetil- benzamid
U skladu sa opštom procedurom I, jedinjenje opisano u Primeru 26b (100 mg) se alkiluje sa 2-(hidroksimetil)furanom (21 pL), DtBAD (101 mg), DIPEA (77 pL) i viškom trifenilfosfina vezanog za polimer, u CH2CI2(5 mL). Proizvod se prečisti preparativnom HPLC (Metoda A) i liofilizacijom.
Prinos: 16 mg; MS-ESI: [M+H]<+>= 537,4; HPLC: Rt= 32,8 min (Metoda 2).
Primer 28
A/- n- acetil- 2. 2. 4- trimetil- 4- fenil- 7-( piridin- 4- ilmetoksi)- 1. 2. 3. 4- tetrahidro hinolin- 6- ill- 3. 5- dihloro- benzamid
( a ) N -( 1 - acetil - 7 - metoksi - 2 . 2A - thmetil - 1 . 2<JihidmhM
dihloro - benzamid
U skladu sa opštom procedurom F, jedinjenje opisano u Primeru 15e (1,0 g) se aciluje sa 3,5-dihlorobenzoilhloridom (1,2 g) u toluenu (9 mL) i piridinu (1 mL). Naslovljeno jedinjenje se dobija hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent heptan/etilacetat, 8/2( V/ V).
Prinos: 1,47 g.
( b ) N -( 1 - acetil - 7 - hidmksi - 2 . 2 . 4 - thmetil - 4 - fenil - 1 . 2 . 3A - tetmN
3 . 5 - dihlonp - benzamid
U skladu sa opštom procedurom G, jedinjenje opisano u Primeru 28a (1,47 g) se meša sa AlCb (1,5 g) u benzenu (75 mL). Dobijeni proizvod se koristi bez daljeg prečišćavanja.
Prinos: 1,51 g.
( c ) N - f 1 - acetil - 2 . 2 . 4 - trimetil - 4 - fenil - 7 -( piirdin - 4 - ilmetoksi )- 1 . 2 . 3 . 4 -
tetrahidro - hinolin - 6 - ill - 3 . 5 - dihloro - benzamid
U skladu sa opštom procedurom H, jedinjenje opisano u Primeru 28b (100 mg) se alkiluje sa 4-pikolilhlorid hidrohloridom (36 mg) i CS2CO3(255 mg) u smeši DMF (2 mL) i CH2CI2(4 mL). Naslovljeno jedinjenje se dobija kao odgovarajuća TFA so, posle preparativne HPLC (Metoda A) i zatim liofilizacije.
Prinos: 35 mg (TFA so); MS-ESI. [M+H]<+>= 588,4; HPLC: Rt= 18,0 min (Metoda 2).
Primer 29
/ V- M - acetil- 2. 2. 4- trimetil- 4- fenil- 7-( 2- pirolidin- 1 - il- etoksi)- 1. 2. 3. 4-tetrahidro- hinolin- 6- in- 3. 5- dimetil- benzamid
Opšta procedura J: Smeša jedinjenja opisanog u Primeru 26b (100 mg), 2-hloroetilpirolidin hidrohlorida (41 mg) i DIPEA (77 pL) u CH2CI2(5 mL), meša se na sobnoj temperaturi dok se ne potroši polazni materijal. Doda se voda, odvoji organski sloj, opere rastvorom soli, osuši (MgSO-4) i koncentriše pod vakuumom. Prečišćavanje pomoću HPLC, koje sledi liofilizacija, daje naslovljeno jedinjenje kao odgovarajuću TFA so.
Prinos: 104 mg (TFA so); MS-ESI: [M+H]<+>= 554,4; HPLC: Rt= 15,2 min (metoda 2).
Primer 30
A/- f 1 - acetil- 2. 2. 4- trimetil- 7-( 5- metil- izoksazol- 3- ilmetoksi)- 4- fenil- 1. 2. 3. 4-tetrahidro- hinolin- 6- in- 3. 5- dimetil- benzamid
U skladu sa procedurom J, jedinjenje opisano u Primeru 26b (100 mg) se alkiluje sa (hlorometil)-5-metilizoksazolom (32 mg) i DIPEA (77 pL) u CH2CI2(5 mL). Prečišćavanje pomoću preparativne HPLC sledi liofilizacija, dajući naslovljeno jedinjenje.
Prinos: 41 mg; MS-ESI: [M+H]<+>= 552,4; HPLC: Rt= 31,3 min (Metoda 2).
Primer 31
/ V- ri- acil- 7-( 2- dietilamino- etoksi)- 2. 2. 4- trimetil- 4- fenil- 1. 2. 3. 4- tetrahidrohinolin- 6- in- 3. 5- dimetil- benzamid: iedinienie sa trifluorosirćetnom kiselinom
U skladu sa procedurom J, jedinjenje opisano u Primeru 26b (100 mg) se alkiluje sa /V,/V-dietilaminoetilhlorid hidrohloridom (42 mg) i DIPEA (77 pL) u CH2CI2(5 mL). Prečišćavanje pomoću preparativne HPLC (Metoda A) sledi liofilizacija, dajući naslovljeno jedinjenje, kao njegovu odgovarajuću TFA so.
Prinos: 43 mg (TFA so); MS-ESI: [M+H]<+>= 556,4; HPLC: Rt= 15,2 min (Metoda 2).
Primer 32
A/- n- acetil- 2. 2. 4- trimetil- 4- fenil- 7-( piirdin- 4- ilmetoksi)- 1. 2. 3. 4-tetrahidro- hinoliin- 6- in- 5- bromo- 2- metilamino- benzamid
( a ) N - ri - acetil - 7 - metoksi - 2 . 2A - trimetil - 1 . 2<lihidmM
2 - metilamino - benzamid
U skladu sa opštom procedurom F, jedinjenje opisano u Primeru 15e (1,0 g) se aciluje sa 5-bromo-2-metilamino-benzoilhoridom (1,43 g) u toluenu (9 mL) i piridinu (1 mL). Naslovljeno jedinjenje se dobija hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent hetpan/etilacetat, 8/2( V/ V).
Prinos: 595 mg.
( b ) N -( 1 - acetil - 7 - hidmksi - 22A - trimetil - 4 - fenil - 1 . 2 . 3A
5 - bromo - 2 - metilamino - benzamid
U skladu sa opštom procedurom G, jedinjenje opisano u Primeru 32a (595 mg) se meša sa AlCfe (0,75 g) u benzenu (50 mL). Dobijeni proizvod se koristi bez daljeg prečišćavanja.
