[go: up one dir, main page]

RO135833A2 - Compoziţii farmaceutice care conţin pramiracetam hidrat, procedeu de obţinere a acestora şi utilizările lor - Google Patents

Compoziţii farmaceutice care conţin pramiracetam hidrat, procedeu de obţinere a acestora şi utilizările lor Download PDF

Info

Publication number
RO135833A2
RO135833A2 ROA202000857A RO202000857A RO135833A2 RO 135833 A2 RO135833 A2 RO 135833A2 RO A202000857 A ROA202000857 A RO A202000857A RO 202000857 A RO202000857 A RO 202000857A RO 135833 A2 RO135833 A2 RO 135833A2
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
pramiracetam
hydrate
active ingredient
pharmaceutical composition
weight
Prior art date
Application number
ROA202000857A
Other languages
English (en)
Inventor
Iulian Sarbu
Ramesh Allada
Abhaykumar Chandak
Gelu Rade
Alina Ionita
Niculina Lincu
Ştefan Udrescu
Original Assignee
Amol (Alvogen Malta Out-Licensing)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amol (Alvogen Malta Out-Licensing) filed Critical Amol (Alvogen Malta Out-Licensing)
Priority to ROA202000857A priority Critical patent/RO135833A2/ro
Publication of RO135833A2 publication Critical patent/RO135833A2/ro

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la o compoziţie farmaceutică care conţine hidrat de Pramiracetam utilizată în tratarea memoriei şi a deficitului de atenţie. Compoziţia, conform invenţiei, cuprinde sub formă de ingredient activ hidrat de Pramiracetam cu un conţinut de apă de 6,5...11,5% în greutate raportat la greutatea ingredientului activ, şi cel puţin un excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic, compoziţia fiind solidă, preferabil un comprimat pentru administrare orală.

