PT99144A

PT99144A - Processo para a preparacao de 3-piperazino-sidnoniminas e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT99144A
Application number: PT99144A
Authority: PT
Inventors: Melitta Just; Karl Schonafinger; Helmut Bohn
Original assignee: Cassella Farbwerke Mainkur Ag
Priority date: 1990-10-04
Filing date: 1991-10-03
Publication date: 1993-10-29
Also published as: KR920008036A; EP0480241A1; US5155109A; IE913484A1; HUT61757A; JPH04273873A; DE4031373A1; HU913159D0; ZA917911B; CA2052726A1

Description

Descrição referente à patente de invenção de CASSELLA AKTIENGESEL-LSCHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em Hanauer Lan-dstrasse 526, W-6000 Frankfurt am Main 60, República Federal Alemã, (inventores: Dr. Karl Schonafin-ger, Dr. Helmut Bohn e Dr. Melitta Just, residentes na República Federal Alemã), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 3-PIPERAZINO-SID-NONIMINAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTEM".

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a 3-amino sidnoniminas substituídas, farmacologicamente activas, de fôrmu la geral I

na qual 1 R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, dialquilami-no com 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, ou arilo com 6 a 12 átomos de carbono, que pode eventualmente estar sub£ tituído por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; 2 3 R representa hidrogénio ou COR e 1

3 R representa alquilo, alcoxi, alcoxi-alquilo, acetoxi-alquilo, possuindo cada um dos grupos alquilo destes radicais 1 a 4 átomos de carbono, representa arilo com 6 a 12 átomos de carbono que pode estar substituído por alquilo ou alcoxi possuindo cada um 1 a 4 átomos de carbono, representa piridilo, piridil-alqui-lo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, ou cicloalqui-lo com 3 a 8 átomos de carbono, e aos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis A invenção refere-se ainda a um processo para a preparação dos compostos de acordo com a invenção e à sua utilisação.

Os radicais alquilo, radicais alcoxi, radicais alcoxialquilo, radicais acetoxialquilo e radicais dia]L quilamino podem ter cadeias lineares ou ramificadas. Isto também é válido quando figuram como substituintes de arilo ou piri dilo.

Os radicais alquilo com 1 a 4 átomos de carbono podem ser: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-buti^ lo, isobutilo, t-butilo e s-butilo.

Os radicais alcoxi, alcoxialquilo, acetoxialquilo, dialquilamino, bem como radicais piridilalquilo, derivam dos referidos radicais alquilo. São radicais cicloalquilo com 3 a 8 áto mos de carbono especialmente ciclopentilo e ciclohexilo.

Arilo com 6 a 12 átomos de carbono significa especialmente fenilo, arilo com 6 a 12 átomos de carbono substituído significa especialmente p-tolilo e p-metoxifenilo. Piridilo refere-se especialmente a piridilo-(3), e piridilalqui lo refere-se especialmente a piridil-(3)-alquilo. representa de preferência metilo, p--tolilo ou dimetilamino. 3 R representa de preferencia etilo, iso propilo, t-butilo, etoxi, piridilo, p-metoxifenilo ou ciclohexi lo.

Um composto de fórmula geral I pode ser preparado ciclizando-se um composto de fórmula geral II 2 (II) 1 " R -S-

N-N-CH2-CN

NO 1 . . na qual R possui o significado anteriormente mencionado, a um composto de fórmula geral Ia

e isolando-se o composto assim obtido na forma do sal de adição de ácido, ou no caso de se pretender obter um composto de fórmu 2 3 la I na qual R representa -COR , acilando-se o composto de for mula Ia ou um seu sal de adição de ácido, com um agente de aci- ~ 3 laçao capaz de introduzir o radical -COR , e isolando-se o composto assim obtido, ou eventualmente transformando-se o mesmo num sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável, e iso-lando-se este sal. A ciclização dos compostos de fórmula II aos compostos de fórmula Ia pode ser realizada num dissolven te, num agente dispersante ou num diluente orgânicos ou inorgânicos apropriados, com adição de um agente de ciclização, normalmente a temperaturas compreendidas desde -10 até 40SC, especialmente de 0 a 40QC, mas de preferência de 0 a 20QC.

Como agentes de ciclização são apropriados todos aqueles que em solução aquosa permitam ajustar um valor de pH inferior a 3, e por conseguinte por exemplo ácidos minerais tais como ácido sulfúrico, ácido azótico ou ácido fosfórico, de preferência ácido clorídrico, mas também ácidos orgâ nicos fortes, tais como o ácido trifluoracético. A ciclização é normalmente realizada mediante arrefecimento por gelo.

