PT98720B

PT98720B - Processo para a preparacao de derivados de fosfolipidos de nucleosidos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT98720B
Application number: PT98720A
Authority: PT
Inventors: Alfred Mertens; Harald Zilch; Dieter Herrmann; Herbert Leinert
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1990-08-20
Filing date: 1991-08-20
Publication date: 1999-02-26
Also published as: US5756711A; FI930753L; DK0545966T3; FI930753A0; HK35597A; ES2066461T3; ATE114316T1; EP0545966B1; SK9293A3; AU654670B2; CN1032258C; AU8325191A; IE64374B1; CA2090024A1; FI104176B1; NO179710B; PT98720A; NO930587L; EP0545966A1; FI104176B

Description

A presente invenção refere-se a novos derivados de fosfolipidos de nucleósidos, aos processos para a sua preparação e à sua utilização como medicamentos antivírus.

Os novos derivados de fosfolipidos de nucleósidos de acordo com a presente invenção são compostos de fórmula geral (I)

GSP ·

CHg-S-RjCH-0-R₂

II ch₂-o-p-o-ch₂

I

OH (I)

R_c na qual

R^ é um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada, saturada ou não saturada contendo 8 a 15 átomos de carbono que pode opGionalmente aser monossubstituido ou polissubstituido por fenilo, halogéneo, alcoxi em C^-Cg, alquiltio em C^-Cg, alcoxi em C^-Gg-oarbonilo, alquil-sulfinilo em O^-Cg ou alquil-sulfonilo em C^-Cg»

Rg é um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada, saturado ou não-saturado contendo 8 a 15 átomos de carbono que pode opoionalmente ser monossubstituido ou polissubstituido por fenilo, halogéneo, alcoxi em O-^-Cg, alquiltio em 0]_-0θ, alcoxi em Cj-Cg-carbonilo ou alquil-sulfonilo em

Ci-Og,

Rg é um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxilo,

R^ e Rg são, cada um, átomos de hidrogénio ou um dos substituintes R^ e Rg pode ser um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxilo, ou azido, ou além disso, Rg e R^ podem representai uma outra ligação entre os átomos de carbono 0-2* e 0-3’, n é 0, 1 ou 2 e

B representa um dos seguintes radicais

1.

em que Κθ é um átomo de hidrogénio ou de halogéneo e ou um radical alquilo que contém até 4 átomos de carbono:

em que Εγ é um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical alquilo que contém até 4 átomos de carbono;

3.

em que Εθ é um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um gru po hidroxilo ou amino ou um radical alquilo que contém até 4 átomos de carbono;

- 3 4.

em que Rg é um átomo de hidrogénio ou um grupo amino e Ε,é um átomo de hidrogénio ou de halogêneo, um radical alcoxi em O^-Og ou alquiltio em C^-Cg ou um grupo amino que pode ser monossubstituido ou dissubstituido por radicais alquilo em Ο-^-Οθ, alcoxi em Ο^-Οθ, hidroxialquilo em C₂-C₆ ^e/°^ucicloalquilo em Ο^-Οθ, arilo, hetarilo, aralquilo ou hetarililquilo que pode opcionalmente também sér substituído no agrupamento de arilo ou de hetarilo por um ou mais radicais hidroxilo, metoxi ou alquilo ou por átomos de halogêneo ou é alilo que pode opcionalmente ser substituído uma ou duas vezes por radicais alquilo ou alcoxi; assim oomo os seus tautómeros e os seus sais derivados de ácidos e bases inorgânicas e de ácidos e bases orgânicos fisiologieamente aceitáveis;

Oomo os compostos de fórmula geral (I) contém átomos de carbono assimétricos, a presente invenção também inelui todas as formas optieamente activas e misturas racémioas destes compostos.

Em J. Biol. Ohem., 265. 6112/1990, descreve-se a preparação e a utilização de liponuoleótidos como medicamentos anti-vírus, No entanto, neste trabalho só foram sintetizados e investigados os radicais dimiristoilfosfatidilo e dipalmitoilfosfatidilo acoplados oom a sua estrutura de éster de ácidos gordos que se sabe serem nucleósidos, por exemplo, AZT e ddO.

- 4 Em J. Med. Chem., 23, 1380/1990, descrevem-se conjugados de lípidos de tioéter oom difosfato de oitidina que possuem acção anti-tumores e que podem ser usados em oncologia.

