PT98929B - Processo para a preparacao de antagonistas de receptores muscarinicos, nomeadamente compostos azabi- ou triciclicos - Google Patents
Processo para a preparacao de antagonistas de receptores muscarinicos, nomeadamente compostos azabi- ou triciclicos Download PDFInfo
- Publication number
- PT98929B PT98929B PT98929A PT9892991A PT98929B PT 98929 B PT98929 B PT 98929B PT 98929 A PT98929 A PT 98929A PT 9892991 A PT9892991 A PT 9892991A PT 98929 B PT98929 B PT 98929B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compound
- het
- preparation
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 92
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- KANZWHBYRHQMKZ-UHFFFAOYSA-N 2-ethenylpyrazine Chemical compound C=CC1=CN=CC=N1 KANZWHBYRHQMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 2-vinylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=CC=N1 KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KFDVPJUYSDEJTH-UHFFFAOYSA-N 4-ethenylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=NC=C1 KFDVPJUYSDEJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 9
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 abstract description 7
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 abstract description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 18
- -1 hydrobloride Chemical compound 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 12
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 5
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical class [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N bromodiphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C1=CC=CC=C1 OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- CCARPEUWUWIJPX-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoethyl)-1,3-benzodioxole Chemical compound BrCCC1=CC=C2OCOC2=C1 CCARPEUWUWIJPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- 208000012258 Diverticular disease Diseases 0.000 description 3
- 206010013554 Diverticulum Diseases 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JADSGOFBFPTCHG-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C2OCOC2=C1 JADSGOFBFPTCHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPSIYKHOHYJGMO-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C2OCCC2=C1 IPSIYKHOHYJGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000289 Esophageal Achalasia Diseases 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030136 Oesophageal achalasia Diseases 0.000 description 2
- 201000000621 achalasia Diseases 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODVLMCWNGKLROU-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ODVLMCWNGKLROU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKFBPUOGEAPFGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C2CCCC2=C1 LKFBPUOGEAPFGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYCVZYDKAIQWQY-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-3-azabicyclo[2.2.2]octan-2-one Chemical compound O=C1C(CC2)CCC2N1CC1=CC=CC=C1 IYCVZYDKAIQWQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMCPFEWENZUEDW-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-3-azabicyclo[2.2.2]octane-2,5-dione Chemical compound O=C1CC(C2=O)CCC1N2CC1=CC=CC=C1 FMCPFEWENZUEDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRKZQRRYNCMSCB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoethyl)-2,3-dihydro-1-benzofuran Chemical compound BrCCC1=CC=C2OCCC2=C1 JRKZQRRYNCMSCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIRKZWSPKPEWQI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoethyl)-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound BrCCC1=CC=C2CCCC2=C1 CIRKZWSPKPEWQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N Muscarine Chemical compound C[C@@H]1O[C@H](C[N+](C)(C)C)C[C@H]1O UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVQSCKUKDKAQGO-UHFFFAOYSA-L disodium;diiodide Chemical compound [Na+].[Na+].[I-].[I-] LVQSCKUKDKAQGO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- VHARROAGRCLEDM-UHFFFAOYSA-N o-benzhydrylhydroxylamine Chemical class C=1C=CC=CC=1C(ON)C1=CC=CC=C1 VHARROAGRCLEDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ANTAGONISTAS DE RECEPTORES MUSCARÍNICOS, NOMEDAMENTE COMPOSTOS AZABI- OU TRICÍCLICOS
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de antagonistas de receptores muscarínicos, úteis especialmente no tratamento do sindroma do intestino irritável, de fórmula (IA) ou (IB) :
ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R e R representam, cada um independentemente, H, halo ou alquilo c1“c4/ m ê 0, 1 ou 2; n é 1, 2 ou 3; Y representa uma ligação directa, O ou S; com a condição de que quando n é i’, ‘ Y representa uma ligação directa; Het representa um grupo heterocíclico azabi- ou . ι tncíclico; e R representa, por exemplo, um grupo fenilo ou fenilo substittuído.
O referido processo compreende, por exemplo, para a preparação de um composto de fórmula (IA) na reacção de um composto de fórmula (IB), com um composto de fórmula (II):
Q-(CH2)n-Y-R1 (II) na qual Q representa um grupo separável, seguida, facultativamente, pela conversão do produto de fórmula (IA) num seu sal farmaceuticamente aceitável.
Este invento refere-se a certos compostos azabicíclicos que são antagonistas do receptor muscarínico, que são selectivos para locais muscarínicos do músculo liso mais do que para locais muscarínicos cardíacos. Deste modo os compostos são úteis no tratamento de doenças associadas com a motilidade alterada e/ou o tonos do músculo liso que pode, por exemplo, encontrar-se no intestino, traqueia e bexiga. Estas doenças incluem o síndroma do intestino irritável, doença diverticular, incontinência urinária, acalásia esofágica e doença obstrutiva crónica das vias respiratórias.
De acordo com o invento são proporcionados compostos de fórmula:
— (IB) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R2 e R3 representam, cada um independentemente, H, halo ou alquilo c-j__c4/ m é 0, 1 ou 2; n é 1, 2 ou 3;
-4Y representa uma ligação directa, O ou S; com a condição de que quando n é 1, Y representa uma ligação directa;
Het representa um grupo de fórmula:
em que p é 0, 1 ou 2, q é 1, 2 ou 3 e r é 0, 1, 2 ou 3, com a condição de que a soma de p, q e r é pelo menos 3, estando o átomo N de '•Het’' ligado ao grupo (CH2)n na fórmula (TA) e ao átomo H na fórmula (IB);
e R1 representa um grupo de fórmula:
em cada um independentemente, H, 4, -(CH2)tOH, halo, trifluorome-C0 (alquilo C.^-0^ , -OCO(alquilo C^), -C(OH) (alquilo 0χ-04) , -(CH2)tC00 (alquilo C^C^ ; cada um independentemente, H ou
5 que R e R representam, alquilo C -C , alcoxi C -C tilo, ciano, -(CH2)^.NR4 * 6R , C^-C ) , -CH(OH) (alquilo -SO2NHg, -(CH2)tCONR6R7 ou
R° e Rz representam, alquilo C -C4;
t é 0, 1 ou 2;
Çs / χ\1
Xe X representam, cada um independentemente, 0 ou ch2;
s é 1, 2 ou 3;
e Het representa pindilo, pirazinilo ou tienilo.
Halo significa F, Cl, Br ou I. Os grupos alquilo e alcoxi de 3 ou 4 átomos de carbono podem ser de cadeia linear ou ramificada. Os grupos alquilo e alcoxi preferidos são metilo, etilo, metoxi e etoxi.
R1 representa um grupo de fórmula:
5 1 . .
em que R , R , e X são definidos como anteriormente.
R1 representa mais preferivelmente:
em que η
X e X são definidos como anteriormente.
X e X representam ambos mais preferivelmente 0. R2 e R3 representam ambos mais preferivelmente H. m é preferivelmente 0 ou 1.
n é preferivelmente 1 ou 2.
V
Y representa preferivelmente uma ligação directa. A soma de p, q e r é preferivelmente 3 ou 4.
Em Het, fórmula (A), preferivelmente:
| (i) | P | é | 0, | q | e | 2 | e | r | e | 1, | |
| (ii) | P | é | 1, | q | é | 1 | e | r | ê | i, | |
| (iii) | P | ê | 1, | q | é | 2 | e | r | é | 1. | |
| ou | (iv) | P | é | 2, | q | é | 2 | e | r | é | 0. |
Compreender-se-ã que o invento inclui todos os isómeros dos compostos (IA) e (IB), e.g., quando aplicável, as formas sin e anti. e exo e endo. bem como racematos e enateómeros separados.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) incluem sais por adição de ãcido, tais como sais hidrocloreto, hidrobroraeto, sulfato ou bissulfato, fosfato ou hidrogenofosfato, acetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, lactato, maleato, mesilato, succinato e tartarato. Para uma lista mais ampla de sais farmaceuticamente aceitáveis ver, por exemplo, o Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, N2 1, Janeiro de 1977, páginas 1-19. Estes sais podem ser preparados convencionalmente, e.g. por mistura de uma solução do ácido e da base livre num solvente adequado, e.g. etanol, e recuperando o sal por adição de ácido quer na forma de precipitado, quer por evaporação da solução.
Os compostos de fórmula (IA) e (IB) podem ser preparados por numerosas vias, incluindo as seguintes:
via A
Esta via para os compostos (IA) pode ser ilustrada como se segue:
(IB) + ^CH2^n-Y_Rl—? Composto (ia) (II)
3 . .
