RO118566B1 - Metoda pentru prevenirea si tratamentul unei boli asociata cu angiogeneza - Google Patents
Metoda pentru prevenirea si tratamentul unei boli asociata cu angiogeneza Download PDFInfo
- Publication number
- RO118566B1 RO118566B1 RO99-00572A RO9900572A RO118566B1 RO 118566 B1 RO118566 B1 RO 118566B1 RO 9900572 A RO9900572 A RO 9900572A RO 118566 B1 RO118566 B1 RO 118566B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- phenyl
- trifluoromethyl
- alkyl
- methylsulfonyl
- pyrazol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 52
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 title claims abstract description 43
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 30
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims abstract description 5
- -1 pyrolyl Chemical group 0.000 claims description 273
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 37
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 36
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 claims description 31
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 22
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 21
- 229940093444 Cyclooxygenase 2 inhibitor Drugs 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001145 hydrido group Chemical group *[H] 0.000 claims description 16
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 16
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 claims description 15
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 14
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 claims description 13
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 12
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 claims description 8
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 8
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 claims description 7
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 claims description 4
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- UJSFKTUZOASIPA-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(hydroxymethyl)-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1C1=C(CO)ON=C1C1=CC=CC=C1 UJSFKTUZOASIPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 3
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 3
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LWIFWMYFVZYWMS-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluoro-3-[2-(4-methylsulfonylphenyl)cyclopenten-1-yl]benzene Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C(=C(F)C=CC=2)F)CCC1 LWIFWMYFVZYWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GWMFOHRUWPDLIP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfonylphenyl)-2-phenyl-4-(trifluoromethyl)imidazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)=NC(C(F)(F)F)=C1 GWMFOHRUWPDLIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RLXUXICUOSILHE-UHFFFAOYSA-N 1-(trifluoromethyl)imidazole Chemical compound FC(F)(F)N1C=CN=C1 RLXUXICUOSILHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HUVCBGHNHBHJBX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclopenten-1-yl]-4-methylsulfonylbenzene Chemical compound C1C(C)(C)CC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 HUVCBGHNHBHJBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MBUIIOVYVHAZOU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-chlorophenyl)cyclopenten-1-yl]-4-methylsulfonylbenzene Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC1 MBUIIOVYVHAZOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SZHKSRZKPUOAGO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-methylsulfonylphenyl)cyclopenten-1-yl]-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)CCC1 SZHKSRZKPUOAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VKUCTHVTLJBHDT-UHFFFAOYSA-N 1-[4,4-dimethyl-2-(4-methylsulfonylphenyl)cyclopenten-1-yl]-4-fluorobenzene Chemical compound C1C(C)(C)CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 VKUCTHVTLJBHDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XKSNSSNGFIQSFK-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole Chemical compound FC(F)(F)C=1N(CC)N=C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)C=1C1=CC=C(F)C=C1 XKSNSSNGFIQSFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RAUHMMADXJJVRP-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-[2-(4-methylsulfonylphenyl)cyclopenten-1-yl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)CCC1 RAUHMMADXJJVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JQDLRYPRLMZWFM-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfanyl-4-[2-(4-methylsulfonylphenyl)cyclopenten-1-yl]benzene Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)CCC1 JQDLRYPRLMZWFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLFBPUKBMRJHLM-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)-1-(4-methylsulfonylphenyl)-4-(trifluoromethyl)imidazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(C=2C=C(Cl)C=CC=2)=NC(C(F)(F)F)=C1 YLFBPUKBMRJHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RIZFWOPNUQFLEF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-4-methyl-1-(4-methylsulfonylphenyl)imidazole Chemical compound N=1C(C)=CN(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 RIZFWOPNUQFLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HLSMDYHXAPYMPD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)-1-(2-phenylethyl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(C(=C1C(F)(F)F)C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1CCC1=CC=CC=C1 HLSMDYHXAPYMPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YTLPYUWXEWWKRU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)-1-(2-phenylethyl)pyrazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(C(=C1)C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1CCC1=CC=CC=C1 YTLPYUWXEWWKRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KHZNXVYATAUMBJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1-phenyl-3-(trifluoromethyl)pyrazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=CC=C1 KHZNXVYATAUMBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UUVBGFWWLRWVAV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylsulfonylphenyl)-5-thiophen-2-yl-2-(trifluoromethyl)-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2SC=CC=2)NC(C(F)(F)F)=N1 UUVBGFWWLRWVAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TXRHVHRTTYBPNN-UHFFFAOYSA-N 4-[1-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrazol-3-yl]benzenesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)C=1N(CC)N=C(C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)C=1C1=CC=C(F)C=C1 TXRHVHRTTYBPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFAWCYIJMWUQEO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclopenten-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1C(C)(C)CC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 UFAWCYIJMWUQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTIRVNBDXWODFR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-fluorophenyl)-4,4-dimethylcyclopenten-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1C(C)(C)CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 NTIRVNBDXWODFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- APMIVVBYHLSFJD-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-phenyl-1,2-oxazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C(F)F)ON=C1C1=CC=CC=C1 APMIVVBYHLSFJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GJGZQTGPOKPFES-UHFFFAOYSA-N SC-57666 Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)CCC1 GJGZQTGPOKPFES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JHBIMJKLBUMNAU-UHFFFAOYSA-N SC-58125 Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=N1 JHBIMJKLBUMNAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000005167 cycloalkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 2
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 claims description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- NSQNZEUFHPTJME-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-chlorophenyl)-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=N1 NSQNZEUFHPTJME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- RSABMOYFBOLDLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylphenyl)-1-(4-methylsulfonylphenyl)-4-(trifluoromethyl)imidazole Chemical compound CC1=CC=CC(C=2N(C=C(N=2)C(F)(F)F)C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1 RSABMOYFBOLDLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZZBKFGAUXXMYNA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-1-(4-methylsulfonylphenyl)-4-phenylimidazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 ZZBKFGAUXXMYNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PEUVGLHBVHFKPT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)-1-(4-methylsulfonylphenyl)-4-(trifluoromethyl)imidazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=NC(C(F)(F)F)=CN1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 PEUVGLHBVHFKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims 1
- OHEHAWXOSFKVTI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)-1-prop-2-enyl-5-(trifluoromethyl)pyrazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=NN(CC=C)C(C(F)(F)F)=C1C1=CC=C(F)C=C1 OHEHAWXOSFKVTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MQPLMBSDWYIIID-UHFFFAOYSA-N 4-[5-phenyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=N1 MQPLMBSDWYIIID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UZLBWPQAPTVDAK-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)C2=C(C(=CC=C2)S(=O)(=O)N)N3C=CC=N3 Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)C2=C(C(=CC=C2)S(=O)(=O)N)N3C=CC=N3 UZLBWPQAPTVDAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100443238 Caenorhabditis elegans dif-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- MSBIKMWKHZYAQU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(4-fluorophenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-oxazol-2-yl]-3-phenylpropanoate Chemical compound N=1C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)OC=1C(C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 MSBIKMWKHZYAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- TTZNQDOUNXBMJV-UHFFFAOYSA-N mavacoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=N1 TTZNQDOUNXBMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JCDWETOKTFWTHA-UHFFFAOYSA-N methylsulfonylbenzene Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JCDWETOKTFWTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 69
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 29
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 12
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 9
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 8
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 7
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 7
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N benzoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C(=O)C1=CC=CC=C1 ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 3
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 3
- 244000028419 Styrax benzoin Species 0.000 description 3
- 235000000126 Styrax benzoin Nutrition 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000008411 Sumatra benzointree Nutrition 0.000 description 3
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 3
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 3
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229960002130 benzoin Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019382 gum benzoic Nutrition 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GTADQMQBQBOJIO-UHFFFAOYSA-N 1,12-Dihydroxy-1,6,12,17-tetraazacyclodocosane-2,5,13,16-tetrone Chemical compound ON1CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC1=O GTADQMQBQBOJIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNBSASOCQLUZFR-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(4-methoxyphenyl)acetyl]amino]prop-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(=O)NC(=C)C(O)=O)C=C1 DNBSASOCQLUZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- LJIRBXZDQGQUOO-KVTDHHQDSA-N 6-amino-3-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,4-dihydro-1,3,5-triazin-2-one Chemical compound C1NC(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LJIRBXZDQGQUOO-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJCLPSFLUKWQY-UHFFFAOYSA-N Tricrozarin A Chemical compound OC1=C2C(=O)C(OC)=C(OC)C(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 RKJCLPSFLUKWQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002295 alkylating antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005097 aminocarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005164 aryl thioalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 2
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical class C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 229960003552 other antineoplastic agent in atc Drugs 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000020138 yakult Nutrition 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- YKJYKKNCCRKFSL-RDBSUJKOSA-N (-)-anisomycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)CN1 YKJYKKNCCRKFSL-RDBSUJKOSA-N 0.000 description 1
- LLWMPGSQZXZZAE-JZFVXYNCSA-N (1s,2s,4ar,4bs,7s,8ar,10ar)-7-hydroxy-2,4b,7',8,8,10a-hexamethylspiro[2,3,4,4a,5,6,7,8a,9,10-decahydrophenanthrene-1,2'-3h-1-benzofuran]-4',5'-dione Chemical compound C1C(C(C(=O)C=C2C)=O)=C2O[C@]21[C@]1(C)CC[C@H]3C(C)(C)[C@@H](O)CC[C@]3(C)[C@H]1CC[C@@H]2C LLWMPGSQZXZZAE-JZFVXYNCSA-N 0.000 description 1
- JLSPXOVSIVYMCY-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)methyl thiocyanate Chemical compound ClC1=CC=C(CSC#N)C(Cl)=C1 JLSPXOVSIVYMCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- ZZKNRXZVGOYGJT-VKHMYHEASA-N (2s)-2-[(2-phosphonoacetyl)amino]butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CP(O)(O)=O ZZKNRXZVGOYGJT-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QJERBBQXOMUURJ-INIZCTEOSA-N (2s)-2-[(4-chlorobenzoyl)amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 QJERBBQXOMUURJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- SSCSSDNTQJGTJT-UHFFFAOYSA-N (3,6-dihydroxy-1-methyl-2,3-dihydroindol-5-yl)iminourea Chemical compound CN1CC(O)C2=CC(N=NC(N)=O)=C(O)C=C12 SSCSSDNTQJGTJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- ICYICMXERRTCPY-UHFFFAOYSA-N (6-carbamimidoylnaphthalen-2-yl) 4-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylamino)benzoate;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C1=CC2=CC(C(=N)N)=CC=C2C=C1OC(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NCCN1 ICYICMXERRTCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKBBOPGQDRPCDS-YAOXHJNESA-N (7s,9r,10r)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-9-ethyl-4,6,9,10,11-pentahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@]([C@@H](C2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)O)(O)CC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 LKBBOPGQDRPCDS-YAOXHJNESA-N 0.000 description 1
- JXVAMODRWBNUSF-KZQKBALLSA-N (7s,9r,10r)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-[[(2s,4as,5as,7s,9s,9ar,10ar)-2,9-dimethyl-3-oxo-4,4a,5a,6,7,9,9a,10a-octahydrodipyrano[4,2-a:4',3'-e][1,4]dioxin-7-yl]oxy]-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2s,4s,5s,6s)-4-(dimethylamino)-5-hydroxy-6-methyloxan-2 Chemical compound O([C@@H]1C2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C2[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H]4O[C@@H]5O[C@@H](C)C(=O)C[C@@H]5O[C@H]4C3)[C@H](C2)N(C)C)C[C@]1(O)CC)[C@H]1C[C@H](N(C)C)[C@H](O)[C@H](C)O1 JXVAMODRWBNUSF-KZQKBALLSA-N 0.000 description 1
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- AJMWJDGKNKNYEW-WYMLVPIESA-N (e)-1-(2,5-dimethoxyphenyl)-3-[4-(dimethylamino)phenyl]-2-methylprop-2-en-1-one Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(=O)C(\C)=C\C=2C=CC(=CC=2)N(C)C)=C1 AJMWJDGKNKNYEW-WYMLVPIESA-N 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QUKGLNCXGVWCJX-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound NC1=NN=CS1 QUKGLNCXGVWCJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHWIRCOLWPNBJP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-nitrosourea Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCC(=O)NC1=O KHWIRCOLWPNBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJZJEQBSODVMTH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(2-hydroxyethyl)-1-nitrosourea Chemical compound OCCNC(=O)N(N=O)CCCl YJZJEQBSODVMTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQIFCAGMUAMYDV-DHBOJHSNSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[(2r,6s)-2,6-dihydroxycyclohexyl]-1-nitrosourea Chemical compound O[C@H]1CCC[C@@H](O)C1NC(=O)N(CCCl)N=O BQIFCAGMUAMYDV-DHBOJHSNSA-N 0.000 description 1
