PT99134B

PT99134B - Processo para a preparacao de derivados da piperazina

Info

Publication number: PT99134B
Application number: PT99134A
Authority: PT
Inventors: Terence James Ward; Graham John Warrellow
Original assignee: Wyeth John & Brother Ltd
Priority date: 1990-10-03
Filing date: 1991-10-01
Publication date: 1999-03-31
Also published as: PT99134A; IE65377B1; HUT59394A; GB2248616A; KR920008017A; HU913160D0; AU8488391A; CA2052619A1; IE913471A1; DE69122941T2; US5177078A; KR100191362B1; EP0479546A3; DK0479546T3; GR3022257T3; GB9120856D0; JPH04257570A; HU211737A9; AU642532B2; ES2094204T3

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de compostos da fórmula (I):

>/

CR -A-N \_/

N-R

CI) onde A é uma cadeia alquileno de 1 a 2 átomos de carbono substituída facultativamente por um ou mais grupos alquilo inferior, R é hidrogénio ou alquilo inferior, R¹ é um radical arilo ou heteroarilo, R é um radical heterocíclicó mono- ou bicíclico, R é . - . . . . 4 hidrogénio, alquilo inferior e R e um radical arilo ou heteroarilo, e de seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.

.... Estes compostos são agentes de ligação a 5-HT. _ que podem ser usados, por exemplo, para o tratamento de perturbações do SNC tais como a ansiedade.

referido processo de preparação consiste, por exemplo, na alquilação de uma piperazina da fórmula (II):

(II) . . 12 3 com um agente de alquilação que proporciona o grupo CR R R -A-.

— 3—

Este invento relaciona-se com derivados da piperazina, com processos para a sua preparação, com a sua utilização e com composições farmacêuticas que os contêm. Os novos compostos actuam sobre o sistema nervoso central por ligação a receptores

5-HT (tal como é explicado com maior detalhe mais abaixo) podendo í

assim ser utilizados como medicamentos para o tratamento de mamíferos humanos e outros.

Os novos compostos do invento são os da fórmula geral

R

e os seus sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis.

Na fórmula (I):

A é uma cadeia alquileno de 1 a 2 átomos de carbono substituída faeultativamente por um ou mais grupos alquilo inferior,

R é hidrogénio ou alquilo inferior, ,

R e um radical arilo ou heteroarilo,

R e um radical heterociclico mono- ou bicíclico, é hidrogénio ou alquilo inferior e

. .

R e um radical arilo ou heteroarilo.

A expressão inferior tal como é aqui usada significa que o radical referido contem 1 a 6 átomos de carbono. De preferência esses radicais contêm 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de radicais alquilo inferior são metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo e isopentilo.

Quando aqui usada a expressão arilo significa um radical aromático tendo 6a 12 átomos de carbono (por exemplo fenilo ou naftilo) que facultativamente pode ser substituido por . . . l _ um ou mais substituintes. Por exemplo, quando R e arilo ele pode ser um radical fenilo ou naftilo facultativamente substituido por um ou mais substituintes alquilo inferior, alcoxi inferior (por exemplo metoxi, etoxi, n ou ί-propoxi, butoxi, ciclopropilmetoxi), halogénio, halo alquilo(inferior) (por exemplo trifluorometilo), nitro, amino, (alquilo) inferior amino, di alquilo (inferior) amino, fenilo, halofenilo, alquilo (infenor) fenilo ou alcoxi (inferior) fenilo. Quando R e arilo ele pode ser, por exemplo, um radical fenilo ou naftilo substituido facultativamente por um ou mais dos substituintes indicados anteriormente e/ou por um ou mais substituintes hidroxi, hidroxi . . . . . 5 6 5 alquilo (inferior) (por exemplo hidroximetilo), -CONR R (onde R e R° são cada um deles hidrogénio ou alquilo inferior) ou -NHSO„ alquilo (inferior). De preferência o radical arilo R contem um substituinte (por exemplo alcoxi inferior) na posição orto. Um . 4 ...

exemplo particularmente preferido de R e o-alcoxi(inferior) fenilo (por exemplo o-metoxifenilo).

A expressão 'heteroarilo' refere-se a um radical aromático contendo um ou mais átomos de anel hetero (por exemplo oxigénio, azoto, enxofre) e que pode ser facultativamente substituido por um ou mais substituintes. Exemplos preferidos para o

. 1 . .

radical heteroarilo R são indicados anteriormente para o radical arilo R enquanto que exemplos preferidos de substituintes para o 4 radical heteroarilo R são indicados anteriormente para o radical arilo R⁴. 0 radical heteroarilo pode ser, por exemplo, mono- ou bicíclico contendo até 11 átomos no anel. 0 radical heteroarilo pode, por exemplo ser um radical monocíclico contendo 5 a 7 átomos no anel ou um radical bicíclico contendo 9 a 11 átomos no anel. De preferência o anel hetero contem um átomo hetero de azoto com ou sem outros hetero átomos. Exemplos do grupo hetero1 ... ..... ... . .

arilo R são piridinilo, pinmidmilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, benzimidazolilo e oxadiazolil tetrazolilo e oxadiazolilo substituídos facultativamente. Estes grupos podem ser ligados à porção restante da molécula por meio de um heteroátomo do anel ou por um átomo C do anel. Exemplos do grupo . 4 .... ..... . . .

heteroarilo R incluem piridinilo, pirimidmilo, pirazinilo, quinolinilo e isoquinolinilo substituídos facultativamente.

