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PT99721A - Processo para a preparacao de formas de dosagem unitarias solidas de libertacaocontrolada tendo como componente principal uma matriz de gel hidrofilo em que o agente capaz de formar gel e a hidroxipropil-metilcelulose - Google Patents

Processo para a preparacao de formas de dosagem unitarias solidas de libertacaocontrolada tendo como componente principal uma matriz de gel hidrofilo em que o agente capaz de formar gel e a hidroxipropil-metilcelulose Download PDF

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PT99721A
PT99721A PT99721A PT9972191A PT99721A PT 99721 A PT99721 A PT 99721A PT 99721 A PT99721 A PT 99721A PT 9972191 A PT9972191 A PT 9972191A PT 99721 A PT99721 A PT 99721A
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gel
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hpmc
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preparation
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PT99721A
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Per Johan Gunnar Lundberg
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Astra Ab
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Description

AKTIEBOLAGET ASTRA "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE FORMAS DE DOSAGEM UNITÁRIAS SÓLIDAS DE LIBERTAÇÃO CONTROLADA"
Antecedentes da Invenção Campo da Invenção A presente invenção diz respeito a um método para a pre paração de formas de dosagem unitárias sólidas de libertação controlada tendo como componente principal uma matriz de gel hi drófilo destinada à administração de medicamentos. Inclui também as formas de dosagem unitárias sólidas. Especificamente, a presente invenção diz respeito ã utilização de uma solução de granulação basicamente aquosa contendo um aditivo que inibe a formação de um gel de hidroxipropil-metilcelulose (HPMC) durante a granulação mas não a gelificação da forma de dosagem final in vivo, o que é necessário para a função que desempenha.
Antecedentes da Invenção A granulação de formas de dosagem de matriz de gel hidrófilo contendo hidroxipropil-metilcelulose (HPMC) como principal agente de gelificação tem sido geralmente realizada, com etanol e metanol (patente de invenção norte-americana n° 4 871 548) ou isopropanol e suas misturas aquosas (pedido de patente de invenção europeia nQ 157 595). De acordo com o folheto contendo informações respeiantes ao produto e proveniente de um fa.orican-
-2-
te deste polímero, (Dow 1987, "Formulating for controlled relea se with METHOCEL cellulose ethers", páginas 24-25), pode proceder-se à granulação aquosa de partículas muito pequenas, embora se chame também a atenção para o facto de eventualmente, se obterem grânulos muito duros e difíceis de triturar. Este facto está relacionado com um teor elevado de polímero no granulado. A via proposta no citado folheto para minimizar estes problemas consiste em proceder ã granulação com uma solução hidroalcoóli-ca e, consequentemente, reduzir o teor de água no sistema. A produção das referidas formas de dosagem realizou-se também mediante granulação com água de partes da composição, excluindo o agente de gelificação. Esta técnica é descrita no pedido de patente de invenção europeia 157 695 citado antes. Em outros casos utilizou-se a compressão directa (patente de inven ção norte-americana nQ 4 36 9 172) .
Sumário da Invenção 0 objectivo da presente invenção consiste em proporcionar um métodode preparação que inclui um processo de granulação basicamente aquoso de formas de dosagem de libertação controlada contendo hidroxipropil-metilcelulose (HPMC) como agente capaz de formar um gel. 0 método fornece grânulos homogéneos com as propriedades de fluidez pretendidas e permite a preparação de comprimidos de libertação controlada sem utilizar dissolventes orgânicos voláteis.
Observou-se que esta técnica de granulação basicamenr"; aquosa utilizada para a preparação de formas de dosagem coní ' tuídas fundamentalmente por hidroxipropil-metilcelulose (HPMT t f pode ser bem sucedida mediante a utilização de uma solução de granulação contendo um aditivo de álcool poli-hidroxilado ou ou tras substâncias que inibem a hidratação rápida da ou das substanciais) gelificante(s) durante a granulação.
