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PT95780A - Processo para a preparacao de novos derivados de ureia, amidas e aminas substituidos por arilo com actividade inibidora da enzima acilitransferase de acil-coenzima a:colesterol (acat) - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados de ureia, amidas e aminas substituidos por arilo com actividade inibidora da enzima acilitransferase de acil-coenzima a:colesterol (acat) Download PDF

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Publication number
PT95780A
PT95780A PT95780A PT9578090A PT95780A PT 95780 A PT95780 A PT 95780A PT 95780 A PT95780 A PT 95780A PT 9578090 A PT9578090 A PT 9578090A PT 95780 A PT95780 A PT 95780A
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
phenyl
amino
bis
methylethyl
phenylethyl
Prior art date
Application number
PT95780A
Other languages
English (en)
Inventor
Patrick Michael O'brien
Drago Robert Sliskovic
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
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Description

Descrição referente à patente de invenção de WARNER-LAMBERT COMPANY, nor te-americana, industrial e comercial, estabelecida em 201 Tabor Road,Morris Plains, New Jersey 07950, Estados Uni dos da América, (inventores: Patrick Michael 0'Brien e Drago Robert Slisko vic, residentes nos E.U.A.), para: “PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE UREIA. AMIDAS E AMINAS SUBSTITUÍDOS POR ARILO. COM ACTI-VIPAPE INIBIDORA DA ENZIMA ACILTRANS-FERASE DE ACIL-COENZIMA A:COLESTEROL (ACAT)".
DESCRIÇÃO
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a com postos químicos que possuem actividade farmacológica, às com posições farmacêuticas que incorporam esses compostos e a um método farmacêutico de tratamento. Mais particularmente a presente invenção refere-se a alguns compostos novos que ini bem a enzima acilcoenzima A: aciltransferase do colesterol (ACAT),às composições farmacêuticas que incorporam esses com postos e a um método para o tratamento da hipercolesterole-mia e da aterosclerose.
Nos anos mais recentes tem-se prestado bastante atenção à função desempenhada pelos elevados níveis de colesterol no plasma sanguíneo relativamente aos
CR l
estados patológicos nos seres humanos. Os depósitos de colesterol no sistema vascular têm sido considerados como causas de uma diversidade de estados patológicos incluindo as doenças das coronárias.
Inicialmente os estudos deste problema foram orientados no sentido de se descobrir agentes te rapêuticos que pudessem ser eficazes para diminuir os níveis totais de colesterol do soro. Sabe-se agora que o colesterol é transportado no sangue na forma de partículas complexas constituídas por um núcleo de esteres coleste-rílicos mais triglicéridos e por uma parte exterior constituída essencialmente por fosfolípidos e ainda por uma variedade de tipos de proteínas que são reconhecidas por re-ceptores específicos. Por exemplo, o colesterol é transportado para os locais de depósito nos vasos sanguíneos na forma de colesterol lipoproteico de baixa densidade (LBD) e é removido desses locais de depósito sob a forma de colesterol lipoproteico de alta densidade (colesterol LAD).
Acompanhando estas descobertas, a pesquisa de agentes terapêuticos que controlassem o colesterol de soro orientou-se no sentido de descobrir compostos que possuíssem uma acção mais selectiva; isto é, agentes que fossem eficazes para elevar os níveis de colesterol LAD no soro sanguíneo e/ou de diminuir os níveis de colesterol LBD. Embora esses agentes sejam eficazes para moderar os níveis de colesterol do soro, possuem fraco ou nenhum efeito sobre o controlo da absorção inicial do colesterol dietético no sangue através da parede do intestino.
Nas células das mucosas do intestino, o colesterol dietético é absorvido sob a forma de colesterol livre o qual deve ser esterificado pela acção da enzima acil-CoA: aciltransferase do colesterol (ACAT) antes de poder ser envolvido pelas micropartículas de quilo que são depois libertadas na corrente sanguínea. Deste modo, os agen tes terapêuticos que inibem eficazmente a acção da ACAT evitam a absorção intestinal do colesterol dietético para a cor rente sanguínea ou a reabsorção do colesterol que tenha si- 2 do préviamente libertado no intestino através da própria ac-ção reguladora do corpo.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona uma classe de compostos que possuem actividade inibidora da acil -CoA: aciltransferase do colesterol (ACAT) e seus interme diários úteis para a preparação desses compostos, possuindo a estrutura seguinte:
Ar W I /
YNH(CH2)m-CH-(CH2)nN
Z em que cada um dos símbolos m e n representam 0 ou 1; em que Ar representa (a) fenilo insubstituido ou substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados entre grupos alquilo possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono e os quais podem ser de cadeia linear ou ramificada, grupos alcoxi possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono e os quais podem ser de cadeia linear ou ramificada; fenoxi, hidroxi, fluor, cloro,bromo, nitro, trifluorometilo, -COOH, -COO-alquilo em que o radical alquilo possui entre 1 e 4 átomos de carbono, -NR^R2 em que os radicais R^ e R2 representam in dependentemente hidrogénio ou um grupo alquilo possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono; (b) um grupo 1- ou 2-naftilo o qual é insubstituido ou substituído com grupos alquilo possuindo entre 1 a 6 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, grupos alcoxi possuindo entre 1 a 6 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada,hidroxi, fluor, cloro, bromo, nitro, trifluorometilo -COOH, 3 r. -COO-alquilo em que o radical alquilo possui entre 1 e 4 átomos de carbono, -NR1R2 em que os radicais R^ e R2 possuem as sig nificações definidas antes, ou (c) um anel monociclíco pentagonal ou hexagonal ou um heterociclo bicíclico fundido contendo pelo menos entre 1 e 4 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre pelo menos num lado do anel; em que Y e Z são seleccionados independentemente entre; (a) hidrogénio;
(b) X
II
Ar'NHC-; (c) 0
II R-C-; (d) R-CH2; e r3
em que o radical R3 representa um grupo alquilo de ca deia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono ou representa um grupo alcoxi de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono; em que X representa o átomo de oxigénio ou de enxofre; em que Ar' é seleccionado entre; (a) fenilo insubstituido ou substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados entre grupos alquilo 4
possuindo entre 1 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, grupos alcoxi possuindo entre 1 a 6 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada; fenoxi, hidroxi, fluor, cloro, bromo, nitro, trifluorometilo, -COOH, -COO-alquilo em que o radical alquilo possui entre 1 e 4 átomos de carbono, -NR1R2 em que R1 e R2 representam independentemente o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo possuindo entre l e 4 átomos de carbono; e (b) um grupo 1- ou 2-naftilo insubstituido ou substituído com grupos alquilo possuindo entre 1 a 6 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, grupos alcoxi possuindo entre 1 a 6 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada,hidroxi, fluor, cloro, bromo, nitro, trifluorometilo -COOH, -COO-alquilo em que o radical alquilo possui entre 1 e 4 átomos de carbono,
J -NR1R2 em que os radicais R-^ e R2 possuem as sig nificações definidas antes; em que o radical R é selecionado entre: (a) hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 20 átomos de carbono e os quais são saturados ou contêm entre 1 e 3 ligações duplas; (b) um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 20 átomos de carbono em que o átomo de carbono terminal é substituído por cloro, fluor, bromo; grupos alcoxi inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono; grupos tio-alcoxi de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono; 5 um grupo -COOR4 em que o radical R4 representa hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono; um grupo -NR5R6 em que os radicais R5 e R6 repre sentam independentemente o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono em que o referido grupo alquilo é insubstituido ou substituído por grupos hidroxi, ou em que o grupo -NR5R6 considerado no seu conjunto forma um grupo heterociclico monocí clico seleccionado entre pirrolidino,piperidino, piperazino ou piperazino substituído na posição 4 por um grupo alquilo inferior possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono ou por um grupo -COOR4 em que o radical R4 possui as significações an-teriormente definidas; e (c) um anel monocíclico pentagonal ou hexagonal ou um heterociclico bicíclico fundido possuindo pelo menos entre 1 e 4 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre pelo menos num lado do anel; (d) o grupo -(CH^t-C-ÍCH^p-Rg R8 em que t representa um inteiro compreendido entre 0 e 4; p representa um inteiro compreendido entre 0 e 4 com a condição de a soma de t e p não ser superior a 5; os radicais Ry e Rg são seleccionados independen temente entre átomos de hidrogénio ou grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono,ou no caso de o radical representar o átomo de hidrogénio, o 6 radical Rg pode ser seleccionado entre os grupos definidos para o radical Rg; e o radical Rg representa um grupo fenilo ou um grupo fenilo substituido por 1 a 3 substituintes seleccionados entre grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono; grupos alcoxi de cadeia linear ou ramificada pos suindo entre 1 e 6 átomos de carbono, grupos tio-alcoxi de cedeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, fenoxi, hi-droxi, fluor, cloro, bromo,nitro,trifluoro-metilo -COOH, COO-alquilo em que o radical alquilo possui entre 1 e 4 átomos de carbono, ou -NR^Rg em que os radicais R5 e Rg possuem as significações anteriormente definidas; (e) fenilo ou fenilo substituido por 1 a 3 substituintes seleccionados entre grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono,grupos alcoxi de cadeia linear ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, grupos tio-alcoxi de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, fenoxi, hidroxi, fluor, cloro, bromo, nitro, trifluorometilo -COOH, COO-alquilo em que o radical alquilo possui entre l e 4 átomos de carbono, ou -NRgRg em que os radicais R5 e Rg possuem as significações anteriormente definidas; e (f) um grupo 1- ou 2-naftilo ou 1- ou 2-naftilo subs tituido por 1 a 3 substituintes seleccionados entre grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono,gru pos alcoxi de cadeia linear ou ramificada possu- 7
•ÍlÍ*·
indo entre 1 e 6 átomos de carbono, hidroxi, cio ro, fluor, bromo, nitro, trifluorometilo, -COOH, COO-alquilo em que o radical alquilo possui en-tre 1 e 4 átomos de carbono, ou -NRgRg em que os radicais R5 e Rg possuem as significações anteriormente definidas; em que o radical W é seleccionado entre: (a) hidrogénio; (b) hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 20 átomos de carbono e os quais são saturados ou contêm entre 1 e 3 liga ções duplas; (c) hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 20 átomos de carbono em que o átomo de carbono terminal é substituído por cloro, fluor, bromo, grupos alcoxi inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono; grupos tio-alcoxi de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono; ou um grupo -C00R4 em que o radical R4 possui as si gnificações anteriormente definidas; um grupo -NR5R6 em que os radicais R5 e R6 possuem as significações anteriormente definidas; (d) o grupo ?7 -(CH2)t-Ç-(CH2)p-R9 R8 em que os símbolos t, p, R7, Rg e Rg possuem as significações anteriormente definidas; (e) fenilo ou fenilo substituído por 1 a 3 substitu-intes seleccionados entre grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 8 átomos de carbono,grupos alcoxi de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono,grupos tio-alcoxi de cadeia linear ou ra mifiçada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono fenoxi, hidroxi, S03H, fluor, cloro, bromo, nitro, trifluorometilo -COOH, COO-alquilo em que o radical alquilo possui entre 1 e 4 átomos de carbono, ou -(CH2)s-NR5R6 em que os símbolo s representa um inteiro compreendido entre 0 e 2 e os radicais R5 e Rg possuem as significações anteriormente definidas; e (f) o grupo -(CH2)q-CH2-(CH2)r em que o símbolo q representa um inteiro compreendido entre 0 e 2 e o símbolo r representa um inteiro compreendido entre 2 e 6; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e seus N-óxidos; com as condições seguintes: (a) m e n não representam 0 simultaneamente; (b) no caso de Z e W representarem ambos o grupo
-(CH2)t-Ç-(CH2)p-E9 então os radicais Rg e Rg não são idênticos (c) cada radical Y, Z e W não representa o átomo de hidrogénio simultaneamente ; e (d) no caso de Ar representar um anel monocíclico pentagonal ou hexagonal ou um heterociclico bicí clico fundido, um dos símbolos m ou n representa 0.
Para além de serem compostos farmacêuticamente úteis, os compostos de fórmula I em que os sím- 9
bolos Y, Z e W representam o átomo de hidrogénio podem ser também intermediários para a preparação de outros compostos de fórmula I conforme se tornará evidente a partir da descrição geral do processo de preparação desses compostos e corres pondentes exemplos específicos.
DE5CRICÃ0 PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona uma nova classe de compostos que contêm um ou dois radicais se-leccionados entre amina, amida, ureia e tioureia ou suas com binações os quais são inibidoras de ACAT fazendo com que sejam úteis para o tratamento de hipercolesterolemia e ateros clerose.
Os exemplos ilustrativos de grupos hidrocarboneto saturados de cadeia linear ou ramificada pos suindo entre 1 e 20 átomos de carbono englobam os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo iso-butilo terç-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, n-heptilo, n--octilo, n-undecilo, n-dodecilo, n-hexadecilo, 2,2-dime-tildodecilo, 2-etiltetradecilo, e n-octadecilo.
Os exemplos ilustrativos de cadeias de hidrocarbonetos lineares ou ramificados possuindo entre 1 e 20 átomos de carbono e possuindo entre 1 e 3 ligações duplas englobam os grupos etenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3--pentenilo, 2-octenilo, 5-nonenilo, 4-undecenilo, 5-hep-tadecenilo, 3-octadecenilo, 9-octadecenilo, 2,2-dimetil-ll--icosenilo, 9,12-octadecadienilo, e hexadecenilo.
Os grupos alcoxi de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono englobam, por exemplo, os grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, t-butoxi e pentiloxi.