Em Chem. Pharm. Buli,. 36, 209/1988, descrevem-se 5’-(3-SN-fosfatidil)~nueleósidos oom actividade anti-leuoémioa, assim oomo a sua síntese a partir dos correspondentes nuoleósidos e fosfooolinas na presença de fosfolipase D oom actividade de transferase.

A síntese enzimática de liponucleótidos é também descrita, inter alia”, em Tetrahedron leot., 28, 28, 199/1987 e em Chem. Pharm, Buli,, 36. 5020/1988.

Os compostos de acordo oom a presente invenção também possuem propriedades farmacológicas valiosas Em particular, eles são apropriados para a terapia e a profilaxia de infecções que foram provocadas por vírus de ADN, por exemplo, 0 vírus de herpes simples, o citomegalovírus, os papovavírus, 0 vírus de varicela zoster e 0 vírus de Epstein-Barr, e por vírus de ARN, por exemplo togavírus e especialmente por retrovírus, por exemplo, os onoovírue HTLV I e II, assim oomo pelos lentivírus visna e vírus da imunodeficiência humana HIV 1 e 2,

Os compostos de fórmula geral (I) parecem ser especialmente apropriados para 0 tratamento das manifestações olínioas de infeoções provocadas por retrovírus HIV em seres humanos, por exemplo, linfadenopatia generalizada persistente (PCD), a fase avançada do oomplexo relacionado com SIDA (ARC) e o quadro clinicamente completo de SIDA,

Surpreendentemente, a Requerente descobriu agora que compostos de fórmula geral (I) inibem a multiplicação de vírus de ADN e de ARN na fase de transcrição de ADN e de AEN específicos dos vírus. Os compostos podem influenciar a multiplicação de retrovírus por inibição da enzima transcriptase inversa (ver Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 82, 1911/1986 e Nature, 325« 773/1987). Sem um interesse terapêutico especial a acção de inibição sobre os vírus que provocam a doença da imunodeficiência SIDA. Presentemente, apenas a 3’-azido-3’-desoxi-timidina (ver a Memória Descritiva Publicada da Patente de Invenção da Repdblioa Federal Alemã LE-A-36 08 606) pode ser utilizada no tratamento de pacientes que sofrem de SIDA. No entanto, alguns efeitos secundários tóxicos de 3’-azido-3'-desoxititimidina sobre a medula dos ossos pode tornar necessário efeotuar transfusões de sangue. Os compostos de fórmula geral (I) não possuem estes inconvenientes*

Tem acção antivirus sem serem citotóxioos em doses farmacologicamente relevantes.

Os compostos de acordo com a presente invenção e as suas preparações farmacêuticas podem também ser utilizadas em combinação com outros medicamentos para o tratamento e a profilaxia das infeoções aoima mencionadas. Os compostos dos exemplos destes agentes que os medicamentos podem oonter e que podem ser usados para o tratamento ou a profilaxia das infeoções provocadas por HIV ou de doenças que as aooppanham incluem 3’-azido-3‘-desoxitimidina, 2’,3’-didesoxinuoleósidos, tais como 2’,3’-didesoxicitidina, 2',3’-didesoxi-adnosina e 2’,3’-didesoxi-inosina, nuoleósidos aoíolioos, por exemplo, aciolovir, interferões, por exemplo, interferão A, inibidores da excreção renal, por exemplo, probenioid, inibidores de transporte de nuoleósidos, por exemplo, dipiridamol, assim como, moduladores imunes, por exemplo, o faotor oolónia macrófago de granulócitos. Os compostos de acordo com a presente invenção e os outros medicamentos podem ser adminis trados sob a forma de uma única formulação ou de duas formulações separadas ou podem ser administrados em momentos diferentes de maneira a conseguir-se um efeito sinérgioo.

Como possíveis sais dos compostos de fórmula geral (I), preferem-se especialmente os sais de metais alcalinos, de metais alcalino-terrosos e de amónio do grupo fosfato. Como sais de metais alcalinos, preferem-se os sais de lítio, de sódio e de potássio. Como sais de metais alcalino-terrosos são espeoialmente preferidos os sais de magnésio e de cálcio. Por sais de amónio de acordo com a presentèjinvenção, devem-se entender sais que contém o ião amónio que pode ser monossubstituido a tetrassubstituido por radicais alquilo que contém até 4 átomos de oarbono e/ou por radicais aralquilo e preferivelmente radicais benzilo. Os substituintes podem ser iguais ou diferentes.