Descrição Pormenorizada da Invenção
De acordo com a presente invenção, podem obter-se vantagens e melhoramentos relativamente às técnicas anteriores que descrevem a granulação basicamente aquosa de formas de dosagem baseadas na hidroxipropil-metilcelulose (HPMC) mediante a adição de uma ou mais substancias dissolvidas na solução de granulação. Estes solutos inibem a hidratação rápida da hidroxipropil-metilcelulose (HPMC) durante o referido passo do proces^ so. São exemplos destas substâncias os álcoois poli-hidroxila-dos e outras substâncias seguidamente definidas. Sem a adição das substâncias citadas antes obtêm-se grânulos muito duros ou flocosos e com menor capacidade de escoamento.
Os álcoois poli-hidroxilados eficazes na granulação basicamente aquosa de acordo com a presente invenção incluem, embora se possa utilizar outros para além dos mencionados, polie-tilenoglicóis (PEG), polipropilenoglicóis (PPG), polioxietile-no-polioxipropilenoglicóis (Pluronics® ), álcoois de açúcares, tais como, por exemplo, o sorbitol, o manitol, o xilitol, etc., e açúcares, tais como, por exemplo, a sacarose, a galactose, a glu cose ou a frutose. Outra substância estudada para conseguir o mesmo efeito é a polivinilpirrolidona (PVP). Observou-se que os aditivos citados antes, geralmente em uma concentração compreendida entre 20 e 50% p/p, de preferência entre 25 e 45%, influen-
ciam, embora não sejam os únicos, os valores elevados da visco sidade de hidroxipropil-metilcelulose incluindo valores de vijs cosidade de 50, 4000, 10 000 e 15 000 cps.
Nos exemplos seguintes a designação "substância acti-va" significa um qualquer composto apropriado utilizado como componente activo em uma forma de dosagem farmacêutica.
Exemplos
Exemplo 1
Prepararam-se comprimidos de libertação controlada median te granulação de 19,0 partes da substância activa, 100 partes de lactose, 78,0 partes de hidroxipropil-metilcelulose (HPMC) 50 cps, 60 partes de hidroxipropil-metilcelulose (HPMC) 10,000 cps, 25 partes de hidroxipropil-celulose (HPC), com uma solução de 30 partes de polietilenoglicol (PEG) 6000 dissolvidas em 70 partes de água. Lubrificou-se o granulado seco com 3,2 partes de fuma rato de sódio e de estearilo.
Como preparação de referencia (Exemplo de referência I) granularam-se os mesmos componentes com água pura, isto é, sem a adição de um álcool poli-hidroxilado.
Exemplo 1 Exemp. Ref Ingrediente mg/comp. mg/comp. 1. Substância activa 19,0 19,0 2. Lactose em pó 100,0 100,0 3. HPMC (Metolose® 60SH50) 78,0 78,0 4. HPMC (Matocel® E10MCR) 60,0 60,0 -5,
Exemplo 1 (cont.)
Ingrediente mg/comp. mg/comp 5. HPC (Klucei®LF) 25,0 25,0 6. PEG (Carbowax® 6000) 35,0 - 7. Âgua purificada r- 1—1 00 117,0 8. Pumarato de sódio e de estearilo (Pruv 3,2 3,2
Misturaram-se os componentes 1 a 5. Granulou-se a mistura com uma solução preparada a partir dos componentes 6 e 7. Após secagem misturou-se o granulado com o lubrificante, 8. 0 granulado obtido no Exemplo Referência I apresentou-se duro e filocoso não sendo possível passá-lo através do moinho. Tratou--se uma determinada quantidade de granulado em um almofariz.
Com o granulado do Exemplo 1 não se experimentaram dificuldades.
Comprimiu-se o granulado em uma máquina de compressão Korsch, modelo Pharmapress 100, com punções circulares de 10 mm. A máquina estava equipada com um registo da força de compressão. Ex. 1 Ex. Ref. I Peso dos comprimidos 320 mg 319 mg Força de compressão (KN) 13,20 11,2 Dureza dos comprimidos (KP) 5,5 5,6
Exemplo 2
Prepararam-se comprimidos de libertação controlada, mediante granulação de 95,0 partes de substância activa, 40,0 par f tes de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) 50 cps, 160 partes de hidroxipropil-metilcelulose 10 000 cps, 50 partes de hidro xipropil-celulose (HPC) com uma solução de 30 partes de polie tilenoglicol 6000 dissolvidas em 70 partes de água. Lubrificou-se o granulado seco com 3,6 partes de fumarato de sódio e de estearilo.
