PT97192B - Sistema de libertacao controlada transdermal - Google Patents

Description

LIBERTAÇÃO CONTROLADA TRANSDERMAL

DESCRIÇÃO

Âmbito de Invenção

A presente invenção refere-se a um sistema transdérmico de libertação controlada. Especificamente, esta invenção refere-se a um sistema de libertação a partir do qual a velocidade de libertação de uma substância activa é governada ou controlada por um princípio novo, 0 sistema de libertação, de acordo com esta invenção, é de particular interesse para a libertação transdérmica de fármacos.

Antecedentes

Os sistemas transdérmicos de libertação de fármacos podem classificar-se em três tipos gerais. Os primeiros dispositivos possuíam uma configuração Band-Aid, de duas camadas simples, composta por uma camada de suporte revestido com adesivo. Usualmente o fármaco é misturado na camada adesiva que fixa o penso â pele, estes penos medicinais possuem uma quantidade de fármaco conhecida para uma area da pele conhecida para um periodo de tempo também conhecido, mas nao possuem mecanismo para controlar a velociTF

tipo do dispositivo e segundo tipo de dispositivo, neste contexto referido como um sistema monolítico, é um sistema que incorpora uma camada de suporte, uma camada matriz e uma camada adesiva. A camada matriz e feita de um material polimérico no qual se dispensa o fármaco sólido e a velocidade para a qual o fármaco se liberta do dispositivo é controlado pela matriz de polímero. Com este tipo de sistema, a velocidade de libertação do farmaco diminui com o tempo a medida que o fármaco, no lado da matriz em contacto com a pele, se esgota.

Este tipo de sistema transdermico de libertação do fármaco é exemplificado pelo desenvolvimento e promoção do sistema teurapêutico transdermico de libertação da nitroglicerina (Nitro-Due by Key), que foi aprovado pela FDA como medicaçao uma vez ao dia para a angina de peito.

terceiro o sistema reservatório. Neste caso, o fármaco está contido num reservatório separado da pele por uma membrana polimérica inerte que controla a velocidade para a qual o fármaco se liberta para a pele. Estes dispositivos oferecem uma vantagem importante sobre os de geometria monolítica porque enquanto a solução do fármaco no reservatório permanecer saturada, a velocidade de libertação do fármaco através da membrana ó constante.

A velocidade de libertação do fármaco a partir deste tipo de sistema transdêrmico de libertação do farmaco pode ser dimensionado fazendo variar a composição do polímero, o coeficiente de permeabilidade e/ou a espessura da membrana de controlo da velocidade e adesivo. Vários sistemas transdêrmicos terapêuticos foram desenvolvidos com sucesso a partir desta tecnologia e exemplificam-se melhor pelo desenvolvimento e promoção dum sistema transdêrmico terapêutico de libertação da nitroglicerina (transderm-Nitro by Ciba), que foi aprovado pela U S Food and Drug Administration (FDA) para a medicaçao uma vez ao dia da angina de peito, um sistema

transdérmico terapêutico de libertação da escopolamina (transderm-Scop by Ciba) para protecção para 3 dias d os enjoos em viagens e um sistema transdérmico terapêutico de libertação da clonidina. Um quarto tipo de dispositivo e um sistema de libertação do fármaco tipo microreservatório. Nesta abordagem o reservatório do fármaco é formado por uma primeira suspensão de sólidos do farmaco na solução aquosa de um -polímero solúvel na água (por exemplo poli-etileno-glicol) e depois pela disposição da suspensão do fármaco homogeneamente num polímero lipofilico, por força mecânica de corte elevado, para formar milhares de esferas microscópicas nao lixiviáveis dos reservatórios do fármaco. Esta dispersão termodinamicamente instável é rapidamente estabilizada por reticulaçao imediata da cadeia do polímero in situ, o que produz um disco polimérico com o medicamento com uma superfície constante e espessura fixa. Um sistema transdérmico terapêutico é depois produzido, posicionando o disco com o medicamento no centro de uma almofada adesiva. Esta tecnologia foi utilizada, com sucesso, no desenvolvimento e promoção de um sistema transdérmico terapêutico de libertação da nitroglicerina (Nitrodise by Searle) que foi aprovado pela FDA para tratamento, uma vez ao dia, da angina de peito.

A forma de libertação do fármaco a partir do dispositivo é importante. Se o fármaco se liberta para a pele a uma velocidade menor do que a velocidade máxima a que ele pode ser absorvido pela pele, o dispositivo é o principal mecanismo de controlo de dosagem. Quando o fármaco se liberta na pele mais depressa do que a pele o pode absorver a superficie da pele fica então sempre saturada pelo fármaco e o factor limitativo para a dosagem sistémica é a velocidade de absorçao através da pele.

Como a pele é essencialmente impermeável a maioria dos fármacos a velocidade de libertação é controlada pela pele, na maioria dos sistemas reais. Uma abordagem para resolver este problema e administrar um melhorador da impregnação em conjunto com o fármaco.

Estes melhoradores podem ser utilizados no novo sistema, de acordo com a presente invenção, assim como, nos sistemas antigos.

Sumário da Invenção

De acordo com a presente invenção a velocidade de libertação duma substância activa, por exemplo um fármaco, a partir dum sistema transdêrmico, é controlada pela dissociação de um complexo de inclusão da substância num depósito de fármaco. Especificamente a substância activa no depósito ou reservatório está, pelo menos parcialmente, na forma de um complexo de inclusão. É preferível, que o composto ciclo, de acordo com esta invenção, seja um polisacarídeo ciclozado. 0 mais conhecido destes compostos e o mais preferido de todos sao as ciclo-dextrinas. Os derivados e polímeros das ciclo-dextrinas sao também de especial interesse nesta conexão.

Era previamente conhecida a utilização das ciclo-dextrinas em sistemas transdérmicos. 0 fim mais importante para o qual estes compostos se tem utilizado é o de obter propriedades superiores como a solubilidade, propriedades de libertação, estabilidade, biodisponibilidade e eficácia de certas substâncias activas, por exemplo alguns esteróides (pedido de patente japonesa 113275/1983),2-nitroximetil-6-cloro-piridina (patente Norte Americana 4.749.574) e nitroglicerina (pedido de patente Japonesa 81 123912).

Era assim anteriormente conhecido que as substâncias activas, por exemplo, farmacos, podiam ser incluidas nos pensos transdérmicos na forma de complexos de ciclo-dextrina, por várias razoes. Tanto quanto se sabe, no entanto, nao foi descrito ou sugerido que esses complexos pudessem ser utilizados para o controlo da velocidade de libertação a partir do sistema, de acordo com a presente invenção.

novo conceito de controlo de veloci4

dade de libertação a partir dum dispositivo, de acordo com a presente invenção, pode ser adaptado para a libertação de substâncias activas diferentes, para velocidades diferentes e não necessita obrigatoriamente de uma membrana separadora para controlar a velocidade de libertação da substância activa Adicionalmente, o sistema, de acordo com esta invenção, oferece várias possibilidades de determinar a velocidade de libertação para uma substância activa especifica. Pode assim ser possível obter um perfil de velocidade de libertação predeterminado da substância activa a partir do sistema, de acordo com esta invenção. Neste contexto uma velocidade de libertação pré-determinada inclui também uma velocidade de libertação essencialmente constante. Estas possibilidades sao, naturalmente, baseadas em factores que influenciam a dissociação do complexo de inclusão no meio que o rodeia o termo libertação controlada designa uma libertação gradual durante um tempo pré-determinado e para uma velocidade desejada durante um período de libertação pré-determinado.

De acordo com a presente invenção o complexo de inclusão formado entre a substância fármaco activo e uma ciclo-dextrina constitui um depósito de fármaco a partir do qual se liberta uma substância activa duma forma controlada dependente da dissociação do complexo de inclusão sob as condiçoes correntes.

Para um complexo de inclusão em solução, alguma da substância activa incluída pode ser deslocada por moléculas solventes, A sua extensão depende da constante de dissociação do complexo de inclusão sob as condiçoes correntes, quando, de acordo com a comportamento de partiçao/ afinidade da substância activa as moléculas da substância activa, se distribuem entre o meio circundante e a cavidade do composto ciclo. Este processo competitivo determina a quantidade de moléculas da substância activa presentes como moléculas livres e como moléculas ligadas do complexo, respectivamente. A substância activa presente como moléculas livres pode defundir-se muito mais facilmente do que a substância dfc

activa ligada do complexo devido z grande diferença no tamanho e, assim, a quantidade da substância activa livre presente é determinante para a velocidade de libertação da substância activa a partir do sistema transdérmico de libertação do farmaco.

