PT99767A - Processo para a preparacao de esteres carbociclicos heterociclicos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
Descrição referente à patente de invenção de BROCADES PHARMA B.V. , holandesa, industrial e comercial, com sede em Elisabethhof 19» 2353 EW Leiderdorp, Holanda, (inventores$ Hauro Attilio Berto-la, Jan Verweij e Henry Gerard Julius Hirs, residentes na Holanda) , para: "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO de Esteres carbocíclicos HBTBROCÍCLICOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM».
Descrição
Antecedentes da Invenção A presente invenção refere-se a novos ésteres carboxílicos heterocíclicos ou seus derivados, à sua preparação e à sua aplicação.
As doenças do revestimento do estômago são muito comuns. Os medicamentos correntes tem tido sucesso no tra tamento de algumas doenças do estômago (por exemplo, úlcera péj) tica) mas falham muitas vezes na sua cura uma vez que não têm um efeito na etiologia da doença. A presença na mucosa gástrica da bactéria Helicobacter pylori (anteriormente denominada Campylobacter pylori) e em determinados casos Gastropiryllum hominis parece ser a causa principal de gastrites crónicas e é um factor importante no desenvolvimento de úlcera péptica e recidivas de úlcera péptica. Ás mesmas podem estar envolvidas no desenvolvimento do cancro gástrico.
Assim as modernas terapias estão relaciona- s 1 1 ϊ
das com a erradicação de Helicobacter pylori, o que se tem mostrado difícil uma vez que a Helicobacter pylori é um microrganismo que é muito persistente no revestimento do estômago.
Uma definição de trabalho de "erradicação" que tem sido aceite pela maior parte dos especialistas é a ausência de colonização por Helicobacter pylori num ensaio efec-tuado 1 mês depois de terminar o tratamento (ver J. of Gastroen terology and Hepatolgy (1991) 6, 131-137).
Nenhum dos fármacos existentes com base em substâncias antimicrobianas tem proporcionado uma monoterapia de confiança para a erradicação de Helicobacter pylori.
Tem sido investigada uma variedade de terapias de erradicação mas até agora nenhuma provou ser bem sucedi da devido a várias razSes. As terapias incluiam aquelas em que eram administrados um ou vários fármacos antimicrobianos, facul^ tativamente combinados com fármacos gastrointestinais específicos tais como compostos de bismuto (por exemplo subcitrato de bismuto coloidal), sucralfato ou antagonistas de Hg (por exemplo, cimetidina). Os fármacos antimicrobianos incluiam antibióticos B-lactama tais como penicilinas (por exemplo, penicilina V e amoxicilina), quinolonas tais como fluoroquinolonas (por exemplo, ofloxacina), macrolidos (por exemplo, eritromicina), nitrofuranos (por exemplo, furazolidona e nitrofurantoína) e imidazóis tais como nitroimidazóis (por exemplo metrodinazol e tinidazol).
As monobactamas, pertencentes à classe dos antibióticos β-lactama, dos quais a aztreonama é um representante importante não foram ainda utilizadas para o tratamento de doenças associadas a Helicobacter pylori.
Os resultados da chamada terapia dupla na qual dois fármacos antibióticos são administrados separadamente (isto é, em simultânio, em concorrência ou consecutivamente) por exemplo um antibiótico β-lactama e um nitroimidazol) não têm sido satisfatórios até agora, devido a uma ou várias das ra . zões seguintes: uma baixa taxa de erradicação, vários efeitos * secundários e desenvolvimento de resistência por Helicobacter = 2
pylori. (Ver, por exemplo, Burett et al., Klin. Wochenschr. 67, 1989, Supl. XVIII, pág-7, X>e Koster et al,, Klin. Wochenschr. 67» 1989» Supl, XVIII, pág 15 and de Koster et al., Klin. Wochenschr. 67, 1989, Supl. XVIII, pág. 16).
As terapias triplas que têm mostrado ser eficazes são muito exigentes para o paciente uma vez que este tem que tomar medicamentos com diferentes esquemas de posologia e a várias alturas durante o dia. Este tipo de terapia é também complicado pelos efeitos secundários. Assim, devido à não aceitação do paciente o nível de erradicação desejado nem sempre é conseguido. 0 pedido de patente Europeu EP-A-0251330 descreve compostos em que um radical cefalosporina está ligado por uma ligação éster na posição 3'-metilo a um radical quinolo na para administração parentérica. Um exemplo específico é o éster 3**desacetilcefotaxima de fleroxacina. Este composto é referido como possuindo uma actividade antibacteriana vasta e potente in vitro e in vivo também contra estirpes resistentes a cefotaxima e fleroxacina. Demonstrou-se em animais que a activi dade in vivo, depois de administração intravenosa, é principalmente devida ao composto intacto embora níveis baixos de fleroxacina livre possam também possuir algum significado terapêutico, Os níveis correspondentes de 3-desacetilcefotaxima, que têm apenas alguma actividade em comparação com cefotaxima não possuem qualquer significado terapêutico (Antimicrobial agents and chemotherapy 1990, vol, 3^, Ρ 1895-1990} The antimicrobial nevsletter 1989, vol, 6, p 61-65), 0 pedido de patente Europeu EP-A-012727^· descreve vários sais de ésteres de amino-ácidos de metronidazol (com, por exemplo entre outros compostos, sulfonamidas e penici linas contendo um grupo ácido carboxílico) possuindo uma solubilidade elevada em água o que permite a administração parentérica destes compostos em adição à administração tópica, oral ou bucal habitual. Os compostos desta invenção foram referidos como sendo úteis de maneira semelhante à metronidazol, não contri buindo a parte sulfonamida ou penicilina dos sais para a activi dade.
Sumário da Invenção A presente invenção proporciona um novo grupo de antibióticos ésteres carboxílicos heterocíclicos ou seus derivados, constituídos por um radical β-lactama. ligado por uma ponte éster carboxílico a um radical imidazol· A presente invenção proporciona também pro cessos para a preparação destes compostos e para a sua aplicação.
Descrição pormenorizada da invenção
Os ésteres carboxílicos heterocíclicos são da fórmula (a) j ^""radical β-lactama7‘—”R^,”,,,'i/~*R^-imidazolT^ (a) em que ^"""radical J^-laetama/^ representa um composto j^-lactama monocíclico ou bicíclico sem um grupo GOOH; R1 representa uma ponte éster, escolhida entre (X) -0-0- 0 (2) —C—0—( CHg ) ^—jj—0— ou II 0 0 -C-0-CH-C-0-II I 0 R3 (3) -C-0-(CH2)n-0-C-0- ou -C-0-CH-0-C-0- II 0
I I Rr II 0 em que n representa um inteiro compreendido entre 1 e 8, de prjs ferência o número n representa entre 1 e k e mais preferivel- o mente o número n representa entre 1 e 2; R^ representa alquilo(C^-C^), de preferência, alquilo( C^-C^), mais preferivel mente metilo ou etilo; /“Rg-imidazo^ significa um composto imidazol contendo na posição 1 do anel imidazol uma cadeia late ral Rg, A parte da fórmula (a) representada por ^""radical ^-lactama^ é derivada de um composto jj-lactama ou um seu derivado adequado. Os derivados adequados podem ser sais, = 4 = ί τ
especialmente sais de sódio ou de potássio ou seus derivados em que substituintes tais como os grupos hidroxi, amino ou carboxi foram protegidos com grupos de protecção convencionais de hidr£ xi, amino ou carboxi. 0 composto β-lactama normalmente é uma pe nicilina, cefalosporina, cefamicina ou carbapenemo, sendo todos compostos B-lactama que suportam já uma função COOH. 0 composto B-lactama pode também ser uma monobactama que é substituída por um grupo que inclui uma função COOH. É de notar pelos especialistas que a enume ração de exemplos de compostos B-lactama anteriores não foi exaustiva. $ também de notar que alguns compostos β-lactama que suportam uma segunda função COOH, susceptíveis de formarem diés-teres estão também incluídos no âmbito da presente invenção.