R e um radical heterocíclicó mono- ou bicíclico. 0 radical pode ser radical heteroarilo tal como os mencionados anteriormente incluindo os exemplos preferidos indicados a . . 1.2 respeito do radical R . Além disso R pode ser anel heterocíclicó mono- ou bicíclico completamente ou parcialmente saturado. 0 anel mono ou bicíclico contem um ou mais átomos do anel hetero (por exemplo oxigénio, azoto e/ou enxofre) e pode ser substituido facultativamente por um ou mais substituintes (tais como os 1 indicados anteriormente para o grupo R ) . 0 anel mono ou biciclico contem de preferência até 10 átomos de carbono. Exemplos incluem imidazolidinilo, oxazolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo e azepinilo substituídos facultativamente.

Exemplos do radical -A- incluem -CH₂ -CHCH₃~, -C(CH₃) -, -ch₂-ch₂-, -ch₂-ch(ch₃)-, -CH(CH₃).CH(CH₃)- e -ch₂-c(ch₃)₂-.

-6Compostos preferidos têm os substituintes que se seguem

quer	independentemente quer em combinação:
(a)	A é CH
(b)	1 „ . R e arilo, de preferência fenilo
(c)	R² é 1H imidazol-l-ilo
(d)	3 R e hidrogénio
(e)	Ré hidrogénio

composto do invento pode ser preparado por métodos conhecidos na técnica a partir de materiais de partida conhecidos ou materiais de partida que podem ser preparados por métodos convencionais.

Um método para preparar compostos do invento compreende a alquilação de um derivado piperazina da fórmula

CII) com um agente de alquilação proporcionando o grupo \ 3

CR -A2^Z (III) composto da agente de alquilação fórmula pode ser, por exemplo, um

R‘ \

5/

CR -A-X (IV)

3 . .

onde R , R , R e A são tal como foram definidos anteriormente e X é um grupo separável tal como halogénio ou um grupo alquil- ou aril-sulfoniloxi. Alternativamente o agente de alquilação pode ser um composto não saturado da fórmula ,1

C=CH_ ₂/ 2 (V)

2 (onde pelo menos um dos grupos R e R e um grupo que remove electrão por exemplo um grupo 2- ou 4-piridilo, 2- ou 4-pirimidilo ou 2-pirazinilo substituido facultativamente) e o composto da fórmula (V) é feito reagir com o composto piperazina da fórmula (II) por meio de uma reacção Michael.

Os compostos da fórmula (I) podem também ser preparados por redução de uma amida da fórmula

1, \ 3 1·

CR -A -CO N θ/

N-R (VI)

2 3 4 . .

onde R, R , R , R e R são tal como foram definidos anteriormen1 te e A é metileno substituido facultativamente por um ou dois grupos alquilo (inferior). A redução pode, por exemplo, ser realizada com um agente de transferência de hidreto por exemplo borano-sulfureto de dimetilo ou hidreto de alumínio e lítio. A amida d.e partida da fórmula (VI) pode ser produzida por acilação de um derivado da piperazina da fórmula (II) anteriormente referida com um derivado de acilação de um ácido da fórmula \ 3 1

CR -A -COOH

2^Z (VII) derivado de acilação pode ser, por exemplo, o cloreto ácido.

2 Compostos do invento em que R ou R e um radical heterociclico ligado por meio de átomo N do anel podem ser preparados por reacção de um composto heterociclico da fórmula 12 . .

R H ou R H por exemplo imidazole com, respectivamente um composto da fórmula

-10R².CHYR³-A-N /~r\

N-R

(VlIIa) ou

R

R¹.CHYR³-A-N	N-R⁴	(VlIIb)
\_	7

2 3 4 . .

onde R, R , R , R , R e A são tal como foram definidos anteriormente, e Y é um grupo separável tal como halogénio ou um grupo alquil- ou aril-sulfoniloxi.

Um método alternativo para preparar os compostos do invento compreende a arilação ou a heteroarilação de um composto da fórmula •

NH (IX) ^;Τ' —11—

Por exemplo o composto da fórmula (IX) pode ser reagido com um composto fluorobenzeno que é substituido por um grupo gue retira electrão (por exemplo -CHO, ciano, nitro).

Um outro método para preparar os compostos do invento compreende a reacção de um composto tendo o anião

CX) com um composto da fórmula r₂x (XI)

onde X é um grupo separável que é activado para o deslocamento 2 nucleófilico. Por exemplo R pode ser um radical que retira electrão (por exemplo um grupo 2- ou 4-piridilo, 2- ou 4-pirimidilo ou 2-pirazinilo substituido facultativamente) e X é um grupo 1 separável tal como fluoro. 0 radical R é também, de preferência, um grupo que retira electrão. 0 anião (X) pode ser preparado por reacção do composto

-12R¹ CH_ A-N v_/

N-R

CXII)

B com uma base por exemplo n-butil lítio.