Description

Compoziții farmaceutice care conțin hidrat de Pramiracetam, procedeu pentru prepararea și utilizări ale acestora
DOMENIUL TEHNIC
Prezenta invenție se referă la compoziții farmaceutice care conțin hidrat de Pramiracetam, la procedeul de fabricație și la utilizări ale acestora.
STADIUL TEHNICII
Pramiracetam este un derivat de sinteză al piracetamului, primul nootropic creat de laborator, dar este semnificativ mai puternic decât alți derivați utilizați anterior.
Sărurile de adiție acidă ale pramiracetamului (1-Pirolidineacetamidă, N-[2-[bis(1metiletil)amino]-etil]-2-oxo) și monohidratul acestora sunt descrise în US4145347A.
Pramiracetam este un stimulent al sistemului nervos central și agent nootropic aparținând familiei de medicamente racetam. Este comercializat de Menarini sub numele de marcă Pramistar ca tratament pentru deficitele de memorie și atenție datorate îmbătrânirii sau asociate cu demență neurodegenerativă și vasculară în Italia și în unele țări din Europa de Est. Pramistar conține sulfat de Pramiracetam, celuloză microcristalină, silice precipitată, crospovidonă, stearat de calciu, hidroxipropilceluloză, dioxid de titan, hidroxipropil metilceluloză, Polietilen glicol 3350, Polietilen glicol 400.
Pramiracetam sulfat este foarte solubil în apă. Există mai multe probleme cauzate de solubilitatea ridicată și de natura higroscopică a sulfatului de Pramiracetam. O problemă este faptul că este dificil să se prelucreze sulfatul de Pramiracetam prin granulare umedă prin granulator cu forfecare mare. Atunci când se adaugă apă de legare în granulatorul cu forfecare mare, API-ul (Pramiracetam hidrat) se dizolvă imediat și generează o masă foarte aglomerată și lipicioasă care nu poate fi granulată mai departe. Granularea umedă în Procesatorul cu pat fluidizat (FBP) este, de asemenea, dificilă, deoarece granulele obținute prin FBP au o densitate în vrac scăzută
O altă problemă este faptul că comprimarea sulfatului de pramiracetam granulat cu apă este dificilă. Comprimatele prezintă probleme de lipire pe fețele poansoanelor. Lipirea se observă și pe placa turelei.
De asemenea, în condiții normale de umiditate relativă % 30-60%, granulele tind să corodeze părțile metalice ale mașinii de comprimare.
O opțiune fezabilă pentru utilizarea sulfatului de pramiracetam este granularea cu solvent. Cu toate acestea, acest lucru necesită ca zona și echipamentul să fie rezistente la flacără/explozie, lucru dificil de realizat din cauza costurilor ridicate și a altor riscuri asociate.
Se cunoaște hidratul de Pramiracetam cu un conținut de apă cuprins între 5,6 și mai puțin de 6,5%, împreună cu un excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic acceptabil. Cu toate acestea, prin utilizarea hidratului de Pramiracetam cu un conținut de apă cuprins între 5,6 și mai puțin de 6,5% într-o compoziție farmaceutică, comprimatele obținute au o duritate scăzută. Mai mult, s-a observat lipirea serioasă a API-ului de piesele mașinii (placă de turelă, piese de alimentare prin apăsare, poansoane). De asemenea, o altă problemă observată este faptul că dezintegrarea minimă a comprimatului de bază este de 11 minute.
Problema tehnică care trebuie rezolvată este de a furniza o compoziție farmaceutică care cuprinde hidrat de Pramiracetam ca un ingredient activ care elimină toate problemele menționate mai sus. >
Problema tehnică este soluționată de către invenția prezentă furnizând compoziții farmaceutice care cuprind sub formă de ingredient activ hidrat de Pramiracetam cu un conținut de apă de nu mai mult de 6,5 % greutate/greutate raportat la greutatea ingredientului activ și cel puțin un excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic. în mod particular, compoziția farmaceutică cuprinde sub formă de ingredient activ hidrat de Pramiracetam în care conținutul de apă este de la 6,5 % greutate/greutate până la 11,5 % greutate/greutate raportat la greutatea ingredientului activ, preferabil de la 7,5 % până la 8,7 % greutate/greutate raportat la greutatea ingredientului activ și cel puțin un excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
REZUMATUL INVENȚIEI
Prezenta invenție furnizează compoziții farmaceutice care cuprind sub formă de ingredient activ hidrat de Pramiracetam cu conținut de apă mai mare de 6,5 % greutate/greutate raportat la greutatea ingredientului activ și cel puțin un excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic. în mod particular, se furnizează o compoziție farmaceutică care cuprinde sub formă de ingredient activ hidrat de Pramiracetam în care conținutul de apă este de la 6,5 % greutate/greutate până la 11,5 % greutate/greutate, preferabil de la 7,5 % până la 8,7 % greutate/greutate raportat la greutatea ingredientului activ și cel puțin un excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
Termenul ingredient activ se referă la un compus de Pramiracetam împreună cu apa asociată, de exemplu încorporată în cristalul acestuia sub forma unui hidrat sau adsorbită la suprafața cristalelor de pramiracetam (hidrat). Ingredientul activ nu se referă la orice excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic, de exemplu un agent de umplere, un agent de dezintegrare, un liant, a anti-aderent, un agent de alunecare și un agent de lubrifiere.
Invenția mai furnizează un procedeu pentru obținerea compoziția farmaceutică care cuprinde hidrat de Pramiracetam cu un conținut de apă de nu mai mult de 6,5 % greutate/greutate și 11,5 % greutate/greutate, preferabil de la 7,5 % până la 8,7 % greutate/greutate raportat la greutatea hidratului de Pramiracetam și cel puțin un excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
De asemenea, invenția furnizează utilizarea compozițiilor farmaceutice în terapie, mai specific pentru tratarea memoriei și a deficitului de atenție datorată înaintării în vârstă sau asociate cu tulburare neurodegenerativă și demență vasculară.
Descrierea Desenelor:
Fig 1: suprafața cristalului de hidrat de Pramiracetam înainte de hidratare
Fig 2: suprafața cristalului de hidrat de Pramiracetam după tratare cu apă