Os exemplos do composto β -lactama incluem: (l) uma penicilina da fórmula (B),
(B) em que representa um grupo amino protegido e representa hidrogénio ou um grupo metoxi.
Os grupos amino protegidos adequados incluem grupos amino substituídos com um grupo de protecção adequado, tal como acilamino, fenil-(alquil-inferior)-amino (ciclo) alquilamino, (ciclo)alquilideno-amino e análogos.
Os grupos acilamino adequados incluem grupos acilamino alifáticos, aromáticos e heterocíclicos, sendo o . grupo acilo, por exemplo, formilo, acetilo, propionilo, butiri- = 5 =
lo, valerilo, hexanoílo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t--butoxicarbonilo, benzoílo, toluxlo, fenilacetilo, fenilpropio-nilo, fenoxicarbonilo, etc, os radicais alquilo, fenilo e hete-rociclico facultativamente substituídos, em particular, por ami no ou por OH. Basicamente estes grupos estão referidos na paten te Norte Americana ns, 435^022, Utilizam-se de preferência am-piciclina e penicilina V, (2) uma cefalosporina de fórmula (c)
em que Rg representa um grupo amino protegido; R^ representa hidrogénio ou um grupo metoxi e Rg representa hidrogénio ou uma cadeia lateral adequada que inclui um grupo adequado tal como alquilo, alquilideno, halogéneo, carbamoíl-alquilo, alcoxi-al-quilo, tio-alquilo ou tio-alquilideno heterocíclico substituído e análogos.
Os grupos amino protegidos adequados incluem grupos amino substituídos com um grupo de protecção adequado, tal como acilamino, fenil(alquil-inferior)-amino, (ciclo) -alquilamino, (ciclo)alquilideno-amino e análogos.
Os grupos acilamino adequados incluem grupos acilamino ou alifáticos, aromáticos e heterocíclicos, sendo o grupo acilo, por exemplo, formilo, acetilo, propionilo, buti-rilo, valerilo, hexanoílo, metoxiearbonilo, etoxicarbonilo, t--butoxicarbonilo, benzoílo, toluxlo, fenilacetilo, fenilpropio-* nilo, fenoxicarbonilo, etc., os radicais alquilo, fenilo e hete> = 6 =
rociclico facultativamente substituídos por amino, amino substituído ou OH. Basicamente os grupos tais como referidos na patente Norte Americana n2. 435^022 aqui incorporada como referên cia e outros grupos conhecidos dos especialistas na química das cefalosporinas estão incluídos dentro do âmbito desta invenção. Utiliza-se, de preferência, cefalexina, cefradina, cefotiama, cefaclor, cefadroxil, cefixima e cefuroxima. (3) uma cefamicina de fórmula (d)
OfiTT
COOH (D) em que R^ representa um grupo amino protegido; R^ representa hidrogénio ou uma cadeia lateral adequada, tal como alquilo, alquilideno, halogéneo, carbamoíl-oxi-alquilo, aleoxi-alqui-lo ou alqueniloxi-alquilo substituídos, tio-alquilo ou tio-al-quilideno heterocíclicos substituídos e análogos.
Os grupos amino protegidos adequados incluem grupos amino substituídos com um grupo de protecção adequado , tal como acilamino, fenil-(alquil inferior)-amino, (ciclo) alquilamino, (ciclo)alquilideno-amino e análogos.
Os grupos acilamino adequados incluem grupos acilamino alifáticos, aromáticos e heterocíclicos, sendo o grupo acilo, por exemplo, formilo, acetilo, propionilo, butiri-lo, valerilo, butirilo, hexanoílo, metoxicarbonilo, etoxicarbo-nilo, t-butoxicarbonilo, benzoílo, touluílo, fenil-acetilo, fe-nilpropionilo, fenoxicarbonilo, etc., os radicais alquilo, fe-nilo e heterocíclico facultativamente substituído, em particu- - 7 «
lar, por amino, OH, COOH, alquilideno e alquilideno substituído, Basicamente estes grupos estão referidos na patente Norte Americana n®. 4354022. XJtiliza-se, de preferência, cefotétano. (4) uma carbapenema de fórmula (e)
em que representa hidrogénio, alquilo(C^-C^) , alquenilo- (Cg-C10), alquinilo(C2-G10), cicloalquilo(C^-Cg) alquilo(C^-Cg) sendo todos facultativamente substituídos por OH ou halogéneo; fenilo, fenil-alquilo(C^-Cg), fenil-alquenilo(C2-Cg), fenil-al-quinilo(C2«Cg), heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclico ou heterociclilo-alquilo (contendo estes radicais heterocíclicos entre 1 e 4 átomos de N, 0 ou S e o alquilo associado com eles contém entre 1 e 6 átomos de carbono todos facultativamente substituídos por alquilo(G^Cg) facultativamente substituído por amino, halogéneo, OH ou qualquer outro grupo como especificado no pedido de patente da Grã Bretanha GB 2165247 A} R^2 representa hidrogénio ou alquil-ÍC^-C^)-inferior, facultativamente substituído por OH, 1 a 3 átomos de halogéneo ou 1 a 2 átomos de Me. Utiliza-se de preferência o grupo metilo; R^ representa alquiloíC^-C^g), alquenilo-(C2-C^q), alquinilo(C2-C^0), alcoxi(C^-Cg), aralcoxi, aril-al-coxiíCj-Cg), cicloalquil-ÍCyCgJ-alquiloíC^-Cg), alqui^C^-Cg)--ciclo-alquilo(CyCg) , espirocicloalquil^C^-Cg)-fenilo, fenil--alquilo(C^-Cg), fenil-alquenilo(C2-Cg), fenil-alquinilo(C2-Cg), heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclico ou heterociclil-al-quilo facultativamente substituídos (contendo os radicais hete-rociclicos entre 1 e 4 átomos de N, 0 ou S contendo os radicais = 8 = 1 ϊ
g), alcoxiíC^-Cg), alquil- alquilo associados com eles entre 1 e 6 átomos de carbono sendo os substituintes nos radicais anteriormente referidos NHg, mono-, di- ou tri-alquil-amino, OH, alcoxi, SH, alquiltio, fe-nilo, SOgNHg, amidino, guanidino, NO^, halogeneo, CN ou COOH (contendo os radicais alquilo entre 1 e 6 átomos de carbono). Utiliza-se de preferência um grupo etilo ou hidroxi—etilo; representa alquilenoíC^-Cg), cicloalquileno(C^-C^) facultativamente substituídos por alquilo(C^-C -(C^-Cg)-tio, CF^ e substituídos por um radical de 3 a 6 elementos monociclico saturado ou insaturado ou um radical com 9 a 10 elementos bicíclico saturado ou heterocíclico insaturado contendo entre 1 e k átomos de N, 0 ou S, facultativamente substituído por amino, amino ou amido substituído, alquilo-(C1-Cg), OH, halogéneo ou qualquer outro grupo como especificado no pedido de patente da Grã Bretanha GB 2165257 A; ou SR^,, em que possui a significação dada para R^.
Utilizam-se de preferência imipenema e meropenema. (5) uma monobactama de fórmula (p)
(p) em que R^g representa um grupo amino ou amino protegidoj representa hidrogénio ou alquilo(C^-C^) inferiorj R-^g e re-presentam hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, fenilo ou fenilo substituído, ou se R^g ou R^^ representam hidrogénio o outro = 9 =
substituinte representa alquinilo , estirilo, alquinilo, alcoxi, alquil-txo, carboxilo ou um seu alquil-lster, hidroxi-metilo, (alquil-inferior)-sulfonilmetilo, fenil-sulfonil-metilo (facultativamente substituído com metilo ou halogeneo, halogenometilo, mercaptometilo ou um seu derivado metílico ou trifenilmetil tio, azidometilo ou aminometilo); desde que pelo menos um substituinte inclua uma função COOH-.
Os grupos amino protegidos adequados incluem grupos amino substituídos com um grupo de protecção adequado tal como acilamino, fenil-(alquil-inferior)-amino, (ciclo) -alquil-amino, (ciclo)alquilideno-amino e análogos.
