PT99435B

PT99435B - Processo para a preparacao de derivados de amino-sulfonil-ureia e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT99435B
Application number: PT99435A
Authority: PT
Inventors: Drago Robert Sliskovic; Joseph Armand Picard
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1990-11-07
Filing date: 1991-11-06
Publication date: 1999-04-30
Also published as: NZ240481A; AU8959791A; PH30665A; EP0556322A1; PT99435A; DE69120287D1; US5214206A; MX9101958A; GR3020355T3; JPH06501707A; CA2094806A1; US5288757A; IE75379B1; EP0556322B1; AU657928B2; CA2094806C; JP3256541B2; ATE139226T1; JP2001026574A; DE69120287T2

Description

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terapêuticos que pudessem reduzir eficazmente os níveis totais de colesterol no soro. Sabe-se agora que o colesterol é transportado no sangue sob a forma de partículas complexas constituídas por um núcleo de ésteres de colesterilo mais triglicéri-dos e por uma parte exterior constituída essencialmente por fosfolípidos e por diversos tipos de proteínas que sao reconhecidas pelos seus receptores específicos. Por exemplo, o colesterol é transportado para os locais de depósito nos vasos sanguíneos sob a forma de colesterol lipoproteico de baixa densidade (colesterol LBD) e é removido desses locais de depósito sob a forma de colesterol lipoproteico de alta densidade (colesterol LAD). EM consequência destas descobertas as pesquisas sobre agentes terapêuticos que controlem o colesterol no soro foram reorientadas no sentido de se descobrir compostos cuja a acçao fosse mais selectiva; isto é, agentes que fossem eficazes no sentido de elevar os níveis de colesterol LAD no soro sanguíneo e/ou no sentido de reduzirem os níveis de colesterol LBD. Apesar desses agentes serem eficazes no sentido de moderar os níveis de colesterol no soro, possuem fraco ou praticamente nenhum efeito sobre o controlo da absorção inicial do colesterol dietético no corpo através da parede do intestino.

Nas células da mucosa intestinal o colesterol dietético ê absorvido sob a forma de colesterol livre que deve ser esterificado pela acçao da enzima acil--CoA: aciltransferase do colesterol (ACAT) antes de ser envolvido pelas micropartículas de quilo que sao depois libertadas na corrente sanguínea. Desde modo, so agentes terapêuticos que inibem eficazmente a acçao de ACAT evitam a absorçao intestinal do colesterol dietético na corrente sanguínea ou a reabsorção de colesterol que tenha sido préviamente libertado no intestino através da própria acçao reguladora corporal.

Publicações de Referência Afins A patente norte americana na 4515620 2 publicada em 7 de Maio de 1985, descreve e reivindica compostos utexs para controlar o crescimento de plantas e os quais possuem a fórmula geral, 0 0

II II Δ,-N-C-NH-S-N-A.,

I II I R1 0 R3 em que o símbolo A^ representa um grupo pirimidin-2-ilo ou 1,3,5-triazin-2-ilo, sendo qualquer deles insubstituido ou mono-substituido na posição 4 ou di-substituido nas posiçoes 4 e 6; o símbolo A2 representa um grupo fenilo, naftilo ou indanilo, sendo qualquer deles insubstituido ou substituído; e qualquer dos radicais R^ e representa independentemente um' átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono. Os compostos em que os símbolos A^ e h-2 representam grupos aromáticos homocíclicos ou heterocícli-cos diferentes os grupos referidos antes sao descritos genericamente mas nessa patente nao existe nenhuma referência que possa ser associada aos aspectos abrangidos pela presente memória descritiva. A patente norte americana ns 3242174 publicada em 22 de Março de 1966, a patente inglesa na 990860, a patente francesa ns 2806M, as quais parecem ser todas equivalentes, J. Med. CHem. 8* (6), 766-776 (1965), J. Med. Chem. 8, 777-781 (1965) e J. Med. Chem. 8, 781-784 (1965), descrevem compostos úteis no sentido de reduzir 0 açúcar do sangue, possuindo esses compostos as fórmulas seguintes: 0 0

I I e

R"NHC-NHS-N Z

II W 3 0

ο ο

II II R"NHCNHS-NRR'

II Ο em que ο radical R" pode representar um grupo ciclo-alquilo (C^-Cg), alquilo (^-Cg), luoro-alquilo inferior, aral- seus derivados quilo, piridil-alquilo, tienil-alquilo, furil-alquilo, morfoli-no-alquilo, toeilo, p—cloro-fenilo, (dialquil inferior)-amino--fenilo, e S-(alquil inferior)-mercapto-fenilo; o radical R representa um grupo alquilo inferior e o radical R* representa um grupo alquilo inferior, alquenilo inferior, fenilo, ciclo-alquilo (Cg-Cg), ciclo-alquenilo, aralquilo, piridil--alquilo, tienil-alquilo, furil-alquilo e em anel substituídos. 0 grupo

forma vários grupos heterociclicos. belga n9 594041, a patente ns 896455 sao aparentemen-no sentido de reduzir o forma geral. A patente suiça n- 421936, e a patente inglesa mente e descrevem compostos uteis açúcar do sangue, os quais possuem a 0

I R1S02NHCNHR2 em que o radical R^ representa um grupo amino di-substituido especificamente representa um grupo dipropil-amino, piperidino, morfolino, pirrolidino, hexametileno-amino, e isoquinolino; e o radical R2 representa um grupo hidrocarboneto de carácter alifático o qual pode ser substituído por um grupo fenilo ou por um grupo fenilo substituído, especificamente um grupo ciclo-hexilo, n-butilo, etilo, fenil-etilo, -CH(CHMe2)2, ben-zilo, e -CH2CH-(CH3)2, 4 A patente francesa ns 993465 descreve o composto a seguir indicado referindo que é útil como corante ou para fins agrícolas: 0

ArNHCNH-S02NH2 em que o simbolo Ar representa o grupo fenilo. A publicação Ann. 562, 214 (1949) descreve os compostos seguintes: 0 0 r1nhcnhsnr2r3

II 0 —2 —2 R3 C1(CH2)6- H H Fenilo H H C1(CH2)6- ch3 ch3 Fenilo ch3 ch3 SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona um método para utilização de uma classe de compostos de amino- -sulfonil-uréia os quais exibem actividade inibidora da enzima acil-CoA: aciltransferase do colesterol (ACAT) fazendo com que sejam no sentido da redução dos niveis de colesterol no sangue. Os compsotos que possuem a estrutura a seguir representada sao úteis para o tratamento da hipercolesterolemia. 5

R1 0 0 /3 \ II /

N-CNS-N / II \ R2 RO R^

Fórmula I em que 0 radical R representa o átomo de hidrogénio ou representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 8 átomos de carbono, ou representa um grupo benzilo; cada um dos radicais R^, R2, R^> e R^, é seleccionado entre: (a) átomos de hidrogénio, (b) grupos de fórmula geral, -(CH2)t-C-(CH2)w-R6 5

R

em que 0 símbolo t representa 0 inteiro compreendido entre zero e 4; o símbolo w representa 0 inteiro compreendido entre zero e 4 com a condição de a soma de t e w nao ser superior a 5; os radicais Ry e R^ sao seleccionados independentemente entre átomos de hidrogénio ou grupos alquilo que possuem entre 1 e 6 átomos de carbono, ou no caso do radical Ry representar o átomo de hidrogénio, 0 radical R^ pode ser seleccionado entre os grupos definidos para 0 radical R^; e 0 radical Rg representa um grupo fenilo ou representa um grupo fenilo substituído com um 1 a 3 substituintes seleccionados entre grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, grupos alcoxi de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, grupos fexoni 6

e hidroxi, átomos de flúor, cloro e bromo, grupos nitro, tri-fluoro-metilo, -COOH, COO-alquilo em que o radical qluilo possui entre 1 e 4 átomos de carbono, ou um grupo de fórmula geral (CI^q-NRgRg em que os radicais Rg e Rg representam independentemente o atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, e o símbolo q representa o inteiro zero ou um; (c) uma cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada possuindo entre 1 e 20 átomos de carbono e a qual é saturada ou possui entre 1 e 3 ligações duplas;