Prinos: 437 mg.
( c ) N - n - acetil - 2 . 2 . 4 - thmetil - 4 - fenil - 7 -( oiridin - 4 - ilmetoksi )- 1 . 2 . 3 . 4 -
tetmhidro - hinolin - 6 - ill - 5 - bromo - 2 - metilamino - benzamid
U skladu sa opštom procedurom H, jedinjenje opisano u Primeru 32b (44 mg) se alkiluje sa 4-pikolilhlorid hidrohloridom (15 mg) i CS2CO3(oko 100 mg) u smeši DMF (1 mL) i CH2CI2(4 mL). Naslovljeno jedinjenje se dobija kao odgovarajuća TFA so, posle preparativne HPLC (Metoda B).
Prinos: 18 mg (TFA so); MS-ESI. [M+H]<+>= 629,4; HPLC: Rt= 18,1 min (Metoda 2).
Primer 33
furan- 2- karboksilna kiselina ( 1 - acetil- 7- dimetilamino- 2. 2. 4- trimetil- 4- fenil-1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- ih- amid
( a ) ( 22A - thmetil - 1 . 2 - dihidrohinolin - 6 - il )- karbaminska kiselina terc - butilestar
Smeša A/-Boc-1,4-fenilendiamina (75 g), MgS04(216 g), 4-terc-butilkatehola (1,8
g) i joda (4,7 g) u anhidrovanom acetonu (600 mL), refluksuje se 20 h. Filtriranjem se ukloni MgS04, a filtrat koncentriše pod vakuumom. Ostatak se
hromatografira kroz kratak sloj silikagela, koristeći kao eluent heptan/etilacetat,8/2 ( V/ V),što daje proizvod kao mrko ulje.
Prinos: 41 g.
( b ) ( 1 - acetil - 2 . 2 . 4 - trimetil - 1 . 2 - dihidrohinolin - 6 - il )- karbaminska kiselina
terc - butilestar
Rastvor jedinjenja opisanog u Primeru 33a (41 g) u piridinu (200 mL) i CH2CI2(200 mL) ohladi se na 0°C. U kapima se dodaje acetilhlorid (21 mL) u CH2CI2(50 mL). Po završetku dodavanja smeša se 3 h meša na sobnoj temperaturi. Dodaju se etilacetat (2 L) i voda (2 L), a organski sloj odvoji, osuši (MgSCv) i koncentriše pod vakuumom. Naslovljeno jedinjenje se dobija kristlizacijom iz etilacetata.
Prinos: 23 g.
( c ) 1 - acetil - 6 - amino - 2 . 2 . 4 - trimetil - 4 - fenil - 1 . 2 . 3 . 4 - tetrahidnDhinolin
U skladu sa opštom procedurom G, jedinjenje opisano u Primeru 33b (33,3 g) se meša sa AlCb (40,4 g) u benzenu (700 mL). Dobijeni proizvod se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent heptan/etilacetat 8/2( VA/).Prinos: 22,4 g.
( d ) ( 1 - acetil - 2 . 2A - trimetil - 4 - fenil - 1 . 2 . 3A - tetrahidrohinolin - 6 -^
kiselina 9 - fluorenilmetilestar
Doda se piriidin (6,4 mL) rastvoru jedinjenja opisanog u Primeru 33c (22,4 g) u THF (300 mL), pa se dobijena smeša ohladi na 0°C. U kapima se dodaje rastvor FmocCI (20,7 g) u THF (100 mL), a po završetku dodavanja smeša se 1 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, pa se dodaju etilacetat (800mL) i 0,3 M HCI (500 mL). Odvoji se organski sloj i opere sa 0,3 M HCI (2x500mL), vodom (500 mL) i rastvorom soli (500 mL), pa sledi sušenje (MgS04) i koncentrisanje pod vakuumom. Ovaj proizvod se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Prinos: 43 g.
( e ) ( 1 - acetil - 2 . 2 . 4 - tirmetil - 7 - nitno - 4 - fenil - 1 . 2 . 3 . 4 - tetrahidrohinolin - 6 - il )-karbaminska kiselina 9 - florenilmetilestar
Tokom 10 min dodaje se u kapima pušeća azotna kiselina (3,07 mL) smeši jedinjenja opisanog u Primeru 33d (43 g) i sirćetne kiseline (230 mL) u CH2CI2
(230 mL). Reakciona smeša se meša do potpune konverzije polaznog materijala, kada se doda voda (150 mL). Odvoji se vodeni sloj, pa ekstrahuje sa CH2CI2(150 mL). Kombinovani organski slojevi se operu zasićenim NaHC03u vodi (3x200 mL) i rastvorom soli (200 mL), pa sledi sušenje iznad MgS04i filtriranje. Doda se metanol (200 mL), a CH2Cb se pažljivo ukloni pod vakuumom, posle čega se smeša ostavi da preko noći stoji na sobnoj temperaturi. Sjajni žuti kristali se sakupe filtriranjem i osuše (MgS04) pod vakuumom.
Prinos: 29,3 g.
( f ) ( 1 - acetil - 7 - amino - 2 . 2 . 4 - thmetil - 4 - fenil - 1 . 2 . 3 . 4 - tetrahidrohinolin - 6 - il )-karbaminska kiselina 9 - fluorenimetilestar
U skladu sa opštom procedurom E, jedinjenje opisano u Primeru 33e (20 g) se redukuje korišćenjem praha cinka (45 g) i sirćetne kiseline (20 mL) u THF (oko 600 mL), dajući proizvod koji se koristi sirov u sledećem koraku.
Prinos: 21 g.
( a ) n - acetil - 7<limetilamino - 2 . 2 . 4 - trimetil - 4 - fenil - 1 . 2 . 3 . 4 - tetra ^
karbaminska kiselina 9 - fluorenilmetilestar
Doda se rastvor formaldehida u vodi (37%, 3,8 mL) rastvoru jedinjenja opisanog u Primeru 33f (12 g), sirćetne kiseline (15,7 mL) i natrijum-cijanoborohidrida (2,9
g) u metanolu (200 mL), što izazove egzotermnu reakciju i stvaranje belog taloga. Da bi se olakšalo mešanje doda se još MeOH. Posle 15 min mešanja
talog se sakupi filtriranjem, pa opere sa MeOH/H20 1/1( V/ V).Delimično koncentrisan filtrat daje još čvrstog materijala koji se takođe sakupi. Sjedinjeni taloži se rekristališu iz CH2CI2/MeOH, dajući dimetilovano jedinjenje.