Fig 3: observare a microscop a suprafeței cristalului de hidrat de Pramiracetam tratament la două niveluri de tratament la suprafață în comparație cu suprafața inițială a cristalelor Fig 4: Comparație între profilul la dizolvare al compusului de referință (Pramistar® conținând sulfat de Pramiracetam) și compoziția conform Exemplului 3 (compoziție conținând monohidrat de Pramiracetam conform invenției).
Abrevierile utilizate pe parcursul descrierii:
API reprezintă ingredient farmaceutic activ care este hidrat de Pramiracetam
PSD reprezintă granulometria particulelor
WKF reprezintă apă Karl Fischer
MMC reprezintă Celuloză microcristalină
KF reprezintă Karl Fisher
DESCRIERE DETALIATĂ
Invenția prezentă va fi descrisă detaliat.
într-un prim aspect, invenția furnizează o compoziție farmaceutică care cuprinde sub formă de ingredient activ hidrat de Pramiracetam cu un conținut de apă de nu mai mult de 6,5 % greutate/greutate raportat la greutatea ingredientului activ și cel puțin un excipient suplimentare acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
în continuare, compoziția farmaceutică poate conține sub formă de ingredient activ hidrat de Pramiracetam în care conținutul de apă este de la 6,5 % greutate/greutate până la 11,5 % greutate/greutate, preferabil de la 7,5% până la 8,7% greutate/greutate raportat la greutatea ingredientului activ și cel puțin un excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
Hidratul de Pramiracetam este preferabil sub formă cristalină. Dacă conținutul de apă al hidratului de Pramiracetam este mai puțin de 6,5 % greutate/greutate, suprafața cristalelor trebuie să fie tratată cu apă pentru a crește conținutul de apă cel puțin până la nivelul mai mare de 6,5 % greutate/greutate și 11,5 % greutate/greutate sau mai puțin, preferabil 7,5% și 8,7% greutate/greutate. Efectul tehnic al acesteia este faptul că timpul de dezintegrare al comprimatului este mai scurt adică de 1 până la 5 minute. De asemenea, un alt efect este faptul că forțele de comprimare necesare pentru a atinge aceiași duritate media a comprimatului scad.
Dacă conținutul de apă este mai jos 6,5% greutate/greutate raportat la greutatea ingredientului activ, se observă la microscop faptul că în tipul fabricării/expedierii /depozitării un strat subțire de Pramiracetam anhidru se formează pe suprafața cristalelor hidratului de Pramiracetam (Figura 1). Acest lucru poate avea loc chiar dacă umiditatea relativă a mediului de contact (aer de exemplu) este scăzută.
Pramiracetamul anhidru este un lichid vâscos cu tendință de lipire la suprafețele din oțel inoxidabil. Pentru a reduce formarea stratului anhidru pe suprafața cristalului de Pramiracetam, a fost evaluată adăugarea de apă. Au fost evaluate niveluri de 00%, 1,09% și 2,19% greutate/greutate de creștere suplimentară a apei raportat la greutatea ingredientului activ per comprimat. Preferabil, apa s-a adăugat apă într-un mixer cu forfecare mare, cu o viteză de adăugare redusă, pentru a permite distribuirea uniformă a apei pe toate suprafețele cristaline.
Efectul tratamentului la suprafață cu apă asupra API a fost observat la microscop. Rezultatul este vizibil în Figura 3 care prezintă suprafața cristalului de hidrat de Pramiracetam la două niveluri de tratament la suprafață în comparație cu suprafața inițială a cristalelor.
Mai mult, invenția prezentă dezvăluie o compoziție farmaceutică care cuprinde sub formă de ingredient activ hidrat de Pramiracetam, care mai conține cel puțin un excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic selectat din grupul care cuprinde un agent de umplere, un agent de dezintegrare, un liant, un anti-aderent, un agent de alunecare și un agent de lubrifiere.
Exemplele de agent de umplere includ celuloză microcristalină, celuloză microcristalină silifiată, lactoză, fosfat de calciu, amidon, zaharuri (dextroză, maltoză, sucroză, glucoză, fructoză), alcooli zaharidici(manitol, maltitol, sorbitol, xilitol), maltodextrine. Cel mai preferat agent de umplere este celuloză microcristalină.
Exemple de agenți de dezintegrare includ Crospovidonă (polivinilpirolidonă reticulată), Croscarmeloză (carboximetil celuloză reticulată), amidon din grâu, porumb, orez sau cartof, carboximetil amidon sodic, glicolat de amidon sodic, amidon pregelatinizat, L-HPC (hidroxipropil celuloză slab substituită). Cel mai preferat agent de dezintegrare este Crospovidonă.
Exemplele de liant includ Hidroxipropil metil celuloză, Povidonă, Hidroxi propil celuloză, carboximetil celuloză, etilceluloză, metilceluloză, hidroxietilceluloză, polivinilpirolidonă, polivinil alcool, polimeri ai acidului acrilic și sărurile sale, copolimeri vinilpirolidonă-acetat de vinii, gelatină, gumă guar, amidon pregelatinizat, alginați, xantan. Liantul preferat este Hidroxipropil metil celuloză.
Exemplele de anti-aderent includ talc, stearat de magneziu, amidon. Cel mai preferat antiaderent este talc.
Exemplele de agent de alunecare includ dioxid de siliciu coloidal, amidon, silicați. Cel mai preferat agent de alunecare este dioxid de siliciu coloidal.
Exemplele de agent de lubrifiere includ Stearat de magneziu, Stearat de calciu, Stearat de sodiu, acid stearic, ulei vegetal hidrogenat, Poli Etilen Glicol, Benzoat de sodiu, laurii sulfat de sodiu. Cel mai preferat agent de lubrifiere este Stearat de magneziu.
într-un exemplu preferat de realizare, compoziția farmaceutică conform prezentei invenții este formulată sub forma unui comprimat.
în încă un alt exemplu preferat de realizare, compoziția farmaceutică cuprinde hidrat de Pramiracetam cu conținut de apă mai mare de 6,5 % greutate/greutate și 11,5 % greutate/greutate sau mai puțin, preferabil 7,5% sau mai mult și 8,7% greutate/greutate sau mai puțin raportat la cantitatea de hidrat de Pramiracetam și cel puțin un excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic selectat dintre: celuloză microcristalină, crospovidonă (polivinil pirolidonă reticulată), hipromeloză (hidroxipropil metil celuloză), Talc, dioxid de siliciu coloidal și stearat de magneziu.
într-un aspect suplimentar, invenția furnizează un procedeu pentru prepararea compoziției farmaceutice în care hidrat de Pramiracetam cu specific apă of content mai puțin de 6,5 % greutate/greutate raportat la greutatea ingredientului activ și în mod opțional unul sau mai mulți excipienți farmaceutici, se tratează cu apă.
