PT95086A - Processo para a preparacao de derivados tiazolidinodionas substituidas - Google Patents
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Description
i λ
Este invento diz respeito a derivados de iiazolidino-diona substituídos, a ura processo para a peparaglo de tais compostos, a composiçSes farmacêuticas contendo tais compostos e <50 LiStJ lj *CclXS COfôDQÇ s composições em Medicinai .As Aplicações da Patente Europeia., Publicações números 0008203, 0139421, €:455845, €477353, 0193256, 0207581 , Θ2Θ8420 s 0306228 dizem respeito a derivados tiazolidinodiona os quais são divulgados como tendo actividads hipoglícémica s hipolipidémica.
Foi agora surpresndentemente descoberto que certos novos derivados tiazolidinodiona substituídos apresentam uma actividade melhorada para abaixamento do teor de glicose no sangue e sMo portanto de uso potencial no tratamento e/ou profilaxia da hiperglicémia e sSo de uso particular no tratamento de diabetes do Txpc* 11 r.
Estes compostos são também 1n d i c ados c o&o sen d D de uso potencial para o tratamento e/ou p: rofiiaxia de outras doenças incluindo hiperlipidèmia, hipertensão, doença cardiovascular e certas desordens alimentares»
Por consequência, o presente invento fornece um comporto de fórmula (15;: -0- A X (CH2 > ή~ Y f a R I CH- 0
NH
0 ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sa1 (I) f a rmaceuti c amen i 4 - i
«aceitável , e/ou um seu solva to farmaceuticamente aceitável, em que s A* representa um grupo arilo substituído ou não substituídos A-4" representa um anel benzeno tendo no total até cinco substi- tuintesj i 1 X representa 0, S ou NR em que R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo acilo, um grupo aralquilo, em que a porção arilo pode ser substituída ou não substituída, ou um grupo arilo substituído ou não substituídos Y representa 0 ou Ss R^' representa hidrogénios R'-‘ representa 'nidroqénio ou um grupo alquilo, aralquilo ou arilo o -r ou R*· em conjunto com R” representar uma iigaçãos e n representa hidrogénio na gama de 2 a 6» _ 1
Favoravelmente, A representa um grupa fenila. ta um grupo alquilo, em particular um grupo alquile-, por
Apropriadamente R*" representa hidrogénio e R0, represen->o alquilo, em exemplo um grupo metilo»
Apropriadamente, R^ e h'“‘ cada um independentemente representa hidrogénio.
Os subsfcituintes apropriados para a porção A*“ incluem halogénio, alquilo ou alcoxi substituído ou não substituído»
Favoravelmente, representa uma porção de fórmula (a)
(a; em que κ e Rw cada um independentemente representa hidrogénio, halogénio. alquilo ou alcoxi substituído ou não substituído. 4 s
Apropriadamente, R s Rw cada um independentemente representa hidrogénio, halogénio, alquilo ou alcoxi. a. 5
De preferência, R‘ e R cada um representa hidrogénio. Um exempla de X é €?.
Um exemplo de Y é €>„
Num aspecto preferido o presente invento fornece uma classe de compostos, os quais caiem completamente dentro do âmbito da fórmula íl), da fórmula <II)s
II) ou uma sua forma tautomérica s/du um seu sal farmaceuticamente aceitável, e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que A , X, Y, R*", R" e n são como definidos em relação à fórmula ·, I) e R e Rw são como definidos em relação à fórmula (a). 6
Apropriadamente, n representa um inteires 2= 3 ou. 4, nomeadamente 2 ou 3 e em especial 2»
-1 J
Apropriadamente na porção NK% R ’ representa hidrogénio, alquilo, acilo, em especial acetilo, ou. benzilo.
De preferência na porção NR*, representa um grupo metilo,
Como acima indicado um composto de fórmula (I) pode existir numa de várias formas tautoméricas, estando todas englobadas no presente invento, Apreciar-se-è. que o presente invento englobe todas as formas isoméricas dos compostos de fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, incluindo quaisquer suas formas estereoisoméricas, quer como isómeros individuais ou como misturas de isómeros,
Quando aqui usado o termo "arilo" inclui fenilo e naftilo, apropriadamente fenilo, opcionalmente substituído com até cinco, de preferência até tres, grupos seleccionados entre os grupos halogénio, alquilo, fenilo, alcoxi, haloalquilo, hidroxi, amino, nitro, carboKi, aicoxicarbonila, alcoxicarbonilalquilo, alquilearboniloxi ou alquilcarbonilo.
Quando aqui usado o termo halogénioM refere-se a flu.or, cloro, bromo e iodo 5 de preferência cloro,
Quando aqui usados os termos "alquilo1* e "alcoxi" diz respeito a grupos tendo cadeias de carbono lineares· e ramificadas, contendo até 12 átomos de carbono. 7 - ί
Srupos alquil apropriados são as -grupos alquila, em especial os grupos alquil e,q„ os grupos ura tila, atila, n-prapila, isa-prapilo, n-butila, isabutilo ou terc-butilo.
Substituintes apropriados para qualquer grupo alquilo incluem os acima indicados em relação ao termo "arilo".
Ds sais apropriados farmaceuticamente aceitáveis incluam sais da porção tiazolidinodiona, e, onde apropriado, sais de grupos atnina ou sais de grupos carboxi.
Os sais apropriados incluem sais metálicos, tal como metal alcalino tal como sódio ou terroso tal como sais de cálcio f a r mac eu. t i c aroen te ace i t á ve is por exemplo de alumínio, sais de potássio, sais de metal alcalina ou magnésio e amónio ou amónio substituído, por exemplo os que tem aiquilaminas inferiores tal como trietilamina, hidroxialquilaminas tal como 2-hidrc«KÍetilamina, bis-{2-hidroxietillamina ou tris-<2—hidroxietillamina, cicloalquilaminas tal como bicicloalquilaminas, ou com procaina, dibenzilpiperidina, M-benzil-B-fenetxIamina, d&hidroabietilamina, N,N'-hisdehidroahietilanura, glucamina, N-metilglucamina ou bases do tipo piridina tal como piridina, colidina ou quinolina.