Os grupos acilamino adequados incluem acilamino alifático, aromático, heterocíclico, grupos ffl subs-tituído-2,3-dioxo-l-piperazinil) carbonil7amino7arilace tilo, (oximino substituído)arilacetilo, (acilamino)arilacetilo e L 3-substituído-2-oxo-l-imidazolidinil7-carbonil7amino7ari*· lacetilo.
Basicamente estes grupos estão referidos no pedido de patente Alemão 8100571· Utilizam-se de preferência aztreomana e carumonama. A parte de fórmula (a) representada por R2-imidazol7 é derivada de um composto imidazol HO—/~Rg-imi-dazol7· 0 anel imidazol é, de preferência, substituído por um grupo nitro e facultativamente é também substituído por um grupo alquilo(C^-C^), de preferência, um grupo alqui-lo(C^-C^) e, mais preferivelmente, por metilo ou etilo.
Mais preferivelmente utilizam-se 2-/“(al-quil ( G^-Cg^-ni tro-imidazóis. A cadeia lateral Rg na posição 1 do anel imidazol é de preferência alquilo(C^C^), alquenilo(Cg-C^) ou fenil-alquilo(C^-C^), sendo o radical alquilo facultativamente substituído por OH, 1 a 3 átomos de halogéneo e 1 a 3 metilo; e o radical fenilo facultativamente substituído por 1 a 3 átomos . de halogéneo. Mais preferivelmente a cadeia lateral Rg represen 10 *
ta alquilo(C^-C^), alquenilo(C2-C^) ou fenil-alquiloíC^-Cg) sen do o radical alquilo e fenilo substituídos como definido ante-riormente.
Os exemplos preferidos dos compostos imi-dazóis são metronidazol, secnidazol e ornidazol.
Os compostos com a fórmula (a) de acordo com a presente invenção podem preparar-se por um processo de esterificaçãos (l) um composto imidazol como definido anteriormente, represen tado pela fórmula HO-^/^Rg-imidazol/ ou um seu derivado reacti-vo do mesmo composto representado pela fórmula Rg^-O—-^"R^-imi-dazol/, em que R2Q representa r20 ® Z“Hai7-(CH2)n-C- ou /~Hal7-CH-C-j Ίι "li R3 o 0 21 ou pela fórmula R2^-0-—/~R2-iniidazol.7* em que R21 representa R_. ó £Hal7~ (CH„) -0-C- ou /“HalJ-CH-O-C-
I II R3 o em que n e R são como definidos anteriormente$ e /~Hal7 representa Cl ou Ij com (2) um composto β -lactama como definido anteriormente ou um seu éster ou sal.
Quando R^ na fórmula (a) representa o grupo »
II 0 o composto B-lactama pode ser directamente esterificado com o composto imidazol sob condiçães alcalinas. 11 =
Quando na fórmula (á) representa o gru-po -Ç-0-(CHo) -C-0- ou -C-O-CH-C-O-
II 2 n l \\ I II
0 0 0 R3 D o composto imidazol pode ser normalmente convertido primeiro num derivado reactivo R20-0——/"R2-imidazol7, por exemplo, num ebroacetato por tratamento com cloreto de cloro-acetato, antes da esterificaçâo com o composto β-lactama sob condiçSes alcalinas.
Quando R^ na fórmula (a) representa o grupo -Ç-O-(CHL) -0-C-0- ou -C-O-CHi-O-C-O-
II s n II II I II 0 0 0 R3 0 o composto imidazol pode normalmente converter-se primeiro num derivado reactivo de R^- 0—/"R2.imidaz°i7, por exemplo, num iodo-metilcarbonato por tratamento com cloroformiato de cloro--metilo num primeiro passo e com por exemplo iodeto de sódio num segundo passo antes da esterificaçâo com o composto β-lac-tama sob condiçSes alcalinas.
Os compostos seguintes são exemplos de esteres desta invençãot GBR 24156: (3S, 5R» 6R)-2,2-dimetil-6-fenoxi-acetamidopenam-3--carboxilato de 2-(2-metil-5-nitro-imidazol-l-il)etilo (ver Exemplo l) GBR 24157: (3S, 5R, 6R)-2,2-dimetil-6-fenoxi-acetamidopenam-3--carboxilato de /*"2-(2-metil-5-nitro-imidazol-l-il)etoxi7 carbonil-metilo (ver Exemplo 2) GBR 24158: (3S, 5R, 6R)-2,2-dimetil-6-fenoxi-acetamidopenam-3--carboxilato de ^2-(2-metil-5-nitro-imidazol-l-il)etoxi7-carboxiloxi-metilo (ver Exemplo 3) GBR 24164: ácido (2S, 3S)-3-/~2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2--metil-5-nitro-imidazol-l-il) etoxicarbonilJ^T-etoxi-imino/ acetamidoj-2-metil-4-oxo-azetidina-sulf ónico (ver Exemplo 4) 12 =
GBR zkl65t ácido (2S, 3S)-3-/"2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2- -Γ(ζ)-1-Γ( 2-metil-5-nitro-imidazol-l-xl) etoxicarbonilme- toxicarbonil/etoxi-imino/acetamido/-2-metil-4-oxo-azetidi-na-sulfónico (ver Exemplo 7) GBR 24179: éster di-^~£"*(2-metil-5-:nitroimidazol-l-il) etoxji/-carboniloxx-etilo7 de ácido 7-/, 2-(2-amino-4-tiazolil)-2--(carboxilato-metoxi-imino)acetamido/-3-vinil-3-cefem-4--carboxxlico (ver Exemplo 8) GBR 24180: (3S, 5R, 6R)-6-/“(R)-2-(4-hidroxifenil)-2-(terc-bu-tiloxicarboxamido)acetamido7-2,2-dimetil-penam-3-carboxila-to de 2-( 2-11^11-5-^1 tro-imidazol-l-il)etilo (ver Exemplo 5) GBR 24208: (3S, 5R, 6R)-6-^(R)-2-(4-hidroxifenil)acetamido7--2,2-dimetilpenam-3-carboxilato de ^~2-(2-metil-5-nitro--imidazol-l-il)etoxã^carbonil-metilo (ver Exemplo 6),
Os compostos éster anteriormente referidos mostraram que possuiam actividade anti-microbiana.
Os compostos inibiam o crescimento in_vi£; tro de várias estirpes Helicobacter pyloris como resumido no quadro 1 do exemplo 9 e no quadro XI do exemplo 10.
Verificou-se surpreendentemente que o éster metronidazol de penicilina V (GBR 24156) é susceptxvel de inibir o crescimento in vitro de Helicobacter pylori NCTC 11637, conhecida para o desenvolvimento de resistência contra metronidazol (ver exemplo 10)· A combinação de metranidazol e penicilina V não mostrou qualquer actividade contra a mesma estirpe.
Os compostos éster desta invenção são adequados para utilização como agentes antimicrobianos e de preferência, como agentes antibaeterianos. Podem utilizar-se com vantagem no tratamento de doenças do tracto gastrointestinal em que estão envolvidas bactérias, especialmente nas terapias dirigidas à erradicação de Helicobacter pylori. São especialmente adequados para erradicação de estirpes Helicobacter pylori que tenham desenvolvido resistência contra um ou vários = 13*
dos compostos antibióticos utilizados até aqui. Uma outra vanta gem dos ésteres desta invenção é que todos os materiais de partida são compostos cujas propriedades farmacológicas e toxicoló-gicas depois de administração no homem são conhecidas, A ponte éster carboxilíco dos referidos ésteres pode ser hidrolisada para administração para se tornar eficaz, mas tal não é necessário.
Um mamífero, por exemplo, o homem, pode assim ser tratado por um método que consiste na administração oral de uma quantidade eficaz de um éster de fórmula (a),
As doses diárias eficazes para o tratamento de doenças gastrointestinais variam entre 0,5 e 250 mg/kg.