Os compostos de fórmula geral (I) podem eonter grupos básicos e especialmente grupos amino que podem ser transformados por meio de áoidos apropriados para obtenção de sais de adição de áeido. Como ácidos para estafinalidade, podem-se usar, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrioo, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárieo, ácido láctico, ácido maleico e ácido metano-sulfónico.

Na fórmula geral (I), preferivelmente é um raical alquilo em de cadeia linear que também pode ser substituido por um radical alcoxi em G]_-Cg ou um radical alquiltio em C^-Cg. De maneira particular, pode ser um radical decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo ou tetradeoilo. Como substituintes alcoxi em C^-Cg de preferem-se os radicais metoxi, etoxi, butoxi e hexiloxi. Se Rj_ for substituido por um radical alquiltio em este pode ser, de maneira particular, um radical metiltio, etiltio, propiltio, butiltio ou hexiltio e n é 0, 1 ou 2.

Rg é preferivelmente um radical alquilo em de cadeia linear que pode também ser substitui- 7 do por um radial alcoxi em O-^-Og ou por um radical alquiltio em G-^-Og. De maneira particular, Rg P°úe ser um radical âeoilo, undeoilo, dodecilo, tridecilo ou tetradecilo. Oomo substituintes alcoxi em C^-Cg de Rg» preferem-se os radicais metoxi, etoxi, propoxi, butoxi e hexiloxi.

Se R₂ for substituido por um radical alquiltio em ^es^^{e po<ie ser} θδΡθοΙ⁸!⁰¹⁶^® um radical metiltio, etiltio, butiltio ou hexiltio.

R^ e R^ são, em cada caso, preferivelmente átomos de hidrogénio ou um dos dois substituintes é preferivelmente um grupo azicLo ou ciano ou um átomo de halogéneo, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo.

São especialmente preferidos os compostos em que R^ e R^ são átomos de hidrogénio e R^ é um grupo ciano ou aziâo ou um átomo de flúor ou R^ é um átomo de hidrogénio e R^ e R^ representam uma segunda ligação entre 0-2* e G-5’.

Nas bases B de fórmula geral (I), os substituintes Rg e R? são preferivelmente átomos de hidrogénio ou radicais metilo, etilo, propilo ou butilo ou átomos de halogéneo, tais como átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo, A significação especialmente preferida para Rg ou R? é um átomo de hidrogénio, cloro ou bromo ou um radical metilo ou etilo.

substituinte Rg é preferivelmente um átomo de hidrogénio, um radioal metilo, etilo, propilo ou butilo, um grupo amino ou um átomo de halogéneo tal como por exemplo um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo e preferivelmente um átomo de cloro ou de bromo.

^R10 é preferivelmente um átomo de hidro génio, flúor, cloro ou bromo, um radical alooxi em Gj-Og,

- 8 especiãlmente, um radical metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ou hexiloxi, um radical alquiltio em especiãlmente, um radioal aetiltio, etiltio, butiltio ou hexiltio ou um grupo amino que pode ser monossubstituido ou dissubstituido por alquilo em Ο-^-Οθ, por exemplo, metilo, etilo, butilo ou hexilo, por um radioal hidroxi-alquilo em 0₂-0g, ^porexemplo hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo ou hidroxi-hexilo, por um radical cicloalquilo em C^-Οθ, por exemplo, oielopropilo, oiclopentilo ou oiolo-hexilo, por um radical arilo, preferivelmente, fenilo, por um radioal aralquilo, especiãlmente, benzilo que pode opcionalmente ser monossubstituido ou polissubstituido por hidroxi ou metoxi, por alquilo em O^-Cg, por exemplo, metilo, etilo, propilo, butilo ou hexilo, ou por átomos de halogéneo, por exemplo, flúor, cloro ou bromo. 0 grupo amino também pode ser substituido por um radioal heterilalquilo ou hetarilo, por exemplo, especiãlmente tienilo, furilo ou piridilo. Por um grupo heterilalquilo, deve entender-se especiãlmente tienil-metilo, furil-metilo e piridil-metilo.