Num outro aspecto o presente invento também fornece um processa para a preparação de um composto de fórmula <I), ou uma sua forma tautomérica, e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e/ou um seu. hidrata f armaceuticamente aceitável, cujo proeeso compreende a reacção de um composto de fórmula <III)s
i
B -
o (III) em qu.e R% R'“‘ e A^ são coroo definidos em relação à fórmula (I),
-r * -H R- é hidroqenio ou uro qrupo de protecção do a.zoto e R é uroa. porção convertivel numa porção da fórmula <fa)s A^-X—(CH^) -Y-n í aro que A , X, Y e n são coroo definidos em relação è. fórmula CI) 5 coro uro reagente apropriada capas de converter Ra na referida porção íb> e a seguir, se necessário, realizar uma ou roais das etapas opcionais seguintes5 (i) conversão de um composto de fórmula (I) noutro composto adicional de fórmula <I)§ (ii> remoção de qualquer grupo de protecção? íiii) preparação de um sal farmaceuticaroente aceitável do composto de fórmula (I) e/ou de um seu soivato farmaceuticamente aceitável.
Apropriadamente, Ra representa HY~ em qu.e Y é como definido em relação a um composto de fórmula íl>«
Podemos preparar u.m composto de fórmula (III), em que rjí 7 í-, R*~ e R'~' cada um independentemente representa hidrogénio ou R*· e R·"' em conjunto reprentam uma ligação, a partir de um composto de fórmula (IV)í
Rb
CHO (IV) em que é como definido em relação ao composto de fórmula (I) e
Rb é uma. porção de fórmula Ra ou uma porção convertivel numa porção Ra, por reacção do composto de fórmula (IV) com 2,4-tia- zalidinodiona? e a seguir, se necessário, conversão de um campas— 2 Γ*. to de fórmula < 111 > era que R em conjunto com R representa uma í-| 7 ligação num composto de fórmula CIII) em que e R° representa cada um hidrogénio e/ou conversão de uma porção RD numa porção Ra. ft reacção entre o composto de fórmula (IV) e 2,4—tiazo-lidinodiona será claro está efectuada sob condições apropriadas à natureza do composto de fórmula (IV), sendo em geral a reacção efectuada num solvente tal como tolueno, apropriadamente a uma temperatura elevada tal como a temperatura de refluxo do solvente e de preferência na presença de um catalisador apropriado tal como acetato ou benzoato de piperidinio» Favoravelmente, na reacção entre o composto de fórmula ÍIV) e 2,4-tiazolidinodiona, a água produzida na reacção é removida d® mistura reagente, por exemplo por meio de um aparelho Dean e Stark. K í-
Apropriadamente, R representa R Y- em que Y é como acima definido e Rc é um grupo de protecção, por exemplo um grupo benzil. "7
Um composto de fórmula (III), em que representa hidrogénio e R° representa hidrogénio, um grupo alquilo,
araiquilo ou arilo, de fórmula <V>s pode ser preparado por reacçSEa de um composto
(V) em que R é como definido em relação á fórmula (IV) e a é um átomo halogénio, com um composto de fórmula (VI)s R3a o s. /-R‘ 0 (VI) em que R'"" representa hidrogénio, um grupo alquilo, aralquilo ou 7 aril e R“ é como definido em relação à fórmula íIII)j e a seguir se necessário, conversão de uma porção Rb numa porção Ra. A reacçSo entre os compostos de fórmula <V> e (VI) pode ser efectuada em qualquer solvente apropriado, tal como i,2-dime-taxietano, a qualquer temperatura fornecendo uma velocidade conveniente de formação do produto necessário, apropriadamente à temperatura ambiente e de preferência na presença de uma base tal como uma base de metal alcalino, por exemplo amida de potássio em amónia liquida. ií
ftpropriadamente, X-4- representa um átomo de cloro» t
Um composto de fórmula íV> pode ser preparado a partir de um composto de fórmula <VII>s
(VII) O h em que A'" e R são como definido em relação è fórmula (IV), por reacção do composta de fórmula <VII) com um reagente halogenante»
Os agentes haloqenantes apropriados são agentes haloqe-nantes convencioanis, por exemplo quando V~ representa um átomo de cloro, um agente de halogenaçSo apropriado é o cloreto de tionilo»
As condições para a reacção entre o composto de fórmula <UII> e o agente halogenante dependerão claro está em larga medida da natureza do agente de halogenação particular escolhido, mas as condições são em geral as condições convencionais apropriadas para o agente de halogenaçlo particular usado, por exemplo condições apropriadas quando o agente de halogenação é o cloreto de tionilo ou o clorofórmio como solvente, e a uma temperatura baixa a média por exemplo uma temperatura de reacção de entre © e 3©°C.
Os compostos de fórmula (IV), (V) e (VII) são em geral compostos conhecidos comercialmente disponíveis ou são preparadas usando métodos análogos aos usados para preparar tais compostos» 12 -
Gru.pos de protecção apropriados em qualquer das reac— çSes acima mencionadas são as convencionalmente usadas na arte por exempla as divulgadas em "Protective Groups in Qrganic Synthesis", Wiley InterScience, 1981, T, W» Brsene. Assim, por, exemplo, um grupo de protecçSo do azoto apropriada é um grupo benzilo ou um grupo benziloxicarnonilo e um grupo hidroxilo ou um grupo tiol de protecção é um grupo benzilo ou um grupo p-metoxi-benzilo»
Os métodos de formação e remoção de tais grupos de protecção são os métodos convencionais apropriados para a molécula a ser protegida e incluem os métodos divulgados no acima mencionado "Protective Groups in Organic Synthesis",
Um composto de fórmula U>, ou uma sua forma tautoméri-ca, e/ou um seu. sal farmaceuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, pode também ser preparado por reacção de um composto de fórmula (VlIDs
A1— X -(CH9)-z n
H
(VIII) 1 2 em que A , A*", X, Y e n são como definidos em relação à fórmula <I>, na Reivindicação 1, Ré hidrogénio e R' representa um grupo oxa, com um composto de fórmula <IX> s
(ΐχ) o em que R representa hidrogénio ou um grupo R’~ , como definido em relação à fórmula (VI), e HZ ê como definido em elação à fórmula
q A (III) , desde que represente só o hidrogénio quando R~ em conjunto com Fv no composto (VIII) representa um grupo οκσ e desde que R~ represente só o grupo R'“ e R*" represente só um é 7 grupo de protecção quando R representa hidrogénio e R‘ representa um átomo halogéniog e a seguir se necessário realização de uma ou mais das etapas opcionais seguintess íi) conversão de um composto de fórmula (I) noutro composto de fórmula (I>5 (ii) remoção de qualquer grupo de protecçãog (iii) preparação de um sal farmaceuticaments aceitável de um composto de fórmula (1)? e/ou um seu solvato farmaceuticssente aceitável.