As composiçães farmacêuticas adequadas para administração oral podem preparar-se por especialistas utilizando um ou vários excipientes farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na especialidade. As formas de dosagem adequadas são por exemplo pastilhas e cápsulas.
Outros compostos activos utilizados para a erradicação de Helioobacter pylori podem ser administrados com vantagem em combinação com os compostos éster desta invenção, A administração pode ocorrer separadamente (isto é, em simultâneo , em concorrência ou consecutivamente), ou podem combi-nar-se os dois fármacos numa forma de dosagem. Esta terapia de combinação, contudo, é menos exigente para o paciente do que a terapia tripla normalmente utilizada.
Um composto preferido para a nova terapia dupla é o subcitrato de bismuto colóidal. As doses diárias adequadas variam entre 120 e 1200 mg.
Exemplos
Preparação 1
Cloroacetato de 2-(2-metil-5-nitro-imidazol-l-il)etilo A uma suspensão de 1,71 g (lO mmoles) de metronidazol em 20 ml de cloreto de metileno adicionaram-se * 1,27 ml (10 mmoles) de Ν,Ν-dimetilanilina e tuna solução de 0,75 a Ik m
ml (lo imnoles) de cloreto de cloro-acetilo em 5 n»l de cloreto de metileno a 0°C durante 15 minutos. Depois de agitação durante a noite a 22°C aproximadamente adicionaram-se 25 ml de água à solução límpida e continuou-se a agitação durante 60 minutos. Depois da separação das camadas lavou-se a camada orgânica com água, secou-se e concentrou-se a pressão reduzida, O tratamento do resíduo com acetato de etilo e éter proporcionou 0,75 g do composto em epígrafe cristalino.
Espectro de EMP (360 MHzj GDCl^J valores-^* em ppm)$ s 2.55 (s, 3H)} 4.03 (s, 3H)$ 4.5-4.7 (m, 4h) e 7.97 (s, 1H).
Espectro de IV (KBr-disco): 3130, d.767, 1530, 1490, 1460, 1430, 1415, 1386, 1355, 1312, 1267, 1200, 1170, 1160, 1035, 890, 850, 830, 775, 7^5, 680, 562 e 495 cm-1.
Preparação 2
Cloreto de 2-(2-metil-5-nitro-imidazol-l-il) eti^^oxlc^^oni-loximetilo A uma suspensão de 6,8 g (40 moioles) de metronidazol em 100 ml de cloreto de metileno adicionou-se uma solução de 4 ml (44 mmoles) de cloroformiato de clorometilo em 20 ml de cloreto de metileno, durante 4 minutos. X pasta espessa formada adicionou-se uma mistura de 4,6 ml de piridina e 20 ml de cloreto de metileno, gota a gota, durante 10 minutos. Depois de lavagem com água, solução salina e uma solução a 5% de hidros sulfato de potássio secou-se a mistura de reacçâo e concentrou--se. Filtrou-se o solido cristalino. Rendimento: 10,3 g.
Espectro de RMP (360 MHzj CDCl^J valores-<f em ppm) $ : 2.52 (s, 3H)i 4.62 (m, 4h)í 5.70 (s, 2H)j 7.98 (s, 1H).
Espectro de IV (KBr-disco): 3130, 2960, 2930, 1778, 1733, 1523, 1462, 1270, 1260, 1250, 1193, 1123, 1030, 938, 768, 690, 540, e 490 cm""1* = 15 =
Preparação 3 lodeto de 2f~2-(2-metil-5-nitro-imidazol-l-il)etil/oxicarbonilo-ximetilo
Adicionaram-se 12,6 g (84,3 mmoles) de iodeto de sódio e 0,32 g de l8-coroa-6 a tuna solução de 0,2 g (38,8 mmoles) de cloreto de ^ 2-(2-metil-5-nitro-imidazol-l--i^-etily^oxicarboniloximetilo em 150 ml de benzeno. Agitou-se esta mistura ao refluxo durante a noite, lavou-se com água e tiossulfato de sódio, secou-se em sulfato de magnésio e concen-trou-se proporcionando 5,7 de um material sólido que continha o produto em epígrafe.
Espectro de IV (KBr-disco)í 3050, 1770, l600, 1540, 1500, 1460, i4o5, 1360, 1330, 126o, 1120, 1095, 1030, 995, 9^5, 880, 834 e 675 cm-1.
Preparação 4 JÍcido (5R, 6R)-7-/"(R)-2-( terc-butiloxicarboxamido)-2-(4-hidro-xifenil-acetamido^J-2»2-dimetilpenam-3-carboxílico, (N-t-butoxi--carbonil-amoxicilina) A uma suspensão de amoxicilina tri-hidrata da (2,05 g; 4,0 mmoles) em água (100 ml) adicionou-se uma solução de hidróxido de potássio IN para ajustar o pH a 8,7. Depois da adição de t-butanol (l,75 ml) e carbonato de di-t-butilo (l3,5 mi) manteve-se o pH a 8,7 por adição de 2 ml de uma solução IN de hidróxido de potássio. Depois de agitação durante 69 horas lavou-se a mistura de reacção (pH = 7,5) com acetato de etilo. Depois de adição de acetato de etilo ajustou-se o pH a 1,5 e lavou-se a camada orgânica com água, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se à secagem proporcionando o produto em epígrafe (2,0 g). 0 produto continha t-butanol e acetato de etilo.
Espectro de BMP (360 MHz; DMSQ-d6$ valoresíem ppm). 1*38 (s, 9H); 1,48-1.56 (ss, 6H); 4.19 (s, 1H) ; 5.23 (d, 1H; J * « 8.8 Hz); 5.40 (d, 1H; J * 3.9 Hz)5 5.51 (dd, lHj J = 3.9 e * 7.8 Hz); 6.68-7.19 (d, 2H; d, 2H; J e 8.8 Hz); 8.75 (d, 1H;
s l6 SS
J = 7,8 Hz).
Espectro de IV (KBr-disco): 3420, 3320, 2990, 1755, 1670, 1620, 1535, 1470, 1425, 1380, 1365, 1265, 1190, 1ΐ4θ, 1050, 975, 910, 825, 745, 710, 645, 565 cm"1.
Preparação 5
Cloreto de ^ 2-( 2-metil-5-nitro-imidazol-l-il) eti^7oxicarbo·» niloxietilo A uma suspensão agitada de 6,8 g (40 mmo-les) de metronidazol em 100 ml de cloreto de metileno adicionou -se uma solução fria de 4,6 ml (44 mmoles) de cloroformiato de cloro-etilo em 20 ml de cloreto de metileno a 3° C durante 5 minutos, λ suspensão formada adicionou-se uma mistura de 4,6 ml (5,6 mmoles) de piridina e 15 ml de cloreto de metileno, gota a gota, a 5° C durante 20 minutos. Continuou-se a agitação durante 30 minutos a 20° C, Depois de lavagem com água, solução salina e solução de hidrossulfato de sódio secou-se a mistura de reacção e concentrou-se. Isolou-se o produto por cromatogra-fia intermitente utilizando Kieselgel e tolueno/acetato de eti-lo/ácido acético 50í50íl como um eluente. 0 produto xaroposo ob tido cristalizou depois de 5 dias de refrigeração· Rendimentos ^»5 g.
Espectro de RMP (360 MHz; CDCl^; valores- 5 em ppm) s 6 2.51 (s, 3H); 3.66 (tr, 2H)j 4.33 (tr, 2H)j 4.56 (m, 4h); 7.9¾ (s, 1H).
Preparação 6 lodeto de / 2-(2-metil-5-nitro-imidazol-l-il)etil7oxicarbonilo-xi-etilo
Agitou-se uma mistura de 0,30 g (l,l mmoles) de cloro-etilcarbonato de metronidazol, 3 g (20 mmoles) de iodeto de sódio e 100 mg de l8-coroa-6 em 15 ml de acetoni-trilo e fez-se o refluxo durante a noite. Evaporou-se a mistura e triturou-se o resíduo com diclorometano. Piltrou-se o precipitado e lavou-se com diclorometano. Lavou-se sucessivamente o fil trado combinado com água, tiossulfato de sódio aquoso e água, • secou-se com sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se para = 17=
proporcionar 400 mg (100$) do composto em epígrafe como um óleo. 0 óleo cristalizou sob arrefecimento.