Os nuoleósidos aooplados preferidos nos liponucleótidos de fórmula geral (i) inoluem os seguintes nuoleósidos: 2’,3 *-didesoxi-3’-azido-uridina, 2',3’-didesoxi-inosina, 2',3’-didesoxi-guanosina, 2’,3’-didesoxicitidina, 2’,3’-didesoxi,adenosina, 3’-desoxi-timidina,

2' ,3’-âidesoxi-2’ ,3'-didesidro-]J^-(o-metil-benzil)-adenosina, 2’,3’-didesoxi-2*,3’-didesidro-N -(2-metil-propil)-adenosina, 2’,3’-didesoxi-3*-azido-guanosina-3'-desoxi-3’-azido-timidina, 2’,3 *-didesoxi-3’-flúor-5-oloro-uridina, 3’-desoxi-3’-fluor-timidina, 2’,3’-didesoxi-3'-flúor-adenosina-2’,3'-didesoxi-3’-flúor-2,6-diamino-purinaribósido, 2’,3’-didesoxi-2’,3’-didesidro-citidina, 3*-úesoxi-2’,3'-didesidro-timidina e 3'-desoxi-3’-azido-timidina.

Os compostos de fórmula geral (i) podem preparar-se por um dos seguintes processos:

1. faz-se reagir um composto de fórmula geral (II) (0)_n n

ch-o-r₂ (II)

I ch₂oh na qual

Rp R₂ e n tem as mesmas significações que se mencionaram acima, oom um composto de fórmula geral (III)

(III) na qual

R*2 é um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxilo protfegido por um grupo convencional de protecção do átomo de oxigénio ou K'j e R^ representam uma ligação ulterior e B tem as significações aoima referidas, na presença de oxicloreto de fósforo, de um éster de áoido fosfórico e de uma base terciária de azoto, por exemplo, piridina ou trietilamina, no seio de um dissolvente inerte, por exemplo, de tolueno e, depois de a hidrólise se ter realizado, caso assim se pretenda, o grupo de protecção do átomo de oxigénio é eliminado por um processo que é convencional na química dos nuoleósidos; ou faz-se reagir um composto de fórmula geral (IV)

II

C^-S-Ej.

0H-0-R₂ íiv)

II

0H₂-0-P-0H₂-0H₂

na qual

R₂ e n tem as significações aoima citadas, em presença de fosfolipase D no seio de um dissolvente inerte, por exemplo, de clorofórmio e em presença de um tampão apropria· do, caso assim se pretenda, os grupos de protecção do átomo de oxigénio são eliminados por um prooesso que é convencional na química dos nucleósidos.

A preparação dos compostos de fórmulas gerais (II) e (IV) é descrita em Lipids, 22. 947/1987 e na Memória descritiva publicada da Patente de Invenção na República Pederal da Alemanha' DE-A-30 39 629.

A preparação de compostos de fórmula geral (III) é descrita, por exemplo na Memória Descritiva publicada da Patente de Invenção Europeia EP-A-0 286 028 e na Memória Descritiva da Patente Internacional WO 90/08147.

Compostos semelhantes aos compostos de fórmula geral (i) são descritos na Memória Deseriti- 11 va publicada da Patente Europeia EP-A-0 350 287. No entanto, apenas os 1,2-diésteres de glicerol são aí descritos.

Os medicamentos que contém compostos de fórmula geral (I) para o tratamento de infecções provocadas por vírus podem ser administradas por via entérica ou parentérica sob a forma líquida ou sob a forma sólida.

Para o efeito, é possível usar as formas de administração usuais como, por exemplo, comprimidos, cápsulas, drageias, xaropes, soluções ou suspensões. Gomo meio para injeeções, prefere-se utilizar água que contém os aditivos usuais no caso de soluções para injecções, por exemplo, agentes estabilizantes, agentes solubilizantes e tampões. Os aditivos deste tipo incluem, por exemplo, tampões de tartarato e de citrato, etanol, agentes comzlexantes como por exemplo ácido etilenodiamino-tetracético e os seus sais não tóxicos, polímeros de elevado peso molecular como polióxido de etileno líquido para regular a viscosidade. As substâncias veiculares líquidas para soluções para injecções devem ser esterilizadas e são preferivelmentè embaladas em empolas.

As substâncias veiculares sólidas incluem, por exemplo, amido, lactose, manitol, metil-celulose, talco, ácidos silicicos, finamente dispersos, ácidos gordos de elevado peso molecular como por exemplo ácido esteárico, gelatina, agar-agar, fosfato de cáloio, esterarato de cálcio, gorduras de origem animal e de origem vegetal, polímeros sólidos de elevado peso molecular como por exemplo polietileno-glicol e semelhantes. As composições apropriadas para administração por via oral podem, caso assim se pretenda, conter agentes apaladantes e/ou edulcorantes.

