PT97086B

PT97086B - Dispositivo aperfeicoado para a libertacao de um farmaco no fluido ambiental do intestino e colon

Info

Publication number: PT97086B
Application number: PT97086A
Authority: PT
Inventors: Jeremy C Wright; George V Guittard
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1990-03-23
Filing date: 1991-03-20
Publication date: 1998-08-31
Also published as: DE69101314D1; US5650170A; MX173300B; NO923590D0; FI924247L; NZ237516A; KR0169145B1; JP2963766B2; ZA912069B; EP0521074B1; JPH05506022A; FI924247A7; KR930700074A; IE62393B1; CA2038672C; WO1991014426A1; AU644645B2; PT97086A; NO923590L; CA2038672A1

Description

DISPOSITIVO APERFEIÇOADO PARA A LIBERTAÇÃO DE UM FARMACO NO

FLUIDO AMBIENTAL DO INTESTINO E CÓLON

ÂMBITO TÉCNICO

A presente invenção refere-se a um novo sistema de libertação para a administração de um fármaco terapêutico numa região previamente seleccionada do tracto gastrointestinal. A presente invenção refere-se, também, a um método para administrar o fármaco, por via oral, no intestino de um animal de sangue quente.

ANTECEDENTES TÉCNICOS

Como se sabe nas especialidades médicas e farmacêuticas o que se pretende com os revestimentos entéricos é proteger os ^fcasr&s fármacos administrados por via oral, do meio gástrico.0 revestimento entérico proporciona uma protecção contra o meio estomacal incluindo os seus fluidos, a sua acidez, os seus enzimas e a agitação peristáltica no estômago. Também é desejável que o revestimento entérico mantenha a sua integridade durante o tempo necessário para o fármaco passar através do estômago e entrar no intestino.

Até à data, utilizavam-se revestimentos entéricos para proteger o fármaco no estômago, mas, muitas,vezes, estes revestimentos não se mostravam satisfatórios. Uma das razões pelas quais estes revestimentos não eram satisfatórios, residia no facto de permitirem a passagem de água através do revestimento entérico originando a libertação prematura do fármaco. Para algumas formas de dosagem, tal como um dispositivo osmótico, a passagem de água através do revestimento entérico hidratava o dispositivo, o que originava a libertação do fármaco, de um modo demasiado rápido e precoce, logo que o dispositivo entrava no intestino e o revestimento entérico se desintegrava. Por consequência, como resultado desta acção, o fármaco pode ser absorvido ou metabolizado no início do intestino, não sendo libertado numa proporção controlada ao longo do intestino, tal como se pretendia que fosse. Uma tentativa para ultrapassar este problema consiste na aplicação de revestimentos entéricos mais expressos, mas, esta operação permite a passagem de um fluxo de \

fluido através do revestimento e o revestimento mais espesso rompe muitas vezes sob a influência da agitação existente no estômago.

Tendo em vista o anteriormente exposto, é evidente que é necessária uma forma de dosagem com um revestimento entérico, que compreenda meios para evitar a passagem de água através do referido revestimento entérico. É necessária uma forma de dosagem que compreenda um revestimento entérico que seja hidrófilo, para evitar o fluxo de água através do revestimento entérico, especialmente durante o intervalo de tempo durante o qual a forma de dosagem permanece no estômago.

DESCRIÇÃO DOS OBJECTIVOS DA PRESENTE INVENÇÃO

Constitui um dos objectivos proporcionar uma nova forma revestimento entérico que anteriormente mencionadas ass técnica anterior.

imediatos da presente invenção, de dosagem que compreenda um ultrapasse as desvantagens ociadas às formas de dosagem da

6' ν) .Μ»

Constitui um outro objectivo da presente invenção proporcionar uma forma de dosagem fabricada como um dispositivo osmótico que compreenda um revestimento entérico que evita substancialmente a passagem da água através desse revestimento entérico.

Constitui um outro objectivo da presente invenção proporcionar um dispositvo osmótico para uma libertação controlada de um fármaco benéfico no intestino, representando o dispositivo de libertação um avanço na terapia específica do intestino.

Constitui um outro objectivo da presente invenção proporcionar uma forma de dosagem que proporcione terapias específicas para o intestino e para o cólon.

Constitui um outro objectivo da presente invenção proporcionar um dispositivo osmótico que retarde o início da libertação do fármaco , a partir do dispositivo osmótico, durante o intervalo de tempo necessário para o dispositivo osmótico passar através do estômago e entre no intestino delgado.

Constitui, ainda um outro objectivo da presente invenção proporcionar um dispositivo osmótico compreendendo um revestimento entérico que incorpore meios hidrófilos para evitar a passagem de fluidos biológicos, incluindo água, através do revestimento entérico.

Constitui ainda um outro objectivo da presente invenção proporcionar um dispositivo entérico que compreenda um revestimento entérico exterior, incorporando uma composição hidrófoba que impeça o transporte de fluidos para o interior do sistema osmótico até que a parede interior semi-permeável do dispositivo seja exposta aos fluidos.

Constitui um outro objectivo da presente invenção proporcionar um dispositivo osmótico que compreenda uma parede semi-permeável portadora na sua face externa de meios para retardar a libertação de um fármaco durante o intervalo de tempo necessário para que o dispositivo osmótico atravesse o estômago.

Constitui, ainda um outro objectivo da presente invenção proporcionar um dispositivo osmótico que englobe uma parede exterior portadora de uma composição entérica constituída pelo

menos por dois componentes para limitar a passagem de fluido biológico através da composição intacta.

Constitui, ainda, um outro objectivo da presente invenção proporcionar um dispositivo osmótico que compreenda meios para evitar que os fluidos tenham acesso ao dispositivo e para evitar, concomitantemente, que o interior do dispositivo seja impregnado por um fluido.

Outros objectivos, características, aspectos e vantagens da presente invenção tornar-se-ão evidente para o especialista na matéria a partir da descrição promenorizada que se segue, conjuntamente com as figuras e as reivindicações em anexo.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

As figuras, que não se encontram desenhadas à escala, mas íí .Q que se apresentam para ilustrar diversos aspectos da presente invenção, são as seguintes:

A Figura 1, representa uma perspectíva de uma forma de dosagem concebida para administar por via oral um fármaco terapêutico que se destina a regiões do tracto gastrointestinal, englobando as regiões do cólon e do intestino;

A Figura 2, representa uma perspectíva da forma de dosagem da Figura 1, apresentando a Figura 2 um revestimento exterior para evitar substancialmente a passagem de fluido para o interior de forma de dosagem;

A Figura 3 apresenta uma perspectíva em corte da forma de dosagem da Figura 1 e da Figura 2, indicando a Figura 3 a estrutura da forma de dosagem;

A Figura 4 representa uma perspectíva da forma de dosagem proporcionada pela presente invenção, fabricada como um aspecto diferente, para administração de um fármaco terapêutico a áreas previamente seleccionadas do intestino e do cólon, do tracto gastrointestinal; e,

A Figura 5 representa um gráfico que mostra a velocidade de libertação por um dispositivo de libertação, em primeiro lugar υ

em fluido gástrico artificial e, depois, em fluido intestinal artificial.