Prinos: 9,7 g.
( h ) 1 - acetil - 6 - amino - 7 - dimetilamino ~ 2 . 2 . 4 - tirmetil - 4 - fenM '
Doda se piridin (7,7 mL) rastvoru jedinjenja opisanog u Primeru 33g (4,5 g) u CH2CI2(70 mL). Posle 24 h reakciona smeša se razblaži sa CH2CI2(100 mL), pa opere sa 0,5 M HCI u vodi (2x150mL), vodom (100 mL) i rastvorom soli (1 mL). Organski sloj se osuši (MgS04), pa razblaži do ukupne zapremine od 200 mL. U daljim reakcijama koristi se ovaj polazni rastvor naslovljenog jedinjenja (oko 13,8 mg/mL).
( i ) furan - 2 - kar ' boksilna kiselina ( 1 - acetil - 7 - dimetilamino - 2 . 2 . 4 - trimetil - 4 - fenil -
1 . 2 . 3 , 4 - tetrahidro - hinolin - 6 - il )- amid
Dodaju se trietilamin (38 pL) i 2-furoilhlorid (27 pL) rastvoru jedinjenja opisanog u Primeru 33h (96,6 mg) u CH2CI2(10 mL), pa se dobijena smeša meša do potpune konverzije polaznog materijala. Naslovljeno jedinjenje se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent heptan/etilacetat, od 1/0 do 0/1( V/ V).
Prinos: 5,5 mg; MS-ESI: [M+H]<+>= 446,2; HPLC: Rt= 19,02 min (Metoda 2).
Primer 34
5- metil- tiofen- 2- karboksilna kiselina ( 1 - acetil- 7- dimetilamino- 2, 2. 4- trimetil-4- fenil- 1, 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- il)- amid
U skladu sa opštom procedurom A, jedinjenje opisano u Primeru 33h (96,6 mg) se aciluje sa 5-metiltiofen-2-karboksilnom kiselinom (39,1 mg), HATU (157 mg) i DIPEA (239 pL) u CH2CI2(10 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti preparativnom HPLC (Metoda B).
Prinos: 35,5 mg; MS-ESI: [M+H]<+>= 476,2; HPLC: Rt= 21,26 min (Metoda 2).
Primer 35
bifenil- 4- kart>oksilna kiselina ( 1 - acetil- 7- dimetilamino- 2. 2. 4- trimetil- 4- fenil-1, 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- i0- amid
U skladu sa opštom procedurom A, jedinjenje opisano u Primeru 33h (96,6 mg) se aciluje sa 4-bifenilkarboksilnom kiselinom (54,4 mg), HATU (157 mg) i DIPEA (239 pL) u CH2CI2(10 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti preparativnom HPLC (Metoda B).
Prinos: 31,5 mg; MS-ESI: [M+H]<+>= 532,4; HPLC: Rt= 24,92 min (Metoda 2).
Primer 36
A/- n- acetil- 7- dimetilamino- 2. 2, 4- trimetil- 4- fenil- 1. 2. 3, 4- tetrahidrohinolin- 6- il)- 3. 5- dibromo- benzamid
U skladu sa opštom procedurom A, jedinjenje opisano u Primeru 33h (96,6 mg) se aciluje sa 3,5-dibromobenzoevom kiselinom (77 mg), HATU (157 mg) i DIPEA (239 pL) u CH2CI2(10 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti kristalizacijom iz CH2CI2/CH3CN.
Prinos: 24,3 mg; MS-ESI: [M+H]<+>= 614,2; HPLC: Rt= 27,71 min (Metoda 2).
Primer 37
ciklopentankarboksilna kiselina ( 1- acetil- 7- dimetilamino- 2. 2. 4- trimetil- 4-
fenil- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- il)- amid
U skladu sa opštom procedurom A, jedinjenje opisano u Primeru 33h (137 mg) se aciluje sa ciklopentankarboksilnom kiselinom (128 pL), HATU (224 mg) i DIPEA (400 pL) u CH2CI2(10 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent heptan/etilacetat, od 1/0 do
0/1 ( V/ V).
Prinos: 148 mg; MS-ESI: [M+H]<+>= 448,4; HPLC: Rt= 12,93 min (Metoda 1).
Primer 38
A/-( 1- acetil- 7- dimetilaino- 2. 2. 4- trimetil- fenil- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- il)-izobutiramid
U skladu sa opštom procedurom A, jedinjenje opisano u Primeru 33h (137 mg) se aciluje sa izobuternom kiselinom (110 pL), HATU (224 mg) i DIPEA (400 pL) u CH2CI2(10 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent heptan/etilacetat, od 1/0 do 0/1( V/ V).
Prinos: 43 mg; MS-ESI: [M+H]<+>= 422,4; HPLC: Rt= 9,99 min (Metoda 1).
Primer 39
furan- 2- karboksilna kiselina ( 1 - acetil- 7- furan- 2- ilkarbonilamino- 2. 2. 4- trimetil- 4-
fenil- 1. 2. 3. 4- tetrahidrohinolin- 6- in- amid
Rastvor jedinjenja opisanog u Primeru 33f (150 mg) i trietilamina (43 pL) u CH2CI2(1 mL) doda se 2-furoilhlorid (30 pL). Posle utroška polaznog materijala doda se 1M HCI u vodi i odvoji organski sloj, pa sledi dodavanje piperidina (1 mL), a dobijena smeša se meša preko noći. Reakciona smeša se opere sa 1M HCI u vodi, odvoji organski sloj, osuši (MgSCv) i koncentriše pod vakuumom. Naslovljeno jedinjenje se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent heptan/etilacetat, od 1/0 do 0/1( V/ V),posle čega sledi preparativna HPLC (Metoda A).
Prinos: 18 mg; MS-ESI: [MH]+ = 512,4; HPLC: Rt= 19,92 min (Metoda 2).