Em uma preparação de referência (Exemplo de Referência II) granularam-se os componentes com etanol a 99,5% e lubrificaram- se do mesmo modo.
Exemplo 2 Exemp. Ref.II Componentes mg/comprimido mg/comprimido 1. Substância activa 95,0 95,0 2. HPMC (Metolose ® 60SH50) O k* O o o 3. HPMC (Methocel ® E10MCR) 160,0 160,0 4. HPC (Klucel ® LF) 50,0 50,0 5. PEG (Carbowax ® 6000) 30,0 - 6. Âgua, purificada 70,0 - Etanol a 99,5% - 261 7. Fumarato de sódio e de estearilo (Pruv ^ 3,6 3,3
Misturaram-se os componentes 1 a 4. Granulou-se a mis_ tura com uma solução preparada com os compostos 5 e 6. Após secagem misturou-se o granulado com o lubrificante, 7.
Comprimiu-se o granulado em uma máquina de compressão Korsch, modelo Pharmapress 100, com punções circulares de 11 v· A máquina estava equipada com um registador da força de oomp:.;r sao. -7- -7- Exemplo 2
Exemp. de Ref. II
Peso/comprimido: 397 mg 348 mg
Força de compressão (KN): 14,0 8,6
Dureza/comprimido (KP): 5,3 5,5 A velocidade de libertação determinou-se individualmen te em 6 comprimidos utilizando o dispositivo de solução 2 da USP com as pás rodando a 100 rpm colocando os comprimidos no interior de um cesto estacionário em posição superior à das pás. Como meio de dissolução utilizaram-se 500 ml de uma solu ção tampão, pH 6,8, mantida à temperatura de 37°C.
Horas 2 4 6 10 24
Ex. 2 % libertada acumulada média (min-mãx) 14 (14-15) 25 (24-25) 36 (35-37) 52 (51-54) 98 (96-101)
Ex. Ref. II % libertada acumulada média (min-mãx) 15 (14-15) 24 (23-25) 34 (33-35) 51 (48-52) 91 (87-93)
Os dados obtidos in vitro mostram ausência de diferença nas velocidades de libertação das duas fórmulas.
Exemplos 3-4
Prepararam-se comprimidos de libertação controlada me diante granulação de 38,0 partes de substância activa, 19r5 par -8- tes de lactose, 37,2 partes de hidroxipropil-metilcelulose (HPMC) 50 cps, 82,8 partes de hidroxpropil-metilcelulose 10 000 cps, 37,5 partes de hidroxipropil-celulose (HPC) com uma solução de 30 partes de polietilenoglicol 6000 (Ex. 3) ou poli-vinilpirrolidona (PVP) K-25 (Ex. 4) dissolvidas em 70 partes de água. Lubrificou-se o granulado seco com 1,2 partes de fumara-to de sódio e de estearilo
Exemplo 3 Exemplo 4
Componentes mg/comprimido mg/comprimido 1. Substância activa 38 38 2. Lactose em pó 19,5 19,5 3. HPMC (Metolose ® 60SH50) 37,2 37,2 4. HPMC (Methocel® E10MCR) 82,8 82,8 5. HPC (Klucel ® LF) 37,5 37,5 6. PEG (Carbowax ® 6000) 30 - PVP (Povidone® K-25) - 30 7. Ãgua purificada 70 70 8. Fumarato de sódio e de 1,2 1,2 estearilo (Pruv
Misturaram-se os componentes 1 a 5. Granulou-se a mistura com uma solução preparada a partir dos componentes 6 e 7. Após secagem misturou-se o granulado com o componente 8.