Os exemplos ilustrativos de grupos tioalcoxi de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono englobam os grupos metil-tio, etil-tio, n-propil-tio, isopropil-tio e butil-tio. 0 grupo tio-alcoxi também pode ser designado por alquil-tio. * Um anel monoclclico pentagonal ou . hexagonal ou um heterocíclo bicíclico fundido é um anel 10
aromático monocíclico ou bicíclico fundido contendo pelo menos entre 1 e 4 heteroátomos pelo menos num anel tais como os átomos de azoto, oxigénio ou enxofre ou uma combinação sua. Esses grupos heterocíclicos englobam, por exemplo, os grupos tienilo, benzotienilo, furanilo, benzofuranilo, piri-dilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirrolilo, pi-razolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, benzotiazolilo, indolilo, quino-linilo, isoquinolinilo, ou N-óxidos do heterocíclo que contem um átomo de azoto.
Mais especificamente, tal heterocí-clico pode ser um grupo 2- ou 3-tienilo; 2- ou 3-furanilo; 2- ou 3-, ou 4-piridilo ou -piridilo-N-óxido; 2-, 4-ou 5-pi-rimidinilo; 3- ou 4-piridazinilo; 2-pirazinilo; 2-pira-zinilo-N-óxido; 2- ou 3-pirrolilo; 3-, 4-, ou 5-pirazolilo 3- , 4-, ou 5-oxazolilo 3-, 4-, ou 5-isoxazolilo; 3-, 4-, ou 5-isotiazolilo; 5-tetrazolilo; 3-, ou 5-(1,2,4,-)triazolilo, 4- ou 5-(1,2,3,)-triazolilo; 2-,4-, ou 5-imidazolilo; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-indolilo; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinolinilo; 1- , 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolinilo; 2- , 4-, 5-, 6-, ou 7-benzotiazolilo; ou 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzotienilo.
Os compostos preferenciais da presente invenção são aqueles em que Ar representa o grupo feni lo ou Ar representa o grupo fenilo ou o grupo fenilo substituído e mais preferencialmente aqueles em que Ar' representa o grupo fenilo substituído nas posições 2, 6. Outros compostos preferenciais da presente invenção são que W representa o átomo de hidrogénio e Z e Y são seleccionados independentemente entre os grupos X 0 II li
Ar'NHC-, RC-, ou RCH2-.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I também estão englobados na presente invenção. 11
Os sais de ácidos podem ser gerados a partir da base livre por reacção desta com um equivalente de um ácido não tóxico adequado farmaceuticamente aceitável, seguindo-se depois a evaporação do solvente utilizado para a reacção e ainda a cristalização desse sal, se necessário. A base livre pode ser recuperada a partir de um sal de ácido por reacção desse sal com uma solução aquosa de uma base ade quada tal como o carbonato de sódio, o bicarbonato de sódio, o carbonato de potássio, e hidróxido de sódio e semelhantes.
Os ácidos adequados para a formação dos sais de ácido dos compostos da presente invenção englobam, mas sem por isso ficarem limitados, os ácidos acético, benzóico, benzeno-sulfónico, tartárico, bromídrico, clorídrico, cítrico, fumárico, glucónico, glucurónico, glutâmico, láctico, málico, maléico, metano-sulfónico, pamóico, sa-licílico, esteárico, succínico, sulfúrico e tartárico. A classe de ácidos adequados para a preparação de sais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis é bem conhecida pelos especialistas em formulação farmacêutica (ver por exemplo Stephen N. Berge, et al, J. Pharm. Sciences 66:1-19 (1977)).
Os compostos da presente invenção também podem existir em diversas formas estereoisoméricas de vido à presença de centros assimétricos do composto. A presente invenção engloba todas as formas estereoisoméricas dos compostos e também as suas misturas, incluindo as misturas racémicas.
Além disso, os compostos da presente invenção podem existir sob formas não solvatadas ou solva tadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como a água, o etanol e semelhantes. De um modo geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não sol vatadas para os objectivos da presente invenção.
Conforme se demonstra com os dados representados no Quadro 1, os compostos da presente invenção são poderosos inibidores da enzima acil-CoA; aciltransferase de colesterol (ACAT) pelo que são eficazes para inibir a es-terificação e o transporte do colesterol através das paredes 12
celulares intestinais. Em consequência os compostos da presente invenção são úteis para a preparação de formulações farmacêuticas para o tratamento de hipercolesterolemia ou aterosclerose. A capacidade dos compostos represen tativos da presente invenção para inibirem a ACAT foi medida utilizando um ensaio in vitro completamente descrito por F. J. Field e R. G. Salone Biochemica et Biophvsica 712:557-570 (1982). 0 ensaio avalia a capacidade de um composto testado para inibir a acilação do colesterol pelo ácido oleico medindo a quantidade de oleato de colesterol marcado radio-activamente formado a partir de ácido oleico marcado radio-activamente numa preparação tecidual contendo microssondas do intestino do coelho.
Esses dados encontram-se no Quadro 1 onde estão expressos sob a forma de valores, CI50, isto é, a concentração do composto de ensaio necessária para inibir em 50% a expressão da enzima. QUADRO 1
Composto do Exemplo íây 4 0,53 5 0,051 7 0,15 8 0,11 12 0,08 9 0,38 10 0,39 13
Num ensaio de rastreio in vivo designado por APCC, dividiu-se aleatoriamente ratazanas macho da estirpe Sprague-Dawley (200 a 225 g) em grupos de tratamento e aplicou-se-lhes doses às 04.00 horas utilizando só veículo (CMC/Tween) ou suspensões dos compostos em veículo. A dieta alimentar normal foi depois substituida por uma die ta com PCC contendo em alternativa 1% ou 0,5% de ácido cóli co, conforme indicado. As ratazanas consumiram esta dieta ad libitum durante a noite e foram sacrificadas às 08.00 ho ras para se obter amostras sanguíneas para análise do colesterol recorrendo a procedimentos normalizados. Determinou-se as diferenças estatísticas entre os valores médios de colesterol para o mesmo veículo utilizando a análise de variância seguindo-se o teste menos significativo de Fisher. Os resultados desta experiência com compostos representativos da presente invenção encontram-se no Quadro 2. QUADRO 2
Composto do Exemplo % de variação (mg/dl) 5 -53 8 -25 9 -36 11 -54
Ao serem utilizados terapeuticamen-te como agentes para o tratamento de hipercolesterolemia ou 14 aterosclerose, os compostos de fórmula I os seus sais farma-ceuticamente aceitáveis são administrados a um paciente segundo doses variáveis entre 250 e 500 mg por dia. Para um ser humano adulto normal com aproximadamente 70 kg de peso corporal isto significa uma dosagem variável entre 5 e 40 mg /kg de peso corporal por dia. Contudo as dosagens específicas utilizadas podem variar conforme as necessidades do paci ente, a gravidade do estado que se pretende tratar e com a actividade do composto utilizado. A determinação das dosagens óptimas para uma situação particular é da competência dos especialistas na matéria.
Para a preparação de composições farmacêuticas a partir dos compostos da presente invenção, os veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações no estado sólido englobam os pós, as pastilhas, os grânulos dispersíveis, as ca psulas e os comprimidos.
Um veiculo sólido pode ser uma ou várias substâncias que actuem também como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizadores, lubrificantes, agentes de suspensão,ligantes ou agentes desintegradores das pastilhas; também pode ser assim um material para encapsular.
No caso dos pós o veículo é um sóli do finamente dividido que se encontra misturado com o ingrediente activo finamente dividido. No caso das pastilhas o ingrediente activo é misturado com o veículo que possui as nacessárias propriedades ligantes, em proporções adequadas, e é compactado de modo a obter a configuração e dimensões de sejadas.
Os pós e as pastilhas contêm preferencialmente entre 5% e 70% em peso de ingrediente activo. Os veículos adequados são o dicarbonato de magnésio, o estearato de magnésio,o talco, a lactose, o açúcar, a pecti-na, a dextrina, o amido, a goma alcantira, a metil-celulose, a carboximetil-celulose de sódio as ceras de baixo ponto de fusão, a manteiga de cacau e semelhantes. O termo "preparação1" pretende englo bar a formulação do ingrediente activo com o material de en- 15 capsular como veículo que proporciona uma cápsula na qual o ingrediente activo (com ou sem outros veículos) fica envolvido por um veículo,o qual fica assim em associação com ele. Por definição idêntica engloba-se também os comprimidos.
As pastilhas, os põs, os comprimidos e as cápsulas podem ser utilizados como formas de dosagem no estado sólido adequadas para administração oral.
As preparações no estado líquido en globam as soluções, as suspensões ou as emulsões adequadas para administração oral. As soluções aquosas para administração oral podem ser preparadas dissolvendo o ingrediente activo em água e adicionando aromatizantes, agentes corantes, estabilizadores e agentes espessantes adequados, con forme desejado. As suspensões aquosas para administração oral podem ser preparadas dispersando o ingrediente activo finamente dividido em água em conjunto com um material viscoso tal como as gomas naturais ou sintéticas, as resinas, a metil-celulose, a carboximetil-celulose de sódio, e outros agentes de suspensão conhecidos na especialidade de formulação farmacêutica.
De preferência a preparação farmacêutica encontra-se numa forma de dosagem unitária. Sob essa forma, a preparação é dividida em doses unitárias que con têm quantidades apropriadas de ingrediente activo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada contendo quantidades discretas da preparação, por exemplo, pastilhas e cápsulas embalados e pós em frascos ou ampolas. A forma de dosagem unitária também pode ser uma cápsula, um comprimido ou a própria pastilha,ou pode ser um número adequado dessas formas embaladas.
Os compostos da presente invenção são preparados utilizando procedimentos geralmente bem conhe eidos na especialidade e representados nos diagramas I e II anexos. Em cada um dos diagramas I e II, os diversos símbolos Ar, Ar', R, W e X possuem as significações definidas na fórmula I e q representa 0 ou 1. Os compostos das fórmulas * IV a VII e X a XV representam compostos da presente invenção • conforme definido pela fórmula geral I. Esses compostos são 16 ureia (tioureia), amidas (4,12), ureia (tioureia) aminas (5,7,13); ureia (tioureia), ureias (tioureias) (6); amida, aminas (10); amina, aminas (11,15); amida, aminas (14).
Para a preparação de compostos contendo um radical ureia ou tioureia trata-se a amina adequada com um isocianato de arilo ou com um tio-isocianato de arilo de fórmula Ar'NCX em que Ar' e X possuem as significações de finidas na fórmula I, à temperatura ambiente, em cloreto de metileno, opcionalmente na presença de trietil-amina. Para a preparação de compostos contendo um radical amida trata-se a amina adequada utilizando um anidrido ácido de fórmula (RCO)20 em que o radical R possui as significações definidas na fórmula I. Adicionalmente pode utilizar-se também um áci. do adequado RC02H ou um haleto ácido RCOhalo em que halo significa, por exemplo, o átomo de cloro. A reacção efectua--se à temperatura ambiente em THF e trietil-amina. Para a preparação de compostos em que o radical R representa um grupo heteroarilo utiliza-se um ácido heteroaril-carboxílico adequado com um agente de acoplamento tal como o carbonil-di -imidazol em THF ou a diciclo-hexil-carbo-di-imida em cloreto de metileno.
Os compostos que contêm amina são preparados reduzindo a correspondente amida através de uma reacção de redução com um hidreto metálico (alumínio) ao refluxo em tolueno ou fazendo a alquilação de um composto (3,9) que contenha uma amina primária. Consegue-se efectuar esta alquilação fazendo reagir os compostos (3) ou (9) com um aldeído de fórmula WCHO em que W possui as significações definidas na fórnula I para proporcionar uma imina que é reduzida para proporcionar a amina (7) ou (14) através de um agente redutor hidreto metálico in situ. A reacção efectua--se utilizando como solvente um álcool inferior e essa reacção pode necessitar de aquecimento no caso de se estar a pre parar aminas bloqueadas. É evidente que os compostos (7) e (14) e também os compostos (5) e (11) ainda podem ser alquilados conforme anteriormente descrito para proporcionar compostos de fórmula I em que W e Z são ambos diferentes do átomo de hidrogénio. 17
Os nitrilos (2,8) são hidrogenados para proporcionar aminas utilizando niquel de Raney numa solução metanólica de amónia à temperatura ambiente, sob uma pressão de 345 x 103 Pa. (50 Psi).
Adicionalmente, é evidente que os compostos (I) podem ser alquilados com um aldeído WCHO, conforme anteriormente descrito, seguindo-se a redução do nitri lo para proporcionar a amina a qual ainda pode ser alquilada conforme anteriormente descrito.
Os compostos de fórmula I em que o radical R representa o grupo alquilo possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono em que o carbono terminal é substituído com halogéneo, metoxi ou NR2R3 são preparados fazendo a aci-lação da amina apropriada utilizando cloreto de -bromo-acilo para proporcionar um composto em que o radical R representa -(CH2)mBr em que o símbolo m representa um inteiro compreendido entre 1 e 6. 0 composto que contém o radical -bromo-al quilo pode ser submetido a diversas substituições nucleofí-licas para proporcionar os compostos correspondentes em que o átomo de carbono terminal é substituído com metoxi, NR2R3 ou cora outros átomos de halogéneo. 0 composto que contem o radical metoxi é obtido tratando o composto derivado de bromo com metanol e com hidróxido de sódio. Os compostos que contêm o radical NR2R3 são obtidos, por exemplo, tratando o composto derivado de bromo com amónia gasosa para proporcionar o correspondente composto derivado de -NH2, ou com dietil-amina gasosa para proporcionar o composto derivado de -N(CH3)2 ou um excesso de uma amina adequada num solvente constituido por um álcool inferior, a uma temperatura elevada, por exemplo entre 80 e 95sc para proporcionar os correspondentes compostos contendo o radical -NR2R3.