Nas Figuras e na descrição as partes correspondentes relaccionadas com as figuras são identificadas por números correspondentes. Os termos que aparecem em primeiro lugar na especificação e na descrição das figuras, assim como nos seus aspectos preferênciais , são em seguida descritos pormenorizadamente.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DAS FIGURAS

Voltando, novamente, a fazer referência em pormenor às Figuras, cujos desenhos são exemplos dos sistemas de libertação proporcionadas pela presente invenção, e que as fabricam, de preferência, sob a forma de dispositivos osmóticos, não devendo estes exemplos ser considerados como limitativos, mostra-se na Figura 1 um exemplo de um dispositivo osmótico que se identifica com o número 10. Na Figura 1, o dispositivo osmótico 10 encontra-se dimensionado, possui a conformação e encontra-se

ς.

V adaptado para ser utilizado como uma forma de dosagem osmótica administrável por via oral. 0 dispositivo osmótico 10 compreende um corpo 11 e por uma passagem 12 pela qual se faz a conexão do exterior com a parte interior do dispositivo osmótico 10_z que não se mostra na Figura 1.

desenho que se apresenta na Figura 2 representa o dispositivo osmótico 10 que se compreende um revestimento exterior 13. O revestimento exterior 13 é um revestimento entérico concebido para simultaneamente a) evitar que o dispositivo osmótico 10 liberte o fármaco no estômago e b) evitar que fluidos, tais como os fluidos biológicos e a água penetrem no dispositivo osmótico 10.

desenho da Figura 3, representa o dispositivo 10 em corte para ilustrar os constituintes estruturais do dispositivo osmótico 10.

Na Figura 3, o dispositivo 10 é constituído por um corpo 11 e por uma parede 14. A parede 14, contém pelo menos uma passagem 12, que se prolonga através da parede 14 para efectuar a conexão do exterior do dispositivo 10 com um compartimento interior 15.

A parede 14 é constituída totalmente ou pelo menos em parte por uma composição semipermeável que é permeável à passagem de um fluido externo presente no meio de utilização, tal como fluidos biológicos, fluidos aquosos e fluidos semelhantes fluidos aquosos. A parede 14 é substancialmente impermeável á passagem do fármaco. A parede 14 é substancialmente inerte e conserva a sua integridade física e química durante o tempo de vida de utilização do fármaco. A parede 14 é constituída por z

uma composição não tóxica para os animais, incluindo os seres humanos.

No desenho da Figura 3, a forma de dosagem 10 compreende um resvestimento exterior 13, que se destina- a a) retardar essencialmente a libertação de um fármaco de uma forma de dosagem 10, durante a passagem da forma de dosagem 10, através do estômago, b) evitar essencialmente a passagem de fluidos biológico e aquoso através do revestimento 13; e c) evitar essencialmente que os fluidos biológico e aquoso exteriores contactem com a superfície exterior 16 da parede 14. A superfície exterior 16, da parede 14, contacta com o ambiente de utilização, isto é, com o tracto gratrointestinal.

revestimento exterior 13, compreende uma composição que conserva a sua integridade física e química em meio ácido, tal como o do estômago, e que conserva a sua integridade física e química na presença da agitação no estômago. Na presente invenção , a frase conserva a sua integridade física e química, significa que o revestimento 13 não se dissolve, desintegra ou rompe, no estômago. Por consequência, o revestimento 13 suportado pela parede 14 retarda a libertação do fármaco pela forma de dosagem 10 durante o período de duração do revestimento 13, na superfície exterior 16, da parede 14. A palavra hidrófoba, tal como aqui se utiliza, refere substancialmente uma ausência de afinidade para a água e uma impermeabilização substancial à passagem de água, fluidos biológicos e fluidos lipofílicos.

compartimento lS,num dos aspectos preferidos contém um fármaco terapêutico 17, representado por pontos. O fármaco 17 pode variar entre um fármaco solúvel e um fármaco muito solúvel no fluido externo embebido no compartimento 15 e apresenta um gradiente de pressão osmótica, analogo da parede 14.

Num outro aspecto, o compartimento 15 contém um fármaco 17 que é insolúvel ou pouco solúvel no fluido exterior, e neste caso o fármaco 17 apresenta um pequeno gradiente de pressão osmótica através da parede 14.

Neste último aspecto, pode misturar-se, eventualmente, o fármaco 17, com um agente osmótico 18, indicado pelas linhas onduladas, que é solúvel no fluido externo e que apresenta um gradiente de pressão osmótica ao longo da parede 14, contra o fluido externo.

desenho da Figura 14 ilustra um outro aspecto da forma de dosagem 10. No desenho da Figura 4, a forma de dosagem 10 é constituída por uma parede interna 14, que circunda o compartimento interior 15. Os meios de passagem 12, através da parede interna 14, põem em comunicação o exterior da forma de dosagem 10, com o compartimento 15. Um revestimento exterior 13 impede que a forma de dosagem 10 liberte o fármaco através da parede 14. O revestimento 13, no seu aspecto inicial, veda a passagem 12 até que o revestimento 13 se liberte da forma de dosagem 10. No desenho da Figura 14, o compartimento interno 14 engloba uma primeira composição 19 e uma segunda composição 20. A primeira composição 19 contém um fármaco terapeuticaraente activo 17 que pode variar desde insolúvel a muito solúvel no fluido que impregna o compartimento. 0 fármaco 17, está eventualemente misturado com um agente osmótico 21, representado

/ ti por travessões, que é solúvel no fluido embebido no compartimento 14 e que apresenta um gradiente de pressão osmótica através da parede semipermeável 14, contra um fluido exterior. De acordo com um outro aspecto preferencial, a primeira composição 19, contém um osmopolímero 22, representado por semi-círculos que embebe o fluido na primeira composição 19 para formar uma formulação farmacológica susceptível de ser utilizada. A primeira composição 19 contém eventualmente outros ingredientes 23 que formam uma composição terapêutica representados por triângulo, tais como lubrificantes, ligantes e similares. A primeira composição 19 não é tóxica e contém ingredientes aceitáveis sob o ponto de vista farmaceuticamente.

A segunda composição 20 está em contacto com a primeira composição 1. A segunda composição 20 possui uma forma motriz osmótica que se expande e empurra a primeira composição susceptível de ser utilizada 19, a partir do dispositivo 10. A segunda composição, ao funcionar, embebe de fluido a segunda composição, absorve o fluido embebido na segunda composição e expande-se no comportimento 15. A contínua incorporação de fluido pela composição 20 faz com que se expanda continuamente e empurre a primeira composição 19 através da passagem 13, para a área pré-seleccionada do tracto gastro-intestinal. De acordo com um aspecto actualmente preferencial, a segunda composição 22,

contém um osmopolímero 24, também conhecido como um hidrogel hidrófilo, que apresenta um gradiente de pressão osmótica ao longo da parede 14, contra um fluido exterior que se encontra presente no tracto gastrointestinal. De acordo com um outro aspecto actualmente preferido, a segunda composição 20 contém um osmopolímero 24, e um agente osmótico 25 indicado pelos traços oblíquos. Os agentes osmóticos são também conhecidos como composto osmoticamente eficazes e como solutos osmóticos e apresentam um gradiente de pressão osmótica ao longo da parede semi-permeável 14, contra um fluído presente no meio animal utilizado. 0 osmopolímero em cooperação com o agente osmótico embebe de fluido a segunda composição 20, optimizando a expressão máxima da segunda composição 20, originando uma situação em que a composição 19, susceptível de ser utilizada é empurrada através dos meios de libertação do fármaco 12, a partir do dispositivo 10.

