PT99051B

PT99051B - Processo para a preparacao de formoterol e de compostos com ele relacionados e seus derivados

Info

Publication number: PT99051B
Application number: PT99051A
Authority: PT
Inventors: Edib Jakupovic; Jan William Trofast; Lena Katarina Mansson
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1990-09-26
Filing date: 1991-09-25
Publication date: 1999-02-26
Also published as: SE9003057D0; HUT65912A; EE02979B1; EP0550612A1; CA2091343A1; LTIP1715A; LV10770A; ATE134990T1; LV10770B; LT3813B; NO931058D0; IS3756A7; FI111714B; JP2801401B2; HU9300867D0; GR3020134T3; FI931333A0; PL166434B1; NO931058L; CZ284256B6

Description

DIRECÇÃO DE SERVIÇOS DE PATENTES

Classificação Interna □ INSTITUTO NACIONAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

CAMPO DAS CEBOLAS, 1100 LISBOA TÊL.: 88851 51 /2/3TELEX: 18356 INPI TELEFAX: 875308

FOLHA DO RESUMO (Continuação)

Modalidade e n.° θ T D Data do ped ido (22)

Resumo (continuação) (57)

NÂO PREENCHER AS ZONAS SOMBREADAS formando-se um fumara to do composto, citado antes, separand.o-se depois os racematos por cristalização. A hidrogenólise dos grupos protectores benzilo presentes no composto de fórmula V permite a obtenção de compostos de fórmula geral I como, por exemplo, o fcrmoterol e cerros compostos com ele relacionados.

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE FORMOTEROL

E DE COMPOSTOS COM ELE RELACIONADOS

E SEUS DERIVADOS

As tra

Ref⁴: D 1084-1 PT

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a um processo melhorado e simplificado para a preparação de formoterol e de compostos com ele relacionados e seus derivados e aos seus sais de fumarato aceitáveis sob o ponto de vista farmacológico e farmacêutico e/ou ainda os seus produtos de solvatação. A presente invenção também diz respeito aos novos compostos definidos na reivindicação 9. O formoterol é um broncodilatador muito selectivo e de longa acção. Os agonistas dos adrenorreceptores B2 absorvidos por inalação têm a administração de escolha para a terapêutica sintomática das doenças obstrutivas das vias aéreas.

Antecedentes da Invenção

A administração por inalação permite libertar a dose directamente nas vias aéreas. Por esta via de administração é possível fornecer uma pequena dose e, portanto, minimizar os

efeitos secundários indese^ados. Os inconvenientes dos broncodilatadores correntemente comercializados são a sua relativamente curta duração de acção. Os estudos com formoterol, absorvido por inalação, demonstraram a sua duração muito maior do que a de qualquer outro broncodilatador do mercado. Mediante a utilização de um composto com longa duração de acção é possível evitar a asma nocturna, que frequentemente é causadora de ansiedade e debilidade considerável nos doentes. 0 formoterol diminui a vigília nocturna. 0 formoterol está registado desde 1986 no Japão para administração oral.

O formoterol apresenta dois átomos de carbono assimétricos na molécula. É utilizado sob a forma de fumarato de um dos dois pares de enantiómeros possíveis do álcool 3-formamido-4-hidroxi-cc- [ N- (l-metil-2- (p-metóxifenil) -etil]-amino-metil]-benzilico. 0 formoterol é constituído por isómeros que têm a configuração RR + SS.

Primeiramente o formoterol foi descrito num pedido de patente de invenção japonesa (Yamanouchi Pharmaceutical, ~ a

Japao, n 13 121, com prioridade de 5 de Fevereiro de 1972, a prioridades relacionadas japonesas n 39 416, de 19 de Abril de 1972, 51 013 de 23 de Maio de 1972 e 52 925 de 27 de Maio de 1972). A patente correspondente na Alemanha é a DE 2 305 092.

A patente de invenção alemã DE 2 366 625 descreve alguns derivados do álcool α-aminometilbenzílico que são • ζ \ compostos intermédios para a preparação de produtos finais úteis como broncodiIatadores. 0 Exemplo 3, ai descrito, refere a preparação do álcool 3-formamido-4-hidróxi-a-(N-benzil-N-isopropilaminometi1)-benzílico .

As vias de síntese cujas descrições foram publicadas até ao presente, para o formoteroi, envolvem uma reacção de substituição nucleófila de uma amina com uma bromocetona de acordo com:

A redução do grupo nitro é realizada ou por Fe/HCl ou por Sn/HCl seguida da formilação com·uma mistura de ácido fórmico e anidrido acético. A presença de anidrido acético mostrou a formação de alguns produtos acetilados indesejados. A fase de separação dos dois pares de enantiómeros é demorada e requer diversas recristalizações para se obter um produto de pureza suficiente.

pedido de patente de invenção japonesa (data de prioridade de 31 de Maio de 1973) descreve um em que uma cetona substituída é submetida a alquilação

50012-040 processo redutiva com uma amina apropriada.