Os compostos da presente invenção em que Y e Z representam o grupo 18
J
J são preparados conforme especificado nos Diagramas I e II fazendo-se apenas a substituição de um isocianato de pirimi-dina ou de um tio-isocianato de pirimidina de fórmula II ou de fórmula III (ver Diagrama III) por um grupo Ar'NCX. Os reagentes de fórmula II e de fórmula III são preparados conforme especificado no Diagrama III. 0 composto dicloro-piri-midina (1) encontra-se comercialraente disponível e é tratado com dois equivalentes de um reagente de Grignard adequado RxxMgX em que X representa cloro ou bromo e Rxx representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada pos suindo entre 1 e 4 átomos de carbono para proporcionar a pirimidina substituída por dialquilo (2) a qual é reduzida para proporcionar a amina (3) por hidrogenação catalítica. No mesmo modo, o composto dicloro-pirimidina pode ser tratado com alcóxido de sódio em metanol para proporcionar compostos de dialcoxi-pirimidina (4) os quais são reduzidos para proporcionar aminas (5) por hidrogenação catalítica. As aminas (3) e (5) são depois tratadas com fosgénio ou com tio fosgénio para proporcionar os reagentes representados pelas fórmulas II e III.
Nos Diagramas I e II os compostos de fórmula (1) em que Ar representa um anel monocíclico pentagonal ou hexagonal ou heterocíclico bicíclico fundido contendo pelo menos 1 e 4 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre pelo menos num lado do anel são preparados recorrendo a uma reacção de Strecker segundo a qual se trata um heteroaldeído 19 adequado com cianeto de potássio e com amónia num solvente tal como o ácido acético e o metanol. De modo idêntico, os compostos de fórmula I em que W representa um grupo fenilo ou um grupo fenilo substituído são preparados fazendo reagir um aril-aldeído ou um heteroaril-aldeído con cianeto de potássio e com anilina ou com anilina substituída em ácido acético e metanol para proporcionar N-fenil-a-fenil-amino--acetonitrilo o qual pode ser substituído proporcionando com postos de fórmula (1) nos Diagramas I e II. Este procedimento encontra-se exemplificado no Exemplo 19.
0 procedimento representado nos Dia gramas, I II e III proporciona compostos finais da presente invenção na forma de misturas racémicas. É evidente que os compostos da presente invenção possuem um átomo de carbono assimétrico representado por (*) na fórmula I. Os enantióme-ros dos compostos de fórmula I em que um dos símbolos m ou n representa 1 e em que Ar é diferente de um anel monocíclico pentagonal ou hexagonal ou de heterociclo fundido são preparados conforme representado no Diagrama IV, utilizando procedimentos geralmente bem conhecidos na especialidade. No Diagrama IV os diversos reagentes possuem as suas significações químicas habituais sendo TEA a trietil-amina, LAH 0 hidreto de alumínio-lítio, THF o tetra-hidrofurano, DMF a dimetil-formamida. A amina quiral (16) é protegida, por exem pio,por anidrido de butil-oxi-carbonilo,sendo o radical álco 01 convertido depois indirectamente em amina. o álcool é tra tado primeiro com cloreto de metano-sulfonilo para proporcio nar um mesilato (18) o qual é tratado com azida de sódio para proporcionar a azida de alquilo (19). A azida pode ser reduzida utilizando um hidreto de metal tal como o hidreto de alumínio-lítio para proporcionar a amina (20). A acila-ção dos compostos (20) efectua-se conforme descrito nos Diagramas I e II, e para além do anidrido ácido pode utilizar--se um haleto de acilo ou o ácido adequado. O tratamento dos compostos (20) com um aril-isocianato ou com um aril-tio-iso cianato efectua-se conforme descrito nos Diagramas I e II. Os compostos de fórmulas (22) e (24) podem ser tratados por um processo idêntico aos dos compostos (3) no Diagrama I ou 20
dos compostos (9) no Diagrama II para proporcionar as amidas correspondentes (28) e (25), ureias ou tio-ureias (29) e (26) ou aminas (30) e (27). Os compostos (28), (29), (30) e (34) podem ser reduzidos para proporcionar compostos de fórmulas (31), (32), (33) e (34) conforme geralmente descrito antes nos Diagramas I e II. É evidente que os compostos (20) também podem ser alquilados após o que se efectua a remoção do grupo de protecção butil-oxi-carbonilo (BOC) para proporcionar uma amina livre que também pode ser alquilada da forma geralmente descrita antes. Veja-se os Diagramas de Fórmu las para os compostos de fórmulas (25) a (34) em que os diversos substituintes R, Ar, X, Ar' e W possuem as significações definidas na Fórmula I com excepção de Ar que é diferente de um anel monocíclico pentagonal ou hexagonal ou de um heterocíclo fundido. EXEMPLO 1
Preparação de N' ,N'n-bisr2.6-bis(1-metil-etil)fenill-N,Nn--(2-fenil-l.3-propano-di-iD bis-ureia (a) N-[2,6-bis(1-metil-etil)fenil]-N]-(2-ciano-2-fenil--etil)ureia A uma suspensão de CH2C12 (10 ml) com 0,76 g (0,0038 mol) de 2-ciano-2-fenetil-amina *HC1 (ver a Patente Norte-Americana ns. 4 760 089) adicionou-se 0,55 ml (0,0038 mol) de trietil-amina. Dissolveu-se o sólido com aquecimento suave e adicionou-se (0,82 ml (0,0038 mol) de isocianato de 2,6-di-isopropil-fenilo e depois agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 3 horas. Repartiu-se a mistura entre água e CH2C12. Lavou-se a camada orgânica com água e com uma solução aquosa saturada de NaCl. Secou-se a camada orgânica sobre MgS04, filtrou-se e concentrou--se no vácuo. Triturou-se o sólido branco com éter tendo-se obtido um sólido branco, p.f. 191-1952C. (b) N-(3-amino-2-fenil-propil)-N'-[2,6-bis(1-metil--etil)fenil]ureia À pressão de 50 psi hidrogenou-se uma mistura de 0,7 g (0,02 mol) da ureia proveniente da alínea (a), de 1 21
g de niquel de Raney e de 75 ml de uma solução me-tanólica de amónia. Depois concentrou-se no vácuo pa ra proporcionar o composto em epígrafe (b) com o aspecto de uma espuma verde claro a qual se utilizou sem purificação adicional no passo seguinte. (c) Ν',N'"-bis[2,6-(1-metil-etil)fenil]-N,Nn-(2-fenil--1,3-propano-di-il)bis-ureia
Dissolveu-se o produto da alínea (b) (0,32 g; 0,009 mol) em 10 ml de CH2C12 à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto seguindo-se a adição de 0,2 ml) de isocianato de 2,6-di-isopropil-fenilo, à temperatura ambiente e sob agitação.
Agitou-se a solução durante 24 horas e depois concentrou-se no vácuo e fez-se a recristalização do sólido resultante a partir de acetato de etilo/cloreto de metileno, p.f. >220sc. EM (IE), m/e 557,44 IV (KBr) max, 3400, 2980, 2300, 1650, 1530, 1490, 1230 cm-1 RMN (CDC13) 7,25-7,0 (m, 11H), 3,4 (m, 4H), 3,1 (m, 4H), 3,0 (m, 1H), 1,1 (m, 24H) ppm. EXEMPLO 2 N-Γ3-Γ Γ Γ Γ2.6-Bis(1-metil-etil)fenillaminolcarbonillaminol-2- -fenil-prooillheptanamida (a) N-(2-ciano-2-fenil-etil)heptanamida (b) N-(3-amino-2-fenil-propil)heptanamida A uma suspensão de 0,96 g (0,0052 mol) de 2-ciano-2--fenil-etil-amina*HCl em 20 ml de THF à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de azoto adicionou-se trietil-amina (1,46 ml) . Agitou-se esta suspensão vigorosamente durante l hora e depois filtrou-se e adicionou-se ao filtrado 1,38 ml (0,0052 mol) de ani-drido heptanóico, sob uma atmosfera de azoto, com agi tação. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 24 horas e depois adicionou-se 10 ml de NaOH IN com agitação vigorosa, durante 30 minutos. Fez-se a separação das camadas e lavou-se parte orgânica sucessivamente com água, com solução aquosa saturada de 22
J
NaCl e depois secou-se sobre MgSO^ e filtrou-se. A concentração do solvente no vácuo proporcionou o composto (a), 0,7 g (0,0027 mol) o qual foi hidrogenado com 75 ml de uma solução metanólica de amónia e com 0,5 g de níquel de Raney à pressão de 345 x 103Pa(50 Psi) para proporcionar 0,71 g de composto (b). Dissolveu-se a amino-amida (b) em CH2C12 à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto, seguindo-se a adição de isocianeto de 2,6-di-isopropil-fenilo (0,58 ml; 0,0027 mol) numa única porção. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 4 horas tendo-se obtido um sólido precipitado que foi recolhido por filtração e depois lavou-se com CH2C12 frio e com acetona para proporcionar o composto em epígrafe, p.f. 195-197 SC. EM (IE), m/e 465,4 IV (KBr)·^ max, 3200, 3000, 1630, 1550, 1490, 1250 cm"1 RMN (CDCI3) í 7,1-7,3 (m, 8H), 7,0 (m, 2H) , 6,5 (s, br,lH), 5,8 (S, br,1H), 3,6 (rn, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 2,1 (tr, 2H), 1,0- -1,6 (m, 20H), 0,85 (tr, 3H)ppm. EXEMPLO 3 Ν-Γ3-Γ Γ Γr2.6-Bis(l-metil-etil)fenil1aminolcarbonil1amino1-2- -fenil-propil1dodecanamida
J (a) N-(2-ciano-2-fenil-etil)dodecanamida (b) N-(3-amino-2-fenil-propil)dodecanamida A uma suspensão de 2 g (0,011 mol) de 2-ciano-2-fene-til-amina*HCl em THF à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de azoto adicionou-se 3,1 ml (0,022 mol) de trietil-amina e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora após o que se filtrou a suspensão e se adicionou ao filtrado 2,4 g (0,0011 mol) de cloreto de laurilo, através de uma seringa. Obser vou-se a precipitação de um sólido branco o qual foi agitado durante a noite à temperatura ambiente. Adicionou-se água à suspensão e agitou-se durante 15 minutos após o que se adicionou acetato de etilo tendo-se separado a fase aquosa. Lavou-se a camada orgâ 23 <Ξ·Γ:
> nica com água, com uma solução aquosa saturada de Na-Cl, secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se no vácuo para proporcionar 3,17 g do composto (a) anterior. Hidrogenou-se o composto (a) com 100 ml de uma solução metanólica de amónia e com 1,5 g de níquel de Raney à pressão de 345 x 103Pa(50 Psi) para proporcionar 3,1 g de composto (b) c) N-[3-[[[[2,6-bis(l-metil-etil)fenil]amino]carbonil]- amino]-2-fenil-propil]dodecanamida
Dissolveu-se a amino-amida (b) anterior (0,0093 mol) em CH2C12 à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto seguindo-se a adição de 2,0 ml (0,0093 mol) de isocianato de 2,6-di-isopropil-fenilo numa única porção. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante a noite após o que se adicionou água e se fez a separação das camadas. Lavou-se a camada orgânica com água, com uma solução aquosa saturada de NaCl, secou--se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se no vácuo. 0 sólido recristalizou a partir de acetona para proporcionar o composto em epígrafe, p.f. 157-1592C. EM (IC), m/e 536,31 IV (ΚΒγ)Ύmax, 3250, 2950, 1630, 1550, 1490, 1200 cm-1 RMN (CDC13) j 7,1-7,4 (m, 8H) , 6,5 (tr, 1H) , 5,9 (s, 1H) , 3,6 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 2,1 (tr, 2H), 1,0-1,8 (m, 30H), 0,96 (m, 3H) ppm.
Utilizando o procedimento geral do Exemplo 3 anterior, substituindo apenas o cloreto de lauroilo pela quantidade adequada de cloreto de benzoilo ou de cio reto de valerilo, obteve-se os compostos que se seguem, respectivamente: N-[3-[t[[2,6-bis(1-metil-etil)fenil]amino]carbonil]a-mino]-2-fenil-propil]benzamida, p.f. 156-1602C. N—[3—[[[[2,6-bis(1-metil-etil)fenil]amino]carbonil]a-mino]-2-fenil-propil]pentanamida, p.f. 176-1772C. 24
Utilizando o procedimento geral do exemplo 3 anterior, substituindo apenas a 2-ciano-2-fenetil-amina pela quantidade adequada de 2-ciano-2-(m-hidroxi-fe-nil)etil-amina (Patente Norte-Americana ns.4 760 089) e substituindo o cloreto de lauroilo pela quantidade adequada de cloreto de benzoilo obteve-se o composto seguinte: N-[3-[ [ [ [2,6-bis(1-metil-etil)fenil]amino]carbonil]a-mino]-2-(m-hidroxi-fenil]benzanamida, espuma. EXEMPLO 4 (+ ^-η-Γ2-[f Γ Γ2.6-bis(1-metil-etil)fenillaminolcarbonillamino 1 -1-fenil-etillbenzeno-carboxamida
Agitou-se 500 ml de THF com 25 g (0,148 mol) de (+)--2-fenil-glicino-nitrilo*HCl após o que se adicionou 24,9 g (0,296 mol) de trietil-amina (TEA). Agitou-se a mistura durante 15 minutos, filtrou-se e transferiu -se o filtrado para um balão de três bocas com a capa cidade de 1 litro. Adicionou-se 20,8 g (0,148 mol) de cloreto de benzoilo em corrente estacionária e agi tou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Removeu-se o TEA*HC1 por filtração e lavou-se com THF. Diluiu-se o filtrado com 800 ml de acetato de etilo e lavou-se com 150 ml de HC1 (IN) , com 150 ml de NaOH (IN) e com 150 ml de uma solução aquosa saturada de NaCl. Secou-se a solução sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se até à secagem para proporcionar N-(ciano-fenil-metil)benzamida. Tratou-se 30,2 g (0,12 mol) de benzamida em 300 ml de uma solução metalónica de amónia utilizando 15 g de níquel de Raney à pressão de 345 x 10^Pa(50 psi). Concentrou--se o metanol até â secagem tendo-se obtido um sólido amarelo que secou durante a noite no vácuo à temperatura ambiente para proporcionar N-(2-amino-l-fenil--etil)-benzamida.