R , R , R , X, Het, m e n são definidos do mesmo modo que para a fórmula (IA) e Q é um grupo separável, e.g. Br, Cl, I, alcanossulfoniloxi C1~C4, (e.g. metanossulfoniloxi), benzenossulfoniloxi, toluenossulfoniloxi (e.g. p-toluenossulfoniloxi) ou trifluorometanossulfoniloxi. Preferivelmente, Q representa Cl, Br, I ou metanossulfoniloxi.
A reacção é, preferivelmente, levada a cabo na presença de um aceitador de ácido, tal como carbonato de sódio ou de potássio,, trietilamina ou piridina, e num solvente orgânico adequado, e.g. acetonitrilo, até à temperatura de refluxo. São geralmente desejáveis temperaturas de reacção de 60-120 °C e é mais conveniente processar a reacção sob refluxo. 0 iodo é muitas vezes um grupo separável particularmente adequado, mas uma vez que os materiais de partida (II) estão algumas vezes mais convenientemente disponíveis na forma de cloretos ou brometos, a reacção também pode ser levada a cabo utilizando o composto (II) na forma de um cloreto ou brometo, mas na presença de um iodeto, tal como iodeto de sódio ou de potássio. Na técnica preferida, os compostos de fórmulas de estrutura (II) e (III) são refluxados conjuntamente em acetonitrilo na presença de carbonato de sódio e iodeto de sódio. O produto de fórmula (IA) pode ser isolado e purificado convencionalmente.
8A preparaçao dos compostos (IB) é descrita mais à frente.
Os materiais de partida de fórmula de estrutura (II) são em geral compostos conhecidos que podem ser preparados por técnicas convencionais. A preparação de quaisquer novos materiais de partida de fórmula (II) utilizados nos Exemplos é, no entanto, descrita na secção de Preparações que mais à frente se apresenta.
Via B
Esta via para os compostos (IB) pode ser ilustrada como se segue:
Hidrogenação catalítica
R
H O-(CHJ -Het-H m
-- (IB)
3 em que R , R , fórmula (IB).
Het e m são definidos do mesmo modo que para a
A hidrogenação pode ser levada a cabo·' convencionalmente, e.g. em etanol a 40-50 °C na presença de paládio em carvão vegetal e facultativamente ácido acético a uma pressão de hidrogénio de cerca de 50 psi (344,7 kPa) .
Os materiais de partida (IC) podem ser preparados como se descreve na Via C.
Via C
Esta via para os compostos (IC) pode ser ilustrada como se segue:
Composto (IC)
Q ou representa um grupo separável como se definiu na Via A (preferivelmente Br) ou representa um grupo hidroxi. Quando Q representa um grupo separável, a reacção é tipicamente levada a cabo por aquecimento conjunto dos reagentes a 140-150 °C. Algumas vezes a reacção é melhor levada a cabo num solvente orgânico tal como xileno sob refluxo. Quando Q representa OH, a reacção é tipicamente levada a cabo sob refluxo num — 10 —
solvente orgânico tal como tolueno e na presença de um agente de desidratação tal como ácido p-toluenossulfónico.
Os compostos de fórmula (III), se não comercialmente disponíveis, são ou compostos conhecidos [ver e.g. J. Org. Chem., 3822, 39 (1974); J. Org. Chem., 3091, 38 (1973); U.S.-A-4013668; J. Het. Chem., 395, £ (1972)] ou são preparados por técnicas convencionais (ver e.g. Preparações 1 até 4).
Via D
Esta via é útil para a preparação de compostos em que n . . 1 e 2, Y representa uma ligação directa e R representa 2- ou
4-piridilo ou pirazinilo e pode ser descrita como se segue:
3 . .
R , R , m e Het são definidos do mesmo modo que para a fórmula (I). Evidentemente, o grupo vinilo pode estar ligado na posição 2 ou 4 do anel de piridina.
A reacção é tipicamente levada a cabo com aquecimento, e.g. a cerca de 60 °C até 110 °C, preferivelmente sob refluxo, num solvente adequado, e.g. dioxano. Nalguns casos, pode ser benéfica a utilização de um catalisador básico (preferivelmente uma base forte que é solúvel num solvente orgânico tal como hidróxido de N-benziltrimetilamónio [Triton B”]) ou acídico (preferivelmente um ácido alcanóico C1~C4).
Alguns dos compostos de fórmula (I) em que representa um grupo fenilo substituído podem ser convertidos para outros compostos de fórmula (I) como se segue:
(a) Um substituinte -CC>2 (alquilo no qrupo fenilo pode ser selectivamente reduzido para -CH2OH. O hidreto de alumínio e lítio é o agente de redução mais adequado. A reacção é tipicamente levada a cabo num solvente orgânico adequado, e.g. éter, entre 0 °C e a temperatura ambiente. É geralmente mais conveniente utilizar o material de partida na forma do seu éster de metilo.
(b) Um substituinte hidroxi no grupo fenilo pode ser convertido para -OCO(alquilo C -C4) Por acilação utilizando um cloreto ou brometo de alcanoílo c -C4, ou um anidrido alcanóico de fórmula (alquil C^-C4.CO)20. Torna-se preferível a presença de um aceitador de ácido. A reacção é tipicamente levada a cabo â temperatura ambiente num solvente orgânico adequado, e.g. dioxano.
(c) Um substituinte -CO (alquilo C^-^) n° grupo fenilo pode ser reduzido para um substituinte de fórmula -CH(OH)(alquilo C^-C4). 0 boro-hidreto de sódio é um agente de redução adequado. A reacção é tipicamente levada a cabo entre f
0°C e a temperatura ambiente num solvente orgânico adequado, e.g. metanol.
(d) Um substituinte -(CH2)^COO(alquilo Ci~C4^' preferivelmente quando o grupo alquilo é metilo, pode ser conver6 7 tido para -(CH9),C0NR R por reacção com amónia ou com a amina • 6 / 6 7 apropriada R R NH. Quando Re R representam ambos H, é em geral mais conveniente a utilização de amónia aquosa (0,880), ainda que a reacção possa ser levada a cabo utilizando amónia num solvente orgânico tal como o metanol ou etanol, ou amónia pura numa bomba. Não obstante nalguns casos a reacção poder processar-se ã uma velocidade satisfatória à temperatura ambiente, é geralmente necessário aquecer até 120 °C, preferivelmente de 60 até 100 °C. Para as aminas voláteis, a reacção realiza-se melhor numa bomba.
(e) Um substituinte hidroxi pode ser convertido para alcoxi C^-C^ primeiramente por reacção com uma base, tal como carbonato de potássio, e em segundo lugar por reacção com um iodeto ou brometo de alquilo c1“c4· A reacção é tipicamente levada a cabo num solvente tal como dioxano ou acetona e, preferivelmente, sob refluxo.
(f) Um substituinte hidroximetilo ou hidroxietilo no
7 grupo fenilo pode ser convertido para -CH.NR R ou
7
-(CH2)2NR R primeiramente por reacção com cloreto de tionilo e em segundo lugar por reacção com amónia ou com a amina apropriada R R NH. A reacção com cloreto de tionilo é tipicamente levada a cabo com aquecimento, preferivelmente sob refluxo, num solvente tal como cloreto de metileno. A reacção com amónia ou com a amina é tipicamente levada a cabo num solvente, tal como etanol, e um aquecimento, e.g. sob refluxo, pode ser necessário.
-13-A (g) Um substituinte -CO(alquilo C^-C^) pode ser convertido para -C(OH)(alquilo c1-c4)2 P°r reacção com um (C1-C.)alquil-lítio ou brometo, cloreto ou iodeto de (C -C )alquilmagnésio (e.g.metil-lítio, brometo de metilmagnésio, iodeto de metilmagnésio ou cloreto de metilmagnésio). A reacção é tipicamente levada a cabo num solvente, tal como éter, a uma temperatura desde 0 °C até à temperatura ambiente. E:
(h) Um substituinte iodo pode ser convertido para (C1 -C4)alcoxicarbonilo por reacção, tipicamente à temperatura ambiente, com monóxido de carbono num alcanol c-]__c4 que contém uma base [e.g. carbonato de potássio] e um catalizador de paládio (II) [e.g. cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II)].
A selectividade dos compostos como antagonistas do receptor muscarínico pode ser medida como se segue.
Sacrificam-se porquinhos da índia e são removidos o íleo, traqueia, bexiga e aurícula direita que se suspendem numa solução salina fisiológica sob uma tensão de repouso de 1 g a 32 °C arejada com 02 a 95 % e C02 a 5 %. As contracções do íleo, bexiga e traqueia são registadas utilizando um transdutor isotónico (íleo) ou isométrico (bexiga e traqueia). A frequência da contracção da aurícula direita de batimento espontâneo é derivada das contracções registadas isometricamente.