A patente de invenção espanhola n 2 005 492 (S.A.

Lasa Laboratorios) descreve um processo para a síntese de formoterol caracterizada por uma reacção de acoplamento entre 3-formamido-4-benzilóxifeniloxirano e 2-(4-metóxifenil)-1-metil-etilamina desprotegida e seguida por alguns passos demorados e com alguns inconvenientes (utilização de éteres coroa, ácido

fluorídrico,	dissolventes	como	o benzeno e	o cloreto de	metileno
que causam	problemas	de	ambiente e	de saúde	, ácido
fórmico(anidrido acético,	etc)	até abtenção	do produto	final.
	A síntese	de	formoterol	e de	compostos

estreitamente relacionados também foi referida em Chem. Pharm. Buli. , 25 (6_) , ( 1977) 1368-1377, em que os álcoois 3-nitro-4-benzilóxi-α-(aminometil-N-substituído)-benzílicos são utilizados como intermédios principais. O uso de Nickel—Rney para a redução do grupo nitro foi rejeitado devido à dificuldade na obtenção de produtos puros sem um passo cromatográfico. Contudo, o processo geral para a preparação de álcoois 3-amino-4-benzilóxi-a-(aminometil-N-substituído)-benzílicos, indicados na página 1373 do referido documento, envolve um passo de cromatografia em coluna demorada e inconveniente, sobre gel de sílica utilizando como eluente benzeno/acetato de etilo.

Existe uma grande vontade de sintetização de fumarato de formoterol, sob a forma de dí-hidrato, por um

processo simples causando pequenos inconvenientes de ambiente, por exemplo, pela eliminação de dissolventes como o benzeno.

Breve Descrição da Invenção

A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de compostos de fórmula geral

3H ;h.

-OCH:h-ch₂-j\-ch-ch₂NH

Í;ho na qual

R]_ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 5 átomos de carbono;

R

I

A representa um grupo de fórmula geral -N⁺- na qual R representa um átomo de Hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 5 átomos de carbono e R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com a 5 átomos de carbono; ou ura grupo de fórmula

geral -N- na qual R tem o significado definido antes, ou os seus fumaratos e/ou os seus produtos de solvatação, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, sob a forma de racematos puros ou de uma mistura dos quatro isómeros mediante:

para se obter o composto de fórmula IV

b) redução e formilação do composto de fórmula para se obter o composto de fórmula V

IV

composto

d) extracção de fórmula V;

da base do racemato pretendido do

e) hidrogenólise dos grupos protectores de benzilo, da base referida do composto de fórmula V para se obter um composto de fórmula geral I na qual A representa um

H

I grupo -N- e representa um átomo de hidrogénio e, eventualmente,

f) formação de um fumarato e/ou um produto de solvatação de um composto de fórmula geral I e, eventualmente,

g) quando

A representa um grupo de fórmula geral -N⁺- na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 5 átomos de carbono e R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, de cadela linear ou ramificada, com 1 a 5 átomos de carbono; ou um grupo de fórmula geral -N- na qual R representa um grupo alquilo, de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 5 átomos de carbono e R]_ tem o significado definido antes, mediante alquilação do composto obtido no passo e) ou f).

Outro aspecto da presente invenção refere-se a novos compostos de fórmula geral

R· 0f

NH

CHO

-OCH í¹) na qual

Rl representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, com la 5 átomos de carbono,

R

A representa um grupo de fórmula geral -N⁴’^2 na qual

R representa um grupo alquilo, de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 5 átomos de carbono e

R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 5 átomos de carbono;

R ou um grupo de fórmula geral -N- na qual R tem o significado definido antes, ou os fumaratos e/ou os seus produtos de solvatação aceitáveis em farmácia, sob a forma de racematos puros ou da mistura dos quatro isómeros.

*

Descrição Pormenorizada da Presente Invenção composto inicial· de fórmula (II), óxido de 4-benzilóxi-3-nitro-estireno-(4-benzilóxi-3-nitro-feniloxirano) prepara-se de acordo com o método descrito em J, Med. Chem., 17, (1979) 49, por C. Kaiser et al. .

De acordo com a presente invenção o formoterol, isto é, o composto de fórmula geral I na qual R e Rj. representam, cada um, um átomo de hidrogénio prepara-se mediante a) reacção do composto de fórmula II com o composto de fórmula

na presença de um dissolvente como, por exemplo, álcoois inferiores, à temperatura de refluxo, ou na ausência de um dissolvente, a uma temperatura de preferência compreendida entre 80’ e 120’C para se obter o composto de fórmula

ch₂-o-

CHIV

b) redução e formilação do composto de fórmula IV para se obter o composto de fórmula V, quer através de uma reacção em um passo como, por exemplo, Níquel de Raney/ácido fórmico ou mediante uma reacção em dois passos (redução catalítica do grupo nitro, por exemplo, com platina no seio de um dissolvente polar como, por exemplo, álcoois e/ou ésteres, de

