PT98348A

PT98348A - Processo para a preparacao de novos derivados da purina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT98348A
Application number: PT98348A
Authority: PT
Inventors: Roland Jaunin
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1990-07-18
Filing date: 1991-07-17
Publication date: 1992-05-29
Also published as: IL98812A0; EP0467207A3; HUT58736A; HU912347D0; FI913407A7; NO912804D0; NO912804L; FI913407A0; ZA915418B; EP0467207A2; HU209591B; KR920002600A; MC2278A1; IE912500A1; CA2044806A1; JPH04234391A; AU8038491A

Description

" PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE NOVOS DERIVADOS DA PURINA E DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM A presente invenção diz respeito a novos derivados de purina de fórmula geral

(I) na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, R2 representa um grupo amino ou mono- ou di-(a 1qui 1 o inferior) amino ou um grupo de fórmula geral -SR^ ou -0R1

Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino ou mono- ou di-(alquilo inferior) amino ou um grupo de fórmula geral -SR^ ou -OR^, e R4» R5 e Rg representam um grupo de fórmula geral

(a) -2- -2-

na qual R —j representa um grupo de fórmula geral -COORg ou

N--N

H em que Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um catião alcalino, alcalino-terroso ou de ami-nio ou um resto cindível em condições fisiológicas; e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um catião alcalino, alcalino-terroso ou de amónio,

Com a condição de se encontrar presente apenas um dos substituintes representados pelos símbolos R^, Rg e Rg e R2 representar um grupo amino ou mono- ou di-(alquilo inferior) amino quando se encontra presente um grupo representado pelo símbolo Rg. A expressão "alquilo inferior" utilizada na presente memória descritiva indica grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 7 átomos de carbono como, por exemplo, grupos me-tilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo bem como os seus isóme-ros. Exemplos de catiões alcalino ou alcalino-terrosos são os iões de sódio, potássio,cálcio ou magnésio; os iões de amónio e trimetila-mio são exemplos de iões amonio. Um resto cincível em condições fisiológicas é por exemplo um grupo pivaloiloximetilo.

De acordo com o que acabamos de afirmar, os compostos de fórmula geral I incluem compostos de fórmula geral -3-

(Ia) (Ib) (Ic) e os seus tautómeros.

Compostos preferidos de fórmula geral I são aqueles em que o símbolo Ry representa um resto de tetrazolilo de fórmula geral

N-N 1 t'1 (b)

H São ainda preferidos os compostos de fórmula geral I na qual R1 representa um grupo alquilo inferior especialmente um grupo n-propilo ou n-butilo. ·

Exemplos representativos de compostos de fórmula geral* I são: ácido 4X-C (2-amino-1,6-di-hidro-6-oxo-9H-purina-9-il)metil _7--2-bifenilcarboxí1ico, ácido 4(2-amino-1,6-di-hidro-6-oxo-7H-purina-7-i 1 )meti \J-2--bifenilcarboxílico, ácido A'-C (8-buti1-1,6-di-hidro-6-oxo-9H-purina-9-i1)meti1 7--2-bifenilcarboxí1ico, ácido 4(1,6-di-hidro-6-oxo-8-propil-9H-purina-9-il)metil _7--2-bifenilcarboxí1ico, ácido 41-/- (8-butil-6-metoxi-7H-purina-7-i1)meti1 7-2-bifeni1-carboxí1ico, ácido 41-/- (6-amino-8-butil-3H-purina-3-il)metil 7-2-bifeniIcar-boxílico, ácido (1,6-di-hidro-6-oxo-7H-purina-7-i1)meti1 J-2-bife- nilcarboxí1i co, V 4(6 -amino-8-butil-9H-purina-9-il)meti1 7-2-bifenilcar-boxilato de metilo, 4'-/* (6-amino-8-buti 1-3H-purin-3-i1 )meti 1 .7-2-bifeni lcar-boxilato de metilo, 4'-C (6-metoxi-8-propil-9H-purina-9-il)metil J-2-bifenil-carboxi1 ato de metilo, 4'-ZT (6-metoxi-8-propil-7H-purin-7-il)metil 7-2-bifeniIcar-boxilato de metilo, 4'-/(1,6-di-hidro-6-oxo-7H-purina-7-il)metil ^7-2-bífeni 1-carboxilato de metilo, 4'-C (2-acetamido-6-/' (difenilcarbamoil)-oxi7-9H-purina--9-i1)meti1 J-2-bifenilcarboxilato de metilo e V-C (2-acetamino-6-/ (difenilcarbamoil )oxi 7-7H-purina--7-i1)meti1 /-2-bifenilcarboxilato de metilo.