Para o complexo 1:1 a equacçao de equilíbrio do processo de dissociação será

CyD-fármaco CyD + fármaco e assim, a constante de dissociação do complexo será:

[CYD] X [fármaco]

Kd = e da velocidade para dissociação. Assim, o [CyD-fármaco]

A quantidade da substância activa livre presente no sistema transdérmico de libertação do fármaco pode depender da dimensão da constante de dissociação a qual se estabelece o equilíbrio de controlo da velocidade de libertação da substância activa a partir do sistema transdérmico de libertação do farmaco é governado pela dissociação do complexo de inclusão. Uma dissociação pré-determinada do complexo de inclusão pode resultar num perfil de libertação do fármaco especifico. De acordo com esta invenção pode conseguir-se um perfil da velocidade de libertação desejada por:

1. Escolha da ciclo-dextrina, por exemplo <X -, ou ciclo-dextrina, seus derivados ou polímeros.

2. A escolha da proporção molar entre o fármaco e a ciclo-dextrina no complexo de inclusão.

3. Misutra de diferentes ciclo-dextrinas nos complexo de inclusão.

4. Adiçao da quantidade em excesso da ciclo-dextrina ao sistema.

Adiçao do fármaco livre ao sistema, isto é dos primária,

Adiçao de agentes para ajustar o Ph do sistema.

7. Adiçao de solventes hidrofílicos ou lipofilícos aos sistemas.

Por razoes económicas e preferível utilizar ciclo-dextrinas compostas de 6 a 8 unidades de a1,4. D-glucopiranose. Estas ciclo-dextrinas sao chamadas - e -ciclo-dextrinas, respectivamente, e sao compostos ciclo preferidos no contexto desta invenção; especialmente preferidos sao as -ciclo-dextrinas. A -ciclo-dextrina consiste de sete unidade de glicose e a cavidade possui um diâmetro interno de aproximidade 7-8 A.

Neste contexto o termo polímeros de cilo-dextrina simboliza moléculas que incluem duas ou mais unidades de ciclo-dextrina e possuem um peso molecular que excede 2000. Os polímeros de ciclo-dextrina preferidos, de acordo com esta invenção, sao os compostos por -e/ou

-ciclo-dextrinas.

Neste contexto derivados da ciclodextrina simboliza ciclo-dextrinas substituidas ou polímeros de ciclo-dextrina substituídos.

Os princípios e métodos para a preparaçao dos derivados da ciclo-dextrina sao bem conhecidos dos especialistas e sao revistos em, por exemplo, Szejtli, J. Cyclodextrins and their inclusion complexes, AKademia Kiado, Budapeste 1983, pp. 75-81 cuja referência e aqui feita.

A proporção molar entre o hospede e o hospedeiro num complexo de inclusão formado entre a substância activa e a ciclo-dextrina é de aproximadamente 0,1:1 a aproximadamente 10:1, especialmente de aproximadamente 0,2:1 a aproximadamente 5:1, em particular, de aproximadamente 0,3:1 a aproximadamente 4:1. Os valores apresentados sao a proporção entre a sustância activa e o monomero do composto ciclo. Por exemplo para um complexo de inclusão com uma proporção molar de 1:1, uma molécula hóspede é envolvida numa molécula de ciclo-dextrina. Se o complexo de inclusão é forma7

do entre um plímero de ciclo-dextrina constiuido por três unidades de ciclo-dextrina (três unidades monoméricas) e uma molécula hóspede, uma proporção de 1:1 denota que uma olécula do hóspede é envolvida pela unidade de ciclo-dextrina monomérica, isto e, uma molécula do polímero de ciclo—dextrina pode hospedar de facto três moléculas hóspedes. Uma estequiometria de 0,5:1 denota que duas moléculas de ciclo-dextrina (calculadas como unidades monoméricas) hospedam uma molécula hóspede. Esta situaçao pode aplicar-se quando a molécula hóspede é demasiado volumosa para ser incluída numa cavidade de ciclo-dextrina, por exemplo, as hormonas de esteróide normalmente necessitam mais do que uma molécula de ciclodextrina para a inclusão. Uma estequiometria de, por exemplo, 2:1 e obtida quando duas moléculas hospedes estão situadas numa molécula de ciclo-dextrina (calculadas como unidades monoméricas). Esta situaçao pode aplicar-se quando a molécula hospede é muito mais pequena do que a cavidade na molécula de ciclo-dextrina. Os complexos de inclusão mais comuns possuem uma esquiometria de aproximadamente 1:1.

equilíbrio entre o complexo de inclusão e a substância activa livre pode ser deslocado numa direcção que favoreça a existência do complexo de inclusão de ciclo-dextrina-farmaco pela adiçao a camada reservatório de uma quantidade calculada do composto ciclo-dextrina livre e diminuindo assim a velocidade de libertação da substância activa a partir do sistema.

Nalguns casos e desejável incorporar uma quantidade adequada da substância activa livre para obter um acesso rápido da substância activa à pele, de forma a saturar os locais de ligaçao na pele e/ou obter um efeito terâpeutico imediato, a chamada dose principal.

Os agentes que podem influenciar a constante de dissociação para complexos contendo fármacos lis forma de ácidos/bases incluem agentes de ajustamento do Ph. Os agentes para ajustar o Ph sao agentes que influenciam o Ph no meio envolvente, por exemplo, sais farmaoeuticamente ry

aceitáveis, tais como sais de metais alcalinos e metais alcalino terrosos e substâncias tampao tais como acetato, citrato, fosfato, tartaratos, bicarbonatos e carbonatos, etc.

Outros agentes que podem influenciar a dissociação do complexo de inclusão incluem solventes hidrofilicos e/ou hidrofóbicos. Os exemplos de solventes hidrofílicos polióis, tais como propileno-glicol, poli-etileno-glicois, glicerol e análogos, e os exemplos de solventes hidrofóbicos incluem glicéridos de ácidos gordos, tais como, migliol, ésteres de ácidos gordos, tais como, miristato de isopropilo, poli-sorbatos etc., parafina liquida, silicone fluído e análogos e suas misturas.

No presente contexto o termo sistema transdérmico de libertação engloba sistemas que sao aplicados sobre a superfície da pele intacta, ou da pele doente de um mamifero, em particular um humano, com o objectivo de libertação de uma substância activa na pele, para obter ura efeito localizado sobre a pele ou na pele, para obter um efeito sistémico depois da entrada da substância activa no sistema circulatório através da pele ou para obter um efeito por intermédio do sistema linfático.

Consequentemente, esta invenção refere-se a um sistema transdérmico de libertação, na forma de um dispositivo multilaminar a ser aplicado sobre a pele de um mamífero, para a libertação controlada de uma substância activa no mamífero, sonstituido pelas camadas seguintes:

A) no lado da pele, uma membrana de suporte que é essencialmente impermeável a substância activa,

B) opcionalmente uma ou mais camadas de adesivo, incluindo opcionalmente uma substância activa,

C) uma camada reservatório constituida por uma substância activa e, opcionalmente, um agente adesivo,

D) opcionalmente, uma membrana de

protecção adjacente â camada reservatório e oposta à membrana de suporte e,

E) uma protecção removível do lado do dispositivo a ser aplicado â pele, protecção removivel essa adaptada para ser removida antes da utilização.

Um sistema transdérmico de libertação de acordo com asta invenção, é constituído por uma ou mais substâncias activas. A substância activa pode estar presente numa ou várias camadas ou lâminas de adesivo e/ou estar presen te numa camada ou lâmina reservatório incluindo a substância activa como um deposito..

Pelo menos, parte da substância activa está na forma de um complexo de inclusão formado entre a substância activa e um composto ciclo.