Compostos do invento podem também ser preparados por formação de um anião de um composto da fórmula

R1

R2 \ 3 CHR /

(XIII) (por exemplo com uma base forte) e reacção com um composto da fórmula

-13Y-A N

N-R (XIV)

2 ’ 3 4 . .

onde A, R, R , R , R e R são tal como foram definidos anteriormente e Y é um grupo separável tal como halogénio ou um grupo alquil- ou aril-sulfoniloxi.

Num outro método para preparar os compostos do invento um composto da fórmula

^CR^-A-N N-R \_7 (XV) /

2'

4 .

em que R, R , R , R e A são tal como foram definidos antenor2 ' mente e R é um grupo não ciclizado que é um precursor de um radical heteroeiclico mono ou bicíclico é ciclizado para dar origem ao composto do invento. A ciclização pode ser realizada . 2' por métodos conhecidos per se. Por exemplo R pode ser um grupo

-14alcoxicarbonilo que pode ser ciclizado por reacção de uma amidoxima (por exemplo acetamidoxima) para dar origem a um composto em „ . , que R e um radical l,2,4-oxadiazol-5-ilo.

Se em qualquer um dos outros processos aqui mencionados, 4 12.

um substituinte no grupo R ou no grupo R e/ou R e diferente do requerido o substituinte pode ser convertido no substituinte desejado por métodos conhecidos. Por exemplo, um substituinte

-CHO pode ser reduzido dando origem a hidroximetilo, um grupo nitro pode ser reduzido dando origem a um grupo amino que pode ser sulfonatado para dar origem a um substituinte-NHSO₂ . alquilo (inferior), um grupo ciano pode ser hidrolisado para dar origem a um ácido que pode ser esterifiçado ou convertido numa amida. Alem 1 2 disso um grupo heterocíclico, R e R pode ser convertido num outro grupo heterocíclico por métodos conhecidos per se.

Os processos descritos anteriormente podem ser realizados para dar origem ao composto do invento sob a forma de uma base livre ou sob a forma de um sal de adição de ãcido. Se o composto do invento for obtido sob a forma de um sal de adição de ãcido, a base livre pode ser obtida por basificação de uma solução do sal de adição de ãcido. Reciprocamente, se o produto do processo for uma base livre, um sal de adição de ácido, particularmente um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, pode ser obtido por dissolução da base livre num solvente orgânico apropriado e por tratamento da solução com um ãcido, de acordo com processos convencionais para preparar sais de adição de ãcido a partir de compostos básicos.

Exemplos de sais de adição de ácido são os formados a partir de ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácidos sulfúrico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, tartárico, fumárico, maleico, cítrico, acético, fórmico, metanessulfónico, p-toluenessulfõnico, oxálico e succínico.

Os compostos do invento podem conter um átomo de carbono assimétrico, de modo a que os compostos possam existir em diferentes formas estereoisoméricas. Os compostos podem ser por exemplo, racematos ou formas ópticamente activas. As formas ópticamente activas podem ser obtidas por separação dos racematos ou por síntese assimétrica.

Os compostos do presente invento possuem actividade farmacológica. Em particular, actuam sobre o sistema nervoso central por ligação aos receptores 5-HT. Nos testes farmacológicos verificou-se que os compostos se ligam particularmente aos receptores do tipo 5-HT . Em geral, os compostos ligam-se ln selectivamente a receptores do tipo 5-HT . Muitos apresentam actividade como antagonistas de 5-HT^^ em testes farmacológicos. Os testes farmacológicos dos compostos indicam que eles podem ser usados para o tratamento de perturbações neuro-psiquiátricas, tais como ansiedade e depressão em mamíferos, particularmente no ser humano. Podem também ser úteis como hipotensores e como agentes para a regulação do ciclo sono/vigilia, comportamento do apetite e/ou função sexual.

Os compostos do invento são testados em relação à actividade de ligação ao receptor 5-HT^^ no homogenato de membrana do hipocampo do rato pelo método de B S Alexander and M D Wood, J Pharmacol, 1988, 40, 888-891. (R,S)-1-(2-Metoxifenil)-4-[2-(lH-imidazol-l-il)-2 (fenil)etiljpiperazina, um composto representativo do invento tinha uma de 15,8nM neste processo.

-16Os compostos são testados em relação . à actividade antagonista em relação ao receptor 5-HT_1A num teste envolvendo o antagonismo do síndroma de 8-hidroxi-2-(di-n-propilamino)-tetralina (8-OH DPAT) em ratazanas. (R,S)-l-(2-Metoxifenil)-4-[2-(lH-imidazol-l-il)-2-(fenil)etilpiperazina tinha MED de 1 mg/kg subcut. e 10 mg/kg p.o. quando testado neste processo.

O invento também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto ou um seu sal de adição de acido farmaceuticamente aceitável em associação com um veículo farmacêuticamente aceitável. Qualquer veículo apropriado conhecido na técnica pode ser usado para preparar a composição farmacêutica. Numa tal composição, o veículo é geralmente um sólido ou líquido ou uma mistura de um sólido ou líquido.