Compostos de fórmula geral I especialmente preferidos são os seguintes: ácido 4(8-butiI-1,6-di-hidro-6-oxo-7H-purina-7-i1)metilj--2-bifenilcarboxílico, ácido 4(1,6-di-hidro-6-oxo-8-propil-7H-purina-7-il)metilJ--2-bifenilcarboxiylico, ácido 4'-C (8-buti1-6-metoxi-9H-purina-9-i1)meti1 7-2-bifeni1-carboxílico, ácido 4'-/” (6-amino-8-butil-9H-purina-9-i1)meti1 7“2-bifenilcar-boxí1ico, 8-buti1-1,9-di-hidro-9-//21-(1H-tetrazol-5-i1 )-4-bifeni I--il 7 roetil 7-6H-purina-6-ona e 8-buti 1-1,7-di-hidro-7-//2'-(1H-tetrazol-5-il)-4-bifenil--ilj meti 1 7-6H-purina-6-ona.

Os compostos de fórmula geral I podem preparar-se de acordo com a presente invenção fazendo reagir um composto de fórmula geral R 9a

R 10 (II)

R 3a na qual R2a tem o significado definido antes para o símbolo R2, podendo os grupos amino, mercapto ou hidroxi encontrarem-se presentes sob uma forma protegida, R3a tem os significados definidos antes para 0 símbolo R3, podendo os grupos amino, mercapto ou hidroxi encontrarem-se presentes sob uma forma protegida, R^Qrepresenta um átomo de hidrogénio ou um grupo N,N-ou N,0- cetal ou aminal, e R<l tem 0 significado definido antes, com um composto de fórmula geral

Z - X (III) na qual X representa um grupo eliminável, e Z representa um resto de fórmula geral

na qual R^a representa um grupo de fórmula geral -C00Rga ou -7- Ν

Ν (b1) Ν

Η

em que

Rga representa um grupo alquilo inferior ou um resto cindível em condições fisiológicas e R^ representa um grupo protector, separando do produto reaccional um qualquer grupo protector eventualmente presente e saponifiçando, eventualmente, o éster representado pelo símbolo R8a e cindindo o grupo éter ou tioéter representado pelo símbolo Rg e/ou convertendo, eventualmente, o produto reaccional em um sal. A reacção de um composto de fórmula geral II com o composto de fórmula geral III realiza-se fácilmente no seio de um dissolvente orgânico inerte na presença de uma base. Alcooís alifáticos inferiores como, por exemplo, o metanol ou o etanol são exemplos de dissolventes orgânicos inertes apropriados.

Alcoolatos de metais alcalinos tais como o metilato de sódio ou o etilato de sódio são exemplos de bases que se podem utilizar nesta reacção. A temperatura reaccional não constitui um factor crítico, realizando-se a reacção de preferência à temperatura ambiente. Átomos de halogénio, especialmente átomos de bromo ou grupos tosiloxi ou mesiloxi são exemplos de grupos elimináveis representados pelo símbolo X nos compostos de fórmula geral III. Grupos tritilo e benziloximetilo são exemplos de grupos protectores representados pelo símbolo R^. A reacção de compostos de fórmula geral II com compostos de fórmula geral III permite a obtenção de compostos de formula geral I na qual qualquer grupo amino, mercapto ou hidroxi pode encontrar-se protegido e na qual um resto tetrazolilo eventualmente presente encontra-se na forma protegida. Estes grupos pro-tectores podem cindir-se mediante métodos conhecidos per se. A cisão de um grupo tritilo representado pelo símbolo pode realizar-se, por exemplo, mediante tratamento com bases como, por exemplo, uma solução hidroalcoólica de hidróxido de sódio, pelo que um grupo éter alquílico inferior ou tioéter representado pelo símbolo R£ ou Rg, eventualmente presente, é cindido simultaneamente .

Um grupo éster representado pelo símbolo Rg e um grupo éter ou tioéter representado pelo símbolo R£ ou Rg pode saponi-ficar-se de um modo conhecido per se, por exemplo, mediante tratamento com uma base como, por exemplo, uma solução hidroalcoó-lica de hidróxido de sódio.

Restos acilo como, por exemplo, um grupo acetilo são exemplos de grupos protectores dos radicais amino; grupos alquilo ou acilo como por exemplo, um grupo metilo ou acetilo são exemplos de grupos protectores dos radicais hidroxi. Um grupo Ν,Ο-aminal é, por exemplo, um resto de um açúcar tal como o 1--ribosilo.

