PT96381B

PT96381B - Processo para a preparacao de derivados de 2-aminopirimidina-4-carboxamida e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT96381B
Application number: PT96381A
Authority: PT
Inventors: Pascal George; Philippe Manoury; Jacques Froissant; Jean-Pierre Merly
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1989-12-28
Filing date: 1990-12-27
Publication date: 1998-06-30
Also published as: HUT56092A; DE69024778D1; NO178968C; NO178968B; HU207515B; FR2656609A1; DK0435749T3; PT96381A; NZ236605A; NO905591L; CA2033303A1; IL96815A0; IE904719A1; JP2515434B2; FR2656609B1; AU630777B2; AU6845190A; FI906408A0; ATE132859T1; EP0435749B1

Description

SYNTHÊLABO

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE

2-AMIN0PIRIMIDINA-^-CARB0XAMIDA E DE COM

POSIÇOES FARMACÊUTICAS QFE os CONTÊM

A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de derivados de 2-aminopirimidina-^J+-carboxamida e à sua aplicação em terapêutica.

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção correspondem à fórmula geral I do esquema reaç cional dado a seguir, na qual o símbolo n representa o número 2, ou. 5, o símbolo p representa, o número 0 ou 1, o símbolo R^ sepresenta um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, o símbo X_m representa um ou vários átomos ou grupos escolhidos entre os seguintes: hidrogénio, flúor, cloro, metoxi, isopropilo e ciclo propilo.

Podem apresentar-se no estado de bases livres ou de sais de adição com ácidos.

De acordo com a presente invenção pode preparar-se os compostos de fórmula geral I segundo o processo ilustrado pelo esquema reaccional 1 dado a seguir.

Faz-se reagir uma piperazina, eventualmente substituída, de fórmula geral II (na qual os símbolos e p têm os siç nifiçados definidos antes) com um reagente halogenado de fórmula geral III (na qual o símbolo Y representa nm átomo de halogéneo, o símbolo n tem os significados definidos antes e o símbolo ou tem o significado definido antes e o símbolo R repre ♦ senta um grupo protector da amina por exemplo um grupo trifenilmetilo, ou os símbolos R^ e R considerados em conjunto formam um grupo protector tal como o grupo ftalimida como descrito em ”J. Med. Chem.” (1988), Jl (10), 1968-1971, J. Med.

Chem.”, (1989), J2 (8), 1921-1926 e Chem. Pharm. Buli” (1989), 32 d)> IOO-IO5. A reacção efectua-se no seio de um dissolvente aprótico, tal como a dimetilformamida, na presença de uma ba se orgânica, tal como a trietilamina, ou inorgânica, tal como 0 carbonato de potássio, a uma temperatura compreendida entre ^0 e 80°C.

Obtám-se deste modo uma piperazina de fórmula geral IV, na qual se realiza, em seguida, a desprotecção da alquilamina terminal: no caso em que o símbolo R representa um grupo trifenilmetilo efectua-se um tratamento com ácido clorídrico gasoso no seio da um álcool alifáticO;, porexemplo o metanol, a uma temperatura compreendida entre 0 e 60°C, no caso em que os símbolos R e R-j- considerados em conjunto representam um grupo ftalimida efectua-se um tratamento semelhante ao descrito na literatura anteriormente citada, por exemplo com hidrazina.

Esq •f'

Ssqnems reaccional 1

(III) '(CHjta*'

(IV) (CH₂K'^N'R f

(V)

(VI)

1'

a, o ^^N' (ϋΗ₂)η^ζ'^Ν^^Νν^Ζ^ (I)

Λ ·%·

Obtém-se deste modo a amina de fórmula geral V qne se faz reagir com a 2-cloropirimidina-^í+-carboxsmids de fórmula geral VI, no seio de um dissolvente aprótico, por exemplo a di metilformamida, na presença de uma base, por exemplo o carbona to de potássio, a uma temperatura compreendida entre 20 e ί+ΟθΟ, para se obter um derivado da 2-aminopirimidina-^í+-carboxamida de fórmula geral 1.