Quando Ru' e R-/ no composto de fórmula (VIII) em conjun- e> to representam um grupo οκο e R no composto de fórmula (IX) representa hidrogénio, a reacção entre os compostos de fórmulas (VIII) e (IX) pode ser convenientemente efectuada sob condições análogas ás acima descritas para a reacção entre os compostos de fórmulas (IV) e a iiazolidinodiona» 14 / «jr
Quando RQ representa hidrogénio ε R representa utn g átomo de halogénio no eomppsto de fórmula ÍVIII) e R representa R' ' no composto de fórmula (1)0., então a reacção entre os compostos de fórmulas ÍVIII) s CIX> pode ser efectuada sob condições análogas ás acima descritas para a reacçlo entre os compostos de fórmulas (V) e (VI).
Quando representa um átomo halogénio, ê favoravelmente um átomo de cloro»
Um composto de fórmula ÍVIII), quando R’~' em conjunta 7 com R representa um grupo okd, pode ser preparado por reacção de um composto de fórmula ÍK)s
CHO
Ra (X) em que é como definido em relação á fórmula (I) e Rtí é como definido em relação à fórmula (III), com um reagente apropriado capas de converter o Ra numa porção da fórmula íb> acima definida»
Apropriadamente Rs representa —YH»
Quando Ra representa um grupo hidroKilo ou um arupo tial na composta de fórmula <X) (ou um composto de fórmula (III)), um reagente particularmente apropriado é um composto de fórmula <KI)s (XI) em que A1, X e n são como definidos em relação ao- composto de fórmula (I) e Rd representa um grupo deslocável,
Os qrupos deslocáveis apropriados incluem os grupos de libertação ou átomos ou grupos de átomos converiiveis nos grupos ou átomos de libertação»
Brupos ou átomos de libertação apropriados incluem grupos mesilo ou. tosiia e átomos halogénios tal como átomos de cloro ou bromo»
Brupos apropriados ccnvertiveis nos grupos de libertação incluem grupos hidroxi» !L d
De preferência* quando X representa -NR , R representa um grupo hidroxilo» A reacção entre o composto de fórmula ÍX> (ou um composto de fórmula (III)) em que Ra é um grupo hidroxilo e o reagente da fórmula íXI) acima definida pode ser apropriadamente efectuada num solvente sprótico, tal como letrahidrofura.no, a baixa ou média temperatura* por exemplo á temperatura ambiente, e de preferência na presença de um agente de acoplamento tal como o fornecido por trifenilfosfina e dietil azodicarboxilato» A reacção entre o composto de fórmula (X) (ou um composto de fórmula <121)) em que Râ é um grupo hidroxilo ou um grupo tiol, e α reagente da fórmula (XI) acima definida pode ser apropriadamente efectuada num solvente aprótico, tal como tíimetil-farmamida, a baixa ou elevada temperatura, por exemplo na gama de 5®°C a 120OC, e de preferência na presença de uma base tal como o hidreto de sódio» 16
ser preparada par 0 reagente de fórmula (XI) pode reacção de um composto de fórmula (ΧΙΪ)ϊ
H
-X-H (XII) em que A* e X sSa coma definidos em relação à fórmula ΐX111)s (XIII) rjd # pi * ϊ _rv~ R — \ Ln_ ,· —n 2 n ti gj em que Ru é coma definido em relação à fórmula (XI) e R representa Rd ou um grupo 0RT em que Rf é hidrogenio ou um grupD de protecção hidroxilo; e a seguir onde necessário remoçio de qualquer grupo de protecção.
Apropriadamente, Rd representa um átomo halogénio tal como um átomo de cloro ou de broma. A- reacçSo entre os compostos de fórmulas (XII) e (XIII) pode ser efectuada em qualquer solvente apropriado, tal como etanol a qualquer temperatura desde que se consiga uma velocidade conveniente de formação do produto desejado, tal como a temperatura na gama de 3&°C até à temperatura de refluxo do solvente.
Num aspecto alternativo, podemos preparar um composto 1 d
J de fórmula (XI) quando X representa NR , n é 2 e R é um grupo hidroxilo, mesilo ou tosilo por reacçSo de um composto da fórmula (XII) acima definida com epoxietano e a seguir se necessário conversão do grupo hidroxilo no grupo mesilo ou tosilo. A reacção entre o composto de fórmula (XI) e o epoxie-tano pode ser efectuada em qualquer solvente apropriado, tal como fcolueno a qualquer temperatura desde que se consiga uma 17
velocidade conveniente de formação do produto desejado, tal como a temperatura na gama de 8 a 38°C.
Os compostos de fórmula CVI) e ÍIX) são compostos conhecidos disponíveis ou eles podem ser preparados de acordo com métodos usados para preparar tais compostos, por exemplo os métodos divulgados na BE 3845859.
Os compostos de fórmula OO são compostos conhecidos ou eles são compostos preparados de acordo com métodos análogos aos usados para preparar compostos conhecidos, por exemplo o 4-hidro-xibencaldeido é um composto conhecido comercialmente disponível e o 4—mercaptobenzaldeida pade ser preparada coma descrito em Bei 1stein 8«I,533.
Convenientemente, os compostos de fórmula (XI> em que d
Ra representa um grupo mesilo ou tosilo podem ser preparados a partir do composto correspondente em que R^ é um grupo hidroxi, por meia de métodos de me-silação ou tosiiação conhecidos.
