PT97301B - Processo para a preparacao de novos alquil-3-carboxi-carbapenems 2-substituidos uteis como antibioticos - Google Patents

Description

AMERICAN CYANAMID COMPANY

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS ALQUI L-3-CARBOXI-CARBAPEiMEMS 2--SUBSTITUÍD0 ÚTEIS COMO ANTIBIÓTICOS

MEMúR IA llESCRITIVA

RESUMO

O presente invsnto diz respeito a. um processo para a preparação de novos alqui 1-3-carboxi carbapenems 2—sufostituído com a fάrmuIas

L>

«“,1 com R ₅

K são por exemplo hiorogenio, λ e por exemplo r e é por exempla CO^H» é essencialmente caracterizada por compreender 3. reacção ds uma tri ou tetra. --¹⁴ fórmu1a:

q li a 1 q ue r g r u po é qualquer grupo em que i r> T

R- 3 R e R’”’ são por exemplo hidrogénio? G dissociével adequados X é por exemplo flúor, e de remoção de electrões adequado, num solvente inerte, anidro aprótioo com uma base não aquosa a uma temperatura de cerca de •~'90‘‘C até cerca de 2©’-C =

fc.Ss.BS CuiflpOs? uDs= res beta lactamase.

são úteis como antibióticos inibidoi

ANTECEDENTES PO INVENTO

1- Campo do invento invento diz respeito a novos -3-carhoxi 2-substituídos com a fórmula.;

carbapenems alquilo-

CDin Fr¹, R'¹', R’^_i? X e ¥ definidos sequidemente, como antibióticos e inibidores beta lactamass produzidos por uma nova reacção de adição-eliminação de Michael de uma alilo azetidinons. substituída reacçãos

com

O

Q, e Y definidos seguidamente.

4'

ftlqui 1—3-carbo-K.i—carbapenems 2—substituídos são conhecidos como sendo antibióticos eficazes» Por exemplo, T.N» SalRecent Advances in the Chemistry of {5-Lactam zííiann et al as ftntibiati.es¹', P»H» Bentley and R» Southgate eds», Royal Society of Chemistry, 1989, pç 171—189 revela carbapenems deste· tipo como tendo ac tividade -antibac teriana,

Sandoz relatou em t etrahedron i..etters, vol» 25, No» 52, pp= 5989-5992 (1984) a reacção intermolecular de Wittig entre ésteres 2-oxocarbapenem—3—carboxilicos e iletos de trifenilfos— Torano que como se vê d-á misturas do produto exo e endo .97' io*e

CO.» lnl»r μ·Ι««·Ι·γ wntig

CO,»·

í1inhas tracejadas	v L-3ÍÍ:	misturas	de IiqaçSes	du
sndocíclicas e exocíc	lic3.te) -Ξίπ quis	W = CN,	CO„CH_» e COCrL	e R
5 H, K~=etilo ou flúor	» - - _ ri □Sullo £ H	é ou um	grupo éster	ou

espécie catiónica.

Na EP 02ó5 117, publicada em 4 Abril, 198«, é revelack o mesmo método de síntese 2-alquil-3“carboxi-carbapenem utilizando metodologia Wittig» Nesta descrição,

V = CN, COR⁸ ou C0.-,R⁸| R^fc é C,-C„ a1qu i1o, C i

P -Γ: ~1 ”4 grupo .w_ araalquiloj R’=H, alquilo? R’ ^w=:hidroxietilo ou hidroxietilo protegido·” R* protector éster»

S' 'j·

juhlicações que o método reacção intermo1seular Wíttiq deu muito mais rendimeni

U U^l

OLÍ© ·=$ aprox imação in tramo1ecuIar seguidamente (em que W, R convencionalmente utilizada mostrada

.... ^11 são como anteriormente feriei oí e cortanto foi o método escolhido,

J η Itamo I« eu Iα r Wltllfl .10

C0,R

A selecção de R' e R^z nestas descrições é limitada a H ou substituição em C. Outros- subs-tituintes nesta posição tal como halogénios. Isto é, cloro não seria tolerado em qualquer modo de reacção (reacção inter ou intramolecular Wittig)» De facto, uma ampla busca sobre a literatura não revela informação sobre formastriarilf osfors.no com estrutura geral mostrada onde W¹ tem designação que W e V anterior e Z=halogénio CF, Cl, Br, I) a mesma ΐ

Desta modo, é muito improvável boxx lo-ca.rbapenems possam ser preparados No entanto, tais compostos podem ser intramolecular Mxchael de adição-eliminaç que 2~ha 1 oa 1 qui 1 -3-car··pela metodologia Líittig» preparados pelo método ão deste invento»

No pedido de patente Japonesa No» 58-103, publicado em 20 de Junho, 1983, os carbapenems da. fó da. seguidamente são preparados por via de uma reacçã cular Nittig onde B, A -a R''~

388 CSankyo) r mu 1 a. mos traís intramoleo

t's‘m a seguinte d< ou uma ligação i '>

ramificada? R^iJ~ espec i a. 1 ínen te d e um oxigénio, az esignaçãos B é .tio, sulfin simples ou um a1quileno é um resíduo de amina cic

3— até S— membros e pode oto» enxofre» sulfinilo»

ilo,	ou su 1 f on i 1 o ?	A é
	caaexa 1xnear	ou
X 4.1.. Cá	que forma um	anel
incl	u ir d en tro do	anel

ou carbonilo onae

SZuto pode e-SÍ'

- substituido por um acilo alifático inferior que pode ter um grupo amino, amino—alquilo inferior monossubstituído ou aminoalquileno alquila inferior dissubstituído, ou um grupo de fórmula

C-NR ,Í4

Cem que R' é hidrogénio, amino, ou alquilo inferior; e R é hidrogénio ou um alquilo inferior), em adição ao qual o grupo de fórmula

R¹⁵

-Ah

Cem que R~ é hidrogénio ou alquilo inferior) presente no substifcuinte acilo ou alquilo no referido resíduo de amina cíclica pode ser substituído por um grupo com a fórmula

-N~

1,15 í:

-NR rt „13 ^14 „15 vens que R , R e n: mente).

t'ê'm os mesmos signifiçados que anter

A descrição Sankyo não fornece ensinamentos ou sugestões para a preparação dos novos isómeros de ligação dupla exocíclicos mostrados ssquidamente»

método que envolve

Pelo método Sankyo o fecho do anel (reacção intramo™ lecular Wittig) nenhum dos isomeros exoprodutos E ou 2 são possíveis, somente os isómeros de ligação dupla ertdociclicos. Estes dois produtos exo isoméricos podem ser produzidos pelo sequência de Mich-ael adição—eliminação invento» Adiciona Intente, a descrição Sankyo in vitro» revelada nestt forneceu dados de achivida.de antibacteriana sem ser

Em Heterocuc1ss, grupo Sandoz revelou um vol» 2-5-, ÍMu» B; PP» 1913— 1VÍ9 -a. 1 qui 1 -3-car box i -car bapenem por via de uma reacção intramo1ecu1ar Wittig (Í9S5) o mostrado

Nenhum dado -anfcibacteriano deste carbapenem é fornecido nesta descrição, é objectivo deste invento fornecer famílias novas de antibióticos carbapeneiB por meio de utn processo químico, novo e genérico que utilize, uma reacção Michael adição—eliminacSo de intermediários alilo azetidinona substituídos. Estes intermediários também compreendem uma. forma, nova e útil de precursor uaruapcnefli«

SUMARIO DO INVENTO toi agora descoberto que -i-alquil-carboxi-carbapensms

2-substi tuídos da fórmula.:

κ > *< L -'·

Formula I exibem maior acfcividade como um antibiótico e como uai inibidor β~1actarasse.

Na fórmula I a ,1 anterior, R‘ é hidrogénio? um grupe alquilo inferior em cadeia linear ou ramificada tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropi lo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, ou isopentilo? um grupo alcoxi inferior em cadeia linear ou ramificada tal como metoxi, etoxí, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec—butoxi, ou terc—butoxi ? ou um grupo R^ B Eem que R& é um grupo hidroxilo? um grupo alcoxi n-propoxi, ou isopropoxi? um grupo aciloxi alifático inferior tal como metoxi, etoxi, fluoreto? um grupo aciloxi tal como inferior (por exemplo, acetoxi, propioniloxi, n-butiriloxi, ou. isobu.tiriIoxi ) ou um grupo ara 1 qui 1 oxicarboni 1 oxi (por exemp 1 o, benziloxicarboniloxi ou p-nitrobensiloxicarboniloxi)? um grupo alquilo inferior sulfoniloxi tal como metanossulfoniloxi, etanossulfoniloxi, ou propanossulfoniloxi? um grupo ariisulfoniloxi tal como benzenossulfoniloxi ου p-toluenossul foniloxi, um grupo trialquilo inferior sililoxi tal como trimetilsililoxi ou terc-butildimetilsi1iloxi? um grupo mercapto? um grupo alquilo inferior tio tal como metiltio, etiltio, n-propiltio, ou isopropiltio? um grupo amino? ou um grupo acilamii

IO aXITatlCQ imerior tf

ί 1tal coroo acetilamino, propionilamino, n-butirilamino, ou isobutirilamíno? ε B é um grupo alquileno que pode ter substituintes trifluorometilo ou fenilo, tal como metileno, etileno, etilideno, trimetileno, propilideno, isopropilideno, tetrametileno, butili2,2,2—trifluoroetilitíeno, ns=ntí 1 i ri#an η, aeno, pen tamerx1eno =

3,3,3-trifluoropropilideno, ou benzilidenol?

R4- H ou	substxtuxtío p«r
mente revelados para	outros deriva*
fi camen te, R“ pode	ser hidrogénio
posição 1 diferente	de hidrogénio r
de Patente Europeia	No. 04 »917 Cver
ou na Patente U.S.	No = 4«350»631»

2 aí a definição de R ou R ) Substituintes preferidos de R^diferentes de hidrogénio incluem alquilo, mais preferencialmente, metilo, fenilo e fenilo ÍC,-C,) alquilo. D substituinte R¹ diferente de hidrogénio pode ter configuração ou a- ou β—, e pretende—se que o presente invento inclua os isómeros xndiviauais a e substituídos na posxçso :omo roais configuração β, especialmente os is suas misturas. Us compostos preferidos são os que t'ê‘ro -a iue t‘ê'm o substituinte β-metilo?

R”’ è um átomo de hidrogénios um grupo alquilo inferior em cadeia linear ou ramificada assim como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo» ou terc-butilo? um grupo haloalquilo inferior tal como 2—iodoetilo, 2,2-dibromoetilo, ou 2,2,2—tricloroetilo? um grupo alcoximetilo inferior tal como metoximetilo, etox iroetilo, n—propox iroeiilo, i sopropox imetilo, n-butoximstilo, ou isobutoximetilo? um grupo aciloximetilo alifático inferior tal como acetoximetilo, propioniloximetilo, n-butiriloximetilo, isobutiriloximetilo, ou pivaloiloximetilo? um grupo 1-íalcoxi inferiorIcarboniloxietilo tal coroo í-metoxicarí-etoxicarboniloxietilo, i-n-propoxicarboniloxiboniloxietili etilo, i-isopropox icarboni1oxietilo, 1-n—butox icarboni1oxieti1o, ' 7 Ζ ,Ζ ou í-isobutoxicarboniloxietilo? ^Uffi grupo aralquilo tal como ou p-nitrobenzilo? um benzilo, ρ-metoxibenzilo, o-nitrobenzilo, grupo benzidrilo? um grupo ftalidilo, um grupo sililo tal como trimetilsililo ou t-butildiraetilsilílo ou 2-trimetilsiliIetilo? um grupo alílico tal como alilo, 2-cloro-2-propenilo, 2-butenilo,

3—ίmetil—2—butenilo ou 2—cinamilo ou um catião solúvel na água tai como o lítio, sódio, potássio, amónio ou tetraalquilo amónio < C -C^ a 1 qui 1 o)::

Cl, Br, J., H?

Y = CD«H, CG.-JV

18- 19

19 C-NFZ-R¹ · , .eo^iij en onP^. Ç?O^iZ

C-uZ, C-SSZ SO^R^Z SOR^a/, SR^a/, F, Cl, Br, 1, contando no o entanto que quando Y = C-R^'3

H.

então X não pode ser _ ló = um qruoc alquilo inferior em cadeia linear ou

K ramificada tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo? um grupo baloalquilo tal como 2-cloroetilo, 3-clororpropilo, 2-iodoetilo, 2,2-dihromoetilo ou 2,2,2-tricloroetilo? um grupo trimetilsililalquilo inferior tal como 2-trimetilsiletilo? alilo <2-propenil5 substituído, 2—cloro—2-propenilo, 3-meti1-2-propeni1o, 3-meti1-2-butenilo, 3-feni1-2-propeni 1 o ? um grupo slquil—t—butildimetilsililoxi de 2—4 átomos de carbono tal como 2-Ct-butildimetilsililoxiletilo ou 2-Ef-butiIdimetilsililoxilpropilo? um grupo hidroxi alquilo inferior de 2-4 átomos de carbono tal como 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo ou 3-bidroxin—butilo? arilo tal como fenilos qrupos alquilheteroarilo com í—3 átomos de carbono na cadeia alquilo ligados a um anel heteroarilo de 5— 6— membros que contêm 1—4 átomos de 0, N ou S ligados através de um anel de carbono ou azoto tal como tienilo. furilo.

tiadiazolilo» oxadiazolilo 1 ffl i d 3 z o 1 i 1 £3 » i 50 X a z o 1 i 1 o ₅ p i r a z i n i 1 o ₃ p i r i m I d i n i 1 o» g rupos a 1 qu i 1 he teroc i c 1 ds

	- _ * :·- v
» triazoli	lo» ísotiazolilo»	tiazolilo»
tetrazc	ililo» oxazolilo»	piridilo.
J-í ϊ f 1 X i 0	ou pi ra zo1110 são	preferidos5
com 1-3	átomos de carbono	· na cadeia

alquilo ligados a uíb anel de 5- ou 6- membros que contém 1-4 ô.tomos de O_s hl ou 5 através· de um anel de carbono ou anel de azoto tal como morfolinilo» tiomorfolinilo» piperazinilo, piperidilo» pirazolinilo» pirazolidinilo» imidazolinílo, pirrodinilo ou pxrrolidxnxlo» _ 17

K ‘ = í> um anel fenilo» opcionalmente substituído por í—3 substituintes indspendentemente seleccionados de la) halogé-nios (F, Cl» Br» 1) e/ou trifluorometilo? 1b) alquilo C^-C^ ramificado ou linear5 1c) hidroxi ou grupo hidroxi protegido 5 amino ou um grupo amino protegido» tiol ou um grupo tiol protegido (exemplos de grupos de protecção fenil-amino» -hidroxi e -tiol normalmente utilizados encontram-se em T, Greene» ”F'rotective Groups in Grganic Synthesis» 3, Wiiey & Sons» 1981» pp,88-101» 223—249 e 195—213» respeotivamente » Id) alquenilo e grupos alquenilo tendo de 1-4 átomos de carbono tal como etenilo» i-propenilo, 2-propenilo, 3-propenilo, etinilo» l-propeniloj íe) carboxi ou grupo carboxamido? If) aneis heteroarilo de 5- ou 6membros que contém 1-4 átomos de D» N ou S ligados através ds um anel de carbono ou azoto (se for aplicável) tal como tienilo» furilo» tiadiazolilo» oxadiazoilo, triazoilo, imidazolilo, isoxazoiilo, zol 1 lo oxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo ou pirazolilo são preferidos? lg> grupos heterociclo que contém 1-4 átomos de 0» N ou S ligados através de um anel de carbono ou azoto (se for aplicável) tal como morfolinilo» tiomorfolinilo» piperazinilo, piperidilo» pi razolidiniIo» imidazolinilo» pirrolinilo, tetrahidrofuranilo» tetrahidropiranilo ou tetrahidrotiofenilo?

pirazolinilo» pirrolidinilo,

3'

2) um anel fenilo condensado, opcional mente um que -seja condensado com um anel heteroarilo de 5-- ou 6- membros contendo 1-3 átomos de 0, N ou S tal como quinolinilo, isoquinolinilo, ben z o f u r an ilo, ben zotiazolilo, ben zoimidazolil o, ben z o t i en i 1 o„

ben ío p x r a z i n i 1	Lí ,
31 anei	s heteroarilo de 5— ou	6- membros que	contém 1-4
átomos de 0, N	ou S ligados através	de um anel de	carbono tal
como tienilo.	f u r i 1 o, t i a d i a z o 1 i 1 o,	o x ad i a z o 1 i 1 o,	triazoliIo,
isotiazoli lo,	tiazolilo, imidazolilo	, x ΐΰ-Lí x a s o 1 x 1 o ij	tetrazolilo.

oxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo ou pirazolilo -são preferidos» Tais anéis heterocíclicos aromáticos podem, se possível, ser condensados com um outro anel não saturado de preferência um anel fenilo ou um anel heterocíclico não saturado ou saturado de 5 ou & membros- contendo 1—3 átomos de 0, N ou S?

4) Grupos substituídos nas categorias (2) e (3) anterio·· 'es, unde poss í ve 1, por substi tuin tes independer, teme-n te seleccionados a partir das subcategorias la) até le) .19 de hidrogénio? alquilo 1—10 átomos de carbono tuído tendo de alquilo e heterociclo-alquilo em que e R ’ são independentemente seleccionados a partir substituído ou não substituido tendo de cicloalquilo substituído ou não substi— átomos de carbono, aralquilo tal como fenilalqu.il o tem 1—6 átomos de carbono e o heteroátomo ou átomos são seleccionados a partir 0, N e S, ε o grupo cícli estão unidos? e em que i Φ o substituinte ou substituintes do anel ou cadeia em Η , H radical cíclico formado pela sua junção são seleccionados partir do grupo que consiste em amino, mono-, di- e trialqu.ilamino (tendo cada alquilo 1-6 átomos de C), hídroxxlo, carboxilo, alcoxilo tendo desde 1-6 átomos de carbono, halo assim como s

15· bromo.

uot

πi tro, suIfonsmido.

alcoxicarbonilo tendo de 1-3 átomos de carbono seguintes ~ 18 J 8

--NR R s

Re1at ivamente exBiRnlog são por à anterior descrição para representativos dos substi benzilo ão alcoxi»

19

R R , uintes em s>

-N-H„ ₅ —NHCH-^j NHCH^CH-j-» “NHCH (CH-y 5 o s -N í CH^) , -N C CFUCH^) , ~NC CH (CH^.) ₂ 3 .__{t ?} -NHCH^CH^OH, -ΝΗΟΗ.-,ΟΗ^ΟΗ.-,ΟΗ.-ΟΗ₅ -NCCH„CH.-,OH), -N C CH C CH_T> CH.-.OH 3, -NH C CH^CO^CH^) » -NHCCH.^CH.-jCO^CH^) , -NHCH^CF^,

-ÍMHCH.^CH^NHCO.-jC C CH_x )

-NHCH í CH^> CH^CQ^Cí CH^) ₅ -NHCH^CH^NH,,, -NHCH₂CtUN (CH₃) , ₃ --NHCH C CH^ > CH.-JM < CH^} , -NHNHCH_X, NH-N í CH\.) _₇, N C CH^) NHCH_X, -N<CH-JN<CH-D„.

khch₂ch₂

-mh(ch₂)₂-HH(CH_Z)

/—\

N S \_y

Ό

-hh(ch₂)_b

HHCH.CH

-O· (C).

<Y’ '-NH

H

C¹

HH(CH₂).-< V

-ò

-MH(CH,)

HH(CH₂), f~\ /~\

-N 0 -M MH \_y · <_/

/~\

H MH \_y /—\

M 0 \-7

n-1,2	m-1 ,2	•
C-CHj.	OCHj, Cl, Br. F. 1,	. no2
SOjMHj.	C02H, COMHj
n-1 ,2	m-1 ,2
C-aoma	ai obeva
n-1 ,2	C’-CO2H, COMHj
η- 1 ,2	c’-C02H, CONHj
n-1 .2	D-H, COjH, COjNHj

0-H. COjH, COMH_Z r~\ r~\

K S -M M-CH, · v_y r~\ r~y r~\

-HH-H MH -HH-H M-CH, NH-H 0 MH-M S \_y · v_y . \__y . w

ο

Δ -β η d ο III

•xo VIII

istc

Os isómeros exo podem existir como formas E

está	dependen te	d 3	naturez	3.	'de X	a	íSe X	“ H en tão	3.Έ-	fórmulas V
VII r	epresentam	O X	sómero E		Ρ3Γ-3	ti	□doe	os va 1 o res	de	Y. Por out
lado,	se X F ?	Cl,	Br» ou	I	então	s.-=- f	órmula IV	e V	1 r s ρ r esen t

formas Z-ísoméricas contando que Y também não represente um halogénio» Também a fórmula VIII representa mistura de isómeros E— e í~„

A remoção do qrupo bloqueador éster de 1 resulta nufft composto de Fórmula estrutural IXs

que _o20

H ou um catião solúvel na áqua tal como» mas n<

eles limitado, lítio, sódio e potássio ou gicamente activo tal como pivaloil sietox í _t , 2 formas delta e oelta~^—endo assim como um grupo éster fisioló— metilo e IX inclui as as formas exo X—xVI mostradas seguidamente.

V

(Z) - uo XII | f X-H (E) - «xo XIII I( xjH (Z) - «xo XIV I f X j! H (E) - ixo XV If X-H

•xo XVI

0-. novos carbapenems do presente invento são produzidos por tratamento de uma alilazetidinona tri— ou tetra—substituída de Fórmula XVII num solvente inerte com uma base apropriada tal como bisCtrimetilsilil5amida de lítio sob uma atmosfera inerte utilizando uma gama de temperatura de -9Θ°0 até 2©°C com sendo —90* _a temperatura óptima.