Α preferência óxido de platina em metanol ou com maior preferência platina sobre carvão em acetato de etilo, para se obter o composto de fórmula IVa, seguida de formilação, por exemplo com um excesso de 6-10 vezes de ácido fórmico. 0 passo de formilação realiza-se, de preferência, a uma temperatura compreendida entre

20’ e 90’C durante 1 a 24 horas. A mistura dos dois racematos do composto de fórmula V (RR + SS e RS + SR, respectivamente) é separada depois do seguinte modo:

c) transformação da base aminica em o seu fumarato para separação por cristalização fraccionada num sistema de dissolventes constituído por acetato de etilo, acetato de isopropilo e/ou metilisobutilcetona. Um sistema muito eficaz baseia-se num sistema de dissolventes que também contém pequenas quantidades (de preferência menos de 15%) de dissolventes mais polares do que os dissolventes que se acabou de mencionar, tais como dimetilformamida, dimetilsulfóxido e/ou metanol. Um sistema dissolvente preferido contém acetato de etilo e uma pequena quantidade de dimetilformamida, dimetilsulfóxido ou metanol. A presença de um dissolvente como a dimetilformamida é muito importante para aumentar a solubilidade e, portanto, melhorar a pureza do diastereómero pretendido.

Passo e) é uma hidrogenólise vulgar de protecção dos grupos benzilo da base amina de fórmula geral V realizada de uma forma convencional, com platina, paládio ou níquel como catalisadores em um dissolvente polar como, por exemplo, etanol,

V.

isopropanol ou acetato de etilo ou uma mistura dos referidos dissolventes, a uma temperatura e pressões normais ou altas. Pode realizar-se uma simples cristalização da base de formoterol por meio de isopropanol ou, de preferência, por meio de uma mistura isopropanol/água, em relação com este passo, como um processo de transformação. A referida cristalização deve ser realizada a uma temperatura tão baixa quanto possível, por exemplo, inferior a 45’C.

formoterol pode depois ser transformado, no Passo f), no seu fumarato e/ou produto de solvatação e cristalizado num dissolvente polar, isopropanol, etanol, etc., contendo um pouco de água (2 a 25%, de preferência 20%) para se obterem propriedades no estado sólido adequadas para o composto (hidrato), para o procedimento de micronização. Os compostos existem usualmente sob a forma de produtos de solvatação (hidratos) proporcionando a possibilidade de arranjos cristalográficos diferentes (polimorfismo).

Os dissolventes podem ou não ser completamente evaporados em cada passo do processo. De preferência, por razões técnicas, não se evaporam os dissolventes.

No caso de R, na fórmula geral I, representar ura grupo alquilo, de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 5 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, é necessário um passo subsequente g) no qual o composto obtido no passo e) ou no passo f) é alquilado de uma forma convencional, por exemplo substituição nucleófila com halogenetos de alquilo ou por alquilação redutiva.

De preferência, o símbolo R no composto de fórmula geral I representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, de cadeia linear, com 1 a 3 átomos de carbono.

Exemplos

A presente invenção invenção ficará melhor ilustrada mas não limitada pelos exemplos seguintes:

Métodos de teste

A pureza dos compostos sintetizados foi determinada por sistema HPLC (cromatografia líquida de alta resolução), com detecção por (JV utilizando uma coluna LiChrosphere RP Select B 5 um (125 x 4 mm), com as condições seguintes:

Sistema A:

Fase móvel

CH3CN: tampão de fosfato de pH 4,95 (55:45)

Comprimento de onda de detecção : 280 nm

Caudal

1,0 ml/minuto

Tempo de retenção em minutos

Sistema B

Fase móvel

Comprimento de onda de detecção

Caudal

Tempo de retenção em minutos

Sistema C

Fase móvel : II 4,8; III 1,9; IV 15 (RR,SS) 17 (RS,SR); IVa 6,7; V 5,5 : CH3CN: etanol: tampão de fosfato, pH 4,95 (24:16:60) : 280 (220) nm : 1,0 ml/minuto

: V 40	(RR,SS) 48	(RS,SR)
: CH3CN	: etanol:	acetato de	amónio
0, 1M	em ácido acético	0,1M
(11:11:78)

Comprimento de onda de detecção : 280 nm

Caudal : 0,8 ml/minuto

Tempo de retenção em minutos : 18,7

As reacções foram seguidas continuadamente com HPLC e os dados recolhidos para rendimento e pureza foram retirados directamente do cromatograma, a menos que indicado de outro modo.

Preparação

Síntese de IV (passo a))

Agitaram-se óxido de 4-benzilóxi-3-nitro-estireno (II, 0,5 mole, 135,8 g) e p-metóxifenil-2-benzilaminopropano (III, 0,55 mole, 140,5 g), sob atmosfera de azoto à temperatura de 90*C, durante 69 horas na ausência de dissolvente. O xarope escuro (267,0 g) era constituído por 94% do composto IV com uma relação de diastereómeros de 43:57 (Sistema A).

