PT99224A

PT99224A - Processo para a preparacao de derivados da pirrolidina-diona

Info

Publication number: PT99224A
Application number: PT99224A
Authority: PT
Inventors: Banavara Lakshmana Mylari
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1990-10-15
Filing date: 1991-10-14
Publication date: 1992-09-30
Also published as: FI931666L; EP0553130B1; GR3018920T3; CA2091566A1; DE69116162T2; DE69116162D1; WO1992006954A3; JPH0692367B2; DK0553130T3; FI931666A0; JPH05507284A; ATE132486T1; IE913554A1; ES2082232T3; WO1992006954A2; FI931666A7; EP0553130A1

Description

Descrição réferente à patente de invenção de PFIZER INC., norte--americana, industrial, estabelecida em 235 East 42nd Street, New York, N.Y. 10017, Estados Unidos da América, (inventor: Banavara L. Mylari, residente nos E.U.A.), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DA PIRROLIDINA-DIONA".

Descrição

Antecedentes da Invenção A presente invenção refere-se a ésteres e carboxami-das de pirrolidina-dionas que são inibidores da enzima redutase de aldose. Estes compostos são úteis para o tratamento e para a prevenção de complicações associadas a diabetes, como sejam neuropatia, nefropatia, retinopatia e cataratas.

Southwick et al., J. Am. Chem. Soe. , 75, 3^13 (1953) referem-se ao éster de uma pirolidina-diona, o 1-benzil-4,5--dioxopirrolidina-3-carboxilato de etilo, sem se referirem a qualquer actividade de inibição da redutase de aldose. Kadin, Saul B., J. Med. Chem., 19 , 172 (1976) refere-se a determinadas carboxamidas que possuem cadeias laterais N-alquílicas, sem se referir a qualquer actividade de inibição da redutase de aldose .

Sumário da Invenção A presente invenção refere-se a compostos da fórmula 1

em que R é 9-florenilo ou aralquilo em que a fracção de alquílica contém um ou dois átomos de carbono e.em que a fracção arílica é um anel aromático ou heteroaromático seleccionado de fenilo, furilo, tienilo, piridilo e naftilo e o referido anel aromático ou heteroaromático está opcionalmente substituído com um ou dois substituintes seleccionados independentemente de bromo, cloro, flúor, alquilo-(C.,-Cg) e alcoxi-(C1-C^);

U R^ é OR^ ou NHR^} em que R2 é alquilo-(C^-C^) e é seleccionado de furilo, tienilo, 2-tiazolilo, 2-benzotiazolilo, 3--metil-5-isotiazolilo e 5-fenil-1,3,4-tiazolilo; RH e R3 são independentemente um do outro seleccionados de hidrogénio, bromo, cloro, flúor e alcoxi-CC-j-Cg); e X é metileno, oxigénio ou enxofre; com a condição de que quando R^ é alcoxi, R não é benzilo; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos da fórmula III contêm centros quirais e por conseguinte podem existir em diferentes formas estereoquí-micas. Os compostos das fórmulas I e II podem conter centros quirais conforme o valor de R e por conseguinte podem existir em diferentes formas estereoquímicas. A presente invenção inclui todos os estereoisómeros dos compostos das fórmulas I, II e III.

Os compostos das fórmulas I, II e III podem também 2

os compostos da fórmula I podem também existir na forma enólica correspondente representada pela fórmula

( . A presente invenção inclui todas as formas enólieas dos compostos das fórmulas I, II e III. A presente invenção refere-se também a uma composição farmacêutica para a prevenção ou o tratamento de complicações associadas a diabetes como sejam neuropatia, nefropatia, reti-nopatia e cataratas num mamífero diabético, incluindo o Homem, que contém uma quantidade de um composto da fórmula I, II ou III eficaz para a prevenção ou o tratamento destas complicações e uma substância veicular farmacêutica adequada. ο A presente invenção refere-se também a um método para a prevenção ou o tratamento de complicações associadas a diabetes, incluindo o Homem, caracterizada por compreender a administração ao referido mamífero de uma quantidade de um composto da fórmula I, II ou III eficaz para a prevenção ou o tratamento da referida complicação.

Os compostos preferidos da presente invenção são os que têm a fórmula I em que R1 é etoxi e R é 9-flarenilo. São especialmente preferidos os compostos que possuem a fórmula I em que R^ é etoxi e R é aralquilo em que a fracção de alquilo é metileno e a fracção de arilo é seleccionada de fenilo, naftilo, 2-tienilo, 2-piridilo, 2-furilo, 4-bromofenilo e 3,4-diclo-rofenilo.

Outros compostos preferidos da presente invenção são os da fórmula II em que R é aralquilo em que a fracção de al-. quilo é metileno e a fracção de arilo é seleccionada de fenilo, - 3 - 'Ρ •Ρ

' 3,4-diclorofenilo e 4-metoxifenilo, e R1 é seleccionado de 3--metil-5-isotiazoIilo, 2-benzotiazolilo, 5-metil-3-isotiazolilo 2-tiazolilo e 3-fenilo-1,2,4-5-tiazolilo.

Outros compostos preferidos da presente invenção são os que têm a fórmula III em que R^ é 6-fluoro, R5 é hidrogénio, X I oxigénio e R^ I etoxi.