J (d) um grupo alquilo possuindo entre 1 e 6 átomos de carbi ono em que 0 átomo di e carbono terminal é s lubst ituido com um g ;rupo hidroc i, -NRgRg em que os radicais Rg e Rg p ossuem as sign ificações c lef i .nidas antes, ou -COO-alquilo em que o radical alquilo é de cadeia linear ou ramificada e possui entre 1 e 4 átomos de carbono; (e) um gi :upo de fórmula geral -CH2)pQ em que o símbolo p representa o número inteiro compreendido entr e zero e 3 e o símbolo Q r ep resenta um hetero ciclo monocícl .ico penta- gonal o u hexagonal ou bicícl ico fund: Ldo contendo pelo menos entre 1 e 4 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre em pelo menos um lado do anel; (f) um grupo fenilo ou um grupo fenilo substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados entre grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, grupos alcoxi de cadeia linear ou ramificada e que possuem entre 1 e 6 átomos de carbono, grupos alquilo--tio de cadeia linear ou ramificada e que possuem entre 1 e 6 átomos de carbono, grupos de fórmula geral (Cí^^-NRgRg em que os radicais Rg ^8 e o símbolo q possuem as significações definidas antes, grupos hidroxi e nitro, átomos de cloro, flúor e bromo ou um grupo trifluoro-metilo; ou (g) um grupo de fórmula geral NRgR^ em que os diversos símbolos considerados conjuntamente formam um grupo heteroeiclico monocíclico seleccionado entre grupos pirroli- 7

dino, piperidino, morfolino, ou piperazino, sendo qualquer deles insubstituido ou substituido com um substituinte selec-cionado entre grupos benzidrilo, alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, fenilo, benzilo ou fenilo substituido ou benzilo substituido em que os substituintes variam entre 1 e 3 e podem estar em qualquer das posições 2 a 6 do anel aromático e sao seleccionados entre grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada que possuem entre 1 e 4 átomos de carbono, grupos alcoxi de cadeia linear ou ramificada que possuem entre 1 e 4 átomos de carbono, hidro-xi, fluoro, cloro, bromo, trifluoro-metilo ou nitro; (h) grupos ciclo-alquilo (C^-Cy); ou '3 (i) o radical R, representa o átomo de hidrogénio e 0 radical representa 0 grupo 9-fluorenilo; ou um seu sal farmacêuticamente aceitável com a condição pelo menos um dos radicais R. R2 e um dos radicais R^ e R^ ser diferente do átomo de hidrogénio e com a condição de no caso de os dois radicais R- R2 ou no caso de os dois radicais

R 2 e representarem um grupo de formula geral -(CH2)t-C-(CH2)„-R6 o radical R^ representar átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo. A presente invenção proporciona também novos compostos que sao úteis para reduzir os níveis do colesterol no sangue e para o tratamento da hipercolestero-lémia, sendo esses compostos representados pela formula geral II: 8

R 10

N

R 11

CNS-N11 \ RO R

Fórmula II em que o radical R representa o atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre grupo benzilo; sendo qualquer seleccionado entre 1 e 8 átomos de carbono ou o dos radicais R^q, ^11’ ^12’ e ^13 (a) átomos de hidrogénio, (b) grupos de fórmula geral

R 14 CCH2)b-C-(CH2)s-R16

I R15 em que o símbol zero e 4; o símb zero e 4, com a a 5; os radicais entre átomos de simbolo b representa o inteiro compreendido entre 4; o símbolo s representa o inteiro compreendido entre ondiçao de a soma b e s nao ser superior 1 e 6 átomos de carbono, ou no caso do radical representar o átomo de hidrogénio, o radical R^ pode ser seleccionado entre os grupos definidos para o radical R^gj e ° radical R^ representa um grupo fenilo ou representa um grupo fenilo substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados entre grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, grupos alcoxi de cadeia linear ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, grupos fenoxi e hidro- 9

xi, átomos de flúor, cloro, bromo, e grupos nitro, trifluoro--metilo, -C00H, COO-alquilo em que o radical alquilo possui entre 1 e 4 átomos de carbono, ou um grupo de fórmula geral representam (CH2) Q—NR17R—Rfg em que os radicais R-^y e R-^g independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, e 0 símbolo s representa 0 inteiro zero ou um; (c) uma cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada possuindo entre 10 e 20 átomos de carbono e a qual é saturada ou contêm entre 1 e 3 ligações duplas; (d) um grupo alquilo possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono em que 0 átomo de carbono terminal é substituído com grupos hidroxi, -NR^yR^g em que 0 radical R^y e R-^g possuem as significações definidas antes, ou um grupo COO-alquilo em que 0 radical alquilo é de cadeia linear ou ramificada e p ossui entre 1 e 4 átomos de carbono; (e) um grupo fenilo ou grupo fenilo substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados entre grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, grupos alcoxi de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, grupos alquilo-tio de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, grupos de formula geral (^2^s_RR17R18 em que os radicais R^y e R^g e 0 símbolo s possuem as significações anteriormente definidas, grupos hidroxi e nitro e átomos de cloro, flúor e bromo ou 0 grupo trifluoro-metilo; (f) grupo ciclo-alquilo (Cg-Cy); ou e 0 (g) radical R-^g o radical R^g representa o átomo de hidrogénio representa 0 grupo 9-fluorenilo; ou (h) no caso de 0 r de hidrogénio e 0 radical R^ carboneto linear ou ramificada de carbono e a qual é saturada duplas, ou no caso do radical di-substituido nas posiçoes 2 adical R10 rep resentar 0 átomo re present ar uma c adeia hidro- pos suindo entre 10 e 20 átomos ou contêm entre 1 e 3 1 igaçoes R11 representar um grupo fenilo , 6, então 0 grupo de fórmula 10 e R^ ou no 10

geral ^^^2^13 rePresenta um grupo heterocxclico monocxclico seleccionado entre grupos pirrolidino, piperidino, morfolino, ou piperazino, sendo qualquer deles insubstituido ou substi-tuido seleccionado entre grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, grupos fenilo, benzilo ou fenilo substituido ou benzilo substituido em que os substituintes variam 1 e 3 e podem estar em qualquer das posiçoes de 2 a 6 do anel aromático e sao seleccionados entre grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, grupos alcoxi de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, um grupo hidroxi, átomos de flúor, cloro e bromo, grupos trifluo-ro-metilo ou nitro; ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, com a condição pelo menos um dos radicias R^q e R.^ e um dos radicais R^ e ^3 ser diferente do átomo de hidrogénio, e com a condição de no caso dos dois radicias RI caso dos dois radicais R^ e ^3 representarem o grupo de fórmula geral, (CH2)t-C-(CH2)w-E6 E, o radical representar o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo.

DESCRIÇÃO PREMONORIZADA DA INVENÇÃO

Os compostos de formula gerais I e II constituem uma classe de amino- sulfonil-uréias e sao inibidores de ACAT, pelo que sao úteis para 0 tratamento de hipercolesterolémia e ateroscleroses.

Como exemplos ilustrativos de cadeias de hidrocarbonetos saturados lineares ou ramificadas possuindo entre 1 e 20 átomos de carbono refere-se os grupos 11

metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, terc-butilo, ii-pentilo, isopentilo, ii-hexilo, ii-heptilo, 11--octilo, n.-undecilo, ii-dodecilo, n-hexadecilo, 2,2-dimetil--dodecilo, 2-tetradecilo, e n-octadecilo.

Como exemplos ilustrativos de cadeias de hidrocarbonetos lineares ou ramificadas possuindo entre 1 e 20 átomos de carbono e que possuem entre 1 e 3 ligações duplas refere-se os grupos etenilo, 2-propenilo, 2-bute-nilo, 3-pentenilo, 2-octenilo, 5-nonenilo, 4-undecenilo, 5--heptadecenilo, 3-octadecenilo, 9-octadecenilo, 2,2-dimetil--11-icosenilo, 9,12-octadecadienilo, e hexadecenilo.