- RCLLNBVPCJDIPX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[2-(dimethylsulfamoyl)ethyl]-1-nitrosourea Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)CCNC(=O)N(N=O)CCCl RCLLNBVPCJDIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTADSLDAUJLZGL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-phenylbenzene Chemical group BrC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 KTADSLDAUJLZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQBUFJBHZGRZRV-NCIKYIMWSA-N 10-[(2R,4S,5S,6S)-4-(dimethylamino)-5-hydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]-11-hydroxy-5-methyl-2-[(2R,3S)-2-methyl-3-[(2R,3S)-3-methyloxiran-2-yl]oxiran-2-yl]naphtho[2,3-h]chromene-4,7,12-trione Chemical compound C[C@@H]1O[C@H]1[C@H]1[C@@](C=2OC3=C4C(=O)C5=C(O)C([C@@H]6O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(C6)N(C)C)=CC=C5C(=O)C4=CC(C)=C3C(=O)C=2)(C)O1 AQBUFJBHZGRZRV-NCIKYIMWSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-thiazole Chemical compound C1NC=CS1 OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSFMAASFLCWROX-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-[2-(4-methylsulfonylphenyl)cyclopenten-1-yl]benzene Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)CCC1 KSFMAASFLCWROX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYUKOOOZTSTOOH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-sulfoethyldisulfanyl)ethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCSSCCS(O)(=O)=O BYUKOOOZTSTOOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEAMLMDMYOLDGW-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluoro-5-methylphenyl)-1-(4-methylsulfonylphenyl)-4-(trifluoromethyl)imidazole Chemical compound CC1=CC(F)=CC(C=2N(C=C(N=2)C(F)(F)F)C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1 MEAMLMDMYOLDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAINPTZBIXYTIZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-2,4,5,7-tetraiodo-6-oxo-9-xanthenyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(I)C(=O)C(I)=C2OC2=C(I)C(O)=C(I)C=C21 LAINPTZBIXYTIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGLRIYIVJRXBQM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[amino-[bis(2-chloroethyl)amino]phosphoryl]oxyethyl]-1,3-thiazinane-4-carboxylic acid Chemical compound ClCCN(CCCl)P(=O)(N)OCCC1NC(C(O)=O)CCS1 HGLRIYIVJRXBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPGCZRTVYUWWHC-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(4-methylphenyl)pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=NN(C=2C(=CC=CC=2)S(N)(=O)=O)C(C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 QPGCZRTVYUWWHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNEKLDYREVDJMO-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(difluoromethyl)-5-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1=CC(C(F)F)=NN1C1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O XNEKLDYREVDJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGCRHVNIFLDQNI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-fluorophenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-oxazol-2-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N=C(CC(O)=O)O1 AGCRHVNIFLDQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSJYMZIOMLNNRU-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(4-chlorophenyl)-3-phenylpyrazol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 KSJYMZIOMLNNRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBUUPFTVAPUWDE-UGZDLDLSSA-N 2-[[(2S,4S)-2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxo-1,3,2lambda5-oxazaphosphinan-4-yl]sulfanyl]ethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS[C@H]1CCO[P@](=O)(N(CCCl)CCCl)N1 PBUUPFTVAPUWDE-UGZDLDLSSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- KYNAWJZJGXEMMS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-methoxy-4-[2-(4-methylsulfonylphenyl)cyclopenten-1-yl]benzene Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)CCC1 KYNAWJZJGXEMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJJVAFUKOBZPCB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(4,8,12-trimethyltrideca-3,7,11-trienyl)-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2OC(CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 GJJVAFUKOBZPCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- HQLHJCFATKAUSO-UHFFFAOYSA-N 3,7-dihydroxytropolone Chemical compound OC1=CC=CC(=O)C(O)=C1O HQLHJCFATKAUSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEWZHKXOYAEAAS-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-1h-pyrazole Chemical compound N1C(C(F)(F)F)=CC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 YEWZHKXOYAEAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOSAAWHGJUZBOG-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-9h-purin-9-yl)nonan-2-ol Chemical compound N1=CN=C2N(C(C(C)O)CCCCCC)C=NC2=C1N IOSAAWHGJUZBOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJOUYQCSZYKGKU-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(4-methylsulfonylphenyl)-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]pyridine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(C=2C=NC=CC=2)=NC(C(F)(F)F)=C1 ZJOUYQCSZYKGKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 1
- PDQGEKGUTOTUNV-TZSSRYMLSA-N 4'-deoxy-4'-iododoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](I)[C@H](C)O1 PDQGEKGUTOTUNV-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 4-HPR Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-ABYLTEMBSA-N 4-[(2s,3s,4s)-3-hydroxy-2-methyl-6-[[(1s,3s)-3,5,12-trihydroxy-3-(2-hydroxyacetyl)-10-methoxy-6,11-dioxo-2,4-dihydro-1h-tetracen-1-yl]oxy]oxan-4-yl]morpholine-3-carbonitrile Chemical compound N1([C@H]2CC(O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-ABYLTEMBSA-N 0.000 description 1
- RSYPHTZEXAJUHX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)cyclopenten-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)CCC1 RSYPHTZEXAJUHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PISBIZMMMDTULP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-fluorophenyl)cyclopenten-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)CCC1 PISBIZMMMDTULP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYPAUZQRSAWCBH-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-chlorophenyl)-3-(hydroxymethyl)pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(CO)=N1 IYPAUZQRSAWCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- PZEUAMSVHLMPBZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(carboxymethyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]sulfanyl]butanoic acid Chemical compound CC=1N=C(SCCCC(O)=O)SC=1CC(O)=O PZEUAMSVHLMPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJMEHVGESAPSR-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methyl-1-[2-(4-methylsulfonylphenyl)cyclopenten-1-yl]benzene Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)CCC1 CHJMEHVGESAPSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- MOHZCSPHJUIPJF-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2-(trifluoromethyl)-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)NC(C(F)(F)F)=N1 MOHZCSPHJUIPJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPMZBHXOGJYBQ-UHFFFAOYSA-N 5-hexadecyl-3,4-dihydro-2H-phosphole Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCC)C1=PCCC1 XYPMZBHXOGJYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISBUYSPRIJRBKX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-(2-naphthalen-2-yloxyethyl)-4h-pyrazol-3-one Chemical compound O=C1CC(C)=NN1CCOC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 ISBUYSPRIJRBKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCUPIRGJNHINID-UHFFFAOYSA-N 5-o-[2-[benzyl(methyl)amino]ethyl] 3-o-methyl 2,6-dimethyl-4-(2-propan-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CC(C)C1=NN2C=CC=CC2=C1C1C(C(=O)OC)=C(C)NC(C)=C1C(=O)OCCN(C)CC1=CC=CC=C1 SCUPIRGJNHINID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEDUIFSDODUDRK-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-pyrazole Chemical compound N1N=CC=C1C1=CC=CC=C1 OEDUIFSDODUDRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 7-hydroxystaurosporine Chemical compound N([C@H](O)C1=C2C3=CC=CC=C3N3C2=C24)C(=O)C1=C2C1=CC=CC=C1N4[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]3(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 7beta-hydroxystaurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930191984 Actinoplanone Natural products 0.000 description 1
- QMGUSPDJTPDFSF-UHFFFAOYSA-N Aldophosphamide Chemical class ClCCN(CCCl)P(=O)(N)OCCC=O QMGUSPDJTPDFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029748 Angiostat Proteins 0.000 description 1
- YKJYKKNCCRKFSL-UHFFFAOYSA-N Anisomycin Natural products C1=CC(OC)=CC=C1CC1C(OC(C)=O)C(O)CN1 YKJYKKNCCRKFSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQBUFJBHZGRZRV-UHFFFAOYSA-N Ankinomycin Natural products CC1OC1C1C(C=2OC3=C4C(=O)C5=C(O)C(C6OC(C)C(O)C(C)(C6)N(C)C)=CC=C5C(=O)C4=CC(C)=C3C(=O)C=2)(C)O1 AQBUFJBHZGRZRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYGJUQYJMIOZLZ-VTYVZKAMSA-N Antibiotic BU 2867TA Natural products O=C(N[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)/C=C\C(=O)NCC[C@@H](O)C1)[C@@H](NC(=O)/C=C/C=C\CCCCCCC)[C@@H](O)C TYGJUQYJMIOZLZ-VTYVZKAMSA-N 0.000 description 1
- OSEDIRANPWGFRX-BONVTDFDSA-N Antibiotic DOB 41 Natural products O([C@@H](C)c1c2nc3c(c(C(=O)O)ccc3)nc2ccc1)C(=O)[C@@H](OC)CO OSEDIRANPWGFRX-BONVTDFDSA-N 0.000 description 1
- 101100397240 Arabidopsis thaliana ISPD gene Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTHQOPUWLHFKFZ-NNUXYFOWSA-N Baccharin Natural products CC(O)C1OCC(O)C2(C)OC2C(=O)OCC34CCC5(C)OC5C3OC6CC(OC(=O)C=C/C=C/1)C4C6=O GTHQOPUWLHFKFZ-NNUXYFOWSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- ZDJRSUWWMAYYID-ZXHXBDCOSA-N Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@]([C@@H](C3=C(O)C=4C(=O)C5=CC=CC(O)=C5C(=O)C=4C(O)=C32)O)(O)CC)CCOCC1 Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@]([C@@H](C3=C(O)C=4C(=O)C5=CC=CC(O)=C5C(=O)C=4C(O)=C32)O)(O)CC)CCOCC1 ZDJRSUWWMAYYID-ZXHXBDCOSA-N 0.000 description 1
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010011017 Corneal graft rejection Diseases 0.000 description 1
- 206010055665 Corneal neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical group O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 1
- YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N DDT Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQBOJOOOTLPNST-UHFFFAOYSA-N Dehydroalanine Chemical compound NC(=C)C(O)=O UQBOJOOOTLPNST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYHUYMLIVQFXRI-SJPGYWQQSA-N Didemnin B Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)O KYHUYMLIVQFXRI-SJPGYWQQSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUVMZSPKUBTGDH-UHFFFAOYSA-N Ditrisarubicin B Natural products O1C2CC(=O)C(C)OC2OC(C(C)O2)C1CC2OC(C(C)O1)C(N(C)C)CC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC(O)=C3C3=O)=C3C(O)=C2C(OC2OC(C)C(OC3OC(C)C4OC5OC(C)C(=O)CC5OC4C3)C(C2)N(C)C)CC1(O)CC MUVMZSPKUBTGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Divinylene sulfide Natural products C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- 206010073678 Juvenile angiofibroma Diseases 0.000 description 1
- AEFLONBTGZFSGQ-VKHMYHEASA-N L-isoglutamine Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O AEFLONBTGZFSGQ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N Magnesium peroxide Chemical compound [Mg+2].[O-][O-] SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- BNQSTAOJRULKNX-UHFFFAOYSA-N N-(6-acetamidohexyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCCCCCNC(C)=O BNQSTAOJRULKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJMCKEPOKRERLN-UHFFFAOYSA-N N-3,4-tridhydroxybenzamide Chemical compound ONC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 QJMCKEPOKRERLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 108010053993 N-terminal tetrapeptide cystatin C Proteins 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPMGFKKSCCXUAK-YFZUDYRPSA-N Nbeta-acetylstreptothricin D Chemical compound NCCC[C@H](N)CC(=O)NCCC[C@H](N)CC(=O)NCCC[C@H](NC(=O)C)CC(=O)N[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](OC(N)=O)[C@@H](CO)O[C@H]1NC1=N[C@@H]2C(=O)NC[C@@H](O)[C@H]2N1 WPMGFKKSCCXUAK-YFZUDYRPSA-N 0.000 description 1
- 229930190254 Neoenactin Natural products 0.000 description 1
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical class C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- LKBBOPGQDRPCDS-UHFFFAOYSA-N Oxaunomycin Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C2C(O)C(CC)(O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 LKBBOPGQDRPCDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N Pancratistatin Chemical compound C1=C2[C@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N Pancratistatin Natural products O=C1N[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]2c2c1c(O)c1OCOc1c2 VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 101001135788 Pinus taeda (+)-alpha-pinene synthase, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- WUUNPBLZLWVARQ-QAETUUGQSA-N Postin Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 WUUNPBLZLWVARQ-QAETUUGQSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 108010010225 RA VII Proteins 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 208000007135 Retinal Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- JZVJCTVXALSTOA-UHFFFAOYSA-N Rubia akane RA-I Natural products C1=CC(OC)=CC=C1CC(N(C)C(=O)C(CO)NC(=O)C(C)NC(=O)C(N(C1=O)C)C2)C(=O)NC(C)C(=O)N(C)C1CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC2=CC=C1O JZVJCTVXALSTOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005113 Serpin E2 Proteins 0.000 description 1
- 102000005821 Serpin E2 Human genes 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBRHVAKBKPQZAF-CMMHMAGGSA-N [(1s)-2-[[(1e)-1-[(1s,2r,3r)-3-acetyloxy-2-hydroxy-5-azabicyclo[3.1.0]hexan-4-ylidene]-2-oxo-2-(2-oxopropylamino)ethyl]amino]-1-[(2s)-2-methyloxiran-2-yl]-2-oxoethyl] 3-methoxy-5-methylnaphthalene-1-carboxylate Chemical compound C[C@@]1([C@@H](C(=O)N\C(C(=O)NCC(C)=O)=C/2N3C[C@H]3[C@@H](O)[C@@H]\2OC(C)=O)OC(=O)C=2C=C(C=C3C(C)=CC=CC3=2)OC)CO1 PBRHVAKBKPQZAF-CMMHMAGGSA-N 0.000 description 1
- DJUWKQJNJVMFIU-IHAUNJBESA-N [(2r,3r,4s,5r)-3,4,5-triacetyloxy-6-[bis(2-chloroethyl)amino]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1OC(N(CCCl)CCCl)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O DJUWKQJNJVMFIU-IHAUNJBESA-N 0.000 description 1
- YJHYHDSHHWKEIS-CJUKMMNNSA-N [(4S,6S,7R,8S)-11-(2-hydroxyethoxy)-7-methoxy-12-methyl-10,13-dioxo-2,5-diazatetracyclo[7.4.0.02,7.04,6]trideca-1(9),11-dien-8-yl]methyl carbamate Chemical compound CO[C@]12[C@H]3N[C@H]3CN1C1=C([C@H]2COC(N)=O)C(=O)C(OCCO)=C(C)C1=O YJHYHDSHHWKEIS-CJUKMMNNSA-N 0.000 description 1
- IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-[2-[4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoyloxy]acetyl]oxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4OC(=O)COC(=O)CCCC=1C=CC(=CC=1)N(CCCl)CCCl)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N 0.000 description 1
- MHVFYGIQJNFWGQ-UHFFFAOYSA-N [[4,6-bis[hydroxymethyl(methyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]-methylamino]methanol Chemical compound OCN(C)C1=NC(N(C)CO)=NC(N(C)CO)=N1 MHVFYGIQJNFWGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JURAJLFHWXNPHG-UHFFFAOYSA-N [acetyl(methylcarbamoyl)amino] n-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)ON(C(C)=O)C(=O)NC JURAJLFHWXNPHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 229960005339 acitretin Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005234 alkyl aluminium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004689 alkyl amino carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N all-trans-acitretin Chemical compound COC1=CC(C)=C(\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O)C(C)=C1C IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- QVBOOBQEGOUUGN-RCBQFDQVSA-N alstonine Chemical compound C1=C[CH]C2=NC3=C(C[C@@H]4C(C(=O)OC)=CO[C@@H](C)[C@@H]4C4)[N+]4=CC=C3C2=C1 QVBOOBQEGOUUGN-RCBQFDQVSA-N 0.000 description 1
- WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N alstonine Natural products C1=CC2=C3C=CC=CC3=NC2=C2N1C[C@H]1[C@H](C)OC=C(C(=O)OC)[C@H]1C2 WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical class NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 108010005272 antineoplaston A2 Proteins 0.000 description 1
- 108010005286 antineoplaston A3 Proteins 0.000 description 1
- 108010005569 antineoplaston A5 Proteins 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- TWHSQQYCDVSBRK-UHFFFAOYSA-N asulacrine Chemical compound C12=CC=CC(C)=C2N=C2C(C(=O)NC)=CC=CC2=C1NC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1OC TWHSQQYCDVSBRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010080 azinomycin A Proteins 0.000 description 1
- PBRHVAKBKPQZAF-UHFFFAOYSA-N azinomycin A Natural products C=12C=CC=C(C)C2=CC(OC)=CC=1C(=O)OC(C(=O)NC(C(=O)NCC(C)=O)=C1N2CC2C(O)C1OC(C)=O)C1(C)CO1 PBRHVAKBKPQZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGBITFNXKQHKLI-WXCPUVJDSA-N baccharin Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H]4C[C@H]1O[C@@H]1[C@@H]5O[C@]5(C)CC[C@@]13COC(=O)[C@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](O)CO[C@H](\C=C\C=C/C(=O)O4)[C@H](O)C)O2 DGBITFNXKQHKLI-WXCPUVJDSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 229950006062 benzotript Drugs 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940007550 benzyl acetate Drugs 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- OTBHHUPVCYLGQO-UHFFFAOYSA-N bis(3-aminopropyl)amine Chemical compound NCCCNCCCN OTBHHUPVCYLGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000416 bismuth oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010014245 bisucaberin Proteins 0.000 description 1
- 229960004395 bleomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- ZNDJOCJUBZZAMN-USYHLRJESA-N bmy-25067 Chemical compound C([C@@H]1N[C@@H]1[C@@]1([C@@H]2COC(N)=O)OC)N1C(C(C=1C)=O)=C2C(=O)C=1NCCSSC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZNDJOCJUBZZAMN-USYHLRJESA-N 0.000 description 1
- JSKFWUPVIZYJMR-UDOAKELVSA-N bmy-27557 Chemical compound O=C1N(CCN(CC)CC)C(=O)C(C2=C3[CH]C=CC(Cl)=C3NC2=C23)=C1C2=C1C=CC=C(Cl)[C]1N3[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H]1O JSKFWUPVIZYJMR-UDOAKELVSA-N 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005619 boric acid group Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000001969 capillary hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 229950009338 caracemide Drugs 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- JZVJCTVXALSTOA-XMPIZRASSA-N chembl1288988 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N(C1=O)C)C2)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N(C)[C@H]1CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC2=CC=C1O JZVJCTVXALSTOA-XMPIZRASSA-N 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950005158 clanfenur Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 201000000159 corneal neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 210000003683 corneal stroma Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- SBRXTSOCZITGQG-UHFFFAOYSA-N crisnatol Chemical compound C1=CC=C2C(CNC(CO)(CO)C)=CC3=C(C=CC=C4)C4=CC=C3C2=C1 SBRXTSOCZITGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007258 crisnatol Drugs 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004976 cyclobutylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 239000003260 cyclooxygenase 1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentenylidene Natural products C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Natural products NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- TYIXMATWDRGMPF-UHFFFAOYSA-N dibismuth;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Bi+3].[Bi+3] TYIXMATWDRGMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004774 dichlorofluoromethyl group Chemical group FC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYHUYMLIVQFXRI-UHFFFAOYSA-N didemnin B Natural products CC1OC(=O)C(CC=2C=CC(OC)=CC=2)N(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)C(=O)C(C(C)C)OC(=O)CC(O)C(C(C)CC)NC(=O)C1NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C1CCCN1C(=O)C(C)O KYHUYMLIVQFXRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061297 didemnins Proteins 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M diethylaluminium chloride Chemical compound CC[Al](Cl)CC YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940015493 dihematoporphyrin ether Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229950009278 dimesna Drugs 0.000 description 1
- 235000010300 dimethyl dicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- FEDBYSNFQHOGCJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl-[2-(7-oxobenzo[c]fluoren-5-yl)oxyethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C12=CC=CC=C2C(OCC[NH+](C)C)=CC2=C1C1=CC=CC=C1C2=O FEDBYSNFQHOGCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGHYBJVUQGTEEB-UHFFFAOYSA-M dimethylalumanylium;chloride Chemical compound C[Al](C)Cl JGHYBJVUQGTEEB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- OSEDIRANPWGFRX-UHFFFAOYSA-N dob-41 Chemical compound C1=CC=C2N=C3C(C(C)OC(=O)C(CO)OC)=CC=CC3=NC2=C1C(O)=O OSEDIRANPWGFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 229950003860 elmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- SIHZWGODIRRSRA-ONEGZZNKSA-N erbstatin Chemical compound OC1=CC=C(O)C(\C=C\NC=O)=C1 SIHZWGODIRRSRA-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- LJQQFQHBKUKHIS-KSFFZXMPSA-N esperamicin A1 Chemical compound O1C[C@H](NC(C)C)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC)[C@@H](O)C2)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C(\C2=C/CSSSC)=C(NC(=O)OC)C(=O)[C@@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC(=O)C=4C(=CC(OC)=C(OC)C=4)NC(=O)C(=C)OC)C3)[C@@]2(O)C#C\C=C/C#C1 LJQQFQHBKUKHIS-KSFFZXMPSA-N 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- GLFJQXMGTAJTGY-AVBZIYQWSA-N ethyl (2s,5s)-5-[[(2s)-2-amino-3-(4-fluorophenyl)propanoyl]amino]-6-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]-2-(2-methylsulfanylethyl)-4-oxohexanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)C[C@@H](CCSC)C(=O)OCC)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 GLFJQXMGTAJTGY-AVBZIYQWSA-N 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 229960002199 etretinate Drugs 0.000 description 1
- HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N etretinate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C=C(OC)C(C)=C1C HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-ARQDHWQXSA-N fazarabine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229950005096 fazarabine Drugs 0.000 description 1
- 210000004996 female reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229950003662 fenretinide Drugs 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000002241 furanones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229930189446 glidobactin Natural products 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000677 immunologic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124541 immunological agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010897 iproplatin Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- 208000012496 juvenile nasopharyngeal angiofibroma Diseases 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- BIOSTZMAOGCGSC-CYUGEGSCSA-N kt6149 Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(NCCSSCCNC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 BIOSTZMAOGCGSC-CYUGEGSCSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 108010002060 leukoregulin Proteins 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 229960005535 lidamycin Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229950000547 mafosfamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N masoprocol Chemical compound C([C@H](C)[C@H](C)CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- LWYJUZBXGAFFLP-OCNCTQISSA-N menogaril Chemical compound O1[C@@]2(C)[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O)[C@@H]1OC1=C3C(=O)C(C=C4C[C@@](C)(O)C[C@H](C4=C4O)OC)=C4C(=O)C3=C(O)C=C12 LWYJUZBXGAFFLP-OCNCTQISSA-N 0.000 description 1
- 229950002676 menogaril Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- AZVARJHZBXHUSO-DZQVEHCYSA-N methyl (1R,4R,12S)-4-methyl-3,7-dioxo-10-(5,6,7-trimethoxy-1H-indole-2-carbonyl)-5,10-diazatetracyclo[7.4.0.01,12.02,6]trideca-2(6),8-diene-4-carboxylate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C[C@H]4C[C@]44C5=C(C(C=C43)=O)N[C@@](C5=O)(C)C(=O)OC)=CC2=C1 AZVARJHZBXHUSO-DZQVEHCYSA-N 0.000 description 1
- FUVBPRRZRLYXHG-XGIZJYENSA-N methyl (2r,8s)-8-chloro-4-hydroxy-7-methyl-1-oxo-6-(5,6,7-trimethoxy-1h-indole-2-carbonyl)-3,7,8,9-tetrahydro-2h-pyrrolo[3,2-f]quinoline-2-carboxylate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C(C)[C@@H](Cl)CC=4C5=C(C(=CC=43)O)N[C@H](C5=O)C(=O)OC)=CC2=C1 FUVBPRRZRLYXHG-XGIZJYENSA-N 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 108010087673 minactivin Proteins 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- BFRVNBMAWXNICS-UHFFFAOYSA-N mitoquidone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CN(CC=4C(=CC=CC=4)C4)C4=C3C(=O)C2=C1 BFRVNBMAWXNICS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N mopidamol Chemical compound C12=NC(N(CCO)CCO)=NC=C2N=C(N(CCO)CCO)N=C1N1CCCCC1 FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010718 mopidamol Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IYIYMCASGKQOCZ-DJRRULDNSA-N motretinide Chemical compound CCNC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C=C(OC)C(C)=C1C IYIYMCASGKQOCZ-DJRRULDNSA-N 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- QEIMBUYAZCMEGX-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyldiazenyl)-n-methylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C)N=NCCCl QEIMBUYAZCMEGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQGRFQCUGLKSAV-JTQLQIEISA-N n-[(3s)-2,6-dioxopiperidin-3-yl]-2-phenylacetamide Chemical compound N([C@@H]1C(NC(=O)CC1)=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 OQGRFQCUGLKSAV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- SRLPZQAEBMZCIJ-UHFFFAOYSA-N n-[(4-chlorophenyl)carbamoyl]-2-(dimethylamino)-6-fluorobenzamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(F)=C1C(=O)NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SRLPZQAEBMZCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEFNBUBDJCJOGM-OUJCMCIWSA-N n-[1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]hexadecanamide Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XEFNBUBDJCJOGM-OUJCMCIWSA-N 0.000 description 1
- FODMSVBVCPOQRL-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=NCCCCCCC(=O)NC(O)C(=O)NCCCCNCCC[NH3+] FODMSVBVCPOQRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKYOGYJVZLWKLN-UHFFFAOYSA-N n-[5-(3,4-difluorophenyl)-2-(trifluoromethyl)-1,3-oxazol-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1C1=C(NS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)N=C(C(F)(F)F)O1 HKYOGYJVZLWKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLSOATWWAGIRGE-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-[(3-amino-3-iminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-4-[[4-[bis(2-chloroethyl)amino]benzoyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C(=O)NCCC(N)=N)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C=3C=CC(=CC=3)N(CCCl)CCCl)C=2)C)=CN1C BLSOATWWAGIRGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AUWFXUHWMBMPTI-UHFFFAOYSA-N n-pyrazin-2-ylnitrous amide Chemical compound O=NNC1=CN=CC=N1 AUWFXUHWMBMPTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXVWMDMWMMRGSG-UHFFFAOYSA-N n-pyrazol-1-ylbenzenesulfonamide Chemical class C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)NN1C=CC=N1 XXVWMDMWMMRGSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 229950011492 nafazatrom Drugs 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 1
- YVPOTNAPPSUMJX-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O YVPOTNAPPSUMJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 description 1
- HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N pancratistatine Natural products C1=C2C3C(O)C(O)C(O)C(O)C3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- OSCBARYHPZZEIS-UHFFFAOYSA-N phenoxyboronic acid Chemical class OB(O)OC1=CC=CC=C1 OSCBARYHPZZEIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000008048 phenylpyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- FGNPPWFDUWSHQL-UPEPMZDMSA-N pilatin Chemical compound O=CC1=C[C@]2(O)[C@H](OC(=O)/C=C/CCC)C(C)(C)C[C@@H]2[C@]23C(=O)O[C@H](O)[C@@]21C3 FGNPPWFDUWSHQL-UPEPMZDMSA-N 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012910 preclinical development Methods 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 229950003608 prinomastat Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- ONQBBCUWASUJGE-UHFFFAOYSA-N putrebactin Natural products ON1CCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCNC(=O)CCC1=O ONQBBCUWASUJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NIFIFKQPDTWWGU-UHFFFAOYSA-N pyrite Chemical compound [Fe+2].[S-][S-] NIFIFKQPDTWWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052683 pyrite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011028 pyrite Substances 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000718 radiation-protective agent Substances 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010026350 restrictin-P Proteins 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 229950004892 rodorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940058287 salicylic acid derivative anticestodals Drugs 0.000 description 1
- 150000003872 salicylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229950009641 sparsomycin Drugs 0.000 description 1
- XKLZIVIOZDNKEQ-CLQLPEFOSA-N sparsomycin Chemical compound CSC[S@](=O)C[C@H](CO)NC(=O)\C=C\C1=C(C)NC(=O)NC1=O XKLZIVIOZDNKEQ-CLQLPEFOSA-N 0.000 description 1
- XKLZIVIOZDNKEQ-UHFFFAOYSA-N sparsomycin Natural products CSCS(=O)CC(CO)NC(=O)C=CC1=C(C)NC(=O)NC1=O XKLZIVIOZDNKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- LLWMPGSQZXZZAE-UHFFFAOYSA-N stypoldione Natural products C1C(C(C(=O)C=C2C)=O)=C2OC21C1(C)CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C1CCC2C LLWMPGSQZXZZAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 125000005864 sulfonamidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- SRXBXVZOQNUGMC-UBOCCBBCSA-N sun-0237 Chemical compound O[C@@H]([C@]1(C)[C@@H]23)C(=O)C=C(C)[C@@H]1C[C@@H]1[C@@]43CO[C@@]2(O)[C@H](O)C(=C)[C@@H]4[C@@H](OC(=O)/C=C/CCCCCCCC)C(=O)O1 SRXBXVZOQNUGMC-UBOCCBBCSA-N 0.000 description 1
- XOCICDFNNMOAKJ-OLGFVZGESA-N sun-2071 Chemical compound O[C@@H]([C@]1(C)[C@@H]23)C(=O)C=C(C)[C@@H]1C[C@@H]1[C@@]43CO[C@@]2(O)[C@H](O)C(=C)[C@@H]4[C@@H](OC(=O)/C=C(C)/CCCCC)C(=O)O1 XOCICDFNNMOAKJ-OLGFVZGESA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010021891 tallimustine Proteins 0.000 description 1
- 229950010168 tauromustine Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- ISTOHHFNKVUOKP-BRUMOIPRSA-N terpentecin Chemical compound O=CC(=O)[C@@]1([C@H](O)C[C@@]2(C)[C@H]3[C@](C(=CCC3)C)(C)C(=O)[C@H](O)[C@H]2C)CO1 ISTOHHFNKVUOKP-BRUMOIPRSA-N 0.000 description 1
- ISTOHHFNKVUOKP-UHFFFAOYSA-N terpentecin Natural products CC1C(O)C(=O)C(C(=CCC2)C)(C)C2C1(C)CC(O)C1(C(=O)C=O)CO1 ISTOHHFNKVUOKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCTJIMXXSXQXRI-KYJUHHDHSA-N thalicarpine Chemical compound CN1CCC2=CC(OC)=C(OC)C3=C2[C@@H]1CC1=C3C=C(OC)C(OC2=C(C[C@H]3C4=CC(OC)=C(OC)C=C4CCN3C)C=C(C(=C2)OC)OC)=C1 ZCTJIMXXSXQXRI-KYJUHHDHSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004047 tiprotimod Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229930003802 tocotrienol Natural products 0.000 description 1
- 239000011731 tocotrienol Substances 0.000 description 1
- 235000019148 tocotrienols Nutrition 0.000 description 1
- 229960002044 tolmetin sodium Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N triethylaluminium Chemical compound CC[Al](CC)CC VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- IQDSXWRQCKDBMW-NSFJATOBSA-N vintriptol Chemical compound C([C@@H](C[C@@](O)(CC)C1)C[C@@]2(C3=C(OC)C=C4N(C)[C@H]5[C@@]([C@@H]([C@]6(CC)C=CCN7CC[C@]5([C@H]67)C4=C3)O)(O)C(=O)N[C@@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)C(=O)OCC)C(=O)OC)N1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 IQDSXWRQCKDBMW-NSFJATOBSA-N 0.000 description 1
- 229950003415 vintriptol Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229960003414 zomepirac Drugs 0.000 description 1
- ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N zomepirac Chemical compound C1=C(CC(O)=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Inventia se refera la o metoda pentru prevenirea si tratamentul unei boli asociata cu angiogeneza. Metoda pentru prevenirea si tratamentul unei boli asociata cu angiogeneza, conform inventiei, consta in aceea ca se administreaza pe cale orala, intravenoasa, intramusculara, subcutanata, intraperitoneala, o cantitate de 0,1...2000 mg, preferabil 0,5...500 mg, mai preferabil 1...200 mg, in doza zilnica de 0,01...100 mg/kg corp, de 1...4 ori pe zi, dintr-un inhibitor ciclooxigenaza-2, care are un IC50 ciclooxigenaza-2 mai mic de 0,2 uM, un raport de selectivitate al inhibarii ciclooxigenazei-2 fata de inhibareaciclooxigenazei-1 de cel putin 50, mai preferabil de cel putin 100, sau care au IC50 ciclooxigenazei-1 mai mare de 1uM, si mai preferabil 10 uM, selectat dintre un compus cu formula I.
Description
Invenția se referă la o metodă pentru prevenirea și tratamentul unei boli, asociată cu angiogeneză.
Prostaglandinele joacă un rol important în procesul de inflamare și inhibare a producerii prostaglandinei, în special, PGG2, PGH2 și PGE2 și au fost utilizate la descoperirea medicamentelor antiinflamatoare. Totuși, medicamente antiinflamatoare nesteroide obișnuite (NSAID-uri), care au acțiune de ameliorare a durerii induse de prostaglandină și a edemului, asociată inflamator, de asemenea, intervin și în alte procese mediate de prostaglandină, neasociate cu procesul inflamator. Utilizarea dozelor mari de NSAID-uri mai obișnuite pot produce efecte secundare grave, incluzând ulcerele severe, care limitează potențialul lor terapeutic. O alternativă la NSAID-uri este utilizarea corticosteroizilor, care, de asemenea, produc efecte nefavorabile grave, în special, când este implicată terapia pe termen lung.
S-a găsit că NSAID-urile previn producerea de prostaglandine prin enzime de inhibare pe cale acid arahidonic/prostaglandină umană, care include enzima ciclooxigenază (COX). Descoperirea recentă a enzimei inductive, asociată cu inflamația (numită “ciclooxigenază-2 (COX-2(“sau “prostaglandină G/H sintaza II”) asigură o țintă viabilă a inhibării ce reduce mai eficient inflamația și produce puține efecte secundare, mai puțin severe.
Angiogeneză este dezvoltarea noilor vase de sânge într-un țesut sau organ. în condiții normale, angiogeneză s-a observat la vindecarea rănii și dezvoltarea embrionară. Angiogeneza necontrolată s-a asociat cu boala neoplazică, metastaze tumorale și alte boli asociate cu angiogeneză.
Cu toate că, inițial, s-au dezvoltat pentru proprietățile lor antiinflamatorii, glucocorticoizii sunt acum recunoscuți a avea o largă varietate de utilizări terapeutice. De exemplu, mulți steroizi cu activitate antiinflamatorie inhibă angiogeneză (US 5646136).
Compușii care inhibă selectiv ciclooxigeneza-2 au fost descriși în US 5380738, 5344991,5393790, 5434178, 5474995, 5475018, 5510368 și WO 96/06840, WO 95/21817, WO 96/03388, WO 96/03387, WO 96/03392, WO 96/25405, WO 96/24584, WO 96/03385, WO 96/16934, WO 95/15316, WO 94/15932, WO 94/27980, WO 95/00501, WO 94/13635, WO 94/20480 și WO 94/26731.
Au fost descrise [pirazol-1-il]benzensulfonamide ca inhibitori ai ciclooxigenazei-2 și proprietățile lor au dat speranță în tratamentul inflamației, artritei și durerii, cu efecte secundare minime în experiențe preclinice și clinice. Folosirea lor în prevenirea cancerului de colon a fost descrisă în US 5466825. Cu toate acestea, folosirea lor pentru tratarea sau prevenirea bolilor asociate cu angiogeneză nu a fost descrisă anterior.
Există unele publicații care descriu avantaje ale inhibării angiogenezei. WO 96/19469 arată că inhibitori COX-2 vor fi folosiți pentru a preveni și/sau trata angiogeneză tumorală și retinopatia diabetică.
Invenția se referă la o metodă, pentru prevenirea și tratamentul unei boli asociată cu angiogeneză, în care se administrează pe cale orală, intravenoasă, intramusculară, subcutanată, intraperitoneală, o cantitate de 0,1...2000 mg, preferabil 0,5...500 mg, mai preferabil
1...200 mg, în doză zilnică de 0,01...100 mg/kg corp, de 1...4 ori pe zi, dintr- un inhibitor ciclooxigenază-2 care are un IC50 ciclooxigenază-2 mai mic de 0,2 μΜ, un raport de selectivitate al inhibării ciclooxigenazei-2 față de inhibarea ciclooxigenazei-1 de cel puțin 50, mai preferabil de cel puțin 100 sau care au IC^ ciclooxigenazei-1 mai mare de 1 μΜ, și mai preferabil 10 μΜ, selectat dintre un compus cu formula I:
(I)
RO 118566 Β1
- în care A este un substituent selectat dintre oxazolil, izoxazolil, tienil, dihidrofuril, furii, pirolil, pirazolii, tiazolil, imidazolil, izotiazolil, ciclopentenil, fenil și piridil;
- în care R1 este cel puțin un substituent selectat dintre heterociclil, C3.12 -cicloalchil, C3.12 -cicloalchenil și arii, în care R1 este substituit opțional la o poziție corespunzătoare la unul sau mai mulți radicali selectați dintre C1d2 -alchil, Cr12 -haloalchil, ciano, carboxil, Ο,.,θ -alcoxicarbonil, hidroxil, Ονιο -hidroxialchil, C,.1O -haloalcoxi, amino,CV12 -alchilamino, arilamino, nitro, CV1O -alcoxialchil, C^q -alchilsulfinil, halo, CV1O -alcoxi și (\10 -alchiltio;
- în care R2 este metil sau amino;
- în care R3 este un radical selectat dintre hidrido, halo, CV12-alchil, C2.12-alchenil, C2. 12-alchinil, oxo, ciano, carboxil, C^^-cianoalchil, heterocicliloxi, Ο1Ί0 -alchiloxi, CM0 -alchiltio, 0,.,2 -alchilcarbonil, C3.12-cicloalchil, arii, Cv12 -haloalchil, heterociclil, C3.12-cicloalchenil, arilCv12-alchil, heterociclil-C^^-alchil, acil, C^^-alchiltio-C!.^-alchil, -hidroxialchil, C^q -alcoxicarbonil, arilcarbonil, aril-C,.^-alchilcarbonil, aril-C2.12-alchenil, CV1O -alcoxi-C,.^ -alchil, ariltio-C!.^-alchil, ariloxi-C,.^-alchil, aril-C^o -alchiltio-
C^^-alchil, aril-C^o -alcoxialchil, Ο^θ -alcoxiaril-Cv10 -alcoxi-C^^-alchil.C^Q-alcoxicarbonilC,.12-alchil, aminocarbonil,
Cv12-aminocarbonilalchil,C1.l2-alchilaminocarbonil, N-arilaminocarbonil, N-țC,.^ -alchil)-Narilaminocarbonil, C^^-alchilaminocarbonil-C^-alchihC^-carboxalchil.C^-alchilamino, Narilamino, N-țaril-C,.^ -alchil)amino, N-(CM2-alchil)-N-(aril-Cv12-alchil)amino, N-CC^-alcliil)N-arilamino, C^^-aminoalchil, C^^-alchilamino-C^^-alchil, N-arilamino-C,.^ -alchil, N-(arilCj.^-alchiOamino-C^g-alchil,
N-țC^ig-alchiO-N-iaril-C^g-alchiOamino-C^-alchil, N-(Cv12-alchil)-N-arilamino -Cț.^-alchil, ariloxi, aril-Cuo -alcoxi, ariltio,aril-C1.10-alchiltio,C1.10-alchilsulfinil,C1.12-alchilsulfonil, aminosulfonil,Cv12-alchilaminosulfonil, N-arilaminosulfonil, arilsulfonil și N-ÎC^g-alchilj-N-arilaminosulfonil; sau un compus cu formula II:
- în care R4 este selectat dintre hidrido, C^C^-alchil, C^C^-haloalchil, Q -Qo-alcoxicarbonil, ciano, C^C^-cianoalchil, carboxil, aminocarbonil, C^C^-alchilaminocarbonil, C3C^-cicloalchilaminocarbonil.arilaminocarbonil.C^C^-carboxialchilaminocarbonil, C, - C12carboxialchil.aril-C^C^-alcoxicarbonil-Cj-C^-alchilaminocarbonil.Q-C^-aminocarbonilalchil, 85 C1-Cw-alcoxicarbonilciano-C2-C12-alchenil și C^C^j-hidroxialchil;
- în care R5 este selectat dintre hidrido, C^C^-alchil, ciano, C^C^-hidroxialchil.CaC12-cicloalchil, C^C^-alchilsulfonil și halo; și
- în care R6 este selectat dintre arii- C2 - C12-alchenil, aril,C3 - C12-cicloalchil, (¾ - C12- cicloalchenil și radical heterociclic; 90
- în care R4 este substituit opțional la o poziție corespunzătoare cu unul sau mai mulți radicali selectați dintre halo, C^C^-alchiltio, C^C^-alchilsulfonil, ciano, nitro, θι -C12 -haloalchil, CrC^-alchil, hidroxil, C2 -C12-alchenil, C, -C10-hidroxialchil, carboxil, C3-C12-cicloalchil, Ct-C12-alchilamino, di-C^-C^-alchilamino, CrC10-alcoxicarbonil, aminocarbonil, C, -C|0-alcoxi, Cj-C^-haloalcoxi, sulfamil, radical heterociclic și amino; sau o sare sau un derivat acceptabil 95 farmaceutic al acestora. Boala asociată este neovascularizarea oculară.
Avantajul invenției este acela că, prin asocierea compușilor din invenție, în doze individualizate, rezolvă și previne o boală asociată cu angiogeneza.
RO 118566 Β1
Invenția de față se referă la utilizarea inhibitorilor ciclooxigenazei-2 pentru tratamentul și prevenirea creșterii tumorii și metastazei care este dependentă de procesul angiogenic.
Suplimentar, sunt incluse de asemenea, tratamentul și prevenirea bolilor asociate cu angiogeneza neneoplazică, cum ar fi retinopatii și endometrioză.