Comprimiu-se o granulado em uma máquina de compressão Korsch, modelo Pharmapress 100, com punções circulares de 9mm. A máquina estava equipada com um registador da força de compres sao. y —9*r
Exemplo 3
Exemplo 4
Peso/comprimido: 246 mg 246 mg
Força de compressão (KN): 10,4 10,9
Dureza dos comprimidos (KP): 4,9 7,0
Determinou-se a velocidade de libertação utilizando o dispositivo de dissolução 2 da USP com as pás rodando 100 rpm, colocando os comprimidos no interior de um cesto estacionário em posição superior ã das pás. Como meio de dissolução utilizaram-se 500 ml de uma solução tampão, pH 6,8, mantida ã tempe ratura de 37°C. % libertada cumulativa Média (min - mãx)
Exemplo 3 Exemplo 4 2h 24 (23-24) 23 (23-24) 4h 40 (38-43) 40 (29-41) 6h 56 (54-60) 57 (55-58) lOh 85 (81-91) 85 (82-87)
Estes exemplos mostram que o PEG 6000 e a PVP K-25 actuam ambas no processo.
Exemplos 5-8
Prepararam-se comprimidos de libertação controlada mediante granulação de 38,0 partes de substância activa, 19,5 par tes de lactose, 51,4 partes de hidroxipropil-metilcelulose (HPMC) 50 cps, 68,6 partes de hidroxipropil-metilcelulose (HPMC) 10 000 cps, 37,5 partes de hidroxipropil-celulose com uma solu-
.V
ção de 30 partes de substâncias de acordo com o quadro seguinte, dissolvidas em 70 partes de água. Lubrificou-se o granula do seco com 2,5 partes de fumarato de sódio e de estearilo.
Exemplo 5 6 7 8
Componente mg/comprimido 1. Substância activa 38 38 38 38 2. Lactose em pó 19,5 19,5 19,5 19,5 3. HMPC (Metolose ®60SH50) 51,4 51,4 51,4 51,4 4. HMPC (Methocel®E10MCR) 68,6 68,6 68,6 68,6 5. HPC (Klucel ® LF) 37,5 37,5 37,5 37,5 6. PEG (Carbowax ® 6000) 30 - - - PEG (Carbowax ®20N) - 30 - 30 PEG (Polyox ®WSRN10) - - - 10 Sorbitol - - 30 - 7. Ãgua purificada 70 70 70 70 8. Fumarato de sódio e de estearilo (Pruv ^ 2,5 2,5 2,5 2,
Misturaram-se os componentes 1 a 5. Granulou-se a mistura com uma solução preparada a partir dos componentes 6 e 7. Após secagem misturou-se o granulado com o componente 8.
Comprimiu-se o granulado em uma máquina de compressão Korsch, modelo Pharmapress 100, com punções circulares de 9mm. A máquina estava equipada com um regsitador da força de compres; sao.
Ex. 5
Ex. 6
Ex. 7
Ex. 8
Peso/comprimido (mg): Força de compressão (KN): Dureza dos comprimidos (KP): 247 247 247 247 11,9 10,6 10,9 11,0 5,1 6,1 8,7 5,5
Determinaram-se as velocidades de libertação utilizando o dispositivo de dissolução 2 da USP com as pãs rodando a 100 rpm, colocando os comprimidos no interior de um cesto esta cionário em posição superior ã das pãs. Como meio de dissolução utilizaram-se 500 ml de uma solução tampão, pH 6,8, mantida à temperatura de 37°C. % libertada cumulativa Média (min - mãx)
Ex. 5 Ex. 6 Ex. 7 Ex. 8 2h 26 (25-27) 24 (23-25) 25 (24-26) 26 (24-27) 4 h 46 (44-46) 43 (41-44) 45 (43-46) 44 (42-46) 6 h 64 (63-66) 62 (60-64) 64 (62-67) 62 (59-64) 10 h 99 (96-108) 99 (97-102) 96 (93-99) 98 (91-103)
Exemplos 9-10
Prepararam-se comprimidos de libertação controlada mediante granulação de 54,3 partes de substância activa, 30,0 par tes de manitol, 154 partes de hidroxipropil-metilcelulose HPMC) 50 cps, 221 partes de hidroxipropil-metilcelulose (HPMC) 10 000 cps, 37,5 partes de hidroxipropil-celulose (HPC) , 0,3 partes galhato de propilo, com uma solução de 45 partes de polietiieaj -φ
Γ2-glicol (PEG) 20 000 (Ex. 9) ou de polivinilpirrolidona K-25 (Ex. 10) dissolvidas em 105 partes de água. Lubrificou-se o granulado seco com 2,7 partes de fumarato de sódio e de estea rilo.