As curvas de resposta â dose quer de acetilcolina (íleo) quer de carbacol (traqueia, bexiga e aurícula direita) são determinadas utilizando-se um tempo de contacto de 1-5 minutos para cada dose de agonista, até se alcançar a resposta máxima. Remove-se o banho do órgão e torna-se a encher o recipiente com solução salina fisiológica, que contém a dose mais baixa do composto de teste. Deixa-se o composto de teste a equilibrar com
o tecido durante 20 minutos, e a curva de resposta da dose de agonista é repetida até se obter a resposta máxima. Remove-se o banho do órgão e torna-se a encher o recipiente com solução salina fisiológica que contém a segunda concentração do composto de teste e repeta-se o processo anterior. Tipicamente, são avaliadas quatro concentrações do composto de teste em cada tecido.
Determina-se a concentração do composto de teste que causa a duplicação da concentração de agonista para produzir a resposta inicial [valor pA2 - Arunlakshana and Schild (1959), Brit. J. Pharmcol., 14. 48-58]
Utilizando as técnicas analítia selectividade do tecido para cas anteriores, é determinada antagonistas do receptor muscarínico.
A actividade contra broncoconstricção or contractilidade do intestino ou da bexiga induzida pelo agonista, em comparação com as mudanças no ritmo cardíaco, é determinada no cão anestesiado. A actividade oral é calculada no cão consciente determinando os efeitos do composto, por exemplo, no ritmo cardíaco, no diâmetro da pupila e na motilidade do intestino.
A afinidade do composto por outros locais colinérgicos é determinada no rato, após administração quer intravenosa quer intraperitoneal. Desta maneira é determinada a dose que causa a duplicação do tamanho da pupila bem como a dose que inibe as respostas de salivação e tremor à oxotremorina por 50 %.
Para administração ao homem no tratamento curativo ou profilático de doenças associadas com a motilidade alterada e/ou o tonos do músculo liso, tais como o síndroma do intestino irritável, doença diverticular, incontinência urinária, acalãsia esofágica e doença obstrutiva crónica das vias respiratórias, as
dosagens orais dos compostos situar-se-ão numa gama desde 3,5 até 350 mg por dia para um doente adulto médio (70 kg). Por conseguinte, para um doente adulto típico, os comprimidos ou cápsulas individuais conterão tipicamente desde 1 até 250 mg de composto activo, num adequado veículo ou agente de suporte farmaceuticamente aceitável para administração isolada ou em doses múltiplas, uma vez ou várias vezes por dia. As dosagens para administração intravenosa situar-se-ão tipicamente dentro do intervalo de 0,35 até 35 mg por dose única, conforme o requerido.
Na prática, o médico determinará a dosagem actual que será melhor adequada para um paciente individual e ela variará com a idade, peso e resposta do paciente em particular. As dosagens anteriores são exemplares do caso médio, mas existirão, com certeza, situações individuais em que são merecidas gamas de dosagem mais elevadas ou mais baixas e estas estão dentro do espírito e alcance do presente invento.
Para o uso pelo homem, os compostos de fórmula (IA) e (IB) podem ser administrados isoladamente, mas serão geralmente administrados misturados com um agente de suporte farmacêutico escolhido tendo em vista a via de administração pretendida e a prática farmacêutica padrão. Por exemplo, eles podem ser administrados oralmente na forma de comprimidos, que contêm excipientes tais como amido ou lactose, ou em cápsulas ou óvulos, quer isoladamente quer misturados com excipientes, ou na forma de elixires ou suspensões, que contêm agentes aromatizantes e de coloração. Os compostos podem ser injectados parentericamente, por exemplo, intravenosamente, intramuscularmente ou subcutaneamente. Para administração parentérica, eles são melhor utilizados na forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outras substâncias, por exemplo, sais ou glucose em quantidade suficiente para tornar a solução isotónica com o sangue.
Num outro aspecto, o invento proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula de estrutura (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, conjuntamente com um diluente ou agente de suporte farmaceuticamente aceitável.
invento também inclui um composto de fórmula (IA) ou (IB), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização como medicamento, particularmente para utilização no tratamento do síndroma do intestino irritável.
O invento também inclui um composto de fórmula (IA) ou (IB), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças associadas com a motilidade alterada e/ou o tonos do músculo liso, tais como o síndroma do intestino irritável, doença diverticular, incontinência urinária, acalásia esofágica e doença obstrutiva crónica das vias respiratórias.
O invento inclui ainda um método de tratamento de um ser humano para curar ou prevenir uma doença associada com a motilidade alterada e/ou o tónos do músculo liso, tal como o síndroma do intestino irritável, que compreende o tratamento do referido ser humano com uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (IA) e (IB), ou de um seu sal ou composição farmaceuticamente aceitáveis.
Os Exemplos seguintes ilustram a preparação dos compostos de fórmula (I):
Exemplo 1
7-anti-(Difenilmetoximetil)-2-(3,4-metilenodíoxifenetil) -2-azabicicloΓ2.2.11-heptano
Nal, MeCN,
Uma mistura de 7-anti-difenilmetoxi-2-azabicicloΓ2.2.11 — - heptano (0,18 g - ver Exemplo 10), brometo de 3,4-metilenodioxifenetilo (0,23 g - ver Preparação 9), carbonato de sódio (0,50 g) e iodeto de sódio (50 mg) em acetonitrilo (20 mL) foi aquecida sob refluxo durante 18 horas e diluída com água e acetato de etilo. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica utilizando diclorometano mais acetato de etilo a 20 % mais metanol a 0-5 % como eluente. As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar o composto mencionado em título (140 mg; 54 %) na forma de um óleo incolor que foi caracterizado como contendo 0,25 equivalentes de água.
Análise %:
Encontrado: C-77,9; H-7,1; N-3,2;
CH NO *0,25 HO requer: C-78,1; H-7,1; N-3,1.
Jl J £ r
i
Exemplos 2-9
Os compostos seguintes foram preparados por reacção da difenilmetoxi-amina substituída apropriada com o agente de acilação apropriado como se descreveu no Exemplo 1. Os compostos foram caracterizados nas formas indicadas.
Ph CH.0-(CH_) -Het-H
í. m
Q-(ch ) -r1 2 n
Δ MeCN, Na^CO^ r
, Nal.
Ph2CH.0-(CH2)m-Het-(CH2>-R1
| o m -» | |||||||
| u-y ui ·« 02 | |||||||
| • · z-s cn | |||||||
| rs m E | |||||||
| Z-~N | 1 | ||||||
| !—I | CM | CM ··» * Γ'·· | |||||
| ω | 2 | • | • | cm z-x a cn | • | ||
| •H | cn | cn | • (C d . | z^x | |||
| ω | r*- '—'CM | ε | |||||
| (U | * | ||||||
| -P | 11 X <M ··> | * | |||||
| C | <T Γ*- ζ—x | X | |||||
| QJ | * | tc · ε | Γχ | ||||
| P | £ | cn | χ—· | ||||
| s? | co | I—l | r—í | 3 | z~x CO ι * | ||
| D. | • | • | P | rc «a- S | CO | ||
| QJ | co | CO | 4J | r-í ‘ Φ CO | o | ||
| CO | <D | C | U | • | |||
| •H | P | ω | o n | CM | |||
| ι-1 | -P | CL | U ·- CM | 1 | |||
| co | c | w | x-/ r-í | o | |||
| c | (D | ε y-s ’ | CM | ||||
| < | cá | pá M CO | • | ||||
| O CJ | U | o | i-Í | g | z i - A | rH | |
| m | un | I | 1 Ο X vo | • Λ | |||
| p | co | co | X | 33 i—1 ι—í | z-x | ||
| o | rd | r-í xzxz C\J | W |
ro ο •Η -Ρ C0 •Η Ρ ω -Ρ co ο ε co ρ ρ □ C0 U. Ο ‘Η ο
θ'
Ρ
Ρ3
XJ
QJ
X ί é § 2 X LU
CM
CM
A preparação das matérias de partida de amina usada nos Exemplos 2-9 e descrita nos Exemplos 10-15
Exemplo 10
7-antí-(Difenilmetoxímetil)-2-azabicicloΓ2.2.Π-heptano
AcOH, EtOH
Ph2CHO/X\
NH
Uma solução de 2-benzil-anti-(difenilmetoxímetil)-2-azabiciclo[2.2.1]-heptano (2,30 g - ver Exemplo 16) e ácido acético (1,0 mL) em etanol (200 mL) fg 17 hora a 40-50 °C sob uma atmosfera de hidrogénio (50 psi = 344,7 kPa) na presença de paládio a 5 % em carvão vegetal (250 mg), filtrada e evaporada para dar o desejado composto mencionado em título na forma de um óleo incolor (1,69 g; 96 %) que foi caracterizado como contendo 0,75 equivalentes de água.