Sendo as alilazetidinonas tri- ou tetra-substituídas gue são utilizadas para fazer os carbapenems do presente invento t'ê‘m a fórmulas

em qu.

c>

R¹ é hidrogénios um grupo alquilo inferior dí cadeia

Lsoprolinear ou ramificada tal como metilo, etilo, n-propilo, pilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, ou isopentilo; um grupo alcoxi inferior de cadeia linear ou ramifietoxx, n—propoxi, .isopropoxi, cada tal como metoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ou terc-butoxi5 ou um grupo R** é um grupo hidroxilo; um grupo alcoxi inferior ou isopropoxi; um grupo alcoxi tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, ou isopropoxi, fluoreto; um grupo aciloxi tal como um grupo aciloxi alifático initíf ior (por exempío, acetoxx, propioniloxi, π outirxloxí, ou. isobutiriloxi) ou um grupo aralquiloxicarboniloxi (por exemplo, n~butoxi,

Eem que τ

benziloxicarboniloxi ou p-nitrobenziloxicarfòrixloxi >, um grupo alquil inferior sulfoniloxi tal como metanossulfoniloxi, etanossulfoniloxi, ou propanossulfoniloxi? um grupo arilsulfoniloxi tal como benzenossulfoniloxi ou :oluenossulfoniloxi;

Uíii y rupo terctríalquilo inferior sililoxi tal como trimetiIsililoxi ou -butildímstilsililoxi? um grupo mercapto? um grupo alquil inferior tio tal como metilfcio, etiltio, n-propiltio, ou isopropiltio? um grupo amino? ou um grupo acilamino alifático inferior tal como acetilamino, propioni lamino, π-buti ri lamino, ou isobutirilamino? e B é um grupo alquileno que pode ter substituintes trifluorometilo ou fenilo, tal como metileno, etileno, etilideno, trimetileno, propilideno, isopropi1ideno, tetremetileno, butilideno, pentametileno, penti1ideno, 2,2,2-trifluoroeti1ideno,

3,,3,3-trif luoropropilideno, ou benzilidenol ?

R’ - H, ou substituído por grupos substituintes previa mente revelados para outros derivados carbapenems, Mais especíύicciínents··₅ R* podc^· ser hidrogénio os oue.lgusr subsiituinio eni 1 diferente de hidrogénio revelada por exempla, na Pedido de 1 o

Patente Europeia No. 54.917 íver aí a definição de rí~ ou FF) ou na Patente U.S. Mo. 4.350.631= Substituintes de R* não-hidrogénio preTeriQos incluem < C-C) a 1 qu i 1 o, mais preferenc ia1men te, meti lo, fenilo e fenilo <0,-0^)· alqui lo» 0 substituinte R*^- não hidrogénio pode ter configuração ou u- ou {3-, e pretende-se que o presente invento inclua os isómeros individuais « e ís, assim como as suas misturas. Os compostos 1-substituída mais preferidos sao os que têm a configuração |3, especialmente os que têm o substitui in te β-me tilo?

R‘‘ é um átomo ds hidrogénios um de cadeia linear ou ramificada assim como pilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ou haloalquilo inferior tal como 2-iodostilo grupo alquilo inferior meti1o, etilo, n—oro— terc—butilo? um grupo , 2,2—dibromoetilo. ou

Cs

X ·.· χ\:·

2,2,2-tricloroetiIo? um grupo alcoxi inferior metilo tal como metoximetilo, etoximetilo, n-propoximetilo» isopropt n -·· bu to ximetilo, ou alifático inferior n ~bu t i r i1oximeti 1 o» isobutoximetilo? um grupo sciloximetilo tal como acetoximstilo, propioniloximetilo, isobutiri 1 ox imetiIo, ou piya 1 oi l oximeti 1 o? um g ru po • C a 1 c ox i inferi or) ca rboni 1 ox i e ti 1 o

-me ΐ oxi ca rboniloxietilo, l-etoxicarboniloxietilo, i-n-propoxicarhaniloxietilo, í-isopropoxicarboniloxietilo, 1-n-butoxicarboniloxietilo, ou 1 --isobu tox icsrhoni 1 oxieti lo?

um grupo araiquilo tal como benzilo» p-metoxibenzilo» o-nitrobenzilo.

qrupo benzidrilo? um qrupo ftalidilc :ra.merxlsxlilo ou i t X. i A 'hJ t* twiíll um g rupo sí1i1α ta1 como buti1dimeti1si 1i1o ou 2-trimeti1si1i1eti1o? O-r· 1 , um grupo slilico tal como alilo, 2—doro—2—propsnilo, 2—butenilo

3-metil-2-butenilo ou 2-cinamilo ou um catiao solúvel na âqua tal como o

CC.-C, 1 4 lítio, sódi< alquilo)?

potássio, amónio ou tetra alquil amónio qualquer grupo dissociávsl como aqui definido em grande deta1he?

X = Flúor, cloro, bromo, iodo, hidrogénio

Y = qualquer grupo de remoção de electrões como aqui definido com grande detalhe»

Na fórmula XVII» Y pode ser qualquer grupo de remoção como, mas não a ele limitado D S OS u π n n ip iq ig ia

-= —T-s — f ^x -~r-t 4. nrtr. «*· de electrões adequado tal 0

CO„H, CO„R ,16

SO„R

SOR'

C-R , SR l -NR ^iUR^{A 7}, CNR^1SR^1V

CN

F, Cl, Br, I,

CUR _nc_,í6

Na fórmula XVII, Q pode ser qualquer grupo dissociável normalmente utilizado neste tipo de reacção» Alguns exemplos <* 5 _v%,5 8 0 λ

R“^SO_. NR*^-* representativos sãos r, LI, Br, I 0R²ⁱ, OCOR^z1, 00R^2í, -DPCO) COPh).__4S (4-nitrofenil), -03CUOU e CN, -^¹ £?

-0PC O > COCC1_ > ^-OSO^Ph, -oso^- grupes alquile que pedem ser ds cadeia linear ou ramificada tende de 1~1® átomos de carbono; são preferidos grupos de 1-fa, mais preferidos de 1-4 átomos de carbono tal come metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo; grupo alquilo substituída com fenilo tal como benzilo, benzhidrilo CHCC,H,)„, 2-feniletilo; fenilo, opcionalmente substituído cor 1—3 substituintes independentemente seleccionados a partir de

Í “7 i Z | O ' < Q flúor, cloro, bromo, C,~C_T alquilo, SO.-,R ⁷ , CO^R*⁰, CONR*’^JRⁱ ‘em 1 ^3 ’! ç a *~* z. ‘ x que R“^!~-R~ sâ’o como snteriormente definidos.

kJ

Os carbapenems novos de acordo com o presente invent são produzidos de acordo com os seguintes esouemas de reacçãos

Esquema 1 x>

Passo 1

OCOCH, „22/\

M. LA

XIX

XVIII

R^SOH XXIY

DCC, DMAP

Bata

R^I3CH₂C0₂H XXI

Passo 2

H

XX

Passo

i /r¹⁷so₂r¹⁰

Passo -4

,7

XXV

XXIII

ff π gn ema 1 (Cont · )

• ndo XXVI1

•xo XXVI «ndo XXVII

HF n-Bu₄NF S 1 · p 8

•xo XXVIII

•xo XXIX •ndo XXXI

azetidinona de fórmula XX é formado contactando a acetoxiazetidínona

XVIII e o haleto de propargilo XIX com um metal M elementar na ·£ presença de ura ácido Lewis LA em que R* e R._, são como definidos anteriormente, e R*⁴ é Cl, Br ου I, M é Zn ou Mg com Zn sendo preferida, LA é um ácido Lewis adequado, tal como, mas não a ele limitado, cloreto de dietilaluminio? na presença de um solvente adequado tal como tetrahidrofursno, tolueno, éter dietílico ou dimetoxietano, sendo preferido tetrahidrofurano» Um excesso dos reagentes XIX, M e LA é preferido relativamente a XVIII, geralmente na proporção de 1,5sI,5s1,5s1, respectivamente» Concentrações de reaoção normalmente são mantidas na gama de ©,2 até 0,5 molar para o reagente (XVIII)»

A acetoxiazetidínona XVIII e haleto de propargilo XIX podem ser contactados, com Metal M s ácido Lewis LA numa gama de temperaturas que vão desde cerca de zero graus centígrados C0^oC) até cerca da temperatura ambiente C25°C>» A inclusão de ácido Lewis LA não é obrigatória para a formação de XX, no entanto, óptimos rendimentos de XX são obtidos quando a fase 1 ê executada na presença de ácido Lewis» Os tempos de contacto normalmente são na ordem de 2-12 horas e ds preferência 2-5 horas» 0 produto de reacção XX é isolado depois da sequência que inicialmente envolve a adição de um excesso de 2,5 molar de uma base aromática fraca tal como a piridina durante um período de 1 hora seguido de técnicas convencionais na técnica incluindo filtração, lavagem, cristalização, cromatografia e semelhantes» Rendimentos do produto XX estão na gama de 30 até 90% e de preferência 707»

Na fase 2 do Esquema 1, o azoto da propargilo azetidinona XX & alquilada com um ácido acético funcionalizado de Fórmula XXI, 0 produto XXII é formado co.m o contacto de XX e XXI

V com uma base adequada como.· mas não a sla limitada

bisítrimetilsilil)amida de lítio. hidreto de lítio ou hidreto de sódio num sistema solvente misturado apropriado tal como o éter dietílicos Ν,Ν-dimetiIformamida (DMF), toluenos DMF ou tetrahidrofuranos DMF, de preferência tetrahidrofuranos DMF» No reagente XXI, FF' pode ser, mas não está limitado, cloro, bromo, iodo, tolenossulfonilo, mas de preferência bromo»

Um excesso de reagentes XXI e a base relativa a XX geralmente é preferido na proporção de 1,2s3,25Í, respectivamente» As concentrações de reacção normalmente são mantidas na gama de 0,2 até ã,5 molar para o reagente de limite XX» Concentrações de reacção normalmente utilizadas são mantidas na gama de ®,2 até 0,5 molar para o reagente XX» 0 composto XX e XXI pode ser contactado com a base numa qama de temperaturas desde 0°C até temperatura ambiente azoto ou argon num s-ob atmosfera inerte (pressão ambiente) período de 2—18 horas, de preferência ut i;

produto de reacção XXII é isolado por técnicas convencionais na técnica incluindo lavagem com ácido mineral diluído, filtração, lavagem aquosa» cristalização» Os rendimentos de XXII são na gama de 30 até 80% e de preferência 60-70%.

Na fase 3 do Esquema í, o ácido XXII é esterifiçado para o éster XXIII por contacta XXII com um álcool XXIV, diciclahexilcarbodilmida (DCC) e 4—dimetilaminopíridina (DMAP) de acordo com o processo generalizado de A» Hassner Tatrahedron Le11., (1978) pg» 4475, em que R'-⁼ é definido como an teriormen tes Rendimentos do produto XXIII estão na gasia de 30—951» e de preferência 80-90%.

Na fase 4 do Esquema 1, o acetileno terminal XXIII ê e regioespeci ficamen te e estereoespecificamente invertido •í, ·-. ? - ? ί Ο ^Λ

sulfona	iodoviniIo	XXV em que	--5/¼ q 7	são definidos anterior—
mente. 0	modo de reacção para >	ρ Γ £? p«3i ί'” Η P* O	composto de fórmula XXV
segue o	que está	descrita em	W» Truce	et. al. J. Orq» Chem»

<1971) Vol. : et. al. Chem, , Ο O . XO, i.„- |j

Lett. (1987) pp dd. 172/-31 e também o de T. Kobayashi . 1209-1212. Rendimentos do produto

XXV estão na gama de 20 até títíX e de preferência 70—B0%.

iMa fass 5 do Esquema 1, os com postos da Fórmula XXV são contactados com uma base apropriada num solvente adequado a temperaturas de -i00*C até temperatura ambiente» Enquanto qualquer temperatura adequada pode ser empregue é preferível utilizar temperaturas de -100° até -7Θ° para eliminar a decomposição indesejável. A reacção de Michael adição-eliminação resultante produz carbapenems XXVI ε XXVII.

Bases adequadas que podem ser empregues- na fase geralmente são as não-aquosas e compreendem as seguintes?

diisopropilamida de lítio bis(trimetilsilil)amida de lítio bis<trimetiIsi1i1)amida de sódio bisítrimetilsilil)amida de potássio t—butoxido de potássio brometo de magnésio dieti lamino brometo de msqnés-io diisopropilamino dietilamida de lítio reagentes Brignard tais como outro alquilo (primário, secundário e terciário) haletos de magnésio anileto N-mstil de lítio brometo de magnésio anilino metilo piperideto de lítio, sódio ou potássio naftaleneto de lítio, sódio ou potássio

isopropoxido de lítio, sódio ou potássio

- sais alcalino de sulfóxido de dimetilo

- í,8-d iazabic ic1oC5,4,03undec-7-eno C DBU)

- 1,5~diazabicicloC4,3,03non“5~eno CDBN)

- alquil lítios tais como por exemplo alquilo primária, dário ou terciário de lítio; n-butilo lítio, sec-butilo terc-butil lítio

- hidreto de lítio, sódio ou potássio secu

Outras bases fortes que podem ser adequadamente empr guss são reveladas em “Modern Synthetic Reactions po? W,A« Benjamin, Inc», Menlo Park, Califórnia, 1972»

Solventes adequados que podem mente solventes apróticos anidros tal 1xmitadosx te tra hi d ro fur an o éter* ciietilitZO dimemtoxietano C DME) dimeti1formami da C DMF)

N, N--d i me t i 1 ac e tam ida C DMA)

Ν,Ν-dimetil pirrolidinona CDMP)

1,4-dioxano acetonitrilo etilacetato hexanos, pentano, heptano, ciclohexano solvente pode ser empr para solubilizar a alilazetidinona de XXV na gama de 0,05 até 2,0 mola cristalização de Michael adição-eli utilizada uma concentração de 0,15 er empregues são como, mas não egue em quantidades X XV b Sera1mente, as r são utilizadas na minação, sendo de p até 0,5 molar» el efectiv soluçõ reacção refer?nc

A alilazetidinona da fase 5 do Esquema 1 pode ser contactada com uf

Oãíííã de 1,1 ate BuUlVdlenttfS de Uiud base adequada de preferência 1,3 equivalentes de bisCtrimetilsilil)· durante períodos de de preferência 0,75 amida de lítio a uma temperatura adequada tempo na gama de desde 0,1 até 3,0 horas, horas sob uma atmosfera inerte de argon ou azoto.

Os produtos de reacção XXVI e XXVII são isolados depois da sequência da adição de 2-5 equivalentes de um ácido fraco cuja actividade está na gama de pH=4-5 tal como um ácido acético ou uma solução aquosa de fosfato de dihidrogénío de potássio seguida de um equilíbrio a uma temperatura de 0°C e depois por técnicas convencionais na arte incluindo a lavagem, cristalização ou cromatografia, Rendimentos combinados de produtos XXVI e XXVII estão na gama de 10 até 70%.

é também um objectivo deste invento um método para conversão do exo—carfaapenem XXVI contactar o sxo-isómero XXVI com solvente adequado numa temperatura endo-isómero XXVII por uma qaisa de uma base amina terciária num na gama de 0*C até 40°C dá □ 3 té 24 ΚοΓ’ίΗ zS« :e?mpo

Aminas adequadas incluem trietilamina, díisobutilamina, 1,3~diazabicicloC5,4,03undec-7-eno com a preferível tíiisopropiletilamina.

Solventes adequados incluem os anteriormente revelados parai a ciclização de XXV sendo preferido o cloreto de metileno» 0 substracto XXVI é normalmente contactado com um excesso de amina

2-4 molar em suficiente solvente para trazer a sua concentração para 0,1-1,0 molar sendo a. concentração de 0,3 molar muito favorável. A isolação do produto segue as técnicas convencionais na técnica incluindo a lavagem com uma solução ácida aquosa tal

como fosfato de dihidroqênio potássio, cromatografia e semelhantes» Os rendimentos do produto XXVII estão na gama de 70-95%«

Nas Fórmulas XXVI e XXVII, R^J i n d e pen den temente seleccionado a partir da lista mostrada anteriormente. De prefe•i réncia k é í — ít— butildimetil)sililoxietilo, l—(trimetii?sxlxloxietilo, 1-(aliloxicarboniloxi)etilo ou 1-C benziloxicarboniloxi)etilo. A remoção destes tipos de grupos de protecção pode ser conseguida por qualquer número de processos convencionais tal como hidrólise ácida para grupos baseados em si lilo e redução catalítica para os outros dois que são membros dos grupos de protecção baseados em carbonato»

Na fase 7 do Esquema 1, o grupo preferidos l-<t-toutildimetilIsiloxietilo do exo-carbapenem XXVI é hidrolizado para o exo-cartaapenem 1-hidroxietilo XXVIII por via de um processo normalizado na técnica que impõe o contacto XXVI com o fluoreto de hidrogénio em solvente acetonitrilo de acordo com o processo geral de R» F» Newton et» al» Tetraheriron Lett»« (1979) no» 41, pp» 3981-3982» Os rendimentos do produto para esta fase estão na gama de desde 40-807 sendo preferido com 60-707»

Igualmente, o grupo preferido l-ít-buti ldimet.i.1 ísililoxi do endo—carbapenem XXVII é hidrolizado na fase 8 do Esquema 1 para o endo-carbapenem 1-hidroxietilo XXX por via de um processo normalizado hidrolítico de fluoreto de tetra-n-butilamónio para a técnica de acordo com Guthikonda et» al», -3 „ Med. Chem» (1987) Vol» 30, pp» 871-880» Rendimentos do produto neste processo estão na gama de 25-557« έ apreciado que só o último processo hidrolítico (fluoreto tetra-n-butilamónio) produz endo—XXX a partir de endo XXVII» Se o método de fluoreto de hidrogénio fosse empregue na fase 8, só produziria produtos de decomposição» D processo fluoreto tetra-n-butilamónio é satisfatória para a fase 7 assim

como para a fase 8 mas não tão favorável para a fa método fluoreto de hidrogénio.

UUtifU

Na fase 9 do Esquema í, endoXXX é formado a partir de com uma amina terciáexo-XXVl1 I por contacto do exo—carbapenem G·' ria. 0 método e rendimentos isolados do produto XXX são muito semelhantes com uma pequena variação da fase 6 do Esquema í an teriormen te desc ri ta =

A formação seguinte dos desejados carhapenems de fórmula geral exo-XXVIII e endo-XXX,

R’~’ destes intermediários pode ser o grupo protector carboxilo opu Xtjí »a λ jtíír! í’cs

-ssioviaí por processos convencionais tais como solvolise, redução química ou hidrogenação. Onde for utilizado um grupo protector tal como p-nitrobenzilo, benzilo ou benzihidrilo o_ qual pode ser removido por hidrogenação catalítica, os intermediários XXVIII ou XXX num solvente adequado tal como dioxano-água-etanol, tetrahidrofurano-éter dietílico-tampão, tetrahidrofurano—fosfato de hidrogénio dipotássio aquoso-isopropanol ou semelhantes podem ser tratados sob uma pressão de hidrogénio de desde í -a 4 atmosferas na presença de um catalisador de hidrogenação tal como paládio sobre carvão, hidróxido de paládio, óxido de platina ou semelhantes a uma temperatura desde 0'⁵C até 40^C’C ou desde cerca de @_?2 até 4 horas. Brupos de protecção tal como 2,2,2-tricloroetilo podem ser removidos por redução de zinco suave. 0 grupo protector aliIo pode ser removido utilizando um catalisador compreendendo uma mistura de um composto de paládio e trifenilfosfina num solvente aprótico adequado tal como tetrahidrofurano, cloreto de metileno ou. éter dietilico» Igualmente, outros grupos protector carboxilo convencionais podem ser removidos por métodos conhecidos dos técnicos»

/ζΛendocomo “XXX onde Ft‘ è um éster hidrolizável fisiológicamsnt© tal acetoximetilo, pivaloiloximetilo, metoximetiio, etc., pode ser administrado directamente no hospedeiro sem desbloquear desde que tais ésteres sejam hidro!isados lógicas» vivo sob condições fisio:iX e endo-XXXI podem de acordo com as fases 9 e 1© do que R^,tv é definido como anterior— protector carboxilo, o método de

Deste modo, o-~. uarbapenems exo ser preparados separadamente Esquema 1 respectivamente, em mente» Dependendo do grupo desprotecção, como anteriormente descrito, pode variar

Ps isolação do produto -a partir da fase de desprotecção varia de novo baseado no método utilizado mas todos os métodos utilizados nesta transformação seguem técnicas convencionais na técnica incluindo a cromatografia s liofilização» Os rendimentos do produto de exo-XXIX ou endo-XXXI variam na gama de 10-80% com de preferência 50~60%»

A variação do Esquema I permite a preparação de outros carbapenems de acordo com o presente invento e estas preparações sequem no Esouema 2»

Passo jlÁ«z?nV;a

Passo 2

TM/CO/r’^sOH

Ox 'VÃ Ã

XXX I I

Passo 7

NBS AgNO j

CuX

^!w¥ //-Ηγ·

C0₂R³ XXX I I I o

XXXVI II

* 2 / / L 1 X

Passo 2

CuX

XL

esquema 2 (continuação) ci-c-nr”r”

Pd catalítico

Passo 3

St«p 3

Passo 4

S t · p 4

II

C I CNR^leR“

Pd catalítico

CuX ui

XL I

Passo 11 'L I X ·

, 18„t 9

XLI I ema 2 (continuação?

C I c-or”

II pd Catalítico

Passo 6

XL I I I

XL I V

Na fase i do Esquema 2, o éster azetidinona propargílico XXIII, cuja síntese foi discutida anteriormente como relevante ao Esauema i, è convertido no éster acetilénico XXXII, em que R ri .-,16 e ri sao como anteriorniente derinidos.

ester acetilénico XXXII é formado com o contacto do acetileno terminal XXIII com um catalisador de um metal de transição TM tal como dicloreto de paládio, diacetato de paládio, bisCtrifluoroacetato) de paládio ou dicloreto de níquel sendo preferido o dicloreto de paládio» Quantidades des- catalisador utilizado na Fase i variam desde i mole porcento até 10 mole porcento baseado no acetileno XXIII terminal« Um oxidante Ox é empregue para conduzir o ciclo catalítico» Oxidantss típicos são sais de cobre anidros tal como acetato de cobre íll ), cloreto de cobre (II), etc. sendo preferido o cloreto de cobre II» 0 oxidante normalmente & adicionado em quantidades de 1,5 até 3,5 equivalentes baseados em XXIII sendo preferidos 2,0 equivalentes.. A fase 1 do Esquema 2 é conduzida num solvente alcoólico, R“°OH₉ o que também serve como reagente.