Síntese de V (passo b))

Método A (dois passos). 0 xarope escuro (IV, 133,4 g) em 1,5 litros de metanol foi hidrogenado sobre 1,5 g de PtO2 XH2O, a uma pressão de 2 a 4 bar durante 3 horas. Obteve-se o composto IVa com uma pureza de 91% (Sistema A). Mediante filtração e evaporação do dissolvente, seguida da adição de um excesso de sete vezes de ácido fórmico, obteve-se, após repouso durante 24 horas à temperatura de 20’C, o composto V, com uma pureza de 87% de V (Sistema A) após evaporação. A mistura reaccional foi utilizada sem mais purificação.

Alternativa da síntese de IV e V

Agitaram-se óxido de 4-benzilóxi-3-nitro-estireno (II, 164 mole, 44,5 kg) e p-metóxifenil-2-benzilaminopropano (III, 179 mole, 45,8 kg) sob atmosfera de azoto e à temperatura de 90°C durante 65 horas, na ausência de dissolvente. Ao xarope escuro dissolvido em 350 litros de acetato de etilo adicionaramse 5,6 kg de platina sobre carvão. A hidrogenação com hidrogénio gasoso deu, após evaporação do dissolvente, um sólido oleoso de

V, com	uma	pureza de	91,3%.	0 produto	foi utilizado	sem	outra
purificação.
Método B	(um	passo)
		Submeteu-	se a	refluxo t	durante 1 hora	o	xarope
escuro	(IV,	5,0 g),	5 g de	Níquel de	Raney e 50 ml	de	ácido

fórmico aquoso a 75% v/v. Filtrou-se a mistura e diluiu-se com água o filtrado e as lavagens e extraiu-se co clorofórmio. Lavaram-se os extractos com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com água e secaram-se com sulfato de sódio. O resíduo oleoso foi cromatografado numa coluna de

sílica utilizando como eluente éter do petróleo (4O’-6O’C)/ /acetato de etilo a 7,5:6 obtendo-se 1,8 g do composto V puro.

Separação dos diastereómeros (passo c))

A 72,5 g (0,62 mole) de ácido fumárico, dissolvidos em 2 litros de metanol, adicionou-se uma mistura reaccional contendo cerca de 1,25 mole do composto V em ácido fórmico. Após a evaporaçãodos dissolventes à temperatura de 50’C, dissolveu-se o xarope castanho em 7,5 litros de acetato de etilo sob aquecimento. Filtraram-se os cristais castanhos claros do fumarato de fórmula geral V formado durante o arrefecimento, lavaram-se com 1 litro de acetato de etilo e secaram-se sob vazio à temperatura de 40’C durante 20 horas. 654,7 g do produto (1,12 mole) apresentaram uma realção de diastereómeros de 84:16 (Sistema B) . Submeteram-se a aquecimento sob refluxo 644,7 g (1,10 mole) do fumarato de fórmula V em 7,5 litros de acetato de etilo e adicionaram-se 750 ml de dimetilformamida, após o que se deixou a solução transparente em repouso durante 4 dias à temperatura ambiente. Formaram-se cristais castanhos claros que se lavaram com 1,5 litros de acetato de etilo e se secaram sob vazio à temperatura de 40°C durante 4 horas, obtendo-se uma relação de diastereómeros de 98,5:1,5. Por repetição do procedimento de recristalização, obteve-se, com bom rendimento, uma pureza racémica do composto de fórmula V próxima de 100% (Sistema B).

Síntese de I

Passo d

A base de formoterol protegida (N,O-dibenzilado) , de fórmula V, foi obtida através de uma técnica de extracção com 2 litros de acetato de etilo/1,5 litros de solução de amoníaco 2M, a partir de 164,1 g (0,28 mole) do fumarato de fórmula V.

Passo e

A hidrogenólise de 0,28 mole do composto V em 2,5 litros de etanol com 16,0 g de paládio a 5% sobre carvão à ~ 2 pressão de 3,2 kg/cm (45 psi) durante a noite deu 78 g (0,23 mole) de formoterol base, com rendimento de 82% e pureza de 99,2%, após filtração e evaporação do dissolvente. A recristalização em 1,1 litros de isopropanol aumentou a pureza para 99,8%. Um procedimento alternativo de recristalização dando ainda maior pureza (maior do que 99,9%) envolve a utilização de uma mistura de isopropanol/água, por exemplo, a 85:15 e manutenção da temperatura tão baixa quanto possível, por exemplo, < 45’C.