Primer 40
5- metil- tiofen- 2- karboksilna kiselina ( 1- acetil- 2. 2. 4- trimetil- 4- fenil- 7-propilamino- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- in- amid
( a ) 1 - acetil - 6 - amino - 2 . 2 . 4 - trimetil - 4 - fenil - 7 - DroDilamino - 1 . 2 . 3 . 4 -
tetrahidnohinolin
Opšta procedura K: U smešu jedinjenja opisanog u Primeru 33 f (750 mg), sirćetne kiseline (953 pL), natrijum-cijanoborohidrida (135 mg) i MeOH (10 mL) doda se propionaldehid (94,2 pL). Ova smeša se 18 h meša, pa doda voda, a talog sakupi filtriranjem. Ovaj talog se razmuti u CH2CI2(10 mL), doda piperidin (1 mL), a dobijena smeša 18 h meša. Reakciona smeša se opere sa 1M HCL u vodi, odvoji organski sloj i opere sa 1M HCI u vodi, odvoji organski sloj i razblaži do ukupne zapremine od 50 mL. Ovaj rastvor se koristi u sledećim reakcijama.
( b ) 5 - metil - tiofen - 2 - karboksilna kiselina ( 1 - acetil - 2 . 2 , 4 - tirmetil - 4 - fenil - 7 -
propilamino - 1 . 2 . 3 . 4 - tetrahidro - hinolin - 6 - ill - amid
U skladu sa opštom procedurom A, jedinjenje opisano u Primeru 40a (100 mg) se aciluje sa 5-metiltiofen-2-karboksilnom kiselinom (39,1 mg), HATU (157 mg) i DIPEA (239 pL) u CH2CI2(10 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti preparativnom HPLC, pa liofilizuje.
Prinos: 18,3 mg; MS-ESI: [M+H]<+>= 490,4; HPLC: Rt= 23,96 min (Metoda 2).
Primer 41
bifenil- 4- karboksilna kiselina ( 1 - acetil- 7- etilamino- 2. 2. 4- trimetil- 4- fenil)-1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- in- amid
( a ) 1 - acetil - 6 - amino - 7 - etilamino - 2 . 2A - tirmetil - 4 - fen
U skladu sa opštom procedurom K, jedinjenje opisano u Primeru 33f (750 mg) se alkiluje korišćenjem acetaldehida (73,3 pL) i deprotektuje sa piridinom (1 mL), dajući posle obrade i razblaživanja rastvor naslovljenog jedinjenja u CH2CI2.
( b ) bifenil - 4 - karboksilna kiselina ( 1 - acetil - 7 - etilamino - 2 . 2 . 4 - thmetilA - fenil -
1 . 2 . 3 . 4 . - tetrahidno - hinolin - 6 - il )- amid
U skladu sa opštom procedurom A, jedinjenje opisano u Primeru 41a (100 mg) se aciluje sa 4-bifenilkarboksilnom kiselinom (54,4 mg), HATU (157 mg) i DIPEA (239 pL) u CH2CI2(10 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti preparativnom HPLC i liofilizuje.
Prinos: 9,8 mg; MS-ESI: [M+H]<+>= 532,4; HPLC: Rt= 25,55 min (Metoda 2).
Primer 42
5- metil- tiofen- 2- karboksilna kiselina { 1 - acetil- 2, 2, 4- trimetil- 4- fenil- 7- f( piridin- 4-
ilmetil)- amino1- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- il>- amid
( a ) 1 - acetil - 6 - amino - 2 . 2 . 4 - trimetilA - fenil - 7 - ff ( piridinA - ilmetil )- aminol -
1 . 2 . 3 . 4 - tetrahidrohinolin
U skladu sa opštom procedurom K, jedinjenje opisano u Primeru 33f (750 mg) se alkiluje korišćenjem 4-piridinkrboksaldehida (125 pL) i deprotektuje sa piridinom (1 mL), dajući posle obrade i razblaživanja rastvor naslovljenog jedinjenja u CH2CI2.
( b ) 5 - metil - tiofen - 2 - karboksilna kiselina { 1 - acetil - 2 . 2 . 4 - tirmetil - 4 - fenil - 7 -
f ( DiridinA - ilmetil )- aminol - 1 . 2 . 3A - tetmhidm - hinolin -& il }- a ^
U skladu sa opštom procedurom A, jedinjenje opisano u Primeru 42a (114 mg) se aciluje sa 5-metiltiofen-2-karboksilnom kiselinom (39,1 mg), HATU (157 mg) i
DIPEA (239 pL) u CH2CI2(10 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti preparativnom HPLC i liofilizuje
Prinos: 51 mg; MS-ESI: [M+H]<+>= 539,4; HPLC: Rt= 13,19 min (Metoda 2).
Primer 43
5- metil- tiofen- 2- karboksilna kiselina ( 1 - acetil- 2. 2. 4- trimetil- 4- fenil- 7-f( piridin- 3- ilmetil)- amino1- 1. 2. 3, 4- tetrahidro- hinolin- 6- il}- amid
( a ) 1 - acetil - 6 - amino - 2 . 2 . 4 - trimetil - 4 - fenil - 7 -[( oihđin - 3 - ilmetil )- am
1 . 2 . 3 . 4 - tetrahidrohinolin
U skladu sa opštom procedurom K, jedinjenje opisano u Primeru 33f (750 mg) se alkiluje korišćenjem 3-piridinkarboksaldehida (125 pL) i deprotektuje sa piridinom (1 mL), dajući posle obrade i razblaživanja rastvor naslovljenog jedinjenja u CH2CI2.
( b ) 5 - metil - tiofen - 2 - karboksilna kiselina { 1 - acetil - 2 . 2 . 4 - trimetil - 4 - fenil - 7 -
[( piridin - 3 - ilmetil )- amino ]- 1 , 2 . 3A - tetmhidm - h ^
U skladu sa opštom procedurom A, jedinjenje opisano u Primeru 43a (114 mg) se aciluje sa 5-metiltiofen-2-karboksilnom kiselinom (39,1 mg), HATU (157 mg) i DIPEA (239 pL) u CH2CI2(10 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti preparativnom HPLC i liofilizuje.
Prinos: 44 mg; MS-ESI: [M+H]<+>= 539,4; HPLC: Rt= 13,45 min (Metoda 2).