Utilizam-se do agente de ciclização por exemplo, referido a 1 mol do composto de fórmula II, 0,1 a 10 mol, de preferência 1 a 5 mol. 0 agente de ciclização é normal- 3

mente utilizado em excesso. Ê particularmente cómoda a utilização de cloreto de hidrogénio gasoso como agente de ciclização, que normalmente se faz borbulhar no preparado reactivo até à saturação. Numa ciclização obtém-se normalmente o correspondente sal de adição de ácido do composto de fórmula Ia. São dissolventes, dispersantes ou diluen tes apropriados por exemplo: álcoois, por exemplo os que possuem 1 a 8 átomos de carbono, especialmente os que possuem 1 a 6 átomos de carbono, de preferência os que têm 1 a 4 átomos de carbono, como por exemplo metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, isobutanol, s-butanol, t-butanol, n-pentanol, isopentanol, s-pen tanol, t-pentanol, n-hexanol, 2-etilbutanol, 2-etilhexanol, álcool isooctílico, ciclopentanol, ciclohexanol, metilciclohexanol (mistura), álcool benzilico; éteres, especialmente os que têm 2 a 8 átomos de carbono na molécula, como por exemplo éter dietíli co, éter metil-etílico, éter di-n-propílico, éter diisopropílico éter metil-n-butílico, éter metil-t-butílico, éter etil-propílico, éter di-butílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimeto-xietano, éter bis-^-metoxietílico; éteres oligoetileno-glicol-di metílicos, coomo por exemplo éter tetraetilenoglicool-dimetílico ou éter pentaetilenoglicol-dimetílico; ésteres alquílicos de ãci dos carboxílicos, especialmente os que possuem 2 a 10 átomos de carbono na molécula, como por exemplo formiato de metilo, de eti lo, de butilo ou de isobutilo, acetato de metilo, de etilo, de propilo, de isopropilo, de butilo, de isobutilo ou de s-butilo, de amilo, de isoamilo, de hexilo, de ciclohexilo ou de benzilo, propionato de metilo, de etilo ou de butilo; cetonas, especialmente as que possuem 3 a 10 átomos de carbono na molécula, como por exemplo acetona, metiletilcetona, metil-n-propilcetona, die-tilcetona, 2-hexanona, 3-hexanona, di-n-propilcetona, di-isopro-pilcetona, di-isobutilcetona, ciclopentanona, ciclonexanona, me-tilciclohexanona, dimetilciclonexanona, benzofenona, acetofeno-na; hidrocarbonetos alifáticos como por exemplo hexano, heptano, éter de petróleo de baixo ponto de ebulição, benzinas e benzina de ensaio; hidrocarbonetos cicloalifáticos, como por exemplo ci-clopentano, ciclohexano, metilciclohexano, tetralina, decalina; hidrocarbonetos aromáticos, como por exemplo benzeno, tolueno, o- m- e p-xileno, etilbenzeno; hidrocarbonetos alifáticos ou aro 4

mãticos halogenados, como por exemplo cloreto de metileno, cloro fórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno, diclorobenzeno; triamida do ácido hexametilfosfórico; sulfóxidos, como por exemplo sulfóxido de dimetilo; tetrametilenosulfona; agua. Também podem ser utilisadas misturas de diversos dissolven tes ou dispersantes, por exemplo água-metanol ou de preferência acetato de etilo-metanol. 0 composto de fórmula Ia representa o composto de formula I de acordo com a invenção no caso de R representar hidrogénio.

A acilação do composto de fórmula Ia, que também pode estar presente na forma de um seu sal de adição de ácido, para introdução do radical R = -COR , pode ser realizada de forma conhecida por si com um agente de acilação apropriado de fórmula III 0 " 3 X-C-R (III) na qual X representa um radical dissociãvel nucleófilo.

Na fórmula III X representa por exemplo, e especialmente, halogénio, de preferência cloro ou bromo; -OH; -O-alquilo, especialmente com 1 a 5 átomos de carbono; -O-arilo, sendo o radical arilo especialmente um radical fenilo que também pode estar substituído uma ou mais vezes por alquilo, especialmente metilo, e/ou nitro, e por exemplo um radical tolilo, dini- 3 trofenilo ou nitrofenilo; -O-CO-R ; -O-CO-O-alquilo, especialmen te com 1 a 5 átomos de carbono no radical alquilo, ou o radical de um azol ou benzazol tendo pelo menos 2 átomos de azoto num anel de 5 membros quase aromático, ligado através de um átomo de azoto. A acilação é realizada convenientemente numa fase líquida ou numa fase dispersa líquida, na presença de um dissolvente, dispersante ou diluente inerte, ou num excesso do agente de acilação, convenientemente mediante agitação.