A substância ou substâncias activas incluídas no sistema de libertação desta invenção podem ser ;eleccionadas a partir de vários grupos terapêuticos incluindo farmacos anti-inflamatórios(por exemplo, ibuprofeno, indometacina, naproxeno, diclofenac, ácido tolfenamíco, piroxicam), analgésicos(por exemplo, buprenorfina, codeína, fentanilo, morfina hidromorfona), tranquilizantes (por exemplo, diazepam, droperidol, fluspirileno, haloperidol, lorazepam) glicosideos cardíacos (por exemplo digoxin, ouabain), antagonistas narcóticos (por exemplo naloxone, nalorfina), agentes antipartinsonismo (por exemplo, bromocriptina, biperideno, benzexol, benztropina), anti-depressivos(por exemplo imipramina, nortiptilina, protriptileno), agentes anti-neoplásicos e imuno-supressores (por exemplo bleomicina, ciclosporina A, fluorouracil, mercaptopurina, metotrexate, mitomicina) , agentes anti-virais (por exemplo, idoxuridina, aciclovir, interferons, vidarabina), agentes antibióticos (por exemplo clindamicina, eritromicina, ácidos fusídico, gentamicina), supressores do apetite (por exemplo, fenfluramina, mazindol, fentermina) , anti-eméticos (por exemplo metoclopramida, droperidol, haloperidol, prometazina), anti-histamínicos (por exemplo, clorfeni• ramina, terfenadina, triprolidina), agentes anti-enxaqueca

(por exemplo, di-hidro-ergotamina, ergotamina, pizotilina) vaso-dilatadores coronários, cerebrais on periféricos (por exemplo nifedipina, diltiazem) anti-anginais (por exemplo, tri-nitrato de glicerilo, di-nitrato de iso-sorbido, molsidomina, verapamíl), bloqueadores de canal de cálcio (por exemplo verapamil, nifedipina, diltiazem, nicardipina), agentes harmonais (por exemplo, estradiol, estron, estriol, poli-estradiol, poli-estriol, dienestrol, di-etil-estilbestrol, progesterona, didrogesterona, ciproterona, danazol, linestrenol, etinodiol, noretisterona, mestranol, norgestrel, levonorgestrel, desogestrel, medroxi-progesterona), agentes anti-trombóticos (por exemplo heparina, warfarina), diuréticos (por exemplo, hidro-clorotiazida, flunarizina, minoxidil), agentes anti-hipertensivos (por exemplo, propanolol, metopropol, clonidina, pindolol), fármacos de dependência química (por exemplo nicotina, metadona), anastésicos locais (por exemplo, lidocaína, prilocaína, benzocaína), corticosteróides (por exemplo, beclometasona, betametasona, clobetasol, desonido, desoxi-metasona, dexametasona, diflucortolona, flumetasona, , fluocinolonaacetonido, fluocinonido, hidrocortisona, metil-prednisolon, trinacinolona acetonido, budesonide, halcinonide), agentes dermatológicos (por exemplo, nitro-flurantoin, ditranol, clioquinol, hidroxi-quinolina, isotretinoina, metoxsalene, metotrexato, tretinoina, trioxsalene, ácido salicílico, penicilamina), e análogos.

norgestimate, demegestona,

Sao exemplos de substâncias activas específicas os esteróides, tais como, estradiol, progesterona, noretindrona, levonorgestrol, etinodiol, levenorgestrel, gestanina, desogestrel, 3-ceton-desogestrel, prometoestrol, testosterona, espironolactonc <* e seus esteres; um composto nitro, tal como, nitratos de amilo, nitratos de nitroglicerina e isosorbide: um compostc amina, tal como, prilocaina, cloreto de oxi-butinina, lodocaína, benzocaina, nicotina, clorfeniramina, terfenadina, triprolidina, propanolol e metoprolol; um derivado oxicam tal come piroxicam; um muco-poli-sacarideo tal como, tiomucase; un opioide, tal como, morfina e fermacos semelhantes a morfine

tais como buprenorfina , oxi-morfona, hidro-morfona, levorfanol, fentanilo e derivados do fentanilo e análogos; uma prostaglandina, tal como, um elemento da séries PGA, PGB, PGE e PGF, tal como, por exemplo, misoprostol e enaprostil; uma benzamida, tal como, metoclopramida e escopolamina; um peptídeo, tal como factores de libertação da harmona de crescimento, factores de crescimento (EGF, TGF, PDGF e análogos), somatostatina e insulina; uma xantina tal como cafeína e teofilina; uma catecholamina tal como efedrina, salbutamol e terbutalina; uma di-hidro-piridina tal como nifedipina; uma tiazida tal como hidro-cloro-tiazida e flunarizina; uma sidnonimina tal como molsidomina; e um poli-sacarídeo silfatado tal com heparina.

A substância activa presente no sistema transdérmico de libertação na forma de um complexo de inclusão ou como uma substância activa livre nao ligada ao complexo pode estar em várias formas, tais como, moléculas nao carregadas, complexos moleculares ou um sal farmaceuticamente aceitável, tal como, um cloridrato, bromidrato, sulfato, laureato, palmitato, fosfato, nitrito, nitrato, borato, acetato, maleato, tarterato, oleato e salicilato. Como substâncias activas acidas podem ser utilizadas, sais de metais alcalinos, tais como sodio ou potássio, metais alcalino terrosos como magnésio ou cálcio, aminas, aminoâcidos, catiões orgânicos ou amónio quaternário. Adicionalmente, a substância activa livre ou ligada ao complexo de inclusão no sistema transdérmico de libertação pode também estar na forma de um éster, éter ou amida, que antes ou depois da sua libertação do sistema de libertação pode ser convertida por enzimas, hidrolizada pela acçao da água do corpo para um pH fisiologicamente relevante ou por outro processo metabólico à forma original ou a uma forma biologicamente activa. Esses derivados bio-reversiveis que sao essencialmente inactivos per se sao designados pro—farmacos.

Os complexos de inclusão da ciclo-dextrina podem preparar-se de acordo com métodos bem conhecidos dos especialistas. Os procedimentos mais comuns incluem

a agitação de uma solução aquosa da ciclo-dextrina particular com a substância hóspede ou uma sua solução. A reacçao realiza-se, de preferência, num solvente comum análogo a agua ou em solventes diferentes mas misclveis ou nao mísciveis ou em nao solventes, a pH ácido ou neutro e a uma temperatura baixa, temperatura ambiente ou elevada. Depois de se atingir o equilíbrio, o solvente pode remover-se por filtraçao e secagem no forno por vácuo, congelação ou aspersao subsequente ou remove-se o solvente por qualquer outro método adequado bem conhecido dos especialistas.

Para os fármacos que nao podem ser administrados por via transdérmica velocidade suficientemente elevada para se conseguir um nível teurapêutico no sangue, ê necessário envolver métodos para reduzir as propriedades barreira da pele. Podem utilizar-se duas abordagens para aumentar a penetração do fármaco, pró-fármacos bio-convertíveis e melhoradores da penetração.

Os pró-fármacos podem ser vistos como derivados teurapeuticamente inactivos de um fármaco terapeuticamente activo que sofrem bio-conversao, por transformação química ou enzimática, num ambiente biológico para regenerar o fármaco de origem terapeuticamente activo, antes de manifestar as suas actividades farmacológicas.

conceito de pró-fármaco pode aplicar-se na libertação transdérmica controlada do fármaco alterando a permeabilidade da pele por modificação das propriedades fisíco-químicas da molécula do fármaco, para melhorar a sua velocidade de penetração transdérmica.

Os pró-fármacos de um fármaco dificilmente permeável através da pele pode ser sintetizado para melhorar as caracteristicas de absorçao percutanêa. Durante a penetração transdérmica os pró-fármacos podem ser transformados pelo fármaco. Por outras palavras, se um fármaco activo possui uma afinidade bastante baixa com a pele, nao será fácil a partiçao nesta numa grande extensão. 0 comportamento de partiçao de um tal fármaco pode ser melhorado por uma

modificação química simples, para formar um pró-fármaco lipofílico. Depois da absorção e penetração através da pele o ró-fármaco é rapidamente metabolizado para regenerar o farmaco de origem, activo. Um exemplo típico desta abordagem e a esterificaçao do estradiol menos permeável a pele em formas ésteres de estradiol lipofílico, por exemplo, estradiol-17acetato e estradiol-3,17-di-acetato.

Os melhoradores da penetração através da pele sao compostos que podem aumentar a permeabilidade dos fármacos através da pele. Os sistemas transdermicos de libertação do fármaco libertam um ou mais melhoradores de penetração da pele na superfície do estrato córneo para modificar as propriedades barreira da pele antes da libertação controlada do fármaco activo e para tornar a pele mais permeável ao farmaco. Os melhoradores devem ser incorporados na camada depósito do fármaco e/ou na camada adesiva do sistema trandêrmico de libertação. Um ou mais dos melhoradores de penetração podem estar presentes no sistema transdérmico de libertação.