Os grupos de alcoxi de cadeia linear ou ramificada e que possuem entre 1 e 6 átomos de carbono engolbam, por exemplo, os grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, t.-butoxi, e pentiloxi. 0 termo "alquilo-tio possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono" significa um grupo alquilo (C1-C6)-S- em que o radi cal alquilo é de cadeia linear ou ramificada.

Um heterocíclico monocíclico pentagonal ou hexagonal ou bicíclico fundido é um anel aromático monociclico ou bicíclico fundido contendo pelos menos entre 1 e 4 heteroátomos em pelo menos um lado do anel, por exemplo, os átomos de azoto, oxigénio ou enxofre ou uma sua combinação. Esses grupos heterocíclicos englobam, por exemplo, os grupos tienilo, benzotienilo, furanilo, benzofuranilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, benzotiazolilo, indolilo, quinoli-nilo, isoquinolinilo, ou N-óxidos de heterocíclo que contêm um átomo de azoto.

Mais especificamente esses hetero-ciclo pode ser um grupo 2 ou 3-tienilo; 2 ou 3-furanilo; 2-ou 3-, ou 4-piridilo ou 2-, ou 3-, ou 4-piridil-N-óxido; 2-4—, ou 5-pirimidinilo; 3-, ou 4-piridazinilo; 2-pirazinilo; 12

2- pirazinil-N-or.ldo; 2- ou 3-pirrolilo; 3-, 4-, ou 5-pirazo- lilo; 2-, 4-, ou 5-tiazolilo; 3-, 4-, ou 5-isoxazolilo; 2-4-, ou 5-oxazolilo; 3-, 4-, ou 5-isotiazolilo; 5-tetrazolilo; 3- ou 5-(l,2,4-)triazolilo; 4- ou 5-(l,2,3-)triazolilo; 2- 4- , ou 5-imidazolilo; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-indolilo; 2- 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinolinilo; 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolinilo; 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzotiazolilo; ou 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzotienilo.

Os novos compostos preferenciais da presente invenção representados pela fórmula geral II englobam pelas suas caracteristicas os compostos em que um dos radicais R^q e representa o átomo de hidrogénio e o outro dos radicais R^q e R^ representa um grupo fenilo ou representa um grupo fenilo substituído. Sao mais preferenciais os compostos em que um dos radicais R^q e R^ representam um grupo fenilo di-substituido e ainda mais prefereneialmente se for di-substituido na posição 2,6. Também sao preferenciais os compostos de fórmula geral II em que um dos radicais R^ e R.^2 representa o átomo de hidrogénio e outro dos radicais Rf2 e R^^ representa um grupo fenilo ou representa um grupo fenilo substituído. Os compostos ainda mais preferenciais da fórmula geral II podem ser representados pela seguinte fórmula geral III: 0 0 R,0 / 12 II II /

R1QNHCNS-N III \ RO R13

Fórmula III em que o radical R representa um átomo de hidrogénio ou representa uma grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 8 átomos de carbono, ou um grupo benzilo; o radi

cal R 10 representa um grupo fenilo '12 ou representa um grupo fenilo substituído e os radicais Rn„ e representam o átomo 13

de hidrogénio ou um grupo fenilo ou um grupo fenilo substituído ou uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada a qual é saturada ou contêm entre 1 e 3 ligações duplas.

Os sais farmacêuticamente aceitáveis dos compostos de fórmulas gerais I, II, e III consideram-se também englobados na presente invenção.

Os sais de base podem ser preparados a partir de compostos de fórmulas gerais I, II, e III fazendo reagir um desses compostos com um equivalente de uma base nao toxica adequada e farmacêuticamente aceitável seguindo--se a evaporaçao do solvente utilizado para a reacçao e a recristalizaçao do sal, se necessário. Também é possível obter compostos de fórmula geral I a partir de sais de bases fazendo reagir o sal com uma solução aquosa de um ácido adequado tal como o ácido bromídrico, clorídrico, ou acético.

As bases adequadas para a preparaçao de sais de bases a partir dos compostos da presente invenção englobam as aminas tais como a trietil-amina ou a dibutil--amina, ou as bases de metais alcalinos ou as bases de metais alcalino-terrosos. Os hidróxidos de metais alcalinos e os hidróxidos de metais alcalinos-terrosos preferenciais para a formaçao de sais sao os hidróxidos de lítio, sódio, potássio, magnésio ou cálcio. A classe de bases adequadas para a preparaçao de sais nao toxicos farmacêuticamente aceitáveis é bem conhecida pelos especialistas na técnica de formulação farmacêutica. Veja, por exemplo, Stephen N. Berge, et al, J.Pharm Sciences 66:1-19 (1977).

Os sais adequados para a preparaçao de sais com ácidos a partir dos compostos de fórmula gerais I, II, e III, os quais contêm um grupo alcalino englobam, mas sem que isso constitua qualquer limitaçao, so ácidos acético, benzóico, benzeno-sulfónico, tartárico, bromídrico, clorídrico, cítrico, fumárico, glucónico, glucurónico, glutâ-mico, láctico, málico, laleico, metano-sulfónico, pamóico, salicílico, esteárico, succínico, sulfúrico e tartárico. Os 14

por adiçao de ácidos sao preparados recorrendo a procedimentos bem conhecidos na especialidade. sais

Alguns compostos da presente invenção também podem existir em diferentes formas estereoisoméricas devido a presença de centros assimétricos nesses compostos. A presente invenção abrange todas as formas estereoisómericas desses compostos e também as suas misturas, incluindo as misturas, incluindo as misturas racémicas. Os estereoisómeros individuais podem ser obtidos, se desejado, recorrendo a métodos conhecidos na especialidade tais como, por exemplo, a separaçao dos estereoisómeros em colunas cromatográficas de distribuição quiral.

Por outro lado, os compostos da presente invenção podem existir sob formas nao solvatadas e também sob formas solvatadas obtidas a partir de solventes farmacêuticamente aceitáveis tais como a água, o etanol e semelhantes. De um modo geral considera-se as formas solvatadas equivalentes às formas nao solvatadas para os objectivos da presente invenção.

Conforme se conclui pelos resultados apresentados no Quadro 1 seguinte, os compostos da presente invenção sao poderosos inibidores da enzima acil-CoA: acil-transferase do colesterol (ACAT), pelo que sao eficazes para inibir a esterificaçao e o transporte do colesterol através das paredes celulares intestinais. Em consequência os compostos da presente invenção sao úteis para a preparaçao de formulações farmacêuticas destinadas ao tratamento de hipercolesterolémia ou aterosclerose.

Mediu-se a capacidade dos compostos representativos da presente invenção para inibirem a enzima ACAT recorrendo a um teste in vitro muito mais pormenorizadamente descrito em F.J. Field e R. G. Salone, Biochemica et Biophysica 712:557-570 (1982). Esse teste permite avaliar a capacidade de um composto testado para inibir a acilaçao do colesterol pelo ácido oleico, através da medição da quanti- - 15

dade de oleato de colesterol marcado radioactivamente formado a partir de ácido oleico marcado radioactivamente numa prepara-çao tecidual contendo microssomas do intestino do coelho.

Os resultados e stao enumerados no Quadro 1 onde se encontram expressos em termos em termos de valores CI50, isto é a concentração de composto testado nec essária para inibir a actividade da enzima em 50%. QUADRO 1

IAI

Exemplo CI^q 0*M) 1 0.24 2 4.1 3 16.0 4 0.36 5 30.0 6 11.0 7 5.9 8 3.9 9 2.2 10 25.0 11 0.40 12 1.9 13 10.4 14 0.51 15 55.0 16 8.1 17 - 1.7 18 2.5 19 3.8 20 1.7 21 0.36 16

QUADRO 1 (continuação) I AI Exemplo CI50 (uM) 22 0.42 23 0.42 24 2.1 25 0.42 26 0.72 27 69.0 28 1.1 29 0.23 30 2.3 31 1.9 32 18.0 33 2.7 34 1.2 35 0.14 36 0.10 37 0.33 38 15.0 39 17.0 42 16.0 43 0.53 44 >5 Num testo de despistagem in vivo designado por APCC, dividiu-se aleatoriamente ratazanas da estirpe Sprague-Dawley (200 a 225 g) em diversos grupos de tratamento tendo-lhes sido administradas doses, às 16 horas, apenas com veículo (CMC/Tween) ou com suspensões de compostos em veículo. A dieta animal normal foi depois substituída por - 17 -

uma dieta rica em gordura e de elevado teor de colesterol contendo 0.5% de ácido eólico. As ratazanas consumiram esta dieta ad libitum durante a noite e foram sacrificadas às 08.00 horas para se obter amostras de sangue para análise do colesterol recorrendo a procedimentos normalizados. Procedeu-se a determinação das diferentes estatísticas entre os valores médios do colesterol para o mesmo veículo através da análise de variância seguindo-se o teste de Fisher menos significativo. Esses compostos foram administrados em doses correspondentes a 30 mg/kg salvo quando especificado de outro modo. 0 resultados desta experiência com compostos representativos da presente invenção encontram-se enumerados no Quadro 2.