Alguns compostos de fórmula geral V na qual o símbolo p representa o numero 0 estão descritos nas patentes de invenção DS-2m-3730, D3-231MJA, DS-352^-635, rs-3398151 e

^.1+71+351+0.

reagente halogenado de fórmula geral III obtém-se, quer disponível no comércio quando os símbolos R^ e R. consida rados em conjunto representam um grupo ftalimido, quer, quando o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, mediante preparação de acordo com o esquema reaccional 2 dado a seguir e segundo o qual se faz reagir uma ω -halogenoalquilamina de fórmula geral VII com um composto de fórmula geral RC1 , no caso o cloreto de tritilo, no seio de um dissolvente inerte halogenado tal como o diclorometano, na presença. de uma base organica tal como s trietilamina, a uma temperatura compreendida entre 20 e ÓO°C.

A 2-cloropirimidins-^!+-carboxsmida de fórmula geral VI pode preparar-se de acordo com o esquema reaccional 3» dado a seguir, a partir da í-cloropirimidins-^-carbonitrilo de fórmula geral VIII mediante tratamento com ácido clorídrico gasoso em ácido fórmico. 0 2-cloropirimidina-^!+-carbonitrilo prepara-se de acordo com o método descrito em d. Het. Chem.” (19^),

1, 130-133.

Os exemplos que se seguem ilustrsm pormenorizadamente a preparação de alguns compostos de acordo com a presente invenção. Os números indicados entre parênteses nos títulos dos exemplos correspondem aos do quadro dado adiante.

As microanálises elementares e os espectros IV e RMN confirmam as estruturas dos compostos obtidos.

Ssqscpema reaccional 2

Ri

RCl/Et-sN ^'(CH_z)n^^N'K (VII) (III)

Esquema reaccional 3

(VIII) (VI)

Exemplo 1 (Composto \^T2 5)

Fumarato de 2- rra-z> -(2-metoxifenil)-l-piperazinil J-etil 7- amino J- pirimidina-^- carboxamida.

a) 2-Bromo-N-(trifenilmetil)-etanamina..

Em um balão de 2 litros colocado sob atmosfera de azoto introduzem-se 272,1 g (976 mmoles) de trifenilclorometano, 800 ml de diclorometano e 2C0 g (976 mmoles) de bromidrato de 2-bromoetanamina. Agita-se a mistura reaccional e adicionam-se, gota a gota, 300 ml de trietilamina e mantém-se a agitação durante ^8 horas. Separa-se o cloridrato de trietilamina que precipita, adiciona-se água ao filtrado, separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sédio e evapora-se 0 dissolvente. Obtém-se deste modo um óleo que se purifica mediante cromatografia em coluna de gel de sílica. Apés recristalização em uma mistura de diclorometano e de ciclohexano obtêm-se 273»17 ã de um composto sólido branco.

Ponto de fusão :.1O8-1O9°C.

b) 2-ζΓ+ -(2-Ketoxifenil)-l-piperszinil J-lr (trifenilmetil)-etanamina.

Em um balão de 500 ml equipado com nm refrigerador e colocado sob atmosfera de azoto introduzem-se 10 g (27,3 mmoles) de 2-bromo-N-( trifenilmetiD-etsnamins, 200 ml de acetonitrilo, 5,15 S (27)3 mmoles) de l-(2-mstoxifenil)-piperazina,

5,6 g de carbonato de potássio anidro, alguns grãos de iodeto de sódio e 1 ml de dimetilformamida. Aquece-se a mistura reac\ â

cionsl a refluxo durante 15 horas, evaporam-se os dissolventes, adiciona-se água e diclorometano, separa-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sodio e elimina-se o dissolvente. Obtém-se deste modo um óleo viscoso que se purifica mediante cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com uma mistura de acetato de etilo e diclorometano. Obtêm-se deste modo 9,2)+ g de composto.

c) Tricloridrato de 2-£k-(2-metoxifenil)-l-piperazinilj£ -etanamina

Adicionam-se h-00 ml de metanol ao composto anteriore, apos homogeneização, faz-se borbulhar na solução ácido clorídrico gasoso durante 10 minutos. Filtra-se o precipitado formado, lava-se com metanol e seca-se sob vazio. Obtêm-se deste modo 5,33 ã de um composto sólido branco.

d) Fumarato de 2- -(2-metoxif enil)-1-piperazinií^· eti£7-amino £-pirimidina-^-carboxamida.