Algumas classes representativas de potenciais melhoradores de penetração da pele sao:

sulfoxidos de alquil-metilo, por exemplo sulfóxido de decil-metilo, sulfóxido de di-metilo;

ácidos gordos saturados e seus esteres de alquilo, por exemplo, ácido capróico, acido caprílico, acido cáprico, ácido mirístico, ácido laurico, ácido esteárico, ácido palmítico;

ácidos gordos insaturados e seus ésteres de alquilo, por exemplo, acido oleico, ácido limoléico acido limolónico, ácido palmitoleico;

- álcoois gordos saturados, por exemplo álcool miristilíco, álccol laurilíco, álcool estearilíco, álcool palmitilico, álcool cetilíco;

álcoois gordos insaturados, por

exemplo álcool oleilíco, álcool palmitoleilíco, álcool elaidilíco, álcool linoleilíco, álcool linolenilíco;

azociclo-alcan-2-onas, por exemplo

TM.

l-dode-cilaza-ciclo-heptan-2-ona (Azona );

- pirrolidonas, por exemplo 2-pirrolidona, alquil-2-pirrolidona, N-metil-pirrolidona;

glicóis, por exemplo propilenoglicol, poli-etileno-glicóis, glicerol, di-propileno-glicol, tri-propileno-glicol, di-etileno-glicol, tri-etileno-glicol;

- álcoois, por exemplo etanol, álcool isopropílico, ciclo-hexanol,

- outros, por exemplo di-etil-toluamida, álcool tetra-hidro-furfurilíco , di-metil-formamida, dimetil-acetamida, 2,2,2-tri-cloro-etanol, 2,2,2-tri-fluoroetanol, ureia, ácido salicílico, éter mono-metilíco de etileno -glicol, N,N-di-alquil-hidroxil-amina, 1,2-isopropilidenoglicerol, N,N-di-alquil-nicotinamida, óxido de alquil-amino, hialuronidase, miristato de isopropilo, mono-oleato de sacarose, lecitinas, tensio-activos nao iónicos, ácido eólico e seus derivados.

De acordo com a presente invenção a substância activa está presente numa camada reservatório do sistema de libertação. Os materiais adequados da camada reservatório sao materiais que não influenciam a substância activa por qualquer via nao adequada do modo a, por exemplo, diminuir a mobilidade da substância activa na camada reservatório. Na Memória Descritiva e Reivindicações o termo camada reservatório designa qualquer tipo de camada que sirva como uma camada reservatório do fármaco.

Assim, a camada reservatório pode incluir uma matriz polimérica sólida na qual se pode dispersar o complexo de inclusão.

A camada reservatório pode incluir também uma matriz polimérica viscosa na qual se incorpora o complexo de inclusão para formar uma suspensão análoga

a creme.

Se a camada reservatório por fluida, a camada é, normalmente, coberta por uma membrana protectora para manter a integridade do sistema, nao possuindo a referida membrana de protecção uma influência essencial na libertação do fármaco a partir do sistema. Uma camada flexivel do material absorvente pode conferir estrutura à camada reservatório. Os materiais sao, de preferência, duma estrutura nao tecida, por exemplo, poliéster, polietileno, polipropileno ou poliamidas. As estruturas tecidas podem, no entanto, ser também utilizadas.

Os exemplos de materiais matriz adequados incluindo materiais semi-pólidos sao os seleccionados a partir do grupo constituido por derivados da celulose tais como ésteres de celulose £acetato de celulose, acetato-butiraTM to de celulose (Rabisan ), acetato-ftalato de celulose (Eastman C A P)] , nitratos de celulose (Collodium), ésteres de

ΤΙ'ί TM celulose [carboxi-metil-celulose (Celloge C¹ , Gellosan¹ ), TM etil-celulose (Ethocel ), hidroxi-etil-celulose (Cellosize „ TM TM

Polymer PCG-10 ,-HEC ), hidroxi-propil-celulose (Klucel), TM TM metil-celulose(Methocel , Tylosen ), metil-etil-celulose TM (Cellofas A ), metil-hidroxi-propil-celulose(Celacol HPM)] , TM poli-etileno-glicol, polimero de celulose (Alcoramnosan ,

TM. TM TM

Idroramnosan ), polividonas (Kollidon , Periston ), alginatos (Kelcoalginato^^, Kelcogel™, Relcosol^^, Kelgine^^, Kelmar™, Keltone·¹·^, Manucol-Ester™, Protanal™, ProtateK™), ácidos poli-acrilícos (Carbomer, Carbopol), poli-acrilatos (Permasor , Acronal™), poli-acril-amidas (Cyanamer™, TM) TM

Gelamide ⁷, poloxamero(Pluronics ), gelatinas (Pharmagel A, Thiogel™), álcoois polivinilícos (Elvanol™, Gelvatol™, Lemol™, Poliviol, Vinilon), polivinil-acetatos (Mowilith™, Vinnapas ), pectinas, pectina-amidas polietileno-glicóis (Carbowax , Carbox , Dow Polyglycols ), dextranos (Macro

J IJJyJ , RheomacrodexTM)j silícones (Dow Corning™ 470A, 471A,

GE-Silicones™, Poli-siloxanos), carrageno(Santiagel™, SantiagumTM^ (Veegum™, Ludox^^₅ sílica coloidal, Macoloid polímero de bloco

poli-oxi-etileno-poli-oxi-propileno de

TM, (Poloxamina, Tetronic^), copolímero de eter metil-vinilicoanidrido do acido maleico (Viscofas ), gomas de Karaia (goma

Sterculia, goma de alcantira da índia), goma de alcantira (Gum Dragon ) Tragant ), goma de xantina (biopolimero XBTMx

-23), poli-estirenos (Polystyrol LG, Litex ), copolímero

TM TM TM de estireno-butadieno (Ameripol ) , Austrapol , Duradene ,

TM TM TM

Synapren ), cloreto polivinilico (Lutofan , Rhenoflex ,

TM TM,

Vinnol X, cloreto de polivinilideno (Diafan ), polietileno

TM TM TM TM, (Aldurol , Celipal , Ludopal ; Dinapol ); polipropilenos

TM TM, (Alprodur ), poli-sulfonas (Udel, Sulfil ), poli-isobutileTM TM TM, nos (Oppanol , Luvitol ), poli-isobutenos (Parleam ),

TM,

Desmodur ) poli-uretanos (BecKocoat

TM

A membrana de suporte é feita, de preferência, de uma folha ou pelicula que é essencialmente impermeável ao fármaco seleccionado. A camada é de uma espessura da ordem dos 10 a 75 micra e pode ou nao conter pigmento. A camada é, de preferência,'' dum material que permite ao dispositivo imitar os contornos da pele e ser usado confortavelmente sobre áreas da pele, tais como articulações ou outros pontos de flexão que sao normalmente submetidos a deformação mecânica com pequena probabilidade ou sem probabilidade do dispositivo se separar da pele devido a diferenças na flexibilidade ou resiliência da pele e do dispositivo. Os exemplos de polímeros que sao adequados sao copolímeros de bloco poli-eter, amida (por exemplo, copolímeros PEBax), copolímeros de bloco polietileno-meta-crilato de metilo (EMA), tais como, polímeros NUKRELL, poliuretanos, tais como polímeros PELLATHA_ NE ou ESTANE, elastómeros de silicone, copolímeros de bloco de poliéster que sao compostos por segmentos duros e macios (por exemplo polímeros HYTREL; poli-isobutileno de base borracha, estireno e sopolímeros de estirenos-butadieno e estireno-isopreno. Outros polimeros que podem ser utilizados incluem polietileno, polipropileno, poliésteres, por exemplo, tereftalato de poliéster (PET), que podem estar na forma de películas ou laminados. 0 polimero preferido utilizado para o suporte depende do material ou fármaco incorporado no dispositivo

e da natureza de quaisquer veículos, solubilizantes ou analogos que se utilizem.

Os exemplos de materiais adequados para a camada adesiva incluem poli-siloxanos poli-isobutilenos, poli-acrilatos, poliuretanos, copolimeros plastificados de etileno-acetato de vinilo, copolímeros de bloco de poliêter-amida de baixo peso molecular (copolímeros PEBAX), borrachas, viscosas como poli-isobuteno, copolimeros de poliestireno-isopreno, copolimeros de poliestireno-butadieno e suas misturas.

A espessura da camada adesiva pode variar mas está normalmente na goma de aproximadamente 10 a aproximadamente 125 micra.

A função da membrana de protecção é apenas de proteger o deposito de farmaco e a passagem desta mao deve contribuir para a libertação controlada dos fármacos a partir do. sistema transdérmico. Exemplos de materiais plásticos: poliestireno, copolímero de estireno-butadieno, cloreto de polivinil, polietileno, polipropileno, poli-sulfona, ésteres de celulose, fluoreto de polivinilideno, copolímero de etilenoacetato de vinilo.