sistema de libertação 10, tal como se indica nas Figuras 1 a 4, pode ser preparado, de acordo com diversos aspectos, para utilização oral, para administração local ou como um fármaco que actua terapeuticamente por via sistémica, no intestino, ou no intestino no cólon, do tracto gastrointestinal. De acordo com um aspecto presentemente preferencial, o dispositivo de libertação para utilização por via oral, pode ter diversas ζ

formas e tamanhos convencionais, tais como, por exemplo, uma forma redonda, oval, reniforme e outras. 0 sistema de libertação , para utilização por via oral, pode ter um diâmetro maior ou menor, tal como 12,7/16 CM a 22,86/16 CM (5/16 a 9/16 polegadas). De acordo com um outro tipo de manufactura os sistemas de dosagem oral, possuem eventulamente as dimensões e a configuração de minúsculas pílulas osmóticas, com um diâmetro compreendido entre aproximadamente 2 mm e 10 mm. Podem administrar-se os pequenos sistemas de dosagem, individualmemte ou com uma pluralidade de pílulas minúsculas, numa única peça ou em cápsulas de duas peças. A cápsula pode conter 1,5 ou uma pluralidade de pequenas pílulas de dosagem, compreendidas entre 1 e 100 ou um número semelhante.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA PRESENTE INVENÇÃO

De acordo com a prática da presente invenção, a parede 14 compreende uma composição que é permeável à passagem de fluido e que é substancialmente impermeável à passagem de fármacos, solutos osmóticos, ligantes, agentes de suspensão e similares.

A composição semipermeável não deve afectar de modo adverso o ingrediente activo, nem o animal hospedeiro. Os materiais selectivamente semi-permeáveis que constituem a parede 14 são materiais semi-permeáveis que são insolúveis nos fluidos orgânicos e que não forem erosão. Os materiais selectivos e exemplificativos que podem formar a parede 14 são os polímeros, homopolímeros e os copolímeros semi-permeáveis e similares. As composições poliméricas preferênciais para se fabricar a parede 14 contêm um elemento seleccíonado no grupo formado por acilato de celulose, diactilo de celulose, triacilato de celulose, éster celulósico, éter celulósico, e éter de éster celulósico. Como exemplos de polímeros semi-permeáveis pode referir-se o acetato de celulose, o diaceto de celulose, o triacetato de celulose, o acetato de dimetilcelulose, o propionato de acetato de celulose, o butirato de acetato de celulose, e similares. Referem-se polímeros semi-permeáveis nas patentes de invenção norte americanas n^s 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 546 142, 3 845

770, 3 916 899, 4 036 228 e 4 111 202.

O revestimento entérico externo 13, que impede substancialmente que o dispositivo de libertação 10, liberte o fármaco no estômago e simultaneamente impede substancialmente a passagem de fluido através do revestimento 13, compreende uma composição que não se dissolve, desintegra ou altera a sua natureza estrutural no estômago, durante o intervalo de tempo necessário para que o dispositivo de libertação 10 passe através do estômago. O revestimento exterior 13, proporcionado pela presente invenção, contém pelo menos, um composto que forma o revestimento entérico exterior e pelo menos um composto hidrófobo que impede substancialmente o fluxo de fluido através dele.

As composições representativas que conservam a sua integridade no estômago, contêm um componente seleccionado no grupo constituído por a) ceratina, snadárco/tolu de ceratina, salor, beta-naftilbenzoato de salol, e acetotarina, talol com bálsamo do Perú, salol com tolu, salol com mastique de goma, salol e ácido estereático e salol e goma-laca; b) ura componente seleccionado no grupo constituído por proteína formalizada, gelatina formalizada e gelatina formalizada reticulada e resinas permutadoras de iões; c) um componente seleccionado no grupo constituído por ácido mirístico/óleo de rícino hidrogenado/colesterol, ácido esteárico/sebo de carneiro, ácido esteárico/bálsamo de tolu e ácido esteárico/óleo de ricino; d) um componente seleccionado no grupo constituído por goma-laca, goma-laca amoniacal, goma-laca/salol amoniacal, gomalaca/lanolina, goma-laca e álcool acetílico, goma-laca/ácido esteárico/bálsamo de tolu, e goma-laca/estearato de n-butilo;

e) um componente seleccionado no grupo constituído por ácido abiético, abietato de metilo, benzoína, bálsamo de tolu, sandáraco mastique com tolu e mastiqur com álcool acetílico; f) resinas acrílicas representadas por polímeros aniónicos sintetizados a partir de ácido metacrílico e de éster metílico de ácido metracrílico, resinas acrílicas copoliiméricas de ácido metracrílico e de ésteres alquilos de ácidos metacrílico, copolímeros de ácido alcacrílico de ésteres alquilícos de ácidos metacrílico, copolímero de ácido alcacrílico e de ésteres alquilícos de ácido alcacrílico, resinas acrílicas, tais como o copolímero dimetil-aminoetilmetacrilato/butilmetacrilato/ me tilmetacrilato, com um peso molecular de 150.000, ácido matacrílico/metilmetacrilato, um copolímero a 50:50 com um peso molecular de 135.000, ácido metacrílico/metil/metacrilato , um copolímero a 30:70 com um peso molecular de 135.000 trimetilamonioetilo/cloreto de metacrilato/metilmetracrilato/ etilacrilato, um copolímero a 10:60:30, com um peso molecular de 135.000, trimetilamonioetilo/cloreto de metacrilato/metilmetacrilato/etilacrilato, um copolímero a 5:65:30 com um peso molecular de 150.000, etilacrilato/metilmetacrilato, copolímero a 70:30 com um peso molecular de 800.000, ácido metacrílico/ /etilacrilato, um copolímero a 50:50 com um peso molecular de' 250.000 âcidó metacrílico/dimetilaminoetilo/metacrilato/etilacrilato, com um peso molecular de 750.000, ácido metacrílico/metilmetacrilato/ /etilacrilato, com um peso molecular de 1.000.000 e etilacrilato/

/metilmetacrilato/etilacrilato com um peso molecular de 550.000, e g) uma composição entérica que contém um componente seleccionado no grupo constituído por acetil-ftalato de celulose, diacetilftalato de celulose, triacetil-ftalato de celulose, acetato-ftalato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcélulose, ftalato de acetato de celulose de sódio, ftalato de éster de celulose, ftalato de éter de celulose, ftalato de éter de éster de celulose, ftalato de hidroxipropilcelulose, sais alacalinos de ftalato de acetato de celulose, sais alcalino-terrosos de ftalato de acetato de celulose, sal de cálcio de ftalato de celulose, sal de amónio de ftalato de hidroxipropilmetilcélulose, hexahidroftalato de acetato de celulose, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de distilo, ftalato de dibutilo, ftalato de dialquilo em que o grupo alquilo contém 1 a 7 radicais alquilo, de cadeia linear ou ramificado, ftalato de arilo e similares.

O composto hidrófobo, misturado homogeneamente com o revestimento entérico exemplificado pelos grupos indicados de a) a g) engloba um composto homogéneo do mesmo grupo ou um composto hidrófobo de um grupo diferente. 0 composto hidrófobo misturado homogeneamente com o revestimento entérico representado pelos grupos de a) a g), num aspecto actualmente preferêncial, engloba um membro seleccionado no grupo constituído por acetil-ftalato de celulose, diacetil-ftalato de celulose, triacetil-ftalato de τ'ϊ .9} // /

celulose, acetato-ftalato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de acetato de celulose de sódio, ftalato de éster de celulose, ftalato de éter de celulose, ftalato de metilcelulose, ftalato de éter de éster de celulose, ftalato de hidroxipropilcelulose, sais alcalinos de ftalato de acetato de celulose, sais alcalino-terrosos de ftalato de acetato de celulose sal de cálcio de ftalato de acetato de celulose, sal de amónio de ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, hexahidroftalato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de acetato de pilivinilo, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, ftalato dedialquilo, em que o grupo alquilo contém 1 a 7 radicais alquilo, de cadeia linear e ramificada, ftalatos de arilo e similares.