Análise %:
Encontrado: c-78,6; H-7,8; N-4,4;
C2qh23NO·0,75 H2O requer: C-78,3; H-8,0; N-4,6.
Exemplos 11-15
Os compostos seguintes foram preparados por hidrogenação catalítica da N-benzilamina apropriada como se descreveu no Exemplo 10. Os compostos foram caracterizados nas formas indicadas .
Ph2CH-O-(CH2)m-Het-CH2Ph
H2, Pd/C, EtOH, AcOH y
Ph CH.O-(CHJ -Het-H z m
A preparação dos materiais de partida de N-benzilo utilizados nestes Exemplos é descrita nos Exemplos 22, 23, 24, 17 e 18 respectivamente.
Χ'-'»
| ω | |
| •Η (0 Q) 4-1 C 03 | |
| h C0 | |
| 03 0) | CL |
| •Η | 03 |
| r-Μ | ¢4 |
| C0 | 4-1 |
| C | c |
| < | 03 CO C3 •H r-t o 03 |
ζ
Ο co σ\ <·
Γ**· νΟ σχ cm γί <
Cb r-* r>
| st | o | o | |
| « | • | • | |
| o | o | o | o |
| 03 | 03 | 03 | 03 |
| Ά | ά |
| O r<r m | |||
| • I | |||
| ε | |||
| 1 | ·*. | ||
| Σ3 | r4 | z—\ | ►Μ Am |
| 03 | • | cn | Ό |
| 03 | <-/ | ||
| O | II | ·*< | O · |
| ι—1 | rA | ΡΊ | |
| Φ CL | ‘-0 | SA | • £ cn |
| z~s | Ob | 1 * | |
| □ | CTM | sr S | |
| “D | 1—1 | • | o m |
| CO | Q | * X | |
| N | Q | CM | |
| •H | C_> | • * | O |
| P | X—' | s | • λ vO |
| <D O | £ | z-\ · | |
| _p 4J | X | 03 i—{ | |
| cjos | S | *» | 1 |
| CO 03 z | z | Z | * tn |
| C4 Q. 1 | 1 | O | Z |
| co m κ | X | ι-A | «H · |
| C3 C0 ι—1 | i—) | s-z X-Z o |
| co | ca □ •H -U ω •H P (D 4-) O |
| ε | CO |
| w | P |
| o | ca |
| li- | o |
| Λ | CO □ cn ca ca (D -P c o i—1 co > Ή □ cr ω m |
| rH | CM |
| •Η | • |
| Ο | O |
Ο
-Ρ
TO (α
Ό
Λ ·Η η ε •Η (D
Ο JZ *Η
Ο
ο.
ε ω
χ
LlI
ΓΜ t—1
-26Exemplo 16
2-Benzil-7-anti-(difenilmetoximetil)-2-azabicicloΓ2.2.Π-heptano
Uma mistura de 2-benzil-2-azabiciclo[2.2.l]-heptano7-anti-metanol (4,34 g - comercialmente disponível) e bromodifenilmetano (4,94 g) foi aquecida a 140-150 °C durante 1 hora e dissolvida em acetato de etilo (200 mL). A solução resultante foi lavada com solução aquosa a 5 % de carbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O resíduo foi cromatografado sobre sílica utilizando diclorometano mais acetato de etilo a 0-10 % seguido por diclorometano mais metanol a 1-10 % como eluente. As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar o desejado composto mencionado em título na forma de um óleo incolor (4,90 g; 64 %) que foi caracterizado na forma de de um hemi-hidrato.
Análise %:
Encontrado: C-83,1; H-7,5; N-3,7;
C„„H„nNO·0,5 H_O requer: C-82,7; H-7,6; N-3,6.
z / δ y 2
-27Exemplo 17
2-Benzil-6-exo-difenilmetoxi-2-azat)iciclor2.2.21octano
Ph^CHBr
Ph2CHO
O composto mencionado em título foi preparado como se descreve no Exemplo 16 mas utilizando 2-benzil-2-azabiciclo[2.2.2] octan-6-exo-ol (ver U.S.-A 4 013 668) em vez de 2-benzil-2-azabiciclo[2.2.1]-heptano-7-anti-metanol. 0 composto mencionado em título obteve-se na forma de um óleo incolor (3,39 g; 86 %).
Análise %:
Encontrado: C-84,4; H-7,5; N-3,6;
C27H29NO re<5uer: C-84,5; H-7,6; N-3,6.
-28Exemplo 18
2-Benzil-6-endo-difenilmetoxi-2-azabiciclor2.2.2loctano
mistura (1,6:1) exo/endo
Uma mistura de 2-benzil-2-azabiciclo[2.2.21octan-6-exo- ol e 2-benzil-2-azabiciclor2.2.21 octan-6-endo-ol (940 mg;
proporção de 1,6:1 por H -RMN - ver Preparação 3) e bromodifenilmetano (1,05 g) foi aquecida a 150 °C durante 1,5 hora e dissolvida em diclorometano. A solução resultante foi lavada com solução aquosa a 5 % de carbonato de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica utilizando diclorometano mais solução saturada de amónia metanólica a 0-4 % como eluente. As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar o desejado composto mencionado em título na forma de um óleo incolor (250 mg; 16 %) que foi . 1 caracterizado pelo seu espectro de H -RMN.
H1-RMN (CDC1 ) 5 = 7,20-7,55 (15H, m); 5,45 (1H, s);
3,60-4,04 (3H, m); 3,12 (1H, d, J = 6 Hz); 2,93 (1H, s largo); 2,65 (1H, s largo); 1,18-2,14 (7H, m) .
As fracções da cromatografia anterior que continham o produto 6-endo anterior contaminado com o correspondente isómero
6-exo foram também combinadas e evaporadas para darem um óleo 1 incolor (0,82 g) que se verificou por H -RMN consistir de
-292-benzil-6-exo-difenilmetoxi-2-azabiciclo[2.2.2]octano e 2-benzil-6-endo-difenilmetoxi-2-azabiciclo Γ2.2.2 ] octano numa proporção aproximada de 1:1. Uma porção deste óleo foi utilizada no Exemplo 19.
Exemplo 19
6-exo-Dif enilmetoxi-2-azabiciclo Γ 2.2.21 octano_e
6-endo-difenilmetoxi-2-azabiciclo Γ2.2.21octano (1:1)
exo-/endo(Ί exo-/endo(1:1)
Uma mistura do composto mencionado em título foi preparada como se descreveu no Exemplo 10 mas utilizando 6-benzil-6-exo-difenilmetoxi-2-azabiciclo[2.2.2]octano e 2-benzil-6-endodifenilmetoxi-2-azabiciclo[2.2.2]octano (proporção 1:1 - ver
Exemplo 18) em vez de 2-benzil-7-anti-(difenilmetoximetil)-2-azabiciclo[2.2.1]-heptano. A mistura do composto mencionado em título obteve-se na forma de um óleo incolor (540 mg; 92 %) que se verificou por H -RMN ser uma mistura dos isómeros 6-exo e
6-endo numa proporção aproximada de (1:1) θ que foi utilizada directamente na preparação dos Exemplos 20 e 21.
-30Exemplos 20 e 21
6-exo-Difenilmetoxi-2-(3,4-metilenodioxifenetil)-2-azabiciclor2.2.2Ίoctano, hemí-hidrato e 6-endo-difenilmetoxi-2-(3,4-metilenodioxifenetil)-2-azabicicloΓ2.2.21 octano, hidrato
Os compostos mencionados em titulo foram preparados como se descreveu no Exemplo 1 fazendo reagir uma mistura de
6-exo-difenilmetoxi-2-azabiciclo[2.2.2]octano e 6-endo-difenilmetoxi-2-azabiciclo[2.2.2]octano (proporção de 1:1, ver Exemplo 19) com brometo de 3,4-metilenodioxifenetilo. A manipulação como se descreveu no Exemplo 1 seguida por separação do resíduo por cromatografia sobre sílica utilizando hexano:2-propanol:amónia aquosa saturada (96:4:1) como eluente produziu os compostos 6-exo e 6-endo mencionados em título.