A dosagem pode depender de vários factores tais como a via de administração, a espécie, a idade e estado individual de saúde do paciente. Os compostos de acordo com a presente invenção são usualmente administrados em quantidades compreendidas entre 0,1 e 100 miligramas e prs ferivelmente entre 0,2 e 80 miligramas por dia e por quilo grama de peso corporal. Prefere-se dividir a dose diária

por 2 a 5 administrações, caso em que cada administração compreende 1 ou 2 comprimidos com uma quantidade de ingrediente activo compreendida entre 0,5 e 500 miligramas. Os comprimidos podem também ser comprimidos de libertação retardada, oaso em que o número de administrações por dia pode ser diminuida para 1 a 3 por dia. A quantidade de ingrediente aetivo existente nos comprimidos de libertação retardada pode estar compreendida entre 2 e 1000 miligramas. 0 ingrediente activo pode também ser administrado por meio de infusão contínua, caso em que normalmente são suficientès quantidades compreendidas entre 5 e 1000 miligramas por dia.

Além dos compostos mencionados nos seguintes Exemplos e dos compostos que podem derivar por combinação de todas as significações dos substituintes referidas nas reivindicações, os seguintes compostos são também preferidos de entre as significações citadas na presente invençãoí

1. éster de (3-dodeciltio-2-deoiloxi)-propilo do áoido (2’,3’-didesoxi-3·-flúor-5-cloro-uridina)-5’-fosfórico;

2. éster de (3-dodecil-sulfinil-2-deoiloxi)-propilo do ácido (3’-desoxi-3’-azido-timidina)-5’-fosfórico;

3. éster de (3-dodeoil-sulfonil-2-deeiloxi)-propilo do ácido (3’-desoxi-3'-azido-timidina)-5’-fosfórico;

4. éster de (3-dodeciltio-2-deciloxi)-propilo do áoido (2¹,3'-didesoxi-oitidina)-5’-fosfórico $

5. éster de (3-dodeciltio-2-deciloxi)-propilo do ácido (2‘,3'-didesoxi-inosina-6—5’-fosfórico $

6. éster de (3-dodeciltio-2-deciloxi)-propilo do ácido (2*,3’-didesoxi-guanosina)-5’-fosfórico;

7. éster de (3-dodeoiltio-2-deciloxi)-propilo do ácido (2’,3'-desoxi-adenosina)-5'-fosfórico;

8. éster de (3-dodeciltio-2-deciloxi)-propilo do ácido (3’-desoxi-timidina)-6 *-fosfórico;

9. éster de (3-dodeciltio-2-deciloxi)-propilo do ácido (3'-desoxi-2',3'-di-desidro-timidina)-5'-fosfórico;

10. éster de (3-dodeciltio-2-deciloxi)-propilo do ácido (3’-desoxi-3'-flúor-timidina)-5'-fosfórico;

11. éster de (3-dodeeiltio-2-âeciloxi)-propilo do ácido (2’,3’-didesoxi-3'-azido-guanina)-5'-fosfórico;

12. éster de (3-dodeciltio-2-deciloxi-propilo do ácido (2’,3¹-didesoxi-3'-fluor-2,6-diaminopurina)-5 * -fosfórico;

13. éster de (3-dodeciltio-2-deciloxi)-propilo do ácido ^”2' ,3’-didesoxi-2' ,3’-didesÈdro-Ií^-(2-metilpropil) -adenosina J-5 '-fosfórico;

14. éster de (3-dodeciltio-2-deoiloxi)-propilo do ácido /2*,3'-didesoxi-2*,3'-didesidro-N⁶-(o-metil-benzil)-adenosina_7-5'-fosfórico;

15. éster de (3-deciltio-2-dodeciloxi)-propilo do ácido (2‘,3’-didesoxi-2·,3’-didesidro-oitidina)-5’-fosfórico;

16. éster de (3-undeciltio-2-dodeciloxi)-propilo do ácido (2’,3'-didesoxi-3'-flúor-adesosina)-5'-fosfóricoj

17. éster de (3-decil-sulfonil-2-dodeciloxi)-propilo do ácido (2’,3’-didesoxi-3'-azido-uridina)-5'-fosfórioo $

- 14 18. éster de (3-deciltio-2-deciloxi)-propilo áoido (2’,3'-didesoxi-citidina)-5’-fosfórico j