Em um balão de 500 ml equipado com um refrigerador e colocado sob atmosfera de azoto introduzem-se 5>33 ã (15>36 mmo les) de tricloridrato de 2-_<£’¹+-(2-metoxifenil)-l-piperazín.il .7-etanamina, g (15,36 mmoles) de 2-cloropirimidina-^!+-carboxamida, 200 ml de acetonitrilo e 12 ml de trietilamina. Aquece-se a mistura reaccional a refl”xo durante 12 horas, deixa-se arrefecer, evapora-se o dissolvente, adiciona-se ao resíduo pgua e diclorometano, separa-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sodio, evapora-se o dissolvente, retoma-se o resíduo com acetato de etilo, separam-se as , impurezas mediante filtração e evapora-se o filtrado. Obtém-se deste modo 1,86 g de composto sélido.

Ponto ds fusão: 185-187°C (decomposição).

Introduzem-se l,„85g (5,19 mmoles) em um balão de 1 litro, adiciona-se 0,602 g (5,19 mmoles) de ácido fumárico e dissolve-se a totalidade com metanol quente. Filtra-se a solução, concentra-se e deixa-se arrefecer. Filtra-se o precipitado, recristaliza-se em metanol e seca-se sob vazio. Obtém deste modo 1,58 g de fumarato.

Ponto de fusão ; 22^-225°C.

_Exemplo 2 (Composto N² 11)

Fumarato de 2,-f £2.-£f—(2-ciclopropilfenil)-l-pipera zinil J7-etil_7-metilamino J7-pirimidina-^-carboxamida.

a) 2-Cloro-N-metil-R-(t rif enilmetil)-etanamina.

Em um balão de 2 litros introduzem-se 138,95 g (1,85 mmoles) de 2-(metilamino)-etanol β 500 ml de diclorometano e, durante duas vezes 5 minutos, com 30 minutos de intervalo, faz-se borbulhar ácido clorídrico gasoso. Concentra-se parcialmen te a solução e adiciona-se, depois lentamente, no decurso de 1 hora e 30 minutos, 145 ml (1,98 mole) de cloreto de tionilo. Agita-se a mistura reaccional durante 10 horas à temperatura am biente e aquece-se depois a 5θ°0 durante duas horas. Deixa-se arrefecer, evapora-se 0 dissolvente e retoma-se o resíduo duas vezes com tolueno, que se evapora. Lsva-se o resíduo com uma mistura de éter dietílico e pentano e seca-se sob vazio na pre10 sença de anidrido fosfórico . Obtêm-se deste modo 230,18 g de cloridrato de 2-cloro-H-metiletanamina. Introduzem-se M-6,17-g (355,1 mmoles) em nm balão de 1 litro colocado sob atmosfera de azoto e equipado com uma ampola de bromo, adicionam-se 100 g (350,7 mmoles) de trifenilclorometano e h-00 ml de diclorometano· e introduzem-se lentamente 100 ml de trietilamina. Mantém-se a agitação durante 2 dias, adiciona-se depois água, separa-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se o dissolvente. Purifica-se o resíduo mediante cro matografia em coluna de gel de sílica eluindo com uma mistura de diclorometano e ciclohexano e, após cristalização em ciclohexano, obtêm-se 79 g de composto.

Ponto de fusão: l6l-l6_;3°C.

b) Tricloridrato de 2-2P+-(2-ciclopropilfenil)-1-piperazinilJMj-metiletanamina.

Sm um balão de 500 ml equipado com um refrigerador e co locado sob atmosfera de azoto introduzem-se 9,0 g (Ψ+Λ mmoles) de l-(2-ciclopropilfenil)-piperazina, 200 ml de dimetilformami da, 15 g (^/-+ mmoles ) de 2-cloro-N-metil-N-(trifenilmetil)-etanamina e 9 g de carbonato de potássio e aquece-se a mistura reaccional três vezes durante 6 horas a 96°c. Evapora-se o dissolvente, retoms-se 0 resíduo com água e diclorometano, separa-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se so bre sulfato de sódio e elimins-se o dissolvente. Obtêm-se deste modo *+,17 g de 2-Z-^!+-(2-ciclopropilfenil)-l-piperazinil«?· -N-metil-W-(trifenilmetil)-etanamina sob a forma de nm óleo que se dissolve em 200 ml de metanol, faz-se borbulhar ácido clorídrico gasoso durante 10 minutos, concentra-se a mistura reac-

u • cional, deixa-se repousar durante 2 dias e separ?-se o preci pitado mediante filtração. Obtêm-se deste modo 2,94 g de · composto.

c) Fumarato de 2- rr2-r^-( 2-ciclopropilfenil)-l-pipe razinil -7- etil ^-metilamino _7-pirimidina-4-carboxamida.