Antes de se utilizar, o sistema transdérmico incluiuma protecção removível. Imediatamente antes da utilização, remove-se esta camada do sistema para expor a camada adesiva de contacto. A protecção removível pode normalmente ser feita de um material imperméavel fármaco/veículo/meIhorador que é imerentemente removível ou tornada removível por técnicas, tais como, tratamento com silieone ou fluorocarbonetos.

Os exemplos a seguir ilustram adicionalmente a invenção. Nao devem ser consideradas limitativas da invenção, de qualquer forma. A nao ser se indicado de outro modo as proporçoes sao em peso.

Materiais e aparelhos utilizados nos exemplos

Materiais ί’

Álcool Cinamilico, Zimtalkohol zur Synthese, Merck-Schuchardt: álcool cinamilico é utilizado como uma substância modelo. Nicotina, (-)-Nicotin zur Synthese, Merck-Schuchardt Polyvidon 90, polivinil-pirrolidona, BASF

Propileno-glicol, Ph. Eur. 2nd Ed.

Parafina líquida, Paraffinum liquidum, Ph. Eur. 2nd Ed.

Hexano, n-Hexan z.A., Merck

Acronal V 205, BASF

Adesivo medico 355, Dow Corning

Oppanol 10, BASF

Oppanol 50, BASF

Oppanol 120, BASF /5-ciclodextrina , (fi-CD) , Avebe

Complexo de inclusãoβ-ciclodextrina de álcool cinamilico

-CD-CA) e nicotina -CD-N) prepararam-se no laboratório.

Membrana de suporte: folha de Poliester, Mylar tipo D, Dupontt Protecção Removível: lâmina de polietileno (HDPE), 4P Folie Forchheim GmbH.

Aparelhos

Equipamento para tratamento de coroa. Vetaphone Elektronik A/S, Kolding, Denmark

Equipamento de revestimento: RK Print Goat Instrument Ltd., Littington, Great Britain, Type KCC 202, revestimento de controlo K barra: N^s 7

Equipamento de secagem: 0 equipamento de secagem ê construído por Pharmacia.

- TM

Espectrofotometro: LKB Ultrospec II

Exemplo 1

Preparaçao do complexo de inclusão de β-CD e nicotina (β-CD-N).

Aqueceram-se 100g de água a 75°C. Adicionaram-se 28g de jj -CD e dissolveram-se enquanto se agitava a solução. Adicionaram-se 3,5ml de nicotina. Agitou-se a mistura durante 4 h à temperatura ambiente. Filtrou19

ztasaiisj.--.

-se a mistura obtida e secou-se num forno de secagem a 35°C. Exemplo 2

Preparaçao de complexo de inclusão de ,/l-CD e álcool cinamilico (/?-CD-CA) .

Dissolveram-se 227g de fo -CD em 1750 ml de agua enquanto agitavam e aqueciam a 70°C. Adicionaram-se 26,83g de álcool cinamilico fundido. Agitou-se a mistura durante aproximadamente 2 h à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura obtida e secou-se num forno de secagem à temperatura ambiente.

Exemplo 3

Preparaçao do para utilização na camada reservatório.

Composição: Etanol 99.9%

Água desmineralizada Polyvidon 90 gel polyvidon

226 g 200 g

125 g

Misturaram-se o etanol e a água e adicionaram-se gradualmente o polyvidon 90 enquanto se agitava. Continuou-se a agitaçao por mais 10 minutos, depois do que se deixou o gel expandir durante pelo menos 16 horas.

Exemplo 4

Composição das preparações adesivos.

I Um tipo poli-isobutileno: Oppanol 10 1.0 g

Oppanol 50 1.5 g

Oppanol 120 2.0 g

Hexano 30.0 ml

Parafino líquida 5.5 g

II Um tipo acrílico: Acronal V 205, BASF, que de acordo com o fornecedor e uma dispersão de copolímeros acrilícos em água.

III Um tipo silicone: 355 Medicai Adhesive, Dow Corning. Composição de acordo com o fornecedor: 18,5% de di-metil-poli-siloxano em peso, em tri-cloro-tri-fluor-etano.

4'

Exemplo 5

Os procedimentos gerais de fabrico para a preparaçao de sistemas transdérmicos de libertação do fármaco sao esquematizados na fig. 1.

Com vista a assegurar uma boa ligaçao da camada reservatória do fármaco á membrana de suporte as folhas de poliester que vao formar a membrana de suporte expuseram-se a tratamento de coroa imediatamente antes da aplicaçao do gel do fármaco.

Evaporaram-se os solventes voláteis das folhas revestidas de gel e das folhas revestidas de adesivo colocando as folhas num forno de secagem que funciona de acordo com o princípio seguinte: soprou-se ar fresco limpo para as folhas húmidas por meio dum propulsor. Faz-se a exaustão do ar seco carregado com o solvente.

Exemplo 6

Sistemas transdérmicos de libertação do fármaco com álcool cinamílico como substância activa.

Sistema 1

Fez-se a suspensão de 16g de ^-CD-CA em 16g de água desmineralizada e adicionou-se a suspensão 15g do gel polyvidon 90 (exemplo 3) para produzir o gel do fármaco. 0 gel do fármaco espalhou-se, por solvente, numa folha de poliester com 75 jim de espessura, por meio de uma máquina de revestimento numa camada fina (70 jim). Depois de secar à temperatura ambiente a preparaçao adesiva I (exemplo 4) espalhou-se, por solvente, numa folha revestida de gel e, subsequentemente, secou-se a temperatura ambiente.

Cobriu-se a camada adesiva com a protecção removível e mantiveram-se as folhas a 8°C até ã sua utilização.

A folha resultante com membrana de suporte, camada reservatório e camada adesiva tinha 120

de espessura. Determinou-se a concentração do álcool cinamílico de acordo com o exemplo 8 em 0,15mg de álcool cinamílico 2 por cm .

Sistema 2

Fez-se a suspensão de 16g de y3-CD-CA em 5g de propileno-glicol misturado com llg de água desmineralizada. Adícionou-se a suspensão a 15g do gel polyvidon 90 (exemplo 3) para produzir o gel do fármaco. Espalhou-se, por solvente, o gel do farmaco numa folha de poliéster de 75 um de espessura por meio de uma máquina de revestir, numa camada fina (70 jim) . Depois da secagem, a temperatura ambiente, a preparaçao adesiva I (exemplo 4) espalhou-se,

por solvente, numa folha revestida de gel e subsequentemente
secou-se á temperatura ambiente.
Cobriu-se	a	camada adesiva com
a protecção removível e mantiveram-se	as	folhas a 8°C até

á utilização.

A folha resultante com membrana de suporte, camada reservatório e camada adesiva tinha a espessura de 128 ^im. Determinou-se a concentração do álcool cinamilíco, de acordo com o exemplo 8, em 0,16 mg de álcool cinamilí-

co por	2 cm .	Sistema 3
Adicionou-se	2,0g	de	álcool
cinamimico	a 32,Og do	gel polyvidon 90 (exemplo 3)	para	produ-
zir o	gel	do fármaco	. Espalhou-se, por	solvente	, o	gel do

fármaco numa folha de poliéster com 75 ^m de espessura, por meio duma máquina de revestir, numa camada fina (70 jim) . Depois da secagem a temperatura ambiente a preparaçao adesiva I (exemplo 4) espalhou-se, por solvente, numa folha revestida de gel e subsequentemente seca a temperatura ambiente. Cobriu-se a camada adesiva com a protecção removível e mantiveram-se as folhas a 8θ0 até à utilização.

A folha resultante com membrana de suporte, camada reservatório e camada adesiva tilha uma espessura de 112 jim. Determinou-se a concentração, de acordo - - 2 com o exemplo 8, em 0,45 mg de álcool cinamilico por cm

Realizaram-se estudos de libertação in vitro, de acordo com o exemplo 9, com os sistemas 1,2, e 3 anteriormente descritos. Representaram-se graficamente os resultados destes estudos na fig. 2. Para o sistema 1 que é constituído por complexo de inclusão de ciclodextrina e álcool cinamilico na camada reservatório, o álcool cinamilico liberta-se lentamente, com uma velocidade constante de 4,37 — 2 —1 ^g cm h . Para o sistema 2 que e constituído por complexo de inclusão /3-ciclodextrina de álcool cinamilico e propileno-glicol na camada reservatório, o álcool cinamilico liberta-se com umavelocidade constante algo elevada de 7,91 jig cm -1

2^ . Como representado, os dois sistemas 1 e 2 revelam cinéticas de libertação aproximadamente de ordem zero. Para comparaçao realizaram-se estudos de libertação com os sistema 3 que é constituído por álcool cinamilico puro, sem ^-ciclodextrina na camada reservatório. 0 sistema 3 revelou um perfil curvo-linear e a substância activa libertou-se muito rapidamente, com aproximadamente 40% da dose libertada em aproximadamente 100 minutos.