Aceasta astfel furnizează un procedeu pentru prepararea compoziției farmaceutice, caracterizată prin aceea că hidratul de Pramiracetam cu un conținut de apă de mai puțin de 6,5 greutate/greutate raportat la greutatea totală a hidratului de Pramiracetam se tratează cu apă până ce conținutul de apă al hidratului de Pramiracetam crește peste 6,5 % greutate/greutate calculat raportat la greutatea ingredientului activ, adică de la 6,5 % greutate/greutate până la 11,5 % greutate/greutate, preferabil de la 7,5% până la 8,7% greutate/greutate raportat la greutatea hidratului de Pramiracetam folosind granulare umedă și cel puțin un excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
într-un exemplu preferat de realizare, procedeul pentru prepararea compoziției farmaceutice conform invenției care cuprinde următoarele etape:
a) Adăugarea de apă la o compoziție de hidrat de Pramiracetam având mai puțin de 6,5% greutate/greutate raportat la greutatea totală a ingredientului activ până ce conținutul de apă al hidratului de Pramiracetam crește peste 6,5 % greutate/greutate calculat raportat la greutatea ingredientului activ, adică de la 6,5 % greutate/greutate până la 11,5 % greutate/greutate, preferabil de la 7,5% până la 8,7% greutate/greutate raportat la cantitatea totală a ingredientului activ folosind granulare umedă,
b) Amestecarea compoziției hidratate din etapa a) cu cel puțin un excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic selectat din grupul care cuprinde un agent de umplere, agent de dezintegrare, liant, anti-aderent, agent de alunecare și agent de lubrifiere,
c) Comprimarea amestecului în comprimate, și
d) în mod opțional, comprimarea miezului de comprimat.
într-un exemplu preferat de realizare, procedeul pentru prepararea compoziției farmaceutice invenției este caracterizată prin aceea că granularea umedă este granulare prin forfecare ridicată sau granulare prin pulverizare.
Un astfel de tratament se realizează prin orice tip de granulare umedă, de exemplu granulare cu forfecare ridicată (prin pulverizare sau prin metoda de turnare la adăugare) într-un granulator, granulare prin forfecare scăzută cu granulare superioară prin pulverizare folosind Procesator în pat fluid etc. până ce conținutul de apă al hidratului de Pramiracetam crește peste 6,5 % greutate/greutate calculat raportat la greutatea ingredientului activ.
Hidratul de Pramiracetam în care conținutul de apă este de la 6,5 % greutate/greutate până la 11,5 % greutate/greutate, preferabil de la 7,5 % greutate/greutate până la 8,7 % greutate/greutate raportat la greutatea ingredientului activ se transformă într-o formulare farmaceutică, preferabil un comprimat, prin comprimarea directă a unui amestec conținând hidrat de Pramiracetam și excipienți selectat dintre agent de umplere, agent de dezintegrare, liant, anti-aderent, agent de alunecare și agent de lubrifiere sau hidrat de Pramiracetam se granulează cu cel puțin un excipient și apoi se transformă în compoziția farmaceutică dorită.
Conținutul de apă al hidratului de Pramiracetam se evaluează prin metoda Karl Fischer datorită punctului de topire scăzut al ingredientului activ.
Tratamentul de suprafață al hidratului de Pramiracetam singur sau în combinație cu excipienți, în care conținutul de apă este crescut între 0,5% - 5% greutate/greutate (Care corespunde cu cel puțin 3,2 - 32 mg apă per comprimat) până la o țintă de 6,5 până la 11,5% greutate/greutate raportat la greutatea totală a ingredientului activ per comprimat, (de exemplu considerând greutățile moleculare ale Pramiracetam și hidratului de Pramiracetam ca 269,383 și respectiv 287,4 g/mol), în orice echipament de granulare adecvat are următoarele efecte: compoziția farmaceutică obținută prin proces dezvăluită în prezenta invenție are ca rezultat tablete cu duritate crescută. Adăugarea de apă în compoziție are ca rezultat o compresibilitate crescută a amestecului, așa cum se indică prin scăderea forței de comprimare necesară în timpul procesului de comprimare pentru a obține aceeași duritate a miezului utilizând același instrument de comprimare, care a fost indicator al durității comprimatului, prin adăugarea de apă ca tratament de suprafață în procesul de fabricație a compoziției farmaceutice. De asemenea, se observă faptul că gradul de lipire al API pe piesele mașinii (placă de turelă, piese de alimentare forțată, poansoane) a fost redus considerabil.
într-un alt aspect, invenția prezentă furnizează compoziția farmaceutică pentru utilizare în terapie. în mod particular, compoziția farmaceutică se administrează oral. Mai specific, compoziția farmaceutică dezvăluită se utilizează pentru tratarea memoriei și a deficitului de atenție datorată înaintării în vârstă sau asociate cu tulburare neurodegenerativă și demență vasculară.
Mecanismul de adăugare a apei
1. Stratul anhidru intră în contact și adsoarbe apă și hidratează (Figura 2).
2. Stratul adsoarbe mai multă apă și prin cristalizare se extinde (crește volumul prin formarea de rețele noi).
3. Presiunea din interiorul stratului crește și se formează fisuri de stres în stratul superficial.
4. Fisurile de stres cresc în dimensiune odată cu creșterea expunerii la apă și, prin creșterea adâncimii în cristal, expune mai multă substanță la apă.
5. Procesul crește odată cu timpul de expunere și cantitatea de apă.
Impactul adăugării de apă asupra formulării finale
Adăugarea de apă la hidratul de Pramiracetam declanșează transformarea stratului anhidru de lipire de pe suprafața cristalului într-un strat hidratant non-lipicios. Cantitatea de apă adăugată trebuie controlată strâns, deoarece numai suprafața cristalului trebuie tratată. Prea multă apă ar putea introduce stres în cristale care ar trebui evitat. Acest lucru este dat de WKF al API și granulometria particulelor (PSD). Deoarece trebuie tratată doar suprafața cristalelor, cantitatea de apă adăugată va fi puternic afectată de valoarea PSD a materialului. O valoare PSD mai ridicată a API semnifică o suprafață mai mică a cristalelor și asta va însemna o cantitate mai mică de apă necesară. Am descoperit în mod surprinzător faptul că 1,0 - 2,2% greutate/greutate creștere de apă raportat la greutatea totală a ingredientului activ per comprimat a fost suficientă pentru a transforma majoritatea suprafețelor în acest caz.