Os compostos de fórmula geral I são inibidores dos rece-ptores da angiotensina II e podem utilizar-se no tratamento da -9- \ pressão sanguínea elevada. Os compostos de fórmula geral I inibem, ainda, a migração e a proliferação de células da musculatura lisa vascular e impedem a proliferação de lesões arterio-escleróticas. Os compostos de fórmula geral I podem, de acordo com o que acabámos de afirmar, utilizar-se na profilaxia da ar-terioesclerose, especialmente após intervenções cirúrgicas de "bypass" ou de angioplastia e no tratamento de doentes com arte-rioesclerose progressiva. A acção inibidora sobre os receptores da angiotensina II pode determinar-se in vitro mediante um ensaio de ligação a rádio receptores utilizando membranas adrenais de cães.

Para cada ensaio utilizam-se membranas adrenais de cães recentemente preparados. Homogeneizam-se as membranas em solução 250 mM de sacarose e centrifugam-se durante dez minutos a 4000 rotações. Eliminam-se os lipidos da camada sobrenadante e centri-fuga-se novamente durante 30 minutos a 4000 rotações. 0 sedimento resultante é homogeneizado novamente em um volume do tampão do ensaio (Tris 50 mM/ácido clorídrico, pH 7,4, cloreto de Man-ganésio 25, EDTA 1 mM, BSA 0,5¾ p/v, nitrito de sódio a 0,01¾ p/v) de tal modo que a concentração proteica da membrana seja aproximadamente 1 mg/ml.

Para o ensaio de ligação incubam-se 100 jjl de suspensão de membrana adrenal com 50.000 cpm de (3(125 I) Tyr) angiotensina II na presença de 5 jil de dimeti 1-sulfóxido durante 20 minutos à temperatura de 25?C mediante agitação. As substâncias em ensaio dissolvem-se em dimeti1-sulfóxido e doseiam-se em concentra-ções de 10 Ma 10" M neste sistema. A ligação inespecífica de (3(125 I)Tyr) angiotensina II determina-se na presença de 1 jjM de angiotensina II não iodada. A filtração de uma alíquota de 180 jjI sobre uma membrana Whatman interrompe ou cessa a incubação. Lava-se a membrana com 2x180 jjI do tampão do ensaio. Avalia-se a radioactividade ligada à membrana utilizando um contador de radiação gama Packard.

Os resultados são apresentados como valores de Ci50 que indicam as concentrações dos inibidores no sistema em ensaio capaz de inibir a ligação específica de (3(125 I)Tyr) angiotensina II ao seu receptor em cerca de 50¾. Os valores de Ci50 determinam-se a partir de curvas de inibição (ligação em percentagem contra o logaritmo da concentração do inibidor). Todos os valores simples são médias de determinações triplas. Os valores de Ci50 apresentados são médias obtidas a partir de pelo menos três ensaios independentes. Sempre que se calcula a ligação específica da (3(125 I) Tyr) angiotensina II subtrai-se a ligação não es pecífica.

Os resultados obtidos neste ensaio utilizando compostos de fórmula geral I estão compilados no quadro seguinte: -11-

Quadro I

Composto CI5Q (jjM) ácido 4'-/* (1,6-dí-hidro-6-oxo-8-propi1-7H- -purina-7-i1)meti1 7-2-bifenilcarboxílico, 0,365 ácido 4'-C (8-butil-6-metoxi-9H-purina-9--i1)-met i1 7-2-bifenilcarboxílico, 0,458 ácido 41-/* (8-butil-1,6-di-hidro-6-oxo-7H- -purina-7-i1)meti1 7-2-bifenilcarboxílico, 0,167 ácido 4' P (6-amino-8-butil-9H-purina-9-i1)- metil /-2-bifenilcarboxi1ico, 0,534 8-buti 1 - 1 ,9-di-hidro-9-/ Z*2'-(1H-tetrazol-5- -i1)-4-bifeni1i1 /metil J7-6H-purina-6-ona 0,0955 8-buti 1-1,7-di-hidro-7-7 /2'-(1H-tetrazol- -5-i1)-4-bifeni1i1 ./meti1 7-6H-purina-6-ona 0,0658

Estes compostos podem administrar-se por via entérica ou parentérica ou podem aplicar-se tópicamente sob a forma de preparações galénicas convencionais. As preparações sob a forma de comprimidos, cápsulas, xaropes, suspensões, soluções e supositórios são apropriados, por exemplo, para administração entérica. As preparações sob a forma de prefusão ou injecção são apropriadas para administração parentérica.

As doses em que estas preparações são administradas podem variar dependendo do modo de utilização e da via de administração bem como das necessidades dos doentes.

Na generalidade, quando se tratam adultos, administram--se doses compreendidas entre aproximadamente 0,5 e 500 mg/Kg de preferência entre 1 e 100 mg/Kg de peso do corpo e por dia.