Exemplo 9 Exemplo Componentes mg/comprimido 1. Substância activa 54,3 54, 2. Manitol em pó 30,0 U> O «% O 3. HPMC (Metolose ®60SH50) 154,0 154,0 4. HPMC (Methocel ®E10MCR) 221,0 221,0 5. HPC (Klucel® LF) 37,5 37,5 5. Galhato de propilo 0,3 0,3 7. PEG (Carbowax® 20M) 45,0 - PVP (Povidone ® K-25) - 45,0 8. Ãgua 105,0 105,0 9. Fumarato de sódio e de estearilo (Pruv®) 2,7 2,7
Misturaram-se os componentes 1 a 6. Granulou-se a mis^ tura com uma solução preparada com os componentes 7 e 8. Após secagem misturou-se o granulado com o componente 9.
Comprimiu-se o granulado em uma máquina de compressão Korsch, modelo Pharmapress 100, com punções circulares de 11 mm. A máquina estava equipada com um registador da força de compres^ sao. -13 -13 Exemplo 9
Exemplo 10
Peso/Comprimido: Força de compressão (KN): Dureza dos comprimidos (kp): 545 mg 545 mg 20 19 7,7 12,2
Determinou-se a velocidade de libertação utilizando o dispositivo de dissolução, 2 da USP, com as pás rodando a 100 rpm colocando os comprimidos no interior de um cesto estacionário em posição superior ã das pás. Como meio de dissolução utilizaram-se 500 ml de uma solução tampão, pH 6,8, mantida à temperatura de 37°C. % libertada cumulativa Média (min - mãx) Exemplo 9 Exemplo 10 2 h 17 (17-18) 18 (17-18) 4 h 28 (28-29) 28 (28-29) 6 h 38 (38-39) 38 (37-39) 10 h 55 (54-56) 54 (53-56) 16 h 74 (73-76) 73 (71-74)
Estes exemplos mostram que p PEG 20 000 e a PVP K-25 actuam ambos no processo.
Presentemente o melhor método conhecido consiste em pre parar formas de dosagem de acordo com os Exemplos 9 ou 10.

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES 1-- Processo para a preparação de formas de dosagem de libertação controlada para administração oral tendo como componente principal um gel hidrofílico como matriz em que o agente capaz de formar um gel é a hidroxipropil-metilcelulose (HPMC) de diferentes graus de viscosidade, caracterizado pelo facto de se proceder a uma granulação a húmido utilizando toma solução aquosa contendo 20 a 50% de um ou raais solutos que ini bem a formação de um gel de hidroxipropil-metilcelulose (HPMC) durante o processo de granulação, mas permitem a formação desse gel após administração por via oral a mamíferos incluindo o homem.
  2. 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, ca -15- racterizado pelo facto de se utilizar uma solução contendo 25 a 45% de um soluto que inibe a formação de gel.
  3. 3.- Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo facto de se incluir na forma de dosagem uma quantidade de hidroxipropil-metilcelulose (HPMC) superior a 25% p/p.
  4. 4.- Processo de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de se utilizar, como soluto, polietilenoglicol com um peso molecular compreendido entre 400 e 100,000-
  5. 5.- Processo de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de.se utilizar, como soluto, sorbi tol, manitol, xilitol ou similar.
  6. 6. - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de se utilizar, como soluto, sacarose, glucose, frutose ou similar.
  7. 7. - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado 'pelo facto de se utilizar, como soluto, polioxietileno-polioxipropilenoglicõis ou poiipropilenoglicol. -1
  8. 8.- Processo de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de se utilizar, como soluto, poli-vinil-pirrolidona. Lisboa, 6 de Dezembro de 1991
    NÍ'-
PT99721A 1990-12-07 1991-12-06 Processo para a preparacao de formas de dosagem unitarias solidas de libertacaocontrolada tendo como componente principal uma matriz de gel hidrofilo em que o agente capaz de formar gel e a hidroxipropil-metilcelulose PT99721A (pt)

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