A gama de concentrações- de substrato desde 0,05 até 5 molar com 16 preferência por 0₉1 ate í molar. Se o álcool R OH ê sólido, um co-sol vente- inerte pode ssr utilizado enquanto se mantém as concentrações desejadas» Co-solventes adequados são tstrahidrofurano, acetonitrilo, éter dietílico, etc» A reacção é efectuada na presença de um tampão adequado tal como acetato de sódio na gama de í,5 até 3,5 equivalentes baseados no acetileno de partida» A reacção é melhor efectuada numa solução saturada de monóxido de carbono e sob 1 atmosfera de monóxido de carbono» Pressões elevadas de monóxido de carbono podem ser utilizadas mas sem uma vantagem real» Os tempos de reacção variam desde 0,5 até 10 horas sendo típico com 1-3 horas» A isolação do produto segue técnicas convencionais na técnica incluindo a lavagem, filtração, cristalização ou cromatoqrafia» Os rendimentos do

-oouto variam no

R^iWOH e estão na gama ds 20 até tí5% sendo de preferência 50—70%. Este processo tem sido efectuada com acetilenos terminais não lêtrahedron_____Lsth relatados, de acordo com J.Tsuji et» al», (1980) vol» 21» ρρ. 849-51. Outros métodos para converter o acetileno terminal num éster acstilénico são comuns na técnica» ± preferido o método descrito anteriormente»

Na fase 2 do Esquema 2, a azetidinona i-bromoacetilénica XXXIII ê formada por contacto de azetidinona terminal XXIII com um reagente de bromoção adequado» Vários métodos existem na •técnica para a conversão de acetileno terminal num 1-bromoacetileno e muitos dos quais são descritos em L« Brandsma Preparative Acetylenic Chemistry 2ã edição» Elsevier 1988, Capitulo VIII. 0 método preferido envolve o contacto de -acetileno terminal XXIII com n-bromossuccinimida CNBS? na presença de um catalisador de sal de prata tal como nitrato de prata num solvente aprótico adequado tal como acetona» 0 método é semelhante ao descrito em H» Hofmsister st» al», Anq. Chsm» Int» £d» Enql» <19841 Vai» 23, pp 727-8»

Na fase 3 do Esquema 2, o éster azetidinona propargílica XXIII é convertido numa tioamida acetilénica XXXIV fazenda contactar XXIII com um cloreto cie tiocarbamoilo adequado» em que } 8 1 P

R^J”'' e são anteriormente definidos, na presença de um catalisador adequado, tal como dicloreto hisCtrifenxlfosfina/paládio, e co-cataiisador de sal de cobre ÍI) tal como iodeto de cobre (15 num solvente tal como acetonitrilo» Uma tal transformação especialmente na fase 3 é comum na técnica e o processo descrito em K» Hartke, et. al«, Tetrahedron Lefct» ¢1989) Vol» 30, no» 9, pp.1073-1076 fornece o processo preferido»

A isolação do produto na fase 3 do Esquema 2 seque as técnicas convencionais na técnica incluindo a lavagem» filtração, cristalização ou cromatografia» 0 rendimento do produto está na gama de 40-85%.

Por técnicas semelhantes que são executadas na fase 3, será apreciado que pela substituição de um cloreto de carbamoilo adequado de fórmula C1-C0NR 18_r19 podem ser obtidas amidas acetilénicas por via deste processo» Deste modo, a Fass 4 do Esquema 2 mostra a conversão de acetileno terminal XXIII na amida acetilênica correspondente XXXV» Um produto semelhante produzido como

XXXIV são realizados para XXXV, A metodologia do Esquema 2 descrita nas fases 3 e 4 pode ser adicionalmente extendida para a preparação de tionoèster XXXVI, a partir da azetidincna acetilênica terminal XXIII mostrada na fase 5, Esquema 2» Ditioésteres

XXXVII, semelhantemente, pode ser preparada na fase 6= Em ambas as fases 5 e 6, o acetileno XXIII, quando em contacto com clors•i A tos ds tiocarboniio de fórmula Cl~UçS)OR~ ou cloretos ditiacarbonilos de fórmula Cl-CCSJSFC^ sob condições de reacção catalítica da rase 3 produz ésteres XXXVI e XXXVII respectivamente» Ds rendimentos variam desde 10 até 737 para estes produtos.

Na Fase 7 do Esquema 2, o diéster acetilénico XXXII é convertido no dihaloêstsr XXXVIII fazendo contactar XXXII com um reagente halogenante adequado, em que . X' ê definido como cloro, bromo e iodo, A técnica oferece vários métodos de halogenação de acetileno, muitos dos quais são úteis para a transformação da Fase 7 e estes encontram-se em S=Patai (ed»> The Chenistry of Carbon-Caron Triple bond” Parte í, d» Wiley, 1978, pp» 320-327» 0 método preferido para a Fase 7 requer o contacto de acetileno XXXII com haleto de cobre (II) anidro e haleto de litio tal como o par cloreto de cobre <II5, cloreto tíe lítio ou o par brometo de cobre CII), brometo de lítio num solvente adequado tal como acetonitrilo sob uma atmosfera* inerte tal como ârgon numa gama de temperatura de 25° atê 100° de preferência 80°C para um período de tempo na gama de desde Γ--16 horas, sendo normalmente preferidas 6—8 horas» 0 método descrito anteriormente é o mesmo descrito para a halogenação de acetilenos não relatados como descrito por £

Usmura et. al, J. uhem. óoc. Uhem. Uommun. (1975) ρρ. 925--6, A isolação do produto utiliza técnicas convencionais na técnica incluindo a filtração, lavagem e cromatografia» Os rendimentos do produto estão numa gama de 50—90%.

Na	Fase Θ	do	Esquema 2, o	cianoacetileno XXXIX	é
formado por	contacto	de	bromoacetileno	XXXIII com cianeto	de
cobre iI) e	brometo	de	lítio num solvente adequado tal como

acetonitrilo, éter dietílico ou tetrahidrofurano, sendo o tetrahidrofurano preferido. A técnica oferece vários exemplos de t-bromoacetilenos formando nitrilos acetilènicos» Exemplos de tais métodos que também seriam responsáveis pela conversão na rase 8 estão anotados em L. Brandsma em Freparative Acetylenic Chemistry Elseiver, 1988, Capitulo 8» 0 método preferido e a isolação do produto descritos anteriormente encontram-se nesta referência, pp. 229-230» Os rendimentos do produto variam de 45-857=

Na Fase 9, Esquema 2, o cianoacetileno XXXIX é convertido em XL. por contacto de XXXÍX com os reagentes anteriormente mencionados s nas condições descritas em detalhe na Fase 7, Esquema 2» Os rendimentos do produto díhalonitrilo XL variam ds 55 até 90Z» >

De facto, as transformações descritas em detalhe para as Fases 7 s 9 do Esquema 2 podem ser repetidas nas Fases 9a, 10, lí, 12 e 13 do Esquema 2 sendo objectivo essencial em cada caso produzir a í,2-d.ihalosubstituição modelo a partir de material de partida acetilénico. 0 processo de halogenação descrito é em geral para os compostos acetilènicos compreendidos no Esquema 2» Deste modo, os produtos dihalo XL-XLIV são isolados por via de técnicas convencionais na técnica s os seus rendimentos variam desde 2® até 85%.

.·*<

X'

A preparação de outros 2-alquil---3---carboxi--carhauefiems substituídos está ligada à variação da síntese geral dos Esquemas í e 2. No Esquema 3, uma via sintética utiliza a propargilo asetidinona XXII, preparada como se mostra no Esquema 1 , como o ponto de partida para a síntese dos csrbspeneiss de Fórmula geral l em que Y é COE^'.

Na Fase 1 do Esquema 3, o álcool propargílieo XLV é formado a partir de XXII por via da sequência do tratamento de XXII com dois equivalentes de uma base forte adequada tal como tetr-ahidrofurano sob uma atmosfera inerte tal como argon a uma temperatura na gama de -80 até 0*C de preferência -78*8. Geralmente.: a quantidade do solvente utilizada é suficiente para efectuar a solubilização do ácido XXII com uma gama de concentração final de 0,85 até 2 molar aceitável, de preferência uma concentração de ô,í até 0,,3 molar. Seguindo o tratamento da base forte, um aldeído E”‘COH adequado è feito contactar com uma base previamente tratada XXII., em que R' é definido como anstriormsnfce,. A quantidade de aldeído varia de desde cerca de 1 até 5 equivalentes baseados em XXII sendo preferidos 1,2-3 equivalentes. Os tempos de contacto de aldeíido com a base tratada XXII variam entre 8,5 até 5 horas de preferência 2-3 horas enquanto que a temperatura de reacção é deixada variar entre -80 até 20*0 sendo preferida uma variação de -~80°até 0*C. A reacção é completada. pela adição de cerca de 2 até 10 equivalentes de ácido fraco adequado, de preferência 2-5 equivalentes de ácido acético., à reacção. A isolação do produto utiliza técnicas comuns à técnica incluindo lavagem e cromatografia. Os rendimentos do produto XLV variam numa gama de 20 até 85% dependendo da natureza do aldeído utilizado, de preferência numa gama de 50-85%.

ÃI...V .1

Na Fase 2 do Esquema 3, o ácido XLV é esterificado para por qualquer número de processos conhecidos comuns à técnica» De preferência o processe geral descrito no Esquema 1 Fase 3 é aqui empregue em que R' é como an teriormen te definido»

Na Fase 3 do Esquema 3, o álcool secundário XLVI é oxidado na cetona XLVII correspondente» A oxidação de alcóois propargílicos em cetonas propargílicas é comum na técnica com um vasto número de métodos disponíveis» Muitos destes métodos são aceitáveis para a transformação na Fase 3 tal como o clorocromato de piridinio em cloreto de metileno, permanganato de bário em cloreto de metileno e dióxido de manganésio em clorofórmio» Preferível na Fase 3é o eloreromato de piridinio (PPG) em cloreto de metileno. Uma solução de cloreto de metileno contendo XLVI numa concentração de cerca de 0,05 até 3 molar, de preferência ®,2 molar até i molar ê feita contactar com cerca de 1,2 até 5 molar equivalentes de PPG, de preferência 2 a 3 equivalentes numa temperatura de cerca de até â temperatura ambiente, de preferência à temperatura ambiente» durante um período na gama de 1-24 horas, de preferência 1~4 horas, A isolação do produto utiliza técnicas comuns na técnica incluindo a filtração, lavagem e cromatografia» Ds rendimentos dos produtos de XLVII variam desde 3$ até 90%, de preferência és© a 90%.

Na Fase 4 do Esquema 3, a tiicloro cetona não saturada XLVIII è formada por fazendo contactar XLVII com reagentes idênticos e condições de reacção descritas em detalhe no Esquema 2 - Fases 7, 9-Í3, Rendimentos do produto de XLVI II estão rsa gama de 30 até 7©%„

Es-OU.ssns 3

Fase 1

1) Ba»»

2) R^,7CHO

⁷frfe.se' 3

PCC

X LV I I I r³oh dcc/dmàp

a alilazstidinana XLÍX tetra™

No Esquema 4 - Fa.se 1, substituída sofre uma reacção de riiohael adição-sl iminsção intermo1acular eom um nucleófilo G para formar L em qus Q» R¹» R“, R'“’, X' e V são definidos ariteriormente,, 0 composto L & preparado quando o composto dihalo XLÍX é feito contactar com um nueleófilo Q adequada num solvente adequado» tal como, mas não a ele limitado, acetona, acetonitrilo, dimetoxietano, dimetilfor-mamida, metanol, stanol, piridina numa gama de temperaturas de cerca de @^Q até S@°C, tíe preferência 20°C até S0*C e numa gama de período da tempo abrangendo desde í~24 horas dependendo da natureza de X' e Q, A reacção descrita anteriormente não é crucial ã reacção subsequente, a qual consiste no fecho do anel para formar o carbapenem.

EhjQU.ixMiiS 4

Passo 2

Saia

L I I

(E)-axo LIII

(Z)-axo LIV

Δ¹ -ando

A Fase 1 do Esquema 4 ê opcional para fins de substituição de X' com um grupo Q que tem melhor propensão de grupo dissociâvel sobre X'. é reconhecido pelos familiarizados com a técnica que as reacçSíes de adição-eliminação, chave do invento aqui descrito, podem ser melhoradas através de escolha criteriosa do grupo dissociâvel B„ Este melhoramento pode ser ele próprio manifestado como rendimentos melhorados de carbapenems, menor decomposição de Composto L e tempos de reacção menores ou mais aconselháveis. Esta observação empírica é descrita em detalhe para sistemas mais simples eni J» March, “Advanced Organic Chemistry, J. Wiley, Terceira ediçãp, Í9S5, pp.295-296. Deste modo, é a finalidade da Fase í preparar um composto de Fórmula L a partir de XL.IX que possui óptima rsactivida.de na. reacção de Michael de adição-eliminação que forma o 2-alquil“3~carbo?ii~carbapenem substituído.

Na Fase 2 do Esquema 4, o composto L έ feito contactar com uma base apropriada num solvente adequado a temperatura de --•i@0*C até temperatura ambiente. Enquanto qualquer temperatura adequada pode ser empregue, é preferível utilizar temperaturas de ate'-40* até eliminar a decomposição não desejada» A resultante reacção de Michael deadição~eliminação produz carbapenems LI até LV em quantidades que variam» Os factores que controlam a relação relativa de produtos de carbapenem L1I-LV no fecho do anel na Fase 2 inclui, mas não estão inteiramente a ele confinados, aspectos estruturais tais como Y e X', tempo de reacção, temperatura ds reacção» concentração da base e a quantidade de excesso da base»

Bases adequadas que podam ser empregues na Fase 2 geralmente são não aquosas e estão descritas anteriormente para o Esquema 1 -Fase 5» Da mesma maneira, solventes adequados que podem ser empregues são geralmente anidros, solventes apróticos s são pormenorizados anteriormente no Esquema 1-Fase 5» solvente pode ser empregue em quantidades efectivas para dissolver o composto L. Beralmente, as soluções de L na concentração estão numa gama de 0,05 até 2..0 molar são utilizados na Fase 2 do Esquema 4. De preferência, uma concentração de 0,15 até 0/5 molar»

A alilazetidinona pode ser feita contactar com uma gama de í ₅. i até 3 equivalentes de um-a base adequada definida anteriormente de preferência 1,3 equivalentes ou bisCtrimetilsililíamida de lítio a uma temperatura adequada por períodos de tempo abrangendo desde ®,í até 3»0 horas, de preferência 0,75 horas sob uma atmosfera inerte de argon ou azoto»

Os produtos de reacção LII-LV são isolados seguindo a sequência de adição ds 2-5 equivalentes de um ácido fraco cuja activida.de está na gama de pH=4—5 tal como o ácido acético ou uma solução aquosa de fosfato dihidrogénio de potássio seguida de um equilíbrio a temperaturas até 0*C e depois por técnicas convencionais na. técnica incluindo a lavagem, cristalização ou croma to™ grafia» Produções combinadas dos produtos LI7.---1.7 está na gama de 10 até 70*4, é também um objectivo deste invento um método para a conversão de isómeros DELTA^-endo LII, CEl-exo LX1I e CZ)-exo LIV em isómero DELTA'—endo LV» Isto é mostrado no Esquema 5»

-49Esquema 5

R²

co₂r³

Δ’ -»ndo LII

Fazendo contactar o isófiiero DELTA-endo LU e/ou os isómeros exo LIII e LIV com uma base amina terciária adequada num solvente adequado numa gama de temperaturas de -70° até 4®*C obtém-se o isémero endo LV num tempo da ordem de 0,25 a 24 horas, com -7Θ até -20° C preferidas durante um período de tempo de 0,25 atê 0,75 horas»

Aminas adequadas incluem trietilamina» diisobutileti1amina, i,8»diazabicicIoC5,4,03undsc-7-eno (DBU) ou 1,5-diazabi010 1014,3,,03000-5--000 CDBN) com preferência de DBU» >

Solventes adequados incluem cloreto de metileno, tstrahidrofurano, acetonitrilo, dimetoxietano, acetona com preferência de cloreto de metileno»

Us isómeros DELTA'-endo LIl e/ou os isómeros exo LI II e LIV são feitos contactar com excesso ds amina Ο,Ι-ί,Β molar de preferência excesso 0,9 molar em solvente suficiente para trazer a sua concentração para ®_si-l,® molar de preferência para ®,3 molar» A isolação do produto seque técnicas convencionai:;; na técnica incluindo lavagem coo; uma solução de ácido aquoso tal como dihidrogenofosfato de potássio, cromatoqrafia e semelhantes» Produções do produto LV variam na gama ds 10-95%»

No esquema ó, o composto com a fórmula LVI representa formas isomêricas exo CE) e CZ) juntamente com o isómero endo LV onde R^x é aqui definida anterionaents. De preferência RF' é í-<i-tautildimetil)siloxietilo, 1-í trimetil)siloxietilo, i-íaliloxicarboniloxi)etilo ou í-íbenziloxicarboniloxiletilo» A remoção destes tipos de grupos de protecção nas Fases í e 2 do Esquema é podem ser conseguidas por qualquer número de processos convencionais tal como hidrólise ácida; para, os grupos baseados em sililo s a redução catalítica para os outros dois os quais são membros dos grupos protector baseado am carbonato. Estes processos de desprotecção comunmente utilizados são bem conhecidos na técnica estão tratados na referância, n Greene “Protective Oroups in Organic Syntesis J. Wiley, 1981, pp. 14-71.

Esquema 6

(E) ond (Z) ixo LV I

Pas-so 1

P.as^o 2

Passo 3 ¹¹

Passo 4 ''

1X0 L1X

& isolação do produto neste prooesso de desprotecção nas; fases 1 ou 2 do Esquema 6 è semelhante e emprega técnicas convencionais comuns à técnica tal como lavagem, filtração s cromatografia. Os rendimentos do produto de exo LVII da Fase i ou endo LVIII na Fase 2 variam desde 2® até 85%.,

Seguindo a formação dos earfospenems desejados de fórmula geral exo-LVII e endo-LVIII, o grupo protector csrboxilo R'‘ destes intermediários pode ser opcionalmente removido por processos convencionais tal como solvolise, redução química ou hidrogensção. Onde é utilizado um grupo de protecção tal como ρ-nitrotaenzilo, benzilo ou benzidrilo, pode ser removido por hidrogsnsção catalítica. Intermediários LVII e LVIII, num solvente adequado tal como dioxano-água-etanol, tetrahidrofurano-éter distílico-tampão, tetrahidrofurano-fosfato de hidrogénio dipotássio aquoso-isopropanol ou semelhantes podem ser tratados sob pressão de hidrogénio de desde í até 4 atmosferas na presença de um catalisador ds hidrogenação tal como paládio ou carvão, hidróxido de paládio, óxido de platina ou semelhantes a temperaturas desde até 4®°C desde cerca de ©,2 até 4 horas. Grupos de protecção tai couto 2,2,2-tricloroetilo podem ser removidos por redução suave de zinco, 0 grupo protector alilo pode ser removido utilizando um catalisador compreendendo unta mistura um composto de paládio e trifenilfosfina num solvente aprótico adequada tal como tetrahidrofura.no, cloreto de metileno ou éter dietílico. Semslbantemente, outros grupos protector earboxilo convencionais podem ser removidos por métodos conhecidos dos técnicos.

Finalsnenta, compostos de fórmula exo-LVII e endo-LVIII em que R-^> é um éster hidrolizável fisiológicamente tal como aeetoximsfcilo, pivaloiloximetilo, metoximetilo, etc-, jsodem ser administrados directamente ao hospedeiro sem desbloquear desde

que tais ésteres são hidrolizados in vitro na presença de esterase adicionada ou in vivo sob condições fisiológicas»

Deste modo, carbapenems exo-LIX e endo-LX podem ser separadaments preparados ds acordo com as,Fases 3 s 4 respectivamente, em que R e definido como anterioroienie,, Dependendo do grupo carboxilo de protecção, o método de desprotecção, como anteriormente descrito, poderá variar» A isolação do produto da fase de desprotecção também varia, baseado no método utilizado, mas todos os métodos utilizados nesta transformação seguem as técnicas convencionais na técnica incluindo a cromatografia e liofilização» Ds rendimentos do produto de sxo-LIX variam na gama de 2v até 70% e os rendimentos de endo-LX variam desde 10 até 60%.

Será apreciado que certos produtos dentro do âmbito da fórmula L.XI

LX I pode ser formada como isómeros ópticos assim como suas misturas epimèricas» Prefcende-se que o presente invento inclua dentro do seu -âmbito todos os referidos isómeros ópticos e mistura epiméricas» Por exemplo, quando o 6-suhsfcituín te em LXT. é

1--Í t-butildimetil )siloxietilo, tal substituinte pode estar ou na configuração R ou em 3 sendo preferido com s configuração R, Da mesma maneira, a configuração do núcleo carbapsnem pode ser de 5R ou 53 e &R ou &S com 5R, sendo 63 a configuração preferida.

A Actividade In Vitro

Descobriu-se que amostras dos compostos carbapenem preparadas neste invento depois da solução na água e diluição com Nutriente Broth exibem as seguintes Concentrações Mínimas Inibidoras (M.I.C.) em microgramas/ml versus os microorganismos indicados como determinado por incubação durante a noite a 37*C por diluição em tubo (Quadro í).