Espectro de RMPí (360 MHz; CDCl^í valores- $ em ppm)s í 2,53 (s, 3H)j 3.28 (tr, 2H)j 4.36 (tr, 2H); 4.53 (m, 4h) ; 7.97 (s, 1H).
Exemplo 1 (3S. 5R« 6r)-2 «2-dimetil-6-fenoxi-acetamidopenam-3-carboxilato de 2-(2-metil-5-nitro-imidazol-l-il)etilo A uma solução de 4,2 g (12 mmoles) de 6{3--fenoxiacetamidopenicilanato em 15 ml de piridina seca adiciona ram-se 1,71 g (10 mmoles) de metronidazol e 2,66 g (13 mmoles) de diciclo-hexilcarbo-di-imida com agitação à temperatura ambien te. Depois de algum tempo a solução transparente tomou-se turva. Depois de agitação durante 3 horas manteve-se a suspensão du rante a noite a 3° C. Filtrou-se depois o precipitado (dieiclo--hexil-ureia) e concentrou-se o filtrado até à secagem. Depois de agitação com 30 ml de acetato de etilo filtrou-se o resíduo. Adicionou-se o filtrado lentamente a n-hexano e triturou-se depois o resíduo xaroposo formado repetidamente, filtrou-se e purificou-se por cromatografia intermitente (gel de sílica; acetato de etilo/ácido acético 95*5). Depois de concentração das frac çães apropriadas in vacuo e tratamento do resíduo com acetato de etilo e n-hexano filtrou-se o precipitado formado e secou-se proporcionando 1,232 g do composto em epígrafe.
Espectro de RMP (360 MHz; CDCl^; valores- 6 em ppm) é $ 1.36 (s, 3H); 1.56 (s, 3H); 2.54 (s, 3H); 4.38 (s, 1H); 4.4-4.7 (m, 6h); 5.49 (d, J a 4.4 Hz, 1H); 5.76 (dd, J a 4.4 e 9.3 Hz, 1H); 6.9-7.4 (m, 6h); 7.97 (s, 1H).
Espectro de XV (KBr-disco)í 3400, 2980, 1790, 1755, 1695, l600, 1530, 1495, 1470, 1430, 1368, 1300, 1268, 1250, 1210, 1190, 1156, 1086, 1065, 1043, 830, 760, 694 e 560 cm-1.
Exemplo 2 ( 3S«5R. 6R) -2«2-dimetil-6-fenoxi-acetstmidopenam-3-ca-rboxilato de ^ 2-(2-metil-5-nitro-imidazol-l-il)etoxi7carbonilmetilo A tuna mistura de 3,5 g (lO mmoles) de áci- = 18 =
do 6 -fenoxi-acetamido-penicilânico, 50 ml de N ,N-dimetilforma-mida e 2 ml (l5 mmoles) de trietilamina adicionou-se uma solução de 2,5 g (10 mmoles) de cloroacetato de metronidazol em 4o ml de N,N-dimetilformamida durante 10 minutos a 0° C, e em seguida continuou-se a agitação durante 26 horas à temperatura ambiente (25o C aproximadamente). Depois de filtração diluiu-se o filtra do com 400 ml de água e 200 ml de acetato de etilo. Depois de se ajustar o pH a 7 com uma solução de ácido clorídrico, separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água, secaram-se e concentraram-se proporcionando um óleo incolor. Puri-ficou-se este material por cromatografia intermitente (gel de sílica; acetato de etilo/tolueno/ácido acético 80:18:2). Depois de secagem e tratamento deste óleo com acetato de etilo e n-he-xano obteve-se o composto em epígrafe como um precipitado que se filtrou e secou. Rendimento: 1,9 g·
Espectro de BMP (360 MHz; CDCl^J valores- £ em ppm) £ : 1.57 (s, 3H); 1.63 (s, 3H); 2.51 (s, 3H); 4.50 (s, 1H); 4.5-4.8 (m, 8h)$ 5.57 (d, J a 4.4 Hz, 1H); 5.76 (dd, J = 4.4 e 9.3 Hz, 1H); 6.9-7.4 (m, 6h)j 7.96 (s, 1H).
Espectro de XV (KBr-disco): 3390, 2980, 1790, 1780, 1760, 1690, 1600, 1530, 1490, 1470, 1430, 1367, 1300, 1266, 1240, 1190, 1180, 1150, 1082, 1060, 825, 760, 745, 693, 560 e 505 cm”1.
Exemplo 3 (3S.5R«6R)-2.2-dimetil-6-fenoxi-acetamidopenam-3-carboxilato de r*-< 2-metil-5-nitro-imidazol-l-il) etoxi^/ earboniloximetilo A uma solução de 1,05 g (3 mmoles) de ácido 6 β-fenoxi-acetamidopenicilânico em 50 ml de N ,N-dimetilace-tamida adicionarem-se sequencialmente 0,66 ml (3 mmoles) de dici clo-hexilamina e 1,28 g (3,6 mmoles) de iodometilcarbonato de metromidazol a 10° C com agitação. Depois de agitação durante 60 minutos a 20° C adicionou-se uma outra porção de iodometilcar bonato de metronidazol (0,2 g; 0,45 mmoles) e continuou-se a agi tação durante 30 minutos. Verteu-se depois a mistura de reacção • em 300 ml de acetato de etilo e filtrou-se. Depois de lavagem . com uma solução HC1 0,1N, uma solução de hidrocarbonato de sódio = 19 =
a 10$ e uma solução de metabissulflto de sódio a 5$ concentrou--se o filtrado e tratou-se com acetato de etilo, éter dietílico e n-hexano. Filtrou-se o precipitado e secou-se proporcionando 0,35 g do composto em epígrafe. Purificou-se o produto por cro-matografia intermitente (gel de sílica; acetato de etilo/tolue-no/ácido acético 80sl8s2) e tratou-se com tetra-hidrof urano, éter dietílico e ciclo-hexano·
Espectro de RMP (360 MHz; CDCl^j valores- 6 em ppm) 6 : 1.47 (s, 3H); 1.6o (s, 3H)j 2.50 (s, 3H); 4.50 (s, 1H); 4.5-4.6 (m, 6h); 5.58 (d, 1H, J s 4.4 Hz); 5.76 (dd, 1H, J = 4.4 e 9,3 Hz); 5.77 (s, 2H); 6.9-7.4 (m, 6h); 7.97 (s, 1H).
Espectro de IV (KBr-disco): 3370, 2980, 1790, 1780, 1690, l600, 1530, 1495, 1484, 1430, 1362, 1292, 1260, 1190, 1066, 1050, 985, 822, 793, 755, 740 e 693 cm-1.
Exemplo 4 Ácido (2S,3S)-3-/~2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-2f~(z)-l-^[~(2- -metil-5-nitro-imidazol-l-il)-etoxicarbonil7etoxi-imin£7aceta- mido7-2-metil-4-oxo-azetidina-sulfónico
Dissolveram-se 2,175 g (5 mmoles) de az-treonama, 1,71 g (lO mmoles) de metronidazol e 0,8 g de N-hidro-xibenzotriazol hidratado em 4o ml de piridina seca e adicionaram-se 4,54 g (22 mmoles) de diciclo-hexil-carbo-di-imida com agitação à temperatura ambiente. Depois de agitação durante 24 horas filtrou-se o precipitado (diciclo-hexil-ureia) e concentrou-se o filtrado até à secagem. Extraíu-se o resíduo com acetato de etilo e secou-se proporcionando 3,4 g de um produto impuro. Purificou-se depois 1 g deste produto por cromatografia intermitente (gel de sílica; 1-butanol/ácido acético/ águas 4sl:l). Concentraram-se as fracçães apropriadas in vacuo até à secagem. Tratou-se o resíduo com éter dietílico. Filtrou-se o precipitado e secou-se proporcionando 0,23 g do composto em epígrafe .