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QUADRO 1 % de variaçao nos valores Composto do do CT do plasma exemplo (mg/dl) Ί *1» 1·*· -59 2* -14 3 -37 4* -66 D 6* -54 7* -20 8 — 9* -59 10* -4 11* -60 12* -41 13 -67 14 -77 15 -30 16 -19 17 -53 18 -19 19 -59 20 -71 21 -68 22 -76 23 -75 24 -48 25 -60 26 -57 27 + 5 28 -60 29 -64 - 19 - QUADRO 2 (continuação)

Composto de exemplo % de variaçao nos valores do CT do plasma (mg/dl) 30 -56 31 -60 32 -17 33 -67 34 -70 35 -71 36 -71 37 -65 38 -49 39 -13 42 -44 43 -68 44 -8 * Dosagem a 50 mg/kg

Ao serem utilizados terapeuticamente como agentes para o tratamento de hipercolesterolemia ou atero-scleroses, os compostos de.fórmula geral I ou seus sais farmacêuticamente aceitáveis sao administrados ao paciente em doses variáveis entre 250 e 3000 mg por dia. Para o ser humano adulto normal com uma massa corporal de aproximadamente 70 Kg, isto significa uma dose variável entre 5 e 40 mg/kg de massa corporal por dia. Todavia as doses específicas utilizadas podem variar consoante as necessidades do paciente, a gravidade do estado que se pretende tratar e com a actividade do composto utilizado. A determinação das doses óptimas para uma situaçao particular e da competência dos especialistas na matéria.

Para a preparaçao de composiçoes - 20 - farmacêuticas a

uti- partir de compostos da presente invenção liza-se veiculos inertes farmacêuticamente aceitáveis que podem estar no estado sólido ou no estado líquido. As preparações no estado solido englobam os pós, os comprimidos, os grânulos dispersíveis, as cápsulas e as pílulas. As composiçoes farmacêuticas que incorporam os compostos de fórmula geral I sao preparadas por procedimento bem conhecidos na especialidade .

0 veículo no estado solido pode ser constituido por uma ou várias substâncias que também possam desempenhar a função de diluentes, agentes aromatizantes, solubilizadores, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes ou agentes desintegradores dos comprimidos; também pode ser um material para encapsular.

No caso dos pós o veículo sólido finamente dividido que se mistura com o comp activo finamente dividido. Nos casos dos comprimidos mi -se o componente activo com o veículo que possui as neces propriedades ligantes, em proporçoes adequadas e proc à compactaçao de modo a proporcionar a forma e dimensões jadas. é um onente stura-sárias ede-se dese-

Os pós e os comprimidos contêm preferencialmente entre 5 e 70% em peso de ingrediente activo. Os veículos adequados são o dicarbonato de magnésio, o estea-rato, o talco, a lactose, o açúcar, a pectina, a dextrina, o amido, a goma alcantira, a metil-celulose, a carboxi-metil--celulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, a manteiga de cacau e semelhantes. a formulação dos composto que constitui um veículo o componente activo (em veículos) fica envolvido em associaçao com ele. De das também as pílulas. 0 termo "preparaçao" engloba também activo com o material de encapsular que proporciona uma cápsula na qual presença ou na ausência de outros por um veículo, estando deste modo modo idêntico se consideram engloba- 21

Os comprimidos, os pós, as pílulas e as cápsulas podem ser utilizados como formas de dosagem no estado sólido adequadas para administraçao oral.

As preparações no estado líquido englobam as soluçoes, as suspensões ou as emulsões adequadas para a administraçao oral. As soluçoes aquosas para a administração oral podem ser preparadas dissolvendo o composto activo em agua e adicionando agentes aromatizantes, agentes corantes, agentes estabilizadores e agentes espessantes adequados, conforme desejado. As suspensões aquosas para a utilização oral podem ser preparadas dispersando o componente activo finamente dividido em agua em conjunto com um material viscoso tal como as gomas de origem natural ou sintética, a resina, a metil--celulose, a carboxi-metil-celulose de sódio, e outros agentes de suspensão conhecidos na especialidade de formulação farmacêutica . A preparaçao farmacêutica é apresentada preferencialmente sob a forma de dosagens unitárias. Estando nessa forma divide-se a preparaçao em doses unitárias que contenham quantidades adequadas do componente activo. A forma da dosagem unitaria pode ser uma preparaçao embalada que contenha quantidades descretas da preparaçao, por exemplo, comprimidos, cápsulas e pós embalados em frascos ou âmpolas. A forma de dosagem unitária também pode ser a própria cápsula, a pílula ou comprimido, ou pode ser um número adequado dessas formas embaladas.

Os compostos de formula geral I e II sao preparados conforme genericamente representado num Esquema I em que o radical R possui as significações definidas nas formula gerais I e II; radical R2Q pode ser idêntico ^q; 0 radical R2^ poder ser idêntico ao radical R2 ou R-q» o radical R22 pode ser idêntico aos radicais Rg ou R2 Ϊ e o radical R23 pode ser idêntico aos radicais R^ ou R-^3 tal como genericamente definidos nas fórmulas gerais I e II. aos radicais R-

R 22

Faz-se reagir uma amina (1) com isocianeto de N-cloro-sulfonilo (2) num solvente inerte tal como o éter dietílico, o tetra-hidrofurano, o hexano, o dicloro-metano ou acetato de etilo. Mantem-se a temperatura de reacçao compreendida entre -30°C e 25°C sob uma atmosfera inerte tal como o azoto ou o argon. 0 tempo de reacçao varia aproximadamente entre 1 hora e 24 horas. Remove-se o solvente para proporcionar o intermediário de cloro-sulfonil-uréia (3) o qual se faz depois reagir com uma segunda amina num solvente inerte tal como os anteriormente descritos, em presença de um purificador de ácido tal como a trietil-amina. A temperatura de reacçao continua estar compreendida entre -30°C e 25°C e o tempo de reacçao varia aproximadamente entre 1 hora e 24 horas. A remoção dos solventes seguindo-se depois a purificação através de técnicas adequadas (isto e, recristalizaçao ou cromatografia) proporciona os compostos (4) da presente invenção. A amino-sulfonil-uréia (4) pode ser convertida num seu sal de base por reacçao com uma base de um metal ou de uma amina adequada. Depois é possível fazer reagir o sal de base com uma agente de alquilaçao adequado tal como um composto de fórmula R-I em que o radical R possui as significações anteriormente definidas com a excep-çao de esse radical R ser diferente do atomo de hidrogénio, e o símbolo I representa iodo.

Os exemplos seguintes ilustram melhor a preparaçao dos compostos de fórmulas gerais I e II. EXEMPLO 1 Síntese de N-Í2,6-bis(1-metil-etil)fenill-N* --[[bis( l-metil-etil)aminoJ sulfonil]uréia

Preparou-se uma solução de cloreto de [[[2, 6-bis (l-metil-etil)fenil] -amino^] carbonilj sulfamoilo (5.0 g, 15.7 mmoles) em 80 ml de THF e adicionou-se gota a gota a uma solução de di-isopropil-amina (3.17 g, 31.4 mmoles) em 100 ml de THF à temperatura de 25°C, sob uma atmosfera de azoto. Submeteu-se a agitaçao durante 16 horas e depois 23

repartiu-se entre EtOAc e ^O. Submeteu-se a camada de EtOAc a secagem com MgSO^, filtrou-se e concentrou-se para proporcionar um óleo amarelo ténue. A cromatografia (Si02> 10% de

EtOAc/hexanos) proporcionou 3.47 g de um óleo límpido o qual foi triturado com hexanos para proporcionar 1.83 g (30%) do composto em epígrafe no esatdo solido e de cor branca, p.f. 151-153°C. EXEMPLO 2

urexa difenil-metil)amino_ sulfonil.