Composições de forma sólida incluem pós, grânulos, comprimidos, cápsulas (por exemplo cápsulas de gelatina dura e mole), supositórios e pessários. Um veículo pode ser, por exemplo, uma ou mais substancias que podem também actuar como agentes de aromatização, lubrificantes, solubilizadores, agentes de suspensão agentes de enchimento, agentes de deslizamento, auxiliares de compressão, agentes de ligação ou agentes de desintegração dos comprimidos; pode também ser um material encapsulante. Em põs o veículo é um sólido finamente dividida que se encontra misturado com o ingrediente activo finamente dividido. Em comprimidos o ingrediente activo é misturado com um veículo tendo as propriedades de compressão necessárias em proporções apropriadas e prensado no formato e tamanho desejado. Os pós e comprimidos contêm de preferência até 99%, por exemplo de 0,03 a 99%, de preferência 1 a 80% do ingrediente'activo. Veículos sólidos apropriados incluem, por exemplo, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, açucares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metil

celulose, carboximetil celulose de sódio, polivinilpirrolidina, ceras de ponto de fusão baixa e resinas de permuta iónica.

A expressão composição pretende incluir a formulação de um ingrediente activo com material de encapsulamento para dar origem a uma cápsula em que o ingrediente activo (com ou sem veículos) é rodeado pelo veículo, que se encontra assim em associação com ele. De um modo semelhante são incluídas hóstias.

Composições sob a forma líquida incluem, por exemplo, soluções, suspensões, emulsões, xaropes, elixires e composições pressurizadas. 0 ingrediente activo, por exemplo, pode ser dissolvido ou suspenso num veículo líquido farmacêuticamente aceitável tal como ãgua, um solvente orgânico, uma mistura de ambos ou óleos ou gorduras farmaceuticamente aceitáveis. 0 veículo líquido pode conter outros aditivos farmacêuticos apropriados tais como solubilizadores, emulsificadpres, tampões, preservativos, edulcorantes, agentes de aromatização, agentes de suspensão, corantes, reguladores da viscosidade, estabilizadores ou osrao-reguladores. Exemplos apropriados de veículos líquidos para administração oral ou parentérica incluem ãgua (particularmente contendo aditivos tal como anteriormente, derivados da celulose, de preferência solução de celulose de sódio, álcoois, por exemplo glicerol e glicois) e seus derivados, e óleos (por exemplo óleo de côco e óleo de araquis fraccionados). Para administração parentérica o veículo pode também ser um éster oleoso tal como oleato de etilo e miristato de isopropilo. Veículos líquidos estéreis são usados em composições sob forma líquida estéril para administração parentérica .

por exemplo carboximetil

Composições farmacêuticas líquidas que são soluções ou suspensões estéreis podem ser utilizadas para, por exemplo,

-18injecção intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea. Soluções estéreis podem também ser administradas intravenosamente. Quando o composto é oralmente activo ele pode ser administrado oralmente sob a forma de uma composição líquida ou sólida.

De preferência a composição farmacêutica apresenta-se sob a forma de unidade de dosagem por exemplo comprimidos ou cápsulas. Nessa forma, a composição é sub-dividida em dose unitária contendo quantidades apropriadas de ingrediente activo; as formas de unidade de dosagem podem apresentar-se sob a forma de composição embalada, por exemplo pós embalados, frascos, ampolas, seringas com pré-introdução ou saquinhos contendo líquido. A forma da unidade de dosagem pode ser, por exemplo, a própria cápsula ou comprimido, ou pode ser o número apropriado de qualquer uma dessas composições sob uma forma embalada. A quantidade do ingrediente activo pode ser variável ou pode ser ajustada a de 0,5 mg ou menos a 750 mg ou mais, de acordo com a necessidade particular e com a actividade do ingrediente activo.

Os Exemplos que se seguem ilustram o invento:

Exemplo 1

1-(2-Metoxifenil·)-4-Γ 2-1H-imidazol-1-i1) -2-(fenil)etilIpiperazina (a) 1-(2-Hidroxi-2-feniletil)-4-(2-metoxifenil)piperazina

1-(o-Metoxifenil)piperazina (25 g) em acetonitrilo (250 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução de óxido de estireno (14,92 ml) em acetonitrilo (150 ml) à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi agitada durante a noite, submetida a refluxo durante 28 horas e deixada repousar durante a noite. 0

-19solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em éter e lavado com ãgua. A camada de éter foi evaporada para dar origem ao composto do título crú fca 40 g) .

(b) l-(2-Metoxifenil)—4— Γ2— flH-imidazol-l-il)-2-ffenil)etillpiperaz na

Uma mistura de clorohidreto de 1-(2-hidroxi-2-feniletil)-4-(2-metoxifenil)piperazina (1,6 g) e cloreto de tionilo (5 ml) foi agitada sob refluxo durante 5 minutos. A solução transparente foi então diluida com éter e o produto precipitado foi recolhido por filtração e lavado bem com éter. O sólido foi adicionado a uma solução de imidazole (2,4 g, 40 mmol) em metanol (20 ml) e aquecido até refluxo durante 1 hora. A mistura da reacção foi diluida com água e extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado vãrias vezes com água, seco (Na₂SO₄), e concentrado in vacuo. O resíduo foi dissolvido em etanol (10 ml) e acidificado com HC1 etanólico. Posterior adição de éter precipitou o clorohidreto (1,07 g, 55%), o qual foi recristalizado a partir de metanol-etanol (20 ml; 1:3) para proporcionar o composto do título sob a forma de triclorohidreto 1,25 hidrato (0,54 g), p.f. 203-204°C (Encontrados: C, 53,2; H, 6,4; N, 11,2.