Exemplo 20 (isómero exo)
Análise %:
Encontrado:
C29H3iN°3^ H2° requer:
C-77,2; H-7,4; N-3,0; C-77,3; H-7,2; N-3,1.
-31Exemplo 21 (isómero endo)
Análise %:
Encontrado: C-75,4; H-7,3; N-2,9;
C2gH31NO3-H20 requer: C-75,8; H-7,2; N-3,0.
Exemplo 22
Hidrobrometo de 2-benzil-6-exo-difenilmetoxi-2-azabicíclo Γ 2.2.Π-heptano
Ph CHBr,
Xileno
Uma mistura de 2-benzil-2-azabicicloΓ2.2.11 -heptan-6-exo -ol [0,61 g - ver Preparação 1 e J. Het. Chem., 395, 9., (1972)] e bromodifenilmetano (1,48 g) em xileno (10 mL) foi aquecida sob refluxo durante 2 horas, diluída com acetato de etilo, lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica utilizando diclorometano mais acetato de etilo a 20 % mais metanol a 0-5 % como eluente. As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar o desejado composto mencionado em título na forma de um óleo incolor (0,88 g; 65 %) .
Análise %:
Encontrado: C-71,1; H-6,5; N-3,2;
C26H27NO-HBr requer: C-69,3; H-6,2; N-3,1.
-32Exemplo 23
Hídrobrometo de 2-benzíl-6-exo-difenilmetoxi-2-aza-adamantano
HO.
Xileno composto mencionado em título foi preparado como se descreve no Exemplo 22 utilizando 2-benzil-2-aza-adamantano-6-exo-ol [ver J. Org. Chem., 3822, 39, (1974) e 3091, 38, (1973)] em vez de 2-benzil-2-azabicicloΓ2.2.11-heptano-6-exo-ol♦ O composto mencionado em título obteve-se na forma de uma espuma incolor (0,39 g; 27 %).
Análise %:
Encontrado: C-70,9; H-6,9; N-2,9;
C.oHo1N0-HBr requer: C-71,0; H-6,5; N-2,9.
δ y Ji
-33Exemplo 24
2-Benzil-6-exo-(difenilmetoximetil)-2-azabiciclo Γ2.2.11 -heptano
HO
N Ph
Ph^CHBr
Ph2CHO
Δ
Xileno
N Ph
Uma solução de 2-benzil-2-azabiciclo[2.2.1]-heptan-6-exo-metanol (260 mg - ver Preparação 2, mas também está comercialmente disponível) e bromodifenilmetano (0,49 g) em xileno (20 mL) foi aquecida sob refluxo durante 3 horas, deixada arrefecer até à temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa a 10 % de carbonato de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica utilizando diclorometano mais acetato de etilo a 0-20 % seguido por diclorometano mais acetato de etilo a 20 % mais metanol a 2-5 % como eluente. As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar o desejado composto mencionado em título na forma de uma espuma incolor (270 mg; 59 %) que foi caracterizado pelo seu espectro de H1-RMN.
H1-RMN (CDC1 ) S = 7,09-7,74 (15H, m); 5,23 (1H, s); 3,98 (2H, s largo); 3,60 (1H, s largo); 3,26 (1H, dd, J = 10 e 3 Hz); 3,10 (2H, t, J = 10 Hz); 2,77 (1H, s largo); 2,49 (1H, s largo); 1,19-1,95 (5H, m).
-34Exemplo 25
2-g-Difenilmetoxi-8-(3,4-metilenodioxifenetil)-8-azabíciclor3.2.lloctano
Ph2CHO
NH
Br' c
ch3cn
Na2C03 , Nal
PhzCHO composto mencionado em título foi preparado como se descreveu no Exemplo 1, mas utilizando 2-a-difenilmetoxi-8-azabiciclo[3.2.ljoctano (ver Exemplo 27) em vez de 7-anti-difenilmetoxi-2-azabiciclo[2.2.1]-heptano. 0 composto mencionado em título obteve-se na forma de um óleo incolor (27 mg; 58 %) que foi caracterizado como contendo 0,25 equivalentes de água.
Análise %:
Encontrado:
C29H31NO3 Ό, 25 H2° re(3uer:
C-78,0; H-7,0; N-3,2; C-78,1; H-7,1; N-3,1.
-35Exemplo 26
2-B-Difenilmetoxi-8-(3,4-metilenodioxifenetil)-8-azabiciclor3.2.lloctano
O composto mencionado em título foi preparado como se descreveu no Exemplo 1, mas utilizando 2-5-dífenilmetoxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano (ver Exemplo 28) em vez de 7-anti-difenilmetoxi-2-azabiciclo[2.2.1]-heptano. 0 composto mencionado em título obteve-se na forma de um óleo incolor (85 mg; 54 %) que foi caracterizado como um hemi-hidrato.
Análise %:
Encontrado: C-77,2; H-6,9; N-3,1;
C29H31NO3’0'5 H2° re3uer: C-77,1; H-7,2; N-3,1.
-36Exemplo 27
2-a-DifenílmetoxÍ-8-azabicíclor3.2.lloctano
Uma mistura de 2-a-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano (123 mg - ver Preparação 10), ácido para-toluenossulfónico, mono-hidrato, (237 mg) e benzidrol (248 mg) em tolueno (5 mL) foi aquecida sob refluxo usando um aparelho de Dean-Stark durante 4 horas. A mistura foi repartida entre solução aquosa 2 M de hidróxido de sódio e éter e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica utilizando diclorometano mais metanol a 0-10 % como eluente. As fracçóes apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar o composto mencionado em título na forma de um óleo incolor (51 mg; 17 %) que foi caracterizado na forma de de um hidrato.
Análise %:
Encontrado:
C-76,5; H-7,5; N-4,5; C-77,1; H-8,1; N-4,5.
C2 0H2 3N0 * H2° regUer:
-37Exemplo 28
2-B-Difenilmetoxi-8-azabiciclor3.2.lloctano
composto mencionado em título foi preparado como se descreveu no Exemplo 27, mas utilizando 2-B-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano (ver Preparação 11) em vez de 2-a-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano. 0 composto mencionado em título obteve-se na forma de um óleo incolor (118 mg; 55 %) que foi caracterizado como contendo 1,33 equivalentes de água.
Análise %:
Encontrado: C-75,7; H-7,6; N-4,4;
C20H23NO3‘1,33 H2° re<3uer: c-75,7; H-8,1; N-4,4.
A Preparações seguintes ilustram a preparação de certos materiais de partida usados nos Exemplos:
-38Preparagão 1
2-Benzil-2-azabiciclor2.2.1]-heptan-6-exo-ol [ver também J. Het. Chem., 1972, 9(2), 395]
Uma mistura de 2-azabicicloΓ2.2♦Π-heptan-6-exo-ol (0,75 g; disponível comercialmente), brometo de benzilo (0,68 g), carbonato de sódio (0,50 g) e iodeto de sódio (50 mg) em acetonitrilo (20 mL) foi aquecida sob refluxo durante 16 horas, diluída com acetato de etilo, lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e evaporada para dar o desejado composto mencionado em título na forma de um óleo incolor (0,67 g; 94 %), que foi caracterizado como contendo 0,25 equivalentes de água.
Análise %:
Encontrado:
C13H17NO’θ'25 H2° requer:
C-75,4; H-8,3; N-6,7; C-75,2; H-8,4; N-6,7.
-39Preparacão 2
2-Benzil-2-azabiciclor2.2. ll-heptano-6-exo-inetanol
HO
NH
PhCH?Br
HO ’Ph
Λ , MeCN, Na,C0
Este composto foi preparado como se descreveu na
Preparação 1 usando 2-azabiciclo[2.2.1]-heptano-6-exo-metanol (disponível comercialmente) em vez de 2-azabiciclo[2.2.1]-heptan-6-exo-ol. O composto mencionado em título obteve-se na forma de um óleo incolor (0,32 g; 55 %), que foi caracterizado pelo seu 1 espectro de H -RMN.
H1-RMN (CDC13) δ = 7,15-7,41 (5H, m); 3,63 (2H, AB, J=
Hz); 3,33-3,48 (2H, m); 3,20 (1H, s); 2,68-2,78 (1H, m); 2,14-2,40 (3H, m); 1,46-1,66 (3H, m); 1,27 (1H, d, J = 8 Hz); 1,00-1,17 (1H, m).