Cu un conținut mai mare de adăugare de apă, se formează fisuri mai puternice. S-a observat faptul că 0,5% - 5% greutate/greutate creștere a apei raportat la conținutul de ingredient activ per comprimat a fost suficientă pentru tratamentul suprafeței cristalelor hidratului de Pramiracetam, în care nivelul suplimentar optim de apă de suprafață necesar pentru hidratul de Pramiracetam a fost între 1,0 - 2,2 % greutate/greutate raportat la conținutul de hidratul de Pramiracetam per comprimat. Odată introdusă în mediul de dizolvare, apa mediului se va deplasa în interiorul tabletei printr-un fenomen capilar de MCC și va ajunge la cristalele API. Cristalele vor lua rapid apa prin porțile deja formate (fisuri de stres) și se vor dezintegra în cristale mai mici cu suprafață mai mare care va duce la un profil de dizolvare mai mare și mai rapid.
Procedeul trebuie controlat. Cantitatea de apă ar trebui să fie suficientă pentru a trata suprafața cristalelor API și să nu afecteze valoarea PSD și structura cristalului, astfel încât timpul de dezintegrare și profilul de dizolvare rămân aceleași. S-a observat că, cu un conținut mai mare de apă, duritatea comprimatului crește, în ciuda rezistenței la compresiune mai mică.
EXEMPLE în continuare, invenția va fi dezvăluită prin exemplele de realizare particulare care nu ar trebui considerate ca limitând invenția în vreun fel. Mai mult, persoana calificată va anticipa că se pot face alte variații, toate acestea fiind în sfera invenției.
Exemplul 1 (Comparativ):
Prepararea comprimatelor de Pramiracetam fără tratament suplimentar cu apă.
Toate materiile prime și excipienții conform cu Tabelului 1 mai jos s-au cântărit. Cantitatea necesară de API (monohidrat de Pramiracetam) s-a măcinat printr-o moară adecvată la parametrii corespunzători. Talcul și dioxidul de silicon coloidal s-au trecut prin site cu dimensiuni adecvate, s-au amestecat cu API măcinat. Celuloză microcristalină, hipromeloză și crospovidonă s-au trecut prin sită adecvată și s-au amestecat cu amestecul anterior. Stearat de magneziu care s-a trecut printr-ο sită adecvată se adaugă la amestecul de mai sus și s-a lubrifiat cu stearat de magneziu pentru 10 minute. Amestecul final s-a comprimat în miezuri de comprimate folosind unelte de formă alungite la o duritate de 110-150 N și s-a acoperit în final cu suspensie de acoperire cu film adecvată.
Tabelul 1: Detalii privind compoziția calitativă și cantitativă pentru comprimate de Pramiracetam ca per exemplul 1
Materie brută/ Excipienți Funcție r mg/comprimat % greutate/greutate miez de comprimat
Miez
Pramiracetam*3 (sub formă de hidrat de Pramiracetam* teoretic) Agent activ 600,00 (640,13) 60,00 (64,013)
Apăμ Agent de cristalizare/hidratare 0 0
Celuloză microcristalină eo Agent de umplere 310,00 31,00
Crospovidonă Agent de dezintegrare 10,00 1,00
Hipromeloză Liant 10,00 1,00
Talc Anti-aderent 30,00 3,00
Dioxid de siliciu coloidal Agent de alunecare 30,00 3,00
Stearat de magneziu Agent de lubrifiere 10,00 1,00
Miez comprimat greutate- 1000,00 100,00
învelișul film f
Copolimeri de polivinil alcool polietilen glicol și Polivinil alcool Materialul învelișului > film 16,50 1,65
Cifrat de trietil 0,90 0,09
Talc 6,60 0,66
Dioxid de titan 6,00 0,60
Final comprimat greutate - 1030,00
^Cantitate standard de Pramiracetam (Std.) se bazează pe conținutul valorii de testare 100% greutate/greutate (raportat la substanță uscată) al API și conținut de apă NIL.
*Cantitatea standard de hidrat de Pramiracetam a fost raportă la greutățile moleculare ale Pramiracetam și hidrat de Pramiracetam ca 269,383 și respectiv 287,4 g/mol, “Celuloza microcristalină a fost ajustată pe baza cantității efective de API luate.
io ///
Observațiile exemplului 1 (comparativ):
API apă prin KF: 6,5 % greutate/greutate
Duritatea miezului de comprimat: 127,50 N
Timp de dezintegrare al comprimatului (Min’Sec”): 17’45” - 25’00”
Exemplul 2:
Prepararea comprimatelor de Pramiracetam cu 7 mg apă de suprafață suplimentară (Care corespunde cu 1,09% greutate/greutate raportat la cantitatea teoretică de Pramiracetam per unitate (Lot de referință Nr. PL060).
Toate materiile prime și excipienții conform cu Tabelului 2 mai jos s-au cântărit. Cantitatea necesară a hidratului de Pramiracetam s-a transferat într-un vas al granulatorului-mixer și s-a pre-amestecat la viteză scăzută a paletelor pentru 5 minute. Apa pentru hidratare necesară pentru lot s-a adăugat la parametrii de granulare adecvați. Materialul hidratat s-a descărcat într-un recipient adecvat și s-a măcinat folosind echipament și parametrii adecvati. Pramiracetamul hidratat si măcinat s-a amestecat cu talc si dioxid de siliciu ) I I coloidal într-un vas de amestecare adecvat pentru 15 minute. Celuloză microcristalină, hipromeloză și crospovidonă s-au trecut separat prin site cu dimensiuni adecvate și s-au adăugat la amestecul anterior și s-au amestecat 15 minute la viteză adecvată.
Stearat de magneziu s-a trecut printr-o sită adecvată se adaugă la amestecul de mai sus și s-a lubrifiat cu stearat de magneziu pentru 10 minute. Amestecul final s-a comprimat în miezuri de comprimate folosind unelte de formă alungite la o duritate țintă de 110-150 N și s-a acoperit în final cu suspensie de acoperire cu film adecvată.
Tabelul 2: Detalii privind compoziția calitativă și cantitativă pentru comprimate de Pramiracetam conform exemplului 2
Materie brută/ Excipienți Funcție f mg/comprimat % greutate/greutate miez de comprimat
Miez
Pramiracetam*3 (sub formă de hidrat de Pramiracetam* teoretic) Agent activ 600,00 (640,13) 60,00 (64,013)
Apăμ Agent de 7,00 0,70
cristalizare/hidratare
Celuloză microcristalină 00 Agent de umplere 303,00 30,30
Crospovidonă Agent de dezintegrare 10,00 1,00
Hipromeloză Liant 10,00 1,00
Talc Anti-aderent 30,00 3,00
Dioxid de siliciu coloidal Agent de alunecare 30,00 3,00
Stearat de magneziu Agent de lubrifiere 10,00 1,00
Miez comprimat greutate- 1000,00 100,00
învelișul film
Copolimeri de polivinil alcool polietilen glicol și Polivinil alcool Materialul învelișului film 16,50 1,65
Citrat de trietil 0,90 0,09
Talc 6,60 0,66
Dioxid de titan 6,00 0,60
Final comprimat greutate - 1030,00
pCantitate standard de Pramiracetam (Std.) se bazează on conținutul valorii de testare 100% greutate/greutate (raportat la substanță uscată) al API și conținut de apă NIL.