Preparou-se uma solução de cloreto de r[[2,6-b is (1-metil-etil) f enilj -amino], car bonil3,sulf amoilo (1.0 g, 3.1 mmoles) em 60 mL de Et20 e adicionou-se gota a gota a uma solução de benzidril-amina (0.56 g, 3.1 mmoles) e de 0.5 mL de trietil-amina (3.4 mmoles) em 60 mL de Et20 a temperatura de -15°C (banho de acetona/gelo) sob uma atmosfera de azoto. Aqueceu-se a suspensão resultante ate a temperatura de 25°C e agitou-se durante 16 horas. Depois repartiu--se entre HC1 1N_ e EtOAc. Submeteu-se a camada de EtOAc a secagem com MgSO^, filtrou-se e evaporou-se para proporcionar um sólido de cor branco-sujo. A cromatografia (Si02> 30% de

EtOAc/hexanos) proporcionou 0.49 g (34%) do composto em epígrafe no estado sólido e de cor branca, p.f. 182-185°C. EXEMPLO 3 Síntese de N-\l,6-bis(1-metil-etil)fenill-N1-- .(difenil-amino)sulfonil. ureia

Preparou-se uma solução de difenil--amina (3.0 g, 17.7 mmoles) em 80 mL de THF e adicionou-se gota a gota a uma suspensão de NaH (0.78 g, dispersão a 60% em óleo mineral, 19.5 mmoles) em 50 mL de THF à temperatura de 0°C. Aqueceu-se a mistura resultante até à temperatura de 25°C e agitou—se durante 16 horas sob uma atmosfera de azoto. Preparou-se uma solução de cloreto de [[[2,6-bisO-, -metil-etil)-feniljamin o]carbonil] sulfamoilo (2.82 g, 8.8 24

mmoles) em 50 mL de THF e adicionou-se gota a gota à mistura que continha a base e depois agitou-se a suspensão castanha resultante durante 16 horas à temperatura de 25°C. Depois temperou-se cuidadosamente adicionando 20 mL de HC1 IN e a seguir extraíu-se com MgSO^, secou-se a camada orgânica com EtOAc, filtrou-se e concentrou-se para proporcionar um sólido castanho esverdeado. A cromatografia (S1O2, 10% de EtOAc/hexa-nos) proporcionou difenil-amina recuperada e 1.88 g do composto em epígrafe no estado sólido e cor de bronze (46%) p.f. 169-170°C. EXEMPLO 4 ureia Síntese de N- [2,6-bis( 1-metil-etil )f enilj -N' -- ,( dibutil-amino) sulf onil_

Preparou-se uma solução de cloreto de t[[2,6-bis( 1-metil-etil) - f enil~[ -aminoj carbonil] sulf amoilo (25.0 g 78.4 mmoles) em 250 mL de THF e adicionou-se gota a gota a uma solução de di-11-butil-amina (10.13 g, 78.4 mmoles) e de excesso de trietil-amina (12 ml) em 250 mL de THF â temperatura de 25°C sob uma atmosfera de azoto. Agitou-se à temperatura de 25°C durante 16 horas e depois concentrou-se no vácuo para proporcionar um resíduo oleoso 0 qual foi repartido entre HC1 l|í e EtOAc. Secou-se a camada de EtOAc com MgSO^, filtrou--se e evaporou-se para proporcionar um óleo castanho. A croma-tografia (S1O2, 10% de EtOAc/hexanos) proporcionou um óleo cor de bronze que foi triturado com hexanos para proporcionar 12.21 g (38%) do composto em epígrafe no estado sólido e de cor branca, p.f. 98-101°C. EXEMPLO 5 Síntese de N-Ç[.L2,6-bis(l-metil-etil)fenilJamino3--sulfonil_-N'-(difenil-metil)uréia

Preparou-se uma solução de cloreto de [[dlfenil -metil)-aminoJcarbonil3sulfamoilo (1.5 g, 4.6 mmoles) em 50 mL de Et20 e adicionou-se gota a gota uma solução 25 de 2,6-di-isopropil-anilina (0.82 g, 4.6 mmoles) e de 1.0 mL de trietil-amina em 50 mL de Et20 à temperatura de -15°C sob uma atmosfera de azoto. Aqueceu-se esta mistura até à temperatura de 25°C e agitou-se durante 16 horas e depois repartiu-se entre EtOAc e HC1 IN. Secou-se a camada orgânica com MgSO^, filtrou-se e concentrou-se para proporcionar um oleo de cor rosa. A cromatografia (SiC^, 10% de EtOAc/hexanos) proporcionou 0.56 g (26%) de um óleo límpido que solidificou em repouso tendo-se obtido um sólido de cor branca, p.f. 92--95°C.

Utilizando procedimento do Exemplo 4 e substituindo di-ji-butil-amina por uma quantidade adequada de uma das aminas adiante enumeradas obteve-se os correspondentes produtos adiante enumerados.

Exemplo

Amina

Produto 6 2,6-di-isopropil--anilina 7 2,2-difenil-etil--amina 8 dimetil-amina 9 bis(fenil-metil)- -amina

N-[2,6-bis(1-metil-etil)fe-nilj-N ' - [EC2 > 6-bis( 1-metil--etil] aminoj sulf onil3 ureia , p.f. 169-172°C

N- £2,6-bis(1-metil-etil)fe-nil]-N'-[[( 2,2-difenil-etil) amino]]-sulf onil] uréia , p.f. 190-191°C

N-^2, 6-bis ( 1-metil-etil)fe-nilj -N ' - £( dimetil-amino) sulf onil"} -ureia, p.f. 144-147°C N-j]2,6-bis( l-metil-etil)fe-nil3-N’-J]bis(fenil-metil) amino)-sulfonil3 ureia,p.f. 224-227°C (decomp.) 26 1, ,1 Ι,Ι,ΐΐ" 1 Exemplo Amina Produto 10 9-fluorenil-amina N-[2,6-bis(l-metil-etil)fe-nilj -N' - £(9H-f luoren-9-il--amino)-sulfonilj ureia, p.f. 224-227°C 11 N-isopropil-N-fe- N- £2,6-bis(1-meti1-etil)fe- nil-metil-amina nilj -N ' - [ j"(1-metil-etil)( f e-nil-metil)aminoj sulf onilj uréia, p.f. 141-144°C 12 dioctilamina N-fj2,6-bis( 1-metil-etil) f θ-ηϋ^-Ν'-Ι^άχοοίϊΙ^πιΙηο^υΙ-fonilj-ureia, p.f. 70-72°C 13 4-fenil-piperi- N-£2,6-bis(l -meti 1-e t il) fe- dina nilJ-N'-£(4-fenil-l-piperi-dinil)-sulfoniljureia, p.f. 154-159°C 14 di-hexil-amina N-£2,6-bis(l-metil-etil)fe-nilj -N ' - £( di-hexil-amino) sulf onilj ureia, p.f. 70--73°G 15 bis p3—(di-metil- N-££bis £3-(dimetil-amino)- -amino)propiíJ propilj aminoj sulf onilj -N ’ - amina -£2,6-bis(l-metil-etil)fe-niljureia, RMN-^H (CDCl^) 8 8.18 (s, 1H), 7.28-7.10 (m, 4H), 3.33-3.21 (m, 6H), 2.65 (t, 4H), 2.41 (s, 12H), 1.85 (t, 4H), 1.18 (d, 12H) ppm 16 hexil-amina N-£2,6-bis(l-metil-etil)fe-nilj -N' - £(hexil-amino) sulf 0- t nilj-ureia, p.f. 161-162°C - 27 -