Sm um balão de 500 ml equipado, com um refrigerador e colo_ cado sob atmosfera de azoto, introduzem-se 2,7 g (7,31 mmoles) de tricloridrato de 2-/*4-(2-ciclopropilfenil)-l-piperazinil J^-S-metiletanamina, 1,15 g (7,31 mmoles) de 2-cloropirimi dina-4-carboxamida, δ g de carbonato de potássio e 200 ml de acetonitrilo e aquece-se a mistura reaccional a refluxo dxiran te 12 horas. Deixa-se arrefecer, evapora-se o dissolvente, retoma-se o resíduo com água e diclorometano, sepsra-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sádiõ, evapora-se o dissolvente e purifica-se o resíduo mediante cromatografia. em coluna de gel de sílica. Apos recristalização obtêm-se 2,223 g de composto sob a forma de base livre.

Ponto de fusão ; 1Ó2,5-103,5°C.

Prepara-se o fumarato mediante adição de Ο,ο/δ g (5>ô4 mmoles) de ácido fumárico e depois metanol a 80°C até à dissolução, filtra-se a mistura reaccional, concentra-se e deixa-se arrefecer. Isola-se o precipitado mediante filtração, lava-se com metanol e depois com éter dietílico e recris taliza-se em metanol. Obtêm-se deste modo 1,67 g de fumarato.

Ponto de fusão : 177-l8O°C.

,-Q

Exemplo 3 (Composto IP 14)

Fnmarato de 2- ΖΤ3-Γ+ (3-clorofenil)-l-piperazinil J-propil J⁷-amino ^-pirimidina-^-carboxamida.

a) 2-Cloropirimidina-ⁱ+-carboxamida

Em um balão de 1 litro equipado com um agitador magnético e contendo 131/9 g (9^6 mmoles) de 2-cloropirimidina-^-carbonitrilo, introduzem-se 33^ g de ácido fórmico a 9θ % e faz-se passar lentamente uma corrente de ácido clorídrico gasoso durante 1 hora e 30 minutos. Deixa-se repousar a mistura reaccional durante a noite, isola-se o composto sólido sobre vidro calcinado poroso e purifica-se, depois, mediante recristalização com filtração a quente em uma mistura de nitrometano e acetato de etilo. Obtém-se deste modo, em três jactos e apés secagem sob vazio e a quente, 107>03 g de composto sélido cinzento. Ponto de fusão: 152,5-15^0.

b) 3-bromo-N-(trifenilmetil)-propanamina

A 153,3 g (0,7 mole) de uma solução de bromidrato de

3-bromopropilamina em 200 ml de diclorometano, adicionam-se

139.5 g (0,5 mole) de uma solução de clorotrifenilmetano em 200 ml de diclorometano. Adiciona-se então, lentamente, no decurso de 3 horas, 132,0 g, on seja 180,8 ml (1,3 mole) de trietilamina. Obtém-se deste modo uma mistura heterogénea esbranquiçada que se agita durante lM- horas.

Despeja-se em água, separa-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se e evapora-se o dissolvente, para se obter

220.5 ê de composto oleoso. Betoma-se o resíduo com uma mis<53 . tura a 1:1 ds ciclohexano/tolueno e separa-se a parte insolúvel mediante decantação. Reduz-se a fase orgânica a metade ' do volume e adiciona-se lentamente éter de petróleo. Mediante trituração obtém-se 111,2 g de um composto sólido branco.

Ponto de fusão : 100-102,5°C

c) 3-/’4-(3-clorofenil)-l-piperazinil ,7-N-trifenilmetil)-propanamina.

Agita-se a 90°C, durante 6,5 horas e sob atmosfera de árgon, uma mistura de 5 >9. g (3θ mmoles) de l-(3-clorofenil)-piperazina, 12,55 g (33 mmoles) de 3-bromo-N-(trifenilmetil)-propanamina, 6,2 g (45 mmoles) de carbonato de potássio e 60 ml de dimetilformamida. Despeja-se depois a mistura reaccional em água gelada e extrai-se com acetato de etilo. Separa-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se e evapora-se o dissolvente. Obtém-se deste modo 15,7 g de resíduo oleoso que se purifica mediante cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com uma mistura a 99/1 de diclorometano/metanol, para se obter

11,3 g de óleo amarelo claro.

d) 3-Z*4-(3-clorofenil)-l-piperazinil _7-propanamina.