Assim, em conclusão, os complexos de inclusão ^-ciclodextrina como depósitos de fármaco controlam a libertação da substância activa e, por adiçao de solventes, por exemplo, propileno-glicol no meio circundante da camada reservatório, é possível influenciar a velocidade de libertação .

Sistema 4

Fez-se a suspensão de 16g de /3-CD-CA em 16g de água desmineralizada, e adicionou-se a suspensão a uma mistura de 7,5g de poli-etileno-glicol 400 e 10,5g de polietileno-glicol 6000 para produzir o gel do farmaco. Espalhou-se, por solvente, o gel do fármaco sobre uma folha de poliester com 75 ^im de espessura por meio de

uma máquina de revestimento, numa camada fina (70 jim). Depois de secar á temperatura ambiente a preparaçao adesiva III (exemplo 4) espalhou-se, por solvente, na folha revestida de gel e subsequentemente secou-se á temperatura ambiente.

Cobriu-se a camada adesiva com a protecção removível e mantiveram-se as folhas a 8°C até à sua utilização.

A folha resultante com a membrana de suporte, camada reservatório e camada adesiva tinha uma espessura de 136 jim. Determinou-se a concentração do álcool , 2 cinamilico de acordo com o exemplo 8 em 0,14 mg por cm .

Realizaram-se estudos de libertação in vitro de acordo com exemplo 8 sobre o sistema 4 anteriormente descrito. 0 perfil de libertação era essencialmente semelhante ao obtido para o sistema 1, fig. 2.

Sistema 5

Fez-se a suspensão de I6g de /S-CD-CA em 16g da preparaçao adesiva II (exemplo 4) misturada com l,5g de água desmineralizada para produzir o gel do fármaco. Espalhou-se, por solvente, o gel do fármaco numa folha de poliester com 75 jim de espessura, por meio duma máquina de revestimento, numa camada fina (70 jim) e subsequentemnete secou-se à temperatura ambiente.

	Cobriu-se í	i camada	reservatório
que	e também a camada adesiva com a	protecção	removível e
mantiveram-se as folhas a 8°C até à sua utilização.
	A folha resultante	com camada
de	suporte e camada reservatório/adesiva tinha	a espessura
de	97 ^im. Determinou-se a concentração	do álcool	cinamilico,
de	acordo com o exemplo 8, em 0,25 mg	de álcool cinamilico
por	2 cm .
	Realizou-se	o estudo	de liberta-
çao	in vitro, de acordo com o exemplo	9, sobre	o sistema 5
anteriormente descrito. 0 resultado do	estudo representa-se

graficamente na fig. 3. Como representado, o sistema 5 revelou uma cinética de libertação de ordem aproximadamente zero com -2 -1 uma velocidade de libertação de 11,19 fig cm h Exemplo 7

Sistema transdérmico de libertação do fármaco com nicotina como substância activa.

Sistema 6

Fez-se a suspensão de 3g de ^-CD-N em 2,8g de água desmineralizada misturada com 120 mg de propileno-glicol. Adicionou-se a suspensão a 2,8g do gel polyvidon 90 (exemplo 3) para produzir o gel do fármaco. Espalhou-se, por solvente, o gel do farmaco sobre uma folha de poliéster com 75 fim de espessura, por meio da máquina de revestimento, numa camada fina (70 fim). Depois da secagem à temperatura ambiente espalhou-se, por solvente a preparaçao adesiva II (exemplo 4) sobre a folha revestida de gel e subsequentemente secou-se a temperatura ambiente.

	Cobriu-se	a camada	adesiva com
a protecção removível	e mantiveram-se	as folhas	a 8°C até
à sua utilização.
	A folha	resultante	com camada

de suporte, camada reservatório e camada adesiva tinha uma espessura de 119 um. Determinou-se a concentração da nicotina, ' 2 de acordo com o exemplo 8, em 0,4 mg de nicotina por cm .

Sistema 7

Adicionaram-se 1000 fil de mistura de nicotina e 400 pl de propileno-glicol a 12,5g de gel de polyvidon 90 (exemplo 3) para produzir o gel do fármaco. Espalhou-se, por solvente, o gel do farmaco sobre uma folha de poliéster com 75 fim de espessura, por meio duma máquina de revestimento, numa camada fina (70 fim). Depois da secagem a temperatura ambiente espalhou-se, por solvente, a preparaçao adesiva II (exemplo 4) sobre a folha revestida de gel e subsequentemente secou-se a temperatura ambiente.

Cobriu-se a camada adesiva com a protecção removível e mantiveram-se as folhas a 8°C até à sua utilização.

de suporte, camada espessura de 109 ^im na, de acordo com o

A folha resultante com a camada reservatório e camada adesiva tinha uma

Determinaram-se a concentração da nicoti2 exemplo 8, em 0,2 mg de nicotina por cm .

Realizaram-se estudos de libertação in vitro de acordo com o exemplo 9 sobre os sistemas 6 e 7 anteriormente descritos. Representaram-se os resultados daqueles estudos, graficamente, na fig. A. Do sistema 6 que é constituído por complexo de inclusão β>-ciclodextrina de nicotina na camada reservatório, a nicotina liberta-se com uma velocidade mais lenta do que a apartir do sistema 7 que é constituído por nicotina pura sem /^-ciclodextrina na camada reservatório. Como representado, a velocidade de libertação da nicotina do sistema 6 diminui ligeiramente ao longo do tempo mas esta mais próxima da libertação de ordem zero do que da libertação de primeira ordem.

Exemplo 8

Determinação quantitativa do teor de substância activa nos sistemas transdérmicos de libertação do fármaco.

Cortaram-se pensos de 0,63 cm e extraíram-se com 5,00 ml de etanol no caso do álcool cinamilíco e 5,00 ml de HCl 0,01 N no caso de nicotina. Determinou-se a quantidade extraida de substância activa por espectrofotometria UV (máx. (álcool cinamilíco) = 251 nm, yv máx. (nicotina) = 260 nm) e expressou-se a concentração dos sistemas em mg de substância activa por cm .

Exemplo 9

Estudos de libertação in vitro de sistemas transdérmicos de libertação do fármaco.

A célula de difusão utilizada

consistia de um filtro do tipo GSWP de éster de celulose Millipore com 24 mm de diâmetro montado sobre uma extremidade destacável de um cilindro de aço inoxidável utilizando cola de silicone, dividindo assim a célula em dois compartimentos: um compartimento dador e um compartimento receptor agitado, maior,

Cortaram-se pensos de 1,54 cm e montaram-se sobre o filtro Millipore. Acompanhou-se a difusão da substância activa a partir do compartimento superior â temperatura ambiente, por remoção de amostras periodicamente e medição da concentração dos fármacos. A fase receptora, nos estudos era de 15,00 ml de HCl 0,01 N com nicotina e 15,00 ml de tampao fosfato 0,05 M, pH 7,4, co' álcool cinamilico.

Determinou-se a quantidade de substâncias activa nas amostras por espectrofotometria-UV de acordo com o exemplo 8.

Exemplo 10

Penetração in vitro a partir do sistema transdermico de libertação do farmaco, com nicotina como substância activa.

Sistema 8

Fez-se a suspensão de 18,Og de β -CD-N em 40,Og de água desmineralizada. Adicionou-se a suspensão a 26,Og do gel polyvidon 90 (exemplo 3) depois do que se adicionaram 6,0g de propileno-glicol para produzir o gel do fármaco. Espalhou-se, por solvente, o gel do fármaco sobre uma folha de poliester com 75 ^im de espessura, por meio duma máquina de revestimento numa camada de 1,0 mm e secou-se a camada de gel à temperatura ambiente. Espalhou-se, por solvente, a preparaçao adesiva I (exemplo 4) sobre uma lâmina de polietileno siliconizado e depois secou-se o laminado sobre a folha revestida de gel por meio de um cilindro de aço (5,5 kg).

Cobriu-se a camada adesiva com

- * TM com uma protecção removível (Perlastic -L36, PETP-Folie)

TM e mantiveram-se as folhas, em bolsas vededas a quente (Barex , laminado de poliacril-nitrilo/alumínio) a 8°C até á sua utilização.