Num aspecto presentemente preferencial, mistura-se o composto hidrófobo no revestimento entérico numa quantidade em excesso em relação à solubilidade no revestimento entérico. 0 composto hidrófobo, no revestimento entérico, migra para a superfície do revestimento entérico, o que impede o transporte de fluido para o interior do sistema de libertação 10. De acordo com esta preparação, a presente invenção proporciona um melhoramento em relação aos revestimentos entéricos convencionais , os quais, embora não se desintegrem, deixam passar o fluido, ao pH do estômago. A presente invenção proporciona um composto hidrófobo, no revestimento entérico para impedir substancialmente o transporte de fluido através do revestimento entérico. Os compostos hidrófobos, de acordo com um aspecto presentemente preferencial, são inicialmente misturados com todo o revestimento entérico numa forma farmaceuticamente aceitável, seleccionada no grupo constituído por formas cristalinas, partículas, agregados, grânulos-, pós, formas secas e liofilizadas. De acordo com este aspecto, os compostos hidrófobos adicionados podem ser misturados homogénea e heterogeneamente com todo o revestimento e estão disponíveis para migrarem para a superfície da totalidade do revestimento. A quantidade de composto hidrófobo no exterior, representa cerca de 1% a 50% em peso do revestimento entérico e, de acordo com um aspecto preferencial, representa 10% a 50% em peso. Os compostos entéricos encontram-se indicados em Remincrton's Pharmaceuticals

Sciences 13^Q edição, 1965, páginas- 604-605, publicado por Mack Publishing Co. , Eaton, PA; Eudragi t® Coatings Rohm Pharm., (1985); e na patente de invenção norte-americana n9 4 627 851.

O termo fármaco 17, de acordo com o modo como se utiliza na presente invenção, abrange os fármacos administrados na porção inferior do tracto gastrointestinal, para produzirem um efeito terapêutico. Os fármacos incluem os fármacos convencionalmente utilizados no tratamento de colite, colite ulcerativa, doença de Crohn, protótise idiopática e de outras doenças da porção inferior do tracto gastrointestinal. Os fármacos representativos incluem a salicilazo-sulfapiridina, também como sulf salazina, conhecida como sulfsalazina, salozopirina, adrenocortiocosteróides, tais como a hidrocortisona, prednisolam, fosfato de prednisolona, prednisona, meta-sulfobenzoato de sódio de prednisolon, fosfato de sódio de prednisolona e similares; corticosteróides, tais como a beclometasona, o acetato de beclometasona, o valerato de beclometasona, o propionato de beclometasona, o dipropionato de beclometasona, e similares; a ciclosporina e similares. De acordo com um outro aspecto, o fármaco 17, inclui também fármacos para o tratamento do síndroma do cólon irritável ou o fármaco 17 altera a motilidade intestinal e a absorção de fluído. Estes fármacos são representados por fármacos que bloqueiam o canal do cálcio, opiáceos, agentes anticolinérgicos e benzodiazepidas. A quantidade de fármaco num dispositivo de libertação 10, pode estar compreendida entre 10 ng e 1,5 g e a quantidade de fármaco na forma de dosagem muito pequena está compreendida entre 10 ng e 25 mg e quantidades semelhantes.

Os compostos osmoticamente eficazes que se podem utilizar para os objectivos da presente invenção, misturador com um fármaco ou misturados com um osmopolímero englobam compostos orgânicos e inorgânicos que apresentam um gradiente de pressão osmótica através de uma parede semipermeável, contra um gradiente de pressão osmótica através de uma parede semipermeável, contra um fluido externo. Os compostos osmoticamente eficazes impregnam de fluido o interior do dispositivo, tornando o fluído utilizável in

Τι ff ί

situ para embeber um osmopolímero de modo a intensificar a sua expansão, ou formando uma solução ou suspensão constituída por um fármaco para a sua libertação através de uma passagem a partir do sistema de libertação. Os compostos osmoticamente eficazes são também conhecidos como solutos ou agentes osmóticos, osmoticamente eficazes e podem ser exemplificados por sulfato de magnésio, cloreto de magnésio, sulfato de potássio, sulfato de lítio, cloreto de sódio, fosfato ácido de potássio, manitol, glucose, ureia, inositol, succinato de magnésio, cloreto de potássio, ácido tartárico, hidratos de carbono, tais como rafinose, sacarose, mono-hidrato de alfa-d-lactose e suas misturas. A quantidade de ageste osmótico misturada com um fármaco está geralmente, compreendida entre 0,01% e 30%, podendo ser superior, e a quantidade de agente osmótico, quando misturado com um osmopolímero está compreendida entre 0,01% e 40%, podendo ser superior. Os agentes osmopolímeros são descritos na patente de invenção norte-americana n^s 4 765 898.

A primeira composição 19, tal como se indica na Figura 4, contém um polímero não tóxico que forma uma formulação para libertação, constituída, por exemplo, por um polímero hidrofilico que apresenta a capacidade de absorver ou se embeber

com um fluido e conservar o fluido para formar uma solução viscosa ou semelhante. De acordo com um aspecto preferencial, o polímero hidrófilo é um meio veicular de um fármaco, usualmente um hidrogel não reticuloso, sendo de preferência um hidrogel diferente do hidrogel expansível que constitui a segunda composição 20. De um modo geral, o hidrogel para transporte do fármaco deverá ter uma viscosidade de aproximadamente 100 centipoise a uma concentração de 5%, para uma solução com uma viscosidade da solução de um polímero utilizando um viscosímetro de Brookfield. Descrevem-se métodos para se medir a viscosidade em Remington, Pharmaceutical Sciences, , 14^a ed., 1970, páginas 361-371, editado por Mack Publishing Co., Easton, PA. Referem-se métodos para se medir a viscosidade em Clark, Encyclouedia of Chemi sti s, 2^a ed., 1966 , páginas 663-667, editado por Van Nostrand Reinhold Co., Nova Iorque, e em Scot, Handbook of

Common Polvmers, 1971, Secção 52, páginas 487-493, editado por Chemical Ruber Co., Clevland, OH.

Na Figura 4, a primeira composição 19, de acordo com um dos aspectos preferenciais contém um polímerp hidrófilo não iónico, solúvel na água, tal como 75% a 95% em peso de um óxido de polietileno seleccionado no grupo constituído por um óxido de polietileno com um peso molecular de 100.000, um óxido de peso a

20% em peso de um hidroxipropilmetilcelulose com um número de peso molecular médio compreendido entre 9.000 e 20.000. A primeira composição contém eventuaimente 0%, em peso e 3% em peso de um lubrificante, tal como o ácido esteárico, ou estearato de magnésio e 0% em peso a 10% em peso de um ligante, tal cono pilivinilpirrolidona, sendo a percentagem total, em peso, de todos os ingredientes igual a 100% em peso.

A segunda composição 20, na Figura 4, compreende meios de interacçáo com fluidos aquosos e biológicos, para aumento de volume ou expansão, para forçar a primeira composição 19 a sair do dispositivo de libertação. A segunda composição 20, compreende meios para reter uma porção significativa de fluido embebido ou absorvido na sua estrutura molecular.