Na acilação a relação molar entre o composto de fórmula Ia Ia e o agente de acilação de fórmula III é • teoricamente de 1:1. \ O agente de acilação pode no entanto ser 5 também utilizado em excesso ou em defeito. Preferivelmente o agente de acilação de fórmula III é utilizado em excesso. Em re gra são suficientes excessos até 50% molar, isto é, a relação molar entre o composto de fórmula Ia e o agente de acilação de fórmula III é normalmente de 1:(1 a 1,5), de preferência 1:(1 a 1,2). No caso de na reacção de acilação se libertar um ácido, é conveniente a adição de um aceitante de ácido, como por exemplo de um hidróxido de metal alcalino, como por exemplo hidróxido de sódio, de potássio ou de lítio, de uma amina orgânica terciá ria como por exemplo piridina ou trietilamina, de um carbonato de metal alcalino ou um bicarbonato de metal alcalino, como por exemplo bicarbonato de sódio ou carbonato de sódio, ou de um sal de metal alcalino de um ácido orgânico fraco, como por exem pio acetato de sódio. No caso da reacção de acilação podem então ser adicionados catalisadores apropriados, como por exemplo 4-dimetilaminopiridina. A acilação em princípio pode ser realizada a temperaturas compreendidas entre -10QC e o ponto de ebulição do dissolvente, dispersante ou diluente utilizado. Em muiL tos casos a reacção ê realizada a temperaturas desde 0 a 50QC, especialmente de 0 a 30QC e de preferência â temperatura ambien te.

Os compostos de fórmula III são agentes de acilação e representam, por conseguinte, por exemplo: para X=halogénio: halogenetos de ácido ou halogenoformiatos, dos quais são preferidos os cloretos de ácido e os cloroformiatos; para -OH: ácidos carboxílicos; para -=-alquilo e -0-arilo: éste res, dos quais são preferidos os ésteres de tolilo, de 2,4-dini. 3 trofemlo ou 4-nitrofenilo? para -0-C0-R : anidridos; para -0--C0-0-alquilo; anidridos mistos de ácido carboxílico-ãcido carbónico; ou amidas heterocíclicas ou azolidas, especialmente de Ν,Ν'-carbonildiazois, como por exemplo N,N'-carbonildiimidazol, 2,2'-carbonil-ditriazol (1,2,3), 1,1'-carbonil-ditriazol(1,2,4), N,N'-carbonil-dipirazol 2,2'-carbonilditriazol (ver por exemplo H.A. Staab, M. Líicking e F.H. Diirr, Chem. Ber. 9í>, (1962) , 1275 e seg., Η. A. Staab e A. Mannschreck, Chem. Ber. 95^, (1962), 1284 e seg.; H.A. Staab e W. Rohr, "Synthesen mit heterocyclis-chen Amiden (Azoliden)" in "Neuere Methoden der Práparativen Or 6 \ nwwuiwii^ ganischen Chemie", vol. V, Verlag Chemie, 1967, pags. 53 e seg., especialmente as pãgs 65 a 69). Os agentes de acilação de fórmu la III podem ser preparados de harmonia com processos conhecidos por si.

No caso da utilização de um ácido carbo xílico como agente de acilação é conveniente a adição de um agen te de activação que tem por missão aumentar o potencial de acilação do ácido carboxílico ou activã-lo, ou transformar o ácido carboxílico in situ ou, de preferência, imediatamente antes da reacção com o composto de fórmula Ia num derivado reactivo do ácido carboxílico de fórmula III. Como agentes de activação dess te tipo são apropriados por exemplo: carbodiimidas N,N-dissubs-tituídas, especialmente se contiverem pelo menos um radical alquilo secundário ou terciário, como por exemplo diisopropilcar-bodiimida, diciclohexilcarbodiimida ou N-metil-N1-t-butil-carbo diimida (ver Methodicum Chimicum, Verlag G. Thieme, Estugarda, vol. 6, (1974), pags. 682/683, e Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemie, vol. 8, (1952), pags. 521/522); derivados de ácido carbónico, como por exemplo fosgeno, cloroformiatos, especialmente com 1 a 5 átomos de carbono no radical alquilo (ver por exemplo Tetrahedron Letters 2£ (1983), 3365 a 3368); ésteres de ácidos carbónicos, como por exemplo carbonato de N,N-dissuccinimido, carbonato de diftalimido, 1,1'-(carbonildioxi)-dibenzo-triazol ou carbonato de di-2-piridilo (ver por exemplo Tetrahedron Letters, vol. 2_5, nQ. 43, 4943-4946) eventualmente na presença de catalisadores apropriados como por exemplo 4-dimetil-aminopi^ ridina. São ainda apropriados como agente de activação Ν,Ν'-car bonildiazois, como por exemplo N,N'-carbonil-diimidazol, 2,2'— -carbonil-ditriazol(1,2,3), 1,1'-carbonil-ditriazol-(1,2,4), N, Ν'-carbonil-dipirazol, 2,2'-carbonil-ditetrazol, N,N'-carbonil--benzimidazol ou N,N1-carbonilbenzotriazol (ver por exemplo H.A. Staab, M. Lucking e F.H. Durr, loc. cit; H.A. Staab e A. Manns-chreck loc. cit.; H.A. Staab e W. Rohr loc. cit). Como Ν,Ν'-car bonil-diazol utiliza-se frequentemente o produto comercial N,N'--carbonil-diimidazol. Os outros Ν,Ν'-carbonilazois são, porém, fáceis de obter a partir do correspondente azol e fosgeno.