Prezenta invenție prezintă o metodă pentru tratarea sau prevenirea bolilor asociate cu angiogeneza la un subiect care are nevoie de astfel de tratament sau prevenire. Metoda cuprinde tratarea subiectului cu o cantitate eficientă terapeutic a unui inhibitor ciclooxigenază-2, sau derivat, sau sare a acestuia acceptabilă farmaceutic.
Metoda de mai sus va fi utilă pentru, dar nu se limitează la tratamentul bolilor asociate cu angiogeneza la un subiect. Conform prezentei invenții, compușii cu formula I sunt administrați la un subiect care are nevoie de inhibarea angiogenezei. Metoda va fi utilă pentru tratamentul neoplasmului, care include metastaza; stările oftalmologice cum ar fi respingerea grefei de cornee, neovascularizarea oculară, neovascularizarea retinei care include neovascularizarea care urmează leziunii sau infecției, retinopatia diabetică, fibroplazia retrolentală și glaucom neovascular; boli ulcerative cum ar fi ulcer gastric; stări patologice, dar nemaligne, cum ar fi hemangioame, care includ hemangioame infantile, angiofibrom nasofaringeal și necroze nevasculare ale osului; și bolii ale sistemului reproductiv feminin, cum ar fi endometrioze.
Termenul “tratament” include inhibarea parțială sau totală a angiogenezei, care include creșterea neoplazică, diseminarea sau metastazarea, precum și distrugerea parțială sau totală a celulelor neoplazice.
Termenul “prevenire” include fie prevenirea declanșării angiogenezei evidente clinic, fie prevenirea declanșării stadiului evident preclinic al angiogenezei la indivizi cu risc. De asemenea, în această definiție este cuprinsă și prevenirea metastazei celulelor maligne sau inhibarea sau inversarea evoluției celulelor maligne. Aceasta include tratamentul profilactic al subiecților cu riscul angigenezei în curs de dezvoltare.
Prin “eficient terapeutic” se definește cantitatea din fiecare agent care va atinge scopul ameliorării gravității bolii și frecvența incidenței pe tratament a fiecărui agent, în timp ce se evită efecte secundare adverse asociate cu terapii alternative.
Termenul “subiect’, pentru scopurile tratamentului, include oricare subiect uman sau animal care are oricare dintre bolile asociate cu angiogeneza. Pentru metode de prevenire, subiectul este oricare subiect uman sau animal și, preferabil, este un subiect uman care riscă să capete o tulburare asociată cu angiogeneza, cum ar fi metastaza.
Subiectul poate să capete o astfel de tulburare, datorită expunerii la agenți carcinogenici, fiind predispus genetic a avea angiogeneză și altele. în afară de a fi utili pentru tratamentul uman, acești compuși sunt, de asemenea, utili pentru tratamentul veterinar al mamiferelor, incluzând animale de companie și animale de fermă, cum ar fi, dar nu limitat la, cai, câini, pisici, vaci, oi și porci. Preferabil, subiectul înseamnă un om.
Inhibitorii căii ciclooxigenazei în metabolismul acidului arahidonic folosit în prevenirea și tratamentul angiogenezei pot inhiba activitatea enzimei printr-o varietate de mecanisme. Inhibitorii folosiți în metodele descrise aici pot bloca activitatea enzimei, direct prin acțiunea ca un substrat pentru enzimă. Utilizarea inhibitorilor selectivi ciclooxigenazei-2 este mult avantajoasă în aceea că minimizează efectele secundare gastrice care au loc cu NSAID-uri neselective, în special când este de așteptat un tratament profilactic prelungit.
Termenul “inhibitor ciclooxigeneză-2 denumește un compus capabil să inhibe ciclooxigeneza-2, fără inhibarea semnificativă a ciclooxigenezei-1. Preferabil, acesta include compuși care au un IC50 ciclooxigeneză-2 mai puțin decât aproximativ 0,2 μΜ și, de asemenea, are un raport de selectivitate al inhibării ciclooxigenezei-2 față de inhibarea ciclooxigenezei-1 de cel puțin 50 și, mai preferabil, de cel puțin 100. Chiar mai preferat, compușii au un IC50 ciclooxigenază-1 mai mare decât aproximativ 1 μΜ și, mai preferabil, mai mare decât 10 μΜ.
RO 118566 Β1
Metoda prezentată aici se referă la utilizarea inhibitorilor ciclooxigenezei-2 sau deri- 150 vații acestora, în prevenirea și tratamentul angiogenezei. în realizări preferate, inhibitorul ciclooxigenezei-2 este selectat de la compuși de formula I:
(I)
155
- în care A este un substituent selectat dintre oxazolil, izoxazolil, tienil, dihidrofuril, furii, pirolil, pirazolil, tiazolil, imidazolil, izotiazolil, ciclopentenil, fenil și piridil; 160
- în care R1 este cel puțin un substituent selectat din grupul constând din: heterociclu, cicloalchil, cicloalchenil și arii, în care R1 este substituit opțional la o poziție corespunzătoare cu unul sau mai mulți radicali selectați dintre alchil, haloalchil, ciano, carboxil, alcoxicarbonil, hidroxil, hidroxialchil, haloalcoxi, amino, alchilamino, arilamino, nitro, alcoxialchil, alchilsulf inii, halo, alcoxi și alchiltio; 165
- în care R2 este metil sau amino; și
- în care R3 este un radical selectat de la hidrido, halo, alchil, alchenil, alchinil, oxo, ciano, carboxil, cianoalchil, heterocicliloxi, alchiloxi, alchiltio, alchilcarbonil, cicloalchil, arii, haloalchil, heterociclil, cicloalchenil, aralchil, heterociclilalchil, acil, alchiltioalchil, hidroxialchil, alcoxicarbonil, arilcarbonil, aralchilcarbonil, aralchenil, alcoxialchil, ariltioalchil, ariloxialchil, 170 aralchiltioalchil, aralcoxialchil, alcoxiaraloxialchil, alcoxicarbonilalchil, aminocarbonil, aminocarbonilalchil, alchilaminocarbonil, N-arilaminocarbonil, N-alchil-N-arilaminoalchil, N-alchil-Narilaminocarbonil, alchilaminocarbonilalchil, carboxialchil, alchilamino, N-arilamino, N-aralchilamino, N-alchil-N-aralchilamino, N-alchil-N-arilamino, aminoalchil, alchilaminoalchil, Naril-aminoalchil, N-aralchilaminoalchil, N-alchil-N-aralchilaminoalchil, ariloxi, aralcoxi, ariltio, 175 aralchiltio, alchilsulfinii, alchilsulfonil, aminosulfonil, alchilaminosulfonil, N-arilaminosulfonil, arilsulfonil, N-alchil-N-arilaminosulfonil;
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
O clasă preferată de compuși care inhibă ciclooxigenaza-2 constă din compuși de formula I, în care A este selectat dintre oxazolil, izoxazolil, pirazolil, imidazolil, ciclopentenil, 180 fenil și piridil; în care n-R1 este selectat dintre heterociclu cu 5- și 6-atomi, cicloalchil inferior, cicloalchenil inferior și arii selectat dintre: fenil, bifenil și naftil, în care R1 este substituit opțional la o poziție corespunzătoare cu unul sau mai mulți radicali selectați dintre alchil inferior, haloalchil inferior, ciano, carboxil, alcoxicarbonil inferior, hidroxil, hidroxialchil inferior, haloalcoxi inferior, amino, alchilamino inferior, fenilamino, alcoxialchil inferior, alchilsulfinil inferior, 185 halo, alcoxi inferior și alchiltio inferior; în care R2 este metil sau amino; și în care R3 este un radical selectat dintre hidrido, oxo, ciano, carboxil, alcoxicarbonil inferior, carboxialchil inferior, cianoalchil inferior, halo, alchil inferior, alchiloxi inferior, cicloalchil inferior, fenil, haloalchil inferior, heterociclu cu 5- sau 6- atomi, hidroxialchil inferior, aralchil inferior, acil, fenilcarbonil, alcoxialchil inferior, heteroariloxi cu 5- sau 6- atomi, aminocarbonil, alchilaminocar- 190 bonil inferior, alchilamino inferior, aminoalchil inferior, alchilaminoalchil inferior, feniloxi și aralcoxi inferior; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Avantajul invenției este acela că minimalizează efectele secundare gastrice, care au loc cu NSAID-uri neselective, în special, când este de așteptat un tratament profilactic prelungit. 195
O clasă mai preferată de compuși, care inhibă ciclooxigenaza-2 constă din compuși de formula I în care A este selectat de la oxazolil, izoxazolil, pirazolil, imidazolil și ciclopentenil; în care R1 este selectat de la piridil substituit opțional la o poziție corespunzătoare cu
RO 118566 Β1 unul sau mai mulți radicali metil și, fenil opțional substituit la o poziție corespunzătoare cu unul sau mai mulți radicali selectați dintre metil, etil, izopropil, butii, terț-butil, izobutil, pentil, hexil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, ciano, carboxil, metoxicarbonil, etoxicarbonil, hidroxil, hidroximetil, trifluorometoxi, amino, N-metilamino, Ν,Ν-dimetilamino, N-etilamino, Ν,Ν-dipropilamino, N-butilamino, N-metil-N-etilamino, fenilamino, metoximetil, metilsulfinil, fluoro, cloro, bromo, metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi și metiltio; în care R2 este metil sau amino; și în care R3 este un radical selectat de la hidrido, oxo, ciano, carboxil, metoxicarbonil, etoxicarbonil, carboxipropil, carboximetil, carboxietil, cianometil, fluoro, cloro, bromo, metil, etil, izopropil, butii, fert-butil, izobutil, pentil, hexil, difluorometil, trifluorometil, pentafluoroetil, heptafluoropropil, difluoroetil, difluoropropil, metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi, ciclohexil, fenil, piridil, tienil, tiazolil, oxazolil, furii, pirazinil, hidroxilmetil, hidroxilpriopil, benzii, formil, fenilcarbonil, metoximetil, furilmetiloxi, aminocarbonil, N-metilaminocarbonil, N,N-dimetilaminocarbonil, Ν,Ν-dimetilamino, N-etilamino, Ν,Ν-dipropilamino, N-butilamino, N-metil-N-etilamino, aminometil, Ν,Ν-dimetilaminometil, N-metil-N-etilaminometil, benziloxi și feniloxi; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
O familie de compuși specifici de interes special având formula I constă din compuși și sărurile lor acceptabile farmaceutic, după cum urmează: 5-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-pirazol;
4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-fenil-3-(trifluorometil)-pirazol;
4-(5-(4-clorofenil)-3-[4-(metoxifenil)-1 H-pirazol-1-il)benzensulfonamidă;
4-(3,5- bis (4-metilfenil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă;
4-(5-(4-clorofenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă;
4-(3,5- bis (4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-nitrofenil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-(5-(4-clorofenil)-3-(5-cloro-2-tienil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă; 4-(4-cloro-3,5-difenil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă; 4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[5-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamidă; 4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă; 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[4-cloro)-5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă; 4-[3(difluorometil)-5-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă; 4-[3-(difluorometil)-5-fenil-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă; 4-[3-ciano-5-(4-fluorometil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă;
4-[3-difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă; 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[4-cloro-5-fenil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamidă; 4-[5-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 2-metil-4-[1 -(4-metilsulfonil)fenil-4-(tnfluorometil)-1 H-imidazol-2-ilJpiridină;
2-metil-6-[1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-ilJpiridină; 4-[2-(6-metilpiridin)-3-il)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -iljbenzensulfonamidă;
2-(3,4-difluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenilj-4-(trifluorometil)-1H-imidazol; 4-[2-(4-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -iljbenzensulfonamidă; 2-(4-clorofenil)-1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-4-metil-1 H-imidazol;
RO 118566 Β1
2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-fenil-1H-imiclazol; 2-(4-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-1-[4-metilsulfonil)fenil]-1 H-imidazol; 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil-1H-imidazol;
1- [4-(metilsulfonil)fenil]-2-fenil-4-trifluorometil-1 H-imidazol;
2- (4-(metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1 H-imidazol; 4-[2-(3-cloro-4-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-iljbenzensulfonamidă; 2-(3-fluoro-5-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol; 4-[2-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-iljbenzensulfonamidă; 2-(3-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil)-1 H-imidazol;
4-[2-(3-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il] benzensulfonamidă; 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(3-clorofenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol; 4-[2-(3-clorofenil)-4-trifluorometil-1 H-imidazol-1 -il] benzensulfonamidă; 4-[2-fenil-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -iljbenzensulfonamidă;
4-[2-(4-metoxi-3-clorofenil)-4-trifluorometil-1 H-imidazol-1-il]benzensulfonamidă; 1-alil-4-(4-fluorfenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-trifluorometil)-1H-pirazol;
4-[1-etil-4-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]benzensulfonamidă; N-fenil-[4-(4-fluorofenil-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]acetamidă; [4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljacetat de etil; 4-(4-fluorofenil-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-feniletil)-1H-pirazol;
4- (4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-feniletil)-5-(trifluorometil)-pirazol; 1-etil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol;
5- (4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil]-2-trifluorometil-1 H-imidazol;
4- [4-(metilsulfonil)fenil]-5-(2-tiofenil)-2-(trifluorometil)-1 H-imidazol;
5- difluorometil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-fenilizoxazol; 4-[3-etil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă; 4-[5-difluorometil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă; 4-[5-hidroximetil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă; 4-[5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il]benzensulfonamidă; 1-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benzen; 1-[2-(4-fluoro-2-metilfenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benzen;
1-[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benzen; 1-[2-(2,4-diclorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benzen; 1-[2-(4-trifluorometilfenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benzen; 1-[2-(4-metiltiofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benzen; 1-[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benzen; 4-[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]benzensulfonamidă; 1-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benzen; 4-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]benzensulfonamidă; 4-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]benzensulfonamidă;
4-[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1-iljbenzensulfonamidă; 1-[2-(4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benzen; 1-[2-(2,3-difluorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benzen; 4-[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]-benzensulfonamidă;
1- [2-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benzen; 4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)ciclopenten-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[2-(2-metilpiridin-5-il)ciclopenten-1-iljbenzensulfonamidă;
2- [4-(4-fluorofenilJ-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol-2-il]-2-benzil-acetat de etil;
acid 2-[4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol-2-il]acetic; 2-(terț-butil)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-metilsulfonil)fenil]oxazol;
250
255
260
265
270
275
280
285
290
295
RO 118566 Β1
4-(4-fluorofenil)-5-[4-metilsulfonil)fenil]-2-feniloxazol; 4-(4-fluorofenil)-2-metil-5-[4-metilsulfonil)fenil]oxazol; și 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-trifluorometil-4-oxazolil]benzensulfonamidă.
O familie de compuși specifici, de interes mai special, cu formula I, constă din compuși și săruri acceptabile farmaceutic ale acestora, după cum urmează: 4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă; 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-difluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă;
3- [1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-ilJpiridină; 2-metil-5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridină;
4- [2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[5-metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă; 4-[5-hidroximetil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă; [2-trifluorometil-5-(3,4-difluorofenil)-4-oxazolil]benzensulfonamidă; 4-[2-metil-4-fenil-5-oxazolil]benzensulfonamidă; și 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil-2-trifluorometil)-4-oxazolil] benzensulfonamidă.
O subclasă de inhibitori ai ciclooxigenazei-2 este selectată din compuși cu formula II:
(II)
- în care R4 este selectat de la hidrido, alchil, haloalchil, alcoxicarbonil, ciano, cianoalchil, carboxil, aminocarbonil, alchilaminocarbonil, cicloalchilaminocarbonil, arilaminocarbonil, carboxialchilaminocarbonil, carboxialchil, aralcoxicarbonilalchilaminocarbonil, aminocarbonilalchil, alcoxicarbonilcianoalchenil și hidroxialchil;
- în care R5 este selectat dintre hidrido, alchil, ciano, hidroxialchil, cicloalchil, alchilsulfonil și halo; și
- în care R6 este selectat dintre aralchenil, arii, cicloalchil, cicloalchenil și radical heterociclic; în care R4 este substituit opțional la o poziție corespunzătoare cu unul sau mai mulți radicali selectat dintre halo, alchiltio, alchilsulfonil, ciano, nitro, haloalchil, alchil, hidroxil, alchenil, hidroxialchil, carboxil, cicloalchil, alchilamino, dialchilamino, alcoxicarbonil, aminocarbonil, alcoxi, haloalcoxi, sulfamil, radical heterociclic și amino; sau o sare sau un derivat acceptabili farmaceutic ai acestora.
O clasă de compuși de interes special constă din acei compuși cu formula II, în care R4 este selectat dintre haloalchil inferior; în care R5 este hidrido; și în care R6 este selectat dintre fenil substituit opțional la o poziție corespunzătoare cu unul sau mai mulți radicali selectați dintre halo, alchil inferior și alcoxi inferior; sau o sare sau un derivat acceptabil farmaceutic ai acestora.
O familie de compuși specifici de interes special cu formula I constă din compuși, derivați și săruri acceptabile farmaceutic ale acestora, după cum urmează: 4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă; 4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[5-[4-(metoxifenilJ-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă; 4-[5-(4-clorofenil]-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă; 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă;
RO 118566 Β1
4-[3-(difluorofenil)-5-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[3-(difluorometil-5-fenil-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[3-(difluorometil)-5-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă; și 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă.
O familie de compuși specifici, de interes mai special, cu formula I, constă din compuși și săruri sau derivații lor acceptabili farmaceutic: 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă; și 4-[5-3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă.
Produsele derivate cuprind oricare compus dintre compușii care sunt legați structural de inhibitorii ciclooxigenaza-2 sau care, în mod substanțial, posedă activitate biologică echivalentă. Astfel de inhibitori pot include, dar nu se limitează la promedicamentele acestora. Astfel de compuși pot fi formați in vivo, cum ar fi, prin mecanisme metabolice.