C ₂H_2gN₄O.3HCl.l,25H O requere C, 53,4; H, 6,4; N, 11,3%).

Exemplo 2 l-(2-Metoxifenil)-4-r2-(2-Metil-riH1 imidazol-l-il)-2-fenil)etillpiperazina

A uma mistura de 1-(2-hidroxi-2-feniletil)-4-(2-metoxi-20-

fenil)4-piperazina (5,67 g0,02 m); trifenilfosfina (5,69 g;

0,0217 m) e 2-metilimidazole (16 g; 0,195m) em diclorometano (150 ml) adicionou-se dicarboxilato de dietilo (3,82 ml; 0,024 m) em diclorometano (10 ml) durante 10 minutos à temperatura ambiente.

Após abrandamento da exotermia inicial, a mistura foi agitada durante 3 dias. O resíduo após evaporação foi tratado com HCl 3N.

Adicionou-se éter e as duas camadas resultantes foram separadas.

A camada de éter foi lavada duas vezes com HCl 3N. As camadas de

HCl combinadas foram basificadas com amónia sendo então agitadas com éter (3 porções). As camadas de éter foram lavadas bem com água. A camada de éter final foi seca sobre sulfato de magnésio.

O óleo após evaporação foi dissolvido em etanol quente e foi acidificado com HCl etanólico. O solvente foi evaporado para dar origem a uma espuma que solidificou quando triturada com éter.

Adicionou-se uma pequena porção de etanol e o sólido foi separado por filtração. O líquido mãe proporcionou 0,67 g de produto o qual foi recristalizado a partir de etanol para dar origem ao composto do título sob a forma de triclorohidreto, p.f. >177°C.

Encontrados: C, 54,45; H, 6,69; N, 10,92%. C. H _ON.0.3HCL.H„O z J Z o 4 ώ requere C, 54,82; H, 6,6; N, 11,12%.

Exemplo 3

1-f 2-Metoxifenil)-4-Γ2-(l-pirrolidinil)-2- (fenil)etillpiperazina

Uma mistura de 1-(2-hidroxi-2-feniletil)-4-(2-metoxifenil)-piperazina (5,65 g; 0,018 m), trifenilfosfina (5,69 g, 0,022 m) e pirrolidina (15 ml; 0,18 m) em diclorometano (100 ml) foi agitada a 0,5°C e foi adicionada durante 5 minutos uma solução de dicarboxilato de dietilo (3,8 ml, 0,024 m) em diclorometano (5 ml). A solução amarela resultante foi agitada à temperatura —21—

ambiente durante 48 horas. 0 resíduo por evaporação foi dividido entre éter e ãcido clorídrico aq. 3N. As camadas de HC1 combinadas foram lavadas com éter sendo então basificadas com amónia e agitadas com 3 porções de éter. As camadas de éter foram lavadas bem com água e secas sobre sulfato de magnésio para dar origem a um óleo que foi cromatografado para dar origem a 0,96 g do composto do título. 0 óleo crú em etanol foi acidificado com cloreto de hidrogénio etanólico. 0 solvente foi evaporado, e a espuma residual solidificou quando triturada com etanol e éter. 0 sólido foi recristalizado a partir de etanol para dar origem ao composto do título sob a forma de diclorohidreto (0,45 g), p.f. 214-18°C (d).

Exemplo 4 l-(2-Metoxifenil)-4-Γ2-(lH-imidazol-l-il)-2-(4-fluorofenilletill-¹ piperazina

Cloreto de tionilo (1,25 g, 0,82 ml) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de l-[2-hidroxi-2-(4-fluorofenil]-4-(2-metoxifenil)-piperazina (2,31 g, 7 mmol) em DMF (15 ml) mantida abaixo de 15°C por arrefecimento com gelo. Deixou-se a solução repousar à temperatura ambiente durante 0,5 horas e adicionou-se imidazole (4,76 g, 70 mmol). A mistura foi aquecida até 80°C durante 1,5 horas, sendo então arrefecida, diluida com água e extraida para acetato de etilo. O extracto foi lavado com água, seco sobre Na SO. e evaporado. O resíduo foi dissolvido em etanol (15 ml) e acidificado com HCl-etéreo para precipitar o composto do título sob a forma de clorohidreto (1,58 g), p.f. 242-243°C.

22Exemplo 5 (a) 1-(2-Metoxifenil)-4-Γ2-feni1-2-(ΙΗ-benzimidazol-l-il)-1-oxoetillpiperazina

Uma mistura de hidreto de sódio (0,47 g de dispersão a 80%) em dimetil formamida seca (10 ml) a 0-5°C foi tratada com benzimidazole (1,584 g) e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Adicionou-se uma solução de 1-(2-metoxifenil)-4-(2-cloro -l-oxo-2-feniletil)piperazina (4,624 g) em DMF seca (20 ml) e a mistura foi agitada a 90 °C durante 5 horas e em seguida à temperatura ambiente durante a noite. A suspensão foi filtrada e o solvente foi evaporado sob vácuo. 0 resíduo, em diclorometano foi lavado bem com ãgua e seco sobre sulfato de magnésio, para dar origem a 6 g de um óleo. 0 produto crú foi purificado por cromatografia luminosa de coluna para dar origem ao composto do título (2,4 g).