Exemplo

Amina

Produto 17 bis £tetra-hidro- -2-furanil)me-tilj -amina 18 dietil-amina 19 N-metil-N-octil--amina 20 N-metil-N-(2-fe-nil-etil)-amina 21 N-ciclo-hexil-N--isopropil-amina N-[2,6-bis(l-metil-etil)fe-nilj -N'-[£bis-[(tetra-hidro--2-furanil)metilJ amino^ sul-f onil] -ureia, RMN-1!! (CDC13) ¢^8.50 (slr, 1H), 8.01 (slr, 1H), 8.01 (slr, 1H), 7.32--7.17 (m, 3H), 4.26-4.23 (m, 2H), 3.98-3.82 (m, 4H), 3.66-3.38 (m, 4H), 3,20-3.09 (m, 2H), 2.09-1.89 (m, 6H), 1.66-1.29 (m, 2H), 1.22 (d, 12H) ppm

N-[2,6-bis(l-metil-etil)fe-nil2|-N'-Qdietil-amino)sul-fonilj-ureia, p.f. 139-142°C N-[^2,6-bis( 1-metil-etil) f e-nil^-N1 - £(metil-octil-amino) sulfonil] ureia, RMN-^H (CDC13) 7.73 (slr, 1H), 7.37-7.06 (m, 4H), 3.29-3.02 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 1.60 (m, 4H), 1.29-1.12 (m, 22H), 0.94-0.88 (t, 3H) ppm

N-[2,6-bis(l-metil-etil)fe-nil3-N'-f|”metil(2-fenil--etil-aminoj sulfonilj ureia, p.f. 162-164°C

N-[2,6-bis(l-metil-etil)fe-nil]-N'-J[£ciclo-hexil(l--metil-etil)amino]sulfonilj-ureia, p.f. 162-164°C

Exemplo

Amina

Produto 22 dipentil-amina 23 bis(2-metil--propil)amina 24 N-raetil-N-(2--propenil)amina 25 bis(3-metil--butil)amina 26 didecil-amina 27 didodecil-amina 28 di-isopropil- -amina

N-£2,6-bis( l-metil-etil)fe-nil}-N'-[(dipentil-amino)-sulfon.il}-ureia , p.f. 93--95°C

N-[2,6-bis(1-metil-etil)fe-nil}-N' - [[bis(2-metil--propil)-amino} sulf onilj-ureia, p.f. 122-125°C

N-[2,6-bis( 1-metil-etil) f επί l}-N'-]Xetil(2-propenil)-amino]sulfonil}ureia, p.f. 124-128°C

N- ££bis ( 3-metil-butil) amino} -sulfonilJ-N’-[2,6-bis(l--metil-etil)fenil}ureia, p.f. 106-110°C N-[2,6-bis(l-metil-etil)fe- nil}-N'-£(didecil -amino)-

sulfonil}ureia, p.f. 35-37°C N-[2,6-bis(l-metil-etil)fe- nil}-N'-[(didodecil -amino)- 1 sulfamoil}ureia, RMN- H (CDC13) 7.92 (slr, 1H), 7.77 (slr, 1H), 7.26-7.15 (m, 3H), 3.28-3.10 (m, 6H), 1.58 (m, 4H), 1.43-1.13 (m, 48H), 0.91-0.85 (t, 6H) ppm N-[2,6-bis(l-metil-etil)fe-nil}-N'-£(di-isopropil--amino)sulfonil}ureia,p.f.

119-121°C 29

Exemplo

Amina

Produto 29 di-ciclo- hexil--amina 30 N-metil-N-butil--amina 31 N-metil-N-octa-decil-amina 32 isopropil-amina 33 di-2-propenil- -amina 34 N-etil-N-butil- -amina 35 N-terc-butil--N-isopropil--amina 36 bis(1-metil--propil)amina

N-£2,6-bis( 1-metil-etil) f e-ni l] -N' - £(diciclo-hexil-amino)sulfoniljureia, p.f. 163-165°C

N-[2,6-bis(l-metil-etil)fe-nil] -N' - £(butil-metil--amino)sulfonil]ureia, p.f. 109-110°C

N-|j2,6-bis(l-metil-etil)fe-nilJ-N'-[(metil-octadecil--amino)sulfonil^ureia, p.f. 56-59°C

N-£2,6-bis(1-metil-etil)-fenil}-N’- [£l-metil-etil)-amino]sulfoniljureia, p.f. 177-179°C

N-£2,6-bis(l-metil-etil)fe-nil]-N'-£(di-2-propenil--amino)sulfoniljureia, p.f. 142-145°C

N-[2,6-bis(l-metil-etil)fe-ni lJ-N'-[J(butil-etil -amino)-sulfonilj ureia, p.f. 101 — -104°C N-|j2,6-bis(l-metil-etil)fe-nilj —N ’ — 1 , 1-dimetil-

-etil) (l-metil-etil)aminoj-sulfoniljureia, p.f. 146--147°C N-[2,6-bis(l-metil-etil)fe-nilj -N ' - [£bis ( l-metil-propi^ 4'

Exemplo Amina Produto aminojsulfoniljureia, p.f. 144-146°C 37 N-metil-N-tetra- N-[2,6-bis(1-metil-etil)fe- decil-amina nilJ-N^tímetil-tetradecil--amino)sulfoniljureia, p.f. 49-52°C 38 pirrolidina N — [J2,6 — bis( 1-metil-etil) f e-nilJ-N'-(l-pirrolidinil--sulfonil)ureia; RMN-^H (DMS0 Dg) S 10.2 (slr, 1H), 7.7 (slr, 1H), 7.3 (t, 1H), 7.1 (d, 2H), 3.4 (slr, 4H), 3.1 (m, 2H), 1.8 (slr, 4H), 1.2 (d, 12H) ppm 39 piperidina N-[2,6-bis(1-metil-etil)fe-nilJ-N,-(l-piperidinil-sul- fonil)-ureia; RMN-^H (CDCl^) S 8.3 (slr, 1H), 7.8 (slr, 1H), 2.1 (m, 3H), 3.3 (t, 4H), 3.0 (m, 2H), 1.7 (m, 4H), 1.6 (m, 2H), 1.2 (d, 12H) ppm EXEMPLO 40 Síntese do cloreto de ILL2,6-bis(l-metil-etil)fe-nilj aminoj carbonillsulfamoilo

Preparou-se uma solução de 2,6--di-isopropil-anilina (30.0 g, 0.169 mmoles) em 150 mL de Εί£θ e adicionou-se gota a gota a uma solução de isocianato de N-cloro-sulfonilo (14.73 mL, 0.169 moles) em 100 mL de - 31 - "ri i H1 'f λ}··^·»^.·-^

de Et20 à temperatura de -150°C (banho de acetona/gelo) sob uma atmosfera de azoto. Agitou-se a suspensão resultante de cor branco-sujo à temperatura de -15°G durante 1 hora e depois recolheu-se um sólido por filtraçao no vácuo. Lavou-se esse solido com hexanos e secou-se por exposição ao ar para proporcionar 53.79 g (99%) do composto em epígrafe no estado sólido e de cor branca, p.f. 130-134°C EXEMPLO 41 Síntese do cloreto de Tf(dif enil-metipaminoj car-bonillsulfamoilo

Preparou-se uma solução de benzi-dril-amina (4.0 g, 21.8 mmoles) em 50 mL de Et20 e adicionou--se gota a gota uma solução de isocianato de N-cloro-sulfonilo (1.90 mL, 21.8 mmoles) em 100 mL Et20 à temperatura de 15°C sob uma atmosfera de azoto. Depois da adiçao a mistura ficou turvada mas clarificou após meia hora de agitaçao. Concentrou--se a mistura de reacçao no vácuo para proporcionar um sólido de cor amarelo ténue. A trituração com hexanos proporcionou 6.64 g (94%) do composto em epígrafe, p.f. 80-88°C. EXEMPLO 42 Síntese de Nt-r.LC2,6-bis(l-metil-etil)fenilI[ami-nolsulfonill-N,N-bis(fenil-metil)-ureia

Preparou-se uma solução de dibenzil--amina (5.0 g 25.3 mmol) em 75 mL de tetra-hidrofurano e adicionou-se gota a gota uma solução de isocianato de cloro-sulfo-nil (2.21 mL, 25.3 mmol) em 75 mL de tetra-hidrofurano ã temperatura de 0°C sob uma atmosfer de azoto. Aqueceu-se a mistura resultante até â temperatura ambiente e agitou-se durante 16 horas. Preparou-se uma solução de 2,6-di-isopropil-anilina (4.08 g, 23 mmol) e de trietil-amina (3.5 mL, 25 mmol) em 50 mL de tetra-hidrofurano e adicionou-se gota a gota a suspensão resultante e agitou-se durante 72 horas. Repartiu-se entre HC1 1N_ e acetato de etilo. Secou-se a camada orgânica com 32

NgSO^, filtrou-se cor de laranja. A epígrafe no estado

cromatografia proporcionou o compsoto em sólido e de cor branca, p.f. 140-142°C. EXEMPLO 43 ureia Síntese do sal mono-sódico de N-C2,6-bis(1-metil--etil)fenil -N 1 _(dibutil-amino)sulfonil.