Estas composições podem conter aditivos inertes bem como outros aditivos activos sob o ponto de vista farmodinâmico Comprimidos ou granulados por exemplo oodem conter uma série de agentes de aglutinação, excipientes, veículos ou diluentes.

As composições líquidas podem apresentar-se, por exemplo, sob a forma de uma solução estéril miscível com a água. As cápsulas podem conter um excipiente ou espessante em adição ao ingrediente activo. Podem ainda encontrar-se presentes aditivos que melhoram o sabor bem como substâncias utilizadas na generalidade como conservantes, estabi1izantes , emulsionantes ou sais capazes de fazer variar a pressão osmótica, tampões ou outros aditivos.

Os veículos e diluentes descritos antes podem ser orgâ nicos ou inorgânicos como, por exemplo, a água, a gelatina, a lactose, o amido, o estearato de magnésio, o talco, a goma arábica, pol ialquileno-glicois , ou outros similares.

Constitui um pré-requisito o facto de todos os adjuvantes utili zados na preparação destas composições serem atóxicos.

Para aplicação tópica é conveniente que as substâncias activas sejam utilizadas sob a forma de sistemas de aplicação transdérmica.

Os exemplos seguintes exemplificam mais detalhadamente a presente invenção: -13-

Exemplo 1

Suspenderam-se 5,24 g de 2-acetamido-6-/* (difeni1-car-bamoi1)-oxi 7-9H-purina[ "Can. J. Chem"., 65; 1987; p. 1436 ] em 90 ml de metanol absoluto. A temperatura ambiente adicionou--se uma solução de 13,5 mmole de metilato de sódio em 9 ml de . metanol absoluto. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 1 hora, evaporou-se o metanol a uma temperatura compreendida entre 35°C e 40°C mediante eliminação do ar e humidade, tra-tou-se o resíduo com 18 ml de dimetilformamida e depois com uma solução de 5,0 g (16,5 mmole) de 4'bromometil-bifenil-2-carboxi-lato de metilo (pedido da patente de invenção europeia 2531310) em 10 ml de dimetilformamida absoluta e agitou-se duraçte 4 horas à temperatura de 40°C. Evaporou-se o dissolvente no vazio e cromatografou-se o resíduo sobre anidrido silícico utilizado como agente de eluição acetato de etilo/metanol (9:1, v/v). Após recristalização no seio de acetato de etilo obtiveram-se o 4’--C 2-acetamido-6-/’ (difeni lcarbamoi 1 )-oxi J-9H-purina-9-i 1 )-me-til /-2-bifeni1-carboxilato de metilo sob a forma de cristais brancos (P.F. 186° - 188°C) e o 4'C (2-acetamido-6-/" (difenil-carbamoil)-oxi J-7H-purina-7-i1)meti1 7-2-bifenil-carboxilato de metilo sob a forma de cristais brancos (P.F. 175°-177°C).

Exemplo 2 a) Em 30 ml de etanol e 15 ml de hidróxido de sódio 2N/água, dissolveu-se 0,8 g de 4' -r<2 -acetamido-6-^ (difenilcarbamoil)--oxi J-9H-purina-9-i1)-meti 1 J-2-bifeni1-carboxi1 ato de metilo.

Aqueceu-se a solução à temperatura de refluxo durante 18 horas, arrefeceu-se e ajustou-se até pH 2,0 com ácido clorídrico concentrado a uma temperatura compreendida entre 0o e 5°C. Separou-se o precipitado por filtração mediante sucção e lavou-se com água e éter. Concentrou-se o filtrado no vazio à temperatura de 40°C. Lavou-se o precipitado como se descreveu antes e recristalizou-se todo o produto no seio de ácido clorídrico 1N. Obteve-se o cloridrato do ácido 4‘- /T(2-amino-1,6--di-hidro-6-oxo-9H-purina-9-il)-meti1 J7-2-bifeni1-carboxí1ico sob a forma de cristais brancos. P.F. >250°C. b) Utilizando uma técnica similar obteve-se, a partir do 4'--/ (2-acetamido-6-r (difeni lcarbamoi 1 )-oxi T-7H-purina-7-i1)--meti1J-2-bifeni1-carboxilato de metilo o cloridrato do ácido 4'-/" (2-amino-1,6-di-hidro-6-oxo-7H-purina-7-i1)-meti1 7-2--bifeni1-carboxí1ico sob a forma de cristais brancos. P.F. >250°C.