Como exemplos de composições representativas podem referir-se osmopolímeros não reticulados ou ligeiramente reticulados por ligações covalentes ou iónicas. Os osmopolímeros são polímeros hidrófilos. Como exemplos de polímeros representativos para formarem uma segunda composição 17, podem referir-se poli(hidroxialquilmetacrilato) com um peso molecular compreendido entre 30 000 e 5 000 000; poli(vinilpirrolidona) com um peso molecular compreendido entre 10 000 e 360 000; hidrogeles aniónicos e catiónicos; complexos polielectrolítos; poli(álcool vinílico) reticulado com glioxal, formaldeido ou glutaraldeído e

que tem um grau de polimerização compreendido entre 20 000 e 30.000; uma mistura de agar reticulado, metilcelulose e carboximetilcelulose; um copolímero solúvel na água e expansível na água, reduzido por formação de uma dispersão do copolímero finamente dividido de anidrido maleico com estireno, etileno, propileno, butileno ou isobutileno reticulado com 0,001 a cerca de 0,5 mole de um agente poli-insaturado reticulado por mole de anidrido maleico no copolímero; polímeros de N-vinil-lactaraas, expansíveis na água; e similares.

De acordo com outro aspecto presentemente preferencial, a segunda composição 20 contém um componente seleccionado no grupo constituído por polímeros carboxi-acídicos, com um peso molecular compreendido entre 450 000 e 4 000 000; poliacrilamidas; polímeros indeno/anidrido maleico, reticulados , expansíveis na água; ácido poliacrílico, com um peso molecular compreendido entre 80 000 e 200 000; polímeros de óxido de polialquileno com um peso molecular compreendido entre 100 000 e 8 000 000, copolímeros de enxertos de amido; polímeros de acrilato; poliglucano reticulado com um diéster; e similares. Encontram-se descritos polímeros representativos que formam hidrogeles, de acordo com a técnica anterior, na patente de invenção norte-americana n^a 3 865 108 concedida a Hartop; na patente de

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invenção norte-americana ηδ 4 002 173 concedida a Manning; na patente de invenção norte-americana n^B 4 207 893, concedida a Michaels e no Handbook of Commom Polvmers Scott e Roff, editado por Chemical Rubber Company, Cleveland, Oh..

A expressão meios de saída que se utiliza na presente invenção, refere-se a meios e métodos adequados para a libertação controlada de uma dosagem de um fármaco com efeitos benéficos, a partir do compartimento interno da forma de dosagem

10. Os meios de saída incluem pelo menos uma passagem, orifício ou similar, através da parede para comunicação com o compartimento. A expressão pelo menos uma passagem inclui aberturas, orifícios, furos, poros, elementos porosos através dos quais o fármaco pode migrar, fibras ocas, tubos capilares, um revestimento poroso, uma inserção porosa e similares. A expressão também engloba materiais que sofrem erosão ou que são lixiviados através da parede para o meio líquido utilizado, produzindo pelo menos uma passagem na forma de dosagem 10. Os materiais representativos adequados para formarem pelo menos uma passagem ou uma multiplicidade de passagens na parede englobam um ácido poli(glicólico) erodível ou um membro da família do ácido poli(láctico erodível, um filamento gelatinoso; poli(álcool vinílico); materiais lexiáveis, tais como polissacarídeos que formam poros removíveis por fluidos; sais, óxidos e similares.

Pode formar-se uma passagem ou uma multiplicidade de passagens lixiviando um material, tal como o sorbitol, lactose ou similares, a partir da parede. A passagem pode possuir qualquer configuração, podendo ser, por exemplo, redonda, triangular, quadrada, elíptica e com outras formas que auxiliem a libertação controlada do fármaco pela forma de dosagem. Pode construir-se a forma de dosagem com uma ou mais passagens, em compartimentos separados, ou mais do que uma passagem numa única superfície da forma de dosagem. As passagens e os equipamentos para formar passagens estão descritos nas patentes de invenção norte-americanas n^ss 3 845 770, 3 916 899; 4 063 064 e 4 088 864. As passagens para libertação de um fármaco formadas por lixiviação ou por formação controlada de poros estão descritas nas patentes de invenção norte-americanas n^ss 4 200 098 e 4 285 987.

A parede de uma forma de dosagem e o revestimento exterior podem ser formados em passos separados utilizando o procedimento de suspensão em ar. Este procedimento consiste em suspender e em rolar o fármaco contido no compartimento numa corrente de ar e revesti-lo depois com uma composição que forma uma parede ou com a composição de revestimento exterior até que em cada uma das operações a parede ou revestimento exterior se aplique em camadas sobre O fármaco contido no compartimento. 0 procedimento de suspensão em ar é adequado para se formar a parede, de um modo independente, sobre o revestimento entérico. O procedimento de suspensão em ar encontra-se descrito na patente de invenção norte-americana ns 2 799 241; em J. Am, Pharm, Assoe. 48 (1959) '451-459, e ibid. 49 82-84 (1960). Podem também revestir-se os dispositivos que constituem as dosagens com a composição que constitui a parede ou com a composição que constitui o revestimento entérico, com um dispositivo de revestimento Wurster utilizando diversos dissolventes, tais como o co-solvente dicloreto de metileno/metanol a 80/20 (p/p), utilizando 2,4 a 4% de sólidos. Também se pode usar o dispositivo de revestimento o

Aeromatic de suspensão em ar, utilizando o co-solvente dicloreto de metileno/metanol, 87/13 (p/p) para se aplicar a parede ou o revestimento entérico. Podem utilizar-se outras técnicas de revestimento de parede e de retardamento da libertação do fármaco, para se produzir o dispositivo de libertação, tais como o revestimento por deposição.

De acordo com o sistema de revestimento por deposição, as composições que formam a parede ou as composições do revestimento entérico são depositadas por pulverização sucessiva das composições dos núcleos que formam os compartimentos, acompanhada de rotação num recipiente giratório. Também se utiliza um recipiente de revestimento por deposição para se produzir uma parede mais espessa ou um revestimento entérico mais espesso. Pode utilizar-se um volume maior de dissolvente num co-solvente para se produzir uma parede ou um revestimento entérico menos espesso. Finalmente, seca-se a parede com o compartimento revestido exteriormente numa estufa com circulação forçada de ar a 50° C, durante uma semana para libertar a forma de dosagem do dissolvente. A parede formada, de acordo com estas técnicas possuirá, geralmente, uma espessura de 4 a 10 mils. O revestimento exterior possuirá, geralmente, uma espessura de 0,5 a 15 mils, habitualmente 0,5 a 7,5 mils.

São dissolventes adequados para a preparação da parede ou do revestimento exterior, os dissolvente orgânicos ou inorgânicos que náo prejudiquem a parede, o revestimento exterior nem o sistema de libertação final. Os dissolventes incluem um elemento seleccionado no grupo constituído por álcool, cetona, éster, éter, hidrocarbonetos alifáticos, dissolventes halogenados, dissolventes cicloalifáticos, aromáticos, heterocíclicos, dissolventes aquosos e as misturas dos mesmos.