Como agente de activação para ácidos carboxílicos são ainda apropriados: derivados do ácido oxãlico, 7

como por exemplo cloreto de oxalilo (ver por exemplo Patente Britânica 2 139 225) ou N,N'-oxalil-diazois como por exemplo 1,11-oxalil-di-imidazol, 1,11-oxalil-di-1,2,4-triazol e 1,1'--oxalil-di-l,2,3,4-tetrazol (ver por exemplo Shizuaka Murata, Buli. Chem. Soc. Jap. 5Ί_, 3597-3598 (1984)); anidrido do ácido metiletilfosfínico (ver por exemplo DE-OS 3 101 427); tetraiode to de di-fósforo (Chem. Lett. 1983, 449); dissulfito de dialqui 10 (Indian J. Chem. 2d, 259 (1982)); ou outros agentes reacti-vos.

Os dissolventes, dispersantes ou diluen tes apropriados são por exemplo os que já foram mencionados para a realização da ciclização, e além destes também por exemplo piridina e amidas, como por exemplo dimetilformamida. Além da água são preferidos para a acilação dissolventes orgânicos pola res, como por exemplo dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo ou piridina. Como misturas de dissolventes são apropriadas por exemplo uma mistura de água e cloreto de metileno.

Os compostos de fórmula geral I podem formar sais de adição de ácido com ácidos orgânicos ou inorgânjl cos. Para a formação destes sais de adição de ácido são apropriados ácidos orgânicos ou inorgânicos. Para a formação de sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis são apropriados ácidos tais como por exemplo: ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácidos naftalinodissulfónicos, especialmente o ácido naftalinodissulfónico-(1,5), os ácidos fosfórico, azõtico, sulfúrico, oxãlico, láctico, tartãrico, acético, salicílico, benzoico, fõrmico, propiónico, pivãlico, dietilacético, malóni-co, succínico, pimélico, fumárico, maleico, málico, sulfamínico, fenilpropiõnico, glucónico, ascórbico, isonicotínico, metanos-sulfónico, p-toluenossulfõnico, cítrico ou adípico. Os sais de adição de ácido podem ser preparados de forma habitual por reunião dos componentes, preferivelmente num dissolvente ou diluen te apropriado.

Na síntese dos coompostos de fórmula ge ral Ia ocorrem normalmente os sais de adição de ácido. O composto de partida de fórmula geral 11 necessário pode ser preparado de forma conhecida por si de harmonia com a síntese dee amilonitrilo de Strecker, a partir 8

de compostos de fórmula geral IV R1-S-NN-NH2 (IV) 0 1

na qual R possui o significado ja mencionado anteriormente, por reacção com formaldeído e ácido fluorídrico ou cianeto de sódio, num dissolvente apropriado, por exemplo em água, formando-se em primeiro lugar um coomposto de fórmula geral V R-S-N N-NH-CEL-CN (V) II \ / λ 0 que é transformado no composto de fórmula II por nitrozação. A nitrozação é realizada de forma conhecida num dissolvente apropriado, por exemplo em água, a temperaturas compreendidas entre 0 e 10ec. 0 ácido nitroso é no presente caso produzido normalmente a partir de um nitrito de metal alcalino, por exemplo ni-trito de sódio, e ácido clorídrico, É conveniente ajustar a solução aquosa do composto V a um valor de pH de 1 até 3 com ácido clorídrico e adicionar gota a gota o nitrito de metal alcali no na forma de uma soolução aquosa à solução, previamente homogeneizada e arrefecida, do composto. A solução do coomposto de fórmula II que se forma pode ser submetida directamente à reacção de ciclJL zação. Normalmente, no entanto, toma-se primeiro o composto nitroso II num dissolvente orgânico apropriado e realiza-se nele a ciclização ao composto de fórmula Ia, eventualmente depois da adição de um outro dissolvente.

Os compostos de fórmula geral IV preparam-se a partir dos compostos de fórmula geral VI R 1

0 (VI) segundo um processo que compreende a) ou a nitrosação de um composto de fórmula VI ao composto de N-nitroso de fórmula VII e que em seguida ê reduzido, preferi- 9 0 velmente com aluminohidreto de lítio: (VI)

R -S-N N-NO " N_/ o R1-S-N N-NH, VI \ / * 0 (IV) (VII) ou b) transformando-se de forma conhecida por si um composto de fórmula VI, com um cianato alcalino em meio ácido, no derivado de ureia de fórmula VIII, que em seguida, por oxidação com hipo clorito de sódio de acordo com a degradação de Hoffmann, é transformado no composto IV: *