19. éster de (3-dodeciltio-2-dodeciloxi)-propilo do áoido (2’,3’-didesoxi-inosina)-5’-fosfórico;

20. éster de (3-tetradeciltio-2-deciloxi)-propilo do ácido (3¹ -desoxi-3 ’-azido-timidina)-5 ’-fosfórico;

21. éster de (3-pentadeciltio-2-deciloxi)-propilo do ácido (3’-desoxi-3‘-azido-timidina)-5'-fosfórico;

22. éster de (3-trideciltio-2-deciloxi)-propilo do áoido (2*,3’-didesoxi-inosina)-5’-fosfórico; e

23. éster de (3-dodeeiltio-2-octiloxi)-propilo do ácido (2’,3’-didesoxi-inosina)-5’-fosfórico.

Os seguintes Exemplos são descritos com a finalidade de ilustrar a presente invenção.

Exemplo la

Ester de (3-dodeoiltio-2-deoiloxi)-propilo do ácido ^'-desoxi-5¹-azido-timidina)-5¹-fosfórico

A uma solução de 1,25 gramas (3 milimoles) de 3-dodeciltio-2-deciloxi-propan-l-ol e 1,2 mililitros (8,6 milimoles) de trietilamina em 40 mililitros de éter dietílioo anidro adicionou-se gota a gota à temperatura de 0°C, sob uma atmosfera de azoto, 0,42 mililitro (4,5 milimoles) de oxicloreto de fósforo, seguido por agitação durante 45 minutos. Deixa-se em seguida aquecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente e adiciona-se gota a gota uma solução de 800 miligramas (3 milimoles) de 3'-desoxi-3'-azido-timidina (AZT) numa mistura de 15 mililitros de éter dietílioo anidro e 20 mililitros de tolueno anidro,

seguida por agitação com aquecimento a refluxo durante 6 horas (controlo por TLC cromatografia em camada fina).

Depois de se arrefecer, adicionaram-se 50 mililitros de água à mistura reaccional, agitou-se vigorosamente a mistura durante 2 horas, separou-se em seguida a fase orgânica, secou-se sohre sulfato de sódio anidro e evaporou-se num evaporador rotativo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna preparativa contendo gel de síli ca 60 com diclorometano/metanol (9*1 em volume/volume) como agente eluente.

Rendimento 540 miligramas (24 $ do valor teórico;

ponto de fusãos 187°0 com sinterização:

220 - 223°0 com decomposição eom coloração castanha;

⁵¹P-NMR =0,59 ppm.

Exemplo lb

Ester de (5-dodeoiltio-2-deoiloxi)-propilo do ácido (5*-desoxi-3¹-azido-timidina)-5¹-fosfórico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu em Ohem. Pharm. Buli., 36, 5020/1988, suspenderam-se 2 milimoles de AZT e 5000 U de fosfolipase D em 4 mililitros de tampão de acetato de sódio/cloreto de cálcio misturou-se com uma solução de 6 milimoles de éster de monooolina do áoido 3-dodeciltio-2-deeiloxipropil-l-fosfórico em 160 mililitros de clorofórmio e aqueoeu-se a 45°C durante 8 horas. Em seguida, seoou-se a mistura reaocional sobre sulfato de sódio anidro e eliminou-se o dissolvente em vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna como se descreveu no Exemplo la.

Rendimento 51$ da teoria.

produto verificou-se ser idêntico ao produto do Exemplo la (mesmo ponto de fusão, TLC, ¹H-NMR e ⁵¹P-NMR)

- 16 Exemplo 2

Ester de (3-undeciltio-2-undeoiloxi)-propilo do áoldo (3*-desoxi-5»-azido-timidina)-5¹ -fosfórico

Preparou-se este composto procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo la; rendimento 27$ da teoria$ ponto de fusão: 218 - 222°G (decomposição).