Compostos preferidos específicos da presente invenção incluem os seguintes: 1-(2-tienilmetil)-4,5-dioxopirrolidina-3-carboxilato de etilo; ί 1-(2-piridilmetil)-4,5-dioxopirrolidina-3-carboxilato de etilo; 1-(4-piridilmetil)-4,5-dioxopirrolidina-3-carboxilato de etilo; 1-(1-naftilmetil)-4,5-dioxopirrolidina-3-oarboxilato de etilo; 1-(4-bromobenzil)-4,5-dioxopirrolidina-3-carboxilato de etilo; 1-(2-furanilmetil)-4,5-dioxopirrolidina-3-carboxilato de etilo; 1-(3,4-diclorobenzil)-4,5-dioxopirrolidina-3-carboxilato de etilo; 1-(benzil)-4,5-dioxopirrolidina-3-carboxilato de propilo;

1-(9-florenil)-4,5-dioxopirrolidina-3-carboxilato de etilo; N-(3-metil-5-isotiazolil)-1-benzil-4,5-dioxopirrolidina-3--carboxamida; N-(2-benzotiazolil)-1-benzil-4,S-dioxopirrolidina-S-earboxa-mida; N-(5-metil-3-isoxazolil)-1-benzil-4,5-dioxopirrolidina-3--carboxamida; N-(2-tiazolil)-1-(3,4-diclorobenzil)-2,4-dioxopirrolidina-3- -carboxamida; N-(2-benzotiazolil)-1-83,4-diclorobenzil)-2,4-dioxopirroli-dina-3-carboxamida; N-(3-fenil-1,2,4-5-tiadiazolil)-1-(3,4-diclorobenzil)-2,4- . . -dioxopirrolidina-3-carboxamida; - 4 -

N-(2-benzotiazolil)-1-(2-feniletil)-2,4-clioxopirrolidina-3--carboxamida; N-(3-metil-5-isoxazolil)-1-(4-metoxibenzil)-2,4-dioxopirro-lidina-3-carboxamida; N-(2-benzotiazolil)-1-(4-metoxibenzil)-2,4-dioxopirrolidina--3-carboxamida; 6-fluoro-2,3-di-hidro-4,5-dioxo-espiro-[4H-1-benzopirano--4,2-pirrolidina]3’-carboxilato de etilo.

Outros compostos da presente invenção incluem os seguintes: 1-(4-fluorobenzil)-4,5-dioxopirrolidina-3-earboxilato de etilo; 1-(3,4-difluorobenzil)-4,5-dioxopirrolidina-3-carboxilato de etilo; 1-(3,4-difluoro-2-tienilmetil)-4,5-dioxopirrolidina-3-carbo-xilato de etilo; 1-(3,4-difluoro-2-piridilmetil)-4,5-dioxopirrolidina-3-car-boxilato de etilo; 1 — (3,4-dimetoxibenzil)-4,5-dioxopirrolidina-3-carboxilato de metilo; 1(2-fluoro-9-florenil)-4,5-dioxopirrolidina-3-carboxilato de metilo; 1-(2,6-difluoro-9-florenil)-4,5-dioxopirrolidina-3-carboxi-lato de etilo; N-(3-metil-5-isotiazolil)-1,4-fluorobenzil)-4,5-dioxopirro-lidina-3-carboxamida; N-(2-benzotiazolil)-1-(3,4-difluoro-2-tienilmetil)-4,5--dioxopirrolidina-3-carboxamida_.

Descrição Pormenorizada da Invenção A preparação dos compostos das fórmulas I, II e III é descrita nos esquemas reaccionais e na discussão que se segue. Nos esquemas reaccionais apresentados seguidamente e na respec-tiva discussão R1, R2, R^, R1*, R^ e X possuem os significados anteriormente definidos sempre que nada em contrário seja indicado . 5

τ ΐ KJ

I (R1=NHR3) ESQUEMA 2

Η R_N-CH2-C02Y —--_► V 8 ιι 2

II (R1=NHR3) XIII (R1=0R2) 6 ο

1

C02R

XII

/

(R1=NHR3) - 7 -

0 Esquema 1 ilustra um método para a preparação dos compostos da fórmula I. Com referência ao Esquema 1, a matéria prima da fórmula IV é preparada por reacção de uma aralquilami-na da fórmula RNH2 com um acrilato de alquilo da fórmula

0

Esta reacção é em geral conduzida em dimetilformamida (DMF) ou num solvente alcoólico (por exemplo etanol) ou etéreo (por exemplo diglima) a uma temperatura desde cerca de 0°C até cerca da temperatura ambiente. De preferência a reacção é conduzida à temperatura ambiente em metanol ou em etanol. A reacção fica completa normalmente num período de doze horas.

Os compostos da fórmula I em que r"' é OR2 podem ser preparados a partir de compostos da fórmula IV por reacção destes com o oxalato de dialquilo apropriado da fórmula ,0 r2° CR*

Esta reacção é normalmente realizada num solvente alcoólico na presença de um alcóxido de um metal alcalino ou de um alcóxido de um metal alcalino terroso a uma temperatura desde cerca de 0°C até cerca de 60°C. De preferência a reacção é realizada à temperatura ambiente. São alcóxidos de metais alcalinos ou alcalino terrosos adequados os etóxidos de sódio, potássio e cálcio. 0 metal preferido é o sódio. 0 alcóxido e o álcool prefe- * * n ridos dependem do numero de átomos de carbono em R‘, A utilização de um alcóxido e de um álcool com o mesmo número de átomos de carbono na fracção alquílica de R2 aumenta o rendimento.

Os compostos da fórmula I em que R1 é OR2 podem ser convertidos nos compostos correspondentes da fórmula I em que • R1 é NHR3 por aquecimento na presença da amina apropriada da - 8 - t fórmula r3nH2. Esta reacção é normalmente conduzida num solvente constituído por um hidrocarboneto aromático como seja benze-no, tolueno, ou xilenos. São preferidos o tolueno e os xilenos. As temperaturas de reacção apropriadas· vão desde cerca de 50°C até à temperatura de refluxo do solvente, sendo preferida a temperatura de refluxo do solvente. 0 Esquema 2 ilustra um método para a preparação de compostos da fórmula II. As duas primeiras reacções ilustradas no Esquema 2 (isto é, a preparação dos compostos com as fórmulas VI e XIII) e a preparação da matéria prima da fórmula V são descritas em J. Chem. Soc., 2121 (1972). (

Com referência ao Esquema 2, a matéria prima da fórmula V pode ser preparada por reacção de uma amina aralquílica da fórmula RNH2 com um composto da fórmula L-CH2-CO2Y, em que L é bromo, cloro ou iodo e Y é alquilo-(C-j-Cg). São solventes adequados para esta reacção, por exemplo, éteres como éter die-tílico e diglima e halocarbonetos como cloreto de metileno e clorofórmio. Esta reacção é geralmente conduzida na presença de uma amina terciária como por exemplo piridina, quinolina ou uma trialquilamina com um a seis átomos de carbono em cada uma das fracções alquílicas. 0 solvente preferido é 0 éter dietílico e a amina preferida é a trietilamina. A temperatura de reacção pode ir desde cerca de 0°C até cerca da temperatura ambiente.