Exemplo 3

Utilizando uma técnica similar à descrita no exemplo 1, obteve-se a partir de 5,4 g de inosina e 7,6 g de 4'-bromometi1 --bifenil-2-carboxilato de metilo (patente de invenção europeia 2531310) obteve-se o 4'-/" (1,6-di-hidro-6-oxo-7H-purina-7-i1)--metil 7-2-bifenil-carboxilato de metilo sob a forma de cristais brancos. P.F. 209° - 211°C. -1 -1 ί

Exemplo 4 a) Em 20 ml de metanol e 5 ml de uma solução de amoníaco concentrada dissolveu-se 1,0 g (2,77 mmole) de 4'-/ (1,6-di-hidro--6-oxo-7H-purina-7-i1)-meti 1 7-2-bifenil-carboxilato de metilo. Adicionaram-se 10 ml de hidróxido de sódio 1N e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 1 hora. Após eliminação do dissolvente por destilação, dissolveu-se o resíduo em 10 ml de água e neutralizou-se com 10 ml de uma solução de ácido clorídrico 1N. Separou-se o precipitado por filtração mediante sucção, lavou-se com água, secou-se no vácuo e dissolveu-se depois em aproximadamente 20 ml de uma solução 2N de amoníaco e filtrou--se. Liofi1izou-se o filtrado no vácuo.

Obteve-se o sal de amónio do ácido 4'-/T (1,6-di-hidro-6--oxo-7H-purina-7-i1)-meti1 /-2-bifeni1-carboxí1ico sob a forma de um pó branco. P.F. 1000C (decomposição com libertação de amoníaco) .

Exemplo 5

Utilizando uma técnica similar à descrita no exemplo 1, obtiveram--se, a partir de 3,10 g de 8-buti1-6-metoxi-9H-purina e de 5,34g de 4'-bromometil-bifenil-2-carboxilato (patente de invenção europeia 2531310) o 4'-C (8-butil-6-metoxi-9H-purina-9-i1)-meti1 7--2-bifenil-carboxilato de metilo e o 4'-/T(8-butil-6-metoxi-7H--purina-7-il)-metil J-2-bifeni1-carboxilato de metilo sob a forma de óleos de cor amarela. A purina utilizada como material inicial pode preparar-se do seguinte modo: "L·

Utilizando uma técnica similar à descrita por J.C.S. * *

Perkin I, 1855 (1973) obteve-se, a partir de 36,0 g de hemis-sulfato de 4,5-diamino-6-hidroxi-pirimidina (Aldrich), a 5,6 bis-(valerilamino)-pirimidina-4-3H-ona. (P.F.2200 - 230°C), e a partir deste último composto a 6-amino-5-valerilaminopiri-midina-4(3H)-ona (P.F.: >250°C) e finalmente a 8-buti1-2-cloro--9H-purina. P.F.: 75° - 77°C.

Em 37 ml de metanol absoluto adicionaram-se 1,22 g de sódio. Adicionaram-se 37 ml de dimetiIformamida e eliminou-se o metanol no vácuo eliminando a humidade. Arrefeceu-se o resíduo até à temperatura de 0°C, adicionaram-se 5,0 g de 8-butil--2-cloro-9H-purina e agitou-se a mistura durante 38 horas à temperatura de 90°C. Arrefeceu-se a solução até à temperatura de 0°C e ajustou-se o pH até 7,0 mediante a adição de uma solução de ácido clorídrico 2n. Separou-se o precipitado por filtração, lavou-se com água e secou-se no vácuo. Purificou-se o produto por cromatografia sobre anidrido silícico utilizando como agente de eluição metanol/acetato de etilo (1:4, v/v). Obteve--se a 8-butil-6-metoxi-9H-purina sob a forma de cristais brancos. P.F.: 156° - 158°C.

Exemplo 6

Utilizando uma técnica similar à descrita no exemplo 1, obtiveram-se, a partir de 2,90gde 6-metoxi-8-propi1-9H-purina e de 5,34 g de 41-bromometi1bifeni1-2-carboxi1 ato (pedido de patente de invenção europeia 2531310), o 4(6-metoxi-8-propi1- -17-

-9H-purina-9-i1)-meti1 7-2-bifeni1-carboxilato de metilo (P.F.: 82° - 84°C) e o 4(6-metoxi-8-propil-7H-purina-7-i1)-meti1 7--2-bifeni1-carboxilato de metilo (P.F.: 147° - 150°C) sob a forma de cristais brancos. A purina utilizada como material inicial preparou-se de acordo com a técnica descrita no exemplo 5 a partir do hemis-sulfato de 4,5-diamino-6-hidroxipirimidina via a 5,6-bis-(butirila-mino)-pirimidina-4(3H)-ona, 6-amino-5-butirilaminopirimidina-4(3H)--ona (P.F.: >250°C) e 2-cloro-8-propil-9H-purina (P.F.: 115°-117°C). Obteve-se a 6-metoxi-8-propil-9H-purina (P.F.: 154° - 156°C).