Preparou-se uma solução de N-[]2,6--bis-( 1-metil-etil)f enilj -N1 - [[(dibutil-amino)sulf onil*]ureia (15.0 g, 36.4 mmol) em 150 mL de tetra-hidrofurano e adicionou--se gota a gota a uma suspensão de hidreto de sódio lavada com hexano (1.53 g dispersão a 60% em óleo mineral, 38.3 mmol) em 50 mL de tetra-hidrof urano à temperatura de 0°C sob uma atmosfera de azoto. Aqueceu-se a solução resultante áte à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 horas. Concentrou--se a mistura de reacçao e triturou-se o resíduo com éter e depois filtrou-se para remoção das impurezas orgânicas. Evaporou-se o filtrado para proporcionar um sólido, e triturou--se com hexano para proporcionar o composto em epígrafe, p.f. 217-219°C. EXEMPLO 44 N,-r2,6-bis(l-metil-etil)fenil]-N-metil-C(dibutil--amino)sulfonil]ureia

Gota a gota adicionou-se 1,8-diaza-biciclo [5.4] -undec-7-eno (1.6 mL, 10.7 mmol) a uma solução de N-[]2,6-bis(l-metil-etil)fenil^|-N,-[^(dibutil -amino )sulfonilJ-ureia (4.0 g, 9.7 mmol) e de iodeto de emtilo (1.52 g, 10.7 mmol) em 100 mL de acetonitrilo à temperatura de -15°C. Aqueceu-se a mistura resultante ate a temperatura ambiente e agitou-se durante 16 horas. Concentrou-se no vácuo e repartiu--se entre HC1 1ÍJ e acetato de etilo. Secou-se a camada orgânica com MgSO^, filtrou-se e concentrou-se para proporcionar um óleo cor de laranja. A cromatografa proporcionou o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo límpido; RMN- H (DMS0- 33 -d6) <5 8.57 (s, 1H), 7.31-7.15 (m, 3H) , 3.33-3.21 (m, 7H) , 3.05 (hepteto, 2H) , 1.57-1.46 (m, 4H), 1.35-1.20 (m, 4H) , 1.13 (d, 12H), 0.90 (t, 6H).

Esquema I

R20R21NH 0 11 0CNSC1 11 0

Et20 -15°C

(D (2) 0 0 0 0 R20R21NCNHS_C1

R22R23NH TEA/THF R20R21N(^NH,, R22R23 (3) (4)

Base 0 0λ i R20S21N ^lS»R22R23 Θ 0 Θ Base (5)

RI

R20R21N t 0 0kl NR22R23 34 (6)

- lâ -

Processo para a preparaçao de um composto de fórmula geral II '10 ‘11

0 0 I! t! n-cns-n' I" ' RO '12 13

Formula II em que o radical R representa o atomo de hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 8 átomos de carbono ou um grupo benzilo; cada um dos radicais R.,«, Ri o e R10 é seleccionado entre 12 c “13 (a) hidrogénio, (b) o grupo

R 14 -(CH2)b-C-(CH2)s-R16

R 15 em que o símbolo b representa um inteiro compreendido entre 0 e 4; o símbolo s representa um inteiro compreendido entre 0 e 4, com a condição de a soma de b e s nao ser superior a 5; os radicais R^ e R^ sao seleccionados independentemente entre hidrogénio ou alquilo possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, ou no caso de o radical R^ representar o átomo de hidrogénio, o radical R-, j i · j ° ’ 15 pode ser seleccionado entre os grupos 35

Claims

definidos para o radical R^; e ° radical R^g representa o grupo fenilo ou o grupo fenilo substituído com 1 a 3 substi-tuintes seleccionados entre grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, grupos alcoxi de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, fenoxi, hidroxi, fluor, cloro, bromo, nitro, trifluoro-metilo, -C00H, COOalquilo em que o radical alquilo possui entre 1 e 4 átomos de carbono, ou "NR17R18 em ^ue os radicais e representa independente J mente o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, e o simbolo s representa o inteiro 0 ou 1; (c) um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 10 e 20 átomos de carbono e o qual é saturado ou contem entre 1 e 3 ligações duplas; (d) um grupo alquilo possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono em que o átomo de carbono terminal é substituído com um grupo hidroxi, -NR-^yR^g em que os radicais R^y e R-^g possuem as significações definidas antes, ou -COOalquilo em que 0 radical alquilo é de cadeia linear ou ramificada e possui entre 1 e 4 átomos de carbono; (e) fenilo ou fenilo substituído com um a três

substituintes seleccionados entre grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, alcoxi de cadeia linear ou ramificada e possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, alquil-tio 0 qual é de cadeia linear ou ramificada e possui entre 1 e 6 átomos de carbono, (CHy^- "NR17R18 em Que 0S radicais ^p7 e Rqg e 0 símbolo s possuem as significações definidas antes, hidroxi, nitro, cloro, fluor, bromo ou trifluoro-metilo; (f) ciclo-alquilo(Cg-Cy); ou (g) o radical R^ representa o átomo de hidrogénio e 0 radical R13 representa um grupo 9-fluoroenilo; ou (h) de hidrogénio e no caso de o radical R^q representar 0 átomo o radical Rn representar um hidrocarboneto - 36 - de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 10 e 20 átomos de carbono e o qual e saturado ou contem entre 1 e 3 ligações duplas, ou no caso de o radical representar um grupo fenilo dissubstituido nas posiçoes 2,6, então o grupo de fórmula NR-^2^13 considerado globalmente forma um grupo heterocíclico monocíclico seleccionado entre os grupos pirrolidino, piperi-dino, morfolino ou piperazino, cada um dos quais é insubstituí-do ou substituído com um substituinte seleccionado entre grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, fenilo, benzilo ou fenilo substituído ou benzilo substituído em que os substituintes variam entre 1 e 3 e podem estar em qualquer das posiçoes 2 a 6 do anel aromático e sao seleccionados entre grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, grupos alcoxi de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, hidroxi, fluor, cloro , bromo, tri-fluoro-metilo ou nitro; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, com a condição de pelo menos um dos radicais R^g R 11 um dos radicais R^ R^g ser diferente do átomos de hidrogénio, e com a condição de no caso de os dois radicais RfO e R^ ou os dois radicais R^ e R-^g representarem o grupo R. -(CH2)t-C-(CH2)„-R6 I R5 o radical Rg representar o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, caracterizado por se fazer reagir uma amina de fórmula R2o^21^® em que os radicais R2Q e R2^ possuem significações definidas para os radicais R^q e R-q, com ioscianato de cloro-sulfonilo uma temperatura compreendida entre - um num solvente inerte a _30°C e 25°C sob uma atmosfera inerte para proporcionar composto de fórmula 37