Os compostos de fórmula (XI) em que X representa O ou S e n representa 2 são qualquer delas comercialmente disponíveis, como par exemplo sSa aqueles em que epresenta cloro, bromo ou um grupo hidroxi e A* é fenilo. - 1
Uuando K representa NR" nos compostos de fórmula (III) ou <X>, um valor apropriado para Ra é ura grupo A1-NR1-CO-<CKU) z n— _Y_ em qae AI ol v ^ „ , .. . , „ 1 ? κ ϊ v e n são como definidos em relação a fórmula ÍIí, mas especialmente quando n representa 2. 0 grupo A^-NR"-C0-CCHo) -Y- pode ser convertido numa porção da fórmula (b> acima mencionada por métodos de redução convencionais, por exemplo pelo uso do complexa de redução 13
hidreto metálico como por exempla hidreto de litio e alumínio num solvente apropriado.? tal como tetrahidrofurano, a qualquer temperatura desde que se consiga uma velocidade conveniente de formação do produto desejado,? apropriadamente a uma temperatura elevada por exempla è. temperatura de refluxo do solvente, e onde apropriado numa atmosfera inerte»
Quando Ra representa um grupo ftl--NRl-CO-CCH7>n_1 -Y~, um valor apropriado para R'° é um grupo de fórmula X^-CQ-tCH^) ^-Y-onde Y e n são como definidos em relação à fórmula (I), mas de preferência n é 2, e X'"' representa um átomo halogártio, de preferência um átomo de cloro»
Um reagente apropriado para a conversão de um grupo X'~‘-NR* -00- C CH._,) j-Y- em A " ~NR ^ ~CQ- (CH?) ___, -Y- é um composto de fórmula (XIIA)
Al-NR1H (XIIA) em que A* e R* são como definidos em relação à fórmula (I).
As condições de reacçlo são condições convencionais apropriadas para os compostos reagentes, Assim um composto de fórmula (X), em que X representa o grupo A1 -NR1 -00-<CH?)^-Y~ acima mencionada pode ser preparado por reacção de um composto de fórmula (IVA>i
X3-CO-(CH2)n-l-Y
CHO (IVA)
em que A*-, X~, Y e n sso como acima definidos, com um composto da fórmula (XIIA) acima mencionada. 19
De preferência.;, α grupo -CHG do composto de fórmula (IVA) está na forma .protegida. Sendo a formação e remoção do grupo -CHG protegido, efectuada por reagentes e processos convencionais. A reacção entre os compostos de fórmulas (IVA) e (XIIA) pode ser efectuada num solvente inerte, tal como hsnzeno, a qualquer temperatura desde que se consiga uma velocidade conveniente de formação do produto desejado, apropriadamente a uma temperatura elevada por exemplo à temperatura de refluxo do solvente.
Um composto de fórmula (IVA) pode ser preparado por halogenação de um composto de fórmula (IVEOs H02C-(CH2)
\ (IVB) em que ΑΛ, Y e n são como acima definidos, mas n é de preferência
O n A processos de um haleto de halogenação de (IVB) pode ser efectuada usando halogenação convencionais, por exemplo peles uso de tionilo num solvente inerte tal como benzeno.
Na halogenação de (IVB) o grupo -CHO é em geral transformado num grupo dihalomefilo. Por outro lado isto foi uma forma da protecção apropriada do grupo -CHO como preferido na reacção entre o composto de fórmula (IVA) com o composto de fórmula (XIIA). 0 grupo -CHG é apropriadamente regenerado por hidrólise com uma base fraca apropriadamente por tratamento com uma solução
aquosa de uma amina, por exemplo hexamina, a uma temperatura elevada5 convenientemente a temperatura de refluxo do solvente»
Um composto de fórmula (VIII) em que R~’ representa hidrogénio e R" representa um átomo halogénio, pode ser preparado por reacção de um composto de fórmula CXIVls
CH2OH (XIV) 1 2 em que Α,Α,,Χ,Ϋεη são como definidos em relação à fórmula (I), com um agente de halogsnação.
Agentes- halogenantes apropriados são agentes halogenan— tes convencionais;, por exemplo quando R/ representa u.m átomo de cloro, um agente de halogenação apropriado é o cloreto de tioni-lo.
As condições da reacção entre o composto de fórmula (XIV) ε o agente halogenante dependerão claro está em larga medida da natureza do agente de halogenação particular escolhido,, mas as condiçSes são ©m geral as condições convencionais apropriadas para o agente halogenante particular usado, por exemplo condições apropriadas quando o agente halogenante é o cloreto de tionilo envolvem o uso de cloreto de metileno ou clorofórmio como solvente e a temperatura baixa até à ambiente, por exemplo uma temperatura de reacção entre Θ e 3Θ°0*
Um composto de fórmula (XIV) pode ser preparado por reacção de um composto de fórmula (XV)s 21 -
(XV) 2 3 em que A e Fi*" são como definidos em relação à fórmula (III) 5 com um reagente apropriado capaz de converter uma porção Râ numa porção da fórmula (b) acima definida. A natureza da porção Ra, a natureza do reagente apropriado e as condições de reacção apropriadas para a reacção entre o composto de fórmula (XV) e o reagente apropriado slo como acima descritas para a reacção entre um composto de fórmula < X11> ε o reagente apropriado.
Onde necessário um composto de fórmula (XV) pode ser preparado a partir de um compostcs de fórmula (VII) acima defini- h ^ da, por conversão de uma porção R numa porçio R1- , usando métodos antes descritos. A conversão acima mencionada de um composto de fórmula (I) noutra composto de fórmula (I) inclui as conversões seguintes s ía> redução de um composto de fórmula (I) em que R2 a R3 em conjunto representam uma ligação, a um composto de fórmula (I) em n *7f que R4, e R-' representa cada um o hidrogénio? (b) conversão de um grupo R1 noutro grupo R1; e
(c) conversão de um composto de fórmula (I) em qu.e R‘“' representa hidrogénio noutro composto de fórmula (I) em que RJ representa um grupo alquilo, aralquilo ou arilo. A conversão de um composto de fórmula (I) noutro composto de fórmula (I) pode ser efectuada com o uso de um processo convencional apropriada.
Um método de redução apropriado para a conversão acima mencionada (a> inclui a redução catalítica ou o uso de um sistema de redução metal/solvente.