A forma de dosagem, tal como se pode observar na Figura 3, pode ser preparada por um processo de fabrico de granulação a seco. O processo a seco consiste em misturar primeiro todos os ingredientes componentes da composição, com excepção do agente lubrificante fazer passar a mistura de ingredientes através de um

moinho triturador, para um crivo de malha pequena, e depois transferir o pó calibrado para um aparelho de compactação. 0 aparelho de compactação, densifica o pó, que é extrudido como uma fatia ou fita, que depois se faz passar através de um moinho de calibração para triturar novamente a composição. A composição é moída, de modo a formarem-se partículas de pequenas dimensões, habitualmente de malha 20 ou menor. Finalmente, adiciona-se aos ingredientes, um agente lubrificante seco para se obter a composição final. Depois introduz-se a respectiva composição numa máquina de compressão para comprimidos de camada dupla e liga-se cada uma das composições intimamente fazendo contactar as camadas que constituem a forma de dosagem

10. De acordo com um outro processo de fabrico, prepara-se a forma de dosagem, pela técnica de granulação a húmido. Na técnica de granulação a húmido, misturam-se o fármaco e os ingredientes , utilizando um dissolvente orgânico. Em primeiro lugar, fazem-se passar os ingredientes, individualmente, através de um crivo de malhas e depois mistura-se cuidadosamente num misturador. A seguir, dissolvem-se outros ingredientes numa porção do fluído de granulação e adiciona-se esta solução de granulação preparada em último lugar, lentamente, à mistura de fármacos misturados continuamente, no misturador. Adiciona-se o fluído de granulação até se produzir uma mistura húmida, forçando-se depois a saída desta massa húmida através de um crivo de malha 20, para tabuleiros de uma estufa. Seca-se a mistura durante 18 a 24 horas a 50® C. Depois, ordena-se de acordo com as dimensões os grânulos secos utilizando um crivo de malha 20. A seguir, faz-se passar um agente de lubrificação através do crivo e adiciona-se à mistura granulada seca. Coloca-se a a

mistura granulada num misturador a e agita-se durante 5 a 10 minutos. Depois, comprime-se a composição núcleos de fármaco e reveste-se com a parede de membrana semipermeável interior e com o revestimento exterior.

A primeira composição 19 e a segunda composição 20 preparam-se, misturando bem os componentes individuais que formam a composição.

A primeira composição prepara-se, por exemplo, do seguinte modo: em primeiro lugar, faz-se passar cada um dos ingredientes que constituem a forma de dosagem, independentemente, através de um crivo e misturam-se uns com os outros, com excepção do lubrificante. Depois, granula-se a húmido a mistura homogénea, adicionando um dissolvente, tal como etanol anidro, e misturam-se os ingredientes húmidos até se obter uma mistura uniforme pelo referido processo. A seguir, faz-se passar a mistura húmida,

Λ através de um crivo e seca-se para evaporar o dissolvente. Faz-se passar, novamente, os grânulos resultantes através de um crivo. Seguidamente, adiciona-se aos grânulos secos, uma pequena quantidade de um lubrificante finamente dividido, misturando-se o lubrificante e os grânulos de modo a obter-se uma mistura homogénea. Depois, introduz-se a primeira composição num funil de carga de uma máquina para compressão de comprimidos de camada dupla e comprime-se a primeira composição obtendo-se a primeira composição em camada. Repete-se o processo com a segunda composição. Habitualmente, aplica-se uma pressão de um quarto de 2 toneladas para se produzir a forma de dosagem que se reveste com a parede de membrana semipermeável interior e, depois, com o revestimento exterior.

Os exemplos que se seguem servem apenas para ilustrar a presente invenção e não deverão, em caso algum, ser considerados como limitativos do âmbito da presente invenção, como este exemplo e outros equivalente tornarão evidente para o especialista, à luz da presente descrição e das reinvidicações em anexo.

DESCRIÇÃO DOS EXEMPLOS, DE ACORDO COM 05 QUAIS SE PODE LEVAR A EFEITO A PRESENTE INVENÇÃO

EXEMPLO 1

Prepara-se um dispositivo de libertação para se administrar um fármaco terapêutico ao intestino ou ao cólon de um animal de sangue quente, do seguinte modo: em primeiro lugar, mistura-se num misturador normalizado 1 000 g de hidroxipropilmetilcelulose, tendo um peso molecular de 9 600, com 18 114 g de óxido de polietileno, tendo um peso molecular de 300 000, para se obter uma massa uniforme. A seguir, dissolve-se 800 g de polivinilpirrolidona em 6 litros de álcool etílico anidro, com agitação, e quando toda a polivinipirrolidona estiver dissolvida, adiciona-se à solução 86 g de dipropionato de beclometasona, com agitação constante, para se obter uma solução de granulação. Adiciona-se, depois, a solução de granulação, lentamente, à mistura de hidroxipropilmetilcelulose e óxido de polietileno e aumenta-se o teor de álcool até 10 litros. Mistura-se, depois, a massa húmida, durante 10 minutos, num misturador. Seguidamente, faz-se passar a massa húmida através de um crivo de malha . 8 para formar grânulos húmidos. Secam-se os grânulos húmidos numa estufa de circulação de ar

Finalmente, eleva-se a forçado, durante a noite., a 25 C.

temperatura até 50° C e prossegue-se a.secagem durante 2 horas para se remover os últimos vestígios de álcool etílico.

Finalmente, fazem-se passar os grânulos secos, através de um crivo de ácido inoxidável, de malha 20, e armazenam-se num contentor fechado.

Em seguida, prepara-se uma segunda composição, conforme se segue: em primeiro lugar, mistura-se 9 705 g de óxido de polietileno, tendo um peso molecular de 5 000 000, 4 395 g de cloreto de sódio, 750 g de hidroxipropilmetilcelulose e 150 g de óxido vermelho de ferro, de modo a obter-se uma mistura homogénea e, depois, faz-se passar a mistura, através de um crivo de aço inoxidável, de malha 40. Misturam-se, em seguida, as partículas passadas pelo crivo com fluido de granulação, constituído por etanol anidro, para se obter uma mistura húmida. 0 volume total do fluido de granulação utilizado através de um crivo de malha 15, para se formarem grânulos húmidos. Transferem-se os grânulos húmidos para tabuleiros de secagem e secam-se numa estufa com circulação forçada, a 25° C, durante 16 a 24 horas, para se remover o fluido de granulação, álcool etílico. Aramzenam-se os grânulos secos, num contentor fechado, até serem necessários para posterior formulação do dispositivo de libertação.

Seguidamente, comprimem-se a primeira e a segunda composições numa primeira camada e numa segunda camada, numa máquina de compressão para fabrico de comprimidos. A primeira composição é laminada contra a segunda composição para se obter um núcleo que pressione o fármaco. A primeira composição é constituída por 0,4348% em peso de dipropionato de beclometasona, 5,0% em peso de hidroxipropilmetilcelulose, 90,57% em peso de óxido de polietileno e 4,0% em peso de polivinilpirrolidona. A segunda composição é constituída por 64,7% em peso de óxido de polietileno, 29,30% em peso de cloreto de sódio e 5,0% em peso de hidroxipropilmetilcelulose e 1,0% em peso de óxido vermelho de ferro.

Seguidamente, aplica-se uma parede semipermeável em redor das composições laminadas que contactam uma com a outra. A composição que forma a parede contém 97% em peso de triacetato de celulose, tendo um teor de 43,5% de acetilo, e 3% em peso de polietilenoglicol 3350. 0 dissolvente que forma a parede é constituído por 80 partes de cloreto de metileno e 20 partes de metanol (p/p). A composição que forma a parede contem 3% de materiais sólidos. Os ingredientes que constituem a composição que forma a parede são dissolvidos e agitados até se obter uma solução húmida. Forma-se a parede num revestidor de panela Accela-Cota com uma espessura aproximada de 0,076 mm (3 mils).