Primer 44
A/-( 1- acetil- 7- izobutilamino- 2. 2. 4- trimetil- 4- fenil- 1, 2, 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- in-3, 5- dibromo- benzamid
( a ) 1 - acetil - 6 - amino - 7 - izobutilamino - 2 . 2 . 4 - tirmetil - 4 - fenil - 1 . 2 . 3 . 4 - tetrahidrohinolin
U skladu sa opštom procedurom K, jedinjenje opisano u Primeru 33f (750 mg) se alkiluje korišćenjem izobutiraldehida (119 pL) i deprotektuje sa piridinom (1 mL), dajući posle obrade i razblaživanja rastvor naslovljenog jedinjenja u CH2CI2.
( b ) N -( 1 - acetil - 7 - izobutilamino - 2 . 2 . 4 - tirmetil - 4 - fenil - 1 . 2 . 3 . 4 - tetrahidro -
hinolin - 6 - il )- 3 . 5 - dibromo - benzamid
U skladu sa opštom procedurom A, jedinjenje opisano u Primeru 44a (114 mg) se aciluje sa 3,5-dibromobenzoevom kiselinom (77 mg), HATU (157 mg) i DIPEA (239 pL) u CH2CI2(10 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti preparativnom HPLC i liofilizuje.
Prinos: 54 mg; MS-ESI: [M+H]<+>= 642,4; HPLC: Rt= 29,47 min (Metoda 2).
Primer 45
bifeniM- karboksilna kiselina ( 1 - acetil- 7- benzilamino- 2. 2. 4- trimetil- 4- fenil-1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- in- amid
( a ) 1 - acetil - 6 - amino - 7 - benzilamino - 2 . 2 . 4 - tirmetil - 4 - fenil - 1 . 2 . 3 . 4 - tetrahidrohinolin
U skladu sa opštom procedurom K, jedinjenje opisano u Primeru 33f (750 mg) se alkiluje korišćenjem benzaldehida (133 pL) i deprotektuje sa piridinom (1 mL), dajući posle obrade i razblaživanja rastvor naslovljenog jedinjenja u CH2CI2.
( b ) bifenil - 4 - karboksilna kiselina ( 1 - acetil - 7 - benzilamino - 2 . 2 . 4 - trimetil - 4 - fenil -
1 . 2 . 3 . 4 - tetrahidro - hinolin - 6 - il )- amid
U skladu sa opštom procedurom A, jedinjenje opisano u Primeru 45a (113 mg) se aciluje sa 4-bifenilkarboksilnom kiselinom (54,4 mg), HATU (157 mg) i DIPEA (239 pL) u CH2CI2(10 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti preparativnom HPLC i liofilizuje.
Prinos: 114 mg; MS-ESI: [M+H]<+>= 594,4; HPLC: Rt = 26,46 min (Metoda 2).
Primer 46
5- metil- tiofen- 2- karboksilna kiselina ( 1 - acetil- 7- benzilamino- 2. 2, 4- trimetil- 4- fenil-1. 2. 3. 4- tetrahidrohinolin- 6- il)- amid
U skladu sa opštom procedurom A, jedinjenje opisano u Primeru 45a (113 mg) se aciluje sa 5-metiltiofen-2-karboksilnom kiselinom (39,1 mg), HATU (157 mg) i DIPEA (239 pL) u CH2CI2(10 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti preparativnom HPLC i liofilizuje.
Prinos: 107 mg; MS-ESI: [M+H]<+>= 538,4; HPLC: Rt= 18,59 min (Metoda 2).
Primer 47
A/- f1- aceti[- 2. 2. 4- trimetil- 4- fenil- 74( piridin- 3- ilmetin- amino1-1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- il)- 3. 5- dibromo- benzamid
U skladu sa opštom procedurom A, jedinjenje opisano u Primeru 43a (114 mg) se aciluje sa 3,5-dibromobenzoevom kiselinom (77 mg), HATU (157 mg) i DIPEA (239 pL) u CH2CI2(10 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti preparativnom HPLC i liofilizuje.
Prinos: 41 mg; MS-ESI: [M+H]<+>= 677,2; HPLC: Rt= 14,88 min (Metoda 2).
Primer 48
N -( 1 - acetil- 7- dimetilamino- 4- metil- 4- fenil- 1, 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- iP-3. 5- dibromo- benzamid
( a ) 4 - metil - 1 . 2 - dihidrohinolin
Rastvor lepidina (10,0 g) u THF se ohladi na -78°C, a zatim mu se doda rastvor BH3THF u THF (1M, 70 mL). Posle 2 h doda se rastvor natrijum-bis(2-metoksi-etoksi)aluminijum-dihidrida u toluenu (3,5 M, 30 mL), pa se reakciona smeša još 2 h meša. Doda se voda, a smeša razblaži etilacetatom. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04) i delimično koncentriše pod vakuumom, što izazove kristalizaciju naslovljenog jedinjenja. Kristali se sakupe filtriranjem, dajući, posle sušenja pod vakuumom, 3,5 g. Preostali matični lug se koncentriše pod vakuumom, a ostatak pečisti hromatografijom na silikagelu, koriseći kao eluent heptan/etilacetat, od 0/1 do 1/0( VA/),što daje još 4,4 g naslovljenog jedinjenja.
Prinos: 7,9 g.
( b ) 1 - acetil - 4 - metil - 1 . 2 - dihidrohinolin
U skladu sa opštom procedurom C, jedinjenje opisano u Primeru 48a (7,9 g) se aciluje sa acetilhloridom (11,8 mL) i DMA (34 mL) u CH2Cl2(50 mL), na 0°C . Naslovljeno jedinjenje se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent heptan/etilacetat, 6/4.
Prinos: 8,8 g.
( c)1 - acetil - 4 - metil - 4 - fenil - 1 . 2 , 3 . 4 - tetrahidrohinolin
U skladu sa opštom procedurom G, jedinjenje opisano u Primeru 48b (8,8 g) se meša sa AlCb (18,8 g) u benzenu (250 mL). Dobijeni proizvod se koristi bez daljeg prečišćavanja.
Prinos: 12,0 g.
( d ) 1 - acetil - 4 - metil - 6 - nitro - 4 - fenil - 1 . 2 . 3 . 4 - tetrahidrohinolin
Rastvoru jedinjenja opisanog u Primeru 48c (5,0 g) i anhidrida sirćetne kiseline (189 pL) u CH2CI2(50 mL), ukapava se pušeća HN03(9,4 mL). Po završetku reakcije doda se voda, a organski sloj opere rastvorom soli, odvoji i koncentriše pod vakuumom. Naslovljeno jedinjenje se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent heptan/etilacetat,6/4 ( V/ V).