‘Cantitatea standard de hidrat de Pramiracetam a fost raportă la greutățile moleculare ale Pramiracetam și hidrat de Pramiracetam ca 269,383 și respectiv 287,4 g/mol, pCe rămâne teoretic în produsul final deoarece nu este implicată nicio etapă de uscare, după umectarea API.
“Celuloza microcristalină a fost ajustată pe baza cantității efective de API luate.
Observațiile exemplului 2:
Conținutul mediu de apă al API apă prin KF înainte de hidratare: 6,465 % conținutul de apă al API prin KF după hidratare: 7,18 % (valoare medie)
Duritatea miezului de comprimat: 122,90 N
Timp de dezintegrare al comprimatului (Min’Sec”): 11Ό0” - 26’15”
Exemplul 3:
Prepararea comprimatelor de Pramiracetam cu 14 mg apă de suprafață suplimentară (Care corespunde cu 2,18 % greutate/greutate raportat la cantitatea teoretică de Pramiracetam per unitate.)
Toate materiile prime și excipienții conform cu Tabelului 3 mai jos s-au cântărit. Cantitatea necesară a hidratului de Pramiracetam s-a transferat într-un vas al granulatorului-mixer și API-ul s-a pre-amestecat la viteză scăzută a paletelor pentru 3 minute. Apa pentru hidratare necesară pentru lot s-a adăugat la parametrii de granulare adecvați. Materialul hidratat s-a descărcat într-un recipient adecvat și s-au amestecat cu anterior tal și dioxid de siliciu coloidal cernute într-un mixer adecvat în parametrii adecvați și apoi s-au măcinat folosind moară și parametrii adecvați. Celuloză microcristalină, hipromeloză și crospovidonă s-au adăugat la amestecul anterior și s-au amestecat 15 minute la viteză adecvată. Stearat de magneziu s-a trecut printr-o sită adecvată se adaugă la amestecul de mai sus și s-a lubrifiat cu stearat de magneziu pentru 10 minute. Amestecul final s-a comprimat în miezuri de comprimate folosind unelte de formă alungite la o duritate țintă de 110-150 N și s-a acoperit în final cu suspensie de acoperire cu film adecvată.
Tabelul 3: Detalii privind compoziția calitativă și cantitativă pentru comprimate de
Pramiracetam conform exemplului 3
Materie brută/ Excipienți Funcție i mg/comprimat % greutate/greutate miez de comprimat
Miez
Pramiracetam15 (sub formă de hidrat de Pramiracetam* teoretic) Agent activ 600,00 (640,13) 60,00 (64,013)
Apăμ Agent de cristalizare/hidratare 14,00 1,40
Celuloză microcristalină CO Agent de umplere 296,00 29,60
Crospovidonă Agent de dezintegrare 10,00 1,00
Hipromeloză Liant 10,00 1,00
Talc Anti-aderent 30,00 3,00
Dioxid de siliciu coloidal Agent de alunecare 30,00 3,00
Stearat de magneziu Agent de lubrifiere 10,00 1,00
Miez comprimat greutate- 1000,00 100,00
învelișul film I
Copolimeri de polivinil alcool polietilen glicol și Polivinil alcool Materialul învelișului film 16,50 1,65
Cifrat de trietil 0,90 0,09
Talc 6,60 0,66
Dioxid de titan 6,00 0,60
Final comprimat greutate - 1030,00
^Cantitate standard de Pramiracetam (Std.) a fost raportă la conținutul valorii de testare 100% greutate/greutate (raportat la substanță uscată) al API și conținut de apă NIL.
‘Cantitatea standard de hidrat de Pramiracetam a fost raportă la greutățile moleculare ale Pramiracetam și hidrat de Pramiracetam ca 269,383 și respectiv 287,4 g/mol, pCantitate rămasă teoretic în produsul final deoarece nu este implicată nicio etapă de uscare, după umectarea API.
“Celuloza microcristalină a fost ajustată pe baza cantității efective de API luate.
Observațiile exemplului 3:
Conținutul mediu de apă al API prin KF înainte de hidratare: 6,5 % greutate/greutate conținutul de apă al API prin KF după hidratare: 8,03 % greutate/greutate
Duritatea miezului de comprimat: 123,10 N
Timp de dezintegrare al comprimatului (Min’Sec”): 1'44” - 1’51”
Tabelul 4: Forțele de comprimare comparative în timpul procedeului de comprimare și duritatea medie a comprimatelor a probelor reunite de miez de comprimat din exemplele 1 -3
Parametru Exemplul 1(PL065), cu No apă Exemplul 2 (PL060A), cu 7 mg apă per unitate Exemplul 3 (PL072), cu 14 mg apă per unitate
Forța actuala de 1 8,2-12,4 kN 7,0-9,7kN 6,9-7,2 kN
comprimare
Duritatea medie a comprimatelor din probele reunite 127,50N 122,90 123..10
A existat o scădere a forțelor de comprimare necesare pentru a obține aceeași duritate medie a comprimatului prin creșterea conținutului de apă pe unitate. Această creștere a compresibilității amestecului, așa cum se arată prin scăderea forțelor de comprimare, a fost o indicație indirectă clară a creșterii durității comprimatelor de bază prin creșterea conținutului de apă din compoziție
PROFILUL COMPARATIV DE DIZOLVARE
Tabelul 5: Profilul comparativ de dizolvare al exemplului 3 vs Pramistar
Timp (min) % mediu de medicament dizolvat (%RSD)
Comprimat filmat de Pramiracetam 600 mg Comprimat filmat Pramistar 600 mg
Exemplul 3 Referință
10 100(1.7) 72 (4.8)
15 101 (1.0) 92 (3,5)
20 99 (1.2) 99 (1,4)
30 99 (1,4) 98 (1.0)
45 98,1 (1,1) 98 (0,8)
60 98 (0.8) 98 (0,9)
Valoare de Similar* NA
* Testul și referințele au eliberat mai mult de 85% după 15 minute
Condiții de dizolvare: 900 mL, pH 1,2, 75 RPM, 37°C, paletă
DATE DE STABILITATE
Tabelul 6: Datele de stabilitate accelerată pentru comprimate filmate de Pramiracetam 600 mg (ale exemplului 2 & 3)
S. Nr. Test Limite de acceptare PL 072 (Exemplul 3) PL060A (Exemplul 2)
1 Lună 3 luni
1 Aspect alb până la alb murdar, biconvex, alungit, macat cu adâncitură parțială pe ambele fețe. Respectă Respectă
2 Aspect ambalaj Alb Respectă Respectă
3 Greutate medie 978,5 - 1081,5 mg (1030 ±5%) 1031,6 1041,2
4 Apă (prin KF) NMT 8% 7,2 6,6
5 Identificare Timp de retenție Timpul de retenție al probei pentru vârful principal este similar cu timpul de retenție standard pentru vârful principal Respectă Respectă
UV Substanțe asociate ( Spectrul probei este similar cu spectru standard HPLC- UV)
6 Acid 2- (Oxopirolidin-1-il) acetic, IMP29 NMT 0,5% <0,05 <0,05
Orice impuritate nespecificată NMT 0,2% <0,05 <0,05
Total NMT 1,0% <0,05 <0,05
Dizolvare
7 pH 1,2, după 45min NLT 85% (greutate/greutate) 99,3 98,8
8 Test pentru (HPLC-UV) 95,0 - 105,0% din ceea ce este declarat 100,7 101,2
Toți parametrii investigați sunt conform limitelor specificate fără vreo tendință semnificativă de degradare sau modificare a atributelor de calitate ale produsului medicamentos pe durata perioadei studiate în compoziția studiată a materialului de ambalare.