Espectro de RMP (360 MHz; DMSO; valores- £ em ppm) é s 1.30 (s, 3H); 1.32 (s, 3H); 1.4l (d, J * 5.9 Hz, 3H); 1.77 (s cg, 1H); \ 2.46 (s, 3H); 3.71 (dq, J * 2.4 e 5.9 Hz, 1H); 4.38 (tr, J - 5.4 20 =
Hz, 2H)$ 4.6l (tr, J * 5.4 Hz, 2H); 4.44 (dd, J * 2.4 Hz e 7.8 Hz, 1H)í 6.71 (s, 1H)} 7.25 (s, ÍH); 7.94 (s, 1H); 9,16 (d, J « = 7.8 Hz, 1H).
Espectro de IV (KBr-disco): 3450, 3320, 3200, 2980, 2940, 2880, 1760, 1670, 1580, 15*10, 1470, 1430, 1385, 1370, 1290, 1270, 1190, 1150, 1055, 980, 830, 755, 650, 620 e 570 cm”1.
Exemplo 5 (3S, 5R1 6r) -6-/"*(r) -2- ( 4-hidroxifenil)-2- (ter c-but iloxicarboxa-mido)acetamido7,-2,2-dimetilpenam-3-carboxilato de 2-(2-meti.l-5~ -nitro-imidazol-l-il) etilo
Agitou-se uma mistura de N-t-butoxicarbo-nil-amoxicilina (θ-70 g} 1,5 mmoles), N-hidroxibenzotriazol seco (0,364 g; 2,7 mmoles), metronidazol (0,53 gj 3,1 mmoles), di-ciclo-hexilcarbo-di-imida (l,2 g; 5,8 mmoles) e piridina (4o ml) a temperatura ambiente durante a noite. Purificou-se a mistura de reacção por cromatografia de coluna utilizando uma coluna curta e acetona como um eluente. Depois de evaporação do eluente até à secagem, tratou-se o resíduo com acetona. Depois da filtração evaporou-se o filtrado e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando acetato de etilo/acetona (v/v; 8:l) como eluente proporcionando o composto em epígrafe como um solido (0,38 g} 4l$)·
Espectro de RMP (360 MHzj CDCl^J valores- £ em ppm): é í 1.30--1.50 (s, 3H, s, 3H); 1.43 (s, 9H)} 2.51 (s, 3H); 4.28 (s, 1H) } 4.48-4.63 (m, 2H, m, 2H)} 5.08 (br s, 1H)j 5.37 (d, 1H; J * 3.9 Hz)} 5.63 (m, 2H; J * 3.9 © 8.8 Hz)} 6.69-7.12 (d, 2H, d, 2H} J 8.3 Hz)} 6.86 (d, 1H} J * 8.8 Hz).
Espectro de IV (KBr-disco): 3350, 2975, 2930, 1785, 1750, 1700, 1680, 1610, 1995, 1525, 1510, 1470, 1425, 1360, 1260, 1185, 1150, 1θ4θ, 890, 825, 770, 7*K>» 58o, 660, 560 cm’1. a 21 a 4
Exemplo 6 (3S15R,6r)-6-/" (R)-2-amino-2-(4-hidroxifenil)acetamido/-2,2-di-metil-penam-3-carboxilato de /"‘2-(2~metil-5~nitro-imidazol-l--il)etoxi^carbonilmetilo A uma mistura agitada (5 minutos) de 0,5** g (2,2 mmoles) de cloroacetato de metronidazol, 0,3** g (2 mmo-les) de iodeto de potássio e 5 ml de Ν,Ν-dimetilformamida adicionou-se uma solução de 0,83 g (2 mmoles) de amoxiclina tri--hidratada em 5 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e 0,53 ml (4 mmoles) de trietilamina à temperatura ambiente durante 5 minutos. Embora estivesse ainda presente uma quantidade substancial de material de partida interrompeu-se a reacção depois de 18 horas ver tendo a mistura de reacção numa mistura de 50 ml de água e 25 ml de acetato de etilo. Depois de se ajustar o pH a 3,2 com uma solução de ácido clorídrico IN, separaram-se as camadas e extraiu- se a camada aquosa com acetato de etilo (4 x 15 ml), lava ram-se as camadas orgânicas combinadas com água (20 ml). Extra-íu-se esta camada aquosa com cloreto de metileno (2 x 20 ml) e adicionou-se este extracto de cloreto de metileno à solução orgânica obtida. Depois de evaporação do solvente orgânico disso^L veu-se o resíduo em acetona. A adição de eter dietílico e n-he-xano, filtração e secagem proporcionou 0,233 g do composto em epígrafe,
Espectro de RMP (360 MHzj GDCl^ e DMS0-d6j valores- £ em ppm)s£; 1.56-1.68 (s, 3H, s, 3H)j 2.52 (s, 3H) j 2.97 (s, 2H)j 4.47-4.64 (mm, 5H)} 5.51 (d, 1H; J - 3.9 Hz)5 5.64 (dd, 1H; J « 3.9 e 8.3 Hz)j 6.80-7.20 (d, 2H, d, 2H; J 8.3 Hz)$ 7.95 (s, 1H)j 8.22 (d, 1H$ J b 9.3 Hz).
Espectro de IV (KBr-disco): 3300, 2980, 1770, 1755, 1665, I610, 1595, 1510, 1465, 1425, 1365, 1260, 1190, 1150, 1060, 825, 74o, 680, 660, 560 cm"1.
St 22 s
Exemplo 7 Ácido (2Sf3S)-3-/ 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-£ (z)-l-/""(2--metil-5-nitro-imidazol-l-.il) etoxicarbonilmetoxicarbonil/etoxi--iminoj-acetamido7-2-metil-4-oxo-azetidina-sulfónico A uma solução de 1,7 g (4 mmoles) de az-treonama em 25 ml de Ν,Ν-dimetilformamida adicionaram-se cuida-dosamente 0,83 ml (6 mmoles) de trietilamina, 1,187 g (4,0 mmoles) de cloroacetato de metronidazol e 0,57 g (3,4 mmoles) de iodeto de potássio pulverizado. Depois de agitação durante 44 horas concentrou-se a mistura de reacção in vácuo» Agitou-se o resíduo com acetato de etilo e decantou-se (3 x 50 ml). Dissolveu-se o material solido em 20 ml de água e purificou-se por cromatografia de coluna utilizando uma coluna Diaion HP-20 e água/acetona 4:1 como eluente proporcionando 1,35 g do composto em epígrafe. Purificou-se uma pequena amostra (remoção de aJL guma trietilamina) para ensaios biológicos.
Espectro de RMP (360 MHzj DMS0-d6; valores- £ em ppm):&t 1.42 (d, 3H; J = 6.4 Hz)·, 1.52 (s, 6h) $ 2.50 (s, 3H)} 3.71 (m, 1H); 4.49 (m, 1H)} 4.49-4.61 (MM, 4h)} 4.72 (s, 2H); 6.98 (s, 1H)} 8.16 (s, 1H)} 9.33 (d, 1H} J * 8.3 Hz).
Espectro de XV (KBr-disco): 3420, 3320, 2990, 1755, 1670, 1620, 1535, 1^70, 1425, 1380, 1365, 1265, 1190, il4o, 1050, 975» 910, 825, 745, 710, 645,565 cm’1.