(IV) (VI) —fr i ° /—\ R -S-N N-CO-NH0 II \ / £ 0 (VIII) A nitrosação do composto de fórmula geral VI ao composto de fórmula geral VII é realizada analogamente ao processo descrito acima, sendo a redução subsequente realizada de forma conhecida por si, de preferência com dióxido de tioureia. A síntese da ureia por reacção de uma amina com um cianato alcalino em solução aquosa ácida (isto é, reacção do composto de fórmula geral VI ao composto de fórmula geral VIII) é conhecida e está descrita na literatura (ver por exemplo Houben-Weyl), Methoden der Organischen Chemie, 4§ Edição, vol., E4, pãg. 362). Um cianato alcalino preferido no presente caso é o cianato de potássio. Também é conhecida da literatura a degradação de Hofmann, isto é, a síntese de uma amina a partir da correspondente amida por reacção com hipoclorito ou hipobromito (ver por exemplo Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4ã Edição, vol XI/1, págs. 854 e seguintes). A preparação dos compostos de fórmula geral VI é realizada de forma conhecida por si por reacção do composto conhecido 2,2-dimetilpiperazina, com o composto conhe- 1 eido cloreto de sulfonilo R -SO2-CI.

Os compostos de fórmula geral I de acor 10 3

do com a invenção e os seus sais de adição de ácido farmacologjÍ camente aceitáveis possuem importantes propriedades farmacológi^ cas. Ê particularmente pronunciada a sua acção sobre o sistema cardiovascular. Em comparação com compostos de sidnonimina conhe eidos, substituídos na posição 3, por exemplo os da Especificação EP-B-59356, bem como o composto molsidomina, de estrutura idêntica, existente no comércio, surpreendentemente possuem uma duração de acção excepcionalmente longa. Por exemplo reduzem a pressão sanguínea, tal como a pressão arterial pulmonar e a pressão endodiastólica ventricular esquerda e promovem deste mo do um alívio da força contráctil cardíaca no sentido de uma acção antiangínica, sem provocarem deste modo uma taquicardia reflexa.

Por inibição da agregação dos trombõei-tos os compostos podem ainda exibir efeitos antitrombóticos.

Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção e os seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis podem pois ter aplicação no homem como medicamentos, por si sós, em misturas entre si ou na forma de composições far maceuticas, administrados numa forma para aplicação entérica ou parentérica, e a dose eficaz de pelo menos um composto de fõrmu la I de acordo com a invenção ou de iam seu sal de adição de ãc_i do, como constituinte activo, além de uma ou mais substâncias veiculares ou diluentes farmaceuticamente correntes e inócuos, contém eventualmente um ou vários aditivos.

Os medicamentos podem ser administrados oralmente, por exemplo na forma de pílulas, comprimidos, compri^ midos de película, drageias, cápsulas de gelatina duras e moles, soluções, xaropes, emulsões, suspensões, ou aerossois. A administração também pode ser realizada por via rectal, por exemplo na forma de supositórios, ou por via parentérica, por exemplo na forma de soluções injectáveis, ou por via percutânea, por exemplo na forma de pomadas ou tinturas.

Para a preparação das composições farma ceuticas podem ser utilizadas substâncias veiculares orgânicas ou inorgânicas, farmaceuticamente inertes. Para a preparação de pílulas, comprimidos, drageias e cápsulas de gelatina dura pode -se utilizar por exemplo lactose, fécula de milho ou os seus de 11

rivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais, etc.. As substâncias veiculares ou diluentes para cápsulas de gelatina mole e supositórios são por exemplo óleos, ceras, poliois pastosos e líquidos, óleos naturais ou endurecidos, etc.. Como substâncias veiculares ou diluentes para a preparação de soluções ou xaropes prestam-se por exemplo água, poliois, soluções de sacarose, de fructose, de glucose, etc.. Como substâncias veiculares para a preparação de soluções injectãveis prestam-se por exemplo água, álcoois, glicerina, poliois ou óleos vegetais.

As composições farmacêuticas, além da substância activa e diluentes, podem conter ainda aditivos como por exemplo, cargas ou substâncias veiculares, dispersantes, aglutinantes, lubrificantes, lubrificantes sólidos, desenforman tes, humectantes, estabilizadores, emulsionantes, conservantes, edulcorantes, corantes, apalatantes ou aromatizantes, substâncias tampão e ainda dissolventes ou auxiliares de dissolução, ou agentes para a produção de um efeito de depósito, assim como sais para modificação da pressão osmõtica, meios de revestimento ou antioxidantes, etc.. Podem conter também dois ou mais com postos de fórmula I ou os seus sais de adição de ácido farmaco-logicamente aceitáveis e ainda uma ou mais de outras substâncias terapeuticamente activas.