Em um balão contendo 11,2 g (22,6 mmoles) de 3-Z*4-(3-clorofenil)-1-piperazinil J7-N-(trifenilmetil)-propanamina e, 3θθ de metanol, faz-se passar ácido clorídrico gssoso durante 10 minutos, arrefecendo ao mesmo tempo a mistura reaç cional com um banho de água gelada. Deixa-se a mistura reaccional voltar à temperatura ambiente e aquece-se depois a refluxo durante 5>5 horas. Reduz-se a solução a metade do seu volume e deixa-se arrefecer. Filtra-se o composto sólido que precipita, trata-se com agua e amoníaco, extrai-se a mistura reaccional com acetato de etilo, lava-se a fase organica com água, seca-se e evapora-se o dissolvente. Obtém-se deste modo 3,9 g de um óleo amarelo claro.

e) Fnmarato de 273Z*¹⁺(3“Clorofenil)-l-piperazinil/-propil_7-amino «7-pirimidina-4-carboxamida.

Em nm balão de 100 ml, sob atmosfera de árgon, introduzem-se 3,5 g (15Λ mmoles) de 3-/”H-(3-clorofenil)-l-piperazinil_7-propanamina, 2,^-2 g (15Λ mmoles) de 2-cloropirimidinacarboxamida, 70 ml de dimetilformamida e uma quantidade catalítica de iodeto de sódio. Adiciona-se, ainda, 2,3¼ g (16,9 mmoles) de carbonato de potássio e agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 19 horas. Trata-se, depois, a mistura reaccional com água, extrai-se com acetato de etilo, lava-se o extracto orgânico com água, seca-se e evapora-se o dissolvente. Obtém-se deste modo um éleo cor de laranja que se tritura em acetato de etilo. Apos filtração e secagem, obtêm-se 2,2 g de um composto solido branco.

Prepara-se o fnmarato mediante solubilização em 100 ml de etanol e adição de 0,68 g de ácido fnmárico em solução em 100 ml de etanol e depois 100 ml de etanol. Aquece-se a mistura reaccional a refluxo, evapora-se o etanol, tritura-se o óleo residual em acetato de etilo e recristaliza-se o composto sólido obtido em etanol. Obtêm-se deste modo 2,3 g de fnmarato

Ponto de fusão: lo7-l89°C.

Exemplo V: (Composto 12)

2-ΖΓZ*3“Z’^Í+-(2-Ciclopropilfenil)-l-piperszinil 0-propil J^-metilamino ^-pirimidinsA-carboxaicida.

a) 3-/^-(2-ciclopropilfenil)-l-piperazinil JMí-nietilpropanamina.

Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 2 (a e b), partindo-se de 3-(metilamino)-propanol.

b) 2-Ζ*Ζ·3-Ζ*^ -(2-Ciclopropilfenil)-l-piperazinil J^-pro pil_7-metilamino -Z-pirimidina-^-carboxamida.

Em um balão de 250 ml equipado com um refrigerador e uma protecção para cloreto de cálcio,introduzem-se 1,25 g (¾09 mmoles) de 3-Z’^-(2-ciclopropilfenil)-l-piperazinil_w7-N-metilpropanamina, 150 ml de acetonitrilo, 0,6^5 g ('+,09 mmoles) de 2-cloropirimidina-^Í+-carbox amida e 1 g de carbonato de potássio. Aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 6 horas, deixa-se voltar a temperatura ambiente, concentra-se parcialmente e adiciona-se ág^a e diclorometano. Separa-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se sobre snlfato de sódio, evapora-se o dissolvente e purifica-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de gel de sílica. 0 composto oleoso obtido cristaliza em acetonitrilo, separa-se mediante filtração, lava-se com eter dietílico e secs-se a quente sob vazio. Obtem-se deste modo 0,97 g de composto.

/7*”

Ponto de fusão: 1Ó9,5-17O,5°C.

quadro a seguir ilustra as estruturas e as proprie dades físicas de alguns compostos de acordo com a presente invenção.