Claims (11)

  1. Revendicări
    1. Compoziție farmaceutică care cuprinde sub formă de ingredient activ hidrat de Pramiracetam cu un conținut de apă mai mult de 6,5 % greutate/greutate raportat la greutatea ingredientului activ și cel puțin un excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
  2. 2. Compoziție farmaceutică conform revendicării 1 care cuprinde sub formă de ingredient activ hidrat de Pramiracetam în care conținutul de apă este de la 6,5 % greutate/greutate până la 11,5 % greutate/greutate, preferabil de la 7,5% până la 8,7% greutate/greutate calculat raportat la greutatea ingredientului activ.
  3. 3. Compoziție farmaceutică conform revendicărilor 1 și 2, în care acel cel puțin un excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic este selectat din grupul care cuprinde un agent de umplere, un agent de dezintegrare, un liant, un anti-aderent, un agent de alunecare și un agent de lubrifiere.
  4. 4. Compoziție farmaceutică conform revendicărilor 1-3, care este o compoziție solidă, care se administrează oral, preferabil un comprimat.
  5. 5. Compoziție farmaceutică conform revendicărilor 1-4, în care excipienții sunt
    - agent de umplere selectat din grupul care cuprinde celuloză microcristalină, celuloză microcristalină silifiată, lactoză, fosfat de calciu, amidon, zaharuri (dextroză, maltoză, sucroză, glucoză, fructoză), alcooli zaharidici (manitol, maltitol, sorbitol, xilitol), maltodextrine;
    - agent de dezintegrare selectat din grupul care cuprinde Crospovidonă (polivinil pirolidonă reticulată), Croscarmeloză (carboximetil celuloză reticulată), amidon din grâu, porumb, orez sau cartof, carboximetil amidon sodic, glicolat de amidon sodic, amidon pregelatinizat, L-HPC (hidroxipropil celuloză slab substituită);
    - liant selectat din grupul care cuprinde Hidroxipropil metil celuloză, Povidonă, Hidroxi propil celuloză, carboximetil celuloză, etilceluloză, metilceluloză, hidroxietilceluloză, polivinilpirolidonă, polivinil alcool, polimeri ai acidului acrilic și sărurile sale, copolimeri vinilpirolidonă-acetat de vinii, gelatină, gumă guar, amidon pregelatinizat, alginați, xantan;
    - anti-aderent selectat din grupul care cuprinde Talc, stearat de magneziu, amidon;
    - agent de alunecare selectat din grupul care cuprinde dioxid de siliciu coloidal, amidon, silicați;
    - agent de lubrifiere selectat din grupul care cuprinde Stearat de magneziu, Stearat de calciu, Stearat de sodiu, acid stearic, ulei vegetal hidrogenat, Poli Etilen Glicol, Benzoat de sodiu, laurii sulfat de sodiu.
  6. 6. Compoziție farmaceutică conform revendicării 5 în care excipienții sunt selectati dintre:
    - celuloză microcristalină
    - Crospovidonă (polivinil pirolidonă reticulată)
    - Hipromeloză (hidroxipropil metil celuloză)
    -Talc
    - dioxid de siliciu coloidal, si »
    - Stearat de magneziu.
  7. 7. Procedeu pentru prepararea compoziției farmaceutice conform revendicărilor de la 1 până la 6Ț caracterizat prin aceea că hidratul de Pramiracetam cu un conținut de apă de mai puțin de 6,5% greutate/greutate raportat la greutatea totală a ingredientului activ se tratează cu apă până ce conținutul de apă al hidratului de Pramiracetam crește peste 6,5 % greutate/greutate calculat raportat la greutatea ingredientului activ, adica de la 6,5 % greutate/greutate până la 11,5 % greutate/greutate, preferabil de la 7,5% până la 8,7% greutate/greutate raportat la greutatea ingredientului activ folosind granulare umedă, pentru a obține o compoziție hidratată care se amestecă ulterior cu cel puțin un excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
  8. 8. Procedeu pentru prepararea compoziției farmaceutice conform revendicării 7, caracterizată prin aceea că granularea umedă este granulare prin forfecare ridicată sau granulare prin pulverizare.
  9. 9. Procedeu pentru prepararea compoziției farmaceutice conform revendicărilor 7-8 care cuprinde următoarele etape:
    a) Adăugarea de apă la o compoziție de hidrat de Pramiracetam având mai puțin de 6,5% greutate/greutate raportat la greutatea totală a ingredientului activ până ce conținutul de apă al hidratului de Pramiracetam crește peste 6,5 % greutate/greutate calculat raportat la greutatea ingredientului activ, adică de la 6,5 % greutate/greutate până la 11,5 % greutate/greutate, preferabil de la 7,5% până la 8,7% greutate/greutate raportat la greutatea totală a ingredientului activ folosind granulare umedă,
    b) Amestecarea compoziției hidratate din etapa a) cu cel puțin un excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic selectat din grupul care cuprinde un agent de umplere, agent de dezintegrare, liant, anti-aderent, agent de alunecare și agent de lubrifiere,
    c) Comprimarea amestecului în comprimate, și
    d) în mod opțional, acoperirea miezului comprimatului.
  10. 11. Compoziție farmaceutică conform revendicărilor 1 până la 6 pentru utilizare în tratarea memoriei si a deficitului de atentie.
    I I
  11. 12. Compoziție farmaceutică conform revendicării 11 în care respectiva compoziție farmaceutică se administrează oral.
ROA202000857A 2020-12-24 2020-12-24 Compoziţii farmaceutice care conţin pramiracetam hidrat, procedeu de obţinere a acestora şi utilizările lor RO135833A2 (ro)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ROA202000857A RO135833A2 (ro) 2020-12-24 2020-12-24 Compoziţii farmaceutice care conţin pramiracetam hidrat, procedeu de obţinere a acestora şi utilizările lor