Após secagem e remoção do co-solvente, abre-se um orifício de 0,25 mil,com laser, na parede semipermeável para comunicar com a primeira camada de fármaco. Colocam-se os sistemas com orifícios abertos em tabuleiros abertos numa estufa com uma humidade relativa de 50% a 50^e C durante 24 horas, para se remover o dissolvente restante.

Prepara-se, depois, o revestimento exterior, num misturador contendo, 95 partes de álcool etílico e 5 partes de água destilada (p/p) a que se adiciona, lentamente e com agitação constante, 90 g de copolímero ácido metacrilico/metacrilato, para se obter uma solução límpida. Adiciona-se, depois, 10 g de ftalato de dibutilo hidrófóbio, ao misturador e prolonga-se a agitação durante 30 minutos. A concentração final do revestimento exterior é constituída por 90% de copolímero e 10% do composto hidrófobio, para se obter um revestimento exterior com 3% de sólidos.

Seguidamente, coloca-se o sistema de libertação revestido com a parede semipermeável num aparelho de revestimento por suspensão de ar e reveste-se o sistema de libertação, uniformemente, com um revestimento exterior. Remove-se o sistema de libertação revestido do aparelho de revestimento, coloca-se em tabuleiros e seca-se numa estufa com circulação de ar comprimido a 50° C durante 24 horas, para se obter o sistema de libertação final.

EXEMPLO 2

Repete-se o procedimento do Exemplo 1, seguindo-se todos os passos tal como anteriormente referido, com excepção de que neste exemplo o revestimento exterior é constituído por 75% em peso do copolímero ácido metacrílico/metacrilato e 25% em peso de ftalato de dibutilo hidrófobico. Na figura 5, indica-se a velocidade horária de libertação deste sistema de libertação, em que AGF representa o fluido gástrico artificial e a quantidade de dipropionato de beclometasona é medida durante 30 horas. Os fluidos gástrico artificial e intestinal artificial encontram-se descritos na United States Pharmacopeia 20^â revisão, página 1105, publicada em 1980.

EXEMPLO 3

Prepara-se um dispositivo de libertação para fornecer um fármaco terapêutico, do seguinte modo: em primeiro lugar, fazemse passar, a seco, através de um aparelho de redução de tamanho ©

Fatzmill , 22 642,85 g de óxido de polietileno, com um peso molecular de aproximadamente 300.000 e 1.250 g de hidroxipropilmetilcelulose, com um peso molecular de 9.500, utilizando um crivo de aço inoxidável de malha 35, e depois transfere-se para um misturador Hobart . Seguidaraente dissolvem-se 107,15 g de dipropionato de beclometasona em etanol anidro, juntamente com 1.000 g de po1ivini1pirro1idona. Adiciona-se lentamente este fluido de granulação ao material que se encontra no misturador de modo a- obter uma mistura homogénea. Seguidamente, faz-se passar a mistura húmida através do aparelho de redução de tamanho utilizando um crivo de aço inoxidável de malha 8. Secam-se os grânulos húmidos resultantes do processo de peneiração, numa estufa com circulação forçada de ar durante, aproximadamente 18 horas, a 30° C. Finalmente, passam-se os grânulos secos através de um aparelho de redução de tamanho utilizando um crivo de aço inoxidável de malha 16, para se obter a primeira composição contendo o fármaco dipropionato de beclometasona.

Seguidamente, prepara-se a segunda composição do seguinte modo: adicionam-se 12.940 g de óxido de polietileno, com um peso molecular de 5 000 000, 5 860 g de cloreto de sódio, 1000 g de hidroxipropilmetilcelulose, com um peso molecular de 11 300, e 200 g de óxido de ferro e faz-se passar através do aparelho de redução de tamanho utilizando um crivo de aço inoxidável de malha 35. Depois, transferem-se as partículas peneiradas, para um misturador e misturam-se para se obter uma mistura homogénea, após o que se adiciona aos ingredientes misturados, etanol anidro, como fluido de granulação. Seguidamente, transfere-se a ©

mistura húmida para um aparelho de redução de tamanho Fitzmill, utilizando um crivo de aço inoxidável de malha 7. Transferem-se, então, os grânulos húmidos para tabuleiros de secagem e secam-se numa estufa com circulação forçada de ar, a 30 C durante aproximadamete 18 horas. Fazem-se passar os grânulos secos através de um aparelho de redução de tamanho utilizando um crivo de aço inoxidável de malha 16, para se obter a segunda composição compreendendo meios para forçar a saída da primeira composição do dispositivo de libertação.

Seguidamente, comprimem-se a primeira e a segunda composições numa primeira camada e numa segunda camada numa máquina de compressão, utilizando um punção de 0,48 cm (3/16 polegadas) e uma matriz. A primeira composição pesava 23 mg e

Ç}

era constituída por 0,1000 mg de dipropionato de beclometasona, 1.1666 mg de hidroxipropilmetilcelulose, 21,1321 mg de óxido de polietileno e 0,9333 mg de polivinilpirrolidona; a segunda composição era constituída por 10, 784 mg de coagulante óxido de polietileno, 4,8837 de cloreto de sódio, 0,8384 mg de hidroxipropilmetilcelulose e 0,1667 mg de óxido férrico.

Seguidamente, aplicou-se uma parede semipermeável em redor das composições laminadas por compressão. A composição que formava a parede era constituída por 97% em peso de triacetato de celulose com um teor de acetilo de 43,5% e 3% em peso de polietilenoglicol 3350. Os ingredientes que formavam a parede foram dissolvidos num co-solvente constituído por um cloreto de metileno/metanol a 80:20 (p/p) contendo 5% de sólidos. Formou-se a parede num aparelho para revestir Accela-Cota até uma espessura adequada de 3 mills (0,076 mm) para se proporcionar um revestimento com um peso de 5 mg. Após secagem e remoção cosolvente, procedeu-se à abertura de um orifício de 25 mil com um laser, na parede semipermeável, para a primeira composição.

Seguidamente, procedeu-se à colocação de uma parede exterior de revestimento sobre a superfície exterior da parede semipermeável, englobando esta parede de revestimento exterior,

meios para retardar a libertação do fármaco a partir do dispositivo durante a passagem do dispositivo através de um meio ácido e para evitar simultaneamente a entrada de um fluido do exterior para o interior do dispositivo. As composições que constituíam a parede exterior continham 85% em peso de um copolímero (ácido metacrílico/éster metílico de ácido me-tacrílico, também designado por Eudragit®S-100) e 15% em peso de acetil-ftalato de celulose hidrófobico para saturar o revestimento em 95% de etanol, para se produzir 3% de sólidos.

Aplicou-se a parede externa num aparelho de revestimento Accela-Cota de 61 cm (24 polegadas) para se aplicar uma parede de revestimento de 3 mils (0,076 mm).

Secaram-se os dispositivos de libertação preparados de acordo com o procedimento anterior numa estufa, a húmido, durante 48 horas com uma humidade relativa de 50%. Secaram-se, então, os dispositivos de libertação durante mais 24 horas a 50° C numa estufa de circulação forçada de ar.

De acordo com um outro aspecto actualmente preferido, encapsularam-se 5 dispositivos de libertação numa cápsula de

gelatina número 2. Cada um dos dispositivos de libertação continha 0,100 mg (100 pg) de dipropionato de beclometasona e o sistema de libertação total fornecia 500 jug de dipropionato de beclometasona ao intestino e ao cólon.