Prinos: 3,86 g.
( e ) 1 - acetil - 6 - amino - 4 - metil - 4 - fenil - 1 . 2 . 3 , 4 - tetrahidrohinolin
U skladu sa opštom procedurom E, jedinjenje opisano u Primeru 48d (3,86 g) se redukuje korišćenjem praha cinka (16 g) i sirćetne kiseline (7 mL) u THF (oko 250 mL), dajući proizvod koji se koristi sirov u sledećem koraku.
Prinos: 2,2 g.
( f ) ( 1 - acetil - 4 - metil - 4 - fenil - 1 . 2 . 3 . 4 - tetrahidmhinolin - 6 - il )- karbaminska kiselina
9 - fluorenilmetilestar
Doda se piridin (314 pL) rastvoru jedinjenja opisanog u Primeru 48e (1,0 g) u THF (10 mL), pa se dobijena smeša ohladi na 0°C. Doda se FmocCI (1,01 g), smeša se 18 h meša na sobnoj temperaturi, a posle toga koncentriše pod vakuumom. Naslovljeno jedinjenje se prečisti hromatografijom na silikgelu, koristeći kao eluent heptan/etilacetat,6/4 ( V/ V).
Prinos: 950 mg.
( a ) ( 1 - acetil - 4 - metil - 7 - nitro - 4 - fenil - 1 - 2 . 3 . 4 - tetrahidrohinolM
kiselina 9 - fluorenilmetilestar
Rstvoru jedinjenja opisanog u Primeru 48f (850 mg) i anhidrida sirćetne kiseline (17 pL) u CH2CI2(5 mL) u kapima se dodaje pušeća HN03(842 pL). Po završetku reakcije doda se voda, a organski sloj opere rastvorom soli, odvoji i koncentriše pod vakuumom. Naslovljeno jedinjenje se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent heptan/etilacetat, od 9/1 do 0/1[ V/ V).
Prinos: 714 mg.
( h ) ( 1 - acetil - 7 - amino - 4 - metil - 4 - fenil - 12 . 3A - tetrahidrohinolin - 6 - il )- kam ^
kiselina 9 - fluorenilmetilestar
U skladu sa opštom procedurom E, jedinjenje opisano u Primeru 48g (2,37 g) se redukuje korišćenjem praha cinka (5,6 g) i sirćetne kiseline (2,4 mL) u THF (oko 50 mL), dajući proizvod koji se koristi sirov u sledećem koraku.
Prinos: 2,66 g.
( i ) ( 1 - acetil - 7 - dimetilamino - 4 - metil - 4 - fenil - 1 . 2 . 3A - tetrahidmhinolin - 6 - il )-karbaminska kiselina 9 - fluorenilmetilestar
Doda se rastvor formaldehida u vodi (37%, 650 pL) rastvoru jedinjenja opisanog u Primeru 48h (2,66 g), sirćetne kiseline (3,1 mL) i natrijum-cijanoborohidrida (232 mg) u metanolu (50 mL), pa se dobijena smeša 18 h meša. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak razmuti u etilacetatu, pa opere vodom i rastvorom soli. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04) i koncentriše pod vakuumom. Naslovljeno jedinjenje se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent heptan/etailacetat, od 9/1 do 1/0( V/ V).
Prinos: 1,0 g.
( i ) 1 - acetil - 6 - amino - 7<limetilamino - 4 - metil - 4 - fenil - 1 . 2 . 3A - tetmhidmhinolin
Doda se piperidin (1,8 mL) rastvoru jedinjenja opisanog u primeru 48i (1 g) u CH2CI2(20 mL), pa se smeša meša sve dok se potroši polazni materijal. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a naslovljeno jedinjenje se prečisti na silikagelu, koristeći kao eluent heptan/etilacetat od 9/1 do 1/0( V/ V).
Prinos: 370 mg.
( k ) N -( 1 - acetil - 7 - dimetilamino - 4 - metil - 4 - fenil - 1 . 2 . 3 . 4 - tetrahidro - hinolin - 6 - il )-3 . 5 - dibromo - benzamid
U skladu sa opštom procedurom A, jedinjenje opisano u Primeru 48j (74 mg) se aciluje sa 3,5-dibromobenzoevom kiselinom (70 mg), HATU (131 mg) i DIPEA (120 pL) u CH2CI2(3 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti preparativnom HPLC i liofilizuje.
Prinos: 82 mg; MS-ESI: [M+H]<+>= 586,2; HPLC: Rt= 22,40 min (Metoda 2).
Primer 49
5- bromo- tiofen- 2- karboksilna kiselina ( 1 - acetil- 7- dimetilamino- 4- metil- 4- fenil-1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- i0- amid
U skladu sa opštom procedurom A, jedinjenje opisano u Primeru 48j (74 mg) se aciluje sa 5-bromotiofen-2-karboksilnom kiselinom (52 mg), HATU (131 mg) i DIPEA (120 pL) u CH2CI2(3 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti preparativnom HPLC i liofilizuje.
Prinos: 69 mg; MS-ESI: [M+H]<+>= 514,2; HPLC: Rt= 17,01 min (Metoda 2).
Primer 50
5- hloro- tiofen- 2- karboksilna kiselina ( 1 - acetil- 7- dimetilamino- 4- metil- 4- fenil-1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- ilV- amid
U skladu sa opštom procedurom A, jedinjenje opisano u Primeru 48j (74 mg) se aciluje sa 5-hlorotiofen-2-karboksilnom kiselinom (52 mg), HATU (131 mg) i DIPEA (120 pL) u CH2CI2(3 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti preparativnom HPLC i liofilizuje.
Prinos: 81 mg; MS-ESI: [M+H]<+>= 468,2; HPLC: Rt= 17,49 min (Metoda 2).