Catalisadores apropriadaos para uso na redução catalítica são os catalisadores de paládio sobre carbono, de preferencia um catalisador de 10% de paládio sobre carvão? sendo a redução efectuada num solvente, por exemplo dioxano, apropriadamente à temperatura ambiente.
Os sistemas de redução metal/solvente apropriados incluem magnésio em metanol. A redução acima mencionada de um composto de fórmula rj “v (III) em que RA e R'"! em conjunto representam uma ligação a um . o composto de fórmula C1II) em que R·1" e R*“ cada um representa, hidrogénio, pode ser efectuada sob condições análogas às acima referidas na conversão (a) do composto de fórmula CI>.
Na conversão acima mencionada (b), as conversões a λ apropriadas tíe um grupo R-1 noutro grupo R1 incluem a conversão de 1 1 um grupo R o qual representa hidrogénio num grupo R que representa um grupo scilo» A conversão de um composto de fórmula (!) em que representa hidrogénio noutra composto de fórmula íl) em que R* que representa um grupo acilo pode ser efectuada usando qualquer processo de acilação convencional apropriado, tal como por tratamento de um composto apropriadamente protegido de fórmula <I) com um agente de acilação. Por exemplo o anidrido acético pode ser usado para pre arar o composto de fórmula (X) em que R* é acetil.
Na conversão acima mencionada (c>, um composto de «tr fórmula (I) em que R° representa hidrogénio pode ser convertido num composto de fórmula Cl) em que RJ representa um grupo alquilo, aralquilo ou arilo por reacção de um composto apropriado de fórmula (I) com um composto de fórmula (XVI>5 R°3 - X2 (XVI) TSst o em que R" ' representa um grupo alquilo, aralquilo ou arilo e X" representa um átomo halogénio, tal como um átomo de cloro. A reacção entre o composto apropriado de fórmula (I) e o composto de fórmula. ÍXyi) pode ser efectuada em qualquer solvente apropriado, tal como i,2-dimetoxieiano, a qualquer temperatura que forneça uma velocidade conveniente de formação do produto desejado, apropriadamente ã temperatura ambiente, e de preferência na presença de uma base tal como uma base de metal alcalino, por exemplo amida de potássio em amónia liquida.
Será apreciado que nas conversões acima mencionadas (a), (b) e (c) qualquer grupo reactivo no composto de fórmula (I) pode ser protegido onde necessário, de acordo com a prática química convencional. 24 -
Onde apropriado as formas isoméricas dos compostos de •fórmula ÍI> e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados como isómeros individuais usando processos químicos convencionais.
Os compostos de fórmula (III), (VIII) e (XIV) acredita-~se serem novos compostos e como tal formam um aspecto adicional deste invento.
Os compostos de fórmula (XII), (XIII}, (XV) e (XVI) são compostos conhecidos comercialmente disponíveis ou eles podem ser preparados de acordo com métodos análogos aos usados para preparar compostos conhecidos.
Como acima mencionado os compostos do invento são indicados coma tenda propriedades terapêuticas úteiss 0 presente invento fornece por consequência um composto de fórmula (I), cu uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, para uso como uma substancia terapêutica activa.
Assim o presente invento fornece um composto de fórmula ÍI), ou uma sua forma tautomérica e/ou. um seu sal 'farmaceuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de e/ou profilaxia de hiperglicémia.
Num aspecto adicional o presente invento também fornece um composto de fórmula (I), ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmaceu— ticamente aceitável, para uso no tratamento de e/ou profilaxia de hiperlipidémia»
Como acima indicada a pesente inventa também fornece um composto de fórmula (I>« ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmacêutica-mente aceitável para uso no tratamento de hipertensão, doença cardiovascular e certas desordens alimentares.
Um composto de fórmula (I), ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e/αυ um seu solvato farmaceuticamente aceitável, pode ser admnistrado per se ou, de preferencia, na forma de uma composição farmacêutica compreendendo também um suporte farmaceuticamente aceitável.
Por consequência, o presente invento também fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula geral (I), ou uma sua forma tautomérica, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, e um seu suporte farmaceuticamente aceitável.
Conforme aqui usado o termo “farmaceuticamente aceitável" engloba compostos, composições e ingredientes quer para uso humano quer para uso veterinários por exempla o termo “sal farmaceuticamente aceitável" engloba um sal veterinariamente aceitável.
As composições podem, se o desejarmos, estar na forma de uma embalagem acompanhada por instruções escritas ou impressas para o seu uso»
Normalmente as composições farmacêuticas do presente invento serão adaptadas para admnistração oral, embora se possam também prever composições para admnistração por outras vias, tal como por injseção e absorção percutsnea.
Composições particular-mente apropriadas para uso oral são as formas- de dosagem unitária tal como pastilhas e cápsulas» Outras formas fixas de dosagem unitária, tal como pás apresentados em sáquias, podem também ser util izadas»
De acorda com a prática farmacêutica convencional o suporte pode compreender um diluente» agente de enchimento, desintegrante, agente molhante, lubrific-ante, corante, fragrante ou outro adjuvante convencional.
Suportes típicos incluem, por exemplo, celulose micro-cristalina, amido, amido glicolato de sódio, polivinilpirrolidio-na, polivinilpolipirrolidiona, estearato de magnésio, laurii sulfato de sódio ou sacarose»
Mais apropriadamente a composição será formulada, na. forma de dosagem unitária» Tal dosagem unitária conterá em geral uma. quantidade do ingrediente ac ti να na gama de 0,1 a 1'3βθ mg, mais. usual mente de 0,1 a 5Φ© mg, e mais em especila de 0,1 a 250 mg« 0 presente invento fornece ainda um método para o tratamento e/ou. profilaxia da hiperglicémia num mamífero humano ou não humano o qual compreende a admnistração de uma quantidade efectiva não tóxica, de um composto de fórmula geral CD, ou uma sua forma tautomérica ε/ou um seu sal farmacsuticamente aceitável e/ou um seu salva to farmaceuticamente aceitável, « um seu supor-te farmaceuticamente aceitável a um mamifero humano ou não humano com sua necessidade. 0 presente invento fornece ainda um método para o alimentares num mamifero tratamento de hiperlipidémia e/ou hipertensão e/ou doença cardiovascular e/ou certas doenças 27 humano ou não humano o qual compreende a atímnistração de uma quantidade efectiva nSo tóxica, de um composto de fórmula geral (I), ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmaceutiea~ mente aceitável e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, a um mamifero humano ou não humano com sua necessidade.