EXEMPLO 4

Seguiu-se o procedimento descrito no Exemplo 2, tal como anteriormente indicado, exceptuando o facto de nestes exemplos o fármaco esteróide consistir num composto seleccionado no grupo constituído por beclometasona, 17-propionato de beclometasona,

21-acetato de beclometasona, butirato de beclometasona e mono-hidrato de dipropionato beclometasona.

EXEMPLO 5

Preparou-se o dispositivo de libertação contendo salicilazosulfapiridina para tratamento de doença de Crohn e com um revestimento exterior constituído por uma membrana

seleccionada no grupo constituído por dimetilaminoetilmetacrilato/butilmetacrilato/metilmetacrilato, um copolímero com um peso molecular de 150 000, misturado com uma membrana seleccionada no grupo constituído por acetil-ftalato de celulose, diaceti1-ftalato de celulose, dialquil-ftalato de celulose, triacetil-ftalato de celulose, ftalato de acetato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato-ftalato de celulose de sódio, ftalato de éter de celulose, ftalato de éster de celulose e ftalato de metilcelulose.

EXEMPLO 6

Prepararam-se dispositivos de libertação para fornecimento de um fármaco de acordo com os presentes exemplos, em que o fármaco é um composto seleccionado no grupo constituído por hidrocortisonaprednisolona, fosfato de prednisolona e prednisona e em que o revestimento exterior para retardar a libertação do fármaco num meio ácido e para impedir a passagem da água através do revestimento é um composto seleccionado no grupo constituído por polímeros de ácido metacrílico e ésteres metílicos de ácido metacrílico, copolímero ácido metacrílico/etilacrilato e copolímero cloreto de etilmeta cri1 a t o de

trimetilamónio/metacrilato/etilacrilato, misturados com um componente hidrófobico seleccionado no grupo constituído por acetil-ftalato de celulose, diacetil-ftalato de celulose, triacetil-ftalato de celulose, acetato-ftalato de celulose ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato ftalato de celulose de sódio, ftalato de éter de celulose e, ftalato de éster de celulose e ftalato de metilcelulose.

EXEMPLO 7

Seguiu-se o procedimento do exemplo 1, tendo-se levado a efeito os procedimentos de preparação, anteriormente referidos, exceptuando o facto de a composição que constitui o revestimento exterior ser constituída por 75% em peso de um copolímero cloreto de etilmetacrilato de trimetilamónio/metacrilato/etilacrilato, numa porção de 5:65:3, 20% em peso de ftalato de dibutilo e 5% em peso de acetiltrietilcitrato, em 95% de etanol, para se obterem 3% de sólidos, sendo o fármaco ácido 5-amino-salicílico.

DESCRIÇÃO DO MÉTODO PARA POR EM PRATICA

A PRESENTE INVENÇÃO

Um aspecto preferencial da presente invenção refere-se a um método para libertação de um fármaco no tracto intestinal de um ser humano com uma velocidade e contínua, compreendendo este método os seguintes passos:

A) admissão, por via oral, no tracto gastrointestinal dos seres humanos de um dispositivo de libertação constituído por: 1) uma parede constituída por uma superfície interna que circunda e forma um compartimento interno sendo a referida parede constituída por uma composição semipermeável à passagem de um fluido biológico; 2) meios de revestimento na superfície exterior da parede para impedir essencialmente que o fluido tenha acesso à parede, evitando, por consequência a passagem de fluido através da parede durante o intervalo de tempo que o dispositivo susceptível de ser utilizado leva a passar através do estômago; 3) meios farmacológicos no compartimento para libertar o fármaco no intestino; 4) meios farmacológicos no compartimento para forçar a saída do fármaco do dispositivo; 5) meios para saída, no dispositivo, para libertação do fármaco do dispositivo:

B) libertação dos meios de revestimento externo a partir da parede,

C) impregnação do compartimento em fluido, através da parede, para tornar o fármaco numa composição utilizável;

D) impregnação em fluido do compartimento com uma determinada velocidade, de acordo com a permeabilidade da parede e com o gradiente de pressão osmótica através da parede, originando, desde modo, um meio para forçar e expandir a composição farmacológica susceptível de ser utilizada, a partir do dispositivo;

E) libertação da formulação farmacológica benéfica, a partir do compartimento, de acordo com meios de expansão contínuos, tornando, deste modo, o fármaco susceptível de ser fornecido através dos meios de saída, numa quantidade terapêuticamente eficaz, com uma velocidade controlada durante um determinado intervalo de tempo, no tracto intestinal dos seres humanos.

Embora a especificação antecedente abranja os aspectos preferenciais da presente invenção, deve ter-se em consideração que se poderão efectuar variações e modificações à presente invenção, que estarão de acordo com os princípios da descoberta que aqui se descrevem, sem sair do âmbito da presente invenção.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.- Dispositico aperfeiçoado para a libertação de um fármaco no fluido ambiental do cólon e intestino, caraeterizado pelo facto de compreender:

a) uma parede constituída por uma superfície voltada para o fluido ambiental, compreendendo a referida parede pelo menos em parte uma composição permeável à passagem do fluido e substancialmente impermeável ã passagem do fármaco, o qual é ro deado pela parede;

b) um compartimento;

c) um fármaco no compartimento;

d) meios de impulso no compartimento para impulsionarem o fármaco do dispositivo;

e) meios de saída na parede para a libertação do fárma co a partir do dispositivo;

f) meios de revestimento em contacto com a superfície da parede voltada para o fluido ambiental para retardar a liber tação do fármaco a partir do dispositivo, e

g) de se incorporar 1 a 50% em peso de meios hidrofóbi cos nos meios de revestimento para evitar substancialmente a passagem de fluido ambiental através dos meios de revestimento.
2. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado pelo facto de o fluido ambiental ser ácido.
3. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado pelo facto de 1 a 50% em peso de meios hidrofóbicos nos meios de revestimento serem substituídos e por os meios de reves tomento estarem saturados com os meios hidrofóbicos.
4. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado pelo facto de o fármaco ser seleccionado entre o grupo constituído por beclometasona, monoéster de beclometasona, diéster de beclometasona, acetato de beclometasona, butirato de beclometasona, valerato de beclometasona, propionato de beclometasona, dipropionato de beclometasona e divalerianato de beclometa ^r~505. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado pelo facto de o fármaco ser um esterôide seleccionado entre o grupo constituído por hidrocortisona, prednisolona, fosfato de prednisolona, prednisona, meta-sulfobenzoato de predniso lona e fosfato de sódio e prednisolona.
6. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado pelo facto de o fármaco ser salicilazo-sulfapiridina.
7. - Dispositivo aperfeiçoado para a libertação de um fármaco no fluido ambiental do cólon e intestino, caracterizado pelo facto de compreender:

a) uma parede compreendendo pelo menos em parte uma com posição permeável à .passagem do fluido rodeado pela parede?

b) um compartimento;

c) uma primeira composição no compartimento, a qual com preende um fármaco e forma uma formulação disponível na presença do fluido que entra no dispositivo;

d) uma segunda composição no compartimento compreendendo meios para impulsionar a primeira composição a partir do dispositivo;

e) pelo menos uma passagem de saída na parede para libertação de um fármaco a partir do dispositivo;

f) um revestimento sobre a parede voltada para o fluido ambiental para retardar a libertação do fármaco a partir do dis-51Ζ positivo, e

g) sendo os meios hidrofõbicos misturados no revestimen to em excesso para além da sua solubilidade nesse revestimento para se evitar substancialmente a passagem do fluido através do revestimento.