Dissolveu-se a amina-benzamida (28,7 g; 0,12 mol) em 700 ml de THF seguindo-se depois a adição de 24,3 g (0,12 mol), de isocianato de 2,6-di-isopropil-fenilo, 25
J I;
J
numa só porção. Agitou-se a reacção durante 4 horas. Recolheu-se o filtrado por filtração e lavou-se com hexano. 0 produto secou no vácuo à temperatura de 40sc durante 3 horas para proporcionar o composto em epígrafe, p.f. 249-2502C
Utilizando o procedimento geral do Exemplo 4, substituindo apenas o cloreto de benzoilo pelo cloreto de ácido adiante indicado, foram obtidos os corresponden tes produtos que figuram no Quadro 3. QUADRO 3
Cloreto de ácido Produto p.f./sc
Cloreto de 2,6-di- (±) -N-[2-[[[[2,6-bis- 230-232 (1-metil-etil)fenil]ami-clorobenzoilo no]carbonil]amino]-1-fe- nil-etil]-2,6-dicloro--benzeno-carboxamida
Cloreto de 4-me-til-benzoilo (±)-N-[2-[[[[2,6-bis- 247-249 (1-metil-etil)fenil]ami-no]carbonil]amino]-1-fe-nil-etil]-4-metil-ben-zeno-carboxamida
Cloreto de 4-me- (±)-N-[2-[[[[2,6-bis- 240-242 (1-metil-etil)fenil]ami-toxibenzoilo no]carbonil]amino]-1-fe- nil-etil]-4-metoxi-ben-zeno-carboxamida
Ainda de acordo com o procedimento geral do Exemplo 4, substituindo apenas o cloreto de benzoilo por uma quantidade adequada de éster mono-metílico do ácido 26
hexanodióico e utilizando carbo-di-imida como agente de acoplamento, obteve-se o composto seguinte:
Ester metílico do ácido (+)-6-[2-[[[[[[2,6-bis(1-me-til-etil)fenil]amino]carbonil]amino]-1-fenil-etil]ami no]carbonil]hexanóico, p.f. 176-1782C. EXEMPLO 5 (+)-N-(2.6-bis(1-metil-etil] fenil-N'-Γ 2-fenil-metil-amino^--2-fenil-etillureia e correspondente sal cloridrato A um balão de três bocas com a capacidade de 2 litros equipado com um agitador introduzido pela parte superior, com condensador de refluxo e com funil de adição adicionou-se 27,0 g (0,06 mol) de (±)-N-[2-[[[[-2,6-bis(1)-metil-etil)fenil]amino]carbonil]amino]-1--fenil-etil]benzeno-carboxamida e 400 ml de tolueno. A massa rapidamente agitada adicionou-se, sob uma atmosfera de azoto, hidreto de bis(2-metoxi-etoxi)-alumínio e sódio (Red-Al) (solução 3,4 M em tolueno), em corrente estacionária. Manteve-se a solução ao reflu xo durante 2 horas. Arrefeceu-se a solução em banho de gelo seguindo-se depois a adição cautelosa de 250 ml de NaOH (IN) . Diluiu-se a mistura com 500 ml de acetato de etilo e fez-se a separação das camadas. Se cou-se a solução orgânica sobre MgSO^, filtrou-se e concentrou-se até à secagem para proporcionar (+)-N--[2,6-bis(1-metil-etil)fenil]-N'-[2-(fenil-metil-ami-no)-2-fenil-etil]ureia, p.f. 186-1872C.
Dissolveu-se a amino-ureia (1,0; 2,3 mmol) em 30 ml de THF e observou-se a precipitação imediata de um só lido após a adição de HC1 (g) . Recolheu-se por filtração o sólido gelatinoso, lavou-se com THF e secou--se durante a noite no vácuo à temperatura de 40sc pa ra proporcionar o sal cloridrato , p.f. 232-2332C.
Recorrendo ao procedimento geral do Exemplo 5 e utilizando apenas uma quantidade adequada de (±)-n-[2--[[[[2,6-bis(1-metil-etil)fenil]amino]carbonil]aminoj. 27
ί -2-fenil-etil]benzamida ou (±)-N-[2-[[[[2,6-bis(1-me- ' til-etil)fenil]amino]carbonil]amino]-2-feniletil]-6- i -metoxi-hexanamida em vez de (±)-N-[2-[[[[2,6-bis(1- -metil-etil)fenil]amino]carbonil] amino]-l-fenil-etilj. benzeno-carboxamida obteve-se os produtos que se se- ! I guem respectivamente: I: (±) -N- [2,6-bis (1-metil-etil) fenil] -Ν' - [2-fenil-metil- , -amino)-1-fenil-etil]ureia; (±)”N-[2,6-bis(1-metil-etil)fenil]-Ν'-[2-(6-metoxi-he xil-amino)-l-fenil-etil]ureia. EXEMPLO 6 (+) -Ν-Γ2-Γ Γ Γ Γ2.6-bis í1-metil-etil) fenil lamino 1 carbonil lamino! -2-fenil-etil1benzamida (a) Agitou-se à temperatura ambiente e durante a noite uma mistura de 1,0 g (5,9 mmol) de cloridrato de (+) --2-fenil-glicino-nitrilo, de 1,2 g (5,9 mmol) de 1 isocianato de 2,6-di-isopropil-fenil-isocianato, de 0,6 g (5,9 mol) de trietil-amina e de 10 ml de CH2- l! Clo, após o que se lavou a mistura de reacção utili- li * ji zando agua, fez-se a separação das camadas e secou-se jj a solução orgânica sobre MgS04. Filtrou-se a solução j; e concentrou-se até à secagem para proporcionar um r sólido amarelo que foi dissolvido em acetato de etilo ί e aquecido com carvão. Fez-se passar a mistura atra- |, ji vés de celite e concentrou-se o filtrado no vácuo j para proporcionar (+)-N-(ciano-fenil-metil)-N'-[2,6- jí -bis (1-metil-etil) -feniljureia no estado sólido e de !! côr branca. (b) Dissolveu-se o nitrilo (3,0 g; 8,9 mmol) em 100 ml de j: metanol com 0,5 ml de H2S04 e hidrogenou-se utili zando 0,1 g de 20% de Pd/C. Concentrou-se o metanol até à secagem e fez-se uma massa com o produto utilizando éter etílico, filtrou-se e secou-se no vácuo à i j temperatura de 40sc durante 2 horas para proporcionar i N-(2-amino-l-fenil-etil)-N'-[2,6-Bis(1-metil-etil)-fe nil]ureia, e correspondente sulfato (1:1). 28
(c) A um balão de três bocas com a capacidade de 25 ml e-quipado com agitador magnético adicionou-se 1,0 g (2,9 mmol) do sulfato de ureia,10 ml de CH2C12 e 0,41 g (2,9 mmol) de cloreto de benzoilo. Adicionou-se à mistura 5,9 g (5,9 mmol) de trietil-amina numa única porção. Agitou-se a solução durante l hora antes da formação de um precipitado gelatinoso. Recolheu-se o sólido por filtração e procedeu-se à secagem do filtrado até à secagem. Com o sólido combinado preparou -se uma massa em metanol, filtrou-se e lavou-se com metanol. 0 produto secou no vácuo à temperatura de 50SC para proporcionar o composto em epígrafe, p.f. 224-2262C. EXEMPLO 7 (+)-Ν-Γ2-ΓΓ Γ Γ2.6-bis(1-metil-etil)fenillaminolcarbonillamino 1-1-fenil-etil1heptanamida (a) (±)-N-(ciano-fenil-metil)heptanamida Adicionou-se (+)-2-fenil-glicinonitrilo’HCl (2,0 g), THF (20 ml) e trietil-amina (2,4 g) a um balão com a capacidade de 50 ml equipado com vareta de agitação e tubo de secagem. Removeu-se o cloridrato de trietil--amina por filtração e tratou-se o filtrado com ani-drido heptanóico (2,88 g; 11,9 mmol) e agitou-se durante a noite. Adicionou-se a solução 10 ml de uma solução de NaOH IN. Agitou-se a solução durante 10 mi nutos e depois diluiu-se com éter etílico. Procedeu--se à separação das camadas e lavou-se a parte orgâni ca com água, com HC1 IN e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a solução sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se no vácuo para proporcionar um líquido cor de laranja acastanhado. A trituração com hexano proporcionou um sólido cor de creme que foi recolhido por filtração e depois lavou--se com hexano para proporcionar o composto (a) anterior. (b) N-(2-amino-l-fenil-etil)heptanamida
Em 100 ml de uma solução metanólica de amónia fez-se a redução de 1,5 g de heptanamida (a) utilizando 1 g 29
<ã
de níquel de Raney, à pressão de 345 x 10^Pa(50 psi). Procedeu-se ao tratamento da solução até à secagem pa ra proporcionar um líquido verde. Utilizou-se o produto impuro (1,8 g) no passo seguinte sem qualquer pu rificação. i (c) (±)“N-[2-[[[[2,6-bis(l-metil-etil)fenil]amino]carbo-ni1]amino]-l-fenil-etil]heptanamida A um balão com uma só boca e com a capacidade de 50 ml adicionou-se a amino-amida impura (b) e 20 ml de acetato de etilo. Adicionou-se uma só porção de 1,5 g (7,4 mmol) de isocianato de 2,6-di-isopropil-fenilo provocando a formação de um precipitado. Recolheu-se o produto sólido por filtração e fez-se a recristali-zação a partir de uma mistura de 50% de acetato de etilo/50% de hexano para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido e de cor branca, p.f. 187-1892C.
I
Recorrendo ao procedimento geral do Exemplo 7 e utili zando apenas uma quantidade adequada do anidrido de ácido ou do cloreto de ácido dos correspondentes ácidos adiante indicados no Quadro 4, em vez de anidrido heptanóico, obteve-se correspondentes produtos a seguir enumerados.