Passo f

A 60,6 g de base de formoterol (0,176 mole) em 960 ml de isopropanol e 200 ml de água adicionaram-se 10,21 g (0,088 mole) de ácido fumárico. Obteve-se uma solução transparente após aquecimento. Após repouso à temperatura ambiente filtraram-se os cristais, lavaram-se com 2 x 50 ml de isopropanol e secaram-se sob vazio à temperatura de 45°C durante 2 dias. Formou-se fumarato de formoterol di-hidratado, 69,7 g (0,17 mole), com uma pureza de 99,2% e uma pureza diastereomérica de 99,8% (Sistema C). Ressonância magnética nuclear protónica (Varian VXR 300, dimetilsulfóxido deuterado, deslocamentos químicos em ppm) : -CH(CH₃)- 0,99 (3H, dupleto); -CH(CH₃)- 3,0-3,1 (1H, multipleto); -CH(OH)- 4,60-4,65 (1H, multipleto); -CH₂-NH- 2,75-2,9 (2H, multipleto); -CH(CH₃)-CH₂-2,44-2,5 , 2,75-2,9 (2H, dois muitipletos); ~OCH₃ 3,73 (3H, singuleto); -CHO 9,61 (1H, dupleto); -NH-CHO 8,29 (1H, dupleto).; -CH=CH- 6,49 (1H, singuleto). No espectro de massa com termospray, os fragmentos assinalados confirmaram a estrutura e são m/z 345 (MH⁺, 100%); 327 (MH⁺ - H₂O, 27%); 166 (C₁OH₁5N₃O⁺, 7,2%).

Síntese de fumarato de N.[2-(3-formamido-4-hidróxi-fenil)-2-hidróxi-etil]-N,N-dimetil-n-(p-metóxi-a-metilfeniletil)-amónio

Agitou-se uma mistura de 500 mg de fumarato de formoterol, 200 mg de carbonato de sódio, 5 ml de iodeto de metilo e 50 ml de acetonitrilo, durante a noite à temperatura ambiente. A filtração e evaporação do filtrado forneceu um sólido oleoso que se lavou com clorofórmio, para se obterem 341 mg (rendimento de 66%) do fumarato de N-[2-(3-formamido-421

-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-etil]-N,N-dimetil-N-(p-metóxi-a-metilfeniletil)-amónio não purificado. A recristalização em etanol a 95% deu uma pureza de 98,6% (sistema HPLC: Licrosphere RP Select B, 5 um 129x4 mm, 214 nm, gradiente de eluição desde acetonitrilo/tampão de fosfato (50 mM, pH 3) a 16/84 até acetonitrilo/tampão de fosfato a 70/30 (1 ml/minuto). RMN^H: CH(CH₃)- 1,17 (3H, dupleto); N-CH₃ 3.2 (3H, singuleto); N-CH₃3,3 (3H, singuleto); -CH(CH₃) 4,0 (1H, multipleto); -CH(OH) 5,15,2 (1H, dupleto largo); -CH(OH) 6,1 (singuleto largo); -OCH₃3,76 (3H, singuleto); CHO 8,31 (1H, singuleto); -NHCHO 9,6 (1H, singuleto); -CH=CH- 6,9 (1H, singuleto). O espectro de massa por electrospray apresentou o pico molecular a m/z 373, que estava de acordo com a estrutura proposta.

O novo processo de acordo com a presente invenção difere dos processos conhecidos para a preparação de fumarato de formoterol e seus derivados pelas seguintes características principais:

1. A utilização de um epóxido como composto inicial;

2. Redução e formilação do grupo nitro;

3. Utilização eventual de um codissolvente na separação dos racematos.

O novo processo é mais fácil de aplicar e proporciona um produto final com maior pureza do que os compostos quando são preparados por processos anteriores.

mesmos

Claims

{

isopropanol ou acetato de etilo ou uma mistura dos referidos dissolventes, a uma temperatura e pressões normais ou altas. Pode realizar-se uma simples cristalização da base de formoterol por meio de isopropanol ou, de preferência, por meio de uma mistura isopropanol/água, em relação com este passo, como um processo de transformação. A referida cristalização deve ser realizada a uma temperatura tão baixa quanto possível, por exemplo, inferior a 45“C. 0 formoterol pode depois ser transformado, no Passo f), no seu fumarato e/ou produto de solvatação e cristalizado num dissolvente polar, isopropanol, etanol, etc., contendo um pouco de água (2 a 25%, de preferência 20%) para se obterem propriedades no estado sólido adequadas para o composto (hidrato), para o procedimento de micronização. Os compostos existem usualmente sob a forma de produtos de solvatação (hidratos) proporcionando a possibilidade de arranjos cristalográficos diferentes (polimorfismo). Os dissolventes podem ou não ser completamente evaporados em cada passo do processo. De preferência, por razões técnicas, não se evaporam os dissolventes. No caso de R, na fórmula geral I, representar um grupo alquilo, de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 5 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, é necessário um passo subsequente g) no qual o composto obtido no 14 * passo e) ou no passo f) é alquilado de uma forma convencional, por exemplo substituição nucleófila com halogenetos de alquilo ou por alquilação redutiva. De preferência, o símbolo R no composto de fórmula geral I representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, de cadeia linear, com 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos A presente invenção invenção ficará melhor ilustrada mas não limitada pelos exemplos seguintes: Métodos de teste A pureza dos compostos sintetizados foi determinada por sistema HPLC (cromatografia líquida de alta resolução), com detecção por UV utilizando uma coluna LiChrosphere RP Select B 5 um (125 x 4 mm), com as condições seguintes: Sistema A: Fase móvel CH3CN: tampão de fosfato de pH 4,95 (55:45) Comprimento de onda de detecção : 280 nm 15