Termenul “hidrido” denumește un singur atom de hidrogen (H). Acest radical hidrido poate fi atașat, de exemplu, la un atom de oxigen pentru a forma un radical hidroxil sau doi radicali hidrido pot fi atașați la un atom de carbon, pentru a forma un radical metilen (-CHZ-). Când se folosește atât singur, cât și în alți termeni cum ar fi “haloalchil”, “alchilsulfonil”, alcoxialchil” și “hidroxialchil”, termenul “alchil” include radicali lineari sau ramificați, având unul până la aproape douăzeci atomi de carbon, sau de preferință, unul până la doisprezece atomi de carbon. Radicali alchil mai preferați sunt radicali “alchil inferior” având unul până la zece atomi de carbon. Mai preferați sunt radicali alchil inferior având unul până la aproximativ șase atomi de carbon. Exemple de astfel de radicali includ metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, seo-butil, terț-butil, pentil, /zo-amil, hexil și alții. Termenul “alchenil” cuprinde radicali lineari sau ramificați având cel puțin o legătură dublă carbon-carbon de doi până la aproximativ douăzeci atomi de carbon sau, preferabil, doi până la doisprezece atomi de carbon. Radicali alchenil mai preferați sunt radicali “alchenil inferior” care au doi până la șase atomi de carbon. Exemple de radicali alchenil includ etenil, propenil, alil, butenil și 4-metilbutenil. Termenul “alchinil” denumește radicali lineari sau ramificați având doi până la aproximativ douăzeci atomi de carbon sau, mai preferabil doi până la aproximativ doisprezece atomi de carbon. Radicali alchinil mai preferați sunt radicali “alchinil inferior” care au doi până la aproximativ zece atomi carbon. Cei mai preferați radicali alchinil inferior sunt cei cu 2 până la șase atomi de carbon. Exemple de astfel de radicali includ propargil, butinil și alții. Termenii “alchenil”, “alchenil inferior” includ radicalii având orientări “cis” și “trans”, sau alternativ, orientări “E” și “Z”. Termenul “cicloalchil” include radicali carbociclici saturați având trei până la doisprezece atomi de carbon. Radicali cicloalchil mai preferați sunt radicalii “cicloalchil inferior” având patru până la opt atomi de carbon. Exemple de astfel de radicali includ ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil și cidohexil. Termenul “cicloalchenil” include radicali carbociclici parțial nesaturați având trei până la doisprezece atomi de carbon. Radicali cicloalchenil mai preferați sunt radicali “cicloalchenil inferiori” având patru până la opt atomi de carbon. Exemple de astfel de radicali includ ciclobutenil, ciclopentenil, ciclopentadienil și ciclohexenil. Termenul “halo” înseamnă halogeni cum ar fi fluor, clor, brom sau iod. Termenul “haloalchil” include radicali, în care unul sau mai mulți atomi de carbon alchil este substituit cu halo așa cum s-a definit mai sus. Incluși, în mod special, sunt radicali monohaloalchil, dihaloalchil sau polihaloalchil. Un radical monohaloalchil, de exemplu, poate fi oricare dintre un atom de iod, brom, clor sau fluor. Radicalii dihalo sau polihaloalchil pot fi doi sau mai mulți din aceiași atomi halo sau o combinație de radicali halo diferiți. “Haloalchil inferior” include radicali având 1 - 6 atomi de carbon. Exemple de radicali haloalchil includ fluorometil, difluorometil, trifluorometil, clorometil, diclorometil, triclorometil, pentafluorometil, heptafluoropropil, difluoroclorometil, diclorofluorometil, difluoroetil, difluoropropil, dicloroetil și dicloropropil. Termenul “hidroxialchil” include radicali alchil lineari sau ramificați având până la aproximativ
350
355
360
365
370
375
380
385
390
395
RO 118566 Β1 zece atomi de carbon oricare dintre ei putând fi substituit cu unul sau mai mulți radicali hidroxil. Radicali hidroxialchil mai preferați sunt radicali “hidroxialchil inferior” având unul până la șase atomi de carbon și unul sau mai mulți radicali hidroxil. Exemple de astfel de radicali includ hidroximetil, hidroxietil, hidroxipropil, hidroxibutil și hidroxihexil. Termenii “alcoxi” și alchiloxi” includ radicali lineari sau ramificați care conțin gruparea “oxi” sau fiecare având părți alchil cu unul până la aproximativ zece atomi de carbon. Radicali alcoxi mai preferați sunt radicali “alcoxi inferiori” având unul până la șase atomi de carbon. Exemple de astfel de radicali includ metoxi, etoxi, propoxi, butoxi și tert-butoxi. Termenul “alcoxialchir include radicali alchil având unul sau mai mulți radicali atașați la radicalul alchil, adică, pentru a forma radicali monoalcoxialchil și dialcoxialchil. Radicalii “alcoxi” pot fi substituiți suplimentar cu unul sau mai mulți atomi halo, cum ar fi fluor, clor sau brom, pentru a asigura radicali haloalcoxi. Radicali haloalcoxi mai preferați sunt radicali “haloalcoxi inferior” având unul până la șase atomi de carbon și unul sau mai mulți radicali halo. Exemple de astfel de radicali includ fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi și fluoropropoxi. Termenul “arii” singur sau în combinație, înseamnă un sistem aromatic carbociclic care conține unul, două sau trei inele în care astfel de inele pot fi legate împreună cu inele izolate sau pot fi condensate. Termenul “arii” include radicali aromatici cum ar fi fenil, naftil, tetrahidronaftil, indan și bifenil. Părțile arii pot fi substituite de asemenea la o poziție corespunzătoare cu unul sau mai mulți substituenți selectați independent dintre alchil, alcoxialchil, alchilaminoalchil, carboxialchil, alcoxicarbonilalchil, aminocarbonilalchil, alcoxi, aralcoxi, hidroxil, amino, halo, nitro, alchilamino, acil, ciano, carboxi, aminocarbonil, alcoxicarbonil și aralcoxicarbonil Termenul “heterociclil” include radicali parțial saturat sau nesaturați, în formă de inel care conțin heteroatomi, unde heteroatomii pot fi selectați dintre azot, sulf și oxigen. Exemple de radicali heterociclil saturați includ gruparea heteromonociclică saturată cu 3 până la 6 atomi saturată care conține 1 până la 4 atomi de azot (de exemplu, pirolidinil, imidazolidinil, piperidino, piperazinil, etc.); grupare heteromonociclică saturată cu 3 până la 6-membri care conține 1 până la 2 atomi de oxigen și 1 până la 3 atomi de azot (de exemplu, morfolinil, etc.); grupare heteromonociclică saturată de 3 până la 6 atomi care conține 1 până la 2 atomi de sulf și 1 până la 3 atomi de azot (de exemplu, tiazolidinil, etc.). Exemple de radicali parțial nesaturați includ dihidrotiofen, dihidropiran, dihidrofuran și dihidrotiazol. Termenul “heteroaril” include radicali heterociclil nesaturați. Exemple de radicali heterociclil nesaturați, de asemenea radicali denumiți “heteroaril” includ grupări heteromonociclice nesaturate cu 3 până la 6 atomi care conțin 1 până la 4 atomi de azot, de exemplu, pirolil, pirolinil, imidazolil, pirazolil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, triazolil, (de exemplu, 4H-1,2,4-triazolil, 1H-1,2,3triazolil,2H-1,2,3-triazolil, etc.) tetrazolil (de exemplu, 1H-tetrazolil, 2H-tetrazolil, etc.); grupare heterociclil condensat nesaturat care conține 1 până la 5 atomi de azot, de exemplu, indolil, izoindolil, indolizinil, benzimidazolil, chinolil, izochinolil, indazolil, benzotriazolil, tetrazolopiridazinil (de exemplu, tetrazolo[1,5-b]piridazinil, etc.); grupare heteromonociclică cu 3 până la 6-atomi nesaturată care conține un atom de oxigen, de exemplu, piranil, furii, etc.; grupare heteromonociclică nesaturată cu 3 până la 6 atomi care conține un atom de sulf, de exemplu, tienil, etc.; grupare heteromonociclică cu 3 până la 6 atomi nesaturată care conține 1 până la 2 atomi de oxigen și 1 până la 3 atomi de azot, de exemplu, oxazolil, izoxazolil, oxadiazolil (de exemplu, 1,2,4-oxadiazolil, 1,3,4-oxadiazolil, 1,2,5-oxadiazolil, etc.), grupare heterociclil condensată nesaturată care conține 1 până la 2 atomi de oxigen și 1 până la 3 atomi de azot (de exemplu, benzoxazolil, benzoxadiazolil, etc.); gruparea heteromonociclică cu 3 până la 6 atomi nesaturată care conține 1 până la 2 atomi de sulf și 1 până la 3 atomi de azot, de exemplu, tiazolil, tiadiazolil (de exemplu, 1,2,4-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,5tiadiazolil, etc.); grupare heterociclil condensată nesaturată care conține 1 până la 2 atomi
RO 118566 Β1
445 de sulf și 1 până la 3 atomi de azot (de exemplu, benzotiazolil, benzotiadiazolil, etc.) și altele. De asemenea, termenul include radicali unde radicalii heterociclil sunt condensați cu radicali arii. Exemple de astfel de radicali biciclici condensați includ benzofuran, benzotiofen și altele. Numita “grupare heterociclil” poate avea 1 până la 3 substituenți cum ar fi alchil, hidroxil, halo, alcoxi, oxo, amino și alchilamino. Termenul “alchiltio” include radicali care conțin un radical alchil linear ramificat, cu unul până la zece atomi de carbon atașați la un atom de sulf divalent. Radicali alchiltio mai preferați sunt radicali “alchiltio inferior” având radicali alchil de unul până la șase atomi de carbon. Exemple de astfel de radicali alchiltio inferior sunt metiltio, etiltio, propiltio, butiltio și hexiltio. Termenul “alchiltioalchil” include radicali care conțin un radical alchiltio atașat prin atomul de sulf divalent la un radical alchil cu unul până la zece atomi de carbon. Radicali alchiltioalchil mai preferați sunt radicali “alchiltioalchil inferior” având radicali alchil cu unul până la șase atomi de carbon. Exemple de astfel de radicali alchiltioalchil inferior includ metiltiometil. Termenul “alchilsulfinil” include radicali care conțin un radical alchil linear sau ramificat cu unul până la zece atomi de carbon, atașați la un radical -S(=O)-divalent. Radicali alchilsulfinil mai preferați sunt radicali “alchilsulfinil inferior” care au radicali alchil cu unul până la șase atomi de carbon. Exemple de astfel de radicali alchilsulfinil inferior includ metilsulfinil, etilsulfinil, butilsulfinil și hexilsulfinil. Termenul “sulfonil”, când se folosește singur sau legat la alți termeni cum ar fi alchilsulfonil, denumește respectiv radicali -SO2- divalenți. “Alchilsulfonil” include radicali alchil atașați la un radical sulfonil, unde alchil este definit ca mai sus. Radicali alchilsulfonil mai preferați sunt radicali “alchilsulfonil inferior” care au unul până la șase atomi de carbon. Exemple de astfel de radicali alchilsulfonil inferior includ metilsulfonil, etilsulfonil și propilsulfonil. Radicalii “alchilsulfonil” pot fi substituiți suplimentar cu unul sau mai mulți atomi halo, cum ar fi fluoro, cloro sau bromo, pentru a asigura radicali haloalchilsulfonil. Termenii “sulfamil”, “aminosulfonil” și “sulfonamidil” denumesc NH2O2S-. Termenul “acil” denumește un radical asigurat de restul după îndepărtarea hidroxilului de la un acid organic. Exemple de astfel de radicali acil includ radicali alcanoil și aroil. Exemple de astfel de radicali alcanoil inferior includ formil, acetil, propionil, butiril, izobutiril, valeril, izovaleril, pivaloil, hexanoil, trifluoroacetil. Termenul “carbonil”, când este folosit singur sau cu alți termeni, cum ar fi “alcoxicarbonil”, denumește -(0=0)-. Termenul “aroil” include radicali arii ca un radical carbonil așa cum s-a definit mai sus. Exemple de aroil includ benzoil, naftoil și altele și arii în numitul aroil poate fi substituit adițional. Termenii “carboxi” sau “carboxil când s-au folosit singur sau cu alți termeni, cum ar fi “carboxialchil”, denumesc -C02H. Termenul “carboxialchil” include radicali alchil substituiți cu un radical carboxi. Mai preferat este “carboxialchil inferior” care include radicali alchil inferiori așa cum s-a definit mai sus și pot fi substituiți adițional pe un radical alchil cu halo. Exemple de astfel de radicali carboxialchil inferior includ carboximetil, carboxietil și carboxipropil. Termenul “alcoxicarbonil” înseamnă un radical care conține un radical alcoxi, cum s-a definit mai sus, atașat printr-un atom de oxigen la un radical carbonil. Mai preferați sunt radicali alcoxicarbonil inferior” cu părți alchil având 1 până la 6 atomi de carbon. Exemple de astfel de radicali alcoxicarbonil (ester) inferior includ metoxicarbonil substituit sau nesubstituit, etoxicarbonil, propoxicarbonil, butoxicarbonil și hexiloxicarbonil. Termenii “alchilcarbonil”, “arilcarbonil” și “aralchilcarbonil” includ radicali care au radicali alchil, arii și aralchil, așa cum s-au definit mai sus, atașați la un radical carbonil. Exemple de astfel de radicali includ metilcarbonil substituit sau nesubstituit, etilcarbonil, fenilcarbonil și benzilcarbonil. Termenul “aralchil” include radicali alchil substituit arii cum ar fi benzii, difenilmetil, trifenilmetil, feniletil și difeniletil. Arilul în numitul aralchil poate fi substituit adițional cu halo, alchil, alcoxi, haloalchil sau haloalcoxi. Termenii benzii și fenilmetil sunt interschimbabili. Termenul “heterociclilalchil” include radicali alchil substituit-heterociclil parțial nesaturat, cum ar fi pirolidinilmetil și radicali alchil substituit-heteroaril, cum ar fi piridilmetil, chinolilmetil, tienilmetil, furiletil și chinoliletil. Heteroarilul în numitul heteroaralchil poate fi substituit adițional cu halo, alchil, alcoxi, haloalchil și haloalcoxi. Termenul “aralcoxi” include radicali aralchil atașați printr-un atom de oxigen la alți
450
455
460
465
470
475
480
485
490
495 radicali. Termenul “aralcoxialchil” include radicali atașați printr-un atom de oxigen la un radical alchil. Termenul “aralchiltio” include radicali aralchil atașați la un atom de sulf. Termenul “aralchiltioalchil” include radicali aralchiltio atașați printr-un atom de sulf la un radical alchil. Termenul “aminoalchil” include radicali alchil substituiți cu unul sau mai mulți radicali amino. Mai preferați sunt radicali “aminoalchil inferior”. Exemple de astfel de radicali includ aminometil, aminoetil și altele. Termenul “alchilamino” denumește grupări amino care au fost substitute cu unul sau doi radicali alchil. Preferați sunt radicali “N-alchilamino inferior” având porțiuni alchil care au 1 până la 6 atomi de carbon. Alchilamino inferior corespunzător pot fi mono sau dialchilamino cum ar fi N-metilamino, N-etilamino, Ν,Ν-dimetilamino, N,N-dietilamino și altele. Termenul “arilamino” denumește grupări amino care au fost substituite cu unul sau mai mulți radicali arii, cum ar fi N-fenilamino. Radicalii “arilamino” pot fi substituiți suplimentar pe o porțiune de inel arii a radicalului. Termenul “aralchilamino” include radicali aralchil atașați printr-un atom de azot amino la alți radicali. Termenii “N-arilaminoalchil” și “Naril-N-alchil-aminoalchil” denumesc grupări amino care au fost substituite cu un radical arii sau un arii sau un radical alchil respectiv, și având gruparea amino atașată la un radical alchil. Exemple de astfel de radicali includ N-fenilaminometil și N-fenil-N-metilaminometil. Termenul “aminocarbonil” denumește o grupare amidă cu formula -C(=O)NH2. Termenul “alchilamino-carbonil” denumește o grupare aminocarbonil care a fost substituită cu unul sau doi radicali alchil pe atomul azot amino. Preferați sunt radicalii “N-alchilaminocarbonil”, “N,N-dialchilaminocarbonil”. Mai preferați sunt radicalii N-alchilaminocarbonil inferior”, “N,N-dialchilaminocarbonil inferior” cu porțiuni alchil inferior așa cum s-a definit mai sus. Termenul “alchilaminoalchil” include radicali care au unul sau mai mulți radicali alchil atașați la un radical aminoalchil. Termenul “ariloxialchil” include radicali care au un radical arii atașat la un radical alchil printr-un atom de oxigen divalent. Termenul “ariltioalchil” include radicali având un radical arii atașat la un radical alchil printr-un atom de sulf divalent. Compușii utilizați în metoda prezentei invenții pot fi prezenți în formă de baze libere sau săruri de adiție acidă acceptabile farmaceutic ale acestora. Termenul “săruri acceptabile farmaceutic” include săruri obișnuite folosite pentru a forma săruri de metale alcaline și pentru a forma săruri de adiție ale acizilor liberi sau bazelor libere. Natura sării nu este critică, dacă este acceptabilă farmaceutic. Săruri de adiție acidă acceptabile farmaceutic corespunzătoare ale compușilor de formula I pot fi preparate de la un acid anorganic sau de la un acid organic. Exemple de astfel de acizi anorganici sunt acid clorhidric, bromhidric, iodhidric, azotic, carbonic, sulfuric și fosforic. Acizi organici corespunzători pot fi selectați din clasele de acizi organici alifatici, cicloalifatici, aromatici, aralifatici, heterociclici, carboxilici și sulfonici, al căror exemplu este acid formic, acetic, propionic, succinic, glicolic, gluconic, Ictic, malic, tartaric, citric, ascorbic, glucuronic, maleic, fumărie, piruvic, aspartic, glutamic, benzoic, antranilic, mesilic, 4-hidroxibenzoic, fenilacetic, mandelic, embonic (pamoic), metansulfonic, etansulfonic, benzensulfonic, pantotenic, 2-hidroxietansulfonic, toluensulfonic, sulfanilic, ciclohexilaminosulfonic, stearic, algenic, βhidroxibutiric, salicilic, galactaric și galacturonic. Sărurile de adiție bazică acceptabile farmaceutic corespunzătoare ale compușilor de formula I includ săruri metalice preparate de la aluminiu, calciu, litiu, magneziu, potasiu, sodiu sau zinc sau săruri organice preparate de la Ν,Ν-dibenziletilendiamină, cloroprocaină, colină, dietanolamină, etilendiamină, meglumină (N-metilglucamină) și procaină. Toate aceste săruri pot fi preparate prin mijloace convenționale de la compusul corespunzător de formula I prin reacția, de exemplu, a acidului sau bazei corespunzătoare cu compusul de formula I.