l· 30
I QUADRO 4 Ácido Produto p.f./-C CH3COOH (±)-N-[2-[[[[2,6-bÍS--(1-metil-etil)fenil]amino] carbonil] amino] -1-f e-nil-etil]acetamida 232-233 CH3(CH2)gCOOH (±)-N-[2-[[[[2,6-bis--(1-metil-etil)fenil]ami-no]carbonil]amino]-1-fe-nil-etil]decanamida 204-205 CH3(CH2)10COOH (±)-N-[2-[[[[2f6-bis--(1-metil-etil)fenil]amino ]carbonil]amino]-1-fe-nil-etil]dodecanamida 177-178 ch3(CH2)14cooh (±)-N-[2-[[[[2,6-bis--(1-metil-etil)fenil]ami-no]carbonil]amino]-l-fe-nil-etil]hexadecanamida CH3(CH2)16COOH (±)-N-[2-[[[[2,6-bis--(1-metil-etil)fenil]amino] carbonil] amino] -1-fe-nil-etil]octadecanamida 168-170 (CH3)2C=CH- -(CH2)2-(CH3)- chch2cooh (±)-N-[2-[[[[2,6-bis--(1-metil-etil)fenil]amino] carbonil] amino] -1-fe-nil-etil]citronelamida 189-191 CH3(CH2)3COOH (±)-N-[2-[[[[2,6-bis--(1-metil-etil)fenil]amino] carbonil] amino] -1-fe-nil-etil]pentanamida 223-225 CH3(CH2)5cooh (+)-N-[2-[[[[2,4-difluoro--fenil]-amino]carbonil]--amino]-1-feniletil]--pentanamida* EM IE+ m/e = 404,5 * Utilizou-se uma quantidade adequada de isocianato de 2,4-difluoro-fenilo em vez de isocianato de 2,6-di--isopropil-fenilo. 31 EXEMPLO 8 {+)-N-Γ 2.6-bis(1-metil-etil)fenil1-Ν'-(2-heptil-amino-2-fe-nil-etillureia
I A um balão de uma boca com uma capacidade de 100 ml equipado com vareta agitadora e com entrada para azoto adicionou-se 20 ml de CH2C12 e 1,0 g (2,0 mmol) de (±) -N-[2-[ [ [ [2,6-bis (1-metil-etil) f enil] amino]carbo-nil]amino]-l-fenil-etil]heptanamida. A essa solução adicionou-se uma solução de Red-Al (solução 3,4 M em tolueno) numa só porção (com formação de espuma). Agi tou-se a mistura durante 2 horas seguindo-se a adição de mais Red-Al devido à presença do material inicial. Temperou-se a reacção com 5 ml de NaOH 2N. Procedeu--se à separação das camadas e lavou-se a camada orgânica uma v com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, separou-se as camadas, secou-se a solução sobre MgS04, filtrou-se e fez-se a remoção do solvente no vácuo para proporcionar um xarope incolor. O material cristalizou para proporcionar o composto em epígrafe, p.f. 104-107 sc
Recorrendo ao procedimento geral ao Exemplo 8, utilizando apenas uma quantidade adequada da amida enumera da no Quadro V em vez de (+)-N-[2-[ [[ [2,6-bis (1-metil-etil) fenil]amino]carbonil]amino]-1-fenil-etil]-heptanamida,obteve-se os correspondentes produtos enu merados no Quadro 5. 32 QUADRO 5
Amida Produto Dados Físicos (±)-N-[2-[[[[2,6- (±) -N- [ 2,6-bis (1- RMN (DMSO) J -bis(1-metil-etilX -metil-etil)-fenilj. 7,5 (s.br.,lH), -fenil]amino]carbo- -N'-2-decil-amino-2 7,0-7,3 (m,8H), nil]amino]-1-fenil -fenil-etil]ureia 6,1 (s,br.,lH), -etil]decanamida 3,6 (s,br.,1H), 3,3 (2H) 3,1 (s, br.,4H),2,3 (tr, 2H) ,2,0(s,br, 1H) 1,2 (s,16H), 1,0 (d,12H), 0,8 (tr 3H), ppm. (±)-N-[2-[[[[2,6- (±)-N-[2,6-bis(1- RMN (DMSO) : S -bis(1-metil-etil). -metil-etil)-fenilj. 7,5 (s.br.,lH), -fenil]amino]carbo- N'-[2-dodecil-amino- 7,0-7,3 (m,8H), nil]amino]-1-fenil -2-fenil-etil]ureia 6,1 (s,br.,lH), -etil]dodecanamida 3,6 (s,br.,1H), 3,1 (M,4H), 2,3 (m,2H), 1,2 (S, 20H), 1,0 (d, 12H), 0,8 (tr., 3H), ppm. (±)-N-[2-[[[[2,6- (±)-N-[2,6-blS(l- 80-82 SC -bis(1-metil-etill -metil-etil) -fenilj. -fenil]amino]carbo- -N'-[2-hexadecil-ami- nil]amino]-1-fenil no-2-fenil-etil]ureia -etil]hexadecanamida (±)-N-[2 [[[[2,6- (±)-N-[2,6-bis(1- 84-862C -bis (1-metil-etil). -metil-etil) -fenilj. -fenil]amino]carbo- -N'-[2-octadecil-ami- nil]amino]-1-fenil no-2-fenil-etil]ureia -etil]octadecanamida (±)-N-[2-[[[[2,4- (±)-N-[2,4-dl- 178-1792C -difluor-fenil]- f ΙυοΓΟ-ίβηΐΙ]^'- -amino]carbonil]- -[2-pentil-amino- -amino]-1-fenil- -2-fenil-etil]ureia -etil]pentanamida (±)-N-[2-[[[[2,4- (+)-N-[2,4-difluoro -difluoro)fenil]ami -fenil]-Ν'-[2-heptil- no]carbonil]- -amino-2-fenetil]- -amino]-1-fenil- -ureia -etil]heptanamida 33
EXEMPLO 9 (+)-N-Γ2-Γ Γ Γ Γ2.6-bis(1-metil-etil^ fenillaminolcarbonillami-nol-1-fenil-etill-6-bromo- hexanamida A um balão de três bocas com a capacidade de 500 ml equipado com funil de adição, entrada de azoto, tubo de secagem e agitador magnético adicionou-se 20,0 g (0, 11 mol) de (+)-2-fenil-glicinonitrilo*HCl, 250 ml de THF e de 22,2 g (0,22 mol) de trietil-amina. Agitou-se a mistura durante 5 minutos após o que se adicionou gota a gota 23,5 g (0,11 mol) de cloreto de bromo-hexanoilo durante um período de 20 minutos. Manteve-se a reacção durante 1 hora. Removeu-se o ma terial insolúvel por filtração e diluiu-se a solução com éter etílico. Lavou-se a solução com HCl IN, com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e com uma solução aquosa saturada de NaCl. Secou-se o produto sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se até à secagem no vácuo. Lavou-se o xarope côr de laranja utilizando hexano e tratou-se até à secagem para proporcionar um sólido bronzeado. O produto secou no vácuo à temperatura ambiente para proporcionar 6-bromo-N--(ciano-fenil-metil)hexanamida. A 500 ml de metanol adicionou-se 24,98 g (0,081 mol) da hexanamida anteriormente obtida, 4,5 ml de ácido sulfúrico e 1,0 g de 20% de Pd/C e fez-se a hidrogena ção à pressão de 345 x lO^Pa (50 psi). Depois concen centrou-se o metanol até à secagem para proporcionar sulfato de (±)-N-(2-amino-l-fenil-etil)-6-bromo-hexa-namida (1:1) com o aspecto de uma espuma amarela (33,2 g) a qual foi utilizada no passo seguinte sem purificação adicional. A uma solução de 500 ml de acetato de etilo e de 600 ml de THF adicionou-se 3 3,2 g (0,081 mol) do sal de amina seguindo-se a adição de 16,4 g (0,081 mol) de trietil-amina numa só porção. Agitou-se a mitura durante 5 minutos, filtrou-se e adicionou-se isociana to de 2,6-di-isopropil-fenilo (16,4 g; 0,081 mol) ao filtrado, numa só porção, sob agitação. Manteve-se a 34 reacção durante 2 horas e concentrou-se o solvente até à secagem. Dissolveu-se o produto impuro em acetato de etilo e fez-se a cristalização gradualmente em repouso. Recolheu-se o sólido branco por filtração e secou-se no vácuo à temperatura de 4oec durante 3 horas para proporcionar o composto em epígrafe, p.f. 176-178SC. EXEMPLO 10 (+]-Ν-Γ2-Γ Γ Γ Γ2,6-bis(1-metil-etil)fenillaminolcarbonillami-nol-1-fenil-etill-6-metoxi-hexanamida A um balão de três bocas com a capacidade de 25 ml e-quipado com um agitador na parte superior e com um condensador de refluxo adicionou-se 1,0 g (1,93 mol) de (+) -N-[2-[[[[2,6-bis(1-metil-etil)fenil]amino]car-bonil]amino]-l-fenil-etil]-6-bromo-hexanamida, 10 ml de metanol e de 0,10 g (1,93 mmol) de metõxido de sódio. Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 24 horas. Removeu-se o solvente no vácuo, de modo a proporcionar um sólido branco. Dissolveu-se o produto impuro numa mistura de 99% de CH2C12/1% de MeOH e fez -se passar através de uma coluna de gel de silica. As fracções que apenas continham o produto foram combina das e fez-se a concentração até à secagem para propor cionar o composto em epígrafe, p.f. 186-1872C. EXEMPLO 11 (+)-N-f 2,6-bis(1-metil-etil)fenil]-Ν'-(3-dodecil-amino-2-f e-nil-propillureia A uma suspensão de 1,5 g (2,8 mmol) de N-[3-[ [ [ [2,6--bis(1-metil-etil)fenil]amino]carbonil]amino]-2-fenil -propil]dodecanamida em 50 ml de tolueno à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de azoto adicionou-se 3,5 ml de red-Al (solução 3,4 M em tolueno). Observou-se uma efervecência vigorosa. Aqueceu-se a solução resultante ao refluxo durante 5 horas. Arrefeceu -se a solução e depois temperou-se por adição de 5 ml de uma solução de NaOH IN e agitou-se durante a noite à temperatura ambiente. 35
Adicionou-se água e separou-se a camada orgânica, lavou-se muito bem com água,com uma solução aquosa satu rada de NaCl, secou-se sobre MgSO^, filtrou-se e concentrou-se no vácuo para proporcionar o composto em epígrafe. EM (IE) 522,06 m/e IV (KBr)Ymax 3300, 2950, 1650, 1550, 1485, 1250, 700 cm-1. RMN (CDCI3) á 7,0-7,4 (m, 8H) , 5,7 (s, br, 1H) , 4,8 (m, 1H) , 3,5 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,4 (tr, 2H), 1,0-1,4 (m, 23H) ppm.
Recorrendo ao procedimento geral do Exemplo 11 utilizando apenas uma quantidade adequada de N—[3—[[[[2,6— -bis(l-metil-etil)fenil]amino]carbonil]amino]-2-fenil -propil]-benzanamida em vez de N-[3-[[[[2,6-bis(l-metil-etil)fenil-amino]amino]carbonil]amino]-2-fenil--propil]-dodecanamida obteve-se o composto seguinte: (±)-N-[2,6-bis(l-metil-etil)fenil]-Ν'-(3-benzil-amino -2-fenil-propil]ureia p.f. 135-1382C. EXEMPLO 12 -Ν-Γ2-ΓΓ Γ Γ2,6-bis(l-metil-etil)fenillamino1carbonillamino 1-l-fenetil-2-piridinill-amida A uma suspensão de ácido 2-picolínico em THF, â tempe ratura ambiente e sob uma atmosfera de azoto, adicio-nou-se 1,1 g (0,0064 mol) de carbonil-di-imidazol e decorridos 5 minutos já a dissolução estava completa. Preparou-se uma solução da amina livre de (+)-2-fenil -glicinonitrilo por adição de 0,83 ml (0,0059 mol) de trietil-amina a 1 g (0,0059 mol) de (+)-2-fenil-gli-cinonitrilo*HCl com agitação durante 20 minutos, seguindo-se a filtração. Adicionou-se o filtrado à solução previamente preparada de ácido 2-picolínico e de carbonil-di-imidazol e agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se água e fez-se a separação das camadas. Lavou-se a camada orgânica com água, com uma solução aquosa saturada de NaCl, secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se no 36
vácuo. 0 composto resultante N-(2-piridinil)fenil-glicinonitrilo recristalizou a partir de uma mistura de acetato de etilo/hexano para proporcionar 0,67 g do nitrilo o qual foi reduzido com níquel de Raney numa solução metanólica de amónia à pressão de 345 x 103Pa(50 psi) para proporcionar N-(2-amino-l-fenil--etil)-2-piridil-amida. Utilizou-se a piridinil-amida no passo seguinte sem purificação adicional. Dissolveu-se a piridinil-amida (0,8 g: 0,0033 mol) em 25 ml de CH^C^ à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto após o que se adicionou 0,67 g (0,0033 mol) de isocianato de 2,6-di-isopropil-fenilo. Agitou -se a solução à temperatura ambiente durante 62 horas. Adicionou-se água e separou-se camada orgânica, lavou-se com água e com uma solução aquosa saturada de NaCl, secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se no vácuo para proporcionar o composto em epígrafe, p.f. 197-1992C.
Recorrendo ao procedimento geral do Exemplo 12, utili zando apenas uma quantidade adequada de ácido 2-quino lil-carboxílico ou de ácido 2-furanil-carboxílico em vez de ácido 2-picolínico, obteve-se os compostos que se seguem, respectivamente: (±)—N—[2—[[[[2,6-bis(l-metil-etil)fenil]amino]carbo-nil]amino]-1-fenetil]-2-quinolil-amida, p.f. 193-1952C. (+)-N-[2-[[[[2,6-bis(l-metil-etil)fenil]amino]carbo-nil]amino]-1-fenetil]-2-furanil-amida, p.f. 190-2002C.
Recorrendo ao procedimento geral do Exemplo 12, utili zando apenas uma quantidade adequada de ácido 2-indo-lil-carboxílico em vez de ácido 2-picolínico e utilizando como agente de acoplamento diciclo-hexil-carbo--di-imida em cloreto de metileno, obteve-se o composto seguinte: 37
(+)-Ν-[2-[[[[2,6-bis(l-metil-etil)fenil]amino]carbo-nil]amino]-1-fenetil]-2-indolil-amida, p.f. >225BC. EXEMPLO 13 N-õxido de f + ^-N-r2-rr('r2,6-bisfl-metil-etil)feni11aminn'|- -carbonillamino1-1-fenetil-2-quinolil-amida A uma solução de 0,66 g (1,34 mmol) de (+)-N-[2-[[[[--2,6-bis(l-metil-etil)fenil]amino]-carbonil]amino]-1--fenil-etil-2-quinolil-amida em 30 ml de CH2C12, à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de azoto,com agitação, adicionou-se 0,31 g de ácido m-cloro-per-benzóico (mCPBA). Afitou-se a solução à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se mais 0,31 g de mCPBA e aqueceu-se ao refluxo durante a noite após o que se adicionou uma solução aquosa de NaCOg, com agitação. Procedeu-se à separação das camadas e lavou-se a camada orgânica com água e com uma solução aquosa saturada de NaCl, secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se no vácuo para proporcionar o composto em epigrafe, p.f. 176-181SC. EXEMPLO 14 S—(+)-Ν-Γ2-Γ Γ Γ Γ2.6-bis(l-metil-etil)fenil]amino!carbonill- aminol-1-fenil-etil]-benzamida (a) A um balão de três bocas e de fundo redondo com a capacidade de 1 litro adicionou-se 20,0 g (0,145 mmol) de (S) -(+)-fenil-glicinol, 400 ml de THF,34,8 g (0,16 mmol) de anidrido de butil-oxi-carbonilo (BOC),e 17,7 g de 4-dimetil-amino-piridina. Agitou-se a solução durante 2 horas (sob uma atmosfera de azoto) e fez-se o controlo por CCF. Agitou-se a mistura de reacção durante mais 2 horas após o que se removeu o solvente i até à secagem para proporcionar um líquido viscoso. Dissolveu-se novamente o produto impuro em acetato de etilo e lavou-se com 2 x 75 ml de HCl (IN), de 1 x 75 ml de NaOH (IN) , e 1 x 75 ml de uma solução aquosa saturada de NaCl. Secou-se a solução sobre MgS04, 38
filtrou-se e fez-se o tratamento até à secura. Com o sólido branco preparou-se uma massa em hexano e re-colheu-se por filtração para proporcionar o S-(+)--BOC-fenil-glicinol.