Qua-

Quadro v ^γ^:α,ίίΆ

NH₂ (X)

N°	x.	n	P		Sal / base	P.F.(^eC)
1	H	3	0	H	fum.	192-193
2	H	2	1	H	2fum.	243-244
3	H	2	1	ch₃	2fum.	224-225
4	H	3	1	H	2fum.	219-220,5
5	2-0CH₃	2	0	H	fura.	224-225
6	2-OCH₃	3	0	H	£fum.	192,5-195
7	2-OCH₃	2	0	CH₃	fum.	203-205
8	2-OCH₃	3	0	ch₃	base 2HC1	148,5-150,5 238-240
9	2-cC₃H_s	2	0	H	fum.*	207-210
10	2-gC₃H_s	3	0	H	fum.	196-198
11		2	0	CH₃	fum.	177-180
12	2-cC₃H_s	3	0	ch₃	base 2HC1	169,5-170,5 225-227
13	3-C1	2	0	H	fum-	227,5-228,5
14	3-Cl	3	0	H	fum.	187-189
15	3-Cl	4	0	H	base fum.	136-138 155-160
16	3-Cl	2	0	ch₃	fum.	207-208
17	3-Cl	3	0	ch₃	fum.	190-192
18	2-OCH₃,3-Cl	3	0	H	fum.	196-198,5
19	2-OCH_3/5-Cl	3	0	H	fum.	211-212
20	2-OCH₃,5-Cl	2	0	H	fum.	222-223,5
21	2-OCH₃,5-Cl	2	0	ch₃	fum.	174-175
22	H	3	0	ch₃	£fum	179-180
23	2-C1	3	0	H	fum.	190-192
24	2,5-(OCH₃)₂	3	0	H	fum.	158-160

Quadro (Continuação e fim) /18

N°	X.	n	P		Sal / base	P.F(°C)
25	2,4-(0CH₃)₂	3	0	H	£fura.	169,5-171,5
26	2-íC₃H₇	3	0	H		215-217,5
27	2-OCH₃,5-F	3	0	H	fum.	202,5-205
28	3-Cl,4-F	3	0	H	fum.*	208-209,5
29	4-F	3	0	H	^fum.	185-187,5
30	2,4-(OCH₃)₂,S-C1	3	0	H	fum.	177-179,5
31	3-Cl	5	0	H	^fum.	148-151

Nota : iG^H^ designa o grupo isopropilo;

cC^H_c designa o grupo ciclopropilo;

fum. designa um fumarato;

£ fum. designa um fumarato hemihidratado; £ fum, designa nm hemifumarato;

r·. ³ έ

fum. designa um difumarato^

2HC1 designa um dicloridrato.

%

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção foram submetidos a uma série de ensaios far macolégicos que demonstraram o seu interesse como substâncias com actividade terapêutica.

A actividade anti-hipertensiva dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção foi estudada no rato espontaneamente hipertenso.

Colocam-se os ratos, machos com cerca de 10 meses de idade, durante 20 minutos em um recinto climatizado a 28°C, com 6o % de humidade relativa, e mede-se a sua pressão arterial sistélica e a sua frequência cardíaca mediante captação piezoeléctrica da pulsação ao nível da artéria caudal. Contro la-se a estabilidade da. pressão arterial várias vezes antes de^adainistrar os compostos, sendo então as médias das quatro ultimas medidas da pressão e da frequência tomadas· como valores de referência.

Os animais recebem, por via sub-cutânea, as soluções de compostos a estudar em doses compreendidas entre 0,03 θ 30 mg/kg, ou somente o dissolvente e medem-se as pressões arteriais e as frequências cardíacas aos 30 minutos, 1 hora, horas e 5 horas depois da injecção.

As doses mínimas que diminuem a pressão arterial estão compreendidas entre 0,1 e 30 mg/kg.

0s compostos de acordo com a presente invenção foram ignalmente objecto de estudos quanto à suã actividade antagonista dos receptores adrenérgicos do tipo ao nível inferior do aparelho urinário. A sua actividade in vitro foi estudada sobre a uretra isolada do coelho.

// ' 20 ί!

Preparam-se anéis de uretra de coelho adulto de acordo com o método descrito por Ueda e colab., Sur. J. Pharmacol, (193^), 103,2^9-25^-, depois, apos sensibilização com noradrenalina, determina-se a curva concentração-resposta à fenilefrina, na ausência e na presença do composto a estudar.