(b) l-f2-metoxifenil)-4-Γ2-fIH-benzimidazol-l-il)-2-feniletillpiperazina

1-(2-metoxifenil)-4-[2-fenil-2-(IH-benzimidazol-l-il)-1-oxoetil]piperazina (9,4 g) em 50 ml de tetrahidrofurano seco foi tratada com borano-dimetilsulfureto em THF (100 ml de solução 2,0 M) durante 30 minutos sendo então aquecida até refluxo. Após 3 horas sob refluxo seguindo-se agitação durante a noite â temperatura ambiente a mistura foi arrefecida até 0-5°C. Ácido clorídrico concentrado (50 ml) foi adicionado durante 30 minutos e a mistura foi agitada a 90°C durante 1 1/2 horas, e em seguida à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado, sendo o resíduo dividido entre água e éter dietíli co e sendo a camada aquosa extraida com éter. As camadas de éter foram lavadas com água e evaporadas para dar origem a um sólido que recristalizou a partir de ciclohexano para dar origem ao composto do título (3,85 g) que foi convertido no seu clorohidreto, p.f. 196-201°C.

Exemplo 6

1-(2-Metoxifenil)-4-r2-fenil-2-f4-fenil-lH-imidazol-l-il)etilipiperazina

Borano-sulfureto de metilo 2,0 M em THF (45 ml) foi adicionado durante 45 minutos a uma solução de 1-(2-metoxifenil)-4-(l-oxo-2-fenil-2-(4-fenil-lH-imidazol-l-il)etil]piperazina (4,0 g, 0,009 m, preparada de um modo análogo ao do método do Exemplo 5a) em THF seco (30 ml) à temperatura ambiente, e a mistura foi então submetida a refluxo durante 24 horas. A mistura arrefecida foi tratada com HCl concentrado (25 ml) gota a gota

-24durante 30 minutos e a suspensão branca resultante foi então aquecida a 90 °C durante 4 horas. Após posterior repouso durante 48 horas a mistura foi filtrada. O sólido branco foi lavado com HCl 6N e seco, sendo então recristalizado a partir de etanol para proporcionar o composto do título sob a forma de triclorohidreto (1,425 g) , p.f. 233-36°C (d).

Exemplo 7 (R) -Γ1-(2-Metoxifenil)-4-(2-feni1-2-hidroxietil)piperazinal

2-Metoxifenilpiperazina (19,84 g, 0,103 m) em acetonitrilo seco (150 ml) foi submetida a refluxo com óxido de (R)-estireno (12,4 g, 0,104 m) . O resíduo obtido por evaporação foi cromatografado sobre sílica usando acetato de etilo como eluente para dar origem a duas fracções principais. A primeira fracção (4,3 g) continha algum óxido de estireno, o qual foi removido por extracção com ácido-base para dar origem a 3,55 g de composto do título puro. A segunda fracção (9,5 g) era constituida por 95% do composto do título e aproximadamente 5% do regioisómero.

(S) -Γ1-(2-Metoxifenil)-4-(2-(lH-imidazol-l-il)-2-feniletil·)piperazinal isómero puro referido anteriormente (3,55 g, 0,0114 m) foi misturado em diclorometano (100 ml) com trifenilfosfina (3,59 g, 0,014 m) e imidazole (9 g, 0,132 m) . A solução foi tratada durante 8 minutos com dicarboxilato de dietilo (2,6 ml) em diclorometano. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias sendo então evaporada. O resíduo foi dissolvido

em éter dietílico (150 ml)	e lavado	com	água. A	camada de	éter
foi então agitada com HCl	6N (3 X	100	ml) . As	camadas de	HCl
combinadas foram lavadas	com éter.	As	camadas	de HCl :	foram
arrefecidas e basificadas	com 0,880	de	amónia,	e agitadas	com

éter (3 χ 100 ml). Os extractos de éter foram lavados com ãgua e secos sobre sulfato de magnésio, para dar origem a 6,7 g de um óleo. 0 óleo foi dissolvido em etanol (150 ml) a 70°C e acidificado em HCl etanólico. O sólido que precipitou ao arrefecer foi separado por filtração para dar origem ao monohidrato de triclorohidreto, p.f. 193-197°C, [a]²³ -27°.

Exemplo 8 (S)-Γ1-(2-Metoxifenil)-4-(2-fenil-2-hidroxietil)piperazina)

2-Metoxifenilpiperazina (17,4 g, 0,0906 m) em acetonitrilo seco (150 ml) foi submetida a refluxo durante 24 horas com óxido de (S)-estireno (10,84 g, 0,09 m) . O resíduo obtido por evaporação foi tratado por extracção com ãcido-base para remover óxido de estireno não reagido para dar origem a 28 g do álcool crú sob a forma de uma mistura de regioisómeros que foi purificar da por cromatografia sobre sílica, usando hexano-acetato de etilo . 23

1:1, para dar origem a 16,5 g de isomero puro, [a] +56°C.