Dissolveu-se este álcool (17,2 g; 0,07 mol) em 600 ml de CH2Cl2 e arrefeceu-se para a temperatura de osc. Adicionou-se uma só porção de trietil-amina (4,1 g; 0,14 mol) seguindo-se depois a adição gota a gota de cloreto de metano-sulfonilo (8,6 g; 0,077 mmol). Agitou-se a mistura vigorosamente durante 1 hora após o que se adicionou 125 ml de uma solução aquosa saturada de NaCl, e fez-se a separação das camadas. Lavou-se a camada orgânica com mais 175 ml de solução aquosa saturada de NaCl, secou-se a fase orgânica com MgSO^, filtrou-se e concentrou-se até à secagem. Com o sólido resultante preparou-se uma massa em hexano e filtrou-se para proporcionar o mesilato.
Dissolveu-se o mesilato (15,0 g; 47,6 mmol) em 180 ml de DMF seguindo-se a adição de 15,5 g (238 mmol) de az ida de sódio, em atmosfera de azoto. Aqueceu-se a mistura à temperatura de 802C em banho-maria durante 1,5 horas. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente seguindo-se a diluição com 180 ml de água. Extraiu-se o produto com duas porções de Et20. Secou-se o solvente sobre MgS04, filtrou-se a concen-trou-se até à secagem. Submeteu-se o líquido a croma tografia (gel de sílica; 25% de acetato de etilo/75% de hexano) para proporcionar a azida no estado sólido e de cor branca.
Com hidreto de alumínio-lítio (1,0 g; 25,7 mmol) pre parou-se uma massa de THF (90 ml) e arrefeceu-se para a temperatura de -20sc seguindo-se a adição de uma so lução de 5,0 g (19 mmol) da azida anteriormente obtida em THF (40 ml) . Aqueceu-se a mistura lentamente até à temperatura de 15 sc durante 2 horas, temperou--se com uma solução aquosa de NaHS04 à temperatura de -35sc seguindo-se depois a diluição com acetato de etilo. Filtrou-se a mistura através de celite e se- 39 .1 sy cou-se a solução sobre MgS04, filtrou-se e concentrou -se para proporcionar (s)-(+)-β-butoxi-carbonil-aminp -β-fenil-etil-amina no estado líquido e incolor. (e) Dissolveu-se a amina assim obtida (4,5 g; 19 mmol) em 130 ml de acetato de etilo seguindo-se depois a adição de 3,87 g (19 mmol) de isocianato de 2,6-di--isopropil-fenilo, sob uma atmosfera de azoto. For-mou-se imediatamente um precipitado e agitou-se durante 3 horas. Recolheu-se o produto por filtração, lavou-se com hexano e secou-se no vácuo. (f) Com a ureia resultante (6,3 g; 14,3 mmol) preparou-se uma massa em 25 ml de 0Η2€12 seguindo-se a adição de HCl (g) durante 30 minutos à temperatura ambiente. Concentrou-se a solução até à secagem para proporcionar um sólido branco o qual foi seco no vácuo durante 2 horas à temperatura ambiente para proporcionar o cloridrato de (S)-(+)-N-[2,6-bis(l-metil-etil)-fenil]-Ν'-[2-amino-2-fenil-etil)ureia. (g) Com o cloridrato de amina (1,3 g; 3,45 mmol) preparou -se uma massa em 35 ml de THF e em 0,87 g (8,6 mmol) de trietil-amina. Adicionou-se cloreto de benzoilo (0,53 g; 3,6 mmol) numa só porção e agitou-se a mistura de reacção durante a noite sob uma atmosfera de azoto. Diluiu-se a suspensão com água e filtrou-se. Dissolveu-se o sólido branco em clorofórmio e lavou-se com HCl, com NaOH (IN) e com uma solução aquosa saturada de NaCl e depois secou-se entre MgS04, filtrou-se e concentrou-se até à secagem para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido e de cor branca. (h) Recorrendo ao procedimento anterior e utilizando uma quantidade adequada de (R)-(-)-fenil-glicinol em vez de (S)-(+)-fenil-glicinol obtem-se a correspondente (R)(-)-N-[2-[[[[2,6-bis(l-metil-etil)fenil]amino]car bonil]amino]-1-fenil-etil]-benzamida. EXEMPLO 15 S-(+)-N-Γ 2.6-bis(1-metil-etil)-fènill-Ν'-Γ2-(fenil-metil-ami- no)-2-fenil-etillureia 40
A uma massa de de 1,65 g (3,17 mmol) de (S)-(+)-N-[2--[ [ [ [2,6-bis(l-metil-etil)fenil]amino]carbonil]aminoJ_ -l-fenil-etil]benzeno-amida em 25 ml de tolueno adicionou-se Red-AI (solução 3,4 M em tolueno) (4,4 ml diluídos até 25 ml). Manteve-se a solução ao refluxo durante 1,5 horas e por CCF verificou-se que era necessário mais Red-Al para completar a reacção. Adicionou-se mais Red-Al e agitou-se a mistura de reacção ao refluxo durante 1,5 horas após o que se ar refeceu a mistura em banho de gelo e temperou-se cuidadosamente com 40 ml de NaOH (IN). Diluiu-se a mistura com acetato de etilo e fez-se a separação das camadas. Secou-se a camada orgânica sobre MgS04, fil trou-se e concentrou-se até à secagem para proporcionar o composto em espígrafe, p.f. 181-182 SC
Recorrendo ao procedimento anterior e utilizando uma quantidade adequada de R(-)—N—[2—[[[[2,6-bis(1-me-til-etil)fenil]amino]]-1-fenil-etil]-benzeno-amida em vez do composto S-(+)- obtem-se a correspondente R (-)-N-[2,6-bis(1-metil-etil) fenil]-N'-[2-(fenil-me-til-amino)-2-fenil-etil]ureia. EXEMPLO 16 S f+Ϊ-N-Γ2.6-bis(1-metil-etil)-fenill-Ν' -Γ 2-fbis-(fenil-metil-
-aminol-2-fenil-etil)ureia
Dissolveu-se 1,5 ml (3,5 mmol) de (±)-N-[2,6-bis(l-me til-etil)-fenil]-N'-[2-fenil-metil-amino)-2-fenil-e-til]ureia em 30 ml de DMF seguindo-se a adição de NaH (0,4 g; 0,015 mol). Agitou-se a mistura de reacção durante 5 minutos após o que se adicionou 0,63 g (3,7 mmol) de brometo de benzilo. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois diluiu-se com água e extraiu-se com Et20. Secou-se a parte orgânica sobre MgSO^, filtrou-se e con centrou-se para proporcionar um líquido viscoso. A cromatografia (numa mistura de 25% de acetato de etilo/75% de hexano) proporcionou o composto em epígrafe no estado líquido, incolor e viscoso. 41
RMN (CDCI3) $) 7,07-7,4 (m, 19H) , 4,6-4,8 (m, 1H) , 3,2-3,6 ! (m, 7H), 2,8 (m, 2H), 0,9 (dd, 6H), 0,9 (dd, 6H) ppm. ! Recorrendo ao procedimento geral do Exemplo 16, e uti lizando apenas uma quantidade adequada de iodo-metano : em vez de brometo de benzilo obteve-se (±)-N-[2,6- ij -bis (1-metil-etil) -fenil]-N'-[2-[metil(fenil-metil]- jj amino]-2-fenil-etil]ureia, ; p.f. 116-1172C. ;; EXEMPLO 17 ;j Éster etílico do ácido (+) -4-Γ6-Γ Γ2-Γ Γ Γ Γ2,6-bis (1-metil-í! -etil) f enill amino 1 -1-f enil-etil 1 amino 1 -6-oxo-hexil 1 -pioera-z ina-carboxi1ico
Introduziu-se trietil-amina (0,19 g), acetona (4 ml) e 0,16 g (3,8 xnmol) de N-carbetoxi-piperazina num balão de uma boca com a capacidade de 15 ml, sob agitação, após o que se adicionou uma só porção de 1,0 g (1,9 mmol de (±)-N-[2-[ [[ [2,6-bis (1-metil-etil) fenilj. amino]carbonil]amino]-1-fenil-etil]-6-bromo-hexanami-da. Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 1 hora. Arrefeceu-se a solução para a temperatura ambiente provocando a formação de um precipitado branco. Reco lheu-se o produto por filtração e lavou-se com acetato de etilo. Dissolveu-se o sólido numa mistura de 50% de THF/50% de acetato de etilo e fez-se passar através do gel de sílica. Procedeu-se ao tratamento do solvente até à secagem para proporcionar um sólido branco o qual foi seco durante a noite no vácuo à tem peratura de 402c para proporcionar o composto em epígrafe, p.f. 162-1642C.
Recorrendo ao procedimento geral do Exemplo 17, utilizando apenas uma quantidade adequada de amónia, die til-amina, ou dietanol-amina em vez de carbetoxi-pi-perazina, obteve-se os produtos seguintes, respec-tivamente: 42
(+)-Ν-[2-[[[[2,6-bis(l-metil-etil)fenil]amino]carbo-nil ] amino ] -l-f enil-etil ] -6-dimet il-amino-hexanamida, p.f. 165-168SC; e (+)-N-[2-[[[[2,6-bis(l-metil-etil)fenil]amino]carbo-nil ] amino] -l-f enil-etil ] -6-dietano-amino-hexanamida, p.f. 147-1502C. EXEMPLO 18 (S]-(+^-Ν-Γ 2-Γ 4-dimetil-amino-benzil-amino]-2-fenetill-Ν' - -Γ2,6-bis(1-metil-etil)fenil]ureia
Dissolveu-se (S)-(+)-N-(2-amino-2-fenetil]-N'-[2,6- bis(1-metil-etil)fenil]ureia*HC1 (1,0 g; 2,6 mmol) em 30 ml de metanol seguindo-se depois a adição de 1,0 g de sulfato de cálcio e de 0,3 g (2 mmol) de trietil-amina. A esta mistura adicionou-se uma só por ção de 0,4 g (2,6 mmol) de 4-dimetil-amino-benzal-deído. Agitou-se a mistura de reacção durante 48 horas após o que se adicionou 0,5 g de boro-hidreto de sódio e manteve-se a agitação durante 10 minutos. Fil trou-se a mistura e concentrou-se o filtrado no vácuo para proporcionar uma espuma que foi dissolvida em te tra-hidrofurano e submeteu-se a cromatografia sobre gel de sílica utilizando tetra-hidrofurano como eluen te. Concentrou-se até à secagem as fracções que continham o produto e com esse produto preparou-se uma massa em éter dietílico e concentrou-se no vácuo. Tri turou-se o sólido com hexano e recolheu-se por filtração para proporcionar o composto em epígrafe, p.f. 160-1612C. EXEMPLO 19 Ν-Γ2,7-bis(1-metil-etil)fenil]-N/-r2-ffenil-amino)-2-fenil- -etillureia
Agitou-se à temperatura ambiente,durante a noite, uma mistura de 1,5 g (14 mmol) de benzaldeído,de 35 ml de metanol, de 0,92 g (14,2 mmol) de cianeto de potássio, de 1,47 g (15,8 mmol) de anilina e de 2 ml de ácido acético. Concentrou-se a mistura no vácuo e dissolveu-se o líquido restante em acetato de etilo. 43
Lavou-se esta mistura com uma solução aquosa de hidró xido de sódio a 25%, com uma solução aquosa saturada | de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04, filtrou-se | e concentrou-se até à secagem. Com o sólido amarelo I preparou-se uma massa em hexano e recolheu-se por fil tração para proporcionar N-fenil-a-fenil-amino-aceto-; nitrilo. Hidrogenou-se o nitrilo (1,75 g; 8,4 mmol) jj com 1,5 g de níquel de Raney em 100 ml de uma solução |j metanólica de amónia à pressão de 345 x 103Pa(50 pi).