ο ο R20R21NCNHS-C1 !! Ο ue os radicais R20 e Rn p ossuem s, 0 qual se faz reagir depois 23NH em que os rad içais R 22 6 R: l22 possuem as mesmas significações definidas para os radicais R^2 e R·^, num solvente inerte em presença de um purificador de ácido a uma temperatura compreendida entre -30°C e 25°C, e no caso de se desejar um sal farmaceuticamente aceitável, se fazer reagir 0 composto assim obtido com um ácido ou com uma base farmaceuticamente aceitáveis, e no caso de se obter um composto de formula II em que 0 radical R é diferente do átomo de hidrogénio, se desejado, se fazer reagir o sal de base farmaceuticamente aceitável com um agente de alquilaçao adequado. - 2â - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de 0 radical R^q representar o átomo de hidrogénio e o radical R^ representar 0 grupo fenilo ou o grupo fenilo substituído. - 3® - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de 0 radical R^ representar o grupo fenilo substituído. - 4a - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de o radical R^ representar 0 grupo fenilo dissubstituído nas posições 2,6. - 5ã - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de qualquer dos radicais R^2 38 R-^2 representar o atomo de hidrogénio ou um grupo fenilo, fenilo substituído ou um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 20 átomos de carbono e o qual e saturado ou contem entre 1 e 3 ligações duplas. - 6a - Processo de acordo com a reivindica radical representar ção 5, caracterizado pelo facto de o átomo de hidrogénio. - 7â - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o radical R^ representar o grupo fenilo ou o grupo fenilo substituído. - 8a - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de o radical R^ representar o grupo fenilo dissubstituído nas posiçoes 2,6. - 9â - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o radical R^ representar um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 20 átomos de carbono e o qual é saturado ou contem entre 1 e 3 ligações duplas. - 10â - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um composto selec-cionado entre: N-£2,6-bis(1-metil-etil)fenil^-N'-[[bis(1-metil--etil)aminoJ sulf onilj ureia, N-{j2,6-bis( l-metil-etil)f enill -N,-[£(difenil-metil)araino2sulfo- niljureia, N-jj2,6-bis(l-metil-etil)fenil"|-N’-£(difenil-amino) sulf onilj ureia, N-£2,6-bis(l-metil-etil)fenilJ-N,- £( dibutil-amino ) sulf onií] 39 Ν-[[[2,6-bis(l-metil-etil)fenil] aminoj sulfonilj-N'-(difenil--metil)ureia, N— [2,6-bis( l-metil-etil)f eni]J -N 1 -£££,2,6-bis( 1-metil-etil)fe-nil] -aminoj sulfoniljureia, N-[2,6-bis(1-metil-etil)fenilj -Ν’-[£( 2,2-difeni 1-etil) aminoj sulfonil]ureia, N- [2,6-bis(1-metil-etil)fenilj -N' -£( d imetil-amino)sulfonil] ureia, N-£2,6-bis(l-metil-etil)f enil] -N'-£(bis(fenil-metil)amino)-sulfoniljureia, N- [2,6-bis(1-metil-etil) fenilJ-N'-[(9H-fluoren-9-il-amino)sul-f onilj ureia, N-[2,6-bis( 1-metil-etil) f enij-N' - [[( 1 -meti1-etil)-(fenil-meti 1-aminojsulfonilj ureia, N- £2,6-bis( 1-metil-etil )f enilJ-N ’ -£(dioctil-amino)sulfonilj ureia, N- [2,6-bis( 1-metil-etil) fenilj -N'-£(4-fenil-l-piperidinil)sul-f oniljureia, N- Jj2,6-bis( 1-metil-etil) fenilj -N ' - £( di-hexil-amino) sulf onilj ureia, N-££bis £3-(dimetil-amino)propilJ aminoj-sulfonilj —NT — ]J2,6— -bis(1-metil-etil)fenilj ureia, N-£2,6-bis(l-metil-etil)feni|-N'-£(hexil-amino)sulfoniljureia, N- [2,6-bis( 1-metil-etil) fenilj -N' -££bis- £( tetra-hidro-2-fura-nil)-me tilj aminoj sulfonilj ureia, N — jj2,6-bis( 1-metil-etil) fenilj-N ' -jjdietil-amino) sulf oniljureia N- [2,6-bis(1-metil-etil)fenilj -N'-£(metil-octil-amino)sulfo-nilj ureia, N — [J2,6-bis( 1-me ti 1-etil) fenilj-N ' -££metil(2-fenil-e til) aminoj sulfoniljureia, N-[2,6-bis(1-metil-etil)fenilj -N'-££ciclo-hexil(1-metil-etil) aminojsulfoniljureia, ι

Ν— (~2,6-bis(l-metil-etil) f enil] -Ν' - [(dipentil-amino) sulf onil] ureia, N-]]2,6-bis(l-metil-etil)fenil]-Ν'-£|]bis(2-metil-propil) amino] sulf onil] ureia, N- [2,6-bis( 1-metil-etil) f enil] -N,-[Qetil(2 -propenil)amino]sul-f onil] ureia, N- [[bis(3-metil-butil)amino] sulfonil]-N' - \l, 6-bis(1-metil--etil)-fenil]ureia, N-[2,6-bis( 1-metil-etil)fenil]-N ' -[(didecil-amino) sulfonil] ureia, N-[2,6-bis( 1-metil-etil) feniÍ]-N'-[_(didodecil -amino)sulfamoil]-ureia, N- (j2,6-bis( 1-metil-etil) f enilJ-N ' - [(diciclo-hexil-amino)sulf 0-nil] ureia, N-£.2,6-bis(1-metil-etil)fenil]-N1-[( butil-metil-amino)sulfo-nil]ureia, N - [2,6-bis(l-metil-etil)f enil] -N ’ - [(metil-octadecil-amino)sul-f onil]ureia, N-[2,6-bis(1-metil-etil)feni^-N '-CCci -metil-etil)amino]sulfo-nil j ureia, N-£2,6-bis(l-metil-etil)fenil]-N,- |[(di-2-propenil-amino) sulf o-nil] ureia, N-|j2,6-bis( 1-metil-etil) f enil]-Ν’ -[( but il-et il-amino) sulf onil] -ureia, N- [2,6-bis( 1-metil-etil) f enil] -N ’ - [Q 1, 1-dimetil-etil)-(l--metil-etil)amino]sulfonil]ureia, N-[2,6-bis( 1-metil-etil) f enil]-N ' -J]j]bis( 1-metil-pr opil) amino] -sulfonil]ureia, N- [2,6-bis ( 1-metil-etil) fenil]-Ν’- j[(metil-tetradecil-amino) sulfonil] ureia, N-|j2,6-bis( 1-metil-etil) f enil]-Ν'-(1-pirrolidinil-sulf onil)-• ureia, 41 ί N- jj2,6-bis (1- metil- n '-£tX2»6- bis (1-met -metil)ure ia, sal mono- sód ico d til-amino) sulf onil^j Ν-[2,6-bis d- metil- niljureia. - 11a - Processo para a preparaçao de uma composição farmacêutica, caracterizada por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade eficaz de um composto quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores em conjunto com um veículo farmaceuticamente aceitável. A requerente reivindica as prioridades dos pedidos de patente norte-americanos apresentados em 7 de Novembro de 1990 e em 19 de Agosto de 1991, sob os números de série 610,287 e 747,040, respectivamente. Lisboa, 6 de Novembro de 1991

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RESUMO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE AMINO-SULFONIL--UREIA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM" A invenção refere-se a um processo para a preparaçao de um composto de fórmula geral II R10 o o \ II / N-CNS-N/ l| \ L12 Fórmula li 11 RO L13 que compreende fazer-se reagir uma amina de fórmula R20R21 com isocianato de cloro-sulfonilo num solvente inerte a uma temperatura compreendida entre -30°C e 25°C sob uma atmosfera inerte para proporcioanr um composto de fórmula R20R21NGNHS_C1 0 o qual se faz reagir depois com uma amina de fórmula R22R23^R num solvente inerte na presença de um purificador de ácido a uma temperatura compreendida entre -30°C e 25°C, e no caso de se desejar um sal farmaceuticamente aceitável, fazer-se reagir o composto assim obitdo com um ácido ou com uma base farmaceuticamente aceitáveis, e no caso de se obter um composto de fórmula II em que 0 radical R e diferente do átomo de hidro-

génio, se desejado, fazer-se reagir o sal de base farmaceutica-mente aceitável com um agente de alquilaçao adequado.