Guadro i _ ,<

Actividade antibacteriana in vitro de derivados carbapenem

Ce rba p e nem

ExsmpI· 41

Orgen I »m'í

Ee(l) £«(2) SA(l) SA(2) SM EntC

MIC me g/mI

I I 0.0* 0.0* 32 B4

Cl co₂ch,

Exempla 44

1 0.01 O.Ot 32 32

12* 12* «4 14 12* 12*

E*(1) - E. eell ATCC 25(22; Ee(2) - E. eell ATCC 35215; SA(1 j - Staph. ourem ATCC 2*213;

SA(2) - Staph. aureu» ACCC 25123;

SM - Ser. marceeteee; Ent C — Ent. cleacee

Uma amostra de carbaoenems testada sír combinação com psn aetividade antibacteriana s p r ο ρ r i e d a d es an t i β -1 a c t a m a (Quadro 2)» nerg e d na Piperacillin. U aumento da Ξ·-tiÍ.(2-5 *h<5 L*1V·~* ^;s c-3r^f-spsrHiíiTíS r':E^:S'LE? xnvsnto

QUADRO 2

Actividade Anti-Bacteriana in vitro da

Quando os compostos são empregues para a utilização anterior eles podem ser combinados com um ou mais veículos farmaoeuticamente aceitáveis, por exemplo, solventes, diluentes e semelhantes, e podem ser administrados parenteralmente na forma de soluçSes estéreis injectáveis ou suspensões contendo desde cerca ds 0,05 até 57 de agente de suspensão num meio isotónico. Tais preparações farmacêuticas podem conter, por exemplo, desde cerca ds 0,05 até cerca de 907 do ingrediente activo em combinação com o veículo, mais usualmente entre 57 e 607 por peso»

A dosagem efectiva do ingrediente activo empregue pode variar dependendo do composto particular empregue, do modo de administração e da severidade da ocndição a ser tratada. No entanto, em geral, resultados satisfetários são obtidos quando os compostos do invento são administrados numa dosagem diária de desde cerca de 2 até cerca de 100 mg/Ko do peso do animal, de preferência dado em doses de duas a quatro vezes por dia. Para os mamíferos maiores, a dosagem diária total é de desde cerca de 100 até cerca de 750 mg, de preferência desde cerce de 10® até 500 mg» As formas de dosagem adequadas para uso interno compreendem desde cerca de 100 até 750 mg de composto activo em mistura íntima com um veiculo liquido farmaoeuticamente aceitável. Este regímen pode ser ajustado p-ara fornecer uma óptima resposta terapêutica. Por exemplo várias doses divididas podem ser administradas diáriamente ou a dose pode ser proporcionalmente reduzida como è indicado por exigências da situaçóa terapêutica. Uma vantagem evidente prática é que estes compostos activos podem ser administrados por vias intravenosa, intramuscular, ou subcutânea. Veículos líquidos incluem água estéril, polietileno glicois, surfactant.es não—tónicos e óleos comestíveis tais como óleos de milho, amendoim e sésamo, conforme forem apropriados á natureza do ingrediente activo e da forma particular da administração desejada. Adjuvantes hah-itualmente empregues na preparação tís composições farmacêuticas podem ser vantajosamente incluídos, tais oomo agentes corantes, agentes conservantes, e antioxidsntss, por exemplo, vitamina E, ácido ascórbico, BHT e BHA»

Estes compostos activos podem também ser administrados parenterslmente ou ir?traperitonealmente» As soluções ou suspensões destes compostos activos podem ser preparados em água adequadamente misturada com um surfacbante tal como hidroxipropilcsllose» As dispersões também podem ser preparadas em glicerol, polietileno glicois líquidos, e suas misturas em óleos. Sob condições habituais de armazenagem e utilização, estas preparações contêm um conservante para evitar o crescimento de microorganismos» As formas farmacêuticas adequadas para uso de injseção inclui soluções aquosas estéreis ou dispersões e qós estéreis para a preparação extemporânea de soluções estéreis injectáveis ou dispersões» Em todos os casos, a forma tem de ser estéril e tem de ser fluída para permitir que seja facilmente injectável através de uma seringa» Tem de ser estável sob condições de manufactura e armazenagem e tem de ser preservada contra a acção de contaminação de microorganismos tais como bactérias e fungos» □ veiculo pode ser um solvente ou um meio de dispersão contendo» por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo glicerol, glicol de propileno e polietileno glicol liquido), suas misturas adequadas, e óleos vegetais» invento será mais complstamente descrito em conjunção com os seguintes exemplos específicos que não são feitos para limitar o âmbito do invento, uxsmplo 1

C5S-C3aífaCS*>,_________4beta.3 3-3- C í - E C i í -d imeti 1 eti 1 > -d imetx 1 si 1 i 13-

Num frasco da três gargalos ds fundo redondo equipado com um agitador mecânico, um funil de adição de 1000 ml s termómetro è adicionado 146,6 g de zinco e 1L de tstrahidroíurano» A suspensão é agitada a 0° sob uma atmosfera de argon enquanto 800 ml de cloreto de dietilaluminio íl»8M em tolusno) ê adicionado por meio de uma cânula» Uma solução de 320 g de L3S-C3alfaCS^%), 4beta3 3-4-Cacetilozi )-3-t í·— E11, í-dimetilsti 1 )-~dimet i Isili 1 3oxi3e~ til3-2-azetidinona e 168 ml ds brometo ds propargilo (80% de solução de tolueno) em 800 ml de terahidroíurano ê adicionado por meio do funil ds adição durante 9© minutos e a mistura ds reacção é agitada a ©'‘C durante duas horas, depois â temperatura ambiente durante a noite» A mistura de reacção é arrefecida para 0^o C s 2Θ0 ml de piridina são adicionados gota a gota durante 50 minutos» sA solução é filtrada através de terra diatomácea e lavada com diciorometano» 0 filtrado é concentrado in vacuo até i litro e o sólido é dissolvido em dicloromstano» A solução resultante s adicionada durante 45 minutos a 3L de uma pasta agitada de geio/ãgua a a agitação continua durante 30 minutos adicionais» A solução é filtrada através de silícato de magnésio hidratado e o filtrado é evaporado para se conseguir 196,6 g (66,975 depois da recristalização a partir ds heptano» ^XH RMN CCDC1_T) § 0,078Cs, 6H), 0,877(s, 9H), í,23Cd, 3H) , 2,05

Ct, H) , 2,54Cm, 2H) , 2,90Cm, H) , 3,86 Cm, H>, 4,21 Cm, H), 5,98 ibrs, OH)»

IV CKBr) 1702» 1754 cm'

-í

Exemplo 5 gJ.„l.iUoKi3etiI3-2-oKo-4-J2-prpginil-í-azetidinQacétiCQ

Uma suspensão de hicireta de sódio pré lavado (50% disperso em óleo) em 200 ml de tetrahidrofurano anidro ê arrefecido num banho de gelo sob argon, A esta suspensão é adicionado, durante um período de 3@ minutos, uma solução de 1© g de azetidinona preparada no Exemplo is 6,22 g de ácido bromoacético em tet rahidrofu.ra.no anidro» A mistura de reacção resultante é agitada durante 20 minutos adicionais, depois é adicionado gota a gota 16 ml de dimeti1formamida seca» D banho de gelo è depois removido s a suspensão é agitada durante a noite á temperatura ambiente» Cem ml de ácido cloridrico a IN é adicionado lentamente á suspensão seguida de 20Θ ml de água» 0 produto é extraído em 3 x 30® ml de acetato de etilo» A fase orgânica é lavada com 2 x 200 ml de água, 2 x 200 ml de salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada» D filtrado é evaporado para dar, depois da recristalização a partir de hexano quente, 10,9 g do produto (90,2%) „ p»f» 86-88*8

RKN (GDC1_T)

H)» 2,6(m,2H), (brs» OH)»

IV (KBr) 1702,

175o cm

Exemplo 5 áçida_L Ç38_zi3alla<Slhi JbgtâllzSz .r.ktLI.l..,lrdifneti.Ietii..).-d.imetilsi.Iil.3oxi3etil.3-2--^xo-4rC2-srppir nil-í-azetidinoacético

A uma solução de 10 g de ácido preparado no Exemplo 2 em 150 ml de tetrahidrofurano anidro é adicionado sob argon 3,2 ml de 2-cloro-2-propen-l-ol, 0,369 g de 4-dimetiIaminopiridina e 7,57 g de í ,3-diciclohexiIcarbotíiimida. A suspensão resultante é agitada durante a noite à temperatura ambiente, filtrada e o filtrado é evaporado até secar. 0 óleo resultante é dissolvido em 200 mi de acetato de etilo, a solução turva è filtrada © o filtrado é lavado com 1®0 ml de porçBes de ácido acético a 5% aquoso, água e salmoura. A fase orgânica ê seca sobre sulfato de magnésio e é evaporada até secar para dar, depois de coluna de cromatografia flash (10-20% acetato de etilo/hexano), 6,56 g (82,2%5 do produto como um 61eo incolor.

¹H RMN CCDC1-3 S 0,07<d,6H>, 0,867ís,9H), l,25Cd,3H), 2,05Cm, H>, 2,61(m,2H), 2,95(m,H), 3,96 Cm,H>, 4,lCq,2H>, 4,71íd,2H), 5,46Cd,2H> »

Exemalo^A ^Es^_<AzHÍ^uQfgãi.U-E^lll.£g...do_ãc.ido_í5Sr.L5a..l..f.a..(S^ .....4beta3 3-3, nilz.í^.azetidMjSâSÉtiiS v

composto em titulo é preparado pelo processo do composto preparado pelo processo d-ο Exemplo 3, utilizando 11 g do Exemplo 2, 150 ml de tetrahidrofurano, 7,04 g de álcool 4-nitrobenzilioo, 0,182 g de 4-dimetilaminopiridina e 7,04 g de

1,3-dicicIohexilcarbodiimida» A msitura de reacção è purificada por cromatografia flash para dar 6,2 g (40%) do produto branco cristalino.

Ί4 RF4N CCDCl-») 5 0,055(d»ÓH) , 0_P855Cs,9H)₃ 1 ,_s24íd ,3H>, í,99ím,

H> , 2,5Sím,2H> ₅ 2,95im_PH), 3,95 4,13( q ,2H) , 4,19ím»H)_:í

5,2óCd,2H), 7,52Cd, 2H), S,23Cd, 2H).

IV (KBr) 1193, 1350, 1526, 1735, 1761 cm”¹ íteSSlsldLJ.

323l^nZx±^ÍlíiUSO2ÍÊQÍl23^6ÍÍ6ílíIT^zTodo^prS0êQUJz<5zlkl ο:1£..1^1ΐ3ί1ίΕ5til.etillteimeti.Isili13oxi JsfciI 3-4-oxo·-1 -azefcidiQ£â£étãS

Uma solução ds 2 g ds éster 2-cloro-2-propenílico₉ preparado no Exemplo 3, 2,0o g de ácido 2,4-difluorofenilsulfínico, 1.27 g de iodo, ®,9ó5 g de bicarbonato de sódio e 0,942 g de acetato de sódio em 5® ml de acetato de etilo s 25 ml de água sujeita a radiação com urna lâmpada de 40® W durante 45 minutos. A solução incolor resultante é arrefecida até ã temperatura ambiente. a fase aquosa é separada e extraída com 2 x 50 ml de acetato de etilo. A fase orgânica combinada é lavada com 5® ml de uma solução cíe bissulfito de sódio a 5% aquoso» 2 x 50 ml de água e 5® ml de salmoura» A camada orgânica è seca sobre sulfato de magnésio e evaporada até secar para dar, depois ds coluna cromafcográfica flash, 2,36 g (67%) do produto como um óleo incolor que solidifica em repouso.

^ΧΗ RMN (CDCl^í $ ®,879(s₅9H), l,24íd,3H), 3,2<m_?H),

3,39Cm,2H), 3,70Cm,H), 4,04 Cq,2H), 4,2ÍCm,H), 4,7(s,2H>,

5,45(d,2H), 7,04(ffl_s 2H>, 7,97Cm,H)„

EKg®Êlo_JA

C.

éster ,2rclorP.-2-prppení„l,.3.,c,p do ãcido r2R-C2alfa(E),5___beta CR* ) :i3-CClni-diffletiletil )-dimetilsiíil.3oxi3etil3-4---QXo-l-agetidiQOâÇétiça

J composto em título s preparado peio processo do Exemplo 4, utilizando 9,25 g ds ácido 3,4-dimetQXifeniIsulfínico, ô,í g de Exemplo 3, 3,87 g de iodo, 3,84 g de bicarbonato de sódio, 3,75 g ds acetato ds sódio, 150 ml ds acetato ds etilo s 75 ml de água» A mistura de reacção s purificada por cromatoçrafia flash para dar 5,81 g (52%) do produto,

RMN CCDCl.^ fi 0,093Cd,ÓH), 0,88ÍCs,9Hí, 1,2aCd,3H), 3,21Cm,H>, 3,37ím,H), 3,73Cm,H), 3,9Ó Cd,6H>, 3,99(q,2R), 4,22ím,H), 4,71Cs,2H), 5,46Cd,2H), 7,00íd,H), 7,í2(s,H), 7,31<d,H>,

7,52Cd_sH),

Cl-MS s m/z 745CM+NH^) ⁺ «

Exemplo 4B

Ést^^cj^og^igroQ^íli^.^.âíiiaajaRzLasnãiEl^.^tet^AllEiJ.I::

noacétieo composto sm titulo è preparado pelo processo do

Exemplo 4, utilizando 2,97 g de ãcido 4~( 1, í-dimetiletil ) fenil·sulfínico, 2,© g de éster 2-cloro~-2-propenílico, do Exemplo 3, 1,27 g de iodo, 1,26 g de bicarbonato de sódio, í,23 g de acetato de sódio, 5© ml de acetato de etilo e 25 ml de água. A mistura de reacção é purificada por oromatografia flash para dar 1,95 g (547) do produto branco cristalino»

RMN ÍCDCl^) * ©,©9Í (s,,6H) , ©,BS(s,6H), i„25Cd,3H>, l,36Cs,9H>, 3,2©ím,H), 3,3í(q,2H>, 4,21 ím,2H)» 4₅7Hs,2H/, 5,4&<d,2H>,

7,í2Cs.H)« /,δΨΐά.Η). z.SÍCd.H).

s^gjtol4pi?i,troTgnil_)metillcO-.do,_ácidg-.....t2R-t2al f.a.(E) ,..5......betaiR* ) 3 j2^zI±7LElljAz2iÁiiie±iIMÍL.Ídi2i^i>i.UIlasÃ3^Xll:â7Í 0QÀUr2pÍir0i^l i.lHroxgcJcrãze ti d,ino.acé t i c o

composto em titulo é preparado pelo processo do Exemplo 4, utilizando 6,63 o de ácido 2-tiofeno sulfínico, 5,13 g de éster (4-nitrofsnilbnetilico do do Exemplo 3A, 2,SI g de iodo, 1,87 g de bicarbonato de sódio, 3,19 g de acetato de sódio, 2©© ml de acetato de etilo e 5© ml de água» A mistura da reacção ê purificada por eromatogsrfia flash para dar 4,21 g (577) do produto dssejado„ ^AH RMN CCDCl^) -S ©,©7(d,6H), ©,S7Ís,9H), í,24<d,3H>, 3,2Í(m,H>, 3,29(m,H), 3,S0im,H), 4,©3 Cq,2H), 4,13Cm,_;2H> , 5,27(3,214), 7,lS(m,2H), 7,53(d,2H), 7,70Cm,H), 7,7S(m,H), S,23(d,2H).

IV (KBr) 1755 cm gMemslo^S <SÍjJlz2z zLUÃtdzâmuçn^lÊ^^ gll.lJjl.iiÊgtnsjJinmUlBtiljrZr^iiQzdzjããsMe.is.l^cs.^ojbeotajiiço:.

V :áb£ãIÍS&nÀEJSj-Jâ_--Ê5terL-2z£^^ ___ÊSgzISz alfa»áalfa <„R^¥) 3 3-3-C C (2,4-dif luorofenil )sulf onil 3metil 3-&-C13lLLLU.;:riijfieÍ^jS.U.n.ãÍffiB^ iÃ_£2»0jtete_zte_:er},o-_;2-çarboxÍlico

4,23 grafias de iodossuifona preparada no Exemplo 4 é dissolvida em 45 ml ds tetrahidrofuranc anidra, sob ãrgon, s a solução é aquecida para 80*C (banho ds éter/gelo seco)» A esta solução é adicionado, durante um período ds dez minutos, 7,8 mi de uma solução IFi de bisCtrimetilsi1i1)amida de lítio em tetra™ hidrofurano» A solução amarela resultante ê agitada a ~80*C durante uma hora e meia, sob ãrgon, ® depois é temperada com 0,53 mi de ácido acético,, Depois ds 5 minutos ds agitação, 2,1 ml de uma solução de fosfato de dihidrogénio de potássio é adicionada e o banho de arrefecimento é removido» A solução é aquecida de --20^o ™0°C e 20 rnl adicionais de uma solução 0,5 molar de fosfato dihidrogénio ds potássio é adicionada seguida de 75 ml de acetato de etilo» A fase aquosa é separada, lavada com 3 x 75 ml de acetato de etilo e os produtos ds lavagem são combinados com a fase orgânica da mistura de reacção» A fase orgânica combinada é lavada com 75 ml de água e 75 ml de salmoura» A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para dar, depois de coluna cromatografica flash <20% acetato de etilo/hexano) 1,13 g (33%) do produte endocíclico e 1,8 g (52%) do produto exociclico» ^XH Rr!M (endo) CCDCl-,) δ 0,071 (d ,6H), ®,879<s,9H) , l,24(d,3H),

3,23<m,2H), 4,25(m,2H)» 4,56(q,2H), 4,62 <s,2H), 5,36Cs,H),

5,57Cd,H), 6,?4(πι,Η) , 7,03(m,H), 7,89ím,H>„ ^λΗ RMN íexo) CCDCI-3 8

2,99Cm,2H), 3,l@<m,H),

5,22ís,H), 5,43<d₅H}₅

0,061 Cd,Ót-Π₅ 0,87<s,9H)

3»77<m,H), 4,3?Cm,H),

5,63(d»H), á,59Cs,H), í,22(d,3H)

4,79Cq,2H)

7,02Cm,2H)

SAter„2zrlorg.3^£ma^ilÍM.A^.i^..l5FM^,^lla^lla_iBl)I3-.

alilz.dimsU.lsUÀLlaLll^illrZzaiíazlízA^taio^igÇi^i^ôiheatãíiaz:.

32z£â£fe2JdJj£S □ composto em titulo s preparado pelo processo do

Exemplo 5, utilizando, z g de iodo-sul tons do Exemplo 4fi, 60 ml de tetrabidrofurano anidro, 10 = 2 ml de uma solução íli bisCtrimetilsililJamida ds litio em tetrahidrofurano, 0,7 ml de ácido acético e 2,8 ml -t- 26 ml de fosfato de hidrogénio de potássio a 0,5 M» fí mistura de reacção è purificada por cromatografia para dar 3_S©2 g C64%) do produto exocíclico puro como um sólido branco»

CI-MS s ®/z 6ί7(Μ·ΐ-ΜΗ^)·⁵'» ‘“‘ÓV— fc.xemolo 5B éster 2--cloro-2-orqoenílioo do ácido C5R-C3E,5alfa»6alfa___(.9^)33-à-ti-C ϊ ΐ í , í-diroetiletil )dimetilsilil3o?<i3etil3-3-Ei:E4-< í , i-di~ ffietUeUlJH^enUjsinísnjjJ^

V liS.SlâQS-S-çar.boxil.iço

□ composto titulo é preparado pelo processo do Exemplo 5, utilizando 6,18 g de iodo-sulfona do Exemplo 4B, 64 ml de tetrahidrofurano anidro, 11,1 ml de uma solução 1M de bisCtrimstilsilillamida de lítio em tetrahidrofurano, ©,75 ml de ácido acético, s 3 ml + 23 ml ds fosfato de dihidrogénio potássio a ©,ΞΜ» A mistura de reacção é purificada por cromatografia para dar 1,5 g (15%) do produto exocíclico puro como um sólido branco» *H RMN ÍCDCl^) $ l,34(s»9H), 2,79(m,H)

0,062 C s,6H > , 2,32Cd,K),

0,371(s,9H), 2,86(d,HÍ,

3,75Cm,H), 5,68(s,H>,

4,17 <m,H),

4,79(q,2H), 5,29(s,H),

6,39Cs,H>, 7,56Cd,2H), 7,77íd,2H), l,22(d,3H),

2,95(d,H), 5,43Cs,H), zlUeansunjKtÃLli2©yj^322r±raSãfci^^

IlES.

composto em título é preparado pelo processo do Exemplo 5, utilizando 4,1 g de iodo-sulfona do Exemplo 4C, 5© ml de tetrahidrofurano anidro, 7,25 ml de uma solução 1M de bisCtrimetilsilillamida de lítio sm tetrahidrofurano, ©,59 ml de ácido acético e 2 ml + 2© ml de fosfato de dihidrogénio de potássio» A mistura de reacção é purificada per cronsatografia para dar 1,85 g da produto desejado como um sólido branco, p»f = Í57-Í59°C»

H-í RMiM (CDCl^) Ô 0,07ÍCd,6H), 0,876ís,9H>, l,23íd,3H), 2,84ím,H), 2_S?1 CisSsH) „ 2,98ím,H), 5,25Cm,H), 5,38Cd,Hí, 6,49ím,H), 7,12Ím,H>, 7,5Sím,H>. 7,67Cm,2H>, 7,l(m,H), 8,21 Cm,2H).

IV (KBr) 1744, 1771 cm”¹

Exemplo 6 éster 2-cloro-2~propsnillco do ácido CSR-íSalfa»óalfa (8^)11--3liX.iZ^^ifiLsoiXsnni^iiGnHimetill-fciiizhidroxietiiizLT^çoxoz “Í.2,â^aÍ£,Í£l2C3,2»0jhsBl^^no^çar^O.iço

A uma solução de 1 g de produto endocíclico preparado no Exemplo S em 33 ml de tetrahidrofurano anidro é adicionado 8,7 ml de uma solução molar de fluoreto de tetrabutilamónio em tetrahidrofurano s 1,5 ml do ácido acético» A mistura de reacção é armazenada durante a noite no frigorífico e depois é diluída com 2® ml de acetato de etilo frio» A fase orgânica é lavada com 2 x 20 ml de água fria, 20 ml de uma solução a 10% aquosa fria de bicarbonato de sódio e 20 ml de salmoura fria» A camada orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sem aquecimento para dar 0,80 g de produto bruto»

Exemplo 7 êstgr^_zçj^rg₌22jBrosej3ÍUxo_Jo_^çJ^do_X5Brl3E_JL§_i^^ ______(R*> 3 3™ zSziLíljçlzdjjnetQXif erti 1 Jsu.1 f on.i.;nmetí.l an o.3-ó-(l-hi d roxistilir7zmiQ7l7g^jlsl2l2£Z^01teBÍ.gnor2-:ç.ar box í 1 ien

1,2 gramas do produto endocíclico preparado no exemplo

ζ

5Α é dissolvido em 11,6 ml de acetonitrilo» A solução é adicionada a uma garrafa de polietileno contendo 4,4 ml de fluoreto de hidrogénio aquoso a 50% s 39 ml de acetonitrilo» Depois de duas horas de agitação á temperatura ambiente, 12-Í3 g de bicarbonato de sódio sólido é adicionado até o pH de 7-Q ser atingido. Os sólidos são filtrados e o acetonitrilo é retirado sob pressão reduzida» A solução aquosa é extraída com 2 x 5Θ ml de acetato de etilo. A fase orgânica combinada é lavada com 50 ml de água, 50 ml de salmoura e seca sobre sulfato de magnésio» 0 sólido é filtrado e o filtrado é evaporado até secar para dar 0,568 g xl <60,4%5 do produto depois da coluna cromatográfica flash (sistema acetato de etilo).