-40Preparação 3
2-·Ββηζϊ1·“2-ΗΖΗΒΐσΐσ1οΓ2.2.21octan-6-exo-ol e 2-benzil-2-azabiciclor2.2. 21octan-6-endo-ol_(proporção de lzgil)
exo-/endo(1.6:1)
Boro-hidreto de sódio (1,65 g) foi adicionado a pouco e pouco ao longo de 30 minutos a uma solução de 2-benzil-3,6-dioxo2-azabiciclo[2.2.2]octano (1,70 g - ver Preparação 4) em dioxano (125 mL) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas e evaporada. O resíduo foi repartido entre diclorometano e solução aquosa a 5 % de carbonato de sódio e a camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (25 mL) e a solução foi adicionada gota a gota ao longo de 30 minutos a uma suspensão agitada e arrefecida em gelo de hidreto de alumínio e lítio em tetra-hidrofurano (75 mL). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 72 horas, arrefecida em água gelada, extinta pela adição sequencial cuidadosa gota a gota de água (1,14 g) em tetra-hidrofurano (10 mL), solução aquosa a 15 % de hidróxido de sódio e água (3,42 g) e filtrada. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado com solução aquosa a 5 % de carbonato de sódio e evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica utilizando hexano : acetato de etilo : dietilamina
V
-V .
(90:10:5) como eluente. As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar o composto mencionado em título na forma de um óleo incolor (940 mg; 59 %) que se verificou por H -RMN consistir de uma mistura dos isómeros exo e endo na proporção de 1,6:1. Este material foi utilizado directamente na preparação do Exemplo 18.
V
Preparaçao 4
2-Benzil-3,6-dioxo-2-azabiciclor2.2.21octano
exo-isòmero
Uma solução de dimetilsulfóxido (2,34 g) em diclorometano (5 mL) foi adicionada a uma solução arrefecida (-60 °C) de cloreto de oxalilo (1,78 g) em diclorometano (5 mL) e após 2 minutos a mistura de reacção foi tratada com uma solução de 2-benzil-2-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona (2,31 g - comercialmente disponível) em diclorometano (10 mL), agitada a -60 °C durante 30 minutos, tratada com trietilamina (5,05 g), deixada aquecer até à temperatura ambiente, extinta com água e extraída para diclorometano. Os extractos de diclorometano foram secos sobre sulfato de sódio e evaporados. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica utilizando hexano mais acetato de etilo a 50 % como eluente. As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar o desejado composto mencionado em título (2,10 g; 92 %) na forma de um óleo incolor que foi utilizado directamente na Preparação 3 sem mais caracterização ou purificação.
-43Preparaqão 5
5-(2-Hidroxietil)-2,3-di-hidrobenzofurano [10 ho2C
LiAlH,
THF
Uma solução de ãcido (2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)acético (4,9 g - ver EP-A-132130) em tetra-hidrofurano anidro (50 mL) foi adicionada gota a gota ao longo de 10 minutos a uma suspensão agitada de hidreto de alumínio e lítio (1,57 g) em tetra-hidrofurano anidro (50 mL) a 0 °C. A mistura de reacção foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. Foi feita uma adição cuidadosa gota a gota de ãgua (1,5 mL) seguida por solução aquosa a 10 % de hidróxido de sódio (1,5 mL) e água (4,5 mL). A mistura foi filtrada e os sais inorgânicos foram lavados com acetato de etilo. Os filtrados e lavagens foram combinadas e evaporadas para dar o composto mencionado em título na forma de um óleo (rendimento de 3,3 g).
H1-RMN (CDC1 ) 5 = 7,10 (1H, s) ; 7,00 (1H, d); 6,75 (1H,
m) ; 4,65-4,55 (2H, m); 3,90-3,75 (2H, m) ; 3,30-3,15 (2H, m); 2,90-2,80 (2H, m); 1,85-1,75 (1H, s largo) ppm.
-44Preparação 6
5-(2-Bromoetil)-2,3-di-hidrobenzofurano
Tribrometo de fósforo (0,37 g) foi adicionado a uma solução de 5-(2-hidroxietil)-2,3-di-hidrobenzofurano (0,612 g) (ver Preparação 5) em tetracloreto de carbono (3 mL) e a mistura de reacção foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. A mistura foi arrefecida até â temperatura ambiente e repartida entre solução aquosa a 10 % de carbonato de sódio (20 mL) e diclorometano (20 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. Os extractos de diclorometano combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e evaporados para se obter o composto mencionado em título na forma de um óleo que cristalizou sob repouso (0,584 g; p.f. 60-62 °C) .
H1-RMN (CDC1 ) δ = 7,10 (1H, s); 7,00-6,95 (1H, d);
6,80-6,70 (1H, d); 4,65-4,55 (2H, t) ; 3,60-3,50 (2H, t); 3,25-3,15 (2H, t); 3,15-3,10 (2H, t) ppm.
-45Preparacão 7
5-(2-Bromoetil)indano
Tribrometo de fósforo (3,5 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução de 5-(2-hidroxietil)indano (14,0 g) (FR-A-2 139 628) em tetracloreto de carbono (100 mL). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 hora e, em seguida, aquecida sob refluxo durante 2 horas. Foi adicionado gelo (100 g) e a mistura foi repartida entre diclorometano e solução aquosa a 10 % de carbonato de sódio. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorome tano. Os extractos de diclorometano combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e evaporados para dar um óleo que foi purificado por cromatografia sobre sílica utilizando diclorometano como eluente. As fracções apropriadas foram combinadas e concentradas in vacuo para dar o composto mencionado em título na forma de um óleo incolor (10,5 g).
H^-RMN (CDC1 ) 5 = 7,30-7,00 (3H, m); 3,60 (2H, m); 3,20 +(2H, m); 3,00-2,85 (4H, m); 2,20-2,05 (2H, m) ppm.
J
Preparação 8
Álcool 3,4-metilenodioxifenetílico
Ácido 3,4-metilenodioxifenilacético (18,0 g) foi adicionado a pouco e pouco ao longo de 30 minutos a uma suspensão agitada e arrefecida em gelo de hidreto de alumínio e lítio (4,0 g) em éter (400 mL) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, extinta pela adição cuidadosa de solução aquosa saturada de cloreto de amónio e filtrada. 0 filtrado foi lavado com solução aquosa a 10 % de carbonato de sódio, seco sobre sulfato de magnésio e evaporado para dar o composto mencionado em título na forma de um óleo amarelo pálido (15,01 g; 90 %) que foi caracterizado pelo seu espectro de h1-rmn.
H1-RMN (CDC1 ) 5 = 6,69-6,83 (3H, m); 5,98 (2H, s); 3,82 (2H, dt, J = 7 e 6 Hz); 2,81 (2H, t, J = 7 Hz) e 1,44 (1H, t, J = 6 Hz, permutável com D2O) .
ί :
Preparação 9
Brometo de 3,4-metilenodioxifenetilo
Uma solução de tribrometo de fósforo (8,1 g) em tetracloreto de carbono (50 mL) foi adicionada gota a gota ao longo de 30 minutos a uma solução agitada álcool 3,4-metilenodioxifenetílico (15,0 g) (ver Preparação 8) em tetracloreto de carbono (200 mL) e a mistura de reacção foi aquecida sob refluxo durante 3 horas, lavada sequencialmente com ãgua (duas vezes), solução aquosa 5 M de hidróxido de sódio e ãgua, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica (100 g) utilizando tetracloreto de carbono como eluente. As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar o composto mencionado em título na forma de um óleo amarelo pálido (8,3 g; 40 %) que foi caracterizado pelo seu 1 espectro de H -RMN.
H1-RMN (CDC1 ) δ = 6,80 (1H, d, J = 8 Hz); 6,75 (1H, s) ;
6,71 (1H, d, J = 8 Hz); 6,00 (2H, s); 3,56 (2H, t,
J = 7 Hz) e 3,13 (2H, t, J = 7 Hz).
* » ’ T
Preparação 10
2-a-Hidroxi-8-azabiciclor3.2.lloctano
Uma mistura de hidrocloreto de 2-a-hidroxi-7-sin-fenilsulfonil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (534 mg) (ver Preparação 12) e amálgama de sódio a 5 % em etanol (40 mL) foi aquecida sob refluxo durante 16 horas, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica utilizando diclorometano mais metanol a 20 % mais solução aquosa concentrada de amónia a 5 % como eluente. As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar o composto mencionado em título (106 mg; 42 %) na forma de um óleo incolor que foi caracterizado como contendo 0,25 equivalentes de água.