Procedee generale de sinteză
Compușii inhibitori ai ciclooxigenazei-2 din invenție pot fi sintetizați, conform următoarelor procedee ale Schemelor l-X, în care substituenții R1-R3 sunt așa cum s-au definit pentru formula I, mai sus, dacă nu se specifică altfel.
RO 118566 Β1
550
Schema I
555
560
565
Schema I de sinteză prezintă prepararea compușilor inhibitori de ciclooxigenaza-2, cu formula I, așa cum s-a descris în US 5521207 și WO95/15316, care sunt incorporate prin referință. în etapa 1, cetona 1 s-a tratat cu o bază, preferabil NaOMe sau NaH și un ester, sau echivalent ester, pentru a forma dicetona 2 intermediară (în forma enol) care s-a folosit 570 fără purificare suplimentară. în etapa 2, dicetona 2 într-un solvent protic anhidru, cum ar fi etanol absolut sau acid acetic, s-a tratat cu sarea clorhidrat sau baza liberă a unei hidrazine substituite la reflux pentru a obține un amestec de pirazoli 3 și 4. Recristalizarea sau cromatografia dă 3 în mod obișnuit ca un solid. Pirazoli similari pot fi preparați prin metodele descrise în US 4146721, 5051518, 5134142 și 4914121 care, de asemenea, sunt incorporate 575 prin referință.
580
585
590
595
RO 118566 Β1
Schema II prezintă procedeul în patru etape pentru formarea pirazolilor 8 inhibitor de ciclooxigenază-2, așa cum s-a descris în US 5486534 (unde Ra este hidrido sau alchil) de la cetonele 5. în etapa 1, cetona 5 reacționează cu o bază, cum ar fi bis (trimetilsilil)amidă de litiu sau diizopropilamidă de litiu (LDA) pentru a forma anionul. în etapa 2, anionul a reacționat cu un reactiv de acetilare pentru a se obține dicetona 6. în etapa 3, reacția dicetonei 6 cu hidrazină sau o hidrazină substituită, dă pirazolul 7. în etapa 4, pirazolul 7 s-a oxidat cu un reactiv de oxidare, cum ar fi Oxone(R) (peroximonosulfat de potasiu), acid 3-cloroperbenzoic (MCPBA) sau apă oxigenată, pentru a da un amestec al 3-(alchilsulfonil)fenil-pirazolului 8 și izomerului 5-(alchilsulfonil)fenil-pirazol. Pirazolul 8 dorit, în mod obișnuit un solid alb sau galben deschis s-a obținut în forma pură fie prin cromatografie, fie recristalizare.
Alternativ, dicetona 6 se poate obține de la cetona 5 prin tratament cu o bază, cum ar fi hidrura de sodiu, într-un solvent, cum ar fi dimetilformamida și reacționarea ulterioară cu un nitril pentru a forma o aminocetonă. Tratarea aminocetonei cu acid formează dicetonă 6. Pirazoli similari pot fi preparați prin metode descrise în US nr.3984431, care este încorporat prin referire.
Schema III
RO 118566 Β1
Diaril/heteroaril tiofeni inhibitor de ciclooxigenaza-2 (unde T este S și Rb este alchil) pot fi preparați prin metodele descrise în US 427693, 4302461, 4381311, 4590205 și 4820827, WO 95/00501 și WO 94/15932, care sunt încorporate prin referire. Piroli similari (unde T este N), furanone și furani (unde T este O) pot fi preparați prin metode descrise WO 95/00501, WO 94/15932 și în EP 99823.
650
655
660
665
670
Diaril/heteroaril oxazoli inhibitor de ciclooxigenaza-2 pot fi preparați prin metodele descrise în US 3743656, 3644499, 3647858 și WO 95/00501 și WO 94/27980, care sunt încorporate prin referință. Compuși oxazol echivalenți pot fi preparați așa cum se descrie în WO 96/19463 și WO 96/19462.
675
Schema V
680
1) 2 eq. n-BuLi
2) (R3CO)2O
1) CISOjH
2) NH4OH
N--O
685
Diaril/heteroaril izoxazoli inhibitor de ciclooxigenaza-2 pot fi preparați prin metodele descrise în US 5633272, WO 92/05162, WO 92/19604 și EP 26928, care s-au încorporat prin referință. Sulfonamidele 24 pot fi formate de la izoxazol hidratat 23 într-un procedeu în două etape, în prima izoxazolul 23 hidratat s-a tratat la aproximativ 0°C, cu 2 sau 3
690
RO 118566 Β1 echivalenți de acid clorsulfonic pentru a forma clorură de sulfonil corespunzătoare. în etapa a doua, clorură de sulfonil astfel formată s-a tratat cu amoniac concentrat pentru a se obține produsul derivat 24 sulfonamidă.
Schema VI
NH
naza-2 din prezenta invenție. în etapa 1, reacția nitrililor (R1CN) substituiți 25 cu fenilaminele primare 26 în prezența reactivilor alchilaluminiu cum ar fi trimetilaluminiu, trietilaluminiu, clorură de dimetilaluminiu, clorură de dietilaluminiu în prezența solvenților inerți cum ar fi toluen, benzen și xilen a dat amidine 27. în etapa 2, reacția amidinei 27 cu 2-halocetone (unde X este Br sau CI) în prezență de baze, cum ar fi bicarbonat de sodiu, carbonat de potasiu, carbonat de sodiu, bicarbonat de potasiu sau amine terțiare împiedicate cum ar fi N,N -diizopropiletilamina, dă 4,5-dihidroimidazoli 28 (unde Rb este alchil). Câțiva solvenți corespunzători pentru această reacție sunt izopropanol, acetonă și dimetilformamidă. Reacția poate fi realizată la temperaturi de la aproximativ 20 până la 90°C. în etapa 3, 4,5-dihidroimidazolii 28 pot fi deshidratați în prezența unui catalizator acid cum ar fi acid 4-toluensulfonic sau acizi minerali pentru a forma imidazoli 1,2-disubstituiți 29 din invenție. Solvenți corespunzători pentru această etapă de deshidratare sunt de exemplu, toluen, xilen și benzen. Acidul trifluoracetic poate fi folosit ca solvent și catalizator pentru această etapă de deshidratare.
în unele cazuri (de exemplu, unde R3 = metil sau fenil) intermediarul 28 nu poate fi izolat rapid. Reacția, în condițiile descrise mai sus, continuă pentru a da direct imidazolii vizați.
în mod similar, imidazolii pot fi preparați având partea sulfonilfenil atașată la poziția și R1 atașat la atomul de azot la poziția 1. Diaril/heteroaril imidazolii pot fi preparați prin metodele descrise în US 4822805, cererea US 08/282395 și WO 93/14082, care sunt încorporate prin referință.
RO 118566 Β1
745
Schema VII
750
755
760
765
770
Compușii 36 imidazol inhibitor de ciclooxigenază-2, obiect al acestei invenții pot fi sintetizați conform reacției din Schema VII. Aldehida 30 poate fi convertită la cianohidrina 31 protejată prin reacția cu o cianură trialchilsilil, cum ar fi cianura de trimetilsilil (TMSCN) în 775 prezența unui catalizator cum ar fi iodură de zinc (Znl2), sau cianură de potasiu (KCN). Reacția cianohidrinei 31 cu o bază puternică urmată de tratare cu benzaldehida 32 (unde R2 este alchil) și folosind tratare atât cu acid, cât și cu bază, în această succesiune, la prelucrare dă benzoin 33. Exemple de baze puternice corespunzătoare pentru această reacție sunt diizopropilamida de litiu (LDA) și hexametildisilazan de litiu. Benzoin 33 poate fi con- 780 vertit la benzii 34, prin reacția cu un agent de oxidare corespunzător, cum ar fi oxid de bismut sau dioxid de magneziu, sau printr-o oxidare Swern folosind sulfoxid de dimetil (DMSO) și anhidridă trifluoroacetică. Benzilul 34 poate fi obținut direct prin reacția unui anion de cianhidrină 31 cu o halogenură acidă benzoică substituită. Oricare dintre compușii 33 și 34 pot fi folosiți ca intermediari pentru conversia la imidazoli 35 (unde R2 este alchil) confrom pro- 785 cedeelor chimice cunoscute specialiștilor în domeniu și descrise de M.r.Grimmett, “Advances in Imidazole Chemistry”m Advances in Heterocyclic Chemistry, 12,104(1970). Conversia lui 34 până la imidazol 35 s-a realizat prin reacția cu acetat de amoniu și o aldehidă (R3CHO) corespunzătoare în acid acetic. Benzoin 36 poate fi convertit la imidazoli 38 prin reacția cu formamidă. Suplimentar, benmzoin 36 poate fi convertit la imidazoli mai întâi prin acilarea 790 cu o grupare acil corespunzătoare (R3CO-) și apoi prin tratare cu hidroxid de amoniu.
RO 118566 Β1
Specialiștii în domeniu vor recunoaște că oxidarea sulfurii (unde R2 este metil) până la sulfonă poate fi realizată în orice moment de-a lungul căii de început cu compuși 35 și care includ oxidarea imidazolilor 38, folosind, de exemplu, reactivi cum ar fi apă oxigenată în acid acetic, acid m-cloro-peroxibenzoic (MCPBA) și peroximonosulfat de potasiu (OXONE(R)).
Diatril/heteroaril imidazoli pot fi preparați prin metode descrise în US 3707475, 4686231, 4503065, 4472422, 4372964, 4576958, 3901908, cererea US 08/281903, EP 372445 și WO 95/00501, care sunt încorporate prin referință.
Schema VIII
Inhibitori diaril/heteroaril ciclopenten ciclooxigenaza-2 pot fi preparați prin metodele descrise în US nr.5344991 și WO 95/00501, care sunt încorporate prin referință.
Schema IX
+ R1B(OH)2
Pd°, PhCHj,
C2HsOH,
Na2CO3, Δ
RO 118566 Β1
845 în mod similar, schema IX de sinteză prezintă procedeul pentru prepararea agenților 44 1,2-diarilbenzen inhibitor ciclooxigenaza-2 de la intermediari 43 2-brombifenil (preparat similar celui descris în Schema VIII de sinteză) și acizi fenilborici substituiți corespunzători. Folosind un procedeu de cuplare similar celui prezentat de Suzuki și colab. [Synth. Commun., 11, 513 (1981)], intermediarii 43 au reacționat cu acizi borici în toluen/etanol la reflux în prezența unui catalizator Pd°, de exemplu, tetrakis (trifenilfosfin) paladiu (0) și carbonat de sodiu 2M pentru a da agenți 44 1,2-diarilbenzen antiinflamatori din invenție. Astfel de compuși terfenil pot fi preparați prin metode descrise în WO 96/16934, care este încorporat prin referință.
850
Schema X
855
860
Diaril/heteroaril tiazol inhibitori ciclooxigenaza-2 pot fi preparați prin metode descrise în US 4051250,4632930, EP 592664 și WO96/03392, W095/00501, care sunt încorporate prin referință. Izotiazolil pot fi preparați cum s-a descris în documentul PCT WO 95/00501.
Diaril/heteroaril piridin inhibitori ciclooxigenază-2 pot fi preparați prin metodele descrise în US 5169857,4011328,4533666 și WO 96/24584, WO 96/24585, care sunt încorporate prin referință.
Evoluția biologică
Test antiangiogenic
Pentru a determina efectele inhibitorilor COX-2 asupra angiogenezei in vivo, se testează selectiv compuși în test microcasetă corneană la șoarece și șobolan. Modelul microcasetă neovascularizare corneană la șoarece s-a realizat cu materiale, reactivi și proceduri, în principal, cum a descris Muthukkauppah și colab., J.Natl., Cancer Inst., 69, 699-708 (1982). în acest test, o peletă care conține factorul de creștere fibroblast bazic (FGF) s-a implantat în stroma corneană de la șoarece și vasele nou formate s-au măsurat folosind lampă cu fantă. în acest model, COX-2 s-au exprimat în celulele endoteliale ale vaselor de sânge nou dezvoltate. Un inhibitor COX-2, 4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1 -il] benzensulfonamidă a inhibat angiogeneza indusă de FGF la șoarece (70-90%) la o doză de 6 mg/kg/zi.
în testul microcasetă la șobolan, 4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1-il] benzensulfonamidă dată a inhibat numai o dată angiogeneza indusă de FGF (-90%).
Noi am determinat de asemenea efectele inhibitorului COX-2 (4-[5-(4-clorofenil)-3(difluorometil)-l H-pirazol-1-il]benzensulfonamidă) la corneea de șoarece folosind alt stimul angiogenic, factor de creștere endotelial vascular (VEGF). în acest model, angiogeneza s-a inhibat (-50%) când compusul s-a dat la o doză de 6 mg/kg.
865
870
875
880
885
RO 118566 Β1
Model metastază
S-a realizat un test carcinom Lewis la plămân murin.așa cum a fost descris de către I. Anderson și colab. [Can.Res., 56,715 (1996)]. în acest model, un inhibitor COX-2 este eficient în inhibarea metastazei.
în prezenta invenție, se descrie o compoziție farmaceutică, pentru tratamentul tulburărilor angiogenice, care cuprinde o cantitate eficientă terapeutic dintr-un compus de formula I în asociație cu cel puțin un purtător, adjuvant sau diluant acceptabile farmaceutic (în mod colectiv s-a referit aici ca materiale “purtătoare”) și, dacă se dorește, alte ingrediente active. Compușii activi ai prezentei invenții pot fi administrați prin oricare cale corespunzătoare cunoscută specialiștilor în domeniu, preferabil în forma unei compoziții farmaceutice, adaptate la astfel de cale și într-o doză eficientă pentru tratamentul intenționat. Compușii activi și compoziția pot, de exemplu, să fie administrate oral, intra-vascular, intraperitoneal, intranazal, intrabronhial, subcutanos, intramuscular sau topic (incluzând aerosol). Dacă angiogeneză este localizată, administrarea locală este preferată mai degrabă decât administrarea de sistem. Compoziția într-un vehicul lipid poate fi folosită pentru sporirea biodisponibilității.
Administrarea în prezenta invenție poate conduce la prevenirea sau tratarea efectelor. Metodele și compozițiile arătate aici pot fi folosite singure sau asociate cu terapii adiționale, cunoscute specialiștilor din domeniu în prevenirea sau tratamentul angiogenezei. Alternativ, metodele și compozițiile descrise aici pot fi folosite ca terapie auxiliare. Inhibitorul ciclooxigenazei-2 poate fi administrat singur sau asociat cu alți agenți antineoplazici sau alți agenți de inhibare a creșterii sau alte medicamente sau alimente.
Există un mare număr de agenți antineoplazici disponibili în întrebuințarea comercială, în evaluarea clinică și dezvoltarea preclinică, care pot fi selectați pentru tratamentul angiogenezei prin chemoterapie medicală combinată. Astfel de agenți antineoplazici se descompun în câteva categorii principale denumite agenți tip antibiotic, agenți de alchilare, agenți antimetaboliți, agenți hormonali, agenți imunologici, agenți tip interferon și o categorie de agenți diverși. în mod alternativ, pot fi folosiți alți agenți antineoplazici, cum ar fi inhibitori de pretează metalometrice (MMP), precum inhibitori MMP-13 care includ batiastat, marimastat, Agouron Pharmaceuticals AG-3340 și Roche RO-32-3555, sau inhibitori α, β.
O primă familie de agenți antineoplazici, care pot fi utilizați cu un inhibitor ciclooxigenaza-2 selectiv constă din agenți antineoplazici de tip antimetabolit. Pot fi selectați agenți antineoplazici antimetabolit de la grupul constând din 5-FU-fibrinogen, acid acantifolic, aminotiadiazol, sodiu brequinar, carmofur, Ciba-Geigy CGP-30694, ciclopentil citozină, fosfat stearat de citarabină, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaquanină, dideoxicitidină, dideoxiguanozină, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridină, Welcome EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabină, floxuridină, fosfat de fludarabină, 5-fluorouracil, N-(2'-furanidil)-5-fluorouracil, Daiichi Seiyaku FO-152, pirolizină de izopropil, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, metobenzaprim. Metotrexat, Wellcome MZPES, norspermidină, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentostatin, piritrexim, clicamycin, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, tioguanină, tiazofurin, Erbamont TIF, trimetrexat, inhibitori tirozin kinază, inhibitori tirozin protein kinază, Taiho UFT și uricitin.
O a doua familie de agenți antineoplazici care pot fi folosiți cu un inhibitor ciclooxigenază-2 constă din agenți antineoplazici tip alchilare. Agenți antineoplazici tip alchilare corespunzători pot fi selectați din grupul care constă din Shionogi 254-S, analogi aldo-fosfamidă, altretamină, anaxironă, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucil, butotitan, Wakunaga
CA-102, carboplatin, carmustin, Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucil, cisplatin, ciclofosfamidă, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, ciplatat, Degussa D-19-384,
R0118566 Β1
940
Sumitomo DACHP (Myr)2, difenilspiromustină, diplatină citostatică, derivați Erba distamicin, Chugai DWA-2114R, ITI E=9, elmustină, Erbamont FCE-24517, estramustin fosfat de sodiu, fotemustină, Unimed G-6-M, Chinolib Gyki-17230, hepsul-fam, ifosfamidă, iproplatin, lomustin, mafosfamidă, mitolactol, Nippon Kayaku NK.121, NOI NSC-264395, NCI NSC-342215, oxaliplatin, Upjohn PCNU, prednimustină, Proter PTT-119, ranimustină, semustină, Smithkline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, spiromus-tine, Tanabe Seiyaki TA-077, tauromustină, temozolomidăm teroxironă, tetraplatin și trimelamol.