Estas outras substâncias terapeuticamen te activas podem ser por exemplo: bloqueadores de φ-receptores, como por exemplo propranolol, pindolol, metoprolol; vasodilata-dores, como por exemplo carbocromeno; calmantes como por exemplo derivados do ácido barbitúrico, 1,4-benzodiazepina e mepro-bamatoj diuréticos como por exemplo clorotiazida; agentes tonificantes cardíacos, como por exemplo preparados de digitalina; agentes hipotensores sanguíneos como por exemplo hidralazina, dihidralazina, prazosina, clonidina, alcaloides de Rauwolfia; agentes que reduzem o nível de ácidos gordos no sangue, como por exemplo benzafibrato, fenofibrato; e agentes para a profila xia de tromboses, como por exemplo fenoprocoumona.

Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção, os seus sais de adição de ácido farmacologicamente * aceitáveis e as composições farmacêuticas que contêm os compos- • tos de fórmula I de acordo com a invenção ou os seus sais de 12 1

adição de ácido farmacologicamente aceitáveis como substâncias activas, podem ser administrados ao homem para o combate a, ou o tratamento de doenças do sistema cardiovascular, por exemplo como medicamentos antihipertensivos em diversas formas de hiper tensão sanguínea, no combate ou tratamento de angina de peito, etc.. A dosagem pode variar dentro de amplos limites e em cada caso particular deve ser ajustada às particularidades individuais. Em geral para uma administração oral e por paciente reco menda-se uma dose diária de cerca de 0,5 a 100 mg, de preferência 1 a 20 mg. Também no caso de outras formas de aplicação a dose diária, devido à boa ressorção das substâncias activas, si tua-se entre limites quantitativos semelhantes, isto é, em geral também de 0,5 a 100 mg/paciente. A dose diária é normalmente dividida em várias doses parciais, por exemplo 2 a 4 adminijs trações parcelares. A acção farmacológica dos compostos de fórmula I de acordo com a invenção foi determinada de harmonia com um método modificado de Godfraind and Kaba (Arch.Int. Phar-macodyn. Ther. 196, (Suppl) 35 a 49, 1972) e de Schiiman et al (Naunyn-Schmiedeberg1s Arch. Pharmacol. 289, 409 a 418, 1975). No presente caso tiras em espiral da artéria pulmonar da cobaia, após equilíbrio em solução de tiroide isenta de cálcio, são dess polarizadas com 40 mmol/litro de potássio. Uma adição de 0,5 mmol/litro de cloreto de cálcio origina então uma contracção.

A acção relaxante das substâncias de en saio é determinada por adição cumulativa em concentrações gradu ais na razão de 1/2 log^g. A partir das curvas de concentração--acção (abcissa: -log mol/litro da substância de ensaio, ordena das: % de inibição da contracção máxima, valor médio de 4 a 6 tiras de artéria) determina-se a concentração da substância de ensaio que inibe de 50% a contracção (=ICj-q, mol/litro) . A dura ção da acção da substância de ensaio é determinada a partir do tempo que é necessário desde a adição da substância de ensaio até se alcançar de novo o valor inicial. Nos quadros adiante in dicam-se os valores assim obtidos. Tal como mostra a comparação com o valor ICj-q para o composto conhecido molsidomina (ver DE--B-l 695 897) os valores para os compostos de fórmula geral I são consideravelmente mais favoráveis. Por outro lado, o compo£ 13

to de eficácia semelhante SIN-1, no que se refere à duração da acção é nitidamente ultrapassado pelos compostos da presente in venção.

Λ R-S-N -N \_t

N

N-R 2 R1 R2 IC50 (mol/1) Duração da (min) -CH3 -H 1/9 . l-> o I cri 200 ~C^~CH3 -H 6,5 . 10 7 220 -N(CH3)2 -H 2,5 . 10~6 200 -CH0 0 CH-" / 3 -C-CH 3 10-6 210 3 Molsidomina N, ch3 3 1 o i—I 100 SIN-1 1 10"6 80

Molsidomina: N-Etoxicarbonil-3-morfolino-sidnonimina SIN-1 : 3-Morfolinosidnonimina: HC1 (Linsidomina)

EXEMPLOS IS Cloridrato de 3-(2,2-dimetil-4-metanossulfoonil-piperazino--1-il)-sidnonimina a) 4-metanossulfonil-2,2-dimetil-piperazina Ã mistura de 52,6 g de 2,2-dimetilpiperazina, 69,9 g de carbona to de potássio e 150 ml de tolueno adiciona-se gota a gota uma solução de 52,8 g de cloreto de metanossulfonilo em 100 ml de * tolueno, subindo assim a temperatura interna até cerca de 55QC. • Após 3 horas de agitação a fracção insolúvel é isolada por fil- - 14 - τ *

tração e a solução em tolueno é evaporada em vácuo. 0 óleo que fica como resíduo solidifica gradualmente e é recristalizado em isopropanol para purificação.