Os compostos da fórmula V obtidos deste modo podem ser convertidos nos compostos correspondentes da fórmula VI em que Y possui 0 significado anteriormente definido, por reacção com um cloreto de malonilo da fórmula CH. /

num solvente halogenado como cloreto de metileno ou clorofor-mio, de preferência cloreto de metileno, a uma temperatura des-. de cerca de 0°C até cerca de 50°C, de preferência a cerca da \ temperatura ambiente. - 9 - 3- Φ

( A ciclização dos compostos resultantes da fórmula VI usando um alcóxido de um metal alcalino ou um alcóxido de um metal alcalino-terroso dá origem a compostos correspondentes da fórmula XIII em que R^ é OR^. A ciclização é normalmente conduzida num solvente aromático como por exemplo benzeno, tolueno ou xilenos, de preferência benzeno, a uma temperatura cerca da temperatura ambiente até cerca de 120°C, de preferência desde cerca de 50°C até cerca de 100°C. São exemplos de alcóxidos de metais alcalinos adequados os alcóxidos de sódio, potássio e cálcio. 0 metal preferido é o sódio. A escolha de um alcóxido com o mesmo número de átomos de carbono que a fracção alquílica de R^ aumenta o rendimento.

Os compostos da fórmula XIII podem ser convertidos em compostos da fórmula II por aquecimento na presença de uma ami-na apropriada da fórmula R^NHL,· Esta reacção é geralmente conduzida num solvente aromático como por exemplo benzeno, tolueno ou xilenos, de preferência em tolueno ou xilenos. A temperatura de reacção pode variar desde cerca de 80°C até cerca da temperatura de refluxo do solvente.

0 Esquema III ilustra um método de preparação de compostos da fórmula III. Com referência ao Esquema 3, a matéria prima da fórmula VII pode ser preparada de acordo com o procedimento descrito em Synthesis, 979 (1979). Estes compostos são em seguida convertidos nos respectivos sais de sódio ou de potássio por reacção com bicarbonato de sódio ou de potássio aquoso por métodos conhecidos da técnica. Estes sais são em seguida feitos reagir com um composto da fórmula PhCH2U (Ph = feni-lo) em que U é bromo, cloro ou iodo, a fim de obter os compostos correspondentes da fórmula VIII. De preferência PhC^U é brometo de benzilo. Esta reacção é normalmente conduzida num solvente halogenado como por exemplo cloreto de matileno, clorofórmio ou dicloroetano a uma temperatura desde cerca de 20°C até cerca de 60°C. 0 solvente preferido é o cloreto de metileno e a temperatura preferida é de cerca de 30°C.

Os compostos da fórmula IX podem ser formados por ' reacção dos compostos correspondentes da fórmula VIII a partir - 10- r

- da reacção anterior com um composto da fórmula WCH2C02R^> em que W é bromo, cloro ou iodo, na presença de um hidreto de um metal alcalino. São exemplos de solventes adequados para esta reacção dimetilformamida (DMF) e éteres como diglima. A reacção é geralmente conduzida a uma temperatura desde cerca de 0°C até cerca de 60°C. De preferência é conduzida na presença de hidreto de sódio à temperatura ambiente em DMF. ( w A hidrogenação dos compostos da fórmula IX dá origem aos compostos correspondentes da fórmula X. A hidrogenação é normalmente levada a efeito a uma pressão desde cerca de 0,05 MPa (0,5 atmosferas) até cerca de 0,5 MPa (5 atmosferas), de preferência a cerca de 0,30 MPa (3,0 atmosferas), num solvente inerte como metanol ou etanol, de preferência metanol. Outros solventes que podem ser usados na prática da presente invenção incluem éteres cíclicos, como tetra-hidrofurano -e dioxano, e ésteres de ácidos alcanóicos-ÍC^-Cg) e de álcoois alquílicos--(C-|-Cg), como acetato de etilo. A gama das temperaturas pode estender-se desde cerca de 10°C até cerca de 50°C, usando-se de preferência a temperatura ambiente.

Os compostos da fórmula X obtidos deste modo podem ser convertidos nos compostos correspondentes da fórmula XI por reacção em primeiro lugar com difenilfosforil-azida e em seguida com álcool benzílico ou para-metoxibenzílico, de preferência em álcool para-metoxibenzílico. Estas reacções são normalmente levadas a efeito a uma temperatura desde cerca de 0°C até cerca de 60°C, de preferência a cerca de 30^0. São exemplos de solventes apropriados para estas reacções benzeno, tolueno e xile-nos. Considera-se preferido o benzeno.

Os compostos da fórmula XII podem ser preparados por hidrogenação dos compostos correspondentes da fórmula XI conforme descrito anteriormente para a hidrogenação dos compostos da fórmula IX. Os compostos da fórmula III em que R^ = COR2 podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes da fórmula XII pelo procedimento ilustrado no Esquema 1 e descrito anteriormente para a preparação dos compostos da fórmula I em | que R1 é OR2 a partir de compostos da fórmula IV. Os compostos 11

da fórmula III em que R** é NHR^ podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes da fórmula III em que R1 é OR2 pelo procedimento ilustrado no Esquema 1 e descrito anterior-mente para a preparação dos compostos da fórmula I em que R** é NHR3 a partir dos compostos correspondentes da fórmula I em que R1 I 0R2.

Em todas as reacções anteriores:.,.sempre que nada seja estabelecido em contrário, a pressão não é crítica. São geralmente aceitáveis pressões desde cerca de 0,05 MPa (0,5 atmosferas) até cerca de 0,5 MPa (5 atmosferas) e considera-se preferível a pressão normal, isto é cerca de 0,1 MPa (1 atmosfera), por uma questão de conveniência.