Concentrou-se a mistura até à secagem no vácuo para j| proporcionar um óleo que foi triturado com éter die jj tílico. Removeu-se ò material insolúvel por filtração jj e secou-se o filtrado no vácuo para proporcionar 2- -fenil-amino-2-fenil-etil-amina com o aspecto de um ;; óleo. A amina (1,74 g; 8,2 mmol) dissolvida em 50 jj ml de acetato de etilo adicionou-se 1,66 g (8,2 mmol) de isocianato de 2,6-di-isopropil-fenilo, numa só por ! ção. Agitou-se a mistura durante 30 minutos à j temperatura ambiente, recolheu-se o sólido por filtra ção e lavou-se com acetato de etilo e com hexano para proporcionar o composto em epígrafe, j EXEMPLO 20 (+)-N-r2 — ΓΓ Γ Γ2.6-bis(1-metil-etil)fenillamino!carbonil)ami-j nol-1-fenil-etin-4-piridina-carboxamida ; Recorrendo ao procedimento geral do Exemplo 3, uti- íj lizando apenas uma quantidade adequada de cloreto de isonicotinoilo em vez de cloreto de lauroilo, obteve--se o composto em epígrafe, j p.f. 172-174SC. EXEMPLO 21
Recorrendo ao procedimento do Exemplo 6, utilizando apenas uma quantidade adequada de cloreto de 4-tri-fluoro-metil-benzoilo e de cloreto de 1-naftoilo em i vez de cloreto de benzoilo na Parte 6(c) obteve-se os j compostos seguintes, respectivamente: (+)-N-[2-[[[[2,6-bis(1-metil-etil)fenil]amino]carbo-i nil]amino]-1-fenil-etil]-4-trifluoro-metil-benzamida, 44
p.f. 262-2632C (+)-N-[2-[[[[2,6-bis(1-metil-etil)fenil]amino]carbo-nil]amino]-1-fenil-etil]-1-naftaleno-carboxamida;
! p.f. 240-242QC í1 EXEMPLO 22 j! (+)-Ν-Γ2-Γ Γ Γ Γ2,6-bisf1-metil-etil]fenillamino1carbonillami-' nol-l-fenil-etin-2-pirazina-carboxamida i
Recorrendo ao procedimento geral do Exemplo 12, utili zando apenas uma quantidade adequada de ácido pirazi-j| na-2-carboxílico em vez de ácido 2-picollnico, obte- |i j' ve-se o composto em epígrafe, ; p.f. 178-1812C. I1 EXEMPLO 23 '1 ——— ]i (+) -N- Γ 3- f Γ Γ r2»6-bisfl-metil-etil)fenillaminolcarbonillami-! nol-2-fenil-propill-2-piridina-carboxamida j| Recorrendo ao procedimento geral do Exemplo 12, utili j zando apenas uma quantidade adequada de cloridrato de |! 2-ciano-2-fenil-etil-amina em vez de (±) -2-fenil-gli- i! : cinonitrilo, obteve-se o composto em epígrafe, 1' p.f. 181-1842C EXEMPLO 24
Recorrendo ao procedimento geral do Exemplo 13, utili zando quantidades adequadas dos compostos das epígra-| fes dos Exemplos 12, 22 e 23 em vez de (+)-N-[2-[[[[- | 2,6-bis(1-metil-etil)feni1]amino]carbonil]amino]-1-fe ! nil-etil]-2-quinolinil-amida, obteve-se os compostos j seguintes, respectivamente: ; l-óxido de (+)-N-[2-[[[[-2,6-bis(1-metil-etil)fenil]- -amino]carbonil]amino]-1-fenil-etil]-2-piridina-carbo i xamida, ; p.f. 105-1102C. j 1-óxido de (±)-N-[2-[[[[-2,6-bis(1-metil-etil)fenil]- I amino]carbonil]amino]-1-fenil-etil]-2-pirazina-carbo- xamida, I p.f. 175-1802C. 45 1-óxido de (+)-N-[3-[[[[-2,6-bis(1-metil-etil)fenil]--amino]carbonil]amino]-2-fenil-propil]-2-piridina-carboxamida, com o aspecto de uma espuma: RMN (CDC13) ¢5 8,34 (dd, 1H) , 8,2 (d, 1H) , 7,0-7,4 (Μ, 11H) 5,7 (S, 1H), 3,7 (tr, 2H), 3,4 (m, 2H) , 3,05 (m, 2H) 1,1 (d, 12H) ppm.
Recorrendo ao procedimento do Exemplo 18, e utilizando uma quantidade adequada do aldeído a seguir enumerado em vez de 4-dimetil-amino-benzaldeído e utilizan do (+)-N-(2-amino-2-fenil-etil) -N'-[2,6-bis(l-metil--etil)fenil]ureia*HC1 (Exemplo 25) ou de (R)-(-)-N--(2-amino-2-fenil-etil)-Ν'-[2,6-bis(1-metil-etil)-fe-nil]ureia’HCl (Exemplos 26-41) em vez do correspondente isómero (S)(+)-, obteve-se os compostos a seguir enumerados:
EXEMPLO
PRODUTO
ALDEÍDO 25 (±)-N-[2,6-bis(1-metil-etil)--fenil]-N'-[2-[(2-piridinil--metil)amino]-2-fenil-etil--ureia, p.f. 185-187QC. piridina-2- -carboxal- deído 26 (R)-(-)-N-[2,6-bis(1-metil--etil)fenil]-N'-[2-fenil-2--[(2-tienil-metil)amino]--etiljureia, p.f. 208-210SC. tiofen-2- -carboxal- deído 27 (R)-(-)-N-[2,6-bis(1-metil--etil)fenil]-N'-[2-fenil-2- -[(3-piridinil-metil)--amino]etil]ureia, p.f. 148-1512C. piridina-3- -carboxal- deído (R)-(-)-N-[2,6-bis(l-metil--etil)fenil]-N'-[2-fenil-2--[(4-piridinil-metil)--amino]et i1]ureia, piridina-4- -carboxal- deído 46 28 29 30
ι F 31 i Í jl 'i i 32 sj i 33 I I i p.f. 196-1982C. (R)-(-)-N-[2,6-bis(1-metil--etil)fenil]-N'-[2-[(3-fura-nil-metil)amino]-2-fenil--etil]ureia, p.f. 175-1762C. (R)-(-)-N-[2,6-bis(1-metil--etil)fenil]-N'-[2-[(ciclo--propil-metil)amino]-2-fenil--etil]ureia, p.f. 188-190SC. furan-4- -carboxal- deído ciclo- propil- -carboxal- deído (R)-(-)-N-[2-(4-dimetil--amino-benzil-amino)-2--fenetil]—N'—[2,6-bis(1--metil-etil)fenil]ureia, p.f. 162-1632C. (R)-(-)-N-[2,6-bis(1-metil-etil)fenil]-N'-[2-[[(3-nitro--fenil)-metil]amino]-2-fenil--etil]ureia, p.f. 161—162 eC. (R)-(-)-N-[2,6-bis(1-metil--etil)fenil]-N'-[2-[[(2-hidro-xi-fenil)-metil]amino]-2-fenil--etil]ureia, p.f. 157-1582C. (R)-(-)-N-[2,6-bis(1-metil--etil)fenil]-Ν'-[2-[[(4-meto-xi-fenil)-metil]amino]-2-fenil--etil]ureia, p.f. 157-158 sc. 4-dimetil- -amino- -benzoxal- deído 3-nitro- -benzal- deído 2-hidroxi- -benzal- deído 4-metoxi- -benzal- deído 47 34 35 36 37 38 39 Ácido (R)-(-)-5-[[[2-[[[[--2,6-bis(l-metil-etil)fenil]--amino]carbonil]amino]-1-fenil--etil]amino]metil]-4-hidroxi--benzeno-sulfónico. RMN (DMSO) : d 7,5 (m, 6H) , 7.2 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 6,8 (d, 1H), 6,2 (sb,1H), 4.3 (sb,1H), 3,7-3,5 (m, 5H), 3,4 (s, 1H), 3,0 (m, 2H), 1,1 (d, 12H) ppm. (R)-(-)-N-[2,6-bis(1-metil--etil)fenil]-N'-[2-fenil-2--[[[[2-(trifluoro-metil)--fenil]metil]amino]etil]ureia, p.f. 176-178 Qc. Ácido (R)-(-)-4-[[[2-[[[[--2,6-bis(l-metil-etil)fenil]-amino]carbonil]]amino]-1-fenil--etil]amino]metil-benzóico, p.f. 120-1222C. ãcido-o- -benzal- deído-sul- fónico 2-trifluo-ro-metil-benzal-deído 4-carboxi- -benzal- deído (R)-(-)-N-[2,6-bis(1-metil--etil)fenil]-N'-[2-[[2-me-toxi-fenil)metil]-amino]--2-fenil-etil]ureia, p.f. 162-1642C. (R)-(-)-N-[2,6-bis(1-metil- etil)fenil]-N'-[2-[[[3—[(- -dimetil-amino)metil]-4- -hidroxi-fenil]metil]amino]- -2-fenil-etil-ureia RMN (CDC13): 7,4-7,2 (m,9H). 6,9 (d, 1H), 6,7 (d, 2H), 6,8 (sb,1H), 4,8 (sb,lH), 2-metoxi- -benzal- deído 3-dimetil- -amino-metil -4-hidroxi- -benzal- deído 48 40 3,8 (m, 1Η) , 3,6 (t, 2Η) , 3,6-3,2 (m, 6Η), 2,3 (s, 6Η) , 1,2 (d, 12Η) ppm. 3,4-di-hi-droxi-ben-zaldeído (R)-(-)-N-[2,6-bis(l-metil--etil)fenil]-N'-[2-[[[3,4--di-hidroxi-fenil)metil]--amino]-2-fenil-etil]ureia. RMN (CDCI3) &Ί, 4-7,2 (m,9H). 6,8 (d, 1H), 6,6 (t, 1H) , 6,4 (d, 1H), 5,9 (sb,1H), 4,3 (sb,1H), 3,8-3,3 (m, 5H), 3,1 (sb, 2H), 1,1 (d, 12H) ppm. 41 (R)-(-)-N-[2,6-bis(1-metil- 2,3-di-hi- -etil)fenil]-N'-[2-[[(2,3- droxi-ben- -di-hidroxi-fenil)metil]- zaldeído -amino]-2-fenil-etil]ureia. RMN (CDCI3): 7,4-7,2 (m,9H). 6,8 (d, 1H), 6,6 (t, 1H) , 6,4 (d, 1H), 5,9 (sb,1H), 4,3 (sb,1H), 3,8-3,3 (m, 5H), 3,1 (Sb, 2H), 1,1 (d, 12H) ppm. EXEMPLO 42 S-r+WN-r2.6-bisri-metil-etil^fenill-NA-r2-r Γf4-metoxi-fenil) -metillamino!-2-fenil-etillureia
Recorrendo ao processo do Exemplo 18 e utilizando uma quantidade adequada de 4-metoxi-benzaldeído em vez de 4-dimetil-amino-benzaldeído, obteve-se o composto em epígrafe, p.f. 144-1452C 49
V EXEMPLO 43
Cloridrato de (R)-(-)-N-r2,6-bisfl-metil-etil)fenil1-N'-r2- -Γ Γ Γ4-(dimetil-aminolfenil-aminol-2-fenil-etillureia
Obteve-se o composto em epígrafe tratando o composto do Exemplo 31 com ácido clorídrico RMN (DMSO); £ 7,6-7,3 (m, 8H), 7,2-7,0 (m, 4H), 6,4 (sb, 1H), 4,3 (sb, 2H), 3,9-3,8 (m, 5H), 3,6 (m, 2H) 3,0 (s, 6H), 1,1 (d, 12H) ppm. EXEMPLO 44 (R^-C-1-N-Γ2-Γ(difenil-metil^ aminol-1-fenil-etill-dodeca- namida (a) Recorrendo ao processo do Exemplo 14(a) e utilizando uma quantidade adequada de (R)-(-)-fenil-glicinol em vez de (S)-(-)-fenil-glicinol e seguindo o procedimen to geral dos passos (a) até (d), obteve-se o composto (R)-(-)-fi-butoxi-carbonil-amino-B-fenil-etil-amina. (b) Dissolveu-se (R) -(β)-butoxi-carbonil-amino-D-fenil-e-til-amina (10,0 g; 42,3 mmol) em 250 ml de acetoni-trilo seguindo-se depois a adição de 8,5 g (8,4 mmol) de trietil-amina e de 13 g (52,0 mmol) de brometo de benzidrol, sob uma atmosfera de azoto. Manteve-se a solução ao refluxo durante 2 horas após o que se efeç tuou a concentração do solvente até à secagem para proporcionar (R) -(-)-N-[8-(butoxi-carbonil-amino)-β--(fenil)etil]-benzidril)-amina. (c) Dissolveu-se a benzidril-amina anteriormente obtida e sem purificação adicional em cloreto de metileno adicionando-lhe HC1 gasoso durante um período de 30 minutos. Recolheu-se o precipitado por filtração, lavou-se com hexano e secou-se durante a noite no vácuo à temperatura de 402C para proporcionar cloridrato de (R)-(-)-N-(2-amino-2-fenil-etil)-benzidril-amina. (d) Dissolveu-se o sal de benzidril-amina anteriormente obtido (3,0 g; 7,9 mmol) em 100 ml de metanol seguin do-se depois a adição de 1,59 g de trietil-amina. Agi tou-se durante 30 minutos e concentrou-se no vácuo pa 50
ra proporcionar um óleo o qual foi triturado com 100 ml de tetra-hidrofurano, observando-se a precipitação de cloridrato de trietil-amina. Removeu-se o sal por filtração e tratou-se o filtrado com 0,81 g de trietil-amina e com 1,75g de cloreto de dodecanoilo. Agi-tou-se a massa obtida durante 30 minutos, filtrou-se e concentrou-se até à secagem. Com o produto impuro preparou-se uma massa numa mistura de 25% de acetato de etilo/hexano, filtrou-se a quente, e submeteu-se a cromatografia sobre gel de sílica. Concentrou-se as fracções que continham o produto em epígrafe verifi-cando-se que o óleo obtido cristalizava em repouso. RMN (CDCI3) S 7,4-7,2 (m, 15H), 6,4 (d, 1H), 5,1 (q, 1H) , 4,7 (s, 1H), 2,9 (m, 2H), 2,2 (t, 2H), 1,6 (Sb, 3H) 1,3 (S, 16H), 0,9 (t, 3H) ppm. EXEMPLO 45 (R)-(-)-N'-(difenil-metil)-N-Γ f4-metoxi-fenil)-metill-l-fe-nil-l,2-etano-diamina
Recorrendo ao procedimento geral do Exemplo 44(d) e utilizando uma quantidade adequada de cloreto de 4-me toxi benzoilo em vez de cloreto dodecanoilo, obteve--se o composto em epígrafe, p.f. 155-157 sc. EXEMPLO 46 (R) -(-1 -^-(difenil-metil) -N-Γ (4-metoxi-fenil) -metil]-l-fe-nil-1.2-etano-diamina
Com o produto do Exemplo 45 (1,5 g; 3,4 mmol) preparou-se uma massa em 20 ml de tolueno sob uma atmosfera de azoto seguindo-se depois a adição de Red-Al (5 ml de uma solução 3,4 molar em tolueno diluída com 5 ml de tolueno) em corrente estacionária. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante a noite. Temperou-se cuidadosamente o excesso de Red-Al utilizando hidróxido de sódio (IN, 10 ml) seguindo-se depois a diluição com clorofórmio. Procedeu-se à separação das camadas e secou-se a parte orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se até à secagem. Dissolveu-se o produto impuro numa mistura 51 I C-":~ de 25% acetato de etilo/75% de hexano e fez-se passar através de um leito de gel de sílica. Fez-se a combinação das fracções que continham o produto e efec-tuou-se a secagem no vácuo para proporcionar o compos to em epígrafe no estado líquido, viscoso e incolor. RMN (CDCI3) S 7,4-7,2 (m, 17H), 6,8 (d, 2H), 4,7 (s, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,7-3,4 (m, 4H) , 2,7 (m, 1H), 2,0 (sb, 1H) ppm. 52
DIAGRAMA DE FÓRMULAS
Ar w I / YNH-(CH2)ra-CH-(CH2)nN (Fórmula I)
(*) Z
0 Ar X
II I II RCNHCH-CH2NHCNHAr' (25) J Ί
X Ar X
II I II
Ar'NHCNHCH-CH2NHCNHAr' (26)
X Ar X
1 I II WNHCNHCH-CH2NHCNHAr' (27) 0 Ar 0
II I II RCNH-CH-CH2NHCR (28)
J X Ar 0
II I II
Ar'NHCNH--CH-CH2NHCR (29)
Ar 0
I II WNHCH-CH2NHCR (30)
Ar
I RCH2NH-CH-CH2NHCH2R (31)
Ar
I WNHCH-CH2NHCH2R (33) X Ar
II I
Ar,NHCNH-CH-CH2NHCH2R (32) Ar X
I II RCH2NHCH-CH2NHCNHAr' (34) 53
DIAGRAMA I
Ar
H2N(CH2) -CH-CN (1)
Ar'NCX
X
Ar v
Ar'NHCNH(CH,)-CH-CN (2) 9
X
Ar'NCX
X I
Ar
Ar'NHCNH(CH2) -CH-CH2NHW (7)
X
Ar
X
ArNHCNH(CH2)-CHCH2NH2 (3) -s Ar' NHCNH (CH9) -CH-CH9NHCNHAr' (6) 9 (RCO)20
X
Ar
O
Ar'NHCNH(CH,)^-CHCHnNHCR (4) 9 [H] X 1
Ar
Ar'NHCNH(CE0)-CHCH,NHCH,R (5) q * 1 54
Ar H9N(CH9) -CH-CN(1T q (RCO)20 O ArII 1 IRCNHÍCH,)„CH-CN(8) 9
Ar
DIAGRAMA II
Ar RCH2NH(CH2) CHCHUNHW (15)
Ar (9) [H]
RCNH(CH0)^CH-CHoNHW (14)2 9 (12)
Ar
X (RCO)20
Ar [R] 0I! RCNH(CH9)^CH-CHqNHCR (10) q 0
Ar
X RCH2NH(CH2) CHCH2NHCNHAr' (13) [H]
Ar RCH,NH (CH,) „CH-CH,NHCH,R2 (11) 2 q 22 55 3? bíl.