Rendimento: 51,2 g pf.: = 103-106QC. b) 4-metanossulfonil-2,2-dimetil-l-nitroso-piperazina A mistura, arrefecida a 0-5QC, de 45 g de 4-metanossulfonil--2,2-dimetil-piperazina, 19,3 g de nitrito de sódio, 250 ml de água e 100 ml de metanol é ajustada a pH 1,0 com ácido clorídri co concentrado e é agitada 12 horas, com a temperatura gradual mente crescente. O sedimento é removido por filtração, é lavado com água e é seco em vácuo.

Rendimento: 45 g pf.: 158-161QC.

c) l-amino-4-metanossulfonil-2,2-dimetil-piperazina A mistura de 84,2 g de 4-metanossulfonil-2,2-dimetil-l-nitroso--piperazina, 90,5 g de dióxido de tioureia, 200 ml de etanol e 200 ml de água é misturada cuidadosamente com 85 g de soda cáu£ tica e aquece-se ao refluxo durante 30 horas. Depois do arrefecimento filtra-se e isola-se a partir do filtrado o produto pre tendido, por extracção com cloreto de metileno. Depois da secagem com sulfato de sódio e concentração da solução em cloreto de metileno, o óleo que fica como resíduo é dissolvido num pouco de etanol e é precipitado na forma de cloridrato por adição de ácido clorídrico etanólico.

Rendimento: 44 g pf.: 206QC (decomposição). d) Cloridrato de 3-(2,2-dimetil-4-metanossulfonil-piperazino--1-il)-sidnonimina A solução de 48 g de cloridrato de l-amino-2,2-dimetil-4-meta-nossulfonil-piperazina em 300 ml de água é arrefecida em banho de gelo, é misturada com 12 g de cianeto de sódio e por adição gota a gota de ácido clorídrico concentrado ajusta-se a um valor de pH de 7 - 7,5. Seguidamente adicionam-se 19 g de uma solução de formalina a 39% e o pH da mistura é ajustado com solução de carbonato de sódio a um valor próximo de 7, agitando-se * ã temperatura ambiente. Passadas 2 horas arrefece-se de novo a • 0 - 5QC, adicionam-se 14 g de nitrito de sódio e por adição go- 15

ta a gota de ácido clorídrico concentrado acidifica-se a solução (pH = 2,5-3). Decorridas 2 horas a mistura é extraída com 200 ml de acetato de etilo e a fase orgânica é seca com sulfato de sódio. Seguidamente adicionam-se-lhe 100 ml de uma solução etanõlica concentrada de ácido clorídrico e agita-se por várias horas em banho de gelo. O sedimento é isolado por filtração, é lavado com acetato de etilo e seco.

Rendimento: 44,5 g Pf.: 83-85QC (decomposição).

Analogamente ao Exemplo 1, mediante uti lização de cloreto de tosilo ou de cloreto de dimetilaminossul-fonilo em vez do cloreto de metanossulfonilo, foram obtidos os compostos dos Exemplos 2 e 3. 2) Cloridrato de 3-(2,2-dimetil-4-toxil-piperazino-l-il)-sidno nimina pf. 190 - 1923C (decomposição). 3) Cloridrato de 3-(2/2-dimetil-4-dimetilaminossulfonil-pipera zino-l-il)-sidnonimina pf. 177 - 178SC (decomposição). 4) N-nicotinoil-3-(2,2-dimetil-4-metanossulfonil-piperazino-l--il)-sidnonimina

A uma solução arrefecida por gelo, de 1,85 g do cloreto de ácido nicotínico em 30 ml de piridina, adicionam-se 2 g de cloridrato de 8-(2,2-dimetil-4-metano-sulfonil-piperazino-l-il)-sidnonimina. A mistura é em seguida agitada â temperatura ambiente durante 15 horas e é arrefecida em banho de gelo. O sedimento é isolado por filtração e é recristalizado em etanol.

Rendimento: 1,4 g pf.; 2333C (decomposição). 5) N-butoxiacetil-3-(2,2-dimetil-4-metanossulfonil-piperazino--1-il)-sidnonimina Ã solução arrefecida por gelo, de 2 g de cloridrato de 3-(2,2--dimetil-4-metanossulfonil-piperazino-l-il)-sidnonimina em 20 . ml de água, adiciona-se bicarbonato de sódio (1,3 g) e em segui. | da adiciona-se gota a gota, rapidamente, a solução de 1 g de - 16 - cloreto de butoxiacetilo em 30 ml de cloreto de metileno.

Depois do termo da libertação gasosa a fase orgânica ê separada, é seca e evaporada em vácuo. 0 óleo que fica como resíduo é recristalizado em éteer t-butil-metíli-co.

Rendimento: 1,3 g pf.: 106-108QC.