Os compostos das fórmulas I, II e III e os respecti-vos sais farmaceuticamente aceitáveis (em seguida referidos como os "compostos activos") são inibidores da enzima redutase de aldose e são úteis na prevenção e no tratamento de complicações associadas a diabetes como neuropatia, nefropatia, retinopatia e cataratas. A actividade destes compostos pode ser determinada usando uma análise in vitro de redutase de aldose descrita em J. Med. Chem., 33, 1859-1865 (1990). A actividade destes compostos pode também ser determinada in vivo usando o procedimento descrito em Metab. Clin. Exp., 28, (Suppl. 1), 456-461 (1979).

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I, II ou III podem ser formados por métodos convencionais . São preferidos os sais formados com bases por neutralização ou por adição (por exemplo sais de meglumínio). Deste modo, podem facilmente preparar-se sais catiónicos por tratamento de um composto da fórmula I, II ou III com uma solução aquosa de um sal básico do catião farmaceuticamente aceitável pretendido e evaporação da solução resultante à secura, de preferência sob pressão reduzida. Em alternativa, pode misturar-se uma solução de um alcanol inferior de um composto da fórmula I, II ou III com um alcóxido do catião pretendido e evapora-se em seguida a solução à secura. São exemplos não limitativos de catiões farmaceuticamente aceitáveis adequados para este fim catiões de 12

metais alcalinos como potássio e sódio, catiões de metais alcalino-terrosos, como cálcio e magnésio, amónio e amónio substituído como aleanol-amónio inferior. Podem formar-se sais de adição de bases de aminas farmaceuticamente aceitáveis como N--metilglucamina (melglumina) e glucosamina. Em geral, são preferidos os sais de sódio e de meglúmina. (

Os compostos activos da presente invenção são úteis como inibidores da enzima redutase de aldose no tratamento de complicações crónicas de diabetes, como cataratas diabéticas, retinopatia e neuropatia. No significado que lhe é dado na presente memória descritiva, o termo "tratamento” inclui a prevenção e o tratamento propriamente dito das referidas condições. 0 composto pode ser administrado a um paciente que tenha necessidade do referido tratamento por várias vias normais de administração, incluindo a via oral, parenteral e tópica. Em geral, estes compostos são administrados por via oral ou parenteral a dosagens entre cerca de 0,5 e 25 mg/kg de peso corporal ao paciente que se pretende tratar por dia, de preferência desde cerca de 1,0 a 10 mg/kg. Ocorrerá necessariamente alguma variabilidade na dosagem em função do estado do paciente que se pretende tratar. A pessoa responsável pela administração determinará a dose apropriada para cada paciente individual.

Os compostos aotivos da presente invenção podem ser administrados isoladamente ou em combinação com substâncias veiculares farmaceuticamente aceitáveis em doses simples ou múltiplas. São substâncias veiculares farmaceuticamente aceitáveis por exemplo diluentes sólidos inertes, soluções aquosas estéreis e vários solventes orgânicos. As composições farmacêuticas formadas por combinação dos compostos activos da presente invenção com substâncias veiculares farmaceuticamente aceitáveis podem ser administradas facilmente em várias formas de dosagem como por exemplo comprimidos, pós, pastilhas, xaropes, soluções injectáveis, etc.. Estas composições farmacêuticas podem, caso se pretenda, conter ingredientes adicionais como aromas, ligan-tes, excipientes, etc.. Deste modo, podem utilizar-se para ad-. ministração oral comprimidos que contêm vários excipientes como * citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio em - 13 -

conjunto com desintegrantes, como amido ou ácido algínico, e alguns silicatos complexos, em conjunto com agentes de ligação como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Para além destes aditivos usam-se fraquentemente outros para facilitar a compressão, como agentes lubrificantes, por exemplo este-arato de magnésio, lauril-sulfato de sódio e talco. Podem utilizar-se também composições sólidas de um tipo semelhante como agentes de enchimento em cápsulas de gelatina macia ou dura. São materiais preferidos para este fim lactose ou açúcar de leite e polietilenoglicois de alto peso molecular. Quando se pretendem suspensões aquosas ou elixires para administração oral, o ingrediente activo essencial pode ser combinado nestas suspensões com vários agentes aromáticos ou edulcorantes, corantes e, se pretendido, agentes emulsionantes ou suspensores, em conjunto com diluentes, como por exemplo água, etanol, pro-pileno-glicol, glicerina e suas combinações.

Para administração parenteral, podem empregar-se soluções dos compostos activos em óleo de sésamo ou de amendoim, propilenoglicol aquoso ou em solução aquosa estéril. Estas soluções aquosas devem ser tamponizadas de modo adequado se necessário e o diluente líquido deve ser tornado primeiro isotó-nico com salina ou glucose em quantidade suficiente. Estas soluções aquosas particulares são especialmente adequadas para administração por via intravenosa, intramuscular, subsutânea e intraperitoneal. Deste modo, os meios aquosos estéreis utilizados podem ser todos os meios facilmente disponíveis por técnicas normais conhecidas dos especialistas na matéria.