(R)-Γ1-(2-Metoxifenil)-4-(2-(lH-imidazol-l-il)-2-feniletil)piperazina)

O isómero puro referido anteriormente (5,15 g, 0,0165m) foi misturado em diclorometano(100 ml) com trifenilfosfina (5,21 g, 0,02m) e imidazole (13 g, 0,2 m) . A solução foi tratada durante 10 minutos com dicarboxilato de dietilo (3,8 ml) em

diclorometano (5 ml). A solução foi agitada 3 dias à temperatura ambiente sendo então evaporada. O resíduo foi dissolvido em éter (200 ml) e lavado com água. A camada de éter foi então agitada com HCl 8N (3 x 100 ml). As camadas de HCl combinadas foram agitadas com éter. A camada de HCl foi arrefecida, e basifiçada com 0,880 de amónia, sendo então agitada com éter. Os extractos de éter foram lavados com ãgua e secos sobre sulfato de magnésio, para dar origem a 6,8 g de um óleo. Este foi dissolvido em etanol quente, acidificado (EtOAc-HCl), recristalizado a partir de etanol quente para dar origem ao composto do título sob a forma . 23 de monohidrato de tnclorohidreto, p.f. 192-195°, [a] _D + 27°.

Exemplo 9

1-(2-Metoxifenil)—4 — Γ 3 — (lH-imidazol-l-il)-3-fenil)propillpiperazina

Cloreto de tionilo (0,88 ml) foi adicionado gota a gota a uma solução arrefecida pelo gelo de 1-(2-metoxifenil)-4-(3-hidroxi-3-fenil)piperazina (2,45 g, 7,5 mmol) em DMF seca (15 ml). Deixou-se a solução repousar durante 0,5 horas adicionando-se então imidazole (5,1 g, 75 mmol) numa porção. A mistura foi aquecida até 80°C durante 1,5 horas, diluida com ãgua e extraída com acetato de etilo. O extracto foi seco (Na₂SO₄), evaporado e o resíduo foi cromatografado sobre sílica usando 5% de metanol em clorofórmio como eluente para dar origem ao produto sob a forma de um óleo (0,55 g). A base foi acidificada com -HBr etanólico e precipitar o composto do título sob a forma de tribromohidreto 0,46 g, p.f. 224-226°C.

dissolvida em etanol (5 ml), diluida com éter (3 ml) para

-2Ί-

Exemplo 10 _l-(2-Metoxifenil) -4-f2-(4-metil-lH-imidazol-l-il) -2-fenil)etillpiperazina

O composto do título foi preparado seguindo o processo do Exemplo 2 usando 4-metilimidazole em vez de 2-metilimidazole. O produto foi convertido no seu monohidrato de triclorohidreto,

p.f. 200-205°C. (Encontrados C, 54,5; H, 6,48; N, 11,04% C Η N O.3HCl.Hf2° ^re3^{uere C}' 54,82; H, 6,60; N, 11,12%).

Exemplo 11

5-(3-(4-(2-Metoxifenil)piperazin-l-il)-1-fenilpropil)-3-metil-l,2,4-oxadiazole

Uma solução de acetamidoxima (0,65 g, 8,7 mmol) em tetrahidrofurano (20 ml) foi adicionada a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (0,35 g, 60% de dispersão em óleo, 8,7 mmol) em tetrahidrofurano (10 ml). A mistura da reacção foi aquecida sob refluxo durante 1 hora e adicionou-se gota a gota uma solução de 4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il)-2-fenilbutanoato de metilo (2,68 g, 7,3 mmol) em tetrahidrofurano. A mistura da reacção foi aquecida sob refluxo durante mais 2 horas. A mistura da reacção arrefecida foi tratada com ãgua (80 ml) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo aquoso foi lavado com acetato de etilo e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com ãgua. A fase orgânica foi seca (MgSC>₄) , concentrada e cromatografada sobre gel de sílica, fazendo-se a eluição com acetato de etilo:hexano (2:1) para proporcionar um óleo. O óleo foi dissolvido em acetonitrilo e acidificado com cloreto de hidrogénio etéreo para dar origem ao composto do título sob a forma de diclorohidreto, cristais incolores, p.f. 185,9-191,8°C.

Exemplo 12

5— Γ 2 — (4-Metoxifenil)piperazin-l-il)-1-feniletill-3-metil-l,2,4-oxadiazole

Uma solução de acetamidoxima (0,90 g, 12,1 mmol) em tetrahidrofurano (50 ml) foi adicionada a hidreto de sódio (0,74 g, dispersão a 60% em óleo, (11,1 mmol) em tetrahidrofurano (10 ml). A mistura da reacção foi então aquecida sob refluxo durante 1 hora e adicionou-se uma solução de 3-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)-2-fenilpropanoato de metilo (3,58 g, 10,1 mmol) em tetrahidrofurano (50 ml). A mistura da reacção foi aquecida sob refluxo durante 0,5 hora, deixada arrefecer sendo então vertida para água (100 ml). O tetrahidrofurano foi removido sob pressão reduzida e o resíduo aquoso foi lavado com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas (MgSO^) e concentradas para proporcionar um óleo amarelo (2,12 g). O óleo foi cromatografado sobre gel de sílica, fazendo-se a eluição com acetato de etilo:hexano (1:1) para proporcionar um sólido amarelo claro (1,40 g). O sólido (0,50 g) foi dissolvido em acetato de etilo e adicionou-se uma solução de ácido maleico (0,153 g) em acetato de etilo para proporcionar o composto do título sob a forma de um maleato (0,39 g), p.f. 151,2 a 151,6°C.