Determina-se a potência do antagonismo Q^-adrenérgi co de cada composto, de acordo com a presente invenção, median te calculo do pA₂, antilogarítmo da. concentração molar de antagonista na presença do qual a concentração de antagonista deve ser duplicada para produzir 0 mesmo efeito que na sua aii sência.

Os pA₂ dos compostos de acordo com a presente inven ção estão compreendidos entre 5,5 ® 9.

A actividade in vivo dos compostos de acordo com a presente invenção foi estudada quanto ao seu efeito sobre a hipertonia uretral produzida pela estimulação do nervo hipogéstrico no gato anestesiado. Anestesiam-se gatos machos adul tos com pentobarbital sédico e preparam-se de acordo com o método descrito por Theobald , J. Autom. Pharmac., (1983), 235-239j psrs se obter uma hipertonia uretral mediante estimulação das fibras simpáticas do nervo hipogástrico. Anotam-se as respostas contrácteis da uretra à estimulação eléctrica do nervo hipogéstrico antes e depois da administração intravenosa dos compostos a estudar, em doses cumulativas de 1 a lOOOjjg/kg. Determina-se a potência do antagonismo Q^-adrenérgico de cada composto de acordo com a presente invenção, mediante calculo da DIc₀ » dose que inibe de 50 / a hipertonia uretral.

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As DI^q dos compostos de acordo com a presente invenção estão compreendidas entre 0,01 e 3 mg/kg.

Os resultados dos ensaios demonstram que alguns compostos de acordo com a presente invenção possuem uma actividade anti-hipertensiva. Por outro lado demonstram in vitro, uma actividade antagonista dos receptores adrenérgicos dos mús culos lisos do aparelho urinário inferior (uretra) estimulados por um agonista ^.^-adrenérgico (fenilefrina). In vivo inibem a hipertonia uretral produzida pela estimulação nervosa sim pática.

Os compostos de acordo com a presente invenção podem,, por conseguinte, ser utilizados para o tratamento de afecções cardiovasculares tais como a hipertensão arterial. Podem, igual mente, ser utilizados para o tratamento .sintomático das doenças e afecções que envolvam uma hiperactividade do sistema -adre nergico ao nível do aparelho urinário inferior e particularmente para o tratamento da hipertrofia benigna da próstata, da disúria e da polaciuria.

Para este efeito podem apresentar-se sob qualquer forma apropriada para a administração parenteral, associados a excipientes farmacêuticos , por exemplo sob a forma de comprimidos, drageias, gélulas, cápsulas, soluções ou suspensões bebíveis ou injectáveis, supositórios, sendo doseados para permitir uma dose diária compreendida entre 0,5 e 100 mg de ingrediente activo.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.- Processo, para a preparação de compostos de formula geral (I) na qual n representa o numero 2, 3,4 ou 5, p representa o número 0 ou 1,

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo meti lo,

X representa um ou vários átomos ou grupos escolhi3 dos entra os seguintes: hidrogénio, fluor, cloro, metoxi, isopropilo,. ciclopropilo_r caracterizado pelo, facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual

X e p têm os significados definidos antes, nt * com um reagente halogenado de fórmula geral * . ί na qual

Y representa um átomo de halogéneo, n tem o significado definido antes a ou tem o significado definido antes e

R representa um grupo protector da amina, por exemplo um grupo trifenilmetilo, ou

Rj_ ® R considerados em conjunto formam um grupo protec, tor tal como o grupo ftalimida, no seio de um dissolvente aprótico, na presença de uma base orgânica ou inorgânica, a. uma temperatura compreendida entre 40^a e 30°c, para se obter um composto de fórmula geral (IV) de se eliminar em seguida o grupo protector da alquilamina terminal: no caso em que o- símbolo R representa um grupo trifenilme tilo efectua-se um tratamento com ácido clorídrico gasoso no seio de um álcool alifático, a uma temperatura compreendida entre 0° e 40°C; e no caso em que os símbolos R e R^, considerados em conjunto, representam um grupo ftalimida efectua-se um tratamento com hidrazina, para se obter um composto de formula geral γ^ι ?- que se faz· reagir com. um composto de fórmula geral

Ms* u

(VI) no seio de um. dissolvente aprótico, na presença de uma base, a uma temperatura compreendida entre 20° e 80°C.

Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado peio facto de se misturar uma quantidade w

efectiva de um composto de -formula geral I, preparado pelo pro cesso de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo com um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Lisboa, 27 de Dezembro de 1991

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