Convenientemente, o ingrediente activo pode ser adónis-trado na forma de uma composição farmace*_ttica acima definida, e isto forma um aspecto particular do presente invento.
No tratamento e/ou profilaxia da hiperglicémia em seres humanos, e/ou o tratamento e/ou profilaxia da hiperglicémia em seres humanos, o composto de fórmula geral (I), ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, pode ser tomado em doses-, tal como as acima descritas, uma a seis vezes por dia numa maneira tal que a dose diária total para um adulto com 70 kg de peso estará*, em geral na gama de 0,1 a 60®€> mg, e mais apropriadamente cerca de i a 1500mg.
No tratamento e/ou profilaxia da hiperglicémia em mamíferas não humanos, em especial cães, α ingrediente activo pode ser admnistrado pela boca, em geral uma ou duas vezes por dia e numa quantidade na gama de cerca de Θ,Θ25 mg/kg a 25 mg/kg, por exemplo 0,1 mg/kg a 20 mg/kg. Regimes de dosagens análogas são próprios para α tratamento e/ou profilaxia de hiperlipidémia em mamíferos não humanos.
Os regimes de dosagem para α tratamento de hipertensão, doenças cardiovasculares e desordens alimentares serão em geral as acima mencionadas em relação à hiperglicémia. 2'd
Num aspecto adicional o presente invento fornece o uso de um composto de fórmula geral (I), ou uma sua forma tautomérica e/ciu um seu sal farmacsuticamente aceitável e/ou u.m seu solva to farmaceuticamente aceitável, para o fshrxco de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia da hiperglicémia. 0 presente invento também fornece o uso de um composto de fórmula geral (I1? ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia da hiperlipidémia, hipertensão* doença cardiovascular ou certas desordens alimentares.
Os Processos e Exemplos seguintes ilustram o invento mas não o limitam de nenhuma, maneira» PROCESSO 1 4--C2—PenoxietoxiIbenzaldeido '/ \λ
V V
CHO
Dissolvemos 4-hidroxibenzaldeido <7*4 g) em dimetilfor-mamida seca i2Θ& ml) e juntamos em porções hidreto de sódio <2,42 gp b&7. de dispersão em óleo)» Após agitação sob azoto durante uma hora à temperatura ambiente, juntamos uma solução de $~bramofene~ tol (12,16 g) em dimetilformamida seca (50 ml) e a mistura
ν' reagente fai aquecida durante a noite a 80°C» A mistura foi arrefecida e evaporamos o excesso de solvente» Juntamos o residuo a solução de hidróxido de sódio a 10% e extraímos com acetato de etilo (3x200 ml>„ O conjunto dos extractos orgânicos foi lavado com solução de hidróxido de sódio a 1Θ% í2ΘΘ ml>, água <2x200 ml), água salgada (2x200 ml), secos ÍPlgSO^), filtrados e evaporados à secura para obtermos o produto em titula» 1H Hm B (CDC1 -) 4,35 í 4H, s); 6,9 - 7,4 <7H, complexo)? 8,9 <2H, d)§ 1Φ,0 .(1H, s)»
Processo 2 4—E (M—Het i 1 —M~fenil amino > carboni 1 stetoxi 3 benza í.d eido
CHO CH, Ph
íi) Juntamos cloreto de tionilo <36,7 g, 22,5 ml) gota a gota a uma suspensão agitada arrefecida por gelo de 4-carboximeto-x i ben s a1de ido (9,00 g) em bsnzsno seco (1ΘΘ ml) contendo piridina (2,5 ml)» A mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 2 horas, e a seguir arrefecida e o solvente evaporado» 0 residuo contendo cloreto de 4—Cdiclorometil)fe-noxiacet.il foi usado na etapa seguinte do processo sem purificação adicional» \ íii) Juntamos N-metilanilina <5,44 g, 5,5 ml> em benzeno seca gota a gota a uma suspensão agitada do cloreto ácido (paete (i) acima) em benzeno (íΘΘ ml)» A mistura resultante foi aquecida a reflusco durante 16 horas, e a seguir arrefecida e o solvente evaporado» 0 resíduo foi dissolvido em Ν,Ν-dimeti Iformamida (Í2& ml) a 60°C, e juntamos uma solução de heaamina (8,4 g) em água < i€*€s ml)» A mistura foi aquecida a refluKO e vigorosamente agitada durante- 1 hora, arrefecida e diluída com água (i 1), acidificada com ácido clorídrico diluído e esctraida com acetato de etilo <3κ3€*θ ml)» 0 conjunto das soluções organicas foi lavado com água <4sc1 1) e água salgada <1 1), seco CHgSO^) e evaporado. A goma
resultante foi cromatografada sobre silica gel com 1% de metanol em diclorometano para obtermos o composto em titulo, pf 97-1ΘΘ < C 1 H NMR (CDC-1
Processo
CH 3
/VCJ2°E