Exemplo 8
Ester (2-metil-5-nitro-imidazol-l-il) etox_i7carboniloxi- -etil£7 do ácido 7-Z"**2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(carboxilato de metoxi-imino)acetamido7-3-vinil-3-cefem-4-oarboxílioo
Adicionaram-se, sob arrefecimento, 96 p.1 (0,48 mmoles) de diciclo-hexilamina e 300 mg (0,81 mmoles) de iodo-etil-carbonato de metronidazol em 1 ml de N,N-dimetilaceta· mida a uma mistura agitada de 100 mg (0,22 mmoles) de cefixima em 4 ml de Ν,Ν-dimetilacetamida. Depois de agitação durante 18 horas a 6o° C dissolveu-se a mistura em 100 ml de clorofórmio. Lavou-se a solução sucessivamente com água ácida (pH 2), água, * 23 *
hidrogeno-carbonato de sódio aquoso e água, secou-se (sulfato de magnésio), filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna. Depois de eluição do iodo-etil-car bonato de metronidazol com acetato de etilo, eluiu-se o composto em epígrafe com metanol. Evaporou-se a fracção metanólica e dissolveu-se o resíduo em 4 ml de clorofórmio. Adicionou-se éter (4o ml) e filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com éter e secou-se proporcionando 110 mg do composto em epígra fe (mistura 1*1 dos isómeros Δ3 Δ 2). Λ3 isómero:
Espectro de RMP (360 MHz; CDCl^; valores- £ em ppm):£ 2.46 (s, 3H); 3.55, 3.73 (ABq, 2H) j 4.5 (m, 16H) j 4.83 (ABq, 2H)} 4.98, 5.18 (2xd, 2H)j 5.03 (d, 1H)j 5.9$ (dd, 1H)* 5.93 (br.s, 2H)j 7.08 (dd, 1H)j 7.93 (s, 3H)j 8.80 (d, 1H).
Exemplo 9
Avaliação da actividade in vitro
Os organismos de ensaio utilizados nos en saios de inibição foram isolados recentemente a partir de Heli-cobaoter pylori de pacientes com úlcera duodenal ou dis não ulcerosa, com excepção da estirpe NCTC 11637 que foi originada de um depósito disponível recentemente ao público. A NCTC II637 © uma estirpe resistente a metronidazol. Armazenaram-se todas as estirpes por congelamento. Para cada ensaio de inibição as estirpes de ensaio foram descongeladas em banho-maria a 37° C. Incubaram-se as estirpes Helicobacter pylori com agitação (150 rpm) durante 48 horas em 10 ml de agar de infusão de células do coração e cérebro contendo 7$ de soro de feto de vitelo a 37° C sob uma atmosfera de 10$ de COg, 5$ de Og © 85$ de Ng. Depois de lavagem com solução salina de fosfato tampo-nada e centrifugação fez-se a suspensão de novo dos grânulos e diluiu-se até se obter uma densidade entre 10 e 20 unidades ne-felométricas de turbidez e colocou-se subsequentemente em placas de agar de sangue. Colocou-se um disco de papel com um diâmetro de 7 mm no centro da placa. Dissolveu-se os compostos de ensaio em dimetilsulfóxido (DMSO) e aplicaram-se 20 pl destas = 24 =
soluçSes ao disco. Depois de 3 dias de cultura a 37° C sob con-diçSes microaerofílicas mediu-se a zona de inibição em milímetros. 0 quadro I resume alguns dos resultados obtidos com os con postos como preparados nos exemplos 1 a 7*
Quadro X. Actividade in vitro dos compostos de acordo com esta invenção em Helicobacter pylori. As zonas de inibição são apresentadas em mm, 7 mm significa sem actividade.
Estirpe H. pylori GBR 24156 / GBR 24157 GBR 24158 GBR 24208 GBR 24164 GBR 24165 DMSO D9 48 28 47 15 16 36 7 D20 51 24 34 7 12 7 D29 77 13 20 12 7 C85 22 14 29 7 10 7 A85 60 10 19 10 29 7 B104 42 11 27 20 7 NCTC 11637 41 7 15 10 7 33 7 88-A-13 30 7 Concentração em ug/ml 50 20 20 268 100 50
Exemplo 10
Avaliação da actividade in vitro
Comparou-se o composto GBR 24156, um éster de penicilina V e metronidazol a uma concentração de 1,7 jag/ml com a combinação das substâncias dnicas de penicilina V e 25 =
Claims (1)
- metronidazol a tuna concentração do 0,85 jig/ml. Os resultados apresentam-se no quadro II. Quadro II. Actividade in vitro de GBR 24156 comparada com a ac-tividade de penicilina V e metronidazol em Helicobacter pylori. As zonas de inibição são apresentadas em mm; 7 mm significa sem actividade. Estirpe H. pylori GBR 24156 Penicilina & Metronidazol NCTC 11Ó37 19 7 REIVINDICAÇÕES - 1» - Processo para a preparação de um éster car-bocíclico heterocxclico ou de um seu derivado compreendendo uma parte p-lactama ligada por uma ponte éster carboxílico a uma parte imidazol caracterizado pelo facto de se esterxficar* (D um composto de grupo imidazol representado pela formula HO-Z R^-imidazol/ ou um derivado reactivo desse mesmo composto representado pela fórmula R^q-O-Z R2”:',m^azo-i7r em que R„ é £ HalT-(CEL) -C- ou £ Ha27~CH-C-j n M i μ o r3o ou representado pela formula Rg^-O-Z R^-imidazol^, em que R21 representa um grupo de fo'rmula II o I R, II 0 Z Hal7-(CHp) -0-C- ou £ HaJJ^-CH-O-C- em que o sim- 6 II bolo n representa um inteiro compreendido entre 1 e 8, de preferência compreendido entre 1 e 4 e mais preferencialmente representa o inteiro 1 ou 2; o radical R^ representa um grupo alquilo (C^-C^), de s 26 s spreferencia um grupo alquilo(C^-C^) e mais preferivelmente representa o grupo metilo ou etilo; e o símbolo representa o átomo de cloro ou de iodo; com o grupo / R2-imidazol7 representa um composto de grupo imidazol contendo na posição 1 do anel imidazol, uma cadeia lateral representada por (2) um composto de grupoJ^-lactaraa ou com um seu éster ou sal* - 2* - Processo de acordo com a reivindicação anterior caracterizado por se obter um composto de formula (a) J_ radical -lactama^-R^-^ R^-imidazol^ (á) ou seus derivados, em que radical j3-lactama7 representa um composto de grupo -lactama monocíclico ou bicíclico sem um grupo COOH} representa uma ponte éster seleccionado entre (l) -C-0- II —C—0—CH—C—0— II I II o r3 O (2) -C-0-(CH„) -C-0 ou II ^ a II (3) -C-O-(CHL) -0-C-0- ou -C-0-CH-0-C-0- d O, II o II 0 II 0 IR. II O em que os diversos símbolos e agrupamentos possuem as signifi-cações anteriormente definidas· - 3* - Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de o radical β-lactama derivar de um composto de grupoj3-lactama o qual é uma penicilina, uma cefalosporina, uma cefamicina, uma carbapenema ou uma mono-bactama, o qual é substituído por um grupo que engloba uma função COOH* = 27 = - - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de o composto de grupo J§-lactama aer (l) uma penicilina de fórmula (b), R. R. ¥N H3 CH 3 COOH em que o radical representa um grupo amino protegido; e o radical representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metoxi, e de preferência os grupos amino protegidos englobam grupos ami no substituídos com um grupo de protecção adequado tal como um grupo acil-amino, fenil-(alquil inferior)amino, ciclo-alquil--amino, ciclo-alquilideno-amino e semelhantes, os grupos acil--amino adequados englobam os grupos acil-amino alifáticos, aromáticos e heterocíclicos, sendo o radical acilo seleccionado entre grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, hexanoilo, metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo, t-butoxi-earboni-lo, benzoilo, toluilo, fenil-acetilo, fenil-propionilo, fetooxi--carbonilo, sendo as partes alquilo, fenilo e heteroexclilo opcionalmente substituídas, em particular por OH ou amino; (2) uma cefalosporina de fórmula (c)= 28 =em que o radical R^ representa um grupo amino protegido} o radical representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metoxi} e o radical Rg representa um átomo de hidrogénio ou uma cadeia lateral, suportando um grupo adequado tal como um grupo alquilo, alquilideno, halogéneo, carbamoil--oxi-alquilo, alcoxi-alquilo, tio-alquilo ou tio-alqui-lideno substituído e