Análise %:
Encontrado: C-64,3; H- 9,9; N-10,4;
C7H13NO-0,25 H2O requer: C-63,8; H-10,3; N-10,6.
i r»
Preparação 11
2-5-Hidroxi-8-azabiciclor3.2.lloctano
composto mencionado em título foi preparado como se descreveu na Preparação 10, mas utilizando hidrocloreto de 2-5-hidroxi-7-sin-fenilsulfonil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (ver
Preparação 13) em vez de hidrocloreto de 2-g-hidroxi-7-sin-fenilsulfonil-8-azabiciclo[3.2.1]octano. O composto mencionado em título foi obtido na forma de uma goma castanha (101 mg; 40 %) . . 1 que foi caracterizado pelo seu espectro de.H -RMN.
hArMN (CDC1 ) δ = 3,53 (1H, s); 3,32-3,48 (2H, m); 2,78 (2H, s); 1,22-1,96 (8H, m).
i » '
Preparação 12
Hidrocloreto de 2-Q!-hidroxi-7“SÍn-f enilsulfonil-8-azabiciclo Γ3.2.lloctano
NCH2Ph
MeOH /Τ'/H , HCl .HCl
SO2Ph
5% Pd/C hoV.
SO2Ph
Uma solução de hidrocloreto de 8-benzil-2-a-hidroxi-7-sin-fenilsulfonil-8-azabicicloΓ3.2.lloctano (28,4 g) (Tet. Lett. 1990, 27, 3879; ver também Chem. Lett. 1989, 593 para o processo sintético relacionado) em metanol (284 mL) foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio (60 psi = 413,6 kPa) na presença de paládio a 5 % em cavão vegetal (2,5 g) durante 2 horas, filtrada e evaporada. O resíduo foi cristalizado a partir de etanol a 95 % para dar o composto mencionado em título (19,7 g; 90 %) na forma de um sólido incolor de p.f. 273 °C.
Análise %:
Encontrado: C-57,5; H-6,0; N-4,5;
C13H17NO3S-HC1 requer: C-57,4; H-6,0; N-4,6.
i I » i
Preparação 13
Hidrocloreto de 2-B-hidroxi-7-sin-fenilsulfonil-8-azabiciclor3.2.11octano
HO .NCH2Ph
-SO2Ph
MeOH 57, Pd/C
HO £MH . HCl SO2Ph
O composto mencionado em título foi preparado como se descreveu na Preparação 12, mas utilizando hidrocloreto de
8-benzil-2-B-hidroxi-7-sin-fenilsulfonil-8-azabiciclo[3.2.l]octano (Tet. Lett. 1990, 27, 3879; ver também Chem. Lett. 1989, 593 para o processo sintético relacionado) em vez de hidrocloreto de
8-benzil-2-a-hidroxi-7-sin-fenilsulfonil-8-azabiciclo[3.2.l]octano. 0 composto mencionado em título foi obtido na forma de um sólido incolor (52,9 g; 81 %) de p.f. 307 °C.
Análise %:
Encontrado:
C13H17NO3S-HC1 requer:
C-51,5; H-5,9; N-4,5; C-51,4; H-6,0; N-4,6.
Claims (5)
- Reivindicações:lâ. Processo para a preparaçao de um composto de fórmula (IA) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável:---(IA)H - O-(CH_) -Het-(CH ) -Y-R Z m í- n
- 2 3 em que R e R representam, cada um independentemente, H, halo ou alquilo c _C4;m é 0, l ou 2; n é 1, 2 ou 3;Y representa uma ligação directa, O ou S; com a condição de que quando n é 1, Y representa uma ligação directa;Het representa um grupo de fórmula:em que p é 0, 1 ou 2, q é 1, 2 ou 3 e r é 0, 1, 2 ou 3, com a condição de que a soma de p, q e r é pelo menos 3, estando o átomo N de Het ligado ao grupo (CH2)n na fórmula (IA) e ao átomo H na fórmula (IB) ;e R1 representa um grupo de fórmula:ϊ I I ϊ em que R e R representam, cada um independentemente, H, alquilo c1“c4< alcoxi C -C4, -(CH2)tOH, halo, trifluorometilo, ciano, -(CH2)tNR6R , -CO(alquilo C -C ), -OCO(alquilo C1-C4), -CH(OH)(alquilo C^-C^, -C(OH)(alquilo c -C4), -SO2NH2, -(CH2)tCONR6R7 ou -(CH2)tCOO(alquilo C^-C^);R6 e R7 representam, cada um independentemente, H ou alquilo C -C4;t é 0, 1 ou 2;X e X representam, cada um independentemente, 0 ou CH2; s é 1, 2 ou 3;1 ... ... . .e Het representa piridilo, pirazimlo ou tienilo;caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula (IB):---(IB) em que R^, R^, Het com um composto de e m são definidos como anteriormente, fórmula (II):Q-<CH2>n-Y—r1 (II)Jt I « » na qual R1, Yen são definidos como anteriormente e Q representa um grupo separável, seguida, facultativamente, pela conversão do produto de fórmula (IA) num seu sal farmaceuticamente aceitável.2â. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Q representar Cl, Br, I ou metanossulfoniloxi e pela reacção se realizar na presença de um aceitador de ácido.
- 3&. Processo para a preparação de um composto de fórmula (IB) definido como na reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, que se caracteriza pela hidrogenação catalítica de um composto de fórmula (IC):2 3 em que R , R , Het e m são definidos como para a formula (IB), sendo o referido processo seguido, facultativamente, pela conversão do produto (IB) para um seu sal farmaceuticamente aceitável.33. Processo para a preparação de um composto de fórmula (IC) definido como na reivindicação 3, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, cara terizado por compreender a reacção de um composto de fórmula:> c <* »-55HO— ( CH2 ) -He t —CH2'/ \ —(III) em que Het e m são definidos como para a fórmula (IC), com um composto de fórmula:— (IV)2 3 em que R e R são definidos como para a fórmula (IC) e Q representa um grupo separável, sendo o referido processo seguido, facultativamente, pela conversão do produto (IC) para um seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 5ã. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por por Q representar Br ou OH.
- 6§. Processo para a preparação de um composto de fórmula (IA), definido como na reivindicação 1, na qual n é 2, Y representa uma ligação directa e R1 representa 2- ou 4-piridilo ou pirazinilo, caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula (IB), definido como na reivindicação 2, com 2- ou 4-vinilpiridina ou 2-vinilpirazina.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909020051A GB9020051D0 (en) | 1990-09-13 | 1990-09-13 | Muscarinic receptor antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT98929A PT98929A (pt) | 1992-07-31 |
| PT98929B true PT98929B (pt) | 1999-02-26 |
Family
ID=10682161
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT98929A PT98929B (pt) | 1990-09-13 | 1991-09-11 | Processo para a preparacao de antagonistas de receptores muscarinicos, nomeadamente compostos azabi- ou triciclicos |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5397800A (pt) |
| EP (1) | EP0510129A1 (pt) |
| JP (1) | JPH07119213B2 (pt) |
| CA (1) | CA2068527A1 (pt) |
| FI (1) | FI922143A0 (pt) |
| GB (1) | GB9020051D0 (pt) |
| IE (1) | IE913210A1 (pt) |
| PT (1) | PT98929B (pt) |
| WO (1) | WO1992005172A2 (pt) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9822945D0 (en) * | 1998-10-20 | 1998-12-16 | Isis Innovations Ltd | Epibatidine analogues |
| ATE269848T1 (de) * | 1999-04-07 | 2004-07-15 | Univ Virginia | Calciumkanalblocker als antikrebsmittel |
| US6946475B1 (en) | 1999-04-07 | 2005-09-20 | University Of Virginia Patent Foundation | Anticancer calcium channel blockers |
| DE10044905A1 (de) * | 2000-09-12 | 2002-03-21 | Merck Patent Gmbh | (2-Azabicyclo[2.2.1]hept-7-yl)methanol-Derivate als nikontinische Acetylcholinrezeptor Agonisten |
| DE10118551A1 (de) * | 2001-04-14 | 2002-10-17 | Merck Patent Gmbh | Nikotinische Acetylcholinrezeptor Liganden |
| BR0215801A (pt) | 2002-07-08 | 2005-05-10 | Ranbaxy Lab Ltd | Derivados de 3,6-dissubstituìdos azabiciclo [3.1.0] hexano úteis como antagonistas de receptores muscarìnicos |
| US6875774B2 (en) | 2002-08-06 | 2005-04-05 | The University Of North Carolina | Aza-bridged bicyclic amine derivatives for use as novel cholinergic receptor ligands |