Juntamos gota a gota uma solução de 4-CN-meiil-N-feni1-amino)carbonilmetoKÍ3ben?aideido (8,25 g) em tetrahidrofurano seco Í300 ml) a uma papa ds hidrato de alumínio e litio arrefecida por gelo (5.,90 g> em tetrahidrofurano seco (1Θ0 ml) sob uma atmosfera de azoto» A mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 9 horas s a seguir arrefecida em gelo e cuidadosamente arrefecida por adição de água <6 ml), solução de hidróxido de sódio (10% p/v, 6 ml) e água (18 ml)« Após ter sido refluxada durante mais 3ô minutos, a mistura foi filtrada através de um obturador Soxhlet e o residuo foi extraído com tetrahidrofurano refluxants durante 3 horas» 0 solvente foi evaporado e o residuo foi cromatografado sobre silica gel com 1,5¾. de metanol em diclorometano como solvente para obtermos o composto em titulo na forma de um óleo» ÍH NMR (CDCI„) -"TI""— .^{ 1,80 (1H, s permuta com D?0); 3,10 (3H,s)p 3,75 C2H,t>;| 4,15 (2H,t); 4,60 <2H,s>? e 6,70 - 7,40 C9H, complexo),
Processo 4 4-~C2-~( N-He til —N- f en i 1 ami no) etox i 3 ben z aIdeido
ngitamos uma mistura de álcool 4-112-(N-metil-N-fenil- amino)etoxi3benzilico (3,36 g) manganésio (11,3 g)
diclorometano (150 ml) à temperatura ambiente durante a noite» A mistura foi filtrada através de um obturador Boxhlet e o resíduo foi extraído com diclometano refluxante durante 2,5 horas» 0 solvente foi evaporado para obtermos o composto em titulo, na forma de um óleo, o qual foi usado sem purificação adicional» 1H NMR (CDC1-) / »< / H, c om ρ 1 e- 3,1® \3H,3)¾ 3,8® <2H,t>j 4,^/ h,,7® ko>5 7,90 (2H, d)s e 1®,®@ (lH,s). EXEMPLQ 1 5--14- (2-Fsnox i e to x i) ben z í 1 i deno j ~2*4-tiazolidinod lona
durante <14,2 g> l-ervemos sob refluxo num aparelho Dean and Stark.,, horas, uma solução de 4-E(2-fenoxietoxi]bensaldeido e 2,4-tiazolidinodiona <7,9 g) em tolueno <4®@ ml) contendo uma quantidade cataiitica de acetato de piperidinio durante 2 horas» A mistura foi arrefecida e o sólido filtrado foi seco para obtermos o composto em titulo ípf 223°C>» NMR 8 (DMSO-d,) 4535 (4H, si; 6,9 permuta com Dn0)« 75 CÍ0H,, complexo) í Í2,ô 1 ί Η 3 s amplo.. EXEMPLO 2 5-E4~(2-Feno;íietOÍ<i) bensil 3-2„ 4-tíazol idinodiona
Reduzimos lidenediona (4 g) presença de 10% de ambiente s pressão nio» A solução foi tampão filtrante f O-[4-í2-fenox ietoxi)ben zi1i deno 3-2 , 4--1 iaso-bíTí 1,4-diaxano (2©© ml) sob hidrogénio na paládio sobre carvão (S q) â temperatura atmosférica até acabar o consumo da hidroge-filtrada através de terra de diatomáceas, o oi lavado exaustivamente com diosano e o conjunto dos filtrados foi evaporada è secura sob vácuo» 0 composto em titulo foi obtido após cristalisação a partir de metanol ípf 133°C>, XH NMR 8 (ΡΜηΠ-π } ----:--è~ 3,0-3,4 <2H, complexo); 4,3 <4H, s); 4,85 C1H, complexo); é.,9- -7,35 Í9H, complexo); 12 „ Θ CíH, s amplo, permuta com D->0) »
EXEMPLO 3 .iazolidi- 5- C 4-il2- CM-Meti I-N-f eni 1 amino) etoxi j benzi I ideno) nodian-a
Aquecemos sob refluxo em tolueno C25Θ ml) num aparelho Dean and Stark, durante 3,5 horass uma mistura de 4—C2-ÍW-metil--N—fenilamino)etDxi3benzaldeido (2,99 g>, 2,4-tiazo-lidinediona ( í ,5@ g), piperidina \ § ,18 ml) e ácido benzéico» A mistura foi arrefecida e o sólido resultante foi filtrado, lavado com tolueno frio e seco sob vácuo para obtermos o composto em titulo, pf iól~íó3°C= H NMR (CDCl„;DMSO-d. . 1s i > --------- 3,05 (3H, s)p 3,72 (2H, ΐ)ρ 4,2Φ C2H, complexo)p e 12,40 <1H, br s, permuta com T n 5 -.0) « 5® 7,80 (i 0H,
EXEMPLO 4 (4— ίΐ 2— (M—Me t i 1 — M— f en i 1 am i η o) s to x i j ben :·: i 1 —5,4—ti -a z o i i d i n od i on a
Suspendemos 5-C4-112-CM-meti1-N-fenilamino)st lideno>-2,4-tiazoIidí.nodiona <3,2 q) em dioxano C hidrogenamas sobre lê% de paládio sobre carvão (3,4 okí ) benzi-500 ml) e durai i te 7,25 horas à temperatura ambiente e pres- atmosférica» Juntamos uma porção adicionai nuou durante mais-através de terra de
de catai zsaoor ^ ,4 o}, e a redução conti 48 horas. A mistura reagente foi filtrada diatomãceas a o solvente foi evaporado» A goma resultante foi cromatografada sobre silica g metanol em diclorometano para obtermos o composto forma de uma. espuma de baixo ponto de fusão. com VI de titulo na 1H NMR (CDC1-,) • * 3,00 (3H, s)s 3, b'5 Í1H, dd)5 3,37 C1H, rid >; 3,7β (2H, t); 4,15 <2H, tΪ s 4,47 (1H, dd), 6,85 - 7,4€i C9H, complexo); e 9,ΘΘ UH, br s. permuta com D^O > .
' <w*ó: EXEMPLO 5
Ba I de sódio da 5— (4— C 2— < N—met i 1 —N~ f en i 1 ami η o) e t o i 3 hen z i 1) —2 H 4--tiasolidinodiana de dispsrscío em ó 1 eo í po r gelo de 5~ (4- C 2-< N~ li i dínodiona <2 ,39 q } em an te 5 minutos a Θ °C e .do com éter die tilico seca e seco sob vácuo a 4Θ°0 = 0 composto era titulo escureceu a 27@oq? e deccoipSe-se acima de 29®0C» 1H MMR (DMSQ-d,) 96 Í3H, s)| 3,31 uh5 ò. ;. Sb ~ / ; 45 ( 9H } corap
DEMQNSTRftcaO Dft EFICÁCIA DOS COMPOSTOS
Teste de Tolerância da Slicoss Oral era Ratinhos Obesos.
Ratinhos obesos Cob/ob) C5/bl/é foram alimentados com uma dieta oxòide em pò» Após pelo menos uma semana, os ratinhos continuaram com a dieta, oxóide em pó ou foram alimentados com a dieta oxóide em pó contendo o composto de teste» Após S dias com a dieta suplementada todos, os ratinhos jejuaram, durante 5 horas antes de receberem uma carga oral de glicose (3 g/kq>„ Retiramos 135 amostras de sangue para análise da glicose com o composto de nunutus após a admn xs-traç-So ga glicose e us resultados aparei-em em baixo na forma da percentagem de redução da área sob a curva de glicose no sangue onde os grupos tratados 37 teste são comparados com os grupos de controlo. Usamos 7 ratinhas em cada tratamento» NXVEL DE DIETA Cp.mol kg ^ de DIETA)_ EXEMPLO NO?
% DE REDUÇÃO DA ÁREA SOB A CURVA DE GL í CQgE NO SANGUE 2 3ΘΘ 19 5 3ΘΘ 48 ‘T oi c o 1 QÇjla Não se indicaram quaisquer efeitos- toKicológicos para qualquer dos compostos do inventa em qualquer dos testes acima mencionados»
Claims (5)
- REIVINDICAC8ESϋ fórmula íl); Processo para a preparação de uffi composto de A - X~(CH2)- YR
- 2 CH — 0 NH 0 (I) ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e/ου. um seu solva to farmaceuticamente aceitável, em quês A*- representa um grupo arilo substituído ou nSo substituído? A"" representa um anel benzeno tendo no total até cinco substituiu, tes? — 1 — 1 X representa 0, S ou. Nk em que K representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo acilo, um grupo aralquiio, em que a metade arilo pode ser substituída ou não substituída, ou um grupo arilo substituído ou não substituído? Y representa 0 ou S; O R"“ representa hidrogénio? R’"' representa hidrogénio ou um grupo alquilo, aralquilo ou arilo O T ou. R- em conjunto com R'"1 representa, uma ligação? e n representa hidrogénio na gama de 2 a 6, caracterizado por compreender? <i) reacçlo de um composto de fórmula (III)X
- 3 R ο -όΛ Ν —R I * (III) em que R% R‘“ e A' s-ão como definidos em relação á fórmula í x), *y R é hidrogénio ou um grupo de protecção do azoto e R ' é uma porção convertivel numa porção da fórmula íb)s <b> em que· A , X 3 Y e n são como definidos em relação á fórmula í I >,, na Reivindicação í* com um reagente apropriado capaz de converter Ra na. referida porção (h>? ou <ii) reacção de um composto de fórmula (VIII)s H A1- X -(CH 2 n / c-R \ (VIII) em que A1,, X? Y e ÍI)? Rô é hidrogénio s n são como definidos em relação à fórmula R/ representa um grupo ακο.,- com um compos to de fórmula <IX> (IX) R ο-R 8 3¾ em que R representa hidrogénio ou um grupo FT , como definido em relação à fórmula (VI), e é como definido em relação è fórmula g fa (III), desde que R represente só o hidrogénio quando R em “7 conjunto com R' no composto CVIII) representa um grLipo oxo e desde que R represente só o grupo R‘~ e R“ represente só um L· *7 grupo de protseção quando R representa hidrogénio e R' representa um átomo halogénio? e a seguir se necessário realização de uma ou mais das etapas opcionais seguintess (i) conversão de um composto de fórmula (I) noutro composto d© fórmula (1)? <ii> remoção rie qualquer grupo de protecção? (iii) preparação de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula Cl), e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável. 2ã - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracte- 1 rizado por se preparar um composto em que A representa fenil ou naftil opcionalmente substituído com até cinco grupos selecciona-dos entre halogénio, alquilo, fenilo, alcoKi, haloalquilo, hidroxi, afliinoj nitro, carboxi, alcoxicarboniio, alcoxicarbonil-alquilo, alquilearboniloxi ou alquilcarbonilo. 41 A Φ31 ~ Processo de acordo com a Reivindicação 1 ou a Reivindicação 2, caracterizado por se preparar um composto em que A* representa um grupo íenilo» 41 - Pí Processo de acordo com qualquer uma das Reivindi cações 1 a 3, caracterizado por se preparar um composto em que R representa hidrogénio e R'"‘ representa um grupo alquila. 2 51 ~ Processo de acordo com qualquer uma das Reivindi- n cações 1 a 3, caracterizado por se preparar um composta em que R e R‘" representam cada um independentemente hidrogénio. óâ - processo de acordo com qualquer uma das Reivindi-cações 1 a 5, caracterizado por se preparar um composto em que P?~ representa uma porção de fórmula ía)s
- 4 5 em que R e R cada um independentemente representa hidrogénio, halogénio, alquilo ou alcoxi substituído ou não substituído. -i7ã - Processo de acordo com a Reivindicação ó, carscts- 4 5 rizado por se preparar um composto em que R e R representam cada um independentemente hidrogénio, halogénio, alquilo ou alcoxi. Bi - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 7, caracterizado por se preparar um composto em que X é Θ e Y é Φ. 429ã - Processo de acorda com a Reivindicação 15 ca.ra.cte~ rizado por se preparar qm composto de f orifiul iS C i. J ) ”(II) ou uma. sua forma tautomérica e/ou um seu. sal farmaceuticamente aceitável, e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, em R" e n são como definidos em relação à fórmula 4 que A15 X5 Ys R2. <I) na Reivindicação i, em que R 5 e R representam cada um independentemente hidrogénio, halogénio., alquilo ou alcoxi substituído ou nSo substituído, l€>a - Processo ds acordo com a Reivindicações 1, caracterizado por se preparar?
- 5~E4~(2'-fencxietoxi) benziIideno3-2?4~tiazoIidinQdÍQna? ou 5—E4~(2-fenoxietaxi)benzil3“2?4-tiazolidinodÍQna5 ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, llâ - Processo para a preparação de uma composição caracterizado por se misturar de a 1ΘΦΘ mg de um composto de fórmula geral <I>5 como preparado e definido na Reivindicação 1, ou uma sua forma tautomérica. ou um seu sal farmaceuticamente COifi aceitável., ou um seu salvata f a raac eu ticaraen te aceitável 5 suporte farmaceuticamente aceitável» Lisboa, 23 de Aqosto de 1989J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA victor CORDON, 10-A 3.8 1200 LISBOA
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19901207 |
|
| FC3A | Refusal |
Effective date: 19960515 |