Exemplo 7

Em 35 ml de metanol dissolveram-se 3,70 g de (8- -buti1-6-metoxi-9H-purina-9-i1)-meti 1 7-2-bifeni1-carboxi1 ato de metilo, trataram-se com 30 ml de hidróxido de sódio 1,0N e aqueceram-se à temperatura de refluxo durante 90 minutos. Tratou-se a mistura com 30 ml de ácido clorídrico 1,0N a uma temperatura compreendida entre 5o e 10°C. Dissolveu-se o precipitado em acetato de etilo e lavou-se a fase orgânica com água.

Após evaporação do dissolvente, purificou-se o resíduo por cromatografia sobre anidrido silícico utilizando como agente de eluição acetato de etilo/ metanol (4:1, v/v). Obteve-se o ácido 4'-[ (8-butil-6-metoxi-9H-purina-9-i1)-meti 1 7-2-bifenilcarboxí-1 ico. P.F.: >250°C.

Utilizando uma técnica similar obteve-se, a partir do 4'-/ (8-butil-6-metoxi-7H-purina-7-il)-meti 1 J-2-bifeni1-carboxi-lato de metilo o ácido 4'/* (8-butil-6-metoxi-7H-purina-7-i1)- -18-

-meti1 7-2-bifeni1-carboxí1ico sob a forma de cristais brancos. P.F.: >240°C.

Exemplo 8 a) Em 20 ml de metanol absoluto dissolveu-se 0,6 g de ácido 4'--[ (8-butil-6-metoxi-9H-purina-9-i1 J-2-bifeni1-carboxí1ico, tratou-se com 20 ml de uma solução 1N de hidróxido de sódio e aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 15 horas. Filtrou-se a mistura mediante aquecimento, arrefeceu-se até à temperatura de 0°C e tratou-se com 13 ml de cloreto de metileno. Lentamente ajustou-se o pH da solução turva até 8,5 com uma solução 2N de ácido clorídrico e a uma temperatura compreendida entre 0o e 5°C. Após eliminação do metanol por destilação e do cloreto de metileno no vácuo e arrefecimento do produto, separou-se o mesmo por filtração mediante sucção, dissolveu-se em água e filtrou-se a solução e ajustou-se o seu pH até 5,2 com ácido clorídrico 0,5N. Separaram-se os cristais por filtração mediante sucção, lavaram-se com água e secaram-se no vácuo. Obteve-se o ácido 41 -/* (8-butil--1,6-di-hidro-6-oxo-9H-purina-9-il)-metil 7-2-bifenil-carboxíli-co sob a forma de cristais brancos. P.F.: > 250°C. b) Utilizando uma técnica similar obteve-se, a partir do ácido 4'-C (8-buti1-6-metoxi-7H-purina-7-i1)-meti1 J-2-bifenil-carbo-xílico, o ácido 4(8-buti1 -1,6-di-hidro-6-oxo-7H-purina-7--il)-metil J-2-bifenil-carboxílico sob a forma de cristais brancos. P.F.: > 250°C. -19- -19-

Exemplo 9

Utilizando uma técnica similar à descrita no exemplo 8, obteve-se, a partir do 4'-f (6-metoxi-8-propil-9H-purina--9-il)-metil 7-2-bifenil-carboxilato de metilo, o ácido 4'-7 (1,6--di-hidro-6-oxo-8-propil-9H-purina-9-il)-metil 7-2-bifeni1-car-boxílico (P.F.: 190° - 192°C, com decomposição); e a partir do 4'-C (6-metoxi-8-propil-7H-purina-7-i1)-meti1 7-2-bifeni1-carbo-xilato de metilo p ácido 41ΖΓ (-1,6-di-hidro-6-oxo-8-propi1-7H--purina-7-i1)-meti1 7-2-bifenil-carboxíd ico. P.F.: >250°C.

Exemplo 10

Utilizando uma técnica similar à descrita no exemplo 1, obtiveram-se a partir de 2,88 g de 8-buti1-adenina ("J. Am. Chem. Soc.", 105, 1983; p. 2050 ) e de 5,4 g de 4'-bromometiIbifeni1-2-carboxilato o 4'-[ (6-amiηο-8-buti1-9H-purina-9-i1)-meti1 7-2-bifeni1 --carboxilato de metilo (P.F.: 204°-206°C) e o 4'-/’(6-amino-8-bu-til-3H-purina-3-i1)-meti1 7-2-bifeni1-carboxi1 ato de metilo. P.F.: 174° - 176°C.