7,49<d,H>, ísILUíL ffigíl-IMiljleai ll^lí D mgt ií.gno3..:-ó-- U - bid-Oal:. Ãe a i 1ΐ£Ζ.322ίθ.3ΐ·32.22Μΐί;ΐ£ΐ2·Ε5.,_2_Λ 0.3, hoc tano-2-car box i 11 co composto em título é preparado pelo processo do

Exemplo 7» utilizando 1,5 g do produto exocíclico do Exemplo 5B, 15 ml de acetonitrilo, 5,5 ml de fluoreto de hidrogénio aquoso a 50% em 49 ml de acetonitrilo e excesso de bicarbonato de sódio (para pH 7-8). 0,994 g <83%) do produto isolado sem purificação adicional»

CI-MSs ίδ/ζ 499CM+NH₄)⁺ e 482 (M-M-n*

Exemplo 8 éster 2-clorp-2-propenxlico do ácida CbR-ísal fa.,6al fa__(R* ? 33-5-C l (3,4-dimistoxif enil )sulfonil 3metil 3-6- < í-hidroxietl 1 ) -7-oxa-í-a s a b i c ic 1o C 3,2,0 3 hept-2 -en ο-2-c a r bo x £ 1i c o

X

Uma solução de 0,568 g do produto exocíclico do Exemplo 7 e 3,4 ml de diisop-ropileti lamina em cloreto de metileno é agitado durante 3 horas à temperatura ambiente e num frigorífico durante dois dias» A solução é então evaporada atè secar sem aquecimento para dar 0,363 g (64%) do produto depois de coluna cromatogrãfica flash (acetato de etilo frio como sistema diluente>» feiisíwMJiâ éStjsfi.J-çJjPi^^Df^eniUcçt^.^ãcidcL.EoR^aSalfa^óaj.fa____CR*?33-3z£ILâDlUl=^ijgetileW±ígQjJJ^f PQjJ3fflgtilJr6r..C.lrhidroxieti 1) LZzQligríz^ghic icloí 5 ,X03 h^X2r;eng?r2rcgr.bpx i 1 ico

Q composto em titulo é preparado pelo processo do exemplo 8, utilizando ©,97 g do produto exocíclico do exemplo 7A, 5,8 ml ds diisopropilstilamina e 6,8 ml ds cloreto de metileno» 0,66 g <68%) do produto é isolado sem purificação adicional..

Sal monopotássico do ãcido E5K-C5al fa,_;6al fa______< R * ? 3 3-5-C £ < 2 „4-diXlu£digrfg?ljZ.liiurfsQÍu3mgW,2c:^Âp:hidrg;iiej^lÍpi7p:oxo-lp:^abicíeMEl^llheat-z^az^cartoxiliço».

A uma solução de 0,80 g do produto preparado no Exemplo em ÍO ml de acetato de etilo e 10 ml de cloreto de metileno é adicionado, sob argon, 0,040 g de trifenilfosfina, 13,3 ml de 0,13 molar de 2-etilhexanoato de potássio em acetato de etilo e 0,066 g de catalisador tetraquisí fcrifenilfasfinaypâládio» A mistura de reacção é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e evaporada até secar sem aquecimento, £ purificado por cromatografia de camada fina de fase reversa íágua/etanols95/5) para dar 0,0655 g (20,7%) do produto como sal ds potássio.

^ÃH RMN ÍD_O) S l,27íd,3H>, 3,Ô9ím,2H), 3,41Cm,H>, 4,20ím,2H),

4,64Cd,H>, 4,95Cd,2H>, 7,21ím,2H>, 7,90<m,H), £?;emplo 9A

S.gl_mgj:?opj:?táss ico ...dg. ..,_ácidg._.15RgC5alf a, 6a.l f a_Ç.R.luj -5-E..C <5.. ,.4-d.ispi II sylloni 1 Joet ilJçó- C-lchidrox iet i U,-?-gxq~ l.-azabicic 1 o£3_&^01hept-^eno-2-carbgx£lico».

composto em titulo é preparado pelo processo do Exemplo 9, utilizando 0,366 g do produto endocíclico do Exemplo 8, 4,5 ml de acetato ds etilo, 4,5 ml de cloreto de metileno, 0,027 g de trifenilfosfina, 0,237 q de 2-etiIhaxanoato de potássio e 0,045 g ds catalisador tetraquisítrifenilfosfina)paládio., o,828g (25%) do produto é isolado depois de cromatografia de camada fins de fase reversa íágua/etanol s95s5),, *H RMN CD₇0) $ l,26(d,3H), 2,97Cm,2H), 3,33ím,H), 3»95<d,6H), 4,lím,H), 4,2(m,H), 4,S4(d,H), 4,9iCd,H), 7,18Cd,H), 7,36Cd,H), 7,51íd,H),

Exemplo 9B

Sal monopotássico do ácido C5R-C'oalfa,6-alfa (R~^ ) 3 3-3-C C C4( í ., 1:^imelilglíi21sní41suifenil^ &3£j£l2£Ia^x®lhefí±z3z®QSz2z«atí^^ composto em titulo è preparado pelo processo do exemplo 9, utilizando 0,660 gtío produto do exemplo -3A, Snsl de acetato de etilo, 8 ml de cloreto de metileno, 0,52 g de triíeriiIfosfina, 0,278 g de 2-stilbexsnosto de potássio e 0,052 g de catalisador tetraquisCtrifenilfosfina)psládio» 0,1194 g (20%) do produto & isolado depois de cromatogrsfis de camada fina de fase reversa íágua/etanol 75/25).

^XH RMN CD₂0) S l,25(d,3H), 1.34Cs,9H), 2,92ím,2H), 3,31Cm,H),

4,l<m,H), 4,2(m,H), 4,5éCd,H>, 4»9Cd,H), 7,70(d,2H), 7,80(d,2H)»

Exemplo 10

Sal monossódico do ácido C5KrC5alfa,6alfa__(R*>33-6-C1-hidroxi^[JPr>..j4..í .j.lKb. .·( -»~ Z t-B-U-r· xL í-Ul i? .£. t; -1-* áheg^-2-s2g^carboxíLico».

Seguindo o processo do Exemplo 7, são feitos reagir 0,614 g de produto exociclico do Exemplo 5C, 10 ml de acetonítrilo, 8 ml de fluoreto de hidrogénio a 50a aquoso em 42 ml de acetonitrilo e excesso de bicarbonato de sódio (para pH7™8;>» 0,405 g (81a) do produto desejado é obtido e utilizado na reacção seguinte sem purificação»

A uma solução de diisopropiletilamina A reacção & armazenada de 15 ml de cloreto é adicionado O »460 g a 4*C durante 17 de metileno e 15 ml do álcool anterior» horas» A solução é concentrada até secar, extraída com acetato de etilo s lavada com fosfato de hidrogénio de potássio a β,5 N ate ficar neutra» A camada orgânica é seca com sulfato de sódio, filtrada ε concentrada para dar 0,370 g do produto desejado»

A uma solução de @,37© g do álcool endocíclico anterior em 3,15 ml de água e 17,68 ml de tííoxano é adicionado 0,0682 g do bicarbonato ris sódio e 0,13© g do hidróxido de paládio» A solução é hidrogenada num agitadcsr Parr durante 1 hora a 20 psi, filtrada através de terra diatomácea s lavada com água» 0 filtrado é concentrado, extraído com éter dietílico e a fase aquosa é liofilizada, 0 sólido resultante é purificado por de cromatografia de fase reversa <5% etanolságua, vsv) para dar 0,045 g (26%) do produto dese j ado.

“H RMN (0,.,0) * í,28íd,3H), 3,04( m,2H), 3,42(ο,Η), 4,2@(m,2H)_s

Z.

4,7<m,2H), 7,27(1,H), 7,71Cd,H), 7,92ím,H>.

lico-.do......ácido......C2R-£2a 1 f a (£) »Sbeta (R* ) j 1 z3z±lí±alí ..alrdiiggti 1 eti 1 ,)d i meti Isto Altox i.5 e t i.11-2-C2- lodo-3- C (43gjstÀL£gjiii2sjil 1 oni 1..3r2rj7rc?peri.i 13 -4-oxo-l-acetldinoacético composto em título é preparado pelo processo do Exemplo 4, 0,37 g de éster p-metoxibencílico do Exemplo 23, @,63 g de dihidrato de toluenossulfinato, @,50 g de iodo, @,25 g de acetato de sódio em 12 ml de acetato de etilo e 6 ml de áqu.a são sujeitos a radiação oom uma lâmpada de 3©@ W durante 45 minutos» Depois da purificação, 1,@4 g (73%) do produto é obtido como um ^jH RMN CCDC1,) § ΰ,íCs,6H,2CH_T), 0,9Cs,9H,3CH₇), 1,25<d,3H,CH^),

2,45(s,3H,CH^), 3, ÍSCdd , ίΗ,Ι-U) , 3,25(dd,ÍH,H alilico),

3,75(dddd,lH,H alilico), 3,8(s»3H,CH.,0/, 3,9Cdd„2H,CH^CEU), * * ' * ' * ' ·.;» ’ z z

4,15ím,2H,CH08i,H_<1 ), 5,1 Cdd ,2H,CH^O) , 6 , 87 ( d ,2H, aromático ), •t z

7,ί<ο,1Η,Η vinil), 7,3<d,2H,aromático), 7 ,36 Cd ,2H, aromático) .

7₅3<dg2H,aromático)»

IV (nítido) 1738, 1753 cm”*.

Exemplo 12 zLLͱ3SêijJjjgQll>s!AlímJLfe

SM.UlSií.Ug.yjJi:Z33>l£zl3ãSãfeͣͣ.h2£3^2^0ahOTfc^zSi£z2”í^box£lico iB^2.1z3ilíÁ±:ffistiif^xi2^i^xih^n±^i7^.£r±UJj.k^Ãi^.LL zSzLãrtoÃii^a

Os compostos em titulo são preparados pelo processo do Exemplo 5, utilizando 2,3 g de viníIsulfona-icdo do exemplo 11, 25 ml ds tetrahidrofurano anidro e 4,7 ml ds uma solução a ÍM ds foisítrimetilsilil)amida ds li tio s«i tetrahidrofurano.. 0 produto, ^Jr como um óleo, consiste em uma mistura de 2 isómeros pesando 1,0 g depois da purificação por coluna de cromatografia flash»

E&êffiBlS-il

Ést^4_ZiDÊl321ilsriÍl.himXlÃ3Jl..dcL_^ido„_L2E_rI2alfa_J3E.,5aIfa^6alfa lgj.lÃlr.h.--ÍÍhidroxíetil )---5-tE (4~mstilf eni I )~sulfunil Imstilenol···· zZz£2SSZÍZãSãbiçic loÇ 3.= 2.01 hegtan cxp l^car .box.il ico

Uma amostra de ©,450 g da mistura isomérica preparada no Exempla 12 é dissolvida numa solução de 13 ml ds tetrahidro™ furano e 0,63 ml de ácido acético» A esta é adicionado 3,6 ml de uma solução 1M de fluoreto tetra~n~butilamónio/tetrahidrofurano de acordo com o processo destacado em ΰ-Hed. Chem» (1987) 30,B79» Depois do que foi prescrito resultar e purificação ©,244 g (67%) do produto ê obtido como um óleo

/.^ídsLK^aromático), 7,65(d,2H₅âromática}»

IV CKBr) 3448, 3038, 2968, 1765, 174Θ cm'¹»

Exemplo 14 §al_J2Snoss2djxo_do___ácido_C2R-C2alf a^Sg^Salfa^óbeta____IBÍUlzkdl feiçicJLaO ^2*03 hgfiÈã»2Sz2z£â£bS£áli£a

Aplicando as mesmas condições experimentais que no

Exemplo 23 assim como as detalhadas em J» Orq» Chem» ÍÍ984), 49, 5271, 0,2® g de éster carbapenem preparado no Exemplo 13 é dissolvido em 2,6 ml de anisole e 1 ml de cloreto de metileno a -5®^i:' soh uma atmosfera inerte» A isto foi adicionado ©,19® g ds cloreto de alumínio anidro» G produto de reacção é isolado assim como o seu sal de sódio e pesa 0,044 g (27%)»

χ.

IV (KBr) 3427, 297©» 2923» 1742» 1623 cm^A.

Exemplo 15 ãster (4···ί»ρΐί?χίΤ5Γΐϊ11^^.Πβ^ΐ:ΐ.··Α£ΐαο_Α5£^£Μ·ί5._!ίάΜ1^____<RÍl.Uzá:í feͣͣlaI3^2^í}e»±Z^DÍí2zs££b^lico

composto em titulo é preparado pelo processo do exemplo 3» fazendo reagir ©.283 g cie éster carbapenem preparado no Exemplo 13» com 2,© ml de diisopropiIstilamina em 5 ml de cloreto de metileno durante 16 horas a 45*C para dar ©,íí© g do produto C39a> depois da purificação.

“H RMN CCDC1.._) * 1,32Cd»3H»CH_T), i,SCd»ΙΗ,ΟΗ), 2,4ís,3H,CH-,>,

3»©5Cdd,ÍH»H alilico), 3»2<dd»ΙΗ,Ηρ» 3»3Cdd,lH»H alílieo), 3»8(s»3H,0CH₃>» 4,2(m,2H»CHN»CH0)» 4»27íd,ÍH.CHSO,),

4,67(d«lH,CHS0^>, 4»96<dd,2H,CH„0), ó.8(d,2H«aromático) , .i. * * * λ. * ...

7,35(m,4H,aroínático) ,, 7,7(d,2H»aromático) .

IV (KBr) 3440, 2967, 2339, 1779, 1715 cm'”¹.

£^bsIb_2à §âi JSaQSS'SÓdi£S ÁÇU^Íd^.JSazIââMâjLââila ialill2^dld^ i 13meti 13-7-ρκο-1 -azabic ic 1 o£3^2^3hept^2^rx22^^rfoaxjJJ^ v

composto em titulo ê preparado pelo processo do Exemplo 14, ©,1© g do éster carbapenem preparado no Exemplo 15 é hidrolizado para dar ©,©30 g (387) do produto como sal de sódio.

< .

^αΗ RnH ÍD_o0> S í,12íd,3H,CH^), 2,23(s,3H,CH^) , 2,93(dd , 1H,H alílico), 3,©4<dd,lH,H alílico), 3„35(dd, ÍH,I-E >, 4,12(0,18,8^), o · · j ·

4,2íp,1H,CHQ), 4_?55Cd,lH,CH80^), 4,83íd,1H,CHSO^), 7,43Cd,2H,aromá tico) , 7,75(d,28,aromático),

IV (KBr) 3420, 296©, 176©, 16©© ca“\ ê;ster 2-cloro-2-propenílico do ácido E2R-C2alfa(E),3bgta______(R* ) 3 3~

3LLI^i.ziiissyj^ti.L>di.ffiÊtii^iiij^o^Í.Ll±aH^ÍízêÃsUdÃiiaâz cético composto ss título ê preparado pelo procssso do Exemplo 4, utilizando, 1,4 g de éster 2-cloroalílico do Exemplo 3, 1,4 g de ácido 4-acetamidobenzenossulfínico, 0,89 g de iodo, ©,3© g de bicarbonato de sódio e ©,Q9 g de acetato de sódio em 2© ml de acetato de etilo e 1© ml de água. Depois da purificação, 1,85 g (73%) do produto é obtido como um óleo.

Ί-i RnM (CDC1._T) $ 0,®9(s,6H,2CH_?), 0,9Cs,9H,C(CH,),), •~^s Έ* ·_>

í,2(d,3H,CH₇), 2,2ís,38,CH_?), 3,2Cdd,, 3,35(dd,18,CH •—^s ·«►* —¹ alílico), 3,7Cdd,lH,CH alílico), 3,95(q,2H,CH^,C0„),

z. * z.

4,22Cm,2H,CH0Si,H₄>, 4,7(s,2H,CH₂ alílico), 5,43(tí,lH,H vinil), 5,5(d,ÍH,H vinilo), 7,1(s,1H,vinilo H), 7,75(d,2H,aromático),

7,8(d,2H, aromático), 7,7Cbs,ΙΗ,ΜΗ)„ i

Exemplo 18 éster_2z£Í^Sz2zSCSaenliiço_da_áç3ja_C5^^ __íGlllr.

^ζΠ^ζ^ε^^ίϋΟί^ΐΙ^ΙΙ^ΛΪΙΜ^ΙΙΙ^ηο.Ιζ&ιΕΙΙΙ^ΙζάίΛηεόίΙδ^Λ)dimstilsilillo>iilstn.lz2r;^^ éLéSEÁlÁES composto bíTí título é preparado pelo processo do Exemplo 5, utilizando 1,78 g ds vinilsuifona-iodo do Exemplo 17, 18 ml de tetrahidrofurano anidro e 5,7 ml de uma solução ÍM de bis(trimetilsili1)amida da lítio em tetrahidrofurano» Depois da purificação, é obtido 0,25 y (17%) do produto» ^ÃH RMN CCDC1-3 S Ô,1Cs_?6H₉2CH_x>, ©,75Cs,9H,CCCH^)^>,

Í,25Cd,3H,CH^>, 2,2Cs,3H,CH^), 3,2(m,3H,alxlico CH„ e H,>,

·.? ‘ ’**·->’' X fc

4,2^,11-1,^), 4,5Cg,2H,alilico CK-3, 5,35Cs,1H,vinil H) , 5,65ís,1H,vinil Hí, 7,48íbs,ΙΗ,ΝΗ), 7,65(d,2H,aromático),

7,/5(d,2H,aromático)»

Exe.smMJS jast^.2:z2lQQ2Z^Pr2agnilÍ£O_do._ácido.„Í:5H;-ç3E,.5.alf a, óal f a____Ç > 3 3:z5H;£Jçilacgf^nidof gnij j su 1 f on i 1 Jme t i l.enoj,-6- Ç,i - hi d r çx iet i 1 -7-ox oXíca2abÍ£Í2.]MJ^2Jà3Mateno“2^arbo;£y,.i^ composto em título è preparado pelo processo do Exemplo 6, fazendo reagir 0,251 g de carbapenem do Exemplo 18, 8 ml de tetrahidrofurano anidro» 0,37 ml de ácido acético, 2,1 ml de uma solução ÍM de fluoreto de tetra-n-butilamónio em tetrahidrofurano durante 7 horas a 2®° sob uma atmosfera inerte? depois é armazenado durante a noite a 4*C» A reacção é purificada para dar ®,ÍÍ5 g (57%) do produto desejado e 0,®42 g de material ds partida gue não reagiu» ^XH RMN ÍCBCl^) S 1,3íd ,3Η,8Η_χ), 2, 3,1<dd,!H,alí1ico H), 3,25(dd,ÍH,H^) 4,2<m,2H,CH0 e , 4,4<dd,2H,CH_i?), vinilo H),

5,6Cd,ÍH,vinilo N),

2Cs,3H_sCH_T), 2,3<fos,ÍH,OH>, , 3,35<dddd,ÍH,alíIico H) ,

4,65(t,2H,CH-_i), 5,4Cd,lH,™

7,8Cm,4H,arooiático) ,

9,35(s,ΙΗ,ΝΗ).

IV (KBr) 3492 (ΟΗ,ΝΗ), 1811, 1729, 164© cííf¹ » ^êffiSÃSjÉ©

lâiald,sf srii.n suli.BnXl.Ínjjsy.lMiaa 6Qrt4dr 97 ieti 1 r7~dXQ 1 -agabiEá£ÍS£3,J2^3bep^ composto sm título é preparado pelo processo do

Exemplo 9 e J,_____Med» Chem. (1987)3©, 879, utilizando ©,105 g do hidroxietilo carbapeneei do Exemplo 19, ©,®13 g de tetraquisC tri-fenilfosfina)palãdio, ©,©©6 g de trifenilfosfina, ©,©45 g de 2-etilhsxanoato de potássio em 2 ml ds acetato ds etilo e 2 ml de água» A mistura de reacção, depois de trabalhada, deu ©,04© g <41%) do produto desejado»

^J,H RMN <D-,0> S 1,25<d,3H,CH-_r> , 2,2ís,3B,CH,>, 3,0<dddd,2H,alílico u o'··.}·

C₂H), 3,37<dd,ÍH_fH₆), 4, í5<m,3H,CR--Q,H₄ e CHSLtp, 4,52Cd,ÍB,CHaO-i) , 7,78ídd,4H₅aromátieo) =

IV (KBr) 3418 Clatgo), 176©, 1687, 1591 ca¹.

Exemplo 21 zLÍzjUL£LLÍz^L2N5tlleWJtdjdseW

3l3ÈyjinjJ2-4-22i?3Ã3s3stÀdiDgaçi;cico

A 50 ml ds uma solução metanólica contendo 2,5 g de éster acetilénico preparado no Exemplo 3A é adicionado ©,1 g de cloreto de paládio, 1,6 g de cloreto cúprico anidro e 1,1 g de acetato de sódio» A solução de reacção é desgaseificada 3 vezes utilizando monóxido de carbono» Depois o frasco ds reacção s ajustado a um balão contendo aproximadamente 3©0 ml ds monóxido de carbono gasoso. A reacção e agitada sob esta atmosfera ds monóxido de carbono até que a cor da reacção verde se torne preta» A Tlc de monitorização indica todos os acetilenos da partida a serem consumidos» A mistura de reacção é deitada sobre uma mistura de água gelada a éter dietílico» Seguido uma elaboração aquosa e purificação por via de coluna de cro?í?s tograf ia flash, ê isolado um material cristalino incolor 2,Θ g C7i%), p»f» 53 *C»

a ^aH RMN CCDCl^.) Ó 0,01 <s,3H,CH„>, 0,04(s,3H,CH__r) , 0„84<5„9H, t~Bu) ,

l,24Cd,3H,CH₇), 2,7Cm,2H,propargil CH_O), 2,9Cdd,» 3,73ís,~

3H,0CH_T>, 4,0(0,111,«,), 4,13Cdd,2H,CH^>, 4,3Ccn, ÍH,CH~O~Si) ,

5,25(s,2H,benzilico CH„), 7,53ίά₉2Ή,«Γθ^Λχεο), 8,25( d,2H,aromá tico)..

Anal» para C2^H^_AN^0qSit.

C, 57,90; Η, ό,όί; N, 5,4®, encontrados C, 5/,5/, H, 6,365 IM, 5,35»

Θ3·

ExgmsiS_22 éstar(4-nitrofenil?metilico do ácido C2R~C2alfa<E?,5beta__(R* ? 3 3 gÍil2dÃffietil2Ílil2S2íÍletÃUzâiJ3>iozlrsZMÍâÍflasC^ico

Uma mistura contendo ®,ií gm do éster metil acetilénico preparado no Exemplo 21, 0,54 g de cloreto cúprico, 0,16 g de cloreto de lítio s 6 ml de acetonitrilo aquecido a 80*C até o acetileno de partida ser consumido (por análise Tlc?» A reacção é arrefecida e depois filtrada através de terra diatomécea para remover todos os sólidos» □ éter dietílico e água são adicionados ao filtrado seguido de uma elaboração aquosa» A purificação por via de coluna de cromatografia flash deu 0,086 g <73%5 do produto como um óleo incolor, p.f. 73-75°C.

^jH RMN <CDCI_? S 0„05<ε,3Η,εΗ^>, 0,07<s,3H,CH^?, 0,85ís,9H,~ CCCH.^5^3, 1 _?25íd,3H_sCH-»?, 3,1 ím,2H,aJílÍCO CH^) , 3,03<tíd, ÍH,H^?, 3,85ís,3H,CH.J3}, 4,05<ab quarteto,2H,CH^>, 4,2<m,2H,CH-Q,H₄), 5,25 C s,2H,CM^CO^), 7,5 < d,2H,aromático), 8,25í d,2H,aromático ?.

Anal, para U^H^Cl^hí^O^Sis

C, 50,93; H, 5,815 N, 4,75? Cl, 12,03» encontrados C, 51,34? H, 5,/6? N, 4,65? ul, !1,97.