Analogamente preparam-se os seguintes exemplos por utilização dos correspondentes cloretos de acilo: 6) N-p-anisoil-3-(2,2-dimetil-4-metanossulfonil-piperazino-l--il)-sidnonimina

Pf.: 2109C (decomposição) 7) N-etoxicarbonil-3-(2,2-dimetil-4-metanossulfonil-piperazi-no-l-il)-sidnonimina

Pf.: 182QC (decomposição) 8) N-butoxicarbonil-3-(2,2-dimeti1-4-metanossulfonil-piperazi-no-l-il)-sidnonimina

Pf.: 164-166QC 9) N-isobutiroil-3-(2,2-dimetil-4-metanossulfonil-piperazino--1-il)-sidnonimina

Pf.: 93-96QC 10) N-acetoxiacetil-3-(2,2-dimetil-4-metanossulfonil-piperazino -1-il)-sidnonimina

Pf.: 112-114QC 11) N-etoxicarbonil-3-(2,2-dimetil-4-tosil-piperazino-l-il)-sid nonimina

Pf.: 157-158QC 12) N-etoxicarbonil-3-(2,2-dimetil-4-dimetilamino-sulfonil-pipe razino-l-il)-sidnonimina

Pf.: 132-134QC 13) N-ciclohexilcarbonil-3-(2,2-dimetil-4-metanossulfonil-pipe- - 17 - razino-l-il)-sidnonimina

Pf.: do cloridrato: 169QC (decomposição). 14) N-pivaloil-3-(2,2-dimetil-4-metanossulfonil-piperazino-l--il)-sidnonimina õleo, pf. do cloridrato: 158-159QC. 15) N-(piridil-3-il-metil-carbonil)-3-(2,2-dimetil-4-metanossul fonil-piperazino-l-il)-sidnonimina A mistura de 1,4 g de ácido piridil-3--acético e 30 ml de cloreto de metileno é misturada, mediante arrefecimento por gelo, com 1,4 ml de trietilamina e 1,25 ml de cloreto de pivaloilo e em seguida agita-se durante 30 minutos. A mistura reactiva assim obtida é adicionada à solução, previa-mente arrefecida com gelo, de 2,4 g do cloridrato de 3-(2,2-di-metil-4-metanossulfonil-piperazino-l-il)-sidnonimina e 2,5 g de bicarbonato de sódio em 20 ml de água, e a mistura assim obtida é tratada ainda como se indica no Exemplo 5. O produto bruto ob tido é recristalizado em água.

Rendimento: 1,5 g Pf.: 73-74QC. 18

Claims

REIVINDICAÇÕES - lã - Processo para a preparação de uma 3-ami nosidnonimina de fórmula geral I

na qual 1 R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, dialquilami no com 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, ou arilo com 6 a 12 átomos de carbono, que eventualmente pode estar substituído por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; 2 3 R representa hidrogénio ou COR e 3 R representa alquilo, alcoxi, alcoxi-alquilo, acetoxi-alquilo, possuindo cada um dos grupos alquilo destes radicais 1 a 4 átomos de carbono, representa arilo com 6 a 12 átomos de carbono que pode estar substituído por alquilo ou alcoxi possuindo cada um 1 a 4 átomos de carbono, representa piri-dilo, piridil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo ou cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, e dos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, caracterizado por se ciclizar um composto de fórmula geral II

(II) na qual 1 R e definido como anteriormente, com obtenção de um composto de fórmula geral Ia 19

e por se acilar este composto, ou um seu sal de adição de ácido no caso de se pretender preparar um composto de fõrmu la I no qual 2 3 . R representa -COR , com um agente de acilaçao capaz de mtro- 3 duzir o radical -COR , e por eventualmente se transformar o composto assim obtido num seu sal de adição de ácido farma-cologicamente aceitável. - 21 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a ciclização ser realizada num dissolvente, dispersante ou diluente, a temperaturas compreendidas entre -10 e +40QC, de preferência entre 0 e 20QC, com auxílio de um agente de ciclização que em solução aquosa permita obter um valor de pH inferior a 3. Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por se obterem 3-aminossidnoniminas _ 1 de formula geral I nas quais R representa metilo, p-tolilo ou dimetilamino. - 4ã - Processo de acordo com qualquer das rei 20 » »> vindicações 1 a 3, caracterizado por se obterem 3-aminossidnonjL - 3 minas de formula geral I nas quais R representa etilo, isopro-pilo, t-butilo, etoxi, piridilo, p-metoxifenilo ou ciclohexilo. - 5a -

Processo para a preparação de composições farmacêuticas para a prevenção e cura de doenças cardiova^ culares, caracterizado por se incorporar como ingrediente acti-vo uma 3-aminossidnonimina de fórmula geral I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, quando preparados por um processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, numa quan tidade que permita administrar diariamente a um paciente humano adulto 0,5 mg a 100 mg, numa só forma de dosagem ou repartidos por várias formas de dosagem, em combinação com substâncias vejL culares e aditivos farmaceuticamente aceitáveis e eventualmente ainda com uma ou mais de outras substâncias activas farmacolõgi cas.

A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 4 de Outubro de 1990, sob o NS. p 40 31 373.5. Lisboa, 3 de Outubro de 1991.

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