Exemplo 11

Em 10 ml de metanol dissolveu-se 0,5 g (14,4 mmole) de 4'-/"(6-amino-8-butil-9H-purina-9-il) -meti 1 7-2-bifeni 1- carboxilato de metilo, tratou-se com 5,0 ml de hidróxido de sódio 1N e aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 90 minutos. Filtrou--se a solução, arrefeceu-se até a uma temperatura compreendida

X -20 entre 0o e 5°C, tratou-se, gota a gota, com 5,0 ml de ácido ' clorídrico 1N e conservou-se durante toda a noite. Separou-se o produto por filtração mediante sucção, lavou-se com água e éter e secou-se no vácuo. Obteve-se o ácido 4(6-amino-8-bu-til-9H-purina-9-il)-meti1 7-2-bifeni1-carboxí1ico sob a forma de cristais brancos. P.F.: 250°-253°C.

Exemplo 12

Utilizando uma técnica similar à descrita no exemplo 11 obteve-se, a partir do 4'-/ (6-amino-8-butil-3H-purína-3--i1)-meti 1 /-2-bifeni1-carboxilato de metilo o ácido 4'-/ (6--amino-8-butil-3H-purina-3-il)-meti 1 J-2-bifeni1-carboxí1ico. P.F.: >2600C.

Exemplo 13

Utilizando uma técnica similar à descrita no exemplo 1, obtiveram-se, a partir de 3,1 g de 8-butil-6-metoxi-9H-purina e de 9,8 g de 5-/* 4'-bromometi1-bifeni1-2-i1 J-2-trifenil-metil--tetrazol a 8-butil-6-metoxi-9-/7* 2'-(trifenil-metil-tetrazol--5-i1)-4-bifeni1-i1 ,7-meti1 7-purina sob a forma de um óleo e a 8-buti1-6-metoxi-1-tC 2'-(trifeni1-meti1-tetrazol-5-i1)-4-bife-nil-il J-metil J-purina sob a forma de cristais brancos. P.F.: 161°-163°C.

Em 20 ml de metanol dissolveu-se 1,0 g (1,50 mmole) de 8-buti1-6-metoxi-9-/7 21 -(trifenilmeti 1tetrazol-5-i1)-4-bifenil _7--metil 7-purina, tratou-se com 20,0ml de hidróxido de sódio 1,0N/ /água e aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 20 horas. Evaporou-se o metanol no vácuo. Ajustou-se o pH até 4,9 com ácido clorídrico 1,0N a uma temperatura compreendida entre 0o e 5°C. Separou-se o produto cristalizado por filtração, lavou--se com água e secou-se no vácuo. Obteve-se a 8-butíl-1,9-di--hidro-9-Ζ’Ζ* 21 -(1 H-tetrazol-5-i 1)-4-bifeni 1 i 1 J-metil J*-6H-pu-rina-6-ona sob a forma de cristais brancos. P.F.:203°-205°C.

Utilizando uma técnica similar obteve-se, a partir da 8-butil-6-metoxi-7-/X 21 -(trifenilmeti1tetrazol-5-i1)-4-bifεπί 1 i 1 J7-met i 1 j7-purina a 8-butil-1,7-di-hidro-7-/T 2'-(1H-te-trazol-5-i1)-4-bifeni1i1J-meti 1 j7-6H-purina-6-ona. P.F.:220o --224°C (com decomposição). 0 tetrazol utilizado como composto inicial pode preparar-se do seguinte modo: A 700 ml de cloreto de metileno absoluto adicionaram-se 55,Og de 5-C 4 '-metilbifenil-2-il J-tetrazol (pedido de invenção europeia 291 969).

Adicionaram-se 30,8 g (40,5 ml) de N-etildi-isopropilamina. Adicionaram-se 64,8 g de cloreto de trifeniImetilo à temperatura ambiente e agitou-se a mistura durante 28 horas também à tempera tura ambiente. Evaporaram-se os dissolventes no vácuo, purificou -se o resíduo por cromatografia sobre anidrido silícico utilizan do como agente de eluição cloreto de metileno e recristalizou-se o 5-/ 41-meti 1bifeni1-2-i1 J-trifenilmeti1tetrazol no éter etílico. A temperatura de refluxo aqueceram-se durante 48 horas 91,5 g de 5-/ 4'-metilbifeni1-2-i1 7-2-trifenilmetiltetrazol, -22-

36,2 g de N-bromosuccinimida e 1,92 g de peróxido de dibenzoílo em 480 ml de tetracloreto de carbono depois do que se arrefeceram. Separou-se o precipitado resultante de succinimida por filtração e lavou-se com tetracloreto de carbono. Concentrou-se o filtrado, cromatografou-se o resíduo utilizando como agente de eluição cloreto de metileno e recristalizou-se o 5- /V-bromo-metilbifeni1-2-i1 /-2-trifenilmetiltetrazol no seio de hexano. P.F.: 128° - 132°C.