Primer 51
Bioaktivnost CHO- FSHin vitro
Aktivnost jedinjenja prema FSH je testirana na ćelijama jajnika kineskog hrčka (CHO), koje su stabilno transficirane humanim receptorom FSH i ko-transficirane sa elementom/promotorom koji odgovara na cAMP (CRE), usmerenim na izlučivanje reporeter-gena luciferaze svitca. Vezivanje liganda za receptor FSH kuplovan sa Gs dovodi do povećanjaa cAMP, što za uzvrat indukuje povišenu transaktivaciju reporter konstrukta luciferaze. Da bi se testirala antagonistička svojstva rekombinantne FSH, doda koncentracija koja izaziva približno 80% od maksimalne stimulacije akumulacije cAMP u odsustvu testiranog jedinjenja, (rec-hFSH, 10 mjed/mL). Signal luciferaze se kvantnitativno iskazuje korišćenjem brojača luminiscencije. Za testirano jedinjenje izračunaju se vrednosti EC50(koncentracija testiranog jedinjenja koja izaziva polovinu od maksimalne (50%) stimulacije ili smanjenja). U tu svrhu koristi se softverski program GraphPad PRISM, verzija 3,0 GraphPad software Inc., San Diego).
Jedinjenja iz svih Primera su pokazala vrednost EC50(IC50) manju od 10"<5>M, ili u agonističkom ili u antagonističkom testu, ili u oba. Jedinjenja Primera 5-8, 10-14, 16, 18-20, 33-35, 37, 38, 41 i 45-50 su pokazala EC50manju od 10-<7>M, bar u jednom od ovih testova.

Claims (15)

1. Derivat tetrahidrohinolina prema Formuli I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačen time, što suR<1>i R<2>su H ili Me; R<3>je H, hidroksi, (1-4C)alkoksi, (di)(1-4C)alkilamino(2-4C)alkoksi ili (2-6C)heterocikloalkil(2^C)alkoksi; R<4>je H, OH, (1-4C)alkoksi ili R<7>; R<5>je H, OH, (1-4C)alkoksi ili R<7>; pod uslovom da ako R<4>predstavlja H, tada R<5>nije H, OH ili (1-4C)alkoksi, a ukoliko R<5>predstavlja H, tada R<4>nije H, OH ili (1-4C)alkoksi; R<6>je (2-5C)heteroaril, (6C)aril, (3-8C)cikloalkil, (2-6C)heterocikloalkil ili (1-6C)alkil; R<7>je amino, (di)(1-4C)amino, (6C)arilkarbonilamino, (6C)arilkarboniloksi, (2-5C)heteroarilkarbonilamino, (2-5C)heteroarilkarboniloksi, R<8->(2-4C)alkilamino, R<8->(2-4C)alkoksi, R<9->metilamino ili R<9->metoksi; R<8>je hidroksi, amino, (1-4C)alkoksi, (di)-(1-4C)alkilamino, (2-6C)heterociklo alkil, (2-6C)heterocikloalkilkaroonilamino, (di)(1 -4C)alkilaminokarbonil-amino, (1-4C)alkoksikarbonilamino, i R<9>je aminokarbonil, (di)(1-4C)alkilaminokarbonil, (2-5C)heteroaril ili (6C)aril.
2. Derivat tetrahidrohinolina prema Zahtevu 1, naznačen time, što R<6>predstavlja (2-5C)heteroaril, (6C)aril, (3-8C)cikloalkil ili (1-6C)alkil.
3. Derivat tetrahidrohinolina prema Zahtevima 1 ili 2, naznačen time, što R<7>predstavlja (di)(1 -4C)alkilamino, (2-5C)heteroarilkarboniloksi, R<8->(2-4C)alkoksi,R<9->metilamino ili R<9->metoksi.
4. Derivat tetrahidrohinolina prema Zahtevima 1 do 3, naznačen time, što R<8>predstavlja amino, (di)(1-4C)alkilamino, (2-6C)heterocikloalkil ili (2-6C)hetero-cikloalkilkarbonilamino.
5. Derivat tetrahidrohinolina prema Zahtevima 1 do 4, naznačen time, što R<7>predstavlja (di)(1-4C)alkilamino, R<8->(2-4C)alkoksi, R<9->metilamino ili R<9->metoksi.
6. Derivat tetrahidrohinolina prema Zahtevima 1 do 5, naznačen time, što R<8>predstavlja amino, (di)(1-4C)alkilamino ili (2-6C)heterocikloalkil.
7. Derivat tetrahidrohinolina prema Zahtevima 1 do 6, naznačen time, što R<8>predstavlja (di)(1-4C)alkilamino ili (2-6C)heterocikloalkil.
8. Derivat tetrahidrohinolina prema Zahtevima 1 do 7, naznačen time, što R<7>predstavlja (di)(1-4C)alkilamino, R<8->(2-4C)alkoksi, R<9->metilamino ili R<9->metoksi.
9. Derivat tetrahidrohinolina prema Zahtevima 1 do 8, naznačen time, što R<6>predstavlja (2-5C)heteroaril ili (6C)aril.
10. Derivat tetrahidrohinolina prema Zahtevima 1 do 9, naznačen time, što R<6>predstavlja (4-5C)heteroaril ili (6C)aril, a R<9>je aminokarbonil, (di)(1-4C)alkilaminokarbonil, (3-5C)heteroaril ili (6C)aril.
11. Derivat tetrahidrohinolina prema Zahtevima 1 do 10, naznačen time, što R<7>predstavlja (di)(1-4C)alkilamino, R<8->etoksi, R<9->metilamino ili R<9->metoksi, a R<9>je aminokarbonil, (di)(1-4C)alkilaminokarbonil, (3-5C)heteroaril ili (6C)aril.
12. Derivat tetrahidrohinolina prema Zahtevima 1 do 11, naznačen time, što R<8>predstavlja (di)(1-4C)alkilamino, (4-5C)heterocikloalkil, a R<9>je aminokarbonil, (di)(1-4C)alkilaminokarbonil, (3-5C)heteroaril ili (6C)aril.
13. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži derivat tetrahidrohinolina prema bilo kom od Zahteva 1 do 12, i pogodna farmaceutska pomoćna sredstva.
14. Upotreba u terapiji derivata tetrahidrohinolina prema Zahtevima 1 do 12.
15. Upotreba derivata tetrahidrohinolina prema bilo kom od Zahteva 1 do 12, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, u proizvodnji medikamenta za regulisanje plodnosti.