Caudal : 1,0 ml/minuto Tempo de retenção em minutos : II 4,8; III 1,9; IV 15 (RR,SS) 17 (RS,SR); IVa 6,7; V 5,5 Sistema B Fase móvel : CH3CN: etanol: tampão de fosfato, pH 4,95 (24:16:60) Comprimento de onda de detecção : 280 (220) nm Caudal : 1,0 ml/minuto Tempo de retenção em minutos : V 40 (RR,SS) 48 (RS,SR) Sistema C Fase móvel : CH3CN: etanol: acetato de amónio 0,1M em ácido acético 0,1M (11:11:78) Comprimento de onda de detecção : 280 nm 16 Caudal : 0,8 ml/minuto Tempo de retenção em minutos : 18,7 As reacçóes foram seguidas continuadamente com HPLC e os dados recolhidos para rendimento e pureza foram retirados directamente do cromatograma, a menos que indicado de outro modo. Preparação Síntese de IV (passo a)) Agitaram-se óxido de 4-benzilóxi-3-nitro-estireno (II, 0,5 mole, 135,8 g) e p-metóxifenil-2-benzilaminopropano (III, 0,55 mole, 140,5 g), sob atmosfera de azoto à temperatura de 90'C, durante 69 horas na ausência de dissolvente. O xarope escuro (267,0 g) era constituído por 94% do composto IV com uma relação de diastereómeros de 43:57 (Sistema A). Síntese de V (passo b)} Método A (dois passos). O xarope escuro (IV, 133,4 g) em 1,5 litros de metanol foi hidrogenado sobre 1,5 g de PtC>2 XH2O, a uma pressão de 2 a 4 bar durante 3 horas. Obteve-se o composto IVa com uma pureza de 91% (Sistema A). Mediante filtração e

evaporação do dissolvente, seguida da adição de um excesso de sete vezes de ácido fórmico, obteve-se, após repouso durante 24 horas a temperatura de 20*C, o composto V, com uma pureza de 87% de V (Sistema A) após evaporação. A mistura reaccional foi utilizada sem mais purificação. Alternativa da síntese de IV e V Agitaram-se óxido de 4-benzilóxi-3-nitro-estireno (II, 164 mole, 44,5 kg) e £-metóxifenil-2-benzilaminopropano (III, 179 mole, 45,8 kg) sob atmosfera de azoto e à temperatura de 90°C durante 65 horas, na ausência de dissolvente. Ao xarope escuro dissolvido em 350 litros de acetato de etilo adicionaram-se 5,6 kg de platina sobre carvão. A hidrogenação com hidrogénio gasoso deu, após evaporação do dissolvente, um sólido oleoso de V, com uma pureza de 91,3%. O produto foi utilizado sem outra purificação. Método B (um passo) Submeteu-se a refluxo durante 1 hora o xarope escuro (IV, 5,0 g), 5 g de Níquel de Raney e 50 ml de ácido fórmico aquoso a 75% v/v. Filtrou-se a mistura e diluiu-se com água o filtrado e as lavagens e extraiu-se co clorofórmio. Lavaram-se os extractos com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com água e secaram-se com sulfato de sódio. O resíduo oleoso foi cromatografado numa coluna de 18