Os compostos activos podem ser não só vantajosamente utilizados para a_,preparação de composições farmacêuticas aquosas para administração parenteral, conforme se descreveu ante-riormente, mas mais particularmente para a preparação de composições farmacêuticas adequadas para serem usadas como soluções oftálmicas. Estas soluções oftálmicas são de interesse principal para o. tratamento de cataratas diabéticas por administração tópica e o tratamento destas condições deste modo constitui uma forma de concretização preferida da presente invenção. Deste modo, para o tratamento de cataratas diabéticas dos compostos 14 - aotivos da presente invenção são administrados nos olhos sob a forma de uma preparação oftálmica preparada de acordo com a prática farmacêutica convencional (ver, por exemplo, "Remin-gton’s Pharmaceutical Sciences", 15â Edição, páginas 1488 a 1501 (Mack Publishing Co., Easton, Pa.)). A preparação oftálmica deve conter um composto activo numa concentração desde cerca de 0,01 até cerca de 1$ em peso, de preferência desde cerca de 0,05 até cerca de 0,5$, numa solução, suspensão ou pomada far-maceuticamente aceitável. Pode ocorrer alguma variabilidade na concentração necessariamente em função do composto particular empregado, da condição do paciente a ser tratado e de outros parâmetros, e a pessoa responsável pelo tratamento determinará a concentração mais adequada para cada paciente individual. A preparação oftálmica deve de preferência apresentar -se sob a forma de uma solução aquosa estéril que contém, se pretendido, ingredientes adicionais, por exemplo conservantes, tampões, agentes de tonicidade, antioxidantes e estabilizadores agentes de humidificação não iónicos ou agentes de clarificação, agentes de aumento da viscosidade, etc.. São exemplos de conservantes adequados cloreto de benzalcónio, cloreto de ben-zetónio, clorobutanol, timerosal e semelhantes. São exemplos de tampões adequados ácido bórico, bicarbonato de sódio e de potássio, borato de sódio e de potássio, carbonato de sódio e de potássio, acetato de sódio, bifosfato de sódio, etc., em quantidades suficientes para manter o pH entre cerca de 6 a cerca de 8, de preferência entre 7 e cerca de 7,5. São agentes de tonicidade adequados dextrano 40, dextrano 70, dextrose, glicerina, cloreto de potássio, propileno-glicol, cloreto de sódio, etc., sendo o teor conveniente de cloreto de sódio equivalente da solução oftálmica de 0,9 mais ou menos 0,2$. São antioxidantes e estabilizadores adequados bissulfito de sódio, metabis-sulfito de sódio, tiossulfato de sódio, tioureia e semelhantes. São agentes de humidificação e de clarificação adequados polis-sorbato 80 e polissorbato 20. São agentes de aumento da viscosidade adequados dextrano 40, dextrano 70, gelatina, glicerina, hidroximetilcelulose, hidroxipropil-metil-celulose, lanoliná, metilcelulose, petrolato, poli(etileno-glicol), álcool polivi- 15 - « ΐ

nílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose e semelhantes. A preparação oftálmica deve ser administrada por via tópica nos olhos do paciente que tenha necessidade deste tratamento por métodos convencionais, por exemplo sob a forma de gotas ou por banho dos olhos na solução oftálmica. A presente invenção é ilustrada pelos exemplos que se seguem. Deverá entender-se, no entanto, que a invenção não se limita aos pormenores específicos dos exemplos referidos. Os espectros de ressonância magnética nuclear (1H NMR) foram medidos para soluções em deuteroclorofórmio (CDCl^) e as posições pico são expressas em partes por milhão (ppm) por destaque do trimetilsilano (TMS). As formas dos picos são descritos como se segue: s, singuleto; d, dubleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto.

Os exemplos que se seguem destinam-se a elucidar mais completamente a presente invenção sem no entanto limitar o seu âmbito.

Exemplo 1 p-(2-Tienil-metilamino)-propionato de etilo

Adicionou-se acrilato de etilo (15,5 ml) a uma solução gelada de 2-tienil-metilamina (16,1 g) em etanol (30 ml) e agitou-se a mistura de um dia para o outro. Eliminou-se o exces so de etanol e diluiu-se o resíduo com água. Adicionou-se hidróxido de potássio a 20$ suficiente para ajustar o pH a cerca de 10,0 e em seguida extraiu-se a mistura resultante com acetato de etilo (2 x 100 ml). Secou-se o extracto orgânico e evaporou-se e destilou-se o resíduo a fim de obter o ocmposto em epígrafe (rendimento: 17,0 g; p.eb. 126°C à pressão de 3 mm de Hg). 16 -

Exemplo 2 1-(2-Tienil-metil)-4,5-dioxopirrolidina-3-oarboxilato de etilo

Adieionou-se a uma solução de etóxido de sódio, preparada a partir de sódio metálico (2,2 g) e etanol (20 ml), uma solução de p-(2-tienil-metilamino)-propionato (17,0 g) em oxa-lato de dietilo (11,6 g). Aqueceu-se a mistura reaccional num banho de vapor durante 1 hora e em seguida arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Filtrou-se o precipitado branco pesado resultante. Dissolveu-se o precipitado em água. Adicionou-se suficiente ácido clorídrico a 10% para ajustar o pH a cerca de 2,0. Recolheu-se o sólido resultante e cristalizou-se a partir do metanol, obtendo-se o composto em epígrafe (rendimento: 4,5 g, p.f. 98-100°C)..

Os compostos dos Exemplos 3 a 14 são compostos da ' 1 ρ formula I em que R' = OR . Estes compostos foram preparados de acordo com o procedimento do Exemplo 2. - 17 -

Exemplo R R1 Produto 3 c%—} o oc2h5 P.F. 173-175°C 4 0-CH2_) l | I 1 LO j <VI O o ! ! P.F. 130—132°C 5 çh2—) (ϋρ oc2h5 P.F. 159-161°C 6 (ϋΛ! oc2h5 P.F. 110-111°c 7 CHU oc2H5 P.F. 111-112°C 18 - *

8 Cl oc2h5 P.F. 60—161oC 9 j§rCE*-} Br OC2H5 P.F. 60—161Oq 10 (§TH2'} TI (isolado sob a forma de sal sódico) 0CoHr-2 5 1H NMR (D20, 250 MHz,) $1 .25(t, J=8.0 Hz, 3H), 3.82(s, 2H), 4.2(q,J= 8.0 Hz, 2H), 7.2-7.5 (m, 4h) 11 θ-°Η2-} 0' (isolado sob a forma de sal sódico) oc2h5 1H NMR (D20, 250 MHz), 61 .28 (t, J=8.0 Hz, 3H) 3.90 (s, 2H), 4.2(q, J=8.0 Hz, 2H), 6.4 (m, 2H), 7.5(d , J=2.0Hz, 1H)

19

12 ÚF™*-} ci I Cl (isolado sob a forma de sal sódico) oc2h5 1h NMR (d 0, 250 MHz) <$1 .30 (t ,J=8.0 Hz, 3H), 3.82(s,2H), 4.2(q,J=8.0 Hz, 2H), 7.3 (dd, J=9.0 e 2.0 Hz), 7.40 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 1H) 13 ocA P.F. 109°C 14 OC3H7 P.F. 177°C

Exemplo 15 N-(3-Metil-5-isotiazolil)-1-benzil-4,5-dioxopirroli-dina-3-carboxamida

Submeteu-se a refluxo durante 1 hora uma mistura de 1-benzil-4,5-dioxopirrolidina-3-carboxilato de etilo (1,0 g), 5-amino-3-metilisotiazolo (0,60 g) e xileno (15 ml). Filtrou-se o precipitado sólido alaranjado obtido por arrefecimento, obtendo-se o composto em epígrafe (rendimento: 0,67 g; p.f. 244--246°C (decomposição durante a fusão)).