Exemplo 5

Ester de (3-dodeQlltio-2-deoiloxi)-propilo do ácido /“2¹.5'-didesoxi-2¹,3»-didesidro-N -(o-metil-benzil)-adenosina 7-5*-fosfórico

Misturaram-se 680 miligramas (1,37 fflilimoles) de éster de (3-dodeoiltio-2-decil)-propilo do ácido fosfórico em 20 mililitros de piridina anidra com 337 miligramas (1 milimole) de 2’,3’-didesoxi-2*,3’-dideidro-N^-(o-metil-benzil)-adenosina e, depois de se adicionar

1,37 gramas (6,7 milimoles) de DOO, agitou-se durante 24 horas à temperatura ambiente (controlo oom TLC). ^Sliminou-se a piridina por evaporação em vácuo, suspendeu-se o resíduo em éter dietílico e separou-se por filtração a ureia insolúvel. ^vaporou-se o dissolvente do filtrado e purificou-se o resíduo por cromatografia em ooluna oontendo gel de sílica 60 usando diolorometano/metanol (95í5 em volume/volume) oomo agente de eluição.

Rendimento 220 miligramas (26$ da teoria);

R_f s 0,68 (diclorometano/metanol/água 13 s 5 s 0,8 volume/ /volume/volume).

Exemplo 4

Ester de (3-dodeolltio-2-deoiloxi)-propilo do ácido (3*-desoxi-3 *-azido-timidina)-5¹-fosfórico

- 17 Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 3, a partir de 13,5 gramas de éster de (3-dodeoiltio-2-deciloxi)-propilo do ácido fosfórico,

5,4 gramas de AZT e 27 gramas de DCC em 350 mililitros de piridina anidra, mediante agitação durante 30 horas à temperatura ambiente e purificação pela maneira de proceder acima descrita, obteve-se o correspondente liponucleótido com um rendimento igual a 62$ da teoria (dados analíticos idênticos aos do Exemplo 1).

Exemplo 5

Ester de (5-dodeoiltio-2-deoiloxi)-propilo do ácido (3*-de soxi-timidina)-5¹-fosfórico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 3, a partir de 1,3 gramas do éster de (3-dodeciltio-2-deoiloxi)-propilo do ácido fosfórico, 500 miligramas de 3'-desoxi-timidina e 2,6 gramas de DOO em 40 mililitros de piridina anidra, mediante agitação à temperatura ambiente durante 24 horas e purificação por cromatografia, obteve-se o correspondente liponucleótido com um rendimento igual a 51$ da teoria?

= 0,45 (diolorometano/metanol/água 12?5:0,8 em volume/ /volume/volume).

Exemplo 6

Ester de (3-dodeoiltio-2-deoiloxi)-propilo do ácido (2¹,5¹-didesoxi-inosina)-5'-fosfórico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 3, a partir de 1,3 gramas de éster de (3-dodeciltio-2-deoiloxi)-propilo do ácido fosfórico, 500 miligramas de 2’,3’-didesoxi-inosina e de 2,6 gramas de DOO em 40 mililitros de piridina anidra, mediante agita' ção à temperatura ambiente durante 40 horas e purificação por cromatografia, obteve-se o correspondente liponuoleótido oom um rendimento igual a 61$ em relação à teoria:

R_f = 0,38 (diclorometano/metanol/água 13:5:0,8 em volume/ /volume/volume).

Claims

REIVINDICAÇÕES - lã Prooesso para a preparação de derivados de fosfolípidos de fórmula geral (I) (0)n II CEg-S-Rj. oh-o-r2 (I) ti na qual Rj_ é um radioal alquilo de eadeia linear ou ramificada, saturado ou não saturado contendo 8 a 15 átomos de carbono que pode opoionalmente ser monossubstituido ou polissubstituido por fenilo, halogéneo, alcoxi em Cj^-Cg, alquiltio em 0i“0g, alcoxi em C^-Cg-carbonilo, alquil-sulfinilo em O-^-Cg ou alquilsulfonilo em C^-Cg, - 19 3^2 é um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada, saturada ou não saturada oontendo 8 a 15 átomos de carbono que pode ser opcionalmente monossubstituido ou polissubstituido por fenilo, halogéneo, alooxi em O-^-Cg, a^(luii’t^Q em cl”c6’ alcoxi eifl Cq-Cg-oarbonilo ou alquil-sulfonilo em °1”θ6» Rg é um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxilo, R4 e Rg são, cada um, átomos de hidrogénio ou um dos substituintes R^ e Rg é um átomo de halogéneo ou um grupo hidro xilo, ciano ou azido ou Rg e R^ podem representar uma outra ligação entre os átomos de oarbono 0-2’ e 0-3’, n é 0, 1 ou 2 e B representa um dos seguintes radicais

1. se fazer reagir um oomposto de fórmula geral (II) w_a

II

CH₂ - S CH - 0 - S₂ (II)