ÈséJKlfí...23 ísterCWjetoxifenj^

ΖίΟΣΙ^ί^ΐΣ^^ 3°&i3etil 1z2zS^o=±LÍ2_zS£SSS_Z [lálklzâSSti^oacético

A uma suspensão de 0,164 g de hidrato ds sódio pré lavado (6©% em óleo) em 5 ml de tetrahidrofurano anidro é adicionada, com agitação sob argon, uma solução de 1,0 g de azetidinona, d?:? Exemplo 1, em 6 ml de tetrahidrofurano anidro a -20*C. A mistura è agitada durante í© minutos a 0°C, seguido de adição a -2©^C'C de 1,065 g de bromoacetato (4-metoxifenil )metí lico em tetrahidrofurano anidro e a reacção é agitada a 0*C durante 17 horas. Uma solução de 2 ml (1 ml ácido acético glacial *· 9 ml de água) é adicionada para ajustar o pH para 4.= A mistura ê deitada sobre gele? partido, extraída com acetato de etilo e camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura. A camada orgânica é seca sobre sulfato ds magnésio anidro e concentrada. 0 óleo resultante é purificado por cromatografia flash para dar 0,799 g Í4S%) do produto desejado, p.f. 54-57^0.

Calculado para < , MW 445,6):

C, 64,69: H, 7,92? N, 3,14? Si, 6,30» encontrados C, 64,3/? H, /,/8? N, 3,04? Si, 6,^9»

r-iEr__

IV (KBr) 1734, 1758 ca

LLÊ.aPlH..2Í êstgri±ZffieteÍÍ®ílll>Jl3êtÍiÍ£a-^_ÁLÍm^2R^2alfsí EhiSbstatoRSjil·^ V :ί5ΠζΚ11«.ΐ2ύϊί»5ϊη&ίϊη,άχ.(Ώο1ίΐ5ί1ί12οχΐ.35η.11^2-ί.2-ίοαοτ3-·ΐ,ί^:

QilaAlísnUh^eo3p^iI±2Kozlz^.^âÀGaâ£âtia2.

composto em título é preparado pelo processo do Exemplo 4, utilizando 3,94 α do produto do Exemplo 23, 2,1.8 q de

3> benzenossulfinato de sódio, 2,24 q de iodo e 1,45 g de acetato de sódio» A mistura é purificada por cromatografia para dar 5,29 g (84%) do produto desejado como um óleo pálido» ^XK RM1M (CBC1-.) S 0,070(S,3H,CH,-Si) , 0,078(s,3H,CH^-Si), 0,873(s,

-«j ·~·

9H, (CH.₇)._t-C) , l,23(d,3H,CH^CH), 3,17ím, 1H,O=C=CH-N) , 3,30(dd,ÍH,~ ·-.* --.¹ *-.= · . . ·

CHC?to-C=C> , 3,71 (dd, lH,CH-CH-,-C=C), 3,7ó(s,1H,N-CH„), 3,80(d,3H,~

X j-. xí

OCH_T), 3,94(s,lH,NCH_o), 4,17(m,1H,O=C-CH-CH-N), 4,í7Cm,1H,CH_TCH~

--0), 5,08(2d,2H,O-CH_?-í5), ó,87(d,2H,CH^-O-C-CH) , 7, l®(s, 1H,CH-S0_o), 7,29(d,2H,CH^0-CH-CH), 7,59Ct,2H,8,CH-CH-CH), 7,óS(t,lH,Sai. ’ ...

-CH-CH-CH), 7,9® í d,2H,S-CH-CH)»

IV (nítido) 1742, Í761 cm =

CI-MSs m/z 714(Μ·<-Η)* e 731 íM+NH,) Λΐ

棐msioJ25

Éster______(4-metoKÍfenil'/metílico do ácido___.E5R-L3E,5alfa,6alfa

□ composto sai título é preparado pelo proossso do Exemplo 5, utilizando 3,18 g do produto da Exemplo 24, 3® ml de tetrahidrofurano anidro, 6,68 ml de foisCtrimetilsilillamida de lítio a ÍM em tetrahidrofurano, @.45 ml de ácido acético glacial e 1,5 ml + 15 ml de fosfato dihidrogénio ds potássio. 2,69 g cia mistura isoíiiérica feita em pasta com 25% de acetato de etilo/he-··· xano para dar @,798 g C3@,5%) do produto exocíclico como um sólido branco. □ filtrado é concentrada para dar 1,83 g C7®%> do produto sndocíclico como um óleo.

^ÍH RMN Cexo) ÍCDCl^l $ @,@64Cs,6H,CH^~Si), @,866(s,9H,,

1,23<d,3H,CH^CK> , 2,84 C m, 2H, CH._?-C=CH-S > , 2,95(m, 1H,O-C-CH-CH-N> ,

3,8@Cs,3H,0CH₃), 4,í8Cm,íH,CH₃CH-0), 5,2@<2d,2H,0-CH₂- $ ),

5,25<s,lH,N-CH-CQQ>, 6,34(s,1H,C=CH-S>, 6,88<d,2H,CH₃D~C~CH>,

7,4@íd,2H,CH₃0-C-CH-CH>, 7,5@(t,2H,S-CH-CH-CH), 7,63(t,1H,S-CH-CH-CH), 7,77 (d, 2H, S-CH--CH) .

CI~M3s m/z 586CM-Í-H)⁴ e 6@3 < FH-IMH, >⁺

Calculado para (C_3fòH^_í5NO-₇SiS, MW 585,8) s

C, 6í₉51₅ H, 6,715 N, 2,39₅ Si, 4,79₅ S, 5,47.

encontrados C, 61,785 H, 6,605 N, 2,28 = Si, 4,535 S, 5,47.

£xeroBlS_2ó éster (4-metoxifenil)metilico______do ácido E5R“í:5E,5alfa,&alfa

ÍBllllzâ=llz±jJrQxj^n ±í2zo>íJ2:^£ll^iiSâij^iLhaSSli2snil3íLlzâa” éM£Í£Jdâ£^2x@3h^ v

composto em título é preparado pelo processo do Exemplo 6, utilizando ©,,50 g do produto do Exemplo 25, 17 ml de tetrahidrofurano, 4,27 ml ds fluoreto de tetrabutilamónio a 1M s ©,74 ml de ácido acético glacial» A mistura é purificada por

V» cromatografia flash para dar 0,148 g (37%) do produto desejado» ^XH RMN CCDCl^) * l,30(d,3H,CH^CH),

2,88 < m, 2H, --CK,) -C=CH-S) ,

3,®<m, 1H₅O=C-CH“CH--N>, 3,80(5,3)1,0¾),

4,2 Cm,1H,CH^CHO),

6,35(5,1H,C=CH“S), 7,52 Ct, 2H, S-CH--CH-5,2®C2d,2H,0~Cli_?- d ), 5,25<s, 1H_SW-CHCOO>,

6,9 (d , 2H, CH^Q-C-CH) , 7,4 (d, 2H, CH^O-C-CH-CH>,

-CH), 7,65(t,1H,S-CH-CH-CH), 7,77 í d,2H,S-CH-CH>

Εχ©π5£.1ο.2χ

éster (4--metoxifenil) meti lico do ácido C5R-C5aifa,6alfa (R^ )33--6a3^.,0.1h(^~^ei3o-^carbox£lÍÊO composto em título é preparado pela modifocação do processo do Exemplo 8»

A solução ds 0,281 g do produto exociclico do Exemplo 26 e 1,72 ml de diisopropiletilamina em 2 ml de cloreto de metileno é agitada a refluxo suave, sob ãrgon, durante 13 horas s depois armazenada a 0’-'C durante 13 horas» A reacção é diluída com 5® ml ds acetato de etilo, lavada 4 vezes com í© mi de fosfato hidrogénio de potássio a 0,5rf e seco sobre sulfato ds magnésio» A camada orgânica é concentrada para dar uma produção quantitativa do produto endocíclico» ¹Ή RfsIM CCDCl^) S 1,34Cd,3H,CH^-CK) ,

3_?©3<2d,lH,-CH₂~C-CH^-S0₂~}. 3,20Cm,ÍH,O=C-CH-CH~N), 3,31(2d,1H,~ V CH.₂-C-CH₂-S0₇-) , 3,81 (s,3H,0CH_x>, 4,22(m, ÍH,CH^CH-O>, 4,22Cm,lH,~

O=C-CH-CH-N), 4,31(d,lH,-CH^-S0^), 4,66.(d, ÍH,-CH^-SO₂>, 4,94<2d,~ 2H,0~CH,~ 0), 6,89(d_s2H,CH^Q-C-CH>, 7,28(d,2H,CH_0-CH-CH>, 7,46C t,2H,S-CH-CH-CH), 7,56(t,1H,S,CH-CH-CH), 7,78( d,2H,S-CH-CH)„

IV (nítido) 1729 cm”¹»

Cl-MSs m/z 439CM*NH„>⁺

Exemplo 28

TZzaiiSzS^U.ÍSQ.ilsuKmin-^ten-teâsmcicaBtl^Z^IheafrSzeno^ rlzçartoíligo

A uma solução agitada, sob arçon, de 0,,132 g do produto do Exemplo 27 em 2,24 ml de anisole e 0,56 ml de cloreto de metileno é adicionado, a -èO^C, <9,0955 g de tridoreto de alumínio sublimado. A mistura de reacção é agitada a -6®°C durante 1 hora» 8,45 ml de 5% bicarbonato de sódio é adicionado a ~60°C, seguido -de 25 ml de acetato de etilo·» A mistura de reacção ê deixada aquecer até â temperatura ambiente e foi filtrada. 0 sólido recolhido foi lavado com acetato de etilo e âqua. A camada orgânica foi lavada com água e as camadas de água combinadas foram lavadas com 20 ml de acetato de etilo. A camada aquosa e cromatografada para dar 0,074 q (717) do produto desejado.

^:ÍH RMM CD₂Q) S i,27(d,3H,CH_?-CH),

X- ·—* s>

₃ 96(2D ₅1H ₅ -CH^-C-CH^-SO^) , 3 ₅ ©7 ( 2d , i H » -CH^-C-CH^~SO,_?- ) » 3₅36(m₅1H,Q«C-CH-CH-N), 4,13(m,1H,Q^C-CH-CH-N), 4,19<m,1H,CH^CH-O), 4,78 í 2d, 2H, CH,_?~SO_Í?), 7 _? 64 (t, 2H , S-CH-CH-CH ), 7,79 (t, i H, S-CH-CK—CH)_s 7 3 Q8 C d 3 2H 3 S-CH-CH-CH>»,

IV (KBr) 1756 cm'”¹.

ei-MSs m/2 391(Μ+ΝΗ_Λ)⁺

Exemplo 29 •-5-j-1-tt (1 ,_f l-dimetilstil )diffletiisilil3oxl3etil 3~2~-£2-ίοάο~3-ΕΓ4ZÍtrllhâa™etjJJf©nillsulfonil^ soético □ composto em titulo è preparado pelo processo do Exemplo 4, utilizando 4,6 g de éster 4-nitrohenzílico preparado como descrito no Exemplo 3A, 4,2 g de ácido 4-(trifluorometi1)·hsnzenossulfínico, 1,5 g de acetato de sódio, θ,84 g de bicarbonato de sódio, 2.Θ g da iodo» 75 ml de acetato de etilo e 35 ml de áqua. A mistura é purificada por cromatografia para dar 7,7 g (957) do produto desejado» ^XH RMN CCDC1-») S 0,067Cd,6H), 0,Ô87Cs,9H>, 3,25(t,lH), 3»27(m₃1H), 3_?7óCq,ÍH>, 4 ,©4-4,17ím,2H>, 4,21-4,23íffl,2H>, 5,27Cs 2H), 7,0SCs,lH), 7,54Cd,2H), 7,S7(d,2H), 8,03(d,2H), 8_f2ííd»2H)»

IVn 176© em~^{* X} (largo).

ExgflLSÍÊL3«I éster (4-nitrofenilImetilico do ácido E 5R- 13 (E).»,5a 1 f a,, 6a 1 f a .míllI::.âzXAz:LLnud.:JÍin^

IMJzlíI^CStóinígnÃJJsylifinilizffietil^ol-í-a^.bicicloCS-^ieihs?ptano-2—carboxílico

D composto ss título é preparado pelo processo do Exemplo 5, utilizando 7,@ g do produto do Exemplo 29, 75 ml de tetrahidrofurano anidro, lí,3 ml de uma solução 1M de bisCtrimetilsil.il lamida de lítio, ®_?94 ml de ácido acético, 12,2 ml de fosfato dihidrogênio de potássio e 18© ml de acetato de etilo» A mistura de reacção dá 6,2 g (93%) de produto exocíclicosendocíclico» 2 g de partes alíquotas são purificados por cromatografia para dar @,15 g (9%) do produto exocíclico como cristais incolores» 1,5 g de fracção é isolada como mistura de composto exocíclico:sndacíclico, o qual é feito reagir no Exemplo 31 = ^XH RMN ÍCDCI.,) 8 @,@7(d,6H), ©,88(s,9H), 1,24Cd,3H), 2,99(π),2Η),

3,8©<m,lH>, 4,2©(t,2H>, 5,27(s,ÍK), 5,38<s,2H>, 6,37(s,lH),

7,67íd,2H), 7,67(d,2H), 7,94(d,2H), 8,2íd,2H),

IVs 1773, Í75@ cs¹, éster (4-nitrofenil)metílico do ácido C5R-C5alfa,fcalfa__íR*) 33-ô:rLk:niÍ.a.l7dí?RgtilgÍÍlldlffigtil jU..liÃ3oxiIetí.n-7-oxo-3-t l E4 (triisláLton Π UílÍ2^^.ic.to.l.o £.32,03 he g t-2-en oííSzCãEteSEÁIlES

1,1 gramas da mistura de produtos sndo e exo do Exemplo

3® em 60 ml de cloreto de metileno e tratado com 5 ml da diisoprop.iletilam.ina a 5°C durante 2 dias· A mistura de reacção é concentrada para dar 1,0 g (90%) do produto endocíclico desejado» ^lK RMN ÍCDCl^.) 5 0,00-0,08(0,014), 8,5Cs,9H>, í,25íd,3H>, 3,22-3,25Cm,2H), 4,25(m,2H), 4,36<d,lH), 4,69<d,ÍH), 4,97<d,íH), 5,lÍ(d,2H>, 7,26(d,2H), 7,80Cd,2H), 8,18íd,2H), 8,21ítí,2H>„

IVs 1773, 1720 cm”¹»

EHemalo_32 luorometilifenil Jsulfpnili0 composto em título é preparado pelo processo do Exemplo 6, utilizando 0,62 g do produto do Exemplo 31, 18 ml de tetrahidrofurano anidro, 0,79 ml de ácido acético glacial e 4,6 ml da uma solução IM de fluoreto de tetra-n-butilamónio= A mistura de reacção dá 0,57 g <1007? do produto gue é utilizado imediatamente no Exemplo 33 sem purificação adicional»

Sal monossódica do ácido f.5R-C5alfa.,óalfa____(R* > 33-6-( í-hidroxisllHzZziZji^èzITHrl^dLrin.yor.omet^ilfeniljsulfon.nizíIl^ilJrlraZ.sUma mistuar de 0,57 g do produto do Exemplo 32, 20 ml de dioxano, 5 ml de água, β,078 g de bicarbonato de sódio e O,ISO g de hidróxido de paládio é hidrogenado num aparelho Parr a 21 Ibs. psi durante 1 hora, A mistura de reacção é filtrada através de uma almofada de terra diatomácea e a almofada é lavada com água e éter dietílico, A camada aquosa ê extraída com 20 ml de éter dietílico e 2 x 20 ml de acetato de etilo» A fase aquosa é filtrada através de uma almofada de terra diatomácea e liofilicada para dar 0,255 g de um sólido amarelo pelido» 0 sólido é purificado por de cromatografia de fase reversa para dar 0,020 g do produto desejado como um sólido branco» ^XH RMN (0,,0) δ l,27Ct,3H), 2,45(0,214), 2,7i3<m, 1H) , 4,18(m,2H), jÍ

4,48Cm,3H), 7,32<d,2H>, 8,06<d,2H>,

ExsffiEl£_34 tsterL^zolorozlzB^^ ^^£2R2Í2âlfa^beta„„(RÍ) :3ll3lIll^Í2:biffietiletilj,dims±ilsí.lil3oxiletilI-2rC2riiodQ-3-(,2-q.uiEv3lÍnnsulX^U.h:2zJ5r^jaii^^icrl^2MÍdÍí2S^.éM£a

Uma mistura ds 4,205 g de éster 2—cloro-2-propenílico do Exemplo 3, 4,52 q de quinolina-2-suIfinato de sódio, 2,67 g de iodo, 2,58 g de acetato tíe sódio em 50 ml de acetato de etilo e 50 ml de água é tratada como é descrito no Exemplo 4 para conseguir 1,68 q (22%) do composto desejado» ³Ή RMN (CDCl^) S 0,06Cs,6H), 0,88(s,9H), 1,24(d,3H), 3,25(m,1H),

3,4(m,2H), 3,85-4,25(^,68), 4,69Cs,2H), 5,44íd,2H), 7,48(s,ÍH),

7,75-8,47ím,6H).

IV (nítido)s 1760 cm * (pico largo) =

L

Exemple 55 ácido 128;-L 2a.l. f a,, 3E, 5a 1 f a6al fa .ÍBl.n22&::kÍziÃíi^2difQstHetilidi®eti2.silii3gxnetil. J-Z-gxo^S^,

-Ç.12^guwgI,.iMisuifanUJffietileFig]“jj^^j^jxç]^3,2^1hegtsU232^ •Z£âLteÍÍãQ

Uma solução de 1,68 g ds iodossulfona íver Exemplo 34), em 20 ml de tetrahidrofurano ê tratado com 3,50 ml de uma solução 1,0 R de bis-Ctrimetilsilil>amids de lítio como descrita rq Exemplo 5 para conseguir ©,78 g (57%) do produto, *H RMN (CDC1-.) δ 0,07(s,6H), 0,87(0,98), í,22íd,3H), 3,80(dd,lH), 4,20(m,2H), 4,80(q,2H), 5,4<d,2H), 5,6í(s,ÍH), 4,85<s,ÍH), 7,73~S,44Cm,6H)=

IV (nítido)s 1771 cm ¹» £ΚΪ2Π1δΐΕ...36 és±er_2_zxljirg₌^_zj3rDgen^ __SQ.„.Á£.ÍJ3íl._JÍ^X2al1^3E^^rfâ_a6alfa .CElLlIzâ-ilr íl i d rgxi.g(t 1.1 7ζ5τ£.( 2-q.u ino lini, 1 su. 1. f on 11) me 111 en o 3 zJllêzsbiciçloO^ZxOiestano^zo^ composto em titulo é preparado pelo processo do Exemplo 7, utilizando O,78 g de composto exo do Exemplo 35 e fluorsto de hidrogénio aquoso em acetonitrilo para dar 0,48 g * ι

(76%) do produto» 0 espectro de Ressonância Magnética Nuclear a 30© Khz deste composto era essenciaimente idêntico ao anteriormente descrito excepto pela ausência do grupo t-butildimetilsi li lo»

V» Exemplo 57 <Β?221ζάζ

- (í-hidroxietil)-7-oxo-3-C(2-quinoliniIsulfoni1)metil3-í-azabis.iL.EilS^a^jhept.z^-eng^i^artailicfi \>

Uma solução de ©»48 g do composto descrito no txemplo 36 em Í5 ml de etildiisopropilamina e 15 ml ds cloreto ds metileno é tartado como descrito no Exemplo 13 para conseguir ©,33 o (69%) do produto» ¹H RMN CCDCl^) 8 l,35(d,3H), 3,35(m,2H>, 4,15(m,íH), 4_P4Cm_s2H),

4,8Cdd,2H) , 5,8(d,2H), 7,7-9,4(m,6H)»

Exem£lQ_3S

ã^.JDí^íj^ãssi^-.âa.ãSiâc.CSRrlOaifa^eaÀfa___ÇRlUlzâdliziliároxj^ etilk^zlí^zguwalwilsulfmUlmey^ hggtc^c^norZrcarboxí 1 ice

Uma solução de ©,32 g de éster (ver Exemplo 3/) em 3 ml de cloreto de metileno é tsriado como descrito no Exemplo 9 para conseguir 0,03© g do composto desejado» ^ÍH RMN CD_aMSO) 8 Í,í5Cd,3H), 2,65Cm,ÍH), 3,í(m,ÍH), 3,S8Cm,ÍH),

7,5-8,8(m,àH) »

Exemplo 59

sÍSter_142nitrgf.^l)m^iii^çLd?L.MÍ^.„.L^aZâlÍãlEl»3beta...(Rbi2^-iS^dicIorç^^etoxizl-oxo^^^eQnj^-^i-tiidagxieUiz )~4-qxo-í-~azetidinoacético

5,6 gramas do produto do Exemplo 21, 39,© g ds cloreto cúprica s 9,16 g de cloreto de litio em 3©© ml de acetonitrilo é desgassifiçado e aquecido, sob argon» a 80-85’C durante 24 horas» A mistura de reacção é concentrada in vacuo» extraída com acetato de etilo e água e seca sobre sulfato de sódio» A goma resultante é purificada por cromatografia flash (acetato ds etiloshexano) para dar 1,54 g (30%) do produto desejado»

Ή RMN δ l,23Cd,3H>, 2,15(d,íH>, 3,i©(m,3H), 3,86(ffl,3H)₃ 3,86(s,3H), 3,89íd,lH), 4»28<m»3K>, 5,27(s,2H), 7,58(d,2H), 8,2(d,2H).

CI -MS s mZ z 492 (M-ι-ΝΗ „ ) * e

Identificação de outras produçSes de fracçoes da colunas

(a) 2,9g (45,5%) de éster (4-nitrofsnil)metilico do ácido £2R-C2alfa(E) »3(3(R'^:') 33-2-(2,3-dicloro-4~metoxi-4-oxo-2“butenil )~ -3-C1-CC(1,í-dimetiletilIdimetilsilil3oxi3stilj-4-oyo-l-azefeidinoaeéiico» ^XH RMN CCDCip § 0,05Cd,6H>, 0,85(m,9H), l,22Cd,3H), 3,©9(m,3H),

3,09Cm,3H), 3,85(s,3H), 4,l(ii»,4H), 5,26(s,2H), 7,5<d,2H), 8,2Cd,2H> .