Os compostos dos Exemplos 16 e 17 têm a fórmula I em que R*l = NHR3 e foram preparados de acordo com o procedimento ) do Exemplo 15. 20

Exemplo 18 N-(3,4-Diclorobenzil)-glicinato de etilo

Adicionou-se pouco a pouco trietilamina (27,7 ml) a uma solução gelada de 3,4-diclorobenzilamina (35,1 g) em éter (400 ml). Adicionou-se à solução resultante lentamente bromoa-cetato de etilo (29,0 ml) durante um período de 1 hora. Após agitar de um dia para o outro, filtrou-se a mistura reaccional e concentrou-se em primeiro lugar o filtrado para eliminar o excesso de éter e em seguida destilou-se, obtendo-se o composto em epígrafe (rendimento: 33»9 g; p.eb. 175°C à pressão de 2 mm de Hg).

Exemplo 19 N-(3,4-Diclorobenzil)-N-(etoxicarbonilacetil)-glici-nato de etilo A uma solução gelada de N-(3,4-diclorobenzil)-glici-nato de etilo (33,90 g) em cloreto de metileno (500 ml) e trietilamina (17,9 ml) adicionou-se pouco a pouco uma solução de - 21 -

monocloreto de malonilo e etilo (16,5 ml) em cloreto de metile-no (100 ml). Após 5 horas fez-se parar a reacção adicionando água (300 ml) à mistura reaccional e separou-se a camada de cloreto de metileno, que se lavou com ácido clorídrico diluído e água. Evaporou-se o extracto orgânico, obtendo-se o composto em epígrafe sob a forma de um óleo (rendimento: 43,3 g; "*H NMR (CDCl^;, 60 MHz) £1,20 (t, J=7,2 Hz, 6H) , 3,60 (s, 2H), 4,2 (q, J=7,2 Hz, 4H), 4,80 (s, 2H), 7,4 (m, 3H).

Exemplo 20 1-(3,4-Diclorobenzil)-2,4-dioxopirrolidina-3-oarboxi-lato de etilo

Adicionou-se etóxido de sódio, preparado por dissolução de sódio metálico (2,6 g) em etanol (250 ml), a uma solução de N-(3,4-diclorobenzil)-N-(etoxicarbonilacetil)-glicinato de etilo (43,3 g) em benzeno (400 ml) e submeteu-se a mistura reaccional a refluxo durante 3 horas. Arrefeceu-se e misturou-se com água gelada (300 ml). Recolheu-se a camada aquosa e adicionou-se suficiente ácido clorídrico concentrado para ajustar o pH a cerca de 2. Separou-se o precipitado sólido e secou-se ao ar (rendimento: 23,3 g; p.f. 128-131°C).

Os compostos dos Exemplos 21 a 25 têm a fórmula II e foram preparados de acordo com o procedimento do Exemplo 20. 22

Exemplo R R1 Produto 21 j§yca^ h3co oc2H5 p.f.189-190°c 22 <^3~°η2~ } oc2h5 p.f.108-111°C 23 0-®2-CH2-} oc2h5 p.f.139-140°C 24 Í§1 1 lUp2'} OC2H5 -p.f .158-160°C 25 ^.ch2-c%3 Cl OC2H5 p.f.148-150°C - 23 -

Exemplo 26 N-(3-Metil-5-isobiazolil)-1-(3, 4-diclorobenzil)-2, 4--dioxopirrolidina-3-carboxamida

Submeteu-se a refluxo durante 15 minutos uma mistura de 1-(3,4-diclorobenzil)-2,4-dioxopirrolidina-3-carboxilato de etilo (0,6 g), 5-amino-3-metilisotiazolo (0,26 g) e tolueno (50 ml), arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e separou-se o precipitado sólido (rendimento: 0,51 g; p.f. >23°C).

Os compostos dos exemplos 27 a 37 têm a fórmula II e foram preparados de acordo com o procedimento do Exemplo 26.

Exemplo R R1 Produto 27 C]í^ch^™-0 Cl p.f.202-205°C 28 ci s p.f. 233-235°C 29 cljQrc"H -·<Τ® Cl p.f. 215-217°C - 24 -

3° ·*ρτ“3 Cl p.f. > 230OC 31 C1-ÚTCH^ '“"C6 Cl p.f. 179-182°C 32 Or^i -»CO p.f. 234-237°C 33 ,,^-ί -<τ”3 p.f. 195-196°C 34 p.f. 209-210°C 35 p.f. 226-227°C ' 36 O. ) yíK-^S, p.f. > 230°C 37 %»>-! ~fr= p.f. 223-227°C 25

Exemplo 38 6-Fluoro-3,4-di-hidro-2-H-1-benzopirano-4-oarboxilato de fenllmetilo

Adicionou-se uma solução de ácido 6-fluoro-3,4-di--hidro-2H-1-benzopirano-4-carboxílico (50,0 g) em bicarbonato de sódio aquoso saturado (200 ml) a uma solução de brometo de benzilo (42,8 g) em cloreto de metileno (200 ml) que continha cloreto de benzil-tributil-amónio (78,2 g). Agitou-se a mistura resultante de um dia para o outro à temperatura ambiente, em seguida lavou-se a mistura reaccional com água (3 x 30 ml) e recolheu-se a camada de cloreto de metileno e evaporou-se até à secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia relâmpago em gel de sílica usando cloreto de metileno (rendimento: 74$; 1H NMR (CDClg) 8 2,1 (m, 2H), 3,6 (t, 1H), 4,0 (m, 2H), 5,0 (s, 2H), 6,8 (m, 3H), 7,1 (s, 5H)).