YUP-2005/0457A 2002-12-20 2003-12-16 Derivati tetrahidrohinolina RS51293B (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43504002P 2002-12-20 2002-12-20
EP02102866 2002-12-20
PCT/EP2003/051025 WO2004056780A2 (en) 2002-12-20 2003-12-16 Tetrahydroquinoline derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS20050457A true RS20050457A (sr) 2007-08-03
RS51293B RS51293B (sr) 2010-12-31

Family

ID=39311811

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2005/0457A RS51293B (sr) 2002-12-20 2003-12-16 Derivati tetrahidrohinolina

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7858794B2 (sr)
EP (1) EP1578726B1 (sr)
JP (1) JP4545001B2 (sr)
AR (1) AR042630A1 (sr)
AT (1) ATE423771T1 (sr)
AU (1) AU2003298363B2 (sr)
BR (1) BR0317518A (sr)
CA (1) CA2508952C (sr)
CL (1) CL2003002685A1 (sr)
ES (1) ES2321830T3 (sr)
NZ (1) NZ540578A (sr)
PE (1) PE20040928A1 (sr)
PL (1) PL377318A1 (sr)
RS (1) RS51293B (sr)
RU (1) RU2328488C2 (sr)
TW (1) TWI306855B (sr)
UA (1) UA81442C2 (sr)
WO (1) WO2004056780A2 (sr)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1406628E (pt) * 2001-07-02 2006-06-30 Akzo Nobel Nv Derivados de tera-hidroquinolina
TWI322012B (en) * 2002-12-20 2010-03-21 Organon Nv Tetrahydroquinoline derivatives
TWI306855B (en) 2002-12-20 2009-03-01 Organon Nv Tetrahydroquinoline derivatives
US7691848B2 (en) 2005-03-02 2010-04-06 Wyeth Pyrrolobenzodiazepine arylcarboxamides and derivatives thereof as follicle-stimulating hormone receptor antagonists
CA2607882A1 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Wyeth Pyrrolobenzodiazepines and heterocyclic carboxamide derivatives as follicle stimulating hormone receptor (fsh-r) antagonists
EP1893615A1 (en) * 2005-06-09 2008-03-05 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Pyrrolobenzodiazepine pyridine carboxamides and derivatives as follicle-stimulating hormone receptor antagonists
ES2384643T3 (es) * 2005-11-30 2012-07-10 Astellas Pharma Inc. Derivados de 2-aminobenzamida como inhibidores del receptor vainilloide 1 (VR1) útiles para el tratamiento del dolor o el trastorno de la función de la vejiga
EP1956016A1 (en) * 2006-12-15 2008-08-13 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclic acyltryptophanols
WO2008071455A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclic acyltryptophanols
GB0705656D0 (en) * 2007-03-23 2007-05-02 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds E1
TW200918058A (en) * 2007-08-31 2009-05-01 Organon Nv TSH receptor antagonizing tetrahydroquinoline compounds
US8071587B2 (en) * 2009-05-27 2011-12-06 N. V. Organon (Dihydro)imidazoiso[5,1-A]quinolines
TW201116531A (en) * 2009-07-29 2011-05-16 Organon Nv Ring-annulated dihydropyrrolo[2,1-a]isoquinolines
US8431564B2 (en) 2009-07-29 2013-04-30 Merck Sharp & Dohme B.V. Ring-annulated dihydropyrrolo[2,1-α]isoquinolines
US11185569B2 (en) * 2016-05-04 2021-11-30 University Of Cincinnati ActRIIB:Fc to treat infertility in females

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2686182A (en) 1950-12-07 1954-08-10 Basf Ag O-hydroxy-dihydro-quinoline carboxylic acids
DE3879031T2 (de) 1987-08-08 1993-06-24 Akzo Nv Kontrazeptives implantat.
SK280617B6 (sk) * 1992-01-16 2000-05-16 Hoechst Aktiengesellschaft Arylcykloalkylové deriváty, spôsob ich prípravy, f
ATE269336T1 (de) * 1994-12-22 2004-07-15 Ligand Pharm Inc Steroidrezeptor-modulator verbindungen und methoden
CA2339018A1 (en) 1998-08-07 2000-02-17 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Fsh mimetics for the treatment of infertility
US6200963B1 (en) * 1999-03-31 2001-03-13 American Home Products Corporation Aryl sulfonic acids as FSH antagonists
PT1406628E (pt) * 2001-07-02 2006-06-30 Akzo Nobel Nv Derivados de tera-hidroquinolina
TWI322012B (en) * 2002-12-20 2010-03-21 Organon Nv Tetrahydroquinoline derivatives
TWI306855B (en) 2002-12-20 2009-03-01 Organon Nv Tetrahydroquinoline derivatives
TW592127U (en) * 2003-05-19 2004-06-11 Tatung Co Network-type physiology monitoring device

Also Published As

Publication number Publication date
JP4545001B2 (ja) 2010-09-15
JP2006512347A (ja) 2006-04-13
CA2508952A1 (en) 2004-07-08
WO2004056780A3 (en) 2004-08-05
EP1578726B1 (en) 2009-02-25
TWI306855B (en) 2009-03-01
CL2003002685A1 (es) 2005-04-08
PE20040928A1 (es) 2004-12-25
AU2003298363B2 (en) 2009-09-24
UA81442C2 (en) 2008-01-10
RS51293B (sr) 2010-12-31
AU2003298363A1 (en) 2004-07-14
ATE423771T1 (de) 2009-03-15
ES2321830T3 (es) 2009-06-12
RU2328488C2 (ru) 2008-07-10
TW200418800A (en) 2004-10-01
RU2005122946A (ru) 2005-12-20
CA2508952C (en) 2011-09-13
PL377318A1 (pl) 2006-01-23
AR042630A1 (es) 2005-06-29
EP1578726A2 (en) 2005-09-28
BR0317518A (pt) 2005-11-16
US7858794B2 (en) 2010-12-28
US20060142334A1 (en) 2006-06-29
WO2004056780A2 (en) 2004-07-08
NZ540578A (en) 2006-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20050457A (sr) Derivati tetrahidrohinolina
AU2003303221B2 (en) Tetrahydroquinoline derivatives and their use as FSH receptor modulators
JP5467044B2 (ja) Ｔｓｈ受容体拮抗性のテトラヒドロキノリン化合物
IL186831A (en) History 4 - Phenyl - 5 - Oxo - 8,7,6,5,4,1 - Hexahydroquinoline as a drug for the treatment of infertility
CN100404508C (zh) 四氢喹啉衍生物
HRP20050576A2 (en) Tetrahydroquinoline derivatives
HK1077577B (en) Tetrahydroquinoline derivatives
HRP20050577A2 (en) Tetrahydroquinoline derivatives
HK1077576B (en) Tetrahydroquinoline derivatives and their use as fsh receptor modulators