C1 -MS 3 m /' z 6©6 (M+MH » ) *

Cbí 0,544 q (8,5%) de éster C4---nitrcísnil Imstililico do ácido C2R-C2alfaC2),3 betaí R ) 3 3-2-C 2,3-dicloro-4~metoxi”4™oxo-2“butenil >-3~Eí~EU1,1-dimstilstil >dimetilsilil3oxi3etil 3-4-oxo-l-azetidinoacético»

CI-MSsm/z 6®6ÍM+NH_À)>*? s

Cc) 0,212 g (4%) de éster C4~nitrofen.ilhnetílico do ácido E2R-r2slfaCE),3beta(R*)33-2-C2,3-dicloro-4-metoxi-4~oxo~2-buteni1 )-3~C1-C C C1,1-dimetiletil Idimetilsilil 3oxi3st.il 3-4-oxo-l-azstidinoacètico»

C1 -MS s mZ 2 492 ( FB-IMH „ B \

Ή*

Exgfflplo .40 zgzXZajS^diçlorrO^^metníaz^^ ffisteilcârhSDnáOxlI^ill-tea^idiiio^Mjdío^.

A uina solução arrefecida, desgaseifiçada, sob argon, ds 1,19 g do produto do Exemplo 39 em 20 ml de cloreto de metiieno é adicionado ©,473 g ds benziloloroformato s 0,342 g de 4-dimetilaminopiridina. A temperatura de reacção é mantida entre ®*---5^oC ao longo da sequência da reacção. Depois de uma hora e 4 noras, são adicionados ©,47S g de berisilcloroforroato e 0,342 g de 4-dimetilaminopiridina e a reacção é deixada continuar durante mais duas horas (tempo total 6 horas). A mistura de reacção é diluída com 40 ml de cloreto de metiieno e lavada coe fosfato ds hidrogénio de potássio a ©,5M, água e salmoura. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vácuo. 0 óleo resultante & purificado por cromatograf ia flash parai dar i,®6 g C70%) do produto desejado.

*H RMW CCDCI-,) S Í,43(d,2H), 3»@2(m»2H), 3_?22<dd_?iH), 3_?78Cs_?3H), 4,1«.ς₅2Η), 5,13Cd»2H>, 5,17 (s,2H), 5,24(s,2H), 7,35(s,5H),

7,5©(d,2H), 8,22<d,2H),

CI-MS ím 7s 62ó(W*NH. >⁺.

Zf.

V εχ®Ββ1α_ϋ

fete£..Á±LílÍt!2Qfenn ImetíUçg____do_ácidg__ISBzIgal fâ^3£á2_3 5âilã.₅.àc £í1.£ÍBÍ j£.l=3ri£írxçloi^2c^tejdri2c^x^.t i lidgno)-7-oxg&'-· 11 - C Ç f en i I ffietoxi iça r bon i 13ox ileti izi=azabiçicla£ 3,2 A^O^tano^xgarbo x íl.i_:£S-»_ ã uma solução a ~·78*8, sob argon, ds ©,117 g do produto do Exemplo 4© em 3 ml de tetrahidrofurano è adicionado ©,2 ml ds bis(trimetilsilil)amida ds lítio a ÍM= A temperatura de reacção é mantida a ~78’^:'C durante 9© minutos seguido da adição de ©,©35 ml de ácido acético glacial» A mistura de reacção e tratada com 1 ml de fosfato de hidrogénio potássio a v,,5M s diluída com 2© ml de acetato ds etilo» A camada orgânica è lavada cgsí água, salmoura» seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vácuo. 0 óleo resultante õ purificado por cromatografia flash (acetato de etiloshexano) para dar ©,©2© g (18%) do produto desejado.

^ΛΚ RMIM (CDCI_T) S í,4(d,3H), 2,75<m,ÍH), 3,27Cdd, 1H) , 3,75Cs,3H), 3,B5Cffi»lH>, 4,97<d,íH), 5,í4(m,lH),

5,32(s,2H), 7,35(s,5H), 7,ó(d,2H), 8,25(d,2H)„

3,35(dd,ÍH), 5,17ís,2H), fciis.2LyIy._.íà.

êstej^metlliço.Jág_ác ida _X2gz£2a l±a *3 <âLay_jíla3âiíâ. a6ãi£ãiRLlllc

-a-cloro-2-C E (4-nitrpfenil)fltetoxi3carbonil3-7-OKo6-El-EC (fenilrogtgxilcarbQnil.tonetUJ.^l^^.iciclQEa^^lh^t-^-ef^SacéticQ^ composto em título é preparado pelo processo do Exemplo 41, utilizando 0,45 >g do produto do Exemplo 40, 5 ml de tetrahidrofurano, 1,6 ml de bi.s(trimetilsilil)a.mida de sódio a 1M, ©,2 ml de ácido acético glacial, 1© ml de fosfato hidrogénio de potássio a 0,5 M e 20 ml de acetato de etilo» A mistura de reacção è purificada por cromatografia flash para dar 0,165 g (39%) do produto desejado» éster C4-nltrofenilImetílico do____ácido C2R-E2alfa,5(R'^fr ou S* ).,5ζ;Π11 ®ΩÁiffiê toxilçarbosiillo xi 3 etil 3-l~a za biciclc13,2 ,03 hept anozSrsarboxilico^ composto em título é preparado pelo processo do Exemplo 41, utilizando 0,165 g do produto do Exemplo 42, 0,041 g (40pl) de 1 ,8—diazabieic loE5,4,03undec-7—eno, 2© ml de éter dietílico, A camada orgânica, é concentrada in vácuo par-a dar 0,140 g (85%) do produto como uma espuma»

Hi RMN CCDCl^l 5 l,4(d,3H), 2,8<m»ÍH),

4,0(m,ÍH), 5,í5(m,lH), 5,í7ís,2H),

7,4(s,5H), 7,5(d,2H), 8,25(d,2H),

3,25ím,2H),

5,28(d,2H),

3,75Cs,3H>, 5,68<d,lH>,

V

Sal monossódico do ácido C2K--C2alfa,,3<R* ou S^>,5alfa,6alfa(R^)33 —3-(l-cloro-2-metoxi-2-oKpetilidenQ>-6Cl-hitiroxietil?-7-oxol0 composto em título ê preparado pelo processo do Exemplo 33, utilizando 0,134 g do produto do Exemplo 43, 0,©50 g de 10% hidróxido de paládio/carbono, ®,2Í g de água a 401bs. psi durante- uma hora» A camada aquosa é purificada por cromatograf ia de fase reversa Cáguasetanol, 95sS), O extrscto aquoso ê liofolizado para dar ©,©2© g do produto desejado» ^lH RMN CD^O? 5 1==38(0,314), 3,10Cm,ÍH), 3,36(m,2H), 3,92Cs,3H),

4,13Cm,ÍH>, 4,33ím,2H>, 5,52Cs,ÍHí= ^gn.J^2gÃtQgfenU,lmetUico.,,do,,ácidjg___í.2Brí2alfa,(EI_,5teta(B.*iJ 3· zSzlizLníldLzdiísê^^

ISSlllz^uIíanXiazgzwdazSzWZSBeQjJJz^

De uma maneira semelhante como descrita no Exemplo 4, 1,1 g do acetileno terminal preparado no Exemplo 3A, é feito reagir com 0,61 g de iodo e 1,®5 g de 4-fluorofsnilsulfinato de sódio para dar 1,45 g do produto desejado depois de uma elaboração aquosa e purificação» ^aH RMN CCDCl^) S 0,07(5,3Η,εκρ , 0,08Í5,3H,CH^>, 0₅87<s,9H,3CH.,>, 1,25<d,3H,CH,=.>, 3,22(dd,ΙΗ,Η^), 3,35( dd , ÍH, al il ico CH), 3,8ídd,lH,alílico CH), 4,05(dd,2H,CH₉CD₂>, 4,2<m,2H,H₄+CH0Si), 3,25<s,~

2H,CH^0), 7,25(t,2H,aromático), 7,5<d,2H,aromático) , 7,9(dd,·-2H,aromático) , 8,2Cd,2H,aromático)

IV Cnitido) 176®

-í tjig£fiÀQ.„4ô éãter.Jj4zn^__âS___éçido___lâRzlgalfa^SCEligalfa^éx alf,a(R*3 3 3-3-EE (4-f luçrofenil >sulfanil3roet.ileno~6~t1-CE(1,í-di—carboxílico»

De uma maneira semelhante remo descrita no Exemplo 5A,_: 1,4 g de vinilsulfona-iodo preparada no Exemple? 46 é feita reagir com 1,3 equivalentes de bis (trimetilsilil >amida de litio a ~78^CiC durante 1 hora para dar ©»675 g do produto desejado.

¹H RMN (CDCl^) $ ®,08Cs,6H,2CH_T>» @,SS(s,3H,3CH_T), 1,23(d₃3Η,CH_X3, 2,6-3,0((1(^,^+2^ 3, 3,8(m, ίΗ,Η,-), 4,2(p,lH,CHOSi3,

5,25(s,ÍH,H₇3, 5,4(s,2H,CH_o0), 6_?3õCs»1H,vinilo), 7,2Ít,2H,aro·—* A— mâtico), 7₃68Cd,2H,aromátici), 7,8(dd»2H_saromático), 8_s2Cd,2H₃a~ romático)»

IV <KBr3~ 1765, Í745 cm”¹.

égtg£3J4-n it rof en i .I/me t i lico .._.do,.éc ido ._E5fW5al f jS .Jxs If a..( R/3 „3,3-33LLí±3Qy<2i^fgjn Âllgulf op 113,mgt i.l.r 6-5.1 -hidrox isti 13 -7-oxo- 1-aza~

ÔiÇiÇiSlÃiSjJJ.di^?tr2rejl<335::;car.to.x.i lico,

De uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 7, ©,25 g do carbapenem exociclico preparado no Exemplo 46 é feito reagir com fluoreto de hidrogénio dissolvido em acetonitrilo para dar o derivado exo—6-í1—hidroxistil3 o qual é eíectoado na fase de i some ração da diisopropileti lamina ds maneira semelhante á descrita no Exemplo 8 para dar 0,138 g do produto desejado» ^XH RMN CCDCl^) S i,35<d,3H2CH^>, 3,15(dd,ÍH,H ), 3,3(dd,ÍH,rL ),

3,35(dd,ÍH,H₁), 4,3(m,2H,H^ e CHG), 4,52Cdd,2H,CH_?3), 5,15Cdd,~

2H,CH„0>, 7, Í5(t ,2H»aromático), 7,55Cd,2H,aromático>, 7,85Cdd,-ui.

2H,aromático), 8»23Cd,2H,aromático)»

IV (KBr) 3534, 1782, 1717 cm”'¹ „

SaJUssOfíssédics__ÉS____áÇidoX^Bz^Salfaxââií.êÁHÍtlIr2z£Çlíë2l^f®z

QillsiillMíiUaêíjdz&zlAzhj^rm^

-heo t-2-eno-2--carbox 11 ico»

Ds uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 33, ®,Í73 g do carbapenem preparado no Exemplo 47 é feito reagir com hidrogénio (2 atmosferas ds pressão) s 0,059 g de catalisador hidróxido ds paládio durante ®,75 hora para dar 0,12 g do produto desejado»

*H RMN CD^O) $ í»3Cd,3H,CH^)„ 3,05(dddd,2H,alilico CH^>, 3,4Cdd,4,17(m,2H,CH0 e H_R), 4,65(dd,2H,CH»_?3) , 7,4Ct,2H,aromático), 7,4Cdd,2H,aromático)» IV (KBr)- 3470 (largo), 1740, 1667, 160® cm'¹»

Exemplo 49

ÍP^ilsjd.yj.q^.yx±^iO^Ía^ti^woaoMÍ£a^

A uma solução a -78°C, sob argon, de 0,3 g do produto do Exemplo 2 em 4,5 ml de tetrahidrofurano seco é adicionado gota a gota, com agitação, 1,2 ml de n-butilítio a í,óM» Depois de í hora, uma solução de 0,205 g de p-fcromohenzaldsído em 0,4 ml de tetarhidrofu.ra.no é adicionada e a reacção é agitada durante 45 minutes a -7Q^OC» Q banho de arrefecimento é dixado aquecer até —50*0 ao mesmo tempo que a reacção é temperada com 1 ml de cloreto de amónio saturado» □ banho de arrefecimento ê removido e a mistura é diluída com acetato de etilo, água s 0,05 ml de ácido acético glacial» Depois de agitação vigorosa, a mistura é dividida e a cansada orgânica ê lavada com água e salmoura» A camada orgânica á seca sobre sulfato de magnésio» filtrada e concentrada in vácuo.

produto em bruto ê dissolvido em 3 ml de tetrahidrofurano e tratada com @,18 g de difenildiazometano sólido» Depois de sinais visíveis da evolução do azoto ter cessado, a reacção foi aquecida para 6©^OC durante 45 minutos» A mistura foi arrefecida ate ã temperatura ambiente, concentrada in vácuo s cromatografada em gel de silíca com 2©7 de acetato de eti lo/hexano para dar 0,174 g (28%) do produto desejado» ¹H RMN <CDC1,> 8 0,03Cd,6H), 0,82Cs,9H), í,2Cd,3H), 2,4~2,é5ím,~

3H), 2,85Cm,lH), 3,9Cm,3H>, 4,l(m,3H5,

7»2-7,4(m»Í4H)»

5,,18(m,lH5, ó,9íd,ÍH), éstgr drfei3ijjsetniça do^^

S..LLyj£2LneiXU^

Uma solução ds 0,t®6 g do produto do Exemplo 49 em 5 ml de cloreto de metileno é combinada com 1 g de terra diatomácea seguida de 0,104 g de clorocromato de piridinio» Depois da agitação durante 15 horas, a reacção é diluída com 3 ml de 50% acetato de etilo/hexano e filtrada através de gel de sílica lavando com 50% acetato de etilo/hexano e acetato de etilo» 0 •filtrado è concentrado in vácuo para dar O,©87 g (80%) do produto desejado como um óleo amarelo/espuma» *H RKW CCDC1-») § 0,®5(d,&H), ®,85(s,9H), l,25(d,3H5, 2,88<m.,2H), 3,05(m,lK), 4,08(m₅lH), 4,18<s,2H), 4,2(m,lH), 6,85(s,lH), 7,3íffl,l©H), 7,6(d,2H), 7,9Cd,2H)»

Ég*grjiij2BniXfljetllica_^p^^ .SfastaiR*) 3 3---2-C4--C4ZZÊluSffiSÍ.^XllzSzWdO;;;^;^^ sMéiMÃZÀlSlíÃlsjUn-^oxD-ía^ti^noaçêtiço.»,

A uma solução de ~78°C, sob ãrgon, de 0,987 g do produto do Exemplo 50 em 2 ml de cloreto de metileno é adicionado 0,©37 ml de iodsto ds trimetilsililo» Depois de 2® minutos, a reacção ê temperada com 1 ml de 5©% éter dieti1ioo/áqua» A mistura é diluída com cloreto ds metileno/água, dividida e s cansada orgânica é lavada com bicarbonato de sódio saturado e salmoura» A camada orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada in vacuo. 0 resíduo é cromatografado em qel de silica cqís 207 acetato de etilo/hexano para dar 0,059 g (577) do produto desejado como uma espuma amarela» ^lH RMN ÍCDG1-P § ®,©8<d,6H), 0,85Cs,9H), 1,25Cd,3H), 2,95ím,ÍH), 3,0-3,2(m,2H), 4,lCq,2H), 4,Í8-4,3(m,2H>, 6,S5(s,ÍH>, 7,3Cm,Í0H), 7,óCd,2H), 7,75Cd,2H).

Exemplo 52 éster. _di fsnilffletUico __do_Jcido _£5gz£5âiíâaÁalfaÇR LUizI - Ç2ziíz

-A uma solução a -78°C, sob argon, de 0,059 q do produto do Exemplo 51 em 2 ml de tetrahidrofurano é adicionado β,όθδ ml de bis(trimetilsilil)amida de litio a 1M. Depois de 15 minutos, 0,073 ml adicionais ds bisCtrimetilsilillamida de litio a 1Μ é adicionado e a reacção é agitada durante 15 minutos a —7B*C» A reacção é temperada com cloreto de amónio aquoso saturado, diluida com acetato de etilo e lavado oom água e salmoura» A camada orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, concentrada in vacuo e cromatoqrafada sm gel de silica com í©7 acetato ds stxlo/bexano para dar ®,®1® g (207) do produto enoociclico bicíclico.

^aH RMN CCDCU) % 0,lCd,éH), 0,9<s,9H>, í,25(d,3H), 2,82-3,®5<m,~ 2H>, 3,18Cm,ÍH), 4,15(d,lH), 4,25Cm,2H), 4,5Cd,ÍH), ó,B5(s,lH), 7,2-7,45Cm,8H), 7,55Cm,4H), 7,8(d_s2H).

IV (nítido) 1776, 1711 cm'¹»

Ex amplos 55 até 1,15

Os Exemplos 5o até 113 descrevem compostos de fórmula L.XII que são obtidos pela metodologia descrita anteriormente„

Quadro 3

Posição da b!L r!Í_______Y.J__ligação..dupla

53	CH_CHCOH>“ o	H	Na	4 -· f 1 uo r o ben z en o sulfonil	I	8X0
54	CH^CHíOHl-	H	PGM	CO^Ms	Cl	sndo
55	CH^CHCOH)-	H	PGM	CGJMa	H	sndo
56	CH3CH(OH)~	H	PGM	COM(CH..r)„ •Js X*.	Cl	endo
57	CH^CHCOH)-	H	PGM	COMÍCH^)^ *«s jL.	Cl	SíiO
53	CH3CHC0H)“	H	PGM	CON<CH3)^	H	exo
59	CH^CHCOH)-	H	PGM	COM c CH·-, 5	H	endo
6@	ch3ch<oh>-	H	PGM	CONH.?	Cl	exo
61	CH-rCHíQH)·-	H	PGM	CM	Cl	exo
62	CH7CHÍ0H)“	H	PON	CíM	Cl	endo
63	ch3chíoh>-	H	PGM	NO^ Ã.	Cl	exo
64	CH3CHCOH)“	H	PGM	CCO)”í-piperazinilGl	BXO
65	ch3chíoh>-	H	PGM	c< 0>-l~piperszinil	. H	endo

“i.

66	CH^CHÍOH)	H	PGM	C(0)-1“pi p&r&ziniIC1	endo
67	CH-»CH(OH)-	H	PGM	CO-C4-bromofeni1)	01	exo
68	CH^CHCOHí-	H	POM	CO-< 4-bromofeni1)	Cl	endo
69	CH-XHCOH)-	H	PGM	CO-(4-bromofeni1)	H	ende
70	CH-XHCOH)-	H	PDM	CCS)M(CH^)^	Cl	SKQ
71	CHXCH(OH>”	H	POM	CCS)MCCH.^)?	Cl	ende
72	CH^CHCQH)-	H	POM	CCS)M(CH^),» ·-> .-i.	H	endo
73	CH-yCHCDH)-	H	POM	CCS/GCH^ •2·	Cl	εκο
74	CH^CHCOH)-	H	POM	CCS)OCH_ a	Cl	endo
75	CH.^CHCQH)-	H	POM	CCSIOCH^	H	endo
76	CH^CHíOH)- •-I*	H	POM	CCS)-1—piperazinilCl	ezo
78	CH^CHCOH)-	H	POM	CCS )-’l“piperazinil	H	endo
79	CH^CHCOH)-	14	POM	CCS)SCH^	Ci	exo
80	CH^CHCOH)-	H	PDM	CíS/SCH,	Cl	endo
81	CH^CHCOH)- ·->	H	POM	CCSÍSCH^	H	endo
82	CH^CHCOH)-	H	POM	CíONHCH^	CI	exo
83	CH^CHCOHí-	H	POM	CCO/HHCtU	Cl	endo
84	CH^CHÍDH)” •^=	H	POM	CCO)IMHCH^	H	endo
85	CH-»CHCOH>-	H	POM	4-· í f lucro) tio— f eni I	Cl	S? X D
36	CH.TCH(OH)~	H	POM	4~ C fluoro)tiofenil	Cl	endo
87	CH^CHCOH)-	H	ROM	SCO) -4-f 1 uorcrf ©n i i C1	axo
83	CH^CHCOH)--	H	PGM	SCO)-4-fluorcfenilCl	endo
89	Cl-UCHCOH)-	K	POM	CN	I	exo
90	CH^CH(OH)-	H	POM	CM	F	exo
91	CH,CH<OH)~ •J»	i-i I t	POM	CN	F	endo
92	CH^CHCOH)-	H	POM	CO2Ns	F	exo
93	CHtCH(DH)-	H	POM	CO^Na 4^.	F	endo
94	CH^CHÍOK)-	K	POM	CO.-,Na -xí.	Br	exo
95	CH^CHCOK)-	H	POM	co2ch^	P	sxo
96	CH^CHCOH)-	H	POM	Cíul-i-piperasini!	. Br	exo
97	CH^CHCOH)--	H	POM	C<O)~i”piperazini]	: Br	endo
98	CH-rCHCQHÍ-	14	POM	C C 0) — 1 - ρ i pe r a 2 i n i I	. F	exo

u- \ k? ?

-1©8

Exompl· R* R² R²⁰ o u b 1 ·

Β o n d

Y X Po * 1 t I on

100 CHjCH(OH)- H POU »

101 CHjCH(OH)- Η POU

102 CHjCH(OH)- H POU ,03 CHjCH(OH)-.H POU ,04 CH₃CH(0H)- H POU

Exampl· R1 R2	R20	Y	X
105 CHjCH(OH)- H	POU	IC	C 1	r n d o
106 CH3CH(0H)- H	ROM		Cl	• n d o
107 CHjCH(OH)- H	POU	CH, C(O) -KJ]	Br	• n d o
108 CHjCH(OH)- H	POU	c(o)h(ch3)2	Br	• X 0
109 CHjCH(OH)- H	POU	C(0)N(CHj)2	Br	« n d o
1 10 CH3CH(0H)- H	POU	C(S)-H-IhIemo rpho 1 1 ny 1	Cl	• X 0
, 11 CHjCH(OH)- H	POU	C(SJ-H-lh1omo rpho 1 1ny 1	Cl	• n d o
1 1 2 CHjCH(OH)- H	POU	C(S)-H-1 hleme r p h 0 1 1 n y 1	Br	• n d o
1 13 CHjCH(OH)- H	POU	C(S)-Η-» hleme r p h e 1 Iny 1	H	ande

ΡΟΗ - ρIναIsyIoxymathyI

-110-

RElVINPICftçSES lâ ~ Processo para a preparação do a.Iquil-3-carboxi-carbapenems 2—substituídas, caracterizada par compreender a. reacç-áo de uma. tri ou tetra alilazetidinona substituída de tórmu1a s

em que

R^J' é hidrogénio? uin grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, rv-butilo, isobutilo, sec-butílo, terc-butilo, n-pentilo, ou isopentilo? um grupo alcoxi inferior de cadeia linear ou ramificada seleccionado a partir de metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxí, isobutoxi, sec-butoxi, ou terc-butoxi? ou um grupo R' B Cem que R' è um grupo hidroxilo? um grupo alcoxi inferior seleccionado a partir de metoxi, etoxi, n-propoxí, ou isopropoxi? fluoreto? um grupo aciloxi seleccionado a partir de acetoxi, propioniloxi, n-butiriloxi, ou isobutiriloxi ou um grupo aralquiloxicarboniloxi seleccionado- a partir de benziloxicarboniloxi ou p-nitrohenziloxicarboniloxi? um grupo alquil inferior sulfoniloxi seleccionado a partir de metanossulfoniloxí, etanossulfoniloxi, ou propanossulfoniloxi? um grupo arilsulfoniloxi seleccionado a partir de benzencssulfoniloxi ou p-toluenossulfoniloxi? um grupo trialquilsilíloxi inferior seleccionado a partir de trimetilsililoxi ou terc-butildimetilsililoxi? um grupo nsercapto? uns grupo alquilo inferior tio seleccionado a partir de iiiotiltio,, etiltio, Fí-propiltio, ou isopropiltio? um grupo amino? ou um grupo acilamino alifático inferior seleccionado a partir de acetilamino, propionilamino, n-fautirilamino, ou isobutirilamíno? s B é um grupo alquileno que pode ter substituintes trifluorometilo ou fenilo, seleccionado a partir de metileno, etileno, trimetileno, propilideno, isopropilideno, tetrametileno, butilideno, pentametileno, pentilideno, 2,2,2-trifluoroetilideno, 3,3,3-trifluoropropilideno, ou benzilideno?