sílica utilizando como eluente éter do petróleo (40°-60*C)/ /acetato de etilo a 7,5:6 obtendo-se 1,8 g do composto V puro. Separação dos diastereómeros (passo c)) A 72,5 g (0,62 mole) de ácido fumárico, dissolvidos em 2 litros de metanol, adicionou-se uma mistura reaccional contendo cerca de 1,25 mole do composto V em ácido fórmico. Após a evaporaçãodos dissolventes à temperatura de 50’C, dissolveu-se o xarope castanho em 7,5 litros de acetato de etilo sob aquecimento. Filtraram-se os cristais castanhos claros do fumarato de fórmula geral V formado durante o arrefecimento, lavaram-se com 1 litro de acetato de etilo e secaram-se sob vazio à temperatura de 40“C durante 20 horas. 654,7 g do produto (1,12 mole) apresentaram uma realção de diastereómeros de 84:16 (Sistema B). Submeteram-se a aquecimento sob refluxo 644,7 g (1,10 mole) do fumarato de fórmula V em 7,5 litros de acetato de etilo e adicionaram-se 750 ml de dimetilformamida, após o que se deixou a solução transparente em repouso durante 4 dias à temperatura ambiente. Formaram-se cristais castanhos claros que se lavaram com 1,5 litros de acetato de etilo e se secaram sob vazio a temperatura de 40°C durante 4 horas, obtendo-se uma relação de diastereómeros de 98,5:1,5. Por repetição do procedimento de recristalização, obteve-se, com bom rendimento, uma pureza racémica do composto de fórmula V próxima de 100% (Sistema B). 19 Síntese de I Passo d A base de formoterol protegida (N,O-dibenzilado), de fórmula V, foi obtida através de uma técnica de extracção com 2 litros de acetato de etilo/1,5 litros de solução de amoníaco 2M, a partir de 164,1 g (0,28 mole) do fumarato de fórmula V. Passo e A hidrogenólise de 0,28 mole do composto V em 2,5 litros de etanol com 16,0 g de paládio a 5% sobre carvão à ~ 2 pressão de 3,2 kg/cm (45 psi) durante a noite deu 78 g (0,23 mole) de formoterol base, com rendimento de 82% e pureza de 99,2%, após filtração e evaporação do dissolvente. A recristalização em 1,1 litros de isopropanol aumentou a pureza para 99,8%. Um procedimento alternativo de recristalização dando ainda maior pureza (maior do que 99,9%) envolve a utilização de uma mistura de isopropanol/água, por exemplo, a 85:15 e manutenção da temperatura tão baixa quanto possível, por exemplo, < 45*C. Passo f A 60,6 g de base de formoterol (0,176 mole) em 960 ml de isopropanol e 200 ml de água adicionaram-se 10,21 g (0,088 20 mole) de ácido fumárico. Obteve-se uma solução transparente após aquecimento. Após repouso à temperatura ambiente filtraram-se os cristais, lavaram-se com 2 x 50 ml de isopropanol e secaram-se sob vazio à temperatura de 45°C durante 2 dias. Formou-se fumarato de formoterol di-hidratado, 69,7 g (0,17 mole), com uma pureza de 99,2% e uma pureza diastereomérica de 99,8% (Sistema C). Ressonância magnética nuclear protónica (Varian VXR 300, dimetilsulfóxido deuterado, deslocamentos químicos em ppm) : -CH(CH3)- 0,99 (3H, dupleto) ; -CH(CH3)- 3,0-3,1 (1H, muitipleto); -CH(OH)- 4,60-4,65 (1H, multipleto); -CH2-NH- 2,75--2,9 (2H, multipleto); -CH(CH3)-CH2-2,44-2 , 5 , 2,75-2,9 (2H, dois mui tipletos) ; -OCH3 3,73 (3H, singuleto); -CHO 9,61 (1H, dupleto); -NH-CHO 8,29 (1H, dupleto).; -CH=CH- 6,49 (1H, singuleto). No espectro de massa com "termospray", os fragmentos assinalados confirmaram a estrutura e são m/z 345 (MH+, 100%); 327 (MH+ - H20, 27%); 166 (C10H15N30+, 7,2%). Síntese de fumarato de N.[2-(3-formamido-4-hidróxi-fenil)-2--hidróxi-etil]-N,N-dimetil-n-(p-metóxi-ot-metilf eniletil)-amónio Agitou-se uma mistura de 500 mg de fumarato de formoterol, 200 mg de carbonato de sódio, 5 ml de iodeto de metilo e 50 ml de acetonitrilo, durante a noite à temperatura ambiente. A filtração e evaporação do filtrado forneceu um sólido oleoso que se lavou com clorofórmio, para se obterem 341 mg (rendimento de 66%) do fumarato de N-[2-(3-formamido-4- -hidróxi-fenil)-2-hidróxi-etil]-N,N-diraetil-N-(p-metóxi-a--metilfeniletil)-amónio não purificado. A recristalização em etanoi a 95% deu uma pureza de 98,6% (sistema HPLC: Licrosphere RP Select B, 5 μπι 129x4 mm, 214 nm, gradiente de eluição desde acetonitrilo/tampão de fosfato (50 mM, pH 3) a 16/84 até acetonitrilo/tampão de fosfato a 70/30 (1 ml/minuto). RMN^H: CH(CH3)- 1,17 (3H, dupleto); N-CH3 3.2 (3H, singuleto); N-CH3 3,3 (3 H, singuleto); -CH(CH3) 4,0 (1H, multipleto); -CH(OH) 5,1-5,2 (1H, dupleto largo); -CH(OH) 6,1 (singuleto largo); -OCH3 3,76 (3H, singuleto); CHO 8,31 (1H, singuleto); -NHCHO 9,6 (1H, singuleto); -CH=CH- 6,9 (1H, singuleto). O espectro de massa por "electrospray" apresentou o pico molecular a m/z 373, que estava de acordo com a estrutura proposta. O novo processo de acordo com a presente invenção difere dos processos conhecidos para a preparação de fumarato de formoterol e seus derivados pelas seguintes características principais: 1. A utilização de um epóxido como composto inicial;
2. Redução e formilação do grupo nitro;
3. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se realizar o passo b) como uma reacção num só passo com níquel de Raney/ácido fármico ou como uma reacção de dois passos compreendendo a redução catalítica do grupo nitro seguida da formilação com ácido fórmico em exces so.