A treia familie de agenți antineoplazici care pot fi folosiți în combinație cu un inhibitor ciclooxigenază-2 constă din agenți antineoplazici tip antibiotic. Agenți antineoplazici tip antibiotic corespunzători pot fi selectați de la grupul care constă din Taiho 4181-Aaclarubicin, actinomicin D, actinoplanonă, Erbamont ADR-456, derivat aeroplisin, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, anisomicine Nippon Soda, antraciclină, azinomicin-A, bisucaberin, BristolMeyers BL-6859, Bristol-Meyers BMY 25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, bleomicin sulfat, briostatin-1, Taiho C-1027, calichemicin, cromoximicin, dactinomicin, daunorubicin, Kyowa Hakko DC102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC-89-A1, Kyowa Hakko DC-92-B, ditrisarubicin B, Shionogi DOB-41, doxorubicin, doxarubicin-fibrinogen, elsamicinA, epirubicin, erbstatin, esorubicin, esperamicin-A1, esperamicin-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fstriecin, Fujisawa FR-900482, glidobactin, gregatin-A, grincamicin, herbimicin, idarubicin, iludine, kazusamicin, kesarirhodine, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika Me 2303, menogaril, mitomicin, mitoxantronă, SmithKline M-TAG, neoenactin, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI Internațional NSC-357704, oxalizină, oxaunomicin, peplomicin, pilatin, pirarubicin, porotramicin, pirindamicin A, Tobishi RA-I, rapamicin, rizoxin, rodorubicin, sibanomicin, siwenmicin, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, soranglicin-A, sparsomicin, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS98168, steffimicin b, Taiho 4181-2, talizomicin, Takeda TAN-868A, terpentecin, trazin, tricrozarin A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 și zorubicin.
A patra familie de agenți antineoplatici, care pot fi folosiți în combinație cu inhibitor ciclooxigenază-2 selectiv, constă dintr-o familie amestecată de agenți antineoplatici selectată de la grupul constând din a/fa-caroten, a/fa-difluorometil-arginină, acitretin, biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonină, amonadidă, amfetinil, amsacrin, Angiostat, ankinomicin, antineoplaston A10, antineoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, Henkel APD, afidicolin, glicinat, asparaginază, Avarol, baccharin, batracilin, benfluron, benzotript, Ipsen-Beaufour BIM-23015, bisantren, Bristo-Myers BMY-40481, Vestar bor-10, bromofosfamidă, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemidă, carmetiazol, clorhidrat, Ajiinomoto CDAF, clorsulfachinoxalonă, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958 Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, clanfenur, claviridenonă, compus ICN 1259, compus ICN 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, citocalasin B, citarabin, citocitin, Merz D-609, maleat DABIS, dacarbazin, dateliptin, didemnin-B, eter dihematoporfirin, dihidrolenperon, dinalin, distamicin, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, eliprabin, acetat de eliptin, Tsumura EPMTC, ergotamină, etoposid, etretinat, fenretinid, Fujisawa FR-57704, azotat de galiu, genkwadafnin, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, grifolan NMF-5N, hexadecilfosfocolină, Green Cross HO-221, homoharingtonină, hidroxiuree, BTG ICRF-187, ilmofozină, izoglutamină, izotretinoin, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha
945
950
955
960
965
970
975
980
985
RO 118566 Β1
Chemical K-Am, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, leukoregulin, lonidamină, Lundbeck LU-23-112. Lilly LY-186641, NCl (US) MAP, maricin, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, merbor, derivați merocianin, metilanilinacridin, Molecular Genetics MGI136, minactivin, mitonafid, mitoquidon, mopidamol, motretinid, Zenyaku Kogyo MST-16, acizi N-(retinoil)amino, Nisshin Flour Milling N-021, dehidroalanine N-acilate, nafazatrom, Taisho NCU-190, derivat nocodazol, Normosang, NCl NSC-145813, NCl NSC-361456, NCl NSC604782, NCl NSC-95580, octreotid, Ono-112, oquizanocin, Akzo Org-10172, pancratistatin, pazeliptin, Warner-Lambert PD-111707m Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT peptidă D, piroxantron, polihematoporfirin, acid polipreic, Efamol porfirin, probiman, procarbazin, proglumid, Invitron proteazz nexin I, Tobishi RA-700, razoxan, Sapporo Breweries RBS, restrictin-P, reteliptin, acid retinoic, RhonePoulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F-104864, Sumitomo MS108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, sptol, derivați spirociclopropan, prirogermâniu, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, stripoldinon, Stypoldione, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, superoxid dismutază, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI0303, teniposid, taliblastin, Eastman Kodak TJB-29, tocotrienol, postin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, ucrain, Eastman Kodak USB-006, sulfat de vinblastin, vincritin, vindezin, cinestramidă, vinorelbin, vintriptol, vinzolidin, vitanolide și Yamanouchi YM-534.
Exemple de agenți radioprotectivi care pot fi folosiți în chimiterapia combinată a acestei invenții sunt AD-5, adchnon, analogi de amifostină, detox, dimesna, 1-102, MM-159, dehidroalanine N-acilate, TGF-Genentech, tiprotimod, amifostin, WR-151327, FUT-187, cetoprofen transdermal, nabumeton, superoxid dismutază (Chiron) și superoxid dismutază Enzon.
Metode pentru prepararea agenților antineoplazici descriși mai sus pot fi găsite în literatură. Metode pentru prepararea doxorubicinei, de exemplu, sunt descrise în US 3590028 și 4012448. Metode pentru preparare de inhibitori protează metalomatrice sunt descrise în EP 780386, WO 97/20824, WO 96/15096. Metode pentru preparare de simulate SOD sunt descrise în EP 524101. Metode pentru preparare de inhibitori ανβ3 sunt descrise în WO 97/08174.
Suplimentar, inhibitorul COX-2 selectiv poate fi administrat asociat cu alți agenți antiinflamatori pentru securitate și eficiență maximă, care includ NSAID-uri, inhibitori COX-1 selectivi și inhibitori ai căii leukotriene, incluzând inhibitori 5-lipoxigenază. Exemple de NSAID-uri includ indometacin, naproxen, ibuprofen, derivați de acid salicilic cum ar fi aspirină, diclofenac, cetorolac, piroxicam, meloxicam, acid mefenamic, sulindac, tolmetin sodiu, zomepirac, fenoprofen, fenilbutazon, oxifenbutazon, nimesulidă, zaltoprofen și etodolac.
Termenul “terapie auxiliară” (sau “terapie combinată”), în definirea utilizării unui agent inhibitor ciclooxigenază-2 și unul sau mai mulți agenți farmaceutici, intenționează să includă administrarea fiecărui agent într-un mod secvențial într-un regim care va asigura efecte binefăcătoare ale combinației de medicamente și intenționează de asemenea să includă administrarea acestor agenți într-un mod în principal simultan, cum ar fi într-o formulare simplă având un raport fixat al acestor agenți activi, sau în formulări multiple, separate pentru fiecare agent.
Pentru administrare orală, compoziția farmaceutică poate fi în formă, de exemplu, de tabletă, capsulă, suspensie sau lichid. Compoziția farmaceutică este făcută, preferabil, în forma unei unități de dozaj, care conține o cantitate specială de ingredient activ. Exemple de altfel de unități de dozaj sunt capsule, tablete, pulberi, granule sau suspensie, cu aditivi convenționali, cum ar fi lactoză, manitol, amidon de porumb sau amidon de cartof; cu lianți cum ar fi celuloză cristalină, derivați de celuloză, acacia, amidon de porumb sau gelatine;
RO 118566 Β1 cu agenți de dezintegrare cum ar fi amidon de porumb, amidon de cartof sau carboximetilceluloză sodică și cu agenți de lubrifiere cum ar fi talc sau stearat de magneziu. Ingredientul activ poate fi administrat prin injectare ca o compoziție în care, de exemplu, soluție salină, dextroză sau apă pot fi folosite ca un purtător corespunzător.
Pentru administrare intravenoasă, intramusculară, subcutanară, intraperitoneală, compusul poate fi asociat cu o soluție apoasă sterilă care preferabil este izotonică cu sângele primitorului. Astfel de compoziții pot fi preparate prin dizolvarea ingredientului activ solid în apa care conține substanțe compatibile fiziologic cum ar fi clorură de sodiu, glicină și altele și care au un pH tamponat compatibil cu condițiile fiziologice pentru a produce o soluție apoasă și acordarea numitei soluții sterile. Compozițiile pot fi prezentate în recipiente unitare sau multi-doză, cum ar fi capsule sau fiole.
Dacă angiogeneza este localizată în tractul gastro-intestinal, compusul poate fi formulat cu acoperiri stabile la acid, labile la bază cunoscute în domeniu, care încep să se dizolve în intestinul mic la pH ridicat. Compoziția este preferată pentru a spori efectele farmacologice locale și pentru a reduce asimilarea sistemică.
Compozițiile corespunzătoare pentru administrare parenterală cuprind, în mod convenabil, o compoziție apoasă sterilă a compusului activ, care, preferabil, este făcut izotonic. Compozițiile pentru injecții pot fi formulate, de asemenea, prin suspendarea sau emulsifierea compușilor în solvent neapos, cum ar fi ulei vegetal, gliceride ale acidului alifatic sintetic, esteri ai acizilor alifatici superiori sau propilen glicol.
Compozițiile pentru utilizare topică include geluri cunoscute, creme, uleiuri și altele. Pentru compozițiile sub formă de aerosoli, compușii pot fi formulați cu excipienți de tip aerosol cunoscuți, cum ar fi soluție salină și s-au administrat folosind compuși de atomizare disponibili comercial. Compoziția care conține un acid gras poate fi folosită pentru a spori biocompatibilitatea. Eliberarea compusului din aerosol este metoda preferată de eliberare pentru angiogeneza epitelială a plământului, pentru aplicare preventivă.
Pentru administrare rectală, ingredientul activ poate fi formulat în supozitoare, folosind baze care sunt solide la temperatura camerei și topite sau dizolvate la temperatura corpului. Bazele folosite, în mod obișnuit, includ unt de cacao, gelatină glicerinată, ulei vegetal hidrogenat, polietilenglicoli de greutăți moleculare diferite și esteri grași de stearat de polietilenă.
Forma și cantitatea de dozaj poate fi stabilită rapid prin referință la regimuri de tratament sau profilactice cunoscute. Cantitatea de compus terapeutic activ, care s-a administrat și regimul de dozaj pentru tratarea unei condiții de boală cu compușii și/sau compozițiile acestei invenții depind de o diversitate de factori, care includ vârstă, greutate, sex și condiția medicală, calea și frecvența de administrare și compusul special folosit, localizarea angiogenezei, precum și proprietățile farmacocinetice ale individului tratat și astfel pot varia foarte mult. Dozajul, în general, va fi scăzut dacă compușii sunt administrați local, mai degrabă decât sistemic și pentru prevenire, mai degrabă decât pentru tratament. Astfel de tratamente pot fi administrate așa cum este adesea necesar și pentru perioada de timp considerată necesară de către terapeut. Un specialist în domeniu va aprecia că regimul de dozaj sau cantitatea eficientă terapeutic a inhibitorului administrat poate necesită să fie adaptat pentru fiecare individ. Compozițiile farmaceutice pot conține ingredientul activ de la aproximativ 0,1 până la 2000 mg, preferabil, în domeniu de la aproximativ 0,5 până la 500 mg și, mai preferabil, între aproximativ 1 și 200 mg. Poate fi corespunzătoare o doză zilnică de la aproximativ 0,01 până la 100 mg/kg greutate corp, preferabil între aproximativ 0,1 și aproximativ 50 mg/kg greutate corp. Doza zilnică poate fi administrată în una până la patru doze pe zi.
1035
1040
1045
1050
1055
1060
1065
1070
1075
1080
RO 118566 Β1
Claims (9)
- Revendicări1. Metodă pentru prevenirea și tratamentul unei boli asociată cu angiogeneza, caracterizată prin aceea că se administrează pe cale orală, intravenoasă, intramusculară, subcutanată, intraperitoneală, o cantitate de 0,1 ...2000 mg, preferabil 0,5...500 mg, mai preferabil 1...200 mg, în doză zilnică de 0,01 ...100 mg/kg corp, de 1 ...4 ori pe zi, dintr-un inhibitor ciclooxigenază-2, care are un IC50 ciclooxigenază-2 mai mic de 0,2 μΜ, un raport de selectivitate al inhibării ciclooxigenazei-2 față de inhibarea ciclooxigenazei-1 de cel puțin 50, mai preferabil de cel puțin 100 sau care au IC50 ciclooxigenazei-1 mai mare de 1 μΜ, și mai preferabil 10 μΜ, selectat dintre un compus cu formula I:- în care A este un substituent selectat dintre oxazolil, izoxazolil, tienil, dihidrofuril, furii, pirolil, pirazolil, tiazolil, imidazolil, izotiazolil, ciclopentenil, fenil și piridil;- în care R1 este cel puțin un substituent selectat dintre heterociclil, C3.12 -cicloalchil, C3-12 -cicloalchenil și arii, în care R1 este substituit opțional la o poziție corespunzătoare la unul sau mai mulți radicali selectați dintre CV12 -alchil, CV12 -haloalchil, ciano, carboxil, Cj.10 -alcoxicarbonil, hidroxil, C^Q-hidroxialchil, Cj.j0-haloalcoxi, amino,C112-alchilamino, arilamino, nitro, Cj.,0 -alcoxialchil, C110-alchilsulfinii, halo, Cj.j0-alcoxi și Cj.10-alchiltio;- în care R2 este metil sau amino;- în care R3 este un radical selectat dintre hidrido, halo,Cj.12-alchil, C2.12-alchenil, C2_12 -alchinil, oxo, ciano, carboxil, CV12-cianoalchil, heterocicliloxi, Cj.jQ-alchiloxi, Cj.j0-alchiltio, Cj.12-alchilcarbonil, C^a-cicloalchil, arii, Cj.12-haloalchil, heterociclil, C3.12-cicloalchenil, aril-C1.12 -alchil, heterociclil-Cj.12-alchil, acil, Cj.jQ-alchilti0-Cj.j2 -alchil, Cj.j0-hidroxialchil, Cj.10-alcoxicarbonil, arilcarbonil, aril-Cj.j2-alchilcarbonil, aril-C2.12-alchenil, Ci.i0-alcoxi-Cj.j2 -alchil, ariltio-Cj.12-alchil, ariloxi-Cj.12-alchil, aril-Cj.jo -alchiltio-Cj.j2-alchil, aril-Cj.10 -alcoxialchil, Cj.10 -alcoxiaril-Cj.jQ -alcoxi-Cj.j2-alchil,Ci.jo-alcoxicarbonil-Cj.i2-alchil, aminocarbonil, Cj.12-aminocarbonilalchil,Cj.j2-alchilaminocarbonil,N-arilaminocarbonil, N-(Cj.12 -alchil)-Narilaminocarbonil, Cj.j2 -alchilamin0carbonil-Cj.i2-alchil,Ci.j2-carboxalchil,Ci.j2-alchilamino, N-arilamino, N-(aril-Cj.j2-alchil)amino, N-(Cj.i2-alchil)-N-(aril-Cj.j2-alchil)amino,N-(Cj.j2-alchil)N-arilamino, Cj.j2-aminoalchil, Cj.i2-alchilamino-Cj.j2-alchil, N-arilamino-Cj.j2 -alchil, N-(arilCj.12-alchil)amino-Cj.j2-alchil,N-(Cj.12 -alchil)-N-(aril-Cj.i2-alchil)amino-Cj.j2-alchil, N-(Cj.j2-alchil)-N-arilamino-Cj.12-alchil, ariloxi, aril-Cj.jo -alcoxi, ariltio,aril-Cj.iQ-alchiltio,Ci.io-alchilsulfinil,Cj.j2-alchilsulfonil, aminosulfonil,Cj.12-alchilaminosulfonil, N-arilaminosulfonil, arilsulfonil și N-(C112-alchil)-N-arilaminosulfonil; sau un compus cu formula II:oRO 118566 Β11130- în care R4 este selectat dintre hidrido, C^C^-alchil, Cj-C^-haloalchil, CrC10-alcoxicarbonil, ciano, C^C^-cianoalchil, carboxil, aminocarbonil, C^C^-alchilaminocarbonil, C3Cjg-cicloalchilaminocarbonil.arilaminocarbonil.Cj-Cjg-carboxialchilaminocarbonil, C,-C12-carboxialchil, aril-C^CjQ-alcoxicarbonil-Cj-C^-alchilaminocarbonil, Cj-C^-aminocarbonilalchil, C, -C10-alcoxicarbonilciano-C2-C12-alchenil și C^C^-hidroxialchil;- în care R5 este selectat dintre hidrido, Cj-C^-alchil, ciano, CrC10-hidroxialchil,C3C12-cicloalchil, C^C^-alchilsulfonil și halo; și- în care R6 este selectat dintre aril-C2-C12-alchenil, aril,C3-C12-cicloalchil, -cicloalchenil și radical heterociclic; în care R4 este substituit opțional la o poziție corespunzătoare cu unul sau mai mulți radicali selectați dintre halo, C^C^-alchiltio, C^C^-alchilsulfonil, ciano, nitro,Cj-C^-haloalchil, C^C^-alchil, hidroxil, C^-C,2-alchenil, C,-C,o -hidroxialchil, carboxil, cicloalchil, Cj -C12-alchilamino, di-Cj-C^-alchilamino, Cj-C^-alcoxicarbonil, aminocarbonil, Cj-Cjo-alcoxi, Cj-Cjo-haloalcoxi, sulfamil, heterociclic și amino;sau o sare sau un derivat acceptabil farmaceutic al acestora.
- 2. Metodă pentru prevenirea și tratamentul unei boli asociată cu angiogeneza, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că boala asociată este endometrioza.
- 3. Metodă pentru prevenirea și tratamentul unei boli asociată cu angiogeneza, conform revendicării 1 caracterizată prin aceea că boala asociată este neovascularizarea oculară.