semelhantes, e os grupos amino protegidos englobam preferencialmente os grupos amino substituídos com um grupo de protecção adequado tal como um grupo acil-amino, fenil-(alquil inferior)amino, ciclo--alquil-amino, ciclo-alquilideno-amino e semelhantes, os grupos acil-amino adequados englobam os grupos acil-amino alifáti-cos, aromáticos e heterocíclicos, sendo o radical acilo selec-cionado entre grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, hexanoilo, metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo, t-buto-xi-carbonilo, benzoilo, toluilo, fenil-acetilo, fenil-propioni-lo, fenoxi-carbonilo, sendo as partes alquilo, fenilo e hetero-ciclilo opcionalmente substituídas em particular por amino, amino substituído ou OH} (3) uma cefamicina de formula (ϋ)em que o radical R_ representa um grupo amino protegido, y a parte R^0 é um átomo de hidrogénio ou uma cadeia lateral adequada tal como alquilo, alquilideno, halogéneo^ carbamoiloxialquilo, alcoxialquilo ou alqueniloxialqui- = 29 = ilo substituídos, tioalquilo heterocíclico ou tioalquili deno substituídos e análogos; e os grupos amino protegidos englobam preferencialmente os grupos amino substituídos com um grupo de protecção adequados tal como um grupo acil-amino, fenil-(alquil inferior)amino, ciclo--alquil-amino, ciclo-alquilideno-amino e semelhantes, os grupos acil-amino adequados englobam os grupos acil-amino alifáticos, aromáticos e heterocíclicos, sendo o radical acilo selec-cionado entre grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, hexanoilo, metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo, t-buto-xi-carbonilo, benzoilo, toluilo, fenil-acetilo, fenil-propioni-lo, fenoxi-carbonilo, estando as partes alquilo, fenilo e hete-rociclilo opcionalmente substituídas, em partículas por amino, OH, COOH e alquilideno substituído; (4) uma carbapenema de formula (e)em que representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^ aiqueniloíCg-C^Q), alquiniloíCg-C^Q), ciclo-alquilo(C^-C^), ciclo-alquil(C^-Cg)-alquilo(c^--Cg), todos eles facultativamente substituídos por um grupo OH ou por um átomo de halogéneo; fenilo, fenil-alquilo(C^-Cg), fenil-alqueniloÍG^-C^), fenil-alquinilo(C2-C^), heteroarilo, heteroaralquilo, heterocíclico ou heterociclil-alquilo (contendo esses = 30 = *radicais heterocíclicos entre 1 e 4 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre e contendo o grupo alquilo que lhes está associado entre 1 e 6 átomos de carbono, todos eles facultativamente substituídos por um grupo alquilo (C^-Cg), facultativamente substituído por amino, balo gáneo ou OH; representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alqui-lo(C^-C^), facultativamente substituído por OH, 1 a 3 átomos de halogéneo ou 1 ou 2 grupos Me; representa um grupo alquilo(C^-C^q), alquenilo-(C2_Clo) ’ al^ui-nil0(C2-C10)» alcoxi(C^-Cg) , aralcoxi, aril-alcoxi(C^-C^), ciclo-alquil(CyCg)-alquilo(C^--Cg), alquil(C^-Cg)-ciclo-alquilo(Õ^-C^), espirociclo--alquilo^^-C^), fenilo, fenil-alquiloíC^-C^), fenil--alquenilo(C,,-Cg), f enil-alquinilo(0,,-0^) , heteroarilo, heteroaralquilo, heterocíclico ou heterociclil-alquilo facultativamente substituído (contendo os radicais heterocíclicos entre 1 e 4 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre, e os radicais alquilo que lhes estão associados contêm entre 1 e 6 átomos de carbono; sendo os subs tituintes nos radicais anteriormente referidos grupos NH^, mono-, di- ou tri-alquil-amino, OH, alcoxi, SH, alquil-tio, fenilo, SO^NH^, amidino, guanidino NO^, halogéneo, CN ou COOH (contendo os radicais alquilo entre 1 e 6 átomos de carbono); ^), alcoxi(C--C^), alquil(C_-Cg)-tio, CF„, e representa um grupo alquileno(C^-Cg), ciclo-alquile no(C^-C^) facultativamente substituído por grupos alqui-lo(C1—C substituídos por radicais monocíclicos saturados ou in-saturados possuindo entre 3 e 6 membros ou por radicais heterocíclicos bicíclicos saturados ou insaturados possuindo 9 ou 10 membros, contendo entre 1 e 4 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre e possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, facultativamente substituídos por grupos amino, amino ou amido substituídos, alquilo(C), OH, halogéneo; * 31 = % *ou um grupo SR.^ em que o radical R^^ possui as significações definidas para o radical R^j (5) «ma monobactama de fórmula (f) R. R 17 19 R 16-.R 17so30 em que R^g representa um grupo amino ou representa um grupo amino protegidoj alquilo(C-j-C^)} R^ representa o átomo de hidrogénio ou um grupo ^l8 6 ^19 representam o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, ciclo-alquilo, fenilo ou um grupo fenilo substituído, ou no caso de qualquer dos radicais R^g ou represen tarem o átomo de hidrogénio, o outro substituinte é um grupo alquenilo, estirilo, alquinilo, alcoxi, alquil--tio, carboxilo ou um correspondente éster alquilico, hidroxi-metilo, (alquil inferior)-sulfonil-metilo, fenil-sulfonil-metilo (facultativamente substituído com um grupo metilo ou halogéneo, halogeno-metilo, mercapto metilo ou um correspondente derivado benzilico ou tri-fenil-metil-tio, azido-metilo ou amino-metilo); desde que pelo menos um dos substituintes inclua uma função COOH, e de preferência os grupos amino protegidos englobam os grupos amino substituídos com um grupo de protecção adequado tais como os grupos acil-amino, fenil-(alquil inferior)-amino, ciclo-al-quil-amino, ciclo-alquilideno-amino e semelhantes, e os grupos acil-amino adequados englobam os grupos acil-amino alifáticos, aromáticos, heterocíclicos, grupos JT 3-dioxo, = 32 f-X-piperazinil)carboni^amino7aril“acetilo, (oxi-imino substituído )-aril-ace tilo, (acil-amino)aril-acetilo e / TC 3-subs- t±tuído-2-oxo-l-imidazolidinil7carbonil7amino/ aril-acetilo· - 5* - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de o composto de grupo 0-lactama ser amoxicilina, penicilina V ou aztreonama. - 6® - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de o radical imidazol derivar de um composto de grupo imidazol representado pela fórmula HO-^Hg-imidazo^, sendo o anel Imidazol substituído na posição 5 por um grupo nitro. - 7» - Processo de acordo com a reivindicação 6 caracterizado pelo facto de o anel imidazol ainda ser substituí na posição 2 por um grupo alquilo(C^-C^). - 8® - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 6 ou 7 caracterizado pelo facto de o radical representar um grupo alquilo(C^-C^), alquenilo(C2“C^) ou fe-nil-alquilo(C^-C^), sendo o radical alquilo facultativamente substituído por OH, entre 1 e 3 átomos de halogéneo ou entre 1 e 3 grupos metilo e sendo ainda o radical fenilo facultativamente substituído por 1 a 3 átomos de halogéneo. - 9» - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 6 a 8 caracterizado pelo facto de o composto de gru po imidazol ser metronidazol. - 10 & - Processo para a preparação de uma compo- = 33 = ψ siçSo farmacêutica caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo tuna quantidade eficaz de um composto quando preparado de acordo com qualquer das reivindicaçSes anteriores conjuntamente cora um ou vários excipientes farmaceuti-camente aceitáveis* A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente europeu apresentado em 11 de Dezembro de 1990 sob o número de serie 90203245*7# Lisboa, 11 de Dezembro de 1991 ® Α0Ε5ΠΠ3 9MGH& ®A EgQfffiEBMM EilUgZS&Ei= 34 =
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