3. Utilização eventual de um codissolvente na separação dos racematos. O novo processo é mais fácil de aplicar e 22 .¾ .¾ mesmos proporciona ura produto final com maior pureza do que os compostos quando são preparados por processos anteriores 23

REIVINDICAÇÕE S 1·- Processo para a preparação de compostos de órmula geral Cr. 3 V-. NH (D na qual rupo a 5 R-, representa um áromo de hidrogénio ou um g alquilo de cadeia linear ou ramificada com I átomos de carbono; 2/'

R A raprssarua um grupo de fórmula gerai -Ν'- ou R -N- em que R represenca um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramifica da com 1 a 5 átonos de carbono; e R9 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 5 átomos de carbono, e dos seus fumaratos e/ou produtos de solvatação, sob a forma de racematos puros ou mistura dos quatro isómeros, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto: a) de se fazer reagir um composto de fórmula O

com um composto de fórmula

(III) 3

para se obter um composto de fórmula ί ii / \V,-v \ i I - '> -CH-CH- -N-CH-CK- // \\ 1- ’ \-/ NC- (IV) b) se reduzir e formular o composto de fórmula IV pa ra se obter um composto de fórmula

(V) c) se formar o fumarato do composto de fórmula V e se separar os racematos por cristalização; d) se extrair a base do racemato pretendido do compos to de fórmula V; e) se hidrogenolizar os grupos protectores benzilo do composto de fórmula V para se obter um composto de fórmula geral H í I na qual A representa um grupo -N- e representa um átomo de.hidrogénio; e 4 f) se formar, eventualmenta, um fumarato e/ou um procuro de solvatação ce um composto de fórmula geral I; e g) se alquilar um ccmposro obtido nos passos e) ou R I f) cuanco A representa um grupo de fórmula geral -N'*- na cual *2 r e Rj representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 5 átomos de carbono; ou A representa um grupo de fórmula ge R I ral -N- na qual R representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada; e R^ tem os significados definidos antes. 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado pelo facto de se realizar o passo a) na presença de um dissolvente, tal como os álcoois inferiores ã temperatura de re fluxo ou sem dissolvente a uma temperatura de preferência compreendida entre 80° e 12Q°C.
4. - Processo de acordo com una qualquer das reivindi cações 1 a 3, caracterizado pelo facto de separarem os racematos per cristalização r.o passo c) em um sistema de dissolventes ccns tituído por acetato de etilo, acetato de isoprepilo e/cu metilisobutilcetor.a.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de se incluir também no sistema de dissolven tes pequenas quantidades de dissolventes mais polares, do que os dissolventes indicados na reivindicação 4, tais como dimetilfor-mamida, dimetilsulfóxido e/ou metanol.
6. - Processo de acordo com a reivindicação S, caracterizado pelo facto de a quantidade do dissolvente mais polar ser, de preferência, inferior a 15%.
7. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6 para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio, ca racterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6 para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R e/ou R2 representam, cada um, um grupo alquilo de ca- 6 6

ceia linear cu ramificada ccm 1 a 5 átomos ce carbono, caractari zadc pelo facto de se utilizarem compostos ancorais correspondera temente subsntuídos. 3 . - Processo de acordo com a reivindicação 1 para a oreoaração de compostos de fórmula geral I na çuai representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 5 átomos de carbono; A representa um grupo R u de tórmula geral -N - na qual R representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 5 átomos de carbono e representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcuilo de cadeia li near ou ramificada com 1 a 5 átomos de carbono; ou A representa R I um grupo de fórmula geral -N- na qual R tem os significados de finidos antes; ou dos seus fumaratos e/ou produtos de solvatação, sob a forma de racematos puros ou da mistura dos quatro isómeros, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo tacto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente SUbStitn f Hnc

7

RESUMO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE FORMOTEROL E DE COMPOSTOS COM ELE RELACIONADOS Ξ SEUS DERIVADOS Descreve-se um processo para a preparação de compostos de fórmula geral í \ *. *A-W-J£o.-ccx ífn l (I! CSC e dos seus fumaratos e produtos de solvataçio aceitáveis em far mácia que consiste em fazer reagir um composto de fórmula

NC. com um comoosto de formula 8 Cr.. í - ./ '.Cr.. (III) para se obter um composto de fórmula ! li \_/ : \_/ * L. - W-·' NC„ (rvi que por sua redução e formilação dá um composto de fórmula o>~p-s- So (VI formando-se um fumarato do composto, citado antes, separando-se depois os racematos por cristalização. A hidrogenólise dos grupos protectores benzilo presentes no composto de fórmula V permite a obtenção de compostos de fórmula geral I como, por exem- pio, o fomoterol e certos compostos com ele relacionados.