| EP1534675B1 (en) * | 2002-08-23 | 2009-02-25 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo¬3.1.0 hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| EP1572648B1 (en) * | 2002-12-10 | 2008-07-09 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0)-hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| US7488748B2 (en) * | 2003-01-28 | 2009-02-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| US7517905B2 (en) * | 2003-04-09 | 2009-04-14 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| EA009387B1 (ru) * | 2003-04-11 | 2007-12-28 | Рэнбакси Лабораториз Лимитед | Азабициклические производные в качестве антагонистов мускаринового рецептора |
| ATE419246T1 (de) * | 2004-06-16 | 2009-01-15 | Ranbaxy Lab Ltd | Als antagonisten des muscarinrezeptors geeignete xanthinderivate |
| WO2006018708A2 (en) * | 2004-08-19 | 2006-02-23 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pyrrolidine derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| WO2006032994A2 (en) * | 2004-09-24 | 2006-03-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Muscarinic receptor antagonists |
| EP1797040A1 (en) * | 2004-09-29 | 2007-06-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Muscarinic receptor antagonists |
| US20100016400A1 (en) * | 2004-11-19 | 2010-01-21 | Naresh Kumar | Azabicyclic muscarinic receptor antagonists |
| EP1828126A1 (en) * | 2004-12-15 | 2007-09-05 | Ranbaxy Laboratories Limited | Acid addition salts of muscarinic receptor antagonists |
| WO2006117754A1 (en) * | 2005-05-03 | 2006-11-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| WO2007045979A1 (en) | 2005-10-19 | 2007-04-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists |
| US20090010923A1 (en) * | 2007-04-24 | 2009-01-08 | University Of Maryland, Baltimore | Treatment of cancer with anti-muscarinic receptor agents |
| WO2011109262A2 (en) | 2010-03-01 | 2011-09-09 | Tau Therapeutics Llc | Cancer diagnosis and imaging |
| ITRM20110083U1 (it) | 2010-05-13 | 2011-11-14 | De La Cruz Jose Antonio Freire | Piastra per la costruzione di carrelli per aeroplani |
| EP2386555A1 (en) | 2010-05-13 | 2011-11-16 | Almirall, S.A. | New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities |
| EP2592077A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-15 | Almirall, S.A. | New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities |
| EP2592078A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-15 | Almirall, S.A. | New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities |
| EA201500651A1 (ru) | 2012-12-18 | 2015-11-30 | Альмираль, С.А. | НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОГЕКСИЛ- И ХИНУКЛИДИНИЛКАРБАМАТА, ОБЛАДАЮЩИЕ АГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПО ОТНОШЕНИЮ К β2 АДРЕНЕРГИЧЕСКОМУ РЕЦЕПТОРУ И АНТАГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПО ОТНОШЕНИЮ К МУСКАРИНОВОМУ РЕЦЕПТОРУ М3 |
| TWI643853B (zh) | 2013-02-27 | 2018-12-11 | 阿爾米雷爾有限公司 | 同時具有β2腎上腺素受體促效劑和M3毒蕈鹼受體拮抗劑活性之2-氨基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2(1H)-酮衍生物之鹽類 |
| TW201517906A (zh) | 2013-07-25 | 2015-05-16 | Almirall Sa | 含有ｍａｂａ化合物和皮質類固醇之組合 |
| TWI641373B (zh) | 2013-07-25 | 2018-11-21 | 阿爾米雷爾有限公司 | 具有蕈毒鹼受體拮抗劑和β２腎上腺素受體促效劑二者之活性的２－胺基－１－羥乙基－８－羥基喹啉－２（１Ｈ）－酮衍生物之鹽 |
| TW201617343A (zh) | 2014-09-26 | 2016-05-16 | 阿爾米雷爾有限公司 | 具有β２腎上腺素促效劑及Ｍ３蕈毒拮抗劑活性之新穎雙環衍生物 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4721783A (en) * | 1986-01-09 | 1988-01-26 | United Pharmaceuticals, Inc. | Anti-spasmodic agents having a heterocyclic ring |
| US5278170A (en) * | 1989-04-13 | 1994-01-11 | Beecham Group P.L.C. | Azabicylo oxime compounds |
| GB8911080D0 (en) * | 1989-05-15 | 1989-06-28 | Merck Sharp & Dohme | Chemical process |
| GB9000301D0 (en) * | 1990-01-06 | 1990-03-07 | Pfizer Ltd | Piperidine & pyrrolidine derivatives |
| GB9000305D0 (en) * | 1990-01-06 | 1990-03-07 | Pfizer Ltd | Anticholinergic agents |
| US5314899A (en) * | 1992-03-03 | 1994-05-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Epibatidine and derivatives, compositions and methods of treating pain |
-
1990
- 1990-09-13 GB GB909020051A patent/GB9020051D0/en active Pending
-
1991
- 1991-09-09 WO PCT/EP1991/001705 patent/WO1992005172A2/en not_active Ceased
- 1991-09-09 JP JP3515226A patent/JPH07119213B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-09 CA CA002068527A patent/CA2068527A1/en not_active Abandoned
- 1991-09-09 US US07/861,876 patent/US5397800A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-09 EP EP91916864A patent/EP0510129A1/en not_active Withdrawn
- 1991-09-11 PT PT98929A patent/PT98929B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-09-12 IE IE321091A patent/IE913210A1/en unknown
-
1992
- 1992-05-12 FI FI922143A patent/FI922143A0/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT98929A (pt) | 1992-07-31 |
| JPH07119213B2 (ja) | 1995-12-20 |
| FI922143A7 (fi) | 1992-05-12 |
| IE913210A1 (en) | 1992-02-25 |
| EP0510129A1 (en) | 1992-10-28 |
| WO1992005172A3 (en) | 1992-05-29 |
| CA2068527A1 (en) | 1992-03-14 |
| FI922143A0 (fi) | 1992-05-12 |
| WO1992005172A2 (en) | 1992-04-02 |
| US5397800A (en) | 1995-03-14 |
| JPH05501887A (ja) | 1993-04-08 |
| GB9020051D0 (en) | 1990-10-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT98929B (pt) | Processo para a preparacao de antagonistas de receptores muscarinicos, nomeadamente compostos azabi- ou triciclicos | |
| ES2218191T3 (es) | Nuevos compuestos. | |
| JP2957476B2 (ja) | インドール誘導体 | |
| US5011846A (en) | Medicament compositions derived from quinolizine and quinolizinone and methods of use thereof | |
| JPH0572395B2 (pt) | ||
| JP4727814B2 (ja) | 末梢性ベンゾジアゼピン受容体結合物質としてのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン | |
| PT96143B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de pirrolidina 3-substituida antagonistas de receptores muscarinicos | |
| PT101045A (pt) | Derivados de etilenodiamina aciclicos de compostos heterociclicos contendo azoto | |
| JPH05310734A (ja) | 医薬組成物 | |
| JPH07504433A (ja) | ５ｈｔ↓４−受容体アンタゴニストとしての縮合インドール誘導体 | |
| US4988691A (en) | Isoxazole containing compounds exhibiting anti-serotonin activity | |
| US4529724A (en) | 6H-indolo[2,1-c][1,4]benzodiazepines and 12-oxo derivatives useful as antihypertensives | |
| PT99831A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de acido benzoico contendo uma cadeia lateral di-azaciclica ou azabiciclica | |
| US4424226A (en) | Pyridobenzodiazepinones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof | |
| US5643917A (en) | 4-aminomethyl-1-azaadamantane derived benzamides | |
| ES2218930T3 (es) | Nuevos derivados basicos de benzo(e)isoindol-1-onas y pirrolo(3,4-c)quinolin-1-onas con actividas antagonista de 5-ht3, su preparacion y su uso terapeutico. | |
| JPH0316953B2 (pt) | ||
| ES2226794T3 (es) | Nuevos derivados de la morfolina, procedimiento para su preparacion y compuestos farmaceuticos que los contienen. | |
| KR100196263B1 (ko) | 아로일 우레아 유도체 | |
| JP4781362B2 (ja) | ４級アンモニウム基を有するキヌクリジン化合物とその調製方法、およびアセチルコリン遮断剤としての用途 | |
| JPS6323880A (ja) | 置換されたヘキサヒドロアリ−ルキノリジン | |
| IE911627A1 (en) | Novel tricyclic compounds | |
| JPS5967284A (ja) | インドリルカルボン酸ピペリジルエステル誘導体 | |
| PT89046B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de 5,6,7,8-tetra-hidro-4h-isoxazolo {4,5-c} azepina, seus isomeros e dos seus sais de adicao de acido | |
| JPH02221274A (ja) | 新規な誘導体類 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19920327 |
|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19981106 |
|
| MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 20000531 |