I

CHgOH na qual Rp R₂ e n tem as significações acima referidas, com um composto de fórmula geral (III) na qual R^‘ é um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxilo protegido por um grupo de protecção de oxigénio que é conhecido e E/ e H/ são, cada um, átomos de hidrogénio ou de halogéneo ou grupos azido ou ciano ou um dos substituintes R^’ e Rjj’ é um grupo hidroxilo protegido por um grupo de protecção do oxigénio conhecido ou R^· e E/ representam uma outra ligação e B tem as mesmas significações acima mencionadas, na presença de oxicloreto de fósforo e de um éster de ácido fosfórico e de uma base azotada terciária no seio de um dissolvente inerte e, depois de a hidrólise se ter realizado, os grupos de protecção de oxigénio serem eliminados, caso assim se pretenda, por processos usuais na química dos nucleósidos, ou

2. se fazer reagir um composto de fórmula geral (IV) (0)_Β

II

0Η₂ - S - Rj_ na qual R^, R₂ e n tem as significações acima citadas, com um composto de fórmula geral (III), na qual R^’, R^’ e R^* tem as significações acima referidas e B tem as mesmas significações que se referiu acima, na presença de fosfolipase D no seio de um dissolvente inerte e na presença de um tampão apropriado, e, depois de a reacção se ter realizado, o grupo de protecção do oxigénio ser eliminado por processes usuais na química dos nuoleótidos, caso assim se pretenda, e, subsequentemente, caso assim se pretenda, se transformar o composto obtido num sal fisiologieamente aceitável.

_ 2â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R^ ser um radical alquilo em

- 3« Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por R^ ser um radical alquilo em Οθ—0^₂*

Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por o radical ser um radical escolhido do grupo que consiste em 2’,3'-didesoxi-3’-azido-uridina, 2’,3’-didesoxi-inosina, 2',3'-didesoxiguanosina, 2’,3’-didesoxicitidina, 2*, 3’-didesoxi-adenosina, 3*-desoxitimidina, 2’, 3'-didesoxi-2’, 3'~ -didesidro-N^-(o-metilbenzil)-adenosina, 2’, 3’-didesoxi-2‘, 3'-didesidro-N^-(2-metilpropil)-adenosina, 2’, 3'-didesoxi-3'-azidoguanosina-3'-desoxi-3’-azidotimidina, 2’, 3'-dideso xi-3¹ -flúor-5-cloro-uridina, 3 ’ -desoxi-3 ' -flúor-timidina,

1.

em que Rg é um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um ra dical alquilo que contém até 4 átomos de carbono,

2.

em que Ry é um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical alquilo oontendo até 4 átomos de carbono,

5.

ο em que Rg é um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo hidroxilo ou amino ou um radical alquilo que contém até 4 átomos de carbono,

4.

em que Rg é um átomo de hidrogénio ou um grupo amino e R_lo é um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um radical al coxi em 0^-0^ ou alquiltio ou um grupo amino que pode ser monossubstituido ou dissubstituido por radicais alquilo em C^-Cg, alcoxi em C^-Og, hidroxialquilo em Cg-Og e/ou cicloalquilo em C^-Og, arilo, heterilo, aralquilo ou heterarilalquilo que pode também ser opcionalmente substituido no agrupamento de arilo ou heteroarilo por um ou mais grupos hidroxilo, metoxi ou alquilo ou átomos de halogéneo que pode opcionalmente ser substituido uma ou duas vezes por radicais alquilo ou alcoxij dos seus tautómeros e dos seus sais derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos fisiologicamente aceitáveis, caraoterizado por

2’, 3'-didesoxi-3'-flúor-adenosina-2', 3'-flúor-2,6-diaminopurina-ribósido, 2’, 3’-didesoxi-2’, 3’-didesidrocitidina, 3’-desoxi-2’, 3’-didesidrotimidina e 3'-desoxi-3’-azidotimidina.

- 5δ Prooesso de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por Rg ser um radical decilo, Rj_ ser um radical dodecilo e o radiGal de fórmula — 24 — '5 ser um radioal escolhido do grupo formado por 2· ,3’-didesoxi-·

-azido-timidina, 3’-desoxitimidina e 2’,3‘-didesoxi-inosina.

Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por, como ingrediente activo, se incorporar pelo menos um composto de fórmula geral (I), quando preparado pelo processo de aeordo com qualquer das reivindicações anteriores, numa mistura veicular ou diluente farmaceuticamente aceitável.