Exemplo 39 6-Fluoro-3,4-di-hidro-4-[(fenilmetoxi)-carbonil]-2H--1-benzopirano-4-acetato de etilo A uma suspensão de hidreto de sódio (1,05 g, 22 mmol) em dimetilformamida (DMF) (15 ml) adicionou-se uma solução de 6-fluoro-3,4-di-hidro-2-H-1-benzopirano-4-carboxilato de fenil-metilo (5,72 g) em DMF (5 ml). Após 15 minutos adicionou-se lentamente bromoacetato de etilo (3,34 g). A reacção ficou completa imediatamente após a adição. Verteu-se a mistura reaccional sobre água fria (50 ml). Adicionou-se suficiente ácido clorídrico para ajustar 0 pH a cerca de 4,0 e em seguida extraiu--se a mistura com acetato de etilo (2 x 25 ml). Lavou-se o ex-tracto com água, separou-se, secou-se e em seguida evaporou-se obtendo-se um óleo amarelo claro (rendimento: 80$; NMR (CDClg) 8 1,2 (t, J=8 Hz, 3H), 2,2 (m, 2H), 2,8-3,2 (m, 2H), 4,1 (m, 4H), 5,1 (s, 2H), 6,9-7,2 (m, 8H)).

- 26 -

Exemplo 40

Aoido 2H-1-benzopirano-4-acétioo-4-oarboxílico A uma solução de 6-fluoro-3,4-di-hidro-4-[(fenilmeto-xi)-carbonil]-2H-1-benzopirano-4-acetato de etilo (5,0 g) em metanol (40 ml) adicionou-se um catalisador de paládio sobre carvão (0,5 g) e hidrogenou-se a mistura num aparelho de Parr a 3450 hPa (50 psi) durante 1,5 horas. Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado, obtendo-se o composto pretendido (rendimento: 80$; 1H NMR (CDC13) 8 1,2 (t, J=8 Hz, 3H), 2,2 (m, 2H), 2,6-2,9 (m, 2H), 3,9-4,3 (m, 4H), 5,1 (s, 2H), 6,8-7,2 (m, 8H)).

Exemplo 41 6-Fluoro-3,4-di-hidro-4-Ç[[(4-metoxifenil)-metoxi]--carbonil]-amino]-2H-1-benzopirano-4-acetato de etilo A uma solução de ácido 2H-1-benzopirano-4-acético-4--carboxílioo (2,82 g) em benzeno (75 ml) e trietilamina (1,7 ml) adicionou-se difenilfosforil-azida (3,30 g). Após agitar a mistura reaccional de um dia para o outro, adicionou-se álcool p-metoxibenzílico (1,66 g) e refluxou-se a mistura durante 4 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional, lavou-se sucessivamente com uma solução de carbonato de sódio (10$, 15 ml), ácido clorídrico diluído (1 N, 5 ml) s água (20 ml). Recolheu-se a fracção orgânica, secou-se e em seguida cromatografou-se, obtendo-se o composto em epígrafe (rendimento: 82$; ^H NMR (CDC13) 8 1,2 (t, J=8 Hz, 3H), 2,2 (m, 2H), 2,6-3,2 (m, 2H), 3,1 (s, 3H), 4,1-4,3 (m, 4H), 4,9 (s, 2H), 5,9 (s, H), 6,6-7,3 (m, 7H)).

Exemplo 42 4-Amino-6-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1-benzopirano-4-ace-tato de etilo

Hidrogenou-se uma mistura de 6-fluoro-3,4-di-hidro-4--C C C(4-metoxifenil)-metoxi]-carbonil]-amino]-2H-1-benzopirano- - 27

-4-acetato de etilo (3>3 g, 7,49 mmole), metanol (20 ml) e catalisador de paládio sobre carvão (0,5 g) num aparelho de Parr a 1380 hPa (20 psi) durante 1 hora. Separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado. Extraiu-se o resíduo com acetato de etilo e extraiu-se a camada de acetato de etilo com ácido clorídrico diluído. Recolheu-se a porção ácida, ajus-tou-se a pH 7,0 com hidróxido de potássio a 10jí e extraiu-se com éter. Recolheu-se a camada etérea, secou-se e evaporou-se, obtendo-se o composto em epígrafe sob a forma de um óleo (14%); 1H NMR (CDClg) 8' 1,2 (t, J=8 Hz, 3H), 2,2 (m, 2H), 3,2 (q, J=8 Hz, 2H), 4,1-4,4 (m, 4H) , 6,6-7,2 (m, 3H).

Exemplo 43 6-Fluoro-2,3-di-hidro-4 *,5 *-dioxo-espiro-[4H-1-benzo-pirano-4,2t-pirrolidina]-3t-carboxilato de etilo A uma solução de etóxido de sódio preparada a partir de sódio (11 g) e etanol (5 ml) adicionou-se uma solução do composto em epígrafe do Exemplo 12 (75 g) e oxalato de dietilo (58 mg) era etanol (2 ml). Agitou-se a mistura reaccional de um dia para o outro e adicionou-se ao sólido branco precipitado suficiente ácido clorídrico a 10% para ajustar o pH a cerca de 2,0. Recolheu-se o sólido resultante e secou-se ao ar (rendimento: 84 %; p.f. 211-214°C; 1H NMR (CDC13) 8 1,05 (t, J=8 Hz, 3H), 2,8 (m, 2H), 4,4 (q, J=8 Hz, 2H), 4,55 (m, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,4 (m, 2H)). - 28 -