- 4. Metodă pentru prevenirea și tratamentul unei boli asociată cu angiogeneza, con- form revendicării 1 caracterizată prin aceea că A, din compusul cu formula I, este selectat dintre oxazolil, izoxazolil, pirazolil, imidazolil, ciclopentenil, fenil și piridil; R1 este selectat dintre heterociclil cu 5 și 6 atomi, C2-C3-cicloalchil, C4-C8-cicloalchenil și arii selectat dintre fenil, bifenil și naftil, în care R1 este substituit opțional la poziția corespunzătoare cu unul sau mai mulți radicali selectați dintre C^Cg-alchil, C,-C6-haloalchil, ciano, carboxil, C,-Q-alcoxicarbonil, hidroxil, Cj-Cg-hidroxialchil, 0Γ0θ-haloalcoxi, amino, -alchilamino, fenilamino.C, -Qalcoxi -Cj-Cg-alchil, Cj-Cg-alchilsulfinil, halo, C^Cg-alcoxi și C4-C6-alchiltio; în care R2 este metil, sau amino;și în care R3 este un radical selectat dintre hidrido, oxo, ciano, carboxil, C,C6-alcoxicarbonil, C^Cg-carboxialchil, C^Cg-cianoalchil, halo, C^Cg-alchil, C^-Cg-alchiloxi, C3-C8-cicloalchil, fenil, Cj-Cg-haloalchil, heterociclil cu 5 sau 6 atomi,C,-C6-hidroxialchil, arilCj-Cg-alchil, formil, fenilcarbonil, Cj-Cg-alcoxi-Cj-Cg-alchil, heteroariloxi cu 5 sau 6 atomi, aminocarbonil.Cj-Cg-alchilaminocarbonil.Ci-Cg-alchilamino.C fC gaminoalchil,C g alchilamino-C^Cg-alchil, feniloxi, și aril-Cj-Cg-alcoxi; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
- 5. Metodă pentru prevenirea și tratamentul unei boli asociată cu angiogeneza, conform revendicării 4, caracterizată prin aceea că A, din compusul cu formula I, este selectat dintre oxazolil, izoxazolil, pirazolil, imidazolil și ciclopentenil; în care R1 este selectat dintre piridil substituit, opțional, la o poziție corespunzătoare cu unul sau mai mulți radicali metil și, fenil opțional substituit la o poziție corespunzătoare cu unul sau mai mulți radicali selectați dintre metil, etil, izopropil, butii, terț-butil, izobutil, pentil, hexil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, ciano, carboxil, metoxicarbonil, etoxicarbonil, hidroxil, hidroximetil, trifluorometoxi, amino, N-metilamino, Ν,Ν-dimetilamino, N-etilamino, Ν,Ν-dipropilamino, N-butilamino, N-metil-N-etilamino, fenilamino, metoximetil, metilsulfinil, fluoro, cloro, bromo, metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi și metiltio; în care R2este metil sau amino; în care R3este un radical selectat dintre hidrido, oxo, ciano, carboxil, metoxicarbonil, etoxicarbonil, carboxipropil, carboximetil, carboxietil, cianometil, fluoro, cloro, bromo, metil, etil, izopropil, butii, tert-butil,izobutil, pentil, hexil, difluorometil, trifluorometil, pentafluoroetil, heptafluoropropil,113511401145115011551160116511701175RO 118566 Β1 difluoroetil, difluoropropil, metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi, ciclohexil, fenil, piridil, tienil, tiazolil, oxazolil, furii, pirazinil, hidroximetil, hidroxipropil, benzii, formil, fenilcarbonil, metoximetil, furilmetiloxi, aminocarbonil, N-metilaminocarbonil, Ν,Ν-dimetilaminocarbonil, N,N-dimetilamino, N-etilamino, Ν,Ν-dipropilamino, N-butilamino, N-metil-N-etilamino, aminometil, Ν,Ν-dimetilaminometil, N-metil-N-etilaminometil, benziloxi și feniloxi; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
- 6. Metodă pentru prevenirea și tratamentul unei boli asociată cu angiogeneza, conform revendicării 5, caracterizată prin aceea că compusul sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este selectat dintre:5-(4-fluorfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-pirazol; 4-(4-fluorfenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-fenil-3-(trifluorometil)-pirazol; 4-(5-(4-clorfenil)-3-[4-(metoxifenil)-lH-pirazol-1-il)benzensulfonamidă; 4-(3,5-b/s(4-metilfenil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă; 4-(5-(4-clorfenil)-3-f enîl1 H-pirazol-1 -il)benzensulfonamidă;4-(3,5- bis (4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă; 4-(5-(4-clorfenil)-3-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-1 -il)benzensulfonamidă;4-(5-(4-clorfenil)-3-(4-nitrofenil)-1 H-pirazol-1 -il)benzensulfonamidă; 4-(5-(4-clorfenil)-3-(5-cloro-2-tienil)-1 H-pirazol-1 -il)benzensulfonamidă; 4-(4-cloro-3,5-difenil)-1 H-pirazol-1 -il)benzensulfonamidă;4-(5-(4-clorfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)benzensulfonamidă; 4-(5-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamidă; 4-(5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamidă; 4-(5-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)benzensulfonamidă; 4-(5-(4-clorfenil)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)benzensulfonamidă; 4-(5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-1-il)benzensulfonamidă; 4-[4-cloro-5-(4-clorfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamidă; 4-[3-(difluorometil)-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamidă; 4-[3-(difluorometil)-5-fenil-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă; 4-[3-(difluorometil)-5-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1 -il)benzensulfonamidă; 4-[3-ciano-5-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă; 4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[4-cloro-5-fenil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă;4-[5-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-1H-pirazol-2-il)benzensulfonamidă; 4-[5-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 2-metil-4-[1 -(4-metilsulf oniljf enil-4-(trif luorometil)-1 H-imidazol-2-il)piridină; 2-metil-6-[1-(4-metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piridină; 4-[2-(6-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1 -iljbenzensulfonamidă; 2-(3,4-difluorofenil)-1 -[4-(metilsulfonil)fenil}-4-(trifluorometilj-1H- imidazol; 4-[2-(4-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]benzensulfonamidă; 2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-metil-1H-imidazol; 2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-fenil-1H-imidazol;2-(4-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-1-[4-metilsulfonil)-fenil]-1H-imidazol; 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-[4-metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;1- [4-(metilsulfonil)fenil]-2-fenil-4-trifluorometil-1H-imidazol;2- (4-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol; 4-[2-(3-cloro-4-metilfenil)4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1 -iljbenzensulfonamidă; 2-(3-fluoro-5-metilfenil)-1-[4-metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol; 4-[2-(3-fluoro-5-metilfenil)4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-iljbenzensulfonamidă;R0118566 Β12-(3-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;4-[2-(3-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-iljbenzensulfonamidă;1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol; 4-[2-(3-cluorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[2-fenil-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]benzensulfonamidă;4-[2(4-metoxi-3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-iljbenzensulfonamidă;1-alil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol;4-[1-etil-4-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]benzensulfonamidă;N-fenil-[4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-ilj acetamidă;[4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetatdeetil; 4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-feniletil)-1 H-pirazol;4- (4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-feniletil)-5-(trifluorometil)-pirazol; 1-etil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol;5- (4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonilfenil)J-2-(trifluorometil)-1 H-pirazol;4- [4-(metilsulfonil)fenil]-5-(2-tiofenil)-2-trifluorometil-1H-imidazol;5- difluorometil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-fenilizoxazol;4-[3-etil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;4-[5-difluorometil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;4-[5-hidroximetil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;4-[5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;1-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benzen; 1-[2-(4-fluoro-2-metilfenil)ciclopenten-1-ilJ-4-(metilsulfonil)benzen;1 -[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1 -il]-4-(metilsulfonil)benzen;1-[2-(2,4-diclorofenil)ciclopenten-1-ilJ-4-(metilsulfonil)benzen; 1-[2-(4-trifluorometilfenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benzen; 1-[2-(4-metiltiofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benzen;1-[2-(4-fluorfenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benzen;4-[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]-benzensulfonamidă;1-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benzen; 4-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]-benzensulfonamidă;4-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-iljbenzensulfonamidă;4-[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1-iljbenzensulfonamidă;1-[2-(4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benzen; 1-[2-(2,3-difluorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benzen;4-[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)ciclopenten-1-iljbenzensulfonamidă;1- [2-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopenten-1-ilJ-4-(metilsulfonil)benzen;4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)ciclopenten-1-iljbenzensulfonamidă;4-[2-(2-metilpiridin-5-il)ciclopenten-1 -iljbenzensulfonamidă;2- [4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol-2-il]-2-benzil-acetat de etil;acid 2-[4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonil)fenil]oxazol-2-il]acetic;2-(terț-butil)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-metilsulfonil)fenil]oxazol; 4-(4-fluorofenil)-5-[4-metilsulfonil)fenil]-2-feniloxazol; 4-(4-fluorofenil)-2-metil-5-[4-metilsulfonil)fenil]oxazol;4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-trifluorometil-4-oxazolil]benzensulfonamidă;
- 7. Metodă pentru prevenirea și tratamentul unei boli asociată cu angiogeneză, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că R4 este selectat dintre C^Cg-haloalchil; R5 este hidrido; R6 este selectat dintre fenil substituit opțional la o poziție corespunzătoare cu unul sau mai mulți radicali selectați dintre halo, C^Cg-alchil și Ο,-Οθ-θΙοοχΐ; sau o sare, sau un derivat acceptabil farmaceutic al acestora.1225123012351240124512501255126012651270R0118566 Β1
- 8. Metodă pentru prevenirea și tratamentul unei boli asociată cu angiogeneza, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că compusul este selectat dintre:4-[5-(4-clorfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamidă; 4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă; 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-ilJbenzensulfonamidă; 4-[5-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[5-(4-clorfenil)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[3-(difluorometil)-5-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[3-(difluorometil)-5-fenil-1H-pirazol-1-ilJbenzensulfonamidă; 4-[3-(difluorometil)-5-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă; și 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă.
- 9. Metodă pentru prevenirea și tratamentul unei boli asociată cu angiogeneza conform revendicării 1 caracterizată prin aceea că compusul este selectat dintre:4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă; și 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3140496P | 1996-11-19 | 1996-11-19 | |
| PCT/US1997/021489 WO1998022101A2 (en) | 1996-11-19 | 1997-11-19 | Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO118566B1 true RO118566B1 (ro) | 2003-07-30 |
Family
ID=21859277
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO99-00572A RO118566B1 (ro) | 1996-11-19 | 1997-11-19 | Metoda pentru prevenirea si tratamentul unei boli asociata cu angiogeneza |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0941080A2 (ro) |
| JP (1) | JP2001505564A (ro) |
| KR (1) | KR20000053362A (ro) |
| CN (1) | CN1247470A (ro) |
| AU (1) | AU730211B2 (ro) |
| BR (1) | BR9713522A (ro) |
| CA (1) | CA2270469C (ro) |
| CZ (1) | CZ176899A3 (ro) |
| ID (1) | ID21979A (ro) |
| IL (1) | IL129604A (ro) |
| NO (1) | NO992309L (ro) |
| NZ (1) | NZ335853A (ro) |
| PL (2) | PL194717B1 (ro) |
| RO (1) | RO118566B1 (ro) |
| RU (1) | RU2268716C2 (ro) |
| SK (1) | SK59999A3 (ro) |
| TR (1) | TR199901703T2 (ro) |
| UA (1) | UA70294C2 (ro) |
| WO (1) | WO1998022101A2 (ro) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6515014B2 (en) | 1995-06-02 | 2003-02-04 | G. D. Searle & Co. | Thiophene substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors |
| US6512121B2 (en) | 1998-09-14 | 2003-01-28 | G.D. Searle & Co. | Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors |
| US6887893B1 (en) | 1997-12-24 | 2005-05-03 | Sankyo Company, Limited | Methods and compositions for treatment and prevention of tumors, tumor-related disorders and cachexia |
| US20030013739A1 (en) * | 1998-12-23 | 2003-01-16 | Pharmacia Corporation | Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia |
| US6833373B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-12-21 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| JP2002533404A (ja) * | 1998-12-23 | 2002-10-08 | ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー | 新生物形成の治療における組合わせ療法としてインテグリン拮抗剤及び放射線治療を使用する方法 |
| US6858598B1 (en) | 1998-12-23 | 2005-02-22 | G. D. Searle & Co. | Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| JP2002538189A (ja) * | 1999-03-10 | 2002-11-12 | ジー．ディー．サール アンド カンパニー | シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターの投与方法と組成物 |
| US6355628B1 (en) * | 1999-07-29 | 2002-03-12 | Tularik Inc. | Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides |
| WO2001087287A2 (en) * | 2000-05-19 | 2001-11-22 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Use of pyrazole derivatives for treating infertility |
| US6822001B2 (en) | 2000-11-03 | 2004-11-23 | Tularik Inc. | Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents |
| KR100686537B1 (ko) * | 2001-12-28 | 2007-02-27 | 씨제이 주식회사 | 사이클로옥시게나제-2 의 저해제로서 선택성이 뛰어난디아릴 1,2,4-트리아졸 유도체 |
| CA2492387A1 (en) * | 2002-07-17 | 2004-01-22 | Warner-Lambert Company Llc | Combination of an allosteric carboxylic of matrix metalloproteinase-13 with a selective inhibitor of cyclooxygenase-2 that is not celecoxib or valdecoxib |
| KR100484525B1 (ko) * | 2002-10-15 | 2005-04-20 | 씨제이 주식회사 | 이소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물 |
| RU2316295C1 (ru) * | 2006-03-16 | 2008-02-10 | Федеральное государственное учреждение "Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" имени академика С.Н. Федорова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию | Способ консервативного лечения гемангиомы придаточного аппарата глаза и орбиты у детей |
| AT504159A1 (de) * | 2006-08-16 | 2008-03-15 | Marlyn Nutraceuticals Inc | Verwendung von proteasen |
| RU2475257C1 (ru) * | 2011-06-22 | 2013-02-20 | Людмила Николаевна Третьяк | Средство для повышения адаптируемости организма к экстремальным условиям |
| GB2496135B (en) * | 2011-11-01 | 2015-03-18 | Valirx Plc | Inhibitors of the interaction between a Src family kinase and an androgen receptor or estradiol receptor for treatment of endometriosis |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0679157B1 (en) * | 1993-01-15 | 1997-11-19 | G.D. Searle & Co. | Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents |
| US5436265A (en) * | 1993-11-12 | 1995-07-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents |
| US5466823A (en) * | 1993-11-30 | 1995-11-14 | G.D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides |
| RO118291B1 (ro) * | 1993-11-30 | 2003-04-30 | Searle & Co | Derivati de pirazol 1,3,4,5 - tetrasubstituiti si compozitie farmaceutica care ii contine |
| US5521213A (en) * | 1994-08-29 | 1996-05-28 | Merck Frosst Canada, Inc. | Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2 |
| CA2206978A1 (en) * | 1994-12-21 | 1996-06-27 | Merck Frosst Canada Inc. | Diaryl-2-(5h)-furanones as cox-2 inhibitors |
| US5691374A (en) * | 1995-05-18 | 1997-11-25 | Merck Frosst Canada Inc. | Diaryl-5-oxygenated-2-(5H) -furanones as COX-2 inhibitors |
-
1997
- 1997-11-19 PL PL97373973A patent/PL194717B1/pl unknown
- 1997-11-19 AU AU72982/98A patent/AU730211B2/en not_active Ceased
- 1997-11-19 CA CA002270469A patent/CA2270469C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-19 CZ CZ991768A patent/CZ176899A3/cs unknown
- 1997-11-19 IL IL12960497A patent/IL129604A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-11-19 CN CN97181368A patent/CN1247470A/zh active Pending
- 1997-11-19 TR TR1999/01703T patent/TR199901703T2/xx unknown
- 1997-11-19 RO RO99-00572A patent/RO118566B1/ro unknown
- 1997-11-19 WO PCT/US1997/021489 patent/WO1998022101A2/en not_active Ceased
- 1997-11-19 ID IDW990379A patent/ID21979A/id unknown
- 1997-11-19 KR KR1019990704392A patent/KR20000053362A/ko not_active Withdrawn
- 1997-11-19 RU RU99112952/14A patent/RU2268716C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-11-19 NZ NZ335853A patent/NZ335853A/en not_active Application Discontinuation
- 1997-11-19 BR BR9713522A patent/BR9713522A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-11-19 SK SK599-99A patent/SK59999A3/sk unknown
- 1997-11-19 UA UA99063447A patent/UA70294C2/uk unknown
- 1997-11-19 EP EP97949579A patent/EP0941080A2/en not_active Withdrawn
- 1997-11-19 JP JP52396098A patent/JP2001505564A/ja not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-04-30 PL PL333370A patent/PL191793B1/pl unknown
- 1999-05-12 NO NO992309A patent/NO992309L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL191793B1 (pl) | 2006-07-31 |
| BR9713522A (pt) | 2000-03-21 |
| EP0941080A2 (en) | 1999-09-15 |
| CA2270469C (en) | 2007-04-10 |
| SK59999A3 (en) | 2000-01-18 |
| NO992309D0 (no) | 1999-05-12 |
| RU2268716C2 (ru) | 2006-01-27 |
| KR20000053362A (ko) | 2000-08-25 |
| IL129604A (en) | 2004-08-31 |
| IL129604A0 (en) | 2000-02-29 |
| UA70294C2 (en) | 2004-10-15 |
| JP2001505564A (ja) | 2001-04-24 |
| AU730211B2 (en) | 2001-03-01 |
| CA2270469A1 (en) | 1998-05-28 |
| CZ176899A3 (cs) | 1999-10-13 |
| NZ335853A (en) | 2002-02-01 |
| WO1998022101A3 (en) | 1998-06-25 |
| WO1998022101A2 (en) | 1998-05-28 |
| PL333370A1 (en) | 1999-12-06 |
| NO992309L (no) | 1999-05-12 |
| ID21979A (id) | 1999-08-19 |
| PL194717B1 (pl) | 2007-06-29 |
| AU7298298A (en) | 1998-06-10 |
| TR199901703T2 (xx) | 2000-07-21 |
| CN1247470A (zh) | 2000-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6025353A (en) | Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents | |
| RU2239429C2 (ru) | Способ применения ингибиторов циклооксигеназы-2 для лечения и профилактики неоплазии | |
| US5972986A (en) | Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia | |
| RU2268716C2 (ru) | Способ применения ингибиторов циклооксигеназы-2 в качестве антиангиогенных средств | |
| WO1998016227A9 (en) | Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia | |
| HUP9903342A2 (hu) | Ciklooxigenáz-2 inhibitorok alkalmazása angiogenezissel kapcsolatos rendellenességek kezelésére és megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására | |
| IL154502A (en) | Use of cyclooxygenase-2 inhibitors in the preparation of medicaments for treating angiogenesis-related disorders | |
| NZ517374A (en) | Method of using cycloozygenase-2 inhibitors to prevent a neoplasia that produces a prostaglandin | |
| HK1026149A (en) | Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents |