[go: up one dir, main page]

PT96438B - Processo para preparacao de anti-oxidante lipideo-selectivos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para preparacao de anti-oxidante lipideo-selectivos e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

Info

Publication number
PT96438B
PT96438B PT96438A PT9643891A PT96438B PT 96438 B PT96438 B PT 96438B PT 96438 A PT96438 A PT 96438A PT 9643891 A PT9643891 A PT 9643891A PT 96438 B PT96438 B PT 96438B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
radical
lower alkyl
acid
radicals
compound
Prior art date
Application number
PT96438A
Other languages
English (en)
Other versions
PT96438A (pt
Inventor
Guenther Wess
Klaus-Ulrich Weithmann
Dirk Seiffge
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of PT96438A publication Critical patent/PT96438A/pt
Publication of PT96438B publication Critical patent/PT96438B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/66—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/08—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J33/002—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

DESCRIÇÃO
M.A.
Os ant i-oxidantes são utilizados na indústria alimentar como aditivos conservantes, pois os produtos alimen tares podem sofrer alteraçães oxidativas indesejadas quando armazenados. Sabe-se também que os componentes lipídeos dos produtos alimentares são especialmente sensíveis à oxidação, tornando-se rançosos quando armazenados ao ar, pois formam quimicamente peróxidos e aldeídos insaturados através de com postos intermédios parcialmente radicais. Idênticos processos indese;Jados verificam-se igualmente durante 0 envelhecimento de produtos compostos por longas cadeias de carbono, p.e. cautchou, plásticos e óleo mineral. Como é sabido, são utilizados como conservantes p.e. 0 BHA lipido-solúvel (hidroxi-anisol butilado, ver índice Merck, 10a ed., Rahway, EUA,
- 1 1983» Ν’2 1521, pág. 215), ο ΒΗΤ ainda melhor lipido-solúvel (hidroxi-tolueno butilado, ibid, Ea 1520), e a igualmente li pido-solúvel vitamina E, mas que é instável, e sensível à luz e à temperatura (ibid., ΪΡ 9832, pág. 1437), bem como o ácido ascórbico que não e lipido-solúvel (ibid., ΕΓ2 846, pág. 120).
Objecto da presente invenção são pois novos anti -oxidantes com efeitos especialmente vantajosos em meio lipó filo. Trata-se de compostos da fórmula geral I (A)a(L)(X)a, (I) na qual a, a1, A, L e X têm as seguintes definiçães:
a e a’ = independentemente um do outro, 1 ou 2
A » componente anti-oxidante seleccionada entre os grupos
A-j. ss estrutura cromana parcial da vitamina E
na qual Q representa nesta e.em todas as formas seguintes uma valência de ligação simples covalente livre,
Ag = um radical mono, di ou tri-fenólico substituido com alquilo
na qual m = 1 ou 2, n s 1 ou 2 e m+n - 3 ou 4» >
R » radical alquilo e/ou radical alcoxi e o numero total de átomos de carbono do radical al quilo ou alcoxi, ou dos no máximo = 8;
Ag s radical reduotona radicais alquilo e aloóxi é
nas quais
R
H ou um radical alquilo de oadeia curta (de preferência C1-C4) e = H, COOR4, CHgOR4 = H ou radical alquilo de cadeia curta (de preferência 01-C4)
A^ = um radical 1,2-ditio-cicloalquilo ou l,2ditiocicloalcenilo com 2-6 de preferência 2-4 átomos de carbo no no anel, bem como a-forma ditiol destes radicais, reduzida por hidrogenaçSo,
Ag ss um radical (derivado) de ácido ascórbico
ER'
OHn-CH l6 I5
R° R?
na qual E == O, S >5
R r'
R ou RR’ s H, EH, EQ ou Q = H, EH, BQ-(I«-XX) ou Q-CL-X^ ss H, EH, EQ, Q ou um dos radicais indicados para Ag e A^,
R8 ss E, EH, Q-(I»-X,.) ou -PO(OR9)„, x ,
R= H, radical alquilo de cadeia curta (de preferência 01-04) ou Q, e apenas 1 ou 2, de preferência 1, dos radicais R^ a Ry são iguais a Q ou contêm Q,
L β elemento de ligaçSo e
X-j- sa componente lipófila conforme abaixo definida;
elemento de ligaçSo composto por um ou mais dos componen tes
II
-0OR
-011
II
-0-, -S-, -HR - e -PI
OR nas quais „10 „11 „12 JX j JX j Jv
H, radical alquilo de cadeia curta (de prefe. rência 01-04) ou Q,
η -ι
R pode ainda representar, para além destas definições, τ n
-CO Rxu (coma =1 ou2),
B e 2 radicais do tipo -0-, -S- e/ou têm de estar separa dos uns dos outros por pelo menos 1 átomo de C ou P;
Σ » componente lipofila de entre os grupos
X-j- - radical derivado da colana
na qual
R1^ « sec.-C^Ho(= colestana), R*1 (ver para L) ou Q, E = 0, S, MET0 (R10 ver para L·), (οί,β-ΟΗ,Η) ou e podendo nas posiçõ_s 4,5-, 5,6- ou 7,8 enoon trar-se uma ligação dupla,
Xg » radical alquilo ou ciclo-alquilo ou um radical de um ácido gordo com até 24 átomos de carbono.
Entre os componentes A, I» e X dá-se preferência aos seguintes radicais: para k^t um radical das seguintes formulas na formaditio (de acordo com as formulas apresentadas) ou na forma ditiol reduzida por hidrogenação:
nas quais
R1^ = H ou um radical alquilo de cadeia curta (de preferência (01-04), e
H15 = -(QH2)b-Q b = 0 - 12, de preferência 0-4.
Ho caso de A» o dá-se especial preferência a: 1Δ. 4,4
IT « H e R15 = -(CB2)4~Q (= estrutura parcial de ácido decarbóxi-lipónico ou dihidrolipónico)·
4.3 «mamiCTig
GH-R
CH-R na qual r16 θ ^19 represeiltaiii independentemente um do outro H ou um radical alquilo de cadeia curta (de preferên cia 01-04)
R17 = Q e 18
R s H, radical alquilo de cadeia curta (de preferência
01-04), radical acilo OCOR19 ou OR19 , Λ
R« radical alquilo de eadeia curta (de preferencia 01-G4) ou Q,
A^ estrutura parcial de ditiotreita ou ditioeritrita
Η 0H \/ / \
Sz CH-Q l I
S CH-OR z \
H OH na qual 19
R tem as definições indicadas para 4.3,
- 7 7
4.5
na qual 20
R « H ou radical alquilo de cadeia curta (de preferência Gl-04) e
Y ss Hg ou 0.
Para A^í E a 0 c g 7 —
R , R e R ~ independentemente uns dos outros = OH ou OQ,
R8 s= H ou Q,
8 em que apenas um ou 2 radicais λ - R podem conter Q ou ser iguais a Q (=radieal do ácido ascórbico).
Outros radicais A preferidos sSoí
(tert.) (tert.)
L é um elemento de ligação quimicamente estável, inerte no que diz respeito ao efeito anti-oxidante, para ligação de A e X. Os elementos de ligação I» que apresentem uma ligação és ter são um poucos mais sensíveis à hidrólise do que elementos de ligação sem componente éster. Tal facto deverá ser considerado quando os lipídeos a estabilizar virão a estar em contacto com ácidos ou alcalis. Por exemplo, quando da utilização como composições farmacêuticas, a cisão da ligação éster por enzimas no local de destino farmacológicos pode também oferecer vantagens, na medida em que a componente anti-oxidante é liberta exactamente no local de actuação e aí se concentra.
L tem de preferência a seguinte fórmula geral:
na qual p, x e z representam independentemente uns dos outros 0 ou 1, v, w e y representam independentemente uns dos outros 0 a 4» e
v+w+y+z « 0 a 10, M « -CR10=,
-R= ou
-PII
Gg» ® ^4 representam independentemente uns dos outros
-0-, -S-, -RR10-,
II
-C-, -CHOR10- ou -CH(QHL-OR10)-, * em que R tem as definições anteriores (H, radical alquilo de oadeia curta ou Q) e dos radicais -0-, -S- e/ou -RR - encontram-se separados um do outro por pelo menos 1 átomo de carbono.
Dá-se especial preferência a um radical D do gru po:
q-o-(ch2) -O-OQ-Q
Q-CO-RH-(GH2)q-RH-CO-Q
Q-0-(CH2)r-RH-C0-Q
Q-(0H2-)r(-O-)h-Q
Q-(0H2-)s-0-(0H2-)r-0-Q í-(0H2>s-IIH-(0H2”)r·0-15
Q-OO-MH- (0H2-0H2 )r-0-Q
Q-0- (0H2- ) s-0H0H- (0H2- ) s-0- ( 0H2- ) g-Q ,0-Q q-(oh2-)s-oh
OHg-Q — 10 —
L1O L11 L12 li3
L, »
Q-(CH2-)q-Q
Q-(CH2_)g-GHC02R10-CH0H-Q
10.
Q-0H=C(C02irv)-C0-Q
Q-GO-MH-(0H2-)q-HH-CO-Q Q^(0H2-)s-O-(0H2-)r-O0
L15 í Q-(CH2-)r-0-P0(CH2-)r-Q h6‘ L17 * L18 ' L19 1 T» · ^20 ‘ L21 * L22 * L23 * L24 : L25 ! L26 ' L27 8
Q /“Q-(CHp-)p-0-(GHp) 7pGH-Q
Q-0-(CH2-)g-GH0H-0-(0H2-)g-Q
Q-0-(CH2-)g-GH(CHg-OH)-0-C0-Q
Q-0-(CHp-)g-CH0H-(0H2-)g-0-G0-0
Q-CO-Νκ °-Q
Q-OO(O)X-Q
Q-0H2-N/“OH (0H3 )2 7- (CH2 )r-CH0HCH2GH0H0H2-C0 (Ο )χ-ς q-(gh2)s-q q-nri6-q
Q-O-Q
Q-(GH2)g-CHC02R10-C0Q
Q-GH-Q nh-o-r21 em que R2·1· s benzilo ou R10 /“o(oh3)2Jx-t L28
-CH
GH-
(GH2)a-T
em que T = 0 ou S x = 0, 1 a β 1, 2;
q « 1- 5» de preferência 3 r β i - 5, de preferência 2 s b l - 5, de preferência 1,
e R tem as definições anteriores (= H, radical alquilo de dadeia curta ou Q).
Elementos de ligação L especialmente preferidos são:
Q-CO-O-Q
Q-GO-NH-Q
Q-GO-NH-GH q-gh2-gh2 2-gh2-o-q
O-PO-O-OH
I gh2-q
Q-00-NH-(0H2 )3-NH-OO-Q
Q-0-CH2-0H2-0-CH2-0H-GH2-0-CH2-CH2-0-Q t
Q
Q—GO—Q
Q-C0-NH-(CH2)3~NH-CO-Q q-gh2-o-gh2-ch2-o-q
Q-CH-Q t
KH-O-GHg-CgH,.
Q-CH=C-CO2C2H5 t
COQ
Q-CHg-OH-OOgNa i
HG-Q ι
OH
Q-CHO-CH 2/\
C G-Q I I
0
q-ch9-ch
7\
CH CH-Q I I OH OH
Q-CH9-CH-CHOH-Q
I oo2o2h5
Q-OEL-CH-CO-Q
I co2c2h5
Q-C00-CH2-CH0H-CH2-0-Q
Q-COO-CH-CH-O-Q q-CH2
CHg OH o-ch2-choh-ch2-o-q
S-CH9 \
Q-CH CH-Q s-ch2 q-s-ch2-ch2-ch-(ch2 )4co2 tert. butilo s-ch2-q
Σ é de preferência um radical do grupo:
colesterol X1.2 oolestanol ácido eólico
X^ 4 ácido desóxi-cólico Xn K ácido ursodesoxi-cólico X^ ácido chenodesóxi-cólico. bem como *2.1 ®3-<CH2)t-Q *2.2 q-c(oh3)3
X2í3 Q-CH(0H2)d Χ2^4 Q-CzMCH2)5-CH3 X2.5 K10-C02-(0H2)b-Q cL = 4 a 6, t = 3 a 24, de preferência 6 a 18, z =0 ou 1.
Radicais X^ especialmente preferidos são:
Radicais X2 especialmente preferidos são: gh3-(ch2)i6-q ch3-(ch2)1?-q ch3-(gh2)18-q ch3-c(oh2)2-q OH3-(GH2)5-OSG-Q.
Processo para preparação dos compostos da fórmula I:
A preparação dos compostos faz-se de acordo com processos que são em geral conhecidos. As componentes A e X são aplicadas na sua forma livre ou protegida, eventualmente sob a forma de derivados reactivos. A ligação a 1 faz-se através de um derivado reactivo de L. Ho caso dos compostos protegidos, os grupos de protecção são de novo eliminados após a ligação. 0 processo é melhor ilustrado conforme descri to na parte experimental.
Os compostos da fórmula I a que se refere a presente invenção podem ser utilizados como anti-oxidantes, p. e. na indústria transformadora de gorduras, óleos, plásticos e cautchou (bem como na indústria alimentar, cosmética, farmacêutica, da borracha e dos óleos minerais), como conservan tes para substancias gordas (lipídeos) ou compostos carbónicos polímeros de cadeia longa.
Conforme indicado abaixo, também a oxidação in vivo de componentes lipídeos (p.e. de gorduras no sangue ou de lipídeos das biomembranas) do organismo humano ou animal tem consequências indesejáveis: no sangue são transportados importantes lipídeos, em especial o colesterol, com o auxílio das Mlow density lipoprotein” (LDL), Em condições fisiológicas, as LDL encontram-se em. interrelação controlada com o sistema circulatório. São absorvidas pela parede vascular através de receptores específicos, num processo controlado, colocando ali os seus componentes lipídicos à disposição, co mo elementos energéticos ou para incorporação nas células.
Ho caso de não existir um efeito anti-oxidativo suficiente, p.e. em especial em condições hiperlipidémicas, pode verificar-se a oxidação das gorduras do sangue. Esses lipídeos san guíneos oxidados, ou sejam, as LDL, são então absorvidos pelas paredes vasculares sem restrições e ultrapassando os receptores específicos das LDL, i.e. o processo controlado da
regulação pelos receptores deixa de funcionar. Durante estes processos tóxicos, nos quais participam sobretudo eompostos intermédios radicais, formam-se por exemplo produtos da oxidação do colesterol com propriedades mutagénicas e citotóxicas (Proc. Hatl. Acad. Sei. USA 81 (1984) 4198-4202), enquan to que os radicais de ácidos gordos insaturados são cataboli zados oxidativamente até, p.e., aos hidróxi-alcenais com for tes efeitos biocidas. Oom a evolução da doença, as zonas vas culares afectadas são bastante lesadas devido à chamada formação de células de espuma, na qual participam os macrofagos. Verifica-se a proliferação da musculatura lisa da parede vas cular, e por fim a formação das plaoas ateroscleróticas, que estreitam os vasos sanguíneos. Ali podem depositar-se coágulos sanguíneos e por fim o enfarte do miocârdio pode conduzir a lesões permanentes ou à morte do doente. Estes processos patológicos não podem ser completamente evitados apenas através de medidas dietéticas para redução das taxas sanguíneas de lipídeos. Se bem que a redução medicamentosa das taxas sanguíneas de lipídeos seja bem conhecida à luz dos mais recentes conhecimentos técnicos, tem a desvantagem de interferir nos complexos processos metabólicos dos lipídeos. Em condições fisiológicas, estes processos metabólicos encontram-se num equilíbrio perfeito. Um efeito sobre esse equili brio, em especial ao longo de períodos de tempo prolongados, conduzirá inevitavelmente a reacções biológicas indesejadas. Os efeitos secundários indesejáveis de medicamentos lipidoredutores, como o olofibrato ou ácido nicotínico, são descri tos, p.e. in ”Meyler’s Side Effects of Drugs”, 10^ edição, 1984, Elsevier, Amsterdam, New York, Oxford.
Graças ao seu efeito protector compartimentado so bre os lipídeos, os anti-oxidantes lipidossolúveis a que se refere a presente invenção são adequados com vantagem para a prevenção e tratamento de doenças nas quais os processos oxi dativos (p.e. radicais) em meio lipídico desempenham um papel importante, em especial a prevenção e tratamento dos pro,
cessos acima descritos das doenças da parede vascular. Graças às suas propriedades especialmente anti-oxidativas, os compostos a que se refere a presente invenção podem ser utilizados também noutros problemas médicos, nos quais estejam envolvidos bioradicais. Entre estes contam-se por exemplo processos inflamatórios, em especial inflamações crónicas tais como o reumatismo ou artrite, deficiências circulatórias por exemplo devido a lesões eerebrais, tais como ataques de apoplexia e morte de células nervosas (doença de Alz heimer), doenças vasculares periféricas, tais como tromboses e aterosclerose, e também efeitos mutagénicos, citotóxicos e cancerígenos indesejáveis da luz ou radiações, ou provocados por produtos químicos, p.e. medicamentos anti-cancerígenos, tais como a adriamieina, bem como lesões de reperfusão que podem surgir após a desobstrução de oclusões vasculares, e também após transplantes de orgãos e tecidos, ou após a recu peração de condições hipóxicas, p.e. em neo-natalogia. Para além disso, os compostos a que se refere a presente invenção são adequados para a cura de lesões hepáticas.
Para a aplicação clinico-terapêutica, os anti-oxidantes a que se refere a presente invenção podem também apresentar-se sob a forma de prodrugs”, p.e. sob a forma dos seus sais, a partir dos quais o princípio activo se forma apenas in vivo. Como catiões metálicos podem ser utilizados p.e. os dos metais alcalinas como o lítio, sódio e potás, sio, e das terras alcalinas como o magnésio e cálcio, mas também formas catiónioas de metais, como alumínio, zinco e ferro, eventualmente em quelatos formados com ácido cítrico ou ácido etilenodiaminotetracético ou outros. Catiões amínicos são os de aminas primárias, secundárias ou terciárias, como as alquil-aminas, p.e. mono-, di- e trimetil-amina; mono-, di- ou trietil-amina; mono-, di- ou tripropil-amina; mono-, di- e triisopropil-amina; mono- di- ou tributil-amina; mono-, di- ou triisobutil-amina? mono-, di- e tri-t-butil-amina; bem oomo H-(metil-hexil)-etilamina, K-metil-hexil-etil
amina; benzil-p-fenil-etilamina; etileno-diamina, dietileno-triamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, mono-, di- e trietanolamina, etil-dietanol-amina, H-butil-etanolamina, tris-(hidróximetil)-aminometano, e outras. Sais amínicos adequados são, p.e. os da triptamina, cisteina, bem como os sais amínicos básicos da lisina e arginina. Catiões de amónia quaternária adequados são p.e. a tetrametil-amónia e benzil-trimetil-amónia. Estes catiões podem também ser uti lizados para a formação de sais das formas oatiónicas dos compostos a que se refere a presente invenção, enquanto que para a formação de sais das formas catiónicas se dá preferên cia aos cloretos e fluoretos.
Processo para preparação de formulações e composições farmacêuticas anti-oxidativas
Os compostos a que se refere a presente invenção são adicionados da forma usual aos lipídeos a proteger. A quantidade adicionada de anti-oxidante a que se refere a pre sente invenção pode variar dentro de largos limites. Tal como é explanado na parte experimental, é possível preparar em especial soluções altamente concentradas de anti-oxidante/li pídeos. Tais formulações estabilizadas podem depois ser processadas das mais diversas formas, p.e. ao ar, e depois nova mente diluidas. Depois da diluição, o cautchou, borracha, plástico, gorduras ou óleo contêm em geral até 1% em peso ou mais dos anti-oxidantes acima descritos, se bem que possa também ser suficiente uma adição de 0.1%. Ho caso de gorduras e óleos destinados à alimentação humana, são utilizados até 0.5% em peso, de preferência 0.005 - 0.03 % em peso do anti-oxidante a que se refere a presente invenção. As proporções indicadas podem também ser utilizadas na preparação de liposomas. Ha utilização em composições farmacêuticas para profi laxia e tratamento de doenças hiperlipidémicas e trombóticas periféricas e cerebrais, em especial de doenças vasculares do ser humano e de animais, a dosagem necessária depende do
tipo e gravidade da doença, e da espécie animal a tratar, mas também da idade, peso e estado de saúde do doente. No ser humano pode ser suficiente uma dose de 0.05 mg ou 1 mg a 100 mg/dia, em especial em caso de administração intramuscular e intravenosa, conseguindo-se no entanto com a administração de até 200 ou 500 mg/dia.uma maior eficácia. Particularmente simples é a administração oral, perorai, rectal ou (trans)dérmica, que poderá porém exigir doses substancialmen te mais elevadas, mesmo superiores a 2,5 g/dia, se bem que em geral sejam suficientes 50 a 800 mg/dia. As referidas doses podem ser administradas tanto como dose única diária, co mo também em sub-doses respectivamente reduzidas, duas ou três a oito vezes ao dia.
As composições galénicas para as referidas aplicações são preparadas de acordo com os actuais conhecimentos técnicos. Os ingredientes activos a que se refere a presente invenção podem apresentar-se sob a forma de pés, geles, emul soes, dispersões ou soluções, e ser doseados p.e. em gotas ou colheres, ou também sob a forma de conteúdo de cápsulas (incluindo micro-cápsulas e liposomas), podendo no caso da utili zação de cápsulas ou liposomas também o revestimento ter a função de excipiente do ingrediente activo. As unidades poso lógicas sólidas, tais como comprimidos (incluindo drageias e pílulas), ou supositórios, podem ser preparadas pelos proces sos usuais, tais como processos de compressão, submersão ou agitação, ou drageificação em panela de drageificar, e contêm excipientes e outros adjuvantes usuais, tais como gelati na, agarose, amido, p.e. amido de batata, milho ou trigo, ce lulose, tal como etil-celulose, dióxido de silício, diferentes açúcares, como a lactose, carbonato de.magnésio e/ou fos fatos de potássio» A solução de drageificação compõe-se em geral de açúcar e/ou xarope de amido, e contém na maior parte dos casos ainda gelatina, goma arábica, polivinil-pirroli dona, ésteres sintéticos da celulose, substâncias tensio-activos, agentes amaciadores, pigmentos e outros aditivos seme
- 19 lhantes de aoordo com os actuais conhecimentos técnicos. Para preparação das formulações galénicas pode ser utilizado qual quer agente lubrificante, tal como estearato de magnésio e a gentes separadores. Os ingredientes activos podem ser ligados por exemplo a resinas de permuta ionica (p.e. ácido polistireno-divinil-benzóico) ou adsorvidos ou incorporados em agen tes retardantes (p.e. à base de celulose ou resina poliestirénica, p.e. hidróxietilcelulose). Uma libertação retardada dos ingredientes activos pode também ser conseguida, revestindo a referida camada com os usuais revestimentos insolúveis em suco gástrico.
As excelentes propriedades anti-oxidativas dos compostos lipófilos a que se refere a presente invenção são apresentadas na parte experimental, em especial também em ccm paração com anti-nxidantes de acordo oom os actuais conhecimentos técnicos.
Exemplos do Processo de Preparação
Foram preparados os seguintes compostos da fórmu la I:
Sempre que nas fórmulas apresentadas os átomos de carbono não apresentem nenhum substituinte, as eventuais valências livres encontram-se saturadas com átomos de hidrogénio.
1) H- <3-(6-Hidróxi-2,5,7,8-tetrametilcromano-2-carbamoil2 propil>-colamida
rri •ri O
&
A
05
O
1
CM
1
O
tí
ca
a
o
A
o
tri
•ri
•P
Φ
s
-P
©
•P
1
00
*
t>
in O
O
CM •ri
1 tri
•ri <o
H o
Ό 1
á *
•ri CM
rri
1 «b
kO X
1 t-
•t
kl di
t ΓΛ
CM 1
1 K,
o ri’
en •ri
\_z -P
©
o O
«ti n
•ri •ri
O a
ca
Λ—1
ΓΛ
**·*—xrzsisoxnj
* t1 o
D §
S4
O
H •rl
P
Φ
-P
0) •P
I co
CM
I •H
M
Ό
A 'tí •H
Λ3
I kD
I
H tí ft
O
O «d
•ri 03 -d Ti
§ g
β 03
-P M
ft O
Φ /2
w
1 a
<n o
o 1
« CM
& 1
ir\
vo
I
CM
I
O g
B fc o
-P
Φ
J4 •P <D
-P
I co •k cVk
LT\ *
CM
I •rl
H <o •H ·?
LD
I z-s
H
Ή ft
O fc ft o
»d
Ή
O aí ω ná rd «rl aS S
S tO i4 as
O
J
w tn
I
M3
I
τ)
H
Ό â
•H •H >d
I tn *
H •i •rl
O áa
H <0 o
•rl
H o
-P
Φ
I •H
K o
ti cà.
cn ι
o ri φ
-p ra φ
H o
o
I m
,CM
4' cn i—1
H
cn cn
íri o
d a
<n i
o ri φ
-p ra φ
r4
O
O
I m
i ,C\1 •Mi-l
O ri
Φ
Ή t
•H
K
Ό •P
Φ a
I
CM tri
O
I
CM íri o
I
CM
H
o tri cn tri o
ΙΑ
Η
4-/~2-(0olesteno-3^-ilo2ci)-etoximetil_7-2-tert .-butil-6-metil-fenol
I
Ό &
» Ο
Η CM
Ο
Ο
I
Cb...
ΙΑ
I •rl
Μ
Ό tí •Η
CM ítí
Ο i
ο
CM
CM
Η •Η Η tí Ο Ei tí I Φ > ‘Η
Η •rl Pt
2? ° c- tí ρ, ο
I £0 04 ·γ!
S'3 •d· I
<D ι—1
17) 2,6-Di-tert.-butil-4-< 7-noninoil >-fenol
OH,
I 3
H-G-C-GH, , 3
HO G \ //\ σ I 11
HoC C G 3 \ / \ / \ c σ co-csc-(ch2)5-oh3 \h3
18) 2-(3,5-Di-tert .-butil-4-h.idróxiT3enzil)-3-oxo-doeosanocar boxilato de etilo h3c-(gh2)18-go co-o-ch2-gh3 'ci/ H,0 , OH,
I 3 \ / 3
CH» 0 C < / \ / \ ^0 O OH,
I II 3
C G \ z\
G OH I h-g-g-gh, 3 l 3
GHo
19) Ácido 5-/^2-(3,5“di-tert.-butil-4-hidróxifenil)-l,3-di· tiano-4-il Zvaleriânico
GOgH
20) 6,8-B is-((3»5-di-tert·-butil-4-hidróxi-fenil)-met iltio)-octanocarboxilato de tert.-butilo
21) (2RS)-l-O-(3,5-di-tert.-butil-4-hidróxibenzil)-3-0-oot adecil-glioerina
22) (2RS)-2-0-(3»5-di-tert.-butil-4-hidróxibenzoil)-l-0-octa decil-glioerina
23) (2RS)-1-0-(3,5-di4tert.-butil-4-hidróxibenzoil)-3-0-octa decil-glicerina
24) 2-(3,5-Di-tert.-butil-4-hidróxibenzil)-3-hidróxi-doc osanoearboxilato de etilo
OH
Η3σ-(0Η2)1θ-0Η /C0-0-CH2-0H3 ^CH H~C CIL· l 3 \ / 3
GHn 0 0
Λ. / \ / \ ^0 0 x0H3 ll
0
OH
H-O-C-CHo 3 , 3
OH,
25) l,3-Dihidróxi-2-(3,5-di-tert.-butil-4-hidróxibenzil)-do cosano
OH h3c- (oh2 )18-oh^ zoh2oh \ /
OH H,0 OH,
I 3 \ / 3
CH, <K 5 < / \ / \ x 0 0 CH,
I 0 3
C 0 \ /\ '0 QH I
8,C-C-CH, 3 I 3 QH3
26)5(RS)-(315-Di-tert.-butil-4“hidróxibenzil)-2,2-dimetil 6(RS)-nonadecil-l,3-dioxolano
- 32 *« »1II nHCTiaeg.Ti^gn»
H,C CH, 3 \ / 3 / \
0
I I XG C H,C CH, / \ / 3 \ / 3 H3C-(CH2)i8 0 C 0
CHL-c' ç ch, 2 I II 3
0 % / \ XG OH
I
H,C-C-CH, 3 I 3
OH,
27) 2-(3,5-Di-tert.-butil-4-kidr6xibenzil)-3-b.idróxi-docosanocarboxilato de etilo
OH
I
H3G-(CH2)18-GH^ ^co-o-h
CH H,« GH,
I 30\ / 3 gh9 zc g < X \ / \
C C CH,
I II 3 ο σ \ /\
G OH
I
H,0-0-CH, 3 I 3
GH,
ATENÇÃO: a formula não é do éster etílico, mas sim do ácido livre!
28) (Ε, Z) -2- (3,5-Di-tert. -butil-4-h.idróxibenzilideno )-3-oxodocosano-carboxilato de etilo
- 33 cho-chq
I 2 3
Ο Η,σ CHI 3 \ / 3 co c 1 z \
H-C-(CH-)---00-0 /G-C. CH3 2 18 3
CH-C C-OH \ /
C=C CH\ / 3 0 / \
H-C CH3 3
29) Ácido 2-0-octadeoil-3-0-(3,5-di-tert.-butil-4-hidróxif enilmet il)-as c órbic o
H-C CH3 \ / 3 HO 0 \ / \
CH- C=G CH-CH-OH
3| 2 .3/ \ H,0-0-0 .0
CH3 o-c
CH-OH
I
C —0 I i
CH--O-C C 2 % /¼
0
0-(CH2)l7-CH,
30) (3’-ceto-4’,5*-dihidróxi-l*,2*,6‘-trihidrobenzoato de 2 colesteriloxi-etil
<n cn
Μ vx> Κ C—
Ο CM Ο CM
I ο
tí ca
Η φ
,3 ο
Η ϋ
•ri ο
ο •ri •ri d
I tn
COOH ο -ρ φ ο «
tn ι
•ri Μ Ό Α nd •ri F?
I tn
I •ri o o φ •d oa •p o o I 'ri ri· M o
Ο ,Ω *d A •ri ca o o
M I o
o •ri
H rri tn
c— rri z-s
CM
W
O
I tn
M
O
32) 3-0eto-4,5-dihidróxi-l,2,6-trihidro-benzoato de octadecilo
33) ácido 2-0-(2-colesteriloxi-etil)-ascórbico h3c Z 0H3 \/ GH
GH2-GH2-CH2-GH
GHCHo-0H I 2 OH-OH /\
G R. C / \I/ \ CGC
HO
G=0
I c
\
R C C» / \l/ \ /
CGG
I ι ι
G 0 C /\ /% / 0-GH2-CH2-0 g c
R « -0H34) Ácido 6-0-octadecan.oil-2-0-(0*,0*-dietilfosforil)-ascórbico
GH2-0-G0-(GH2)l6-GH3
GH-OH
O O / \/ G G I_
O-GH2-CH3
HO
0-P-0-GH0-GHo II 2 3
O
- 36 35) Ácido 5-0,6-0-Diootadecanoil-2-0-(0*,0*-dietilfosforil)· ascórbico
CH2-0-C0-(CH2)l6-CH3 ch2-o-co-(ch2)i6-ch3
0v 0 / \/ o
HO
0-CHo-0Hn I 2 3 '0-P-0-0H0-CHo il 2 3
36) 1,3-Bis- 2-(2-0-aseorbilóxi)etóxi -2-octadecil-propano ch2-oh
H-G-OH
H0-GHo . á
HO-G-H // /\ z
I íi
C-G
HO .0.
\ / \
0
I
CHr /
I
CHn oh2-o-oh2-oh-oh2-o-oh2 (0H2)17
OH,
37) Ester di-(2-0-ascórbílico) do ácido octadeeil-fosfónico
OH
OH
I
H0H2C-CH
A .0 \ /
H.. 0 0
I I
ZG; σ
HO o
\/ \-‘
Ç G ’ ‘ = 0 , OH k / x0-P-0 ^CH2^17”CH·
GH-0H20H
- 37 38) 4,5-Ditia-c iclohexil-1,2-diest earat o \ /
HO / \ / II , λ ç— o- o-(ch2)i6
Ο-Ο-Ο-(ΟΗ,),, \ / II 2 16 'GH3 oh3
39) 4 ,5-Dit ia-c iclohexil-1,2-diestearat o, reduzido
Η H \ / .0 HO / \ / il
HS G-O-C-(CH2)l6-CH3
HS 0-0-0-(Ch9)nr-GHq \ /\ II 2 16 3
H 0 / \
Η H
40) 4 ,5-Ditia-2-hidróxi-ciclohexil-estearato
Η H \ /
C HO / \ / II, ·
S C-0-0-(CH2)l6-GH3
S G —OH \ / \
G H / \
Η H
41) 4
5-Ditia-2-hidróxi-ciclohexil-estearato, reduzido
HS
Η
\ / C
Η Ο / \ / II ç-o-c-(ch2)i6-ch3
HS Ο—ΟΗ \ /\ /\ Η Η Η
42) 2-Hidróxi“4,5-ditia-ciclohexil-urso-desoxicolato
43) 2-Hidróxi-4,5“ditia-ciclohexil-urso-desoxicolato, reduzi do
Η Η \ /
Hs / \
Ο - C SH
SH
Z \ / HO 0 / \
Η H
44) Bis- (Colesterina-6{R,3)-(2^31 -dimercapto-suceinato),
HS-O-C-O-O
46) Colesterina-6(R,S)-dihidro-lipoato
CH0 \ /\2
CH CH,
H3C
C CH, C CH0 CH~ / μ y \ \2 / 3
C C 0 CH
C CH.
CHO CH CH„ CO / 's / \2 / \2 / \ / \ / % / ch2 çh2 CH2 CH2 o c xg
SH SH
47) N-2-(5-Colesten-3 o<-ilóxi)-etil-dihidi?oliponaniida R = (CH2)3-CH xch3
CH.
HS
SH
CHg-CI^-CH-CC^ ^-CO-ro-CHg-Cí^-O
48) Ácido N- <3-(6,8-dimereapto-octanoilamiiio)propil> -desoxicólico
- 41 Hq0 f 0Ho)o-GO-UH-(0Hok-HH-00-(0Ho).
\ / 2 2 23 ι 2 4 3 / \l /
0-0
I í I
C H .0 C /\
HO
0H-> 0
0H0H-SH
I
0¾ /:\i/í\ /
0 H 0 H 0
I I I
0 0 /\ /l\ /
HO' 0 H 0
OHg-SH
49) H-Octadecil-DL-dihidroliponamida
Hn0 „ (0H2)4-0O-HH-(0H2)17-0H3
CHq x 0Hq
I 2 I 2
SH SH
50) Ester octadeeílieo do ácido DL-dihidrolipónico
H90 (0H2)4-CO-O-(0H2)l7-0H3 oh2^ xch2
SH
SH
51) Ester octadeeílieo do ácido DL-ô(-lipónieo /
0
I I
S-s χ /(0H2)4-0O-O-(0H2)17-0H3
52) H-Octadecil-DL-o(-liponamida
c (gh2)4-co-]3h-(ch2)17-ch3
C
I I s-s
53) 6(R,S)-lipoato de colesterol
CHj
H~C. (CH9k-CH \ / 2
CH
C 0EÍC /°\i7\ /®3
CH.
/\ /\/\/
C c c i I I /\ /\ / c c
C C-(CH9).-C0-0 I I 2 4 s-s
A preparação destes compostos é descrita em seguida; os compostos de partida e intermediários são referidos oom números a partir de 70,
EXEMPLO 1
- 43 raswan
a)
D)
a) Dissolver 1,0 g (4,0 mmol) de áoido 6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-cromano-2-carboxílico (Aldrioh) em 50 ml de íDHF/2,8 ml de trietil-amina e a 0° juntar 0,77 ml (8,0 mmol) de cloroformiato de etilo. Agitar durante 15 minutos a 0°0 e 30 mi nutos à temperatura ambiente. Em seguida, juntar 1,86 g (4»0 mmol) de amina 70 sólida /preparada através de transformação de cloreto de metilo com 1,3-diamino-propano (em excesso, sem solvente), 5 h, refluxo__7 e agitar durante 3 horas à tem peratura ambiente. Vazar a mistura de reacção sobre agua, ex trair com aoetato de etilo (3x) e secar as fases orgânicas reunidas (MgSO^) e evaporar. A cromatografia sobre silicagel (acetato de etilo/metanol = 10:1) fornece 2,11 g de um composto branco, p.f. 102-105°C.
b) Para libertação do fenol dissolver 2,11 g (2,74 mmol) do composto obtido em a) em 50 ml de metanol e juntar 3»8 g (27 mmol) de carbonato de potássio. Ferver sob refluxo durante 1 h e evaporar quase todo o solvente. Agitar o resíduo com água e filtrar o oomposto por aspiração. A cromatografia sobre silicagel (cloreto de metileno/metanol = 10:1,5) fornece 1,5 g (792£) do exemplo 2, p.f. 135-14O°C.
°41H641I207 (696)* 3-NBA3) /MJ): 703 (M4)+Li+
- 44 Abreviaturas conhecidas dos especialistas:
1) MS « espectro de massa
2) ΙΆΒ s East Atom Bombardement
3) 3-HBA =
4) M » ião de molécula
Em analogia com o exemplo 1 foram preparados os exemplos da Tabela 1.
Tabela 1:
- 45 00
O
VO
H
CO
VO vo
O « OJ § 9 vo te a ~ <- ra o g
Ph
Exemplo cn
Z--S
CM te o
I
te te
CM m «aj go m vo te oo O te rri vo te s
q· o o
cn vo m *
V0 *—* cn te ' vo i •ri »· A *ri — -3 CM A 3 + + ra «ri g g a
te
cn
o te cn te
- 46 ra
Pí o
H ft
S
Φ
K ft
z-x Z“X
z-x 00 z*X M·
cq ι—1 H 'd- r-t CM
cq ’φ ^j. σ\ O CM in tn cq
cq cq H tn o «M- eq cq
>»_z cq •M* <4- tn M- tn cq
cq »· O ·· ft « O ♦· cq ♦♦
o ζ'-χ CM zX cq s-'· CM ZX o XX
& H ft ft O H ft H É25 H
CM O 00 <1 tn o <0 O σ\ O
cq n z*x cq ft tn o tn Ω CM n
SU tu ÍU SU SU '-~S tU
O + M- CM cq o
CM ra CM ra cq ra cq ra CM ra
o x-^ O o g o O Jê3
cq cq
ÍU ÍU
o o
1 1
tn
Z^X r-t
CM χ“\
tu CM
o SU
O
1 cq
cq 0=0 SU 1
SU I o 0 = 0
O M I 1
1 c- jU
tn cq H ft
x—» cq
CM CM CM x-x
tU SU SU CM
o o o tu
' o
t 1 1 X-X
LPi kO t—
- 47 —
EXEMPLO 13
A 6l mg (1,27 mmol) de hidreto de sódio em 5 ml de THF/5 ml de DMF juntar gota a gota 500 mg (1,16 mmol) de álcool esteróide 71 (J. Med. Chem. 1980, 1185) dissolvidos num pouco de THF. Em seguida aquecer durante 30 min a 50-60° C. A 0°0 juntar por fim 180 mg (0,6 mmol) de brometo 72 sóli do. Depois de 1 h â temperatura ambiente juntar mais 80 mg de brometo. Deixar agitar durante mais 1 h à temperatura ambiente, vazar sobre água, acidificar a fase aquosa com H01 IN e extrair com éter (3x). Lavar as fases etéreas reunidas com solução saturada de bicarbonato de sódio e secar (MgSO^). Evaporação e cromatografia sobre silicagel (ciclohexano/acetato de etilo = 9:1) forneceu após cristalização com metanol, 240 mg de exemplo 13, p.f. 108-110°C.
G44H7203 (648), MS (FAB, 3-EBA/LiJ): 655 (M+Li+)
Em analogia com o exemplo 13 foram preparados os —
exemplos da Tabela 2, através de alquilação dos respectivos álcoois (preparação, ver abaixo) com o brometo 72.
Tabela 2
Exemplo R
Ms h2c-o-(ch2)17-oh3
HC-OH h2cC36H66O4 (562) Ms (DCI)t 563 (M+H+)
Composto de partida: Helv. Chimioa Acta 71, 274 (1988)
Composto de partida: ver J. Med. Chem. 31# 793 (1988) *EXEMPLO 20
Em analogia preparou-se o exemplo 20 a partir de éster tert.-butílico do ácido dihidro-liponico e 2 equivalen tes de brometo 72. 0 éster tert.-butilico do ácido dihidro-liponico foi preparado de acordo com os exemplos 46-50, e o éster tert.-butilico do ácido liponico de acordo com os exem pios 53 e 51·
C42H68S2004 (700), MS (DCI): 701 (M+H+)
EXEMPLO 17
a) A uma solução de 5 ml (33,8 mmol) de n-octina juntar gota a gota sob atmosfera de árgon e a uma temperatura entre -20° 0 e -40°0, 21 ml (33,6 mmol) de n-BuLi (hexano). Passada uma
- 50 hora, juntar gota a gota 2,8 g (12 mmol) de 3,5-di-tert.-butil-4-hidróxi-benzaldeído (aldrich), dissolvido num pouco de THF. Agitar durante a noite à temperatura ambiente. Vazar a mistura de reacção sobre HG1 2n/gelo e extrair com éter (3x). Lavar as fases etéreas reunidas com solução saturada de bicar bonato de sodio (2x) e secar (MgSO^). A evaporação forneceu 4,96 g (quant.) de composto, que foi transformado de acordo com b).
b) 4,96 g do álcool obtido em a) foram dissolvidos em 45 ml de dicloro-metano e juntaram-se 4,66 g (21 mmol) de cloro-cromato de piridinio. Passadas 2 h à temperatura ambiente, diluir com éter e decantar. A filtração sobre silicagel (ciclohexano/acetato de etilo = 3:1) forneceu 2,82 g (5726) de exemplo 17, p.f. 63-65°0.
EXEMPLO 72
Ferver sob refluxo 44,8 g (0,2 mol) durante 2 h 2,6-di-tert·. butil-p-cresol, 35,6 g (0,2 mol) HBS e 400 mg de ΑΙΒΪΤ em 500 ml de tetracloreto de carbono. Depois de arrefecer, filtrar β evaporar. Rendimento: 63,9 g (quantitativo) de exemplo 72.
EXEMPLO 18 «ΠΚΜΠ?π3Ττ'7·
Ο h3c-(ch2)18-c-ch2-co2c2h5 ©
A 1,09 g (25 mmol) de hidreto de sódio em 50 ml de THE juntar gota a gota a 0°C e sob atmosfera de azoto, 3,82 g (10 mmol) de ceto-éster 73 /~o ceto-éster 73 é obtido através de dianião-alquilação de acetacetato de etilo com io deto de octadecilo. Gomo bases utilizaram-se NaH e BuLiJZ em 15 ml de THE. Agitar durante 30 min a 0°G e juntar em seguida a esta temperatura 3,0 g (10 mmol) de brometo 72, dissolvidos em 10 ml de THE. Após 2 dias à temperatura ambiente, vazar a mistura de reacção sobre solução de cloreto de amónia, saturada e fria, e extrair com éter (3x). Secar as fases orgânicas reunidas (MgSO^) e evaporar. A HPLC (ciclohexa no/acetato de etilo = 12íl ) fornece 3,9 g (65%) ãe exemplo 18.
C39H6804 (600), MS (D0I): 601 (M+H+)
EXEMPLO 19
a) Dissolver 100 mg (0,48 mmol) de ácido DL- οζ-lipónico em 2 ml de solução aquosa de bicarbonato de sódio 0,25 n e juntar 20 mg de borohidreto de sódio. Agitar durante 30 minutos a 0°0, juntar 2 ml de tolueno e acertar a pH 1 com ácido clorí drico 2H. Separar a fase orgânica e evaporar.
b) Retomar o resíduo obtido em a) com 5 ml de dicloro-metano e juntar 114 mg (0,48 mmol) de 3»5-di-tert.-butil-4-hidró xi-benzaldeido. Em seguida juntar 60 jul (0,48 mmol) de et era to de borotrifluoreto e agitar durante lha. temperatura ambiente. Distribuir a mistura de reacção entre água e acetato de etilo. Separar a fase orgânica, secar (MgSO^) e evaporar. A cromatografia sobre silicagel (ciclohexano/acetato de etilo « 2:1) fornece 135 mg (66$) de exemplo 19, p.f. 67-68°C. 023H3603S2 (424).
EXEMPLO 24
Dissolver 500 mg (0,83 mmol) de exemplo 18 em 15 ml de etanol e a 0°0 juntar 112 mg (2,5 mmol) de borohidreto de sódio. Depois de agitar durante 1,5 h a 0°0, vazar a mistura de reacção sobre 50 ml de solução de oloreto de amónia, saturada e fria, e extrair oom éter (3x). Secar as fases eté reas reunidas (MgSO^) e evaporar. A cromatografia sobre sili cagel (ciclohexano/acetato de etilo = 4?1) fornece 480 mg (95$) de exemplo 24.
039H7004 (602), MS (FAB, 3-KBA/LiJ): 609 (M+Li+)
EXEMPLO 25
OH
A 65 mg (1,67 mmol) de hidreto de alumínio e lí- 54 tio em 10 ml de THE juntar gota a gota a 0° e sob atmosfera de azoto, 500 mg (0,83 mmol) de exemplo 18, dissolvidos em 5 ml de THE. Agitar durante 2 h à-temperatura ambiente. Vazar a mistura de reacção sobre solução aquosa de cloreto de amónia saturada, e extrair com éter (3x)· Secar as fases organi cas reunidas (MgSO^) e evaporar. A cromatografia sobre síLica gel (ciclohexano/acetato de etilo = 1:1) fornece 460 mg de exemplo 26, p.f. 77-78°0.
C37H6803 (560), MS(FAB, 3-KBA/LiJ): 567 (M+Li+)
EXEMPLO 26
Dissolver 168 mg (0,3 mmol) de exemplo 25 em 10 ml de acetona e juntar a temperatura ambiente 0,5 ml de clore to de acetilo. Agitar durante 1 h à temperatura ambiente, juntar éter e lavar a solução com solução aquosa de cloreto de amónia saturada. Secar (MgSO^), evaporar e cromatografar o resíduo sobre silicagel (ciclohexano/acetato de etilo = 5:1); obtêm-se 164 mg (91$) de exemplo 26.
C40H7203 (600), MS (DCI): 600 (M+)
- 55 EXEMPLO 27
OH OH
Dissolver 150 mg (0,25 mmol) de exemplo 24 em 5 ml de etanol e juntar 5,0 ml de solução de hidróxido de sódio 0,1 N. Deixar ferver sob refluxo durante 8 h. Vazar a mistura de reacção sobre gelo/HGl e extrair com éter (3x). Lavar as fases orgânicas reunidas com solução saturada de cio reto de sódio (Ix) e secar. Evaporando, obtem-se o ácido livre. Dissolver 131 mg de ácido livre em etanol e juntar 2,23 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio 0.1N. Evaporar vá rias vezes a solução, juntando tolueno. Obtêm-se 130 mg de sal sódico, exemplo 27.
EXEMPLO 28
II
H3G-(CH2) 8-G-GH2-GO2G2H5
- 56 Deixar ferver durante 3 dias sob refluxo 1,0 g (2,6l mmol) de eeto-ester 73, 613 mg (2,6! mmol) 3,5-di-tert_» -butil-4-hidróxibenzalde£do (Aldrich) em 10 ml de piridina, adicionando 93 μΐ (1,2 mmol) de ácido acético glacial e 10 μ! (0,1 mmol) de piperidina. Diluir com tolueno e lavar com solução salina semi-saturada e secar (HagSQ). Evaporar e cro matografar sobre silicagel (ciclohexano/acetato de etilo « s 7:1); obtêm-se 740 mg (47^) de exemplo 28.
039H6604 (598); MS (DOI): 599 (M+H+)
EXEMPLO 33
HO
Em analogia com os exemplos 82, 75 (processo b)) e 34, preparou-se 33 a partir dos exemplos 74 e 71.
O35H56O7 (588), MS (FAB): 601 (M+2LÍ-H), p.f. > l60°0 (deo.)
EXEMPLO 75
OH
II
0--Ρ-ΠΓ! H,
a) Dissolver 44,9 g (0,146 mol) de álcool 74 em 300 ml de di clorometano e a 0°0 juntar 103 ml (0,733 mol) de trietilamina. A 0°C, adicionar gota a gota 23,2 ml (0,l6l mol) de clore to de fosfato de dietilo e agitar durante 3 ha 0°0. Vazar a mistura de reacção sobre solução aquosa saturada de cloreto de amónia, e extrair com éter (3x). Secar as fases etéreas reunidas (MgSO^) e evaporar. A cromatografia sobre silicagel (ciclohexano/aeetato de etilo = 3:2) fornece 18,1 g (28%).
Rf (ciclohexano/aeetato de etilo » 1:1): 0;20.
b) Para cisão da acetonida dissolver os 18,1 g obtidos em a), em 50 ml de etanol e juntar a 170 ml de HCl etanélica /preparada adicionando gota a gota 3,0 ml de cloreto de acetilo a 167 ml de etanol_7, e deixar ferver sob refluxo durante 2
h. Evaporar o solvente e filtrar o resíduo sobre Plorisil (acetato de etilo). Depois de evaporar obtêm-se 14,1 g (85%) de diol 75» Rf (acetato de etilo): 0.33.
EXEMPLOS 76 e 77
Exemplo 76
Dissolver 2,01 g (5 mmol) de diol 75 em 20 ml de — 58
piridina e juntar à temperatura ambiente 4,8 g (15 mmol) de cloreto de estearilo. Agitar durante 30 min, vazar sobre áci do clorídrico 2n frio e filtrar o composto por aspiração. A cromatografia sobre silicagel (ciclohexano/acetato de etilo= » 7s3) forneceu 4,11 g (88$) de exemplo 76.
Exemplo 77
Em analogia oom o exemplo 76, obteve-se o exemplo 77 com um equivalente de ácido estearínieo.
EXEMPLO 34
Hidrogenar à temperatura ambiente e pressão normal 540 mg (0,81 mmol) de exemplo 77 em 10 ml de etanol, com 100 mg de Pd/C (10$). Filtrar o catalizador, evaporar o filtrado e triturar o resíduo oom n-pentano. Rendimento 335 mg (71$) de exemplo 34, p.f. 84-85°0.
- 59 G28H51010P (578): MS (PAB, 3-EBA/LiJ): 585 (M+Li+),
591 (M+2L1-H)
EXEMPLO 35
O
2 ”
R =R = 0-(0H2)l60H3
Em analogia com o exemplo 34, obteve-se o exem pio 35, p.f. 88-90°0.
046H85011 (845), MS (PAB, 3-NBA/LiJ): 851 (M+Li+),
857 (M+2LÍ-H).
EXEMPLO 78
H3C-(CH2)-OH(-OHgOCHgOHg-OR)2
Composto de partida h^c-(oh2)i7-oh(-ch2och2ch2oh)2 (82)
J. Skarzewski, J. Mlochowski
Tetrahedron 39, 309-312 (1983)
Processo de preparação
J. Med. Chem 31, 793-798 (1988)
174)
d / <—ηϋ3701θ-0Η\ oh2och2ch2oh h-H37G18-CH
CH20CH2CH20THP ch2och2ch2or
ch2ooh2ch2or
EXEMPLO 81 a partir de 80(a)
Dissolver 5 g (0,012 mol) de diol 81 em 25 ml de diclorometano e juntar 1,1 ml (0,012 mol) de dihidro-pirano e 500 mg de p-toluenosulfonato de piriãinio. Depois de agitar durante 6 h à temperatura ambiente diluir com 100 ml de
éter e lavar eom solução saturada de cloreto de sódio (2x). Secar a fase orgânica e evaporar. A cromatografia sobre sili cagel (ciclohexano/acetato de etilo = lsi) fornece 3,1 g (5225) de exemplo 81, e ainda 1,53 g de bis-THP-éter e 1,0 g de composto de partida.
EXEMPLO 82 a partir de 81 (b)
Agitar durante 1 h à temperatura ambiente 2,75 g (5,5 mmol) de exemplo 81, 1,68 g (5,5 mmol) de 74, 1,44 g (5,5 mmol) de trifenilfosfina e 1,1 ml (5,5 mmol) de azodicar boxilato de diisopropilo em 25 ml de THE. Depois de evaporar, cromatografar sobre silicagel (ciclohexano/acetato de etilo== «s 2:1). Rendimento 2,3 g (5355) de exemplo 82.
EXEMPLO 83 a partir de 82(c)
À temperatura ambiente, juntar 2,2 g (2,8 mmol) de exemplo 82 em 50 ml de etanol, a 70 mg de p-toluenosulfonato de piridinio e agitar durante 4 h a 50°0. Evaporar a más tura de reacção e distribuir o resíduo entre éter e solução semi-saturada de NaOl. Secar a fase orgânica (MgSQ^) e evapo rar. Após cromatografia sobre silicagel (ciclohexano/acetato de etilo = 1:1) obtêm-se 1,3 g (67%) de exemplo 83.
EXEMPLO 78 a partir de 83(d)
Em analogia com o exemplo 82(b).
EXEMPLO 79 n
H30-(0H2)l7-P-OR
OR
Ο h3c-(oh2)i6-ch2-p-oh
OH
EXEMPLO 84 a)
Ferver sob refluxo durante 2 h 17,5 g (46 mmol) de iodeto de ootadecilo e 8,0 ml (46 mmol) de trietilfosfito. A cromatografia sobre silicagel (acetato de etilo) forneceu 12,2 g (31 mmol, 68%) de exemplo 84»
EXEMPLO 85 b)
A saponificação de 84 em 85 foi realizada através de fervura durante várias horas (controle por 00F) com á eido clorídrico concentrado, procedendo-se da forma usual.
EXEMPLO 86 c)
Ferver sob refluxo durante 2 h, 1 g de ácido do exemplo 85 em 20 ml de cloreto de tionilo, adicionando uma gota de DMF. Evaporar e fumegar várias vezes com tolueno for nece o cloreto de acilo 86.
EXEMPLO 79 d)
A reacção foi realizada em analogia com o exemplo 75 (método a) com 2 equivalentes de 74). A extracção e cromatografia sobre silicagel (oiclohexano/acetato de etilo = 3:2, 1:1) forneceu o exemplo 79. Rendimento 54$.
EXEMPLOS 36 e 37
Em analogia com o exemplo 75 (método b) e com o exemplo 34, obteve-se a partir do exemplo 78, o exemplo 36, e a partir do exemplo 79 o exemplo 37.
Exemplo 36
H3C-(CH2)17-CH-(OH2OOH2OH2-OR)2
Pp. > 120°0 (decomposição).
037H64014 (732), Ms (FAB, 3-RBA/LiJ): 751 (M+3LÍ-2H) Exemplo 37
II h3c-(oh2)17-p-or
OR
- 64 Pp. 72-75°C
C3OH51O13P (650), Ms (DOI): 651 (M+H+)
EXEMPLOS 46 - 55
a) Processo para preparação de ésteres do ácido lipénico
Deitar ácido lipénico e o respectivo álcool em dicloro-metano, na proporção molar de l:li À temperatura am biente, juntar 1 equivalente de 4-dimetilamino-piridina e por fim 1 equivalente de diciolohexil-carbodiimida. Agitar durante 2-5 b. à temperatura ambiente, evaporar, retomar o composto num solvente adequado (na maior parte dos casos, a ureia fica quase toda insolúvel) e cromatografar sobre sili cagel.
Segundo este processo, foram preparados os éste res do ácido lipénico apresentados na Tabela 3·
Tabela 3
- 65 Exemplo
Ms
b)
C35H58O2S2 (574) Ms (DOI): 575 (M+H+)
-(OH2)17CH3
C26H5002S2 (458) Ms (DCI): 458
Processo para preparação de amidas do
ácido lipónico
Deitar ácido lipónico e a respectiva amina em di cloro-metano, na proporção molar de 2:1 ou 1:1. Ã temperatura ambiente, juntar 1 equivalente de 4-dimetilamino-piridina e por fim 1 equivalente de diciolohexil-carbodiimida. Agitar durante 2-5 h à temperatura ambiente, evaporar, retomar o composto num solvente adequado (na maior parte dos casos, a ureia fica quase toda insolúvel) e cromatografar sobre silicagel.
Segundo este processo, foram preparadas as amidas do ácido lipónioo apresentadas na Tabela 4.
Tabela 4
Exemplo R Ms
037H63N02S2 (618) Ms (FAB, 3-NBH/ LiJ): 624 (M+Li+)
-CH2GH20 (amina de partida através de 'sintese de Gabriel a partir de 71, através do respectivo iodeto;)
ver 48
-(CH2)l70H3
G26H51NOS2 (457) Ms (DOI): 458 (M+H+)
c) Redução de derivados do ácido dihidro-lipónico ácido lipénico para derivados do — 67 — ο
ο
Golocar 1 parte de derivado do ácido lipónico em misturas de metanol/THF (de preferência 1:2) e sob atmosfera de azoto, juntar a 0°G 2-3 equivalentes de borohidreto de so dio. Depois de agitar 2-3 h a 0°0, vazar sobre solução aquosa semi-saturada de cloreto de amónia e extrair eom acetato de etilo (2x). Secar as fases orgânicas reunidas (MgSO^) e evaporar. Secar o composto no alto vácuo.
De acordo com este processo foram preparados os
exemplos da Tabela 5.
Tabela 5 0 II
HS SH
Exemplo R Ms
C35H6OO2S2 (576) Ms (FAB, 3-NBA/ LiJ): 583 (M+H+)
- 68 Exemplo
R
Ms
4JH2)l70H3
C26H5202S2 (460) Ms (DCI)s 461 (M+H+)
X s EH
-(0H2)1?0H3
026H53H0S2 (459) Ms (DCI): 460 (M+H+)
Propriedades lipófilas e anti-oxidantes Método I
Propriedades anti-oxidativas de captação de radi cais segundo o método da difenil-pioril-hidrazina (DPPH):
— 69 —
A determinação faz-se por espeetrofotometria (PMQ4 da firma Zeiss, Oberkochen, REA), de acordo com o método descrito por Smith e Reeves, Biochemioal Pharmaoology, 36 (1987), pág, 1457-1460. Os efeitos anti-oxidantes dos compostos testados são apresentados na Tabela 1. A medida utilizada é a constan te de velocidade determinada graficamente pelo processo usual (concentração versus taxa de transformação), medida em etanol absoluto. À excepção dos mercaptanos oxidados, todos os compostos testados revelaram um efeito anti-oxidante nítido, se bem que variável.
Método II
Utilização como aditivo em gorduras para fritar: Derreteram-se amostras de manteigas comuns no mercado alemão β juntaram-se respectivamente 12& (peso/peso) de BHT («hidróxi tolueno butilado), 2,6-di-tert.-butil-4-(7-noninoil)-fenol («composto do exemplo 17), 2-(3,5-di-tert.-butil-4-hidróxibenzil)-3-oxo-docosanocarboxilato de etilo («composto do exemplo 18) ou U-ootadeeil-DL-o(-liponamida («composto do exemplo 52) e utilizaram-se normalmente como gordura para fri tar. Depois da fritura, a amostra à qual se adicionou o BHT tinha-se transformado numa massa viscosa, castanha escura, enquanto que a adição.dos compostos de comparação citados conduziu a uma alteração da côr notoriamente menor. 0 melhor efeito protector dos compostos de comparação deve-se presumi velmente às suas cadeias laterais lipófilas, e portanto a uma melhor interacção lipofila. Especialmente surpreendente é o efeito vantajoso da U-oetadecil-DL- (X-liponamida, apesar de este composto não possuir qualquer componente anti-oxidan te reconhecida.
Método III
Solubilidade dos compostos em lipídeos e efeito protector
a) Preparação de soluções aquosas e em azeite.
Α 37 °C juntaram-se 1 mg ou 10 mg ou 50 mg dos respectivos compostos a 1 ml de azeite ou a 1 ml de água bidestilada (NaOH diluída, pH 7,6), e verificou-se se era obtida uma solução límpida. As soluções de azeite eventualmente oentrifugadas e decantadas foram aquecidas durante 5 minutos com o bico de Bunsen, e verifioou-se o grau de escurecimento do azeite. Nestas condições, o azeite sem aditivo e sem efeito protector torna-se nitidamente castanho escuro. Após a adição do anti-oxidante, e em caso de um bom efeito protector, o azeite apenas se torna amarelo escuro a castanho claro. As amostras com um fraco efeito protector são indicadas na Tabe la abaixo com um (*).
Vantajosa é também a solubilidade extremamente elevada (>1:1) dos anti-oxidantes a que se refere a presente invenção em palmitato de colesterol fundido a 85°C.
Tabela 1: Resultados
Compostos testados:
Método I Reacção com DPPH (const. de velocid.)
Método III Solubilidade (mg/ml) água azeite
Análogos da Vitamina E: ácido 6-hidróxi-2,5,7,8met ilcromano-2-oarboxili
οο (1) 2.65 >10.0 < 0.1
Vitamina E (1) 2.90 < 0.1 >10.0
Composto do exemplo 1 0.681 > 0.1 >10.0
i» n n 2 0.528 >0.1 >10.0
n w ii 3 <0.1 > 1.0
tt H tt 4 >0.1 >10.0
ii ít » 5 <0.1 >10.0
tt tt tt 6 0.254 <0.1 >10.0
- 71 Compostos testados:
Método I ReacçSo com DPPH (const. de velocid.)
Método III Solubilidade (mg/ml) água azeite
Composto do exemplo 7 0.355 <0.1 <0.1 >10.0 >10.0
II II II 8
Penóis
Ácido biliar (1) >10.0 < 0.1
BHT (1) 4 0.1 > 10.0
Composto do exemplo 13 0.061 < 0.1 > 50.0
II tt tt 17 0.004 < 0.1 > 50.0
II II II 18 < 0.1 > 50.0
II 11 t1 19 0.268 < 0.1 > 50.0
II II 11 20 < 0.1 > 50.0
II II II 21 0.236 < 0.1 >50.0
II II 11 22 0.004 < 0.1 > 50.0
II II tl 23 0.006 < 0.1 >50.0
II II II 24 0.054 < 0.1 >50.0
II II 11 25 0.052 < 0.1 > 50.0
II 11 tl 26 0.065 < 0.1 > 50.0
II 11 11 27 >10.0 > 1.0
li tl tt 28 < 0.1 > 50.0
II tt II 29 0.711 > 1.0 > 10.0
Análogos do ácido ascórbico Ácido ascórbico (1) Palmitato de ascorbilo (1)
Composto do exemplo 34
II 11 II 35
II 11 II 37
11 II II 33
II tl tl 36
2.99 >10.0 < 0.1 < 0.1 > 1.0
0.052 < 0.1 > 1.0
0.053 < 0.1 > 1.0
1.13 >10.0 > 1.0
z 0.1 > 1.0
0.242 >10.0 >10.0
Mercaptanos . Ácido dihidrolipónico,
Método I
Método III
Reaoção com
Solubilidade (mg/ml)
Compostos testados: DPPH (const. de velocid.) água azeite
sal de Na (1) 3.147 >10.0 < 0.1*
Ditio-treitol (1) 5.632 >10.0 z 0.1
Dit io-eritrit o (1) >10.0 < 0.1
Acido 2,3-mercapto- succínico (1) >10.0 < 0.1
Composto do exemplo 46 0.440 < 0.1 > 50.0
ti w tl 47 0.075 < 0.1 > 50.0
»1 11 tt 48 0.337 < 0.1 > 50.0
tt tt tt 49 0.243 < 0.1 > 10.0
w tt 11 50 0.248 < 0.1 > 50.0
Mercaptanos oxidados
Ácido lipénico, sal de Na (1) 0.0 >10.0 < 0.1!
Composto do exemplo 51 0.0 < 0.1 > 50.0
« tt 11 52 0.0 < 0.1 > 10.0
11 tt tt 53 < 0.1 > 50.0
(1) = não de acordo com a presente invenção
RESULTADOS:
Os anti-oxidantes a que se refere a presente invenção apresentam, para além da boa lipo-solubilidade necessária, efeitos protectores anti-oxidantes excepcionais.
Os achados da Tabela 1 foram complementados atra vés da determinação experimental do coeficiente de distribui ção Kd (método do butanol/água seg. Carney e Graham, Arzneim -Porschung 35 (1985), 228-233), que confirmou a lipofilia dos compostos»
- 73 Experimentalmente, foi também possível oom octanol extrair pratioamente na totalidade (aprox. 100%) os compostos da presente invenção, de soluções ou suspensões aquosas (compostas por 1 mg de anti-oxidante/mi de solução salina fisiológica, pH = 7,6).
Graças às suas propriedades de solubilidade, o composto do exemplo 36 é excepoionalmente indicado para utilização em emulsões aquosas de óleos.
Método IV
Inibição da oxidação de lipídeos fisiológicos humanos
Oxidação de l-estearoil-2-araquidonoil-fosfatidil-colina (SA-PO) em ciclohexano (37°0). Borbulhou-se argon através de 100 mel de uma solução de SA-PO (10 mg/ml de clorofórmio) e retomou-se o resíduo em 1 ml de ciclohexano. Depois de adicionar uma quantidade de anti-oxidante que se dis solveria também em azeite (ver Tabela 1), mediu-se a extinção a 234 nm (espectrofotómetro Perkin Elmer 5528, Úberlingen, REA), e em seguida borbulhou-se ar através do solvente. Passadas mais 24 horas em repouso em recipiente aberto, dissolveu-se de novo o resíduo em 1 ml de ciclohexano, e mediu-se a extinção a 234 nm, como medida da SA-PO oxidada.
Resultados:
Graças à sua boa lipo-solubilidade, a oxidação da SA-PO foi prat ioamente reprimida através da adição de res. pectivamente 1 mg a 10 mg/ml dos anti-oxidantes da presente invenção. A oxidação da SA-PO foi impedida oom os compostos ditiol reduzidos a que se refere a presente invenção (exemplos 49 e 50) de forma surpreendentemente tão efioaz como com os respectivos compostos ditio (exemplos 51 e 52 sem gru pos SH livres).
Método V
Efeito inibidor sobre a oxidação de ácidos gordos em mitocôn drias de rato (Determinação do malonaldeído pelo método do ti£ barbitúrico segundo Ottolemghi, Arch. Biochem. Biophys. 79 (1959), pág. 355 e seguintes). A determinação foi feita por espectrofotometria em homogeneizados de mitooôndrias do rato. A inibição da oxidação dos ácidos gordos pelos compostos a que se refere a presente invenção foi praticamente total.
Método VI
Inibição da oxidação de lipídeos nas biomembranas lipossomais
Uma solução aquosa de liposomas (Eirma Uattermann, Colónia/Alemanha) foi diluida com água bidestilada, até no espectrofotómetro (EMQ II da Eirma Zeiss, Oberkochen/ /Alemanha) a extinção medida a 234 nm contra ar se situar en tre 0.25 e 0.35 (corresponde aprox. a 0.1 mg de liposomas/ /ml). A esta suspensão de liposomas foram depois adicionados 50 mcmol/l de cumolhidroperóxido e 12 mcmol de hematina (volume total 1 ml), e observou-se o aumento da extinção a 234 nm com o decorrer do tempo, como medida da velocidade da oxi dação dos liposomas. Através da adição dos anti-oxidantes a que se refere a presente invenção foi possível reprimir a oxidação dos liposomas. A Tabela seguinte apresenta o aumento médio da E234/min em amostras com e sem anti-oxidante, apos 25 minutos a 25°C.
Tabela:
E234/min
Sem adição de anti-oxidante 0,035
Oom adição de 100 nmol/l de anti-oxidante a que se refere a presente invenção 0,005 até 0,015 — 75 —
Obtêm-se ainda melhores resultados se os anti-oxidantes lipófilos forem incorporados quando da preparação dos liposomas, como componente dos mesmos.
Método VII
Inibição da oxidação das LDL segundo o El-Saadani et al., Journal of Lipid Research 30 (1989), pág. 627
Em analogia com o método VI, os anti-oxidantes lipófilos protegem também as ”Low Density Lipoprotein” (Firma Sigma, St. Louis, EUA) eontra a oxidação.
Método VIII
Trombose induzida por Laser in vivo no rato ensaio experimental foi realizado em todos ospormenores conforme descrito na Patente US 4 694 024. A indu ção por Laser fez-se 60 minutos após a administração oral dos anti-oxidantes. Após a administração oral dos anti-oxidantes a que se refere a presente invenção (30 mg/kg) era ne cessário um número de bombardeamentos com Laser significativamente superior do que nos ensaios de comparação, i0eo a ca pacidade de resistência dos animais, inibidora das tromboses era maior após a administração dos anti-oxidantes a que se refere a presente invenção.
Redução da formação de trombos
Composto do exemplo 13 17%
„ « tt 52 14%
II II II 49 20%
II 11 11 47 15%
11 II 11 3 11%
11 tt tt 2 14%
11 II II 1 16%
tl II II 36 17%
- 76 Composto do exemplo 33 13% (4,4’-(is opropilideno-ditio)bis/ 2,6-di-tert.-butil-fenol^/ 6%
Vitamina E 5%
Método IX
Formação de trombos induzida fotoquimicamente in vivo no rato
As determinações foram efectuadas em arteríolas mesenteriais. Para tal, injectaram-se 0.3 ml de uma solução de fluorescina-isotiooiamato-dextrano-70 (FITO-dextrano, fir ma Sigma, Seidenhofen, RFA), e depois as arteríolas foram iluminadas (490 nm) no campo de observação. Os trombos que en tão se formaram foram quantificados ao microscopio vital, conforme descrito no método VIII. Com os anti-oxidantes a que se refere a presente invenção foi possível inibir até 20% a formação de trombos uma hora após a administração de 50 mg/kg de peso corporal do rato.
Método X
Agregação trombocitária induzida por ácido araquidónico segundo Ruppert e Weithmann, Life Sciences 31 (1982), 2037 e seguintes.
efeito anti-trombótioo dos compostos a que se refere a presente invenção não se deve a uma inibição da agregação dos trombócitos, pois até 10 mcmol/l dos compostos a que se refere a presente invenção não foi comprovada qualquer inibição significativa. Desta forma, não é de esperar uma tendência aumentada para a formação de hemorragias em doentes tratados com estes compostos.
Método XI
Efeito dos compostos a que se refere a presente invenção em caso de administração prolongada ao rato hiperlipidémico, sensível ao enfartes
Animais machos sensíveis ao enfarte, com um peso aproximado de 200 g (Mollegaard, Ejby, Dinamarca) foram trata dos uma vez por dia, por via oral, com 1 ml/kg de peso corpo, ral de uma dieta padrão (100 g de éeido eólico, 100 g de colesterol, 30 g de propil-tiouracil ad 1 1 de óleo de cânhamo). Enquanto que o grupo de controle I (ver tabela abaixo) não recebeu qualquer composto a testar, a dieta padrão dos grupos de ensaio II-1V continha adicionalmente 50 mg/kg de peso corporal dos compostos a testar indicados na Tabela abaixo. Passados 9 dias, os ratos foram examinados conforme acima descrito na trombose induzida por Laser, sendo ainda determinada as taxas de colesterol total no soro. Gonforme se pode verificar na Tabela abaixo, em comparação com os ratos saudáveis (<100 mg de colesterol/dl), a tendência para a formação de tromboses nos ratos hiperlipidémicos, sensíveis ao enfarte, foi tratada surpreendentemente de forma mais eficaz com os compostos da presente invenção do que com vitamina E. Para além disso, os compostos da presente invenção têm um efeito lipido-redutor vantajoso.
Grupo Ua de animais Colesterol Redução da tendência n « total mg/dl para formação de tromboses vs.controle (%)
I Controle 5 286
II Vitamina E 6 278 26
III Oomposto do exemplo 2 4 270 50
IV Composto do exemplo 49 5 259 34

Claims (2)

  1. Processo para preparação de compostos da fórmula geral I (A)a(L)(X)a, (I) na qual a, a’, A, L e X têm as seguintes definições: a e a1 = independentemente um do outro, 1 ou 2
    A « componente anti-oxidante seleccionada entre os grupos
    A^ = estrutura cromana parcial da vitamina E na qual Q representa nesta e em todas as fórmulas seguintes uma valência de ligação simples covalente livre,
    Ag s um radical mono, di ou tri-fenólico substituido com alquilo na qual m = 1 ou 2, n « 1 ou 2 e m+n = 3 ou 4,
    R = radioal alquilo e/ou radical alcoxi e o número total de átomos de carbono do radical alquilo ou alcoxi, ou dos radicais alquilo e alcoxi é no máximo = 8;
    kj = radical reductora nas quais R = H ou um radioal alquilo de cadeia curta (de preferência C1-G4) e
    R3 = H, COOR4, CH20R4
    R4 = H ou radical alquilo de cadeia curta (de preferência Cl-04)
    A^ = um radioal 1,2-ditio-cicloalquilo ou 1,2-ditiooicloal cenilo com 2-6 de preferência 2-4 átomos de carbono no anel, bem como a forma ditiol destes radicais, redu zida por hidrogenação,
    Apj = um radical (derivado) de ácido ascórbico
    ER8
    CEL-CH R6 R5 q
    na qual E = 0, S ou RR
    R5 « H, EH, EQ ou Q
    R6 = H, EH, EQ-CL-Xp ou Q-CL-Xp
    - 80 ISMíB
    R » H, EH, Q ou um dos radicais indicados papa Ag e A^,
    R8 = E, EH, Q-(L-Xn) ou -P0(0R9)9,
    R = H, radical alquilo de cadeia curta (de preferência 01-04) ou Q, A 5 e apenas 1 ou 2, de preferencia 1, dos radicais R a
    9 A
    R são iguais a Q ou contem Q, = elemento de ligação e s componente lipófila conforme abaixo defi nida;
    elemento de ligação por um ou mais dos componentes
    R ι
    -σι
    II
    -o.
    0R t
    -0R12
    -O-, -S-, -HR100 ι
    -P0R nas quais Ί Ο Π Ί ?
    R , R x, R = H, radical alquilo de cadeia curta (de preferência C1-C4) ou Q, tt
    R pode ainda representar, para além destas definições, -00 R^® (com a = 1 ou 2),
    S 1 π e 2 radicais do tipo -0-, -S- e/ou -HR têm de estar separados uns dos outros por pelo menos 1 átomo de C ou P;
    X - componente lipófila de entre os grupos
    X^ - radical derivado da colana na qual
    R J = sec.-C^Hn (=colestana), R (ver para L) ou Q,
    E = 0, S, MT° (R10 ver para L), (οί,β-ΟΗ, H) ou («,^-Q, H) e podendo nas posiçães 4,5-, 5,6- ou 7,8 encontrar-se uma ligação dupla,
    X2 s radical alquilo ou ciclo-alquilo ou um radical de um ácido gordo com atá 24 átomos de carbono, caracterizado por se fazer reagir as componentes individuais A e X, nas suas formas livres ou protegidas, ou também sob a forma de derivados reactivos com um derivado reactivo de L, e em seguida se eliminarem os grupos de protecção eventualmente presentes.
    - 28 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto da fórmula geral I na qual a componente A^ representa um radical das seguintes fórmulas na sua forma ditia (de acordo com as fórmulas) ou na forma ditiol reduzida por meio de hidrogenação:
    nas quais
    R·^ - h ou um radical alquilo de cadeia curta (de preferência C1-C4)» e
    E15 = -(CH2)b-Q b = 0 - 12, de preferencia 0-4,
    4.3
    H R \ / / \
    OH-R
    I
    OH-R
    V / \16 na qual 16 19
    R e R representam independentemente um do outro H ou um radical alquilo de cadeia curta (de preferência
    - 83 σι-04)
    R17 ts Q e *|Q
    R » H, radical alquilo de cadeia curta (de preferência 01-04), radical acilo OCOR*^ ©u OR^
    R β radical alquilo de cadeia curta (de preferência 01-04) ou Q, •^4,4 estrutura parcial de ditiotreita ou ditioeritrita
    H OH \ / / \
    S OH-Q
    I I
    S 0H-0R
    V / \
    H OH na qual 19
    R qtem as A4.5
    S
    I s
    na qual
    R2® = H ou radical alquilo de cadeia curta (de preferên oia 01-04) e
    Y = H2 ou 0.
    - 3a Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se obter um composto da fórmula geral I, na qual a componente definições indicadas para 4-3,
    Y
    OH - 0 - OR'
    OH ou 1 Q (=estrutura parcial cLe ácido decarbóxi- ipónico ou dihidrolipónico).
    - 4a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracqual o
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto da fórmula geral I, na qual o radical estrutural A^ tem
    E = 0 c C »7
    R , R e R = independentemente uns dos outros, OH ou OQ,
    R8 = H ou Q,
    5 8 podendo apenas 1 ou 2 dos radicais Ra R representar ou conter Q (=radical de ácido aseórbico).
    - 6a Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 5, caracterizado por se obter um elemento de liga çao L com a seguinte fórmula geral:
    na qual p, x e z representam, independentemente uns dos outros 0 ou 1, v, w e y representam independentemente uns dos outros 0 a 4, e v+w+y+z = 0 a 10,
    M « -GR10=,
    -He ou
    -Pn e G^ representam independentemente uns dos outros tt
    -0-, -S-, -HR10-, -G-, -GHOR10- ou -GH(GH2-OR10)-, em qus R tem as definições anteriores (H, radical alquilo de cadeia curta ou Q) e
  2. 2 dos radicais -0-, -S- e/ou -HR10- encontram-se separados um do outro por pelo menos 1 átomo de carbono.
    - 7a Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 6, caracterizado por se preparar um elemento de ligação 1 com um radical de entre os grupos:
    1χ: Q-0- (CH2)r-0-G0-Q
    L2: Q-CO-HH- (GH2)q-NH-G0-Q
    L3: Q-0-(CH2-)r-HH-G0-Q
    L4: Q-(GH2-)r(-0-)b-Q
    I5: Q-(CH2-)s-0-(CH2-)r-0-Q
    L6: Q-(CH2-)s-NH-(GH2-)r-0-Q
    L?: Q-G0-EIH-(GH2-CH2)r-0-Q
    LQ: Q-0-(GH2-)s-CH0H-(CH2-)s-0-(CH2-)s-Q
    L1OÍ Q-(CH2-)q-Q Lll! QZCH2-)s-CHC02R10-CH0H-Q l12: ς-Θϊ=α(σο2κ1θ)-(3ο-ς
    L13: Q-C0-HH-(CH2-)q-HH-G0-Q
    Lu: Q-(CH2-)s-0-(CH2-)r-00 n
    L15! Q-(aH2-)r-0-P0(CH2-)r-Q t
    Q i«l6: /7q-(oh2-)2-o-(oh2)s-72oh-q
    Li7: Q-0-(CH2-)g-GHOH-O-(CH2-)g-Q
    Ιι1θ: Q-0- (CH2-) S-OH (CH2~0H) -0-00-Q : Q-0-(CH2-)g-CHOH-(0H2-)g-0-C0-0
    L20í Q-OO(HR1O-Q
    L21: Q-OO(O)s-Q
    L22: Q-CH2-N/“CH(0¾ )2_7- (0¾ ^-OHOHCHgCHOHCHg-CO (Oj . -Q 2'
    L23: Q-(CH2)g-Q
    L2^í q-mr10-q
    L23: Q—0—R
    Ι>26ϊ Q-(0H2)g-0H002R10-S0Q
    Ι2?: Q-OH-Q
    BH-O-R21 na qual R21 = benzilo ou R10
    - 87 I
    Ι»2θ! “CH ζΓο<®3)2_7ζ-τ
    GH(0H2)a-T na qual I = Ο ou S, χ = Ο, 1 a = 1, 2 e q s i a 5, de preferência 3, r = 1 a 5, de preferência 2, s = 1 a 5, de preferência 1
    XO e R tem as definições anteriores (H, radical alquilo de cadeia curta ou Q).
    - 88 Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7, caracterizado por se preparar uma componente lipífila X com um radical de entre os grupos
    X.
    X
    X.
    X
    X.
    X
    1 *1 1.2
    1.3
    1 A
    1.4
    1.5
    1.6 colesterol colestanol ácido eólico ácido desóxi-cólico ácido ursodesoxi-colico ácido chenodesóxi-cólico.
    - 9a Processo de acordo com uma ou mais das reivindica ções 1 a 7, caracterizado por se preparar a componente lipózS. la X com um radical de entre o grupo:
    X2.1 ^3-(CH2)t-Q X2.2
    X2*3 Q-GH(GH2)à
    - 88 ς2.4 Q-o=o-(oh2)5-oh3 Σ2·5 « -C02-(OH2)z-Q à = 4 a 6 t = 3 a 24, de preferência 6 a 18,
    2 a 0 ou 1»
    - 10« Processo para preparação de uma composição farma cêutica contendo como ingrediente activo pelo menos um dos compostos da fórmula geral I quando preparados de acordo com uma ou mais reivindiGaçães 1 a 9, caracterizado por se incor porarem esse(s) composto(s) numa formulação galenioa adequada, em conjunto com os exoipientes e/ou adjuvantes farmacolo gicamente toleráveis usuais.
    A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente alemão apresentado em 9 de Janeiro de 1990, sob o Ns p 40 00 397.3.
PT96438A 1990-01-09 1991-01-08 Processo para preparacao de anti-oxidante lipideo-selectivos e de composicoes farmaceuticas que os contem PT96438B (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4000397A DE4000397A1 (de) 1990-01-09 1990-01-09 Lipidselektive antioxidantien sowie deren herstellung und verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT96438A PT96438A (pt) 1991-10-15
PT96438B true PT96438B (pt) 1998-07-31

Family

ID=6397761

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT96438A PT96438B (pt) 1990-01-09 1991-01-08 Processo para preparacao de anti-oxidante lipideo-selectivos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Country Status (13)

Country Link
US (2) US5318987A (pt)
EP (1) EP0436936A2 (pt)
JP (1) JPH04331284A (pt)
KR (1) KR910014365A (pt)
AU (2) AU652928B2 (pt)
CA (1) CA2033755A1 (pt)
DE (1) DE4000397A1 (pt)
HU (1) HU210905B (pt)
IE (1) IE910059A1 (pt)
NO (1) NO910075L (pt)
NZ (1) NZ236709A (pt)
PT (1) PT96438B (pt)
ZA (1) ZA91132B (pt)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU664059B2 (en) * 1991-12-20 1995-11-02 Hoechst Aktiengesellschaft Ethylenically unsaturated bile acid derivatives, processes for their preparation and precursors
NZ251174A (en) * 1992-04-07 1996-01-26 Merrell Dow Pharma Hydraziniumcarbonyl derivatives of benzopyrans; medicaments
DE4312034A1 (de) * 1993-04-13 1994-10-20 Hesch Rolf Dieter Prof Dr Med Neuartige Androgene und Anabolika
DE4338316A1 (de) * 1993-11-10 1995-05-11 Jenapharm Gmbh Neue Steroide mit radikophilen Substituenten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
ES2072223B1 (es) * 1993-11-25 1996-03-16 Lipotec Sa Liposomas encapsulando doxorubicina.
DE4447599C2 (de) * 1994-11-08 1998-02-26 Asta Medica Ag Verwendung von R,S-(+/-)-alpha-Liponsäure, R-(+)-alpha-Liponsäure, S-(-)-alpha-Liponsäure in reduzierter oder oxidierter Form oder der Metabolite sowie deren Salze, Ester, Amide zur Behandlung von Hörstörungen
US5922335A (en) * 1995-05-15 1999-07-13 Avon Products, Inc. Uses for ascorbyl-phosphoryl-cholesterol in topical compositions
US5951990A (en) * 1995-05-15 1999-09-14 Avon Products, Inc. Ascorbyl-phosphoryl-cholesterol
US6162450A (en) * 1995-05-15 2000-12-19 Avon Products, Inc. Uses of ascorbyl-phosphoryl-cholesterol and compositions for practicing same
US5583239A (en) * 1995-05-30 1996-12-10 Lehigh University Antimicrobial sterol conjugates
US5607968A (en) * 1995-06-07 1997-03-04 Avon Products, Inc. Topical alkyl-2-O-L-ascorbyl-phosphates
AU740577B2 (en) * 1996-05-14 2001-11-08 Avon Products Inc. Ascorbyl-phosphoryl-cholesterol
DE69605556T2 (de) * 1996-05-14 2000-06-15 Avon Products, Inc. Ascorbyl-phosphorylcholesterol
JP3588734B2 (ja) * 1996-07-26 2004-11-17 コニカミノルタホールディングス株式会社 電子写真感光体
DE19633560A1 (de) * 1996-08-21 1998-02-26 Basf Ag Chromanyl-ascorbinsäurederivate, deren Herstellung und Verwendung
IL123887A0 (en) 1997-04-02 1998-10-30 Sankyo Co Dithiolan derivatives their use and pharmaceutical compositions containing the same
US6127409A (en) * 1997-04-30 2000-10-03 Showa Denko Kabushiki Kaisha Ascorbic acid derivative and vitamin C preparation containing the same
JPH10298174A (ja) * 1997-04-30 1998-11-10 Showa Denko Kk アスコルビン酸誘導体及びそれを含有するビタミンｃ剤
US5990153A (en) * 1997-05-05 1999-11-23 Wood; John G. Ultrasonicated α-lipoic acid solutions for attenuating microvascular injury
US6090842A (en) * 1998-03-10 2000-07-18 The Regents Of The University Of California Lipoic acid analogs
AU759641B2 (en) 1998-08-19 2003-04-17 Skyepharma Canada Inc. Injectable aqueous dispersions of propofol
DE19915576A1 (de) 1999-03-30 2000-10-05 Jenapharm Gmbh Equileninderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
IT1311922B1 (it) 1999-04-13 2002-03-20 Nicox Sa Composti farmaceutici.
NZ516349A (en) * 1999-06-23 2004-03-26 Forbes Medi Tech Inc Conjugates of phytosterol or phytostanol with ascorbic acid and use thereof in treating or preventing cardiovascular disease
AU2001242130A1 (en) * 2000-03-07 2001-09-17 Forbes Medi-Tech Inc. Novel derivatives comprising phytosterols and/or phytostanols and alpha-lipoic and use thereof in treating or preventing cardiovascular disease, its underlying conditions and other disorders
CA2304906A1 (en) * 2000-04-07 2001-10-07 1411198 Ontario Limited 13-hode, a regulator of vascular biocompatibility and an inhibitor of cell hyperplasia
DE10028142B4 (de) * 2000-06-07 2004-03-18 Dr. Th. Böhme KG Chem. Fabrik GmbH & Co Verfahren zum Pickeln und Chromgerben
DK1333838T3 (da) * 2000-10-25 2007-04-10 Forbes Medi Tech Inc Forbindelser, der omfatter en phytosterol- og/eller phytostanoldel og ascorbinsyre, og anvendelse deraf som vægtreguleringsmidler
US20030232797A1 (en) * 2002-06-06 2003-12-18 Forbes Medi-Tech Inc. Novel derivatives of androstane and androstene with ascorbic acid and use thereof in treating or preventing various conditions, diseases, and disorders
CA2488535C (en) * 2002-06-19 2012-02-07 Karo Bio Ab Glucocorticoid receptor ligands for the treatment of metabolic disorders
US20040133938A1 (en) * 2002-11-19 2004-07-08 Yinghui Dan Use of lipoic acid in plant culture media
US20040254357A1 (en) * 2002-12-19 2004-12-16 Zaloga Gary P. Fatty acid phenolic conjugates
CN1208052C (zh) * 2003-03-20 2005-06-29 上海家化联合股份有限公司 一种辅酶q10前体脂质体及其制备方法
JP5128799B2 (ja) * 2006-08-24 2013-01-23 株式会社アイ・ティー・オー チオクト酸誘導体を含有する生理活性組成物。
KR101644192B1 (ko) 2007-04-18 2016-07-29 코너스톤 파마슈티칼스, 인크. 리포산 유도체
US8263653B2 (en) 2007-04-18 2012-09-11 Cornerstone Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations containing lipoic acid derivatives
MX2009011165A (es) 2007-04-18 2009-12-09 Cornerstone Pharmaceuticals In Formulaciones farmaceuticas que contienen derivados del acido lipoico.
HUE028502T2 (en) * 2007-11-06 2016-12-28 Edison Pharmaceuticals Inc 4- (P-Quinonyl) -2-hydroxybutanamide derivatives for the treatment of mitochondrial diseases
US7928067B2 (en) 2009-05-14 2011-04-19 Ischemix Llc Compositions and methods for treating ischemia and ischemia-reperfusion injury
WO2012067947A1 (en) 2010-11-18 2012-05-24 Ischemix Llc Lipoyl compounds and their use for treating ischemic injury
DE102013226423A1 (de) 2013-12-18 2015-06-18 Henkel Ag & Co. Kgaa Haarbehandlungsmittel mit spezieller Konditioniermittelkombination
WO2015195070A1 (en) 2014-06-19 2015-12-23 Robert Shorr Pharmaceutical compounds
AU2014398233B2 (en) 2014-06-19 2019-11-28 Rafael Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compounds
CN104402962B (zh) * 2014-12-16 2016-01-13 吉林农业大学 硫辛酸环戊烷并多氢菲酯c及其提取方法和药物用途
US10744115B2 (en) 2017-04-25 2020-08-18 Ischemix Llc Compositions and methods for treating traumatic brain injury
CN110407805A (zh) * 2019-07-09 2019-11-05 江苏第二师范学院（江苏省教育科学研究院） 硫辛酸醛类衍生物及其制备方法、应用
CN118772089A (zh) * 2023-04-04 2024-10-15 华南理工大学 一种3-o-取代的l-抗坏血酸衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3910888A (en) * 1971-08-04 1975-10-07 Medichemie A G Choleretically active esters and salts of bile acids
US4157984A (en) * 1977-06-08 1979-06-12 Z-L Limited Antioxidants, antioxidant compositions and methods of preparing and using same
US4319973A (en) * 1977-12-06 1982-03-16 Battelle Memorial Institute Method and machine for washing and bleaching textiles
US4232122A (en) * 1979-01-17 1980-11-04 Z-L Limited Partnership Antioxidants, antioxidant compositions and methods of preparing and using same
US4234577A (en) * 1979-03-19 1980-11-18 Z-L Limited Partnership Ergostadientriols, compositions containing same, and methods of preparing and using same
US4368264A (en) * 1979-03-19 1983-01-11 Z-L Limited Partnership Fermentation methods of preparing ergostadientriols
US4939128A (en) * 1988-04-25 1990-07-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Ester of ascorbic acid 2-phosphate and pharmaceutical use
DE69314626T2 (de) * 1993-06-11 1998-05-14 Agfa Gevaert Nv Neuer Typ von modifizierter Gelatine und seine Verwendung in einem DTR-Material

Also Published As

Publication number Publication date
HU210905B (en) 1995-09-28
NO910075L (no) 1991-07-10
AU6189294A (en) 1994-07-21
AU6921791A (en) 1991-09-05
NO910075D0 (no) 1991-01-08
DE4000397A1 (de) 1991-07-11
KR910014365A (ko) 1991-08-31
HUT58757A (en) 1992-03-30
ZA91132B (en) 1991-10-30
HU910028D0 (en) 1991-08-28
EP0436936A2 (de) 1991-07-17
US5508275A (en) 1996-04-16
CA2033755A1 (en) 1991-07-10
JPH04331284A (ja) 1992-11-19
AU652928B2 (en) 1994-09-15
US5318987A (en) 1994-06-07
AU660248B2 (en) 1995-06-15
PT96438A (pt) 1991-10-15
EP0436936A3 (pt) 1994-04-27
NZ236709A (en) 1992-11-25
IE910059A1 (en) 1991-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT96438B (pt) Processo para preparacao de anti-oxidante lipideo-selectivos e de composicoes farmaceuticas que os contem
DE60222596T2 (de) Fettsäureverbindungen und deren herstellung und verwendungen
JP5008258B2 (ja) 含硫黄ホスホリピド誘導体
US7109364B2 (en) Group of anti-cancer compounds with specific structure and their production method
CA2691446C (en) Pro-drugs of nsaias with very high skin and membranes penetration rates and their new medicinal uses
JP5752599B2 (ja) 酸化脂質化合物およびその使用
KR100394986B1 (ko) 비-베타-산화성지방산유사체를주성분으로하는치료용약제
FR2514348A1 (fr) Nouveaux sels d&#39;acides carboxyliques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
AU2021204406B2 (en) Use of structurally enhanced fatty acids containing sulphur for preventing and/or treating non-alcoholic steatohepatitis
BR112013010890B1 (pt) Uso de um composto para a fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção de uma condição de apo b elevado
US11014947B2 (en) Lipophenol compounds and uses thereof
KR0148362B1 (ko) 인지질 유도체
US4000265A (en) Method for treating arteriosclerotic and cardiovascular disorders
US4146728A (en) Esters of 2-[4-(4-chlorobenzoyl)-phenoxy-2-methyl-propionic acid with bis-(hydroxyalkylthio)-alkanes
JPS61246146A (ja) エイコサペンタエノイルグリセライド含有脂質低下剤
IE913143A1 (en) Phenolic thioetheramides
JPH0424354B2 (pt)
PL136417B1 (en) Method of obtaining novel /1-benzyl-1h-indazolyloxy-3/acetic salt with lysine
JPS62103016A (ja) 抗潰瘍剤
WO2012080555A1 (es) Éteres de hidroxitirosol
JPS63264422A (ja) 血栓症状の予防及び治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
BB1A Laying open of patent application

Effective date: 19910531

FG3A Patent granted, date of granting

Effective date: 19980402

MM3A Annulment or lapse

Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES

Effective date: 19991031