A folha resultante com camada de suporte, camada reservatório e camada adesiva tinha a espessura de 0,5 mm e determinou-se a concentração da nicotina _2 de acordo com o exemplo em 1,4 mg. cm

Investigou-se a penetração in vitro da nicotina, a partir do sistema transdérmico 8, através da epiderme humano com células de difusão Franz.

Separou-se, por aquecimento, a epiderme da espessura total da pele humana e montou-se em células de difusão de vidro com uma área de difusão disponível

2 de 1,8 cm . Cortaram-se pensos de 1,54 cm do sistema 8 e aplicaram-se sobre a superfície da pele e expôs-se o lado da derme a 12,1 ml da fase recipiente, solução tampao acetato 0,01 M de pH 4.

A penetração de nicotina foi seguido por remoção de amostras, periodicamente, e medição da concentração por um método de HPLC, de acordo com o exemplo

11. Representa-se na fig. 5 a quantidade comulativa da nicotina presente na fase recipiente em função do tempo. Como se verifica, o sistema 8 revela uma cinética de penetração de ordem aproximadamente zero, embora a velocidade de penetração da nicotina diminua ligeiramente com o tempo. Calculou-se a velo~ -2-1 cidade de penetração inicial em 22,2 ^ig cm h

Exemplo 11

A determinação quantitativa do teor de nicotina nas amostras da fase recipiente a partir de estudos de penetração da pele, realizou-se por um método HPLC. Utilizou-se, um sistema LKB constituído por uma bomba HPLC LKB 2249, um monitor de comprimento de onda variável LKB 2141, um integrador LKB 2221 e um auto-amostrador LKB 2157

(injectado 20 ul) . A coluna utilizada, 12 cm de comprimento e 4 mm de diâmetro interno, foi cheia com Nucleosil 5 CN. Eluíu-se a coluna isocriticamente, à temperatura ambiente, com uma fase móvel consistindo de água desmineralizada-acetonitrilo-dietilamina (400:100: 0,38 v/v). 0 caudal era de 1,0 ml/min. e controlou-se o efluente de coluna a 254 nm.

Exemplo 12

Penetração e libertação in vitro a partir dum sistema transdérmico de libertação de fármaco com nicotina como substância activa.

Sistema 9

Adicionou-se 24g de /S-CD-N a 70g de gel do tipo-poli-iso-butileno composto por 2,0g Oppanol 10, l,5g de Oppanol 50, l,0g de Oppanol 120 dissolvidos em 30,0 ml de hexano, e em seguida adicionaram-se 2,0g de parafina líquida para produzir o gel do fármaco. Espalhou-se, por solvente, o gel do fármaco sobre uma folha de poliéster com 75 ^im de espessura, por meio duma máquina de revestimento, numa camada de 0,8 mm. Depois da secagem á temperatura ambiente laminou-se a preparaçao adesiva 1 (exemplo 4) sobre a folha revestida do gel. A laminaçao efectuou-se espalhando, por solvente, a preparaçao 1 sobre uma lâmina de polietileno siliconizada, numa camada de 100 jim, secagem a temperatura ambiente e compressão da camada sobre a camada de gel do fármaco seca, por meio de um cilindro de aço (5,5 kg) depois do que se removeu a lâmina de poli-etileno.

Cobriu-se a camada adesiva com ~ - TM uma protecção removivel (perlastic -L36, PETP-Folie) e mantiTM veram-se as folhas em bolsas vedadas a quente (Barex , laminado de poliacril-nitrilo/alumínio) a 8°C, 25°C e 40°C para investigar a estabilidade do produto para estas três temperaturas.

A folha resultante com camada de suporte, camada reservatório e camada adesiva tinha uma espessura de 413 ^im. Determinou-se a concentração da nicotina

em 1,5 mg pensos de Extraíu-se separaçao activa na

0,63 cm e extraíram-se com 5,00 ml de heptano. a fase heptano cora 10,00 ml de HC1 N e depois da das fases determinou-se a quantidade de substância fase aquosa, de acordo com o exemplo 8.

Sistema 10

Adicionaram-se 2,4g de nicotina a 91,6g de gel do tipo poli-iso-butileno composto por 2,0g de Oppanol 10, l,5g de Oppanol 50, l,0g de Oppanol 120 dissolvidos em 30 ml de hexano e, em seguida adicionaram-se 2,0g de parafina líquida para produzir o gel do fármaco. Espalhou-se, por solvente, o gel do fármaco sobre uma folha de poliéster com 75 um de espessura, por meio duma maquina de revestimento, numa camada de 0,8 mm. Depois de secagem à temperatura ambiente, laminou-se a preparaçao adesiva 1 (exemplo 4) sobre a folha revestida de gel. A laminaçao efectuou-se espalhando, por solvente, a preparaçao adesiva 1 sobre uma lâmina de polietileno siliconizada numa camada de 100 jim, secagem á temperatura ambiente e compressão da camada, sobre a camada do gel do fármaco seco, por meio dum cilindro de aço (5,5 Kg), depois do que se removeu a lâmina de polietileno. Cobriu-se a camada TM adesiva com uma protecção removível (Perlastíc -L36, PETP-Folie) e mantiveram-se as folhas em bolsas vededas a quente (Barex^, laminado de poli-acril-nitrilo/alumínio) a 8°C até a sua utilização.

A folha resultante com camada de suporte, camada reservatório e camada adesiva tinha uma espessura de 293 jwi. Determinou-se a concentração da nicotina em 0,8 mg cm de acordo com o método seguinte:

Cortaram-se pensos com 0,63 cm e extraíram-se com 5,00 ml de heptano. Extraíu-se a fase heptano com 10,00 ml de HC1 0,01 N e depois de separaçao das fases determinou-se a quantidade de substância activa na fase aquosa de acordo com o exemplo 8.

Realizaram-se estudos de liberta30

çao in vitro de acordo com o método de pá VSP (USP XXII, pag. 1581, aparelho 3, pá sobre disco) sobre os sistemas 9 e 10 anteriormente descritos. Representaram-se os resultados destes estudos, graficamente, na fig. 6. Do sistema 9 constituído por complexo de inclusão /3-ciclodextrina de nicotina na camada reservatório, a nicotina libertou-se com uma velocidade menor do que do sistema 10 constituído por nicotina pura sem)3-ciclodextrina na camada reservatório. Como representado, o perfil de libertação para o sistema 9 é aproximadamente linear para uma libertação de ordem zero.

Investigou-se a penetração in vitro da nicotina a partir dos sistemas transdérmicos 9 e 10 através da epiderme humana, com células de difusão Franz.

Separou-se, pelo calor, a epiderme a partir da espessura total da pele humana e montou-se em células de difusão de vidro com uma área de difusão disponí2 2 vel de 1,8 cm . Cortaram-se pensos com 1,54 cm dos sistemas 9 e 10 e aplicaram-se sobre a superfície da pele, expondo-se o lado da derme da pele a 12,1 ml da fase recipiente, solução tampao de acetato 0,010 M com pH 4.

Seguiu-se a penetração da nicotina removendo amostras periodicamente e medindo a concentração por um método HPLC de acordo com o exemplo 11. Representaram-se na fig. 7 as quantidades cumulativas da nicotina presente na fase recipiente em função do tempo. Como se verifica, o sistema 9 revela cinéticas de penetração de ordem zero com -2 -1 uma velocidade de penetração de 6,7 jig cm h . Como objectivo de comparaçao realizaram-se estudos de penetração sobre o sistema 10 constituído por nicotina pura sem /^-ciclodextrina na camada reservatório. 0 sistema 10 revelou um perfil linear curvo e a substância activa penetrou muito rapidamente com aproximadamente 80% da dose libertada em aproximadamente 30 horas.

Sistema 11

Adicionaram- se 24g de ft -CD-N

a 68,4g do gel tipo poli-iso-butileno composto por 2,0g de Oppanol 10, l,5g de Oppanol 50, l,0g de Oppanol 120 dissolvidos em 30,0 ml de hexano, e, era seguida, adicionaram-se 2,4g de nicotina e 2,0g de parafina líquida para produzir o gel do farmaco. Espalhou-se, por solvente, o gel do farmaco sobre uma folha de poliéster com 75 ^im de espessura, por meio duma maquina de revestimento, numa camada de 0,8 mm. Depois de secagem à temperatura ambiente laminou-se a preparaçao adesiva 1 (exemplo 4) sobre a folha revestida de gel. A laminaçao efectuou-se espalhando, por solvente, a preparaçao adesiva 1 sobre uma lâmina de polietileno siliconizada numa camada de 100 um, secagem a temperatura ambiente e composição da camada, sobre a camada de gel do fármaco seca, por meio de um cilindro de aço (5,5 kg) depois do que se removeu a lâmina de polietileno. Cobriu-se a camada adesiva com uma protecçao , TM removível (Perlastic -L36, mantiveram-se as laminado de poliacril-nitrilo/alumínio) a 8°C até á sua utilização.