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ROA202000857A RO135833A2 (ro) 2020-12-24 2020-12-24 Compoziţii farmaceutice care conţin pramiracetam hidrat, procedeu de obţinere a acestora şi utilizările lor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO135833A2 true RO135833A2 (ro) 2022-06-30

Family

ID=82214624

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ROA202000857A RO135833A2 (ro) 2020-12-24 2020-12-24 Compoziţii farmaceutice care conţin pramiracetam hidrat, procedeu de obţinere a acestora şi utilizările lor

Country Status (1)

Country Link
RO (1) RO135833A2 (ro)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101406767B1 (ko) 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을함유하는 연장 방출성 정제 제형, 이의 제조방법 및 이의용도
KR101840182B1 (ko) 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1ｈ-벤즈이미다졸-2-일]-1ｈ-퀴놀린-2-온 락테이트 일수화물을 포함한 제약 조성물
AU2011316003B2 (en) Pharmaceutical compositions containing a DGAT1 inhibitor
TWI415633B (zh) Solid preparations containing enteric solid dispersions
TWI469802B (zh) Solid dispersion preparation
EP4262760B1 (en) Edoxaban formulation containing no sugar alcohols
JP2023036924A (ja) レナリドミドを含む医薬組成物
AU2025202455A1 (en) Pharmaceutical composition of darolutamide
US20180344648A1 (en) Clobazam tablet formulation and process for its preparation
RO135833A2 (ro) Compoziţii farmaceutice care conţin pramiracetam hidrat, procedeu de obţinere a acestora şi utilizările lor
JP2023143873A (ja) ミラベグロン含有徐放性錠剤及びその製造方法、並びにミラベグロン含有徐放性錠剤の変色・膨張抑制方法
EP3731817A1 (en) Pharmaceutical composition of lenalidomide pharmaceutically acceptable acid addition salt
JP2022102543A (ja) オセルタミビルを含む錠剤及びその製造方法
JP6233911B2 (ja) 化学的な安定性が向上したイルベサルタン含有錠剤
US12059419B2 (en) Pharmaceutical composition comprising phthalazinone derivatives
US20200046695A1 (en) Oral pharmaceutical composition of lurasidone and preparation thereof
WO2025018959A1 (en) Film coated tablets of brivaracetam
TW202333702A (zh) 具有優異溶出性之醫藥組成物
TW202500156A (zh) 包含具有ｇ１２ｃ突變的ｋ－ｒａｓ蛋白之抑制劑的固體調配物及製備方法
WO2025018960A1 (en) A film coated tablet of brivaracetam
EP4401708A1 (en) Pharmaceutical composition of bempedoic acid
EP4527378A1 (en) A film coated tablet of brivaracetam
JP2016175865A (ja) 化学的な安定性が向上したイルベサルタン含有錠剤
CA3187241A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising ribociclib