Claims

Reivindicações

I^a. - Processo para preparar um composto da fórmula

R

R

N-R (I) ou um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável, em que

A é uma cadeia alquileno de 1 a 2 átomos de carbono substituída facultativamente por um ou mais grupos alquilo inferior,

R é hidrogénio ou alquilo inferior,

R é um radical arilo ou heteroarilo,

R é um radical heterocíclico mono- ou bicíclico,

R é hidrogénio ou alquilo inferior e

R é um radical arilo ou heteroarilo;

caracterizado por compreender:

(a) a alquilação de uma piperazina da fórmula ϊί· (II) τ · · (onde R e R são tal como foram definidos anteriormente) com um agente de alquilação que proporciona o grupo 'cr³-a(III)

12 3 _ ...

(onde R , R , R e A sao tal como foram definidos anteriormente);

ou (b) a redução de uma amida da fórmula \

,2^Z ^cR³-a¹-co /à n-r² (VI)

1 2 3 4 . .

(onde R, R , R , R e R são tal como foram definidos anterior1 mente e A é metileno substituído facultativamente por um ou dois grupos alquilo(inferior);

ou (c) a reacção de um composto heterocíclico da fórmula R H
2 1 .2 ou R H (onde R é um radical heteroanlo e R é tal como foi

-31definido na reivindicação 1) com respectivamente um composto da fórmula ou

2 4

R .CHYR -A-N N-R ₁ 3 4

R .CHYR -A-N N-R v_/ (VHIa) (VlIIb)

1 2 3 4 - . .

(onde R, R , R , R , R e A sao tal como foram definidos anteriormente e Y é um grupo separável);

ou (d) a ariiação ou heteroarilação de um composto da fórmula .1· ^Rx ₃

CR³-A-N NH

2^ZR ou (e) a reacção de um composto tendo o anião (IX)

-321· <Ξ) .CH.A-N ¹ 4 N-R* (X) com um composto da fórmula

R²x (XI) onde X é um grupo separável que é activado para um deslocamento nucleofílico;

ou (f) a formação de um anião de um composto da fórmula

CHR~ (III)

12 3 (onde R , R e R são tal como foram definidos anteriormente) e reacção com um composto da fórmula

CR -A-X (III)

1 2 3 4 . .

(onde A, R, R , R , R e R são tal como foram definidos anteriormente e X é um grupo separável);

ou

-33(q) a ciclização de um composto da fórmula \ 3

CR -A-N

N-R (XV) (onde A, R, 2' te e R e

13 4 . .

R , R e R são tal como foram definidos anteriormenum grupo não ciclizado que é um precursor de um radical heterocíclico mono ou bicíclico;

ou (h) a conversão de uma base da fórmula (I) num seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável;

OU (i) a conversão de um sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I) numa base livre.

2^. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A ser -CH,- ou -CH CH -.
3§. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por R ser um radical fenilo ou naftilo substituido

U facultativamente por um ou mais substituintes alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio, haloalquilo(inferior), nitro, amino, alquil(inferior)-amino, di-alquil(inferior)-amino, fenilo, halofenilo, alquil(inferior)-fenilo ou alcoxi(inferior)-fenilo.

í

I

-344®. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindi. 2 . .

cações 1 a 3, caracterizado por R ser piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, benzimidazolilo, oxadiazolilo, imidazolidinilo, oxazolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo ou azepinilo substituídos facultativamente.
5®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o produto ser

1-(2-metoxifenil)-4-[2-1H-imidazol-l-il)-2-(fenil)etil]piperazina ou

1-(2-metoxifenil)-4-[2-(2-metil-[1H]imidazol-l-il)-2-fenil)etil]piperazina ou

1-(2-metoxifenil)-4-[2-(1-pirrolidinil)-2-(fenil)etil]piperazina ou

1-(2-metoxifenil)-4-[2-(lH-imidazol-2-(4-fluorofenil)etil]piperazina ou

1-(2-metoxifenil)-4-[2-fenil-2-(4-fenil-lH-imidazol-l-il)etil]piperazina ou

1-(2-metoxifenil)-4-[2-(ΙΗ-benzimidazol-l-il)-2-feniletil]piperazina ou (S)-[1-(2-metoxifenil)-4-(2-(1H-imidazol-l-il)-2-feniletil)piperazina ou (R)-[1-(2-metoxifenil)-4-[2-(1H-imidazol-l-il)-2-feniletil]piperazina ou

-351-(2-metoxifenil)-4-[3-(lH-imidazol-l-il)-3-fenil)propil]piperazina ou l-(2-metoxifenil)-4-[2-(4-metil-lH-imidazol-l-il)-2-fenil)etil]piperazina ou

5-(3-(4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il)-1-fenilpropil)-3-metil-1,2,4-oxadiazole ou

5-[2-(4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il)-1-feniletil]-3-metil-1,2,4-oxadiazole ou um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável.
6S. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se levar um composto da fórmula I tal como foi definido na reivindicação 1 ou um seu sal de adição de ácidor farmaceuticamente aceitável a associar-se com um veículo farmaceuticamente aceitável.
7-. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o ingrediente activo ser preparado por um processo de acordo com a reivindicação 1.

Lisboa, 1 de Outubro de 1991