Claims

REIVINDICAÇÕES - 1s _ Processo para a preparação de um composto da fórmula 0

I

0 11 1 C-R1 em que R é 9-florenilo ou aralquilo em que a fracção de alquílica contém um ou dois átomos de carbono e em que a fracção arílica é um anel aromático ou heteroaromático seleccionado de fenilo, furilo, tienilo, piridilo e naftilo e o referido anel aromático ou heteroaromático está opcionalmente substituído com um ou dois substituintes seleccionados independentemente de bromo, cloro, flúor, alquilo-(C^-C^) e alcoxi-ÍC^-C^)5 R** é OR^; em que R^ é alquilo-ÍC^Cn) 5 R e R3 são independentemente um do outro seleccionados de hidrogénio, bromo, cloro, flúor e alcoxi-ÍC^-C^); e X é metileno, oxigénio ou enxofre; com a condição de que quando R** é alcoxi, R não é benzilo; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por se fazer reagir um composto da fórmula 0 '

H

respectivamente XIII IV - 29

em que R, R2, R1·, e X possuem os significados anteriormente definidos e, se pretendido, preparar um composto da fórmula I ou III em que R** é R3NH fazendo reagir um composto da fórmula I 1 , o ou III, respectivamente, em que R e OR com um composto da fórmula R^NHg em que R3 é seleccionado de furilo, tienilo, 2--tiazolilo, 2-benzotiazolilo, 3-metil-5-isotiazolilo e 5-fenil--1,3,4-tiazolilo; e opcionalmente converter os compostos da fórmula I ou III em sais farmaceuticámente aceitáveis. - 2» -· Processo para a preparação de um composto da fórmula 0

II em que R e R3 possuem os significados anteriormente definidos na reivindicação 1 caracterizado por compreender as fases de a) tratar um composto da fórmula 0 /? \\ Λ™ / R-N C02Y - 30 -

? ρ em que R e R^ possuem os significados anteriormente definidos na reivindicação 1 e Y é alquilo-CC^-C^) com um alcóxido adequado alcalino ou alcalino-terroso e b) fazer reagir o produto da fase a) com um composto da fórmula r3nH2 em que R^ possui o significado anteriormente definido; e opcionalmente converter o produto da referida reacção num seu sal farmaceuticamente aceitável . - 3a _ Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um composto da fórmula I caracterizado por no composto obtido R*' ser etoxi ou propoxi e R ser seleccionado de 9-fluorenilo ou aralquilo em que a fracção alquilica é metileno e a fracção arilica é seleccionada de fenilo, naftilo, 2-tie-nilo, 4-piridilo, 2-piridilo, 2-furilo e 4-bromofenilo. - - Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um composto da fórmula III caracterizado por no composto obtido R^ ser etoxi, R^ ser 6-fluoro, R^ ser hidrogénio e X ser oxigénio. _ 5a _ Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um composto da fórmula I caracterizado por no composto obtido R1 ser NHR^ e R e R^ possuirem os significados anteriormente definidos na reivindicação 1. - 6- - Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um composto da fórmula II caracterizado por no composto obtido R ser aralquilo em que a fracção alquilica é ] metileno e a fracção arilica é seleccionada de fenilo, 3,^-di- - 31 - clorofenilo e 4-metoxifenilo e r3 ser seleocionado de 3-metil--3-isotiazolilo, 2-benzotiazolilo, 5-metil-3-isotiazolilo, 2--tiazolilo e 3-fenil-1,2,4,5-tiazolilo. -7â - Processo de acordo com a reivindicação 3 para a preparação de um composto da fórmula I caracterizado por o composto obtido ser seleccionado de 1-(2-tienilmetil)-4,5-dioxopirrolidina-3-carboxilato de eti-lo; 1-(2-piridilmetil)-4,5-dioxopirrolidina-3-carboxilato de etilo; 1-(4-piridilmetil)-4,5-dioxopirrolidina-3-carboxilato de etilo; 1-(1-naftilmetil)-4,5-dioxopirrolidina-3-carboxilato de etilo; 1-(4-bromobenzil)-4,5-dioxopirrolidina-3-carboxilato de etilo; 1-(2-furanilmetil)-4,5-dioxopirrolidina-3-carboxilato de etilo; 1-(3,4-diclorobenzil)-4,5-dioxopirrolidina-3-carboxilato de etilo; 1-(benzil)-4,5-dioxopirrolidina-3-carboxilato de propilo; 1-(9-florenil)-4,5-dioxopirrolidina-3-carboxilato de etilo e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. - 8a - Processo de acordo com a reivindicação 5 para a preparação de um composto da fórmula I caracterizado por o produto obtido ser seleccionado de N-(3-metil-5-isotiazolil)-1-benzil-4,5-dioxopirrolidina-3--carboxamida; N-(2-benzotiazolil)-1-benzil-4,5“dioxopirrolidina-3-carboxa-mida; N-(5-metil-3-isoxazolil)-1-benzil-4,5-dioxopirrolidina-3--carboxamida e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. - 32 - - 9» - Processo de acordo com a reivindicação 4 ca-racterizado por o composto obtido ser 6-fluoro-2,3-di-hidro--4'5'-dioxo-espiro-[4H-1-benzopirano-4,2 ’-pirrolidina]3 f-carbo-xilato de etilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. - 10a - Processo de acordo com a reivindicação 6 para a preparação de um composto da fórmula II caracterizado por o composto obtido ser seleccionado de N-(2-tiazolil)-1-(3,4-diclorobenzil)-2,4-dioxopirrolidina--3-carboxamida; N-(3-fenil-1,2,4,t-tiadiazolil)-1-(3,4-diclorobenzil)-2,4--dioxopirrolidina-3-oarboxamida; N-(2-benzotiazolil)-1-(2-feniletil)-2,4-dioxopirrolidina-3--carboxamida; N-(3-metil-5-isoxazolil)-1 -(4-metoxibenzil)-2,4-dioxopirro-lidina-3-carboxamida; N-(2-benzotiazolil)-1-(4-metoxibenzil)-2,4-dioxopirrolidina--3-carboxamida5 e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente norte-americano apresentado em 15 de Outubro de 1990, sob o número de série 597,614. Lisboa, 14 de Outubro de 1991 © i®01 ©MCIâli ®Δ ΙΡΒΘΡΙΙΕΒΔΙΒ ETIIJSTEMS

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