PETP-Folíe) e TM folhas em bolsas vedadas a quente (Barex ,

A folha resultante com camada

de	suporte, camada	reservatório e camada adesiva tinha 290
um	de espessura.	Determinou-se a concentração da nicotina
em	— z - 2,1 mg cm , de acordo com o método seguinte. Cortaram-
-se	pensos de 0,63	z * cm e extrairam-se com 5,00 ml de heptano.

Extraíu-se a fase heptano com 10,00 ml de HCl 0,01 N e depois da separaçao das fases determinou-se a quantidade de substância activa na fase aquosa de acordo com o exemplo 8.

Sistema 12

Adicionaram-se 24g de /3-CD-N a 68,8g do gel tipo poli-iso-butileno composto por 2,0g de Oppanol 10, l,5g de Oppanol 50, l,0g de Oppanol 120 dissolvidos em 30,0ml de hexano, depois do que se adicionaram l,2g de nicotina e 2,0g de parafina liquida para produzir o gel do farmaco. Espalhou-se, por solvente o gel do fármaco sobre uma folha de poliéster de 75 _zum de espessura, por meio duma maquina de revestimento, numa camada de 0,8 mm. Depois da secagem a temperatura ambiente laminou-se a preparação adesiva

(exemplo 4) sobre a laminaçao espalhando folha revestida de gel. Efectuou-se por solvente, a preparaçao adesiva sobre uma lâmina de polietileno siliconizada numa camada de 100 jim, secagem à temperatura ambiente e compressão da camada, sobre a camada de gel do fármaco seca, por meio dum cilindro de aço (5,5 kg) depois do que se removeu a lâmina de polietileno. Cobriu-se a camada adesiva com uma protecção * TM removível (Perlastic -L36, PETP-Folie) e mantiveram-se a TM folhas em bolsas vedadas a quante (Barex , laminado de poli-acril-nitrilo/alumínio) até â sua utilização. A folha resultante com camada de suporte, camada reservatório e camada adesiva tinha 290 jim de espessura. Determinou-se a concentração _ 2 _x da nicotina em 1,8 mg cm de acordo com o método seguinte. 2

Cortaram-se pensos de 0,63 cm e extrairam-se com 5,00 ml de heptano. Extraiu-se a fase heptano com 10,00 ml de HC1 0,01 N e depois da separaçao das fases determinou-se a quantidade de substância activa na fase aquosa, de acordo com o exemplo 8.

vitro da nicotina

Investigou-se a penetração in a partir dos sistemas transdérmicos 11 e através da epiderme humana, com células de difusão Franz.

Separou-se a epiderme a quente a partir da espessura total da pele humana e montou-se em células de difusão de vidro com uma área de difusão disponível

2 de 1,8 cm . Cortaram-se pensos com 1,54 cm dos sistemas 11 e 12 e aplicaram-se sobre a superfície da pele e expôs-se o lado dérmico da pele a 12,1 ml da fase recipiente, solução tampao de acetato 0,01 M com pH 4.

Seguiu-se a penetração da nicotina removendo-se amostras periodicamente e medindo a concentração por um método HPLC de acordo com o exemplo 11. Representa-se na fig. 8 a quantidade cumulativa da nicotina presente na fase recipiente em função do tempo como se verifica, a adiçao de nicotina pura (por exemplo uma dose primária) resulta numa velocidade de penetração Inicialmente maior, a qual diminui, eventuaimente, para uma velocidade de penetração constante de 4,1 ^ig

Exemplo 13

Sistemas transdermicos de libertação do fármaco com 17 -estradiol como substância activa.

Preparou-se o complexo de inclusão de -CD e estradiol (β-CD-E) como se segue. Misturaram-se 104,2g de β -CD e 12,5g de 17 -estradiol com 1,570 ml de água enquanto se agitavam e aqueciam ao ponto de ebulição em 1,5 horas. Agitou-se a mistura durante 42,5 horas a temperatur ambiente. Filtrou-se o complexo obtido e lavou-se duas vezes com 250 ml de etanol a 99.9% para remover o estradiol nao ligado enquanto se secou este num forno de secagem à temperatura ambiente.

Sistema 13

Fez-se a suspensão de 18g de /3-CD-E em 40g de água desmineralizada adicionaram-se 26g do gel polyidon 90 (exemplo 3) e 6g de propileno-glicol para produzir o gel do farmaco. Espalhou-se, por solvente, o gel do fármaco sobre uma folha de poliester com 75 yim de espessura, por meio duma máquina de revestimento, numa camada de 0,8 mm e secou-se a camada de gel à temperatura ambiente. Espalhou-se, por solvente, a preparaçao adesiva 1 (exemplo 4) sobre uma lâmina de polietileno siliconizada e depois laminou-se e secou-se sobre a folha revestida de gel por meio de um cilindro de aço (5,5 kg).

Cobriu-se a camada adesiva com uma protecçao removível e mantiveram-se a folhas a 8°C até a sua utilização. Determinaram-se a concentração do estradiol

2 em 1,2 mg/cm . Cortaram-se pensos de 0,63 cm e extrairam-se com etanol. Determinou-se a quantidade de estradiol extraida por espectrofotometria-UV (max.=282).

Realizaram-se estudos de libertação in vitro de acordo com o método da pá USP (USP XXII, pág. 1581, aparelho 3, pá sobre disco) sobre o sistema 13. Apresen34

ta-se na fig. 9 a quantidade cumulativa de estradiol, presente na fase recipiente, em função do tempo, como se verifica, -2 o sistema 13 revelou cinéticas de libertação em 28 ug cm Η’¹.

Claims (3)

1. REIVINDICAÇÕES

   Sistema de libertação controlada transdermal com uma camada reservatório constituída por uma substância activa, parte da qual pelo menos está sob a forma de um complexo de inclusão formado entre um ciclo-composto e a substância activa, caracterizado por a velocidade de libertação a partir do sistema ser controlada pela dissociação do complexo no sistema, pelo que a dissociação para uma camada reservatório específica e controlada por:

   a) uma escolha do ciclo-composto;

   b) uma escolha da proporção molar entre a substância activa e o ciclo-composto no complexo de inclusão;

   c) mistura de complexos de inclusão diferentes;

   d) adiçao de uma quantidade em excesso do ciclo-composto ao sistema;

   e) adiçao da substância activa livre ao sistema;

   f) adiçao, de agentes que ajustam o pH, ao sistema; e/ou g) adiçao de solventes hidrofílicos ou lipofílicos ao sitema, de tal forma que uma velocidade de libertação pre-determinada pode ser obtida para libertação do agente activo à pele doente ou intacte.

   -
2. 2^â Sistema de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a velocidade de libertação ser substancialmente constante.
3. 3^a

   Sistema de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pora velocidade de libertação ser substâncialmente constante após uma primeira dose iniciadora.

   - 4^a Sistema de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o sistema estar na forma de um dispositivo multilaminar compreendendo as camadas seguintes:

   a) no lado distai da pele, uma membrana de suporte que é substancialmente impermeável â substância activa;

   b) opcionalmente, uma ou mais camadas de adesivo, compreendendo opcionalmente a substância activa;

   c) uma camada reservatório compreendendo a substância activa opcionalmente o agente activo, e

   d) opcionalmente, uma membrana de protecçao adjacente á camada reservatório oposta a membrana de suporte; e

   e) um revestimento de libertação situado ao lado que aplica á pele, o qual e removido antes de se utilizar.

   - 5^a Sistema de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o sistema compreender também um intensificador de impregnação.

   - 6^a Sistema de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o ciclo-composto ser um poli-sacarido ciclizado de preferência ciclodextrina.

   - 7^a Sistema de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a substância activa ser um fármaco.

   çao 8, caracterizado por o o grupo constituído por esteroides,

   derivados oxicam, opoides, xantinas, catecolaminas, miminas, poli-sacaridos çao 7 ou 8, caracterizado diol.

   Sistema de acordo com a reivindicafármaco ser seleccionado entre compostos nitro ou amino, prostaglandina, benzamidas, péptidos oli-hidro-piridinas, tiazidas, sidnosulfatados e muco-poli-secaridos.

   - 9^a Sistema de acordo com a reivindicapor o farmaco ser nicotina ou estra-