Exemplo A

Utilizando uma técnica convencional, prepararam-se comprimidos a partir dos seguintes componentes:

Componentes por comprimidos composto de fórmula geral I 5 mg Lactose 125 mg amido de milho 65 mg talco 4 mg estearato de magnésio 1 mg

Peso por comprimido 200 mg

Exemplo B

Utilizando os seguintes componentes pode preparar-se uma mistura para acondicionar em cápsulas:

Componentes por cápsula composto de fórmula geral I 10 mg Lactose 165 mg amido de milho 20 mg talco 5 mg peso do conteúdo por cápsula 200 mg

Claims

REIVINDICAÇÕES

Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, R2 representa um grupo amino ou mono- ou di-(alquil inferior) amino ou um grupo de fórmula geral -SR^ ou -OR^, R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo amino ou mono- ou di-(alquil inferior) amino ou um grupo

de fórmula geral -SR^ ou -OR^, e R^, Rg e Rg representam um grupo de fórmula geral

na qual R^ representa tom grupo de fórmula geral -COORg ou

(b; em que Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior,um catião alcalino, alcalino-terroso ou de amónio ou um resto cindí-vel sob condições fisiológicas; e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um catião alcalino, alcalino-terroso ou de amónio, com a condição de se encontrar presente apenas um dos substituintes representdos pelos símbolos R^, R(j e Rg e R£ representar um grupo amino ou mono- ou di-(alquil inferior) amino quando se encontra presente um grupo represen- -26-

tado peio símbolo Rg, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral

II na qual R2a tem os significados definidos antes para o símbolo R2, podendo os grupos amino, mercapto ou hidroxi encontrarem-se presentes em uma forma protegida, Rga tem os significados fdefinidos antes para o símbolo Rg, podendo os grupos amino, mercapto ou hidroxi encontrarem-se presentes em uma forma protegida, R10 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo N,N- ou Ν,Ο-cetal ou aminal, e R^ tem os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral Z-X na qual X representa um grupo eliminável, e Z representa um resto de fórmula geral

0¾

(a1) na qual Rya representa um grupo de formula geral - COORga ou N-M

H em que Rga representa um grupo alquilo inferior ou um resto cindível sob condições fisiológicas e R^ representa um grupo protector, de se separar do produto reaccional um qualquer grupo protector eventualmente presente e de se saponificar, eventualmente, o éster representado pelo símbolo Rga e de se cindir o grupo éter ou tio-éter representado pelo símbolo R2 e/ou de se converter, eventualmente o produto reaccional em um sal.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral

R-p R2 » R3 e R4 t®m os significados definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa- \ ração de compostos de fórmula geral

R^, R2, R3 e R^ tem os significados definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corres pondentemente substituídos. £
4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral

R^, R2, R3 e Rg tem os significados definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5.- Processo dè'acordo com uma·qualquer das reivindicações 1 a 4, caraterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral III na qual R^ representa um resto tetrazolilo de fórmula geral

H. (b;
6.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo alquilo inferior, especialmente um grupo -30-

n-propilo ou n-butilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de ácido 4'-[(8-butil-l,6-di-hidro-6-oxo-7H-purin-7-il) metilJ-2-bifenilcarboxílico,caracterizado pelo facto de se utilizarei compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para· a preparação de ácido 4'-[(l,6-di-h.idro-6-oxo-8-propil-7H-purin-7-il) metil]-2-bifenilcarboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de ácido 4'[(8-butil-6-metoxi-9H-purin-9-il)metil]-2-bifenil-carboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de ácido 4'[(6-amino-8-butil-9H-purin-9-il)metil]-2-bife-nilcarboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa-

ração de 8-butil-l,9-di-hidro-9-[(2'-(lH-tetrazol-5-il)-4-bifenil] metil]-6H-purin-6-ona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 8-butil-l,7-di-hidro-7-[[2,-(lH-tetrazol-5-il)-4-bifenil] metil]-6H-purin-6-ona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas para utilização no controlo ou na prevenção da pressão sanguínea elevada e da arteriosclerose, caresterizado pelo facto de se converter em tuna forma de dosagem galénica uma quantidade terapêuticamente eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1.
14. - Método para o tratamento ou a prevenção da pressão sanguínea elevada e/ou da arteriosclerose caracterizado pelo facto de se administar diariamente a um doente uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico, compreendida entre, apro-ximadamente, 0,5 e 500 mg/kg, de um composto de fórmula geral I preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, O Agente Oficiai da Propriedade lndusteial