Fí⁴ = hidrogénio, C,~C, alquilo, fenilo. e fenilo i c?

substituído com C,--C_A alquilo?

H” é um átomo de hxdrogenxo? um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada seleccionado a partir de metilo, etilo, rr-propilo, isoprooilo, n-butilo, isobutilo, ou terc-butilo? um grupo haloalquilo inferior seleccionado a partir de

2-iodoetilo, 2,2-dibromoetilo, nu 2,2,2-tricloroetilos um grupo alcoxi inferior metilo seleccionado a partir de metoximetilo, etoximetilo, n-propoximetilo, isopropoximetilo, n-butoximetilo, ou isobutoximetilo? um grupo acíloxi alifático inferior—metilo seleccionado a partir de acetoximetilo, propioniloximetilo, n-butiriloximetilo, isobutiriloximetilo, ou pivaloiloximetilo? um grupo í-Calcoxi inferiorIcarboniloxietilo seleccionado a partir de l-metoxicarhoniloxietilo, 1-etoxicarhoniioxietilo, 1-n-propoxicarboniloxietilo, l-isopropoxicarboniloxietilo, í-n-butoxicarboniloxietilo, ou l-isobutoxicarboniloxietilo? um grupo aralquilo seleccionado a partir de benzilo, ρ-metoxibenzilo, D-Fíitrobenzxlo, ou p-nitrobenzilo? um grupo benzidrilo? um grupo ftalidilo, um grupo sililo seleccionado a partir de trimetilsililo ou t-hutildimetilsililo ou 2—trimetilsililetilo? um grupo alílico tal como alilo, 2-cloro-2-propenilo, 2-butsnilo,

3-metxl~2“butenilo ou 2-cinamilo ou um caixão solúvel ns água tal como o lítio, sódio, potássio, amónio ou tstraalquilo amónio (C, -CaIqu i1o)5 □ = qualquer grupo dissociável adequado;

X = flúor, cloro, bromo, iodo, hidrogénio;

V = qualquer grupo de remoção de electrSes adequado num solvente inerte, anidro aprótico com uma base não aquosa a uma temperatura de cerca, de até cerca de 2®°C.

2ã - Processo para a preparação ds um composto com a fórmula

XXII efiS que

R^ é hidrogénio, um grupo alquilo inferior ds cadeia linear ou ramificada seleccionsdo a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isotautilo, ssc-butilo, terc-butilo, n-pentilo, ou isopentilo; um grupo alcoxi inferior de cadeia linear ou ramificada sslsccionsdo a partir de metoxi.

etoxi, rs-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ou _ .3. 3.

terc-butoxi; ou um grupo Η' B Com que R é um grupo hitíroxilo; um grupo alcoxi inferior selecoionado a partir de metoxi, etoxi, n-propoxi, ou isopropoxi; fluoreto; um grupo sciloxi selecoionado a partir de acefoxi, propioniloxi, n-hutiriloxi, ou isobutiriloxi ou um grupo aralquiloxicarboniloxi se1ecotonado a partir de banziloKicsrboniloxi ou p-nifcrobsnziloxioarboniloxi ; um grupo alquilo inferior sulfoniloxi selecoionado a partir de metanossulfoniloxi, stanossulfoniloxi, ou propanossulfoniloxi; um grupo arilsulfoniloxi selecoionado a partir de benzenossulfoniloxi ou p-toluenossulfoniloxi; um grupo trialquilo inferior sililoxi selecoionado a partir de trimetilsililoxi ou terc-butildimetilsililoxi; um grupo mercapto; um grupo alquilo inferior tio selecoionado a partir de metiltio, etiltio» n-propiltio, ou isopropilfio; um grupo amino; ou um grupo aoilamino alifático inferior selecoionado a partir de acetilamino, propionilamino, n-butirilamino, ou isobutirilamino; s B é um grupo alquileno que pode ter substituintes trifluorometilo ou fenilo» selecoionado a partir ds metileno, stileno, etilidsno, trimetileno, propilidsno, isopropilirieno, tetrametilsnc?, butilideno, pentametileno, pentilideno, 2,2,2~trifluoroet.il irieno, 3,3,3-trifluoropropilideno, ou benzi1irieno!;

R* hidrogénio, C^-C^ alquilo, fenilo e fenilo substituído com C,~íb alquilo.

caracterizado por compreender a reacção de um composto com a fórmulas

j _ Ο -?q em que R ' e W são oomo anteriormente definidos com R^'CH^CO^H em »-7-3· Z. xi que R-' é cloro, bromo, iodo, ou toluenossulfonilo na presença ds uma base seleccionada a partir do grupo que consiste em bisítrimetilsilillamida de lítio, hidreto de lítio ou hidreto de sódio num sistema de solvente em mistura seleccionado a partir de éter dietí licosN.,N-dimet ilf ormamida, toluenoíNstw-dimstilformamxda s tetra h idrofurano 5 N,N-d x met i1formamida.

3ã- - rroeesso apra a preparação de um composto com a fórmula

em que

R^J' é hidrogénio? um qrupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, ou isopentilo? um qrupo alcoxi inferior ds cadeia linear ou ramificada seleccionado a partir de mstoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, ssc-butoxi, ou terc-butoxi? ou 4 _ 4 um grupo R B [em que H' e um grupo nidroxilo? um grupo alcoxi inferior seleccionado a partir de metoxi, etoxi, n-propoxi., ou isopropoxi? fluoreto? um grupo aciloxi seleccionado a partir de acstoxi, propioniloxi, n-butiriloxi, ou isobutiriloxi ou um grupo aralquiloxicarboniloxi seleccionado a partir de benziloxicarboniloxi ou p-nitrobenziloxicarboniloxis um grupo alquilo inferior sulfoniloxi seleccionado a partir de metanossulfoniloxi, etanos™ sulfoniloxi, ou propanossulfoniloxi? um grupo arilsulfoniloxi seleccionado a partir de benzsncssulfoniloxi ou p-toluenossulfoniloxi? um grupo trialquilsililoxi inferior seleccionado a partir ds trimetilsililoxi ou terc-hutildimetilsiiiloxi ? uns grupo mercapto? um grupo alquilo inferior tio seleccionado a partir de metiltio, etiltio, n-propiltio, ou isopropiltio, um grupo amino? ou um grupo acilamino sliíático inferior seleccionado a partir de acetilamino, propionilamino, n-butirilansino, ou isobutirilamino? e B é uns grupe? alquileno que pode ter substituintes trifluorome— tilo ou fenilo, seleccionado a partir de metileno, etileno, etilideno, trimetileno_s propilideno, isopropilideno, tetramstileno, butilideno, pentametilsno, pentilideno, 2,2,2-trifluoroetilideno, 3,3,3-trifluoropropilidsno, ou benzilidenol§

Rⁱ ~ hidrogénio, C,-C^ alquilo, fenilo e fenilo substituído com Cj-Cíj alquilo caracterizado por compreender a reacção de um composto com a fórmulas

Claims (3)

fórmulas // OCOCH XVIII ί 16NH Sm que RA é ccítíq anteriormente definido coík R' XIX SBi que R~ s come anterior mente definidos s 4ã — Prccs de acordo com a reivindica í caracts rizado por se preparar um composto alqui

1 A

R~“ - um grupo alquilo inferior ds cadeia linear ou ramificada seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, ieopropilo, n-butilo, isobutilo? ura grupo haloalquilo inferior seleccionado a partir ds 2-clorostilo, 3-cIoropropilo» 2-iodoetilo, 2,2-dibromostilo ou 2,2,2-triclaroetilo? um grupo trimetilsililalquilo inferior seleccionado a partir de 2-trimatilsililetilo? ura alilo substituído seleccionado a partir de 2-cloro~'2-propenilo, 3~metil-2~propenilo, 3--mstil~2-butsnilo, 3-feniI-2-propsnilo? um grupo alquil infsrior-t-butildimetilsiloxi ds 2-

4 átomos de carbono? um grupo hidroxi alquilo inferior de 2---4 átomos de carbono? fenilo? um grupo alquilhstsroarilo com 1-3 átomos ds carbono na cadeia alquilo ligado a um anel heteroarilo de 5 ou 6 membros que contém 1-4 átomos de 0, H ou S ligados através de? ura carbono ou azoto do -anel azoto? um grupo alquilhsterociclo com 1-3 átomos ds carbono na cadeia alquilo ligada a ura anel ds? 5 ou 6 membros que contém í-4 átomos ds 0, N ou S ligados através de um carbono do anel um azoto do anel?

R^1? = í) um anel fenilo, opcionaímente substituído por 1-3 substituintes independer*temente ssleccionados a partir^- de ;; la) halogénios CF, Cl, Br, I) ou trifluorometilo? íb) C„~C..

ã. ^fif alquilo linsar ou ramificado? íc) um grupo hidroxi ou hidroxi protegido, um grupo amino ou amino protegido, um grupo tiol ou tiol protegido? íd) grupos alquenilo e alquinilo tendo 1-4 átomos de carbono? le) um grupo carboxi ou carboxamido? lf) um anel heteroarilo com õ ou 6 membros que contêm 1-4 .átomos ds 0, N ou S ligados através ds um carbono ou azoto do anel? íg) um grupo hetsrociclo que contém 1-4 átomos de 0, N ou S ligados através de um carbono ou azoto do anel?

Ξ) um anel fenilo condensado, opcionalmente um que seja condensado a um anel heteroarilo ds 5 ou 6 membros contendo 1—3 átomos de 0, N ou S e seja opcionalmente substituído par 1-3 substituir»tes independentemente seleccionados a partir ds la) a íe) anteriormente referidos»

2- iodoetilo, 2,2-dibromoetilo, ou 2,2,2-tricloroetilo; um grupo alcoxio inferior metilo seleccionado a partir de metoximetilo, etoximetilo, n-propoximetilo, isopropoximstilo, n-butoximetilo, ou isobutoximetilo; um grupo aciloxi alifático inferior metilo seleccionado a partir ds acetoximetilo, propioniloximetilo, n-butiriloximetilo, isobutiriloximetilo, ou pivaloiloximetilo; um grupo 1-Calcoxi inferiorIcartaoniloxietilo seleccionado a partir de í-metoxicarboniloxietilo, 1-etoxicarboniloxietilo, í-n-propoxicarboni loxiet.il o, 1-isopropoxicarboniloxieti lo, 1-n-butoxicarboniloxietilo, ou i—isobutoxicarboniloxietilo; um grupo aralquilo seleccionado a partir de benzilo, p-mstoxibenzilo, o-nitrobsnzilo, ou p-nitobenzilo; um grupo benzidrilo; um grupo ffcalidilc, um grupo sililo seleccionado a partir de trimetilsililo ou t—butildimetilsililo ou 2-trimet.ilsililetilo; um grupo alílico seleccionado a partir de alilo, 2~cloro-2~propenilo, 2-butenilo,

3- metil-2-butenilo ou 2-cinamilo ou catião solúvel em água seleccionado a partir de lítio, sódio, potássio, amónio ou tetraalquilamónio ÍCj-C^alquilo);

X = F, Cl, Br, I, H;

13 1?

Υ = CO^H, C0₇R^ifc5 C~E^iZ, CM, G~NE^WR^íys C-NR^lbR

C~GR^Í&, C-SR^ÍÒ? ^^u2^Riz? SOR¹⁷» SR^iZ, F, Cl, Br, I, contando 0 porém que quando Y CO„R^a= C-R' , CíM, então X não pode ser H?

2—substituído com a fórmulas :arooxi : a roa uss a «ίη

X

Formula I ou ramificada seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n—butilo, isobutilo, ssc-butilo, terc-hutilo, n-pen~ tilo, ou. isopentilo? um grupo alcoxi inferior de cadeia linear ou ramificada seleccionado a partir de metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ou terc-foutoxi5 ou a 4.

um grupo R' B Cem que R‘ é um grupo hidroxilo? um grupo alcoxi inferior seleccionado a partir ds metoxi, etoxi, n—propoxi, ou isopropoxi? fluoreto? um grupo aciloxi seleccionado a partir de acetoxi, propioniloxi, n-butiriloxi, ou isobutiriloxi? ou um grupo aralquiloxiearboniloxi seleccionado a partir de benziloxicarboniloxi ou p-nitrobenziloxicarboniloxi? um grupo alquilo inferior sulfóniloxi seleccionado a partir de metanossulfoniloxi, etanossulfoniloxi, ou propanossulfoniloxi? um grupo arilsulfoniloxi seleccionado a partir de benzenossulfoniloxi ou p-toluenossulfoniloxi? um grupo trialquilo inferior sililoxi seleccionado a partir de trimetilsililoxi ou terc-butildimetilsililoxi? um grupo mercapto? um grupo alquilo inferior tio seleccionado a partir ds metiltio, etiltio, n-propiltio, ou isopropiltio? um grupo amino? ou um grupo acilamino alifático inferior seleccionado a partir de acetilamino, propionilamino, n-butiri lamino, ou isobutirilamino? e B é um grupo alquileno que pode ter substitui nt.es j ι trifluoromstilo cu fenilo, seleccionados a partir ds metileno, etileno, etilidene, trimetileno, propi1ideno, isopropilideno, tetrametileno, butilideno, pentametilsno, pentilideno, 2,2,2-trifluoroetilxdeno, 3,3,3-trifluoropropilideno, ou bsnzilideno;

R^ - hidrogénio, C,-C^alquilo, fenilo e fenil substituído com C^-íbalquilo, v

R^w é um átomo ds hidrogénio; uai grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo? n-butilo, isobutilo, ou terc-butilo; um grupo haloalquilo inferior seleccionado a partir de

3) um anel heteroarilo de 5 ou 6 membros que contenha 1-4 átomos de 0, N ou. S ligados através ds um carbono do anel e opcionalmente substituido por 1-3 substituint.es independentemente seleccionados a partir de ía) a le) anteriormente referidos? ou condensados a um outro anel não saturado seleccionado a partir de um anel fenilo ou de um anel hetsrocíclico saturado ou não saturado ds 5 a 6 membros contendo 1-3 átomos de O, M ou 8?

p-'-’ _e, r^Aí são independentemente seleccionados a partir de hidrogénio? alquilo substituído ou não substituído tendo de l~i@ átomos de carbono? cicloalquilo substituído ou não substituído tendo de i-lô átomos de carbono? aralquilo, ssleccionado a partir de fenilalquilo e hetericicloalguilo em que o alquilo tem í-6 átomos ds carbono e o heteroátomo ou átomos são seleccionados a partir de 0, N e S? s um grupo cíclico em que R^-~‘ s Fí ' em conjunto formam um anel que opcionalmente pode ser substituído por amino, mono, di- s trialquilamina (tendo cada alquilo 1-6 átomos de carbono), hidroxilo, carboxilo, alcoxi, tendo desde 1-6 átomos ds carbono, halo ssleccionado a partir de cloro, bromo, flúor, nitro, sulfonamido, fenilo, benzilo e alcoxicarbonilo tendo 1-3 átomos de carbono na porção alcoxi»

5â - Processa de acorda com a Reivindicação 4 caracte-rizado por se preparar um composto seleccionado a partir de s

$.

éster 2-cloro-2-propení1ico do ácido CSR-CSalfa, 6alfa(R )3 3--3-CE(2,4-difluorofenilj-sulfonil3metilsno3-6-E Í-EEí1,1-diBietiletil) ~diflset.il silil 3oxi3etil 3“7“-oxo--l-azabicicloE3,2,03-heptano--2~-c ar box í 1 i c o, éster 2-cloro-2—propenílico do ácido C5R~C5alfa,6alfa(R*)33-3— EE (2,4-difluorofenil )-sulfonilImetil3-6-C 1-CΓ. 1 , 1-dimetiletil —dimetilsilil 3oxi3etil 3—7~oxo-l-azabicicioC3,2,03-hsρt--2-επo-Ξ--carboxí 1ico, éster 2-cloro-2-propenilico do ácido E5R-L3E;5alfa;,áslfa<R* ) 33-~3~EE<3,4-dimstoxifenil>-sulfonil3metileno3-6-E1— EE<1,í-dimeiiletil )~dinsetilsilil3oxi3etil 3“·7--oxo~í---azsbicicloL3,2503--·hsρtano--2--·caΓboxil ico, éster 2~cloro-Z-propenilico do ácido C5K~E3E₅5slfa,&aifaiR )3 3--6-E 1-t E ( í , 1-dimeti letil )-dimetilsi IíIjoxíj et Í13-3EEC 4-(1,1 ~di~ metiletil)-feniljsulfonil3metileno3-7~oxo“l~azabicicloC3,2,03- he p i a n o- 2-c a r bo x í 1 i c o, éster 4-Cn.itrofenil)metilico do ácido E2R-L2alfa_s3Z,5alfa,6alfaCR* ) 3 3-6-E1-E E C í , í~dimetiIetil)--dimetilsiliI3oxi3etiI3~7oxo-3-C2-tien.ilsulfonil) nsetí leno3~í-azabicic loC3,2,03-heptano~2~carhoxilico, éster 2—cloro-2-propenilico do ácido C5R~C5alfa,6alfa(R*)33-3· -EE (2,4-difluorofenil )-sulfonil3metil3-6--Cl--hidroxietil)-7--oxO“-l-az abic ic1o C 3,2,0 3-hep t-Z-sno-Z-carbox ílico.

éster 2-cloro-2-propenílico do ácido E3R---E3E,5alí\s,ôalfa<R^ ) .1 3-3~ --EE (3,4-dimetoxifenil )-sulfonil 3metilerio3--6C 1-hidroxietil )-7-oxo--1 -azabic ic 1 o C 3, 2 , © 3 ---hep tanc?-2~carbox i 1 ico, éster 2-cloro-2-propenílico do ácido E5R-E3E,5alfa,éalfaCR⁴)33-3~E E E4-C1, í-disnetilstil )~fenil 3sul'fonil 3oetileno3-6C 1 -hidroxietil 5-7“Oxo-l-azabicicloE3_s2_?03--heptaríO“2-carboxí lico, éster 2-cloro-2~propsnilico do ácido

E5E-E5arfa,6si-f3CE* ) 3 3-3-C E í3,4-dimstoxifenil) -sul-fonil 3metil 3-6-í 1-hidroxietil ?~7·-·αχθ“ί~szabicicloC3,2_?©3-hspt-2~ono~2-carbQx£lico, éster 2-clera-2-propenílico do ácido

ESR-ESalfa,óalfa CR*)33-3-EEE4-íi,i-dimetiletil>—Fenil3sulfonil3metil 3-6-C 1-hidroxietil )-7~oxo-l-azabicicloC3,2,©3-hept-2-eno™2~ -carboxilico.

Sal oonopotássieo do ácido

E5R--C5alfs,6alíaCR*)33-3-Eí<2,4~difluorofenil>sulfoni13msti13-&<1—hidroxieti1)—7-oxo—1—azabicicloE3,2,©3-hept—2—eno—Ξ-carboxí— lico,

Sal fflonopotãssico do ácido

ESR-Loalfa,Sal fa(R'^:') 3 3--3-E E C3,4-diffletoxifenil )=uIfonil3oetil3-6í 1 — h i d r o x i e t i 1) -7—o x o - í -a z a ta i c .i c I o L 3,2 , © 3-hep t—2-eno-2-carbo x lico,

Sal monopotássico do ácido

CSR-ESalfa, óalfaCft* > 33-3-E E E4-C1,1-dimetiletil > fsnil 3sulf onil 3íne~ ti13-6-C i-hidroxieti1/-7-oxo-1-azabicic:1oE3,2,©3-hept-2-eno-2-carboxílico,

Sal monossódico do ácido

L5R“E5arfa,6alfaCR^} 33--6-( 1-hidroxietil )-3~E C2-tienilsulfonil )metil3-7-oxo-l-azabicicloí3,2,0]-hept-2-eno-2-carbcxílico,

Éster í 4~met.oxif ení I)metílico do ácido

E5E~L5alfa,6arfa CR*) 3 3-3-E E C4-meti lfeni 1 Isulfonil 3 me til 3-6E1-CE1 ,l-dimeti.letiDdimetilsilil3oxi3et.il3“7~oxo-i~azahicicloC3,2, ®3-hept~2-~eno-2~carboxí 1 ico,

Éster í 4-metoxifeniDmefcí lico do ácido

E 5R-C3E,5a1fa,6a1fa(R* >3 3-3-EEC 4-metiIfenil)su1foni11meti13-6El-E E(1,1-dimetiletil)dimetilsililloxi3etil3-7-oxo-l-azabicicloC3,2,03-hsptano-2-c ar box11ico,

Éster C4-metoxifenil)metílico do ácido

E2R-E 2a1fa,3E,5a1fa,6a1faC R*>3 3-6-í1-hidroxie t i D-3-E E C4-meti1fen i D su 1 f on i 13 me ti 1 eno 3 -7~oxo-1 -a zab ic: i c 1 o E 3,2,0 3 -hep t ano-1 -c a r boxílico.

Sal monossódico do ácido

E2R-E2a 1 fa, 3E, 5a 1 ía, 6beta í R*)3 3 -6- C1 -hid rox iet i 1.) -3-E Γ. C 4-met.i 1 fenil)sulfoni13metileno3-7-oxo-l”azabicicloE3,2,03-heptano~2“carboxílico,