DIAGRAMA III
Cl
OR
2 eq» »nMgx
V
OR
inj
56
Ar h2n-ch-ch2oh S ou R (16)
Ar bocnh-ch-ch2-n3 (19) •ψ Ar
DIAGRAMA IV
anidrido de BOC
DMAP THF
LAH THF, OSC BOCNH-CH-CH2NH2 (20) (RCO)20
Ar bocnh-ch-ch2oh (17)
Ar ch3so2ci TEACH2C12
NaN-
DMF
Ar'NCX bocnh-ch-ch2oso2ch3 (18)
Ar
X BOCNHCH-CH2NHCNHAr' (21) HC1CH2C12 V Ar
Ar
X bocnh-ch-ch2nhcr (23) H2NCH-CH2NHCNHAr' HC1 ch2ci2 (22) \ Nalquila- \ Vao (RCO) 20\ Ar'NCX\ (25) (26) (27)
Ar 0
V (34) 57 (33]

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES -1-- Processo para a preparação de compostos com a fórmula geral W Z Ar I / YNH(CH2)m-CH-(CH2)nN em que cada m e n 0 ou 1; em que Ar é (a) fenilo o qual é insubstituído ou substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados entre alquilo possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono e o qual é linear ou ramificado, alcoxi possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono e o qual é linear ou ramificado; fenoxi, hidroxi, fluor, cloro, bromo, nitro, trifluoro-metilo, -COOH, -COOalquilo em que o radical alquilo possui entre 1 e 4 átomos de carbono, -NR.jR2 em que
    R1 e R2 são independentemente hidrogénio ou um alquilo possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono; (b) 1- ou 2-naftilo o que é insubstituído ou substituído com alquilo possuindo entre 1 a 6 átomos de carbono e o qual é linear ou ramificado; alcoxi possuindo entre 1 a 6 átomos de carbono, e o qual é linear ou ramificado, hidroxi, fluor, cloro, bromo, nitro, trifluoro-metilo, -COOH, -COOalquilo em que o radical alquilo possui entre 1 e 4 átomos de carbono, -NR1R2 em que R^ e R2 são como definidos ante-riormente, ou (c) um heterociclo bicíclico fundido ou monociclico de 5 ou 6 membros contendo pelo menos entre 1 a 58 cssKumunB?
    4 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre de pelo menos um membro do anel; e em que Y e Z são independentemente seleccionados entre: (a) hidrogénio; (b) X lí Ar'NHC-; (c) 0 II R-C-; (d) R-CH2; e
    em que R3 é alquilo linear ou ramificado possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono ou alcoxi linear ou rami ficado possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono; em que X é oxigénio ou enxofre; em que Ar' é seleccionado entre; (a) fenilo que é insubstituído ou substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados entre alquilo possuindo entre 1 a 6 átomos de carbono o qual é linear ou ramificado, alcoxi possuindo entre 1 a 6 átomos de carbono, o qual é linear ou ramificado, fenoxi, hidroxi, fluor, cloro, bromo, nitro, trifluoro-metilo, -COOH, 59
    -COOalquilo em que o radical alquilo possui entre 1 e 4 átomos de carbono, -NR1R2 em que R-j_ e R2 são independentemente hidrogénio ou alquilo possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono; e (b) 1- ou 2-naftilo que é insubstituído ou substituí do com alquilo possuindo entre 1 a 6 átomos de carbono, o qual é linar ou ramificado, alcoxi possuindo entre 1 a 6 átomos de carbono, o qual é linear ou ramificada, hidroxi, fluor, cloro, bromo, nitro, trifluoro-metilo, -COOH, -COOalquilo em que o radical alquilo possui entre 1 e 4 átomos de carbono, -NR^R2 em R-^ e R2 são como definidos ante-riormente; em que o R é seleccionado entre: (a) uma cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada possuindo entre 1 e 20 átomos de carbono e a qual é saturada ou contem entre 1 e 3 duplas ligações; (b) uma cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada possuindo entre 1 e 20 átomos de carbono em que o átomo de carbono terminal é substituído com cloro; fluor, bromo: alcoxi inferior linear ou ramfiçado possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono; tio-alcoxi linear ou ramificado possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono; um grupo -COOR4 em que R4 é hidrogénio ou um alquilo de cadeia linear ou ramificado possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono; um grupo -NR5R6 em que R5 e Rg são independentemente hidrogénio ou alquilo inferior possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono em que o referido alquilo é insubstituído ou é substituído com hidroxi, ou em que -NR^Rg considerado em conjunto formam um grupo heterocíclico monocícli- 60
    co seleccionado entre pirrolidino, piperidino, piperazino ou piperazino substituído na posição 4 com um alquilo inferior possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono ou -COOR4 em que R4 possui a significação anterior; e (c) um heterocíclico bicíclico fundido ou monociclico de 5 ou 6 membros possuindo pelo menos 1 a 4 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre em pelo menos um membro do anel; (d) um grupo V -(CH2)t-C-(CH2)p-R9 R8 em que t é um número 0 e 4; p é um número de 0 a 4 com a condição de soma de t e p não ser maior do que 5; R? e Rg são independentemente seleccionados entre hidrogénio ou alquilo linear ou ramificado possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, ou quando R7 é hidrogénio, Rg poder ser seleccionado entre os grupos definidos por Rg, e Rg é fenilo ou fenilo substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados entre alquilo linear ou ramificado possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, alcoxi line ar ou ramificado possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, tioalcoxi linear ou ramificado possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, fenoxi, hidroxi, fluor, cloro, bromo,nitro,trifluoro-metilo -COOH, COOalquilo em que o radical alquilo possui entre 1 e 4 átomos de carbono, ou -NRpjRg em que R^ e Rg possuem as significações anteriores; (e) fenilo ou fenilo substituído por 1 a 3 substituintes seleccionados entre alquilo linear ou ramificado possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, 61 -â
    j
    alcoxi linear ou ramificado possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono tio-alcoxi linear ou ramificado possuindo entre si e 6 átomos de carbono, fenoxi, hidroxi, fluor, cloro, bromo, nitro, trifluoro-metilo, -COOH, COOalquilo em que o radical alquilo possui entre 1 e 4 átomos de carbono, ou -NR5R6 em que R5 e Rg têm as significações anteriores; e (f) 1- ou 2-naftilo ou 1- ou 2-naftilo substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados entre alquilo linear ou ramificado possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, alcoxi linear ou ramificado possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, hidroxi, cloro, fluor, bromo, nitro, trifluoro-metilo, -COOH, COOalquilo em que o radical alquilo possui entre 1 e 4 átomos de carbono, ou -NR5R6 em que R5 e R6 possuem as significações anteriores; em que W é seleccionado entre: (a) hidrogénio; (b) uma cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificado possuindo entre 1 e 20 átomos de carbono e a qual é saturada ou contem entre 1 a 3 duplas ligações; (c) uma cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada possuindo entre 1 e 20 átomos de carbono em que o átomo de carbono terminal é substituído com cloro; fluor; bromo; alcoxi inferior linear ou ramificado possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono; tio-alcoxi linear ou ramificado possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono; um grupo -C00R4 em que R4 possui a significação anterior; um grupo -NRgRg em que R5 e R6 possuem as significações anteriores; (d) o grupo 62
    ν'. I - < CH2 > t-Ç- ( CH2) p-R9 I R8 em que t, p, R7, Rg e Rg possuem as significações anteriores; (e) fenilo ou fenilo substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados entre alquilo linear ou ramificado possuindo entre l e 6 átomos de carbono, alcoxi linear ou ramificado possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, tio-alcoxi linear ou ramificado possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, fenoxi, hidroxi, S03H, fluor, cloro, bromo, nitro, trifluoro-metilo, -COOH, COOalqui-lo em que o radical alquilo possui entre 1 e 4 átomos de carbono, ou - (CH2) g-NR^Rg em que s é o número 0 a 2, e R5 e Rg possuem as significações anteriores; e (f) o grupo em que q é um número de 0 a 2 e R é um número de 2 a 6; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e N-óxidos; com a condição de: (a) m e n não serem 0 simultaneamente; (b) quando Z e W forem um grupo V -(CH2)t-Ç-(CH2)p-R9 R8 R8 e Rg não são iguais; (c) cada Y, Z e W não serem o átomo de 63
    hidrogénio simultaneamente ; e (d) quando Ar representar um heterociclico biciclico fundido ou monociclico de 5 ou 6 membros, um de m ou n é zero, que compreende tratar-se uma amina de formula Ar H2N(CH2)q-CH-CN (A) em que Ar e q têm as significações anteriores; caracterizado por: (a) para se formar um composto que contem ureia ou tio-ureia tratar-se uma amina da fórmula (A) com um isocianato de arilo ou um tio-isocianato de arilo da fórmula Ar'NCX em que Ar' e X têm as significações anteriores ou um isocianato de pi-rimidina ou tio-isocianato de pirimidina da fórmula
    R em que R3 e X têm as significações anteriores; (b) para formar um composto contendo uma amida, aci-lar-se uma amina da fórmula (A) com um anidrido ácido da fórmula (RC0)20, um ácido da fórmula RC02H ou um halogeneto ácido da fórmula RCOhalo em que R tem as significações anteriores e halo é halogéneo; (c) para formar um composto contendo uma amina, reduzir-se a amida formada no passo (b) anterior ou 64 em alternativa alquilar-se uma amina de fórmula (A) com um aldeído da fórmula WCHO em que W tem a significação anterior para formar uma imina que é reduzida numa amina; (d) para formar compostos de fórmula I em que R repre senta um grupo alquilo possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono em que o carbono terminal é substituído com halogéneo, metoxi ou NR2R3 em que R2 e R3 têm as significações anteriores, acilar-se uma amina de fórmula (A) utilizando um cloreto de w-bromo-acilo para proporcionar um composto em que R é (CH2)mBr em que m tem a significação anterior e submeter-se o referido composto a uma substituição nucleofílica adequada para proporcionar os compostos w-substituídos; (e) se hidrogenar o radical nitrilo dos intermediários obtidos nos passos (a) a (c) na amina correspondente e submeter-se à amina referida aos passos de (a) a (d) ; (f) para formar um N-óxido tratar-se um composto obti do no passo (e) anterior com azoto, e (g) para obter um seu sal farmaceuticamente aceitável se tratar a base livre obtida no passo (e) ou (f) anterior com um ácido farmaceuticamente aceitável. - 2ã - Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por um de W e Z ser hidrogénio. - 3a - Processo de acordo com a reivindica ção 2, caracterizado por Y ser seleccionado entre: X II (a) Ar'NHC-;
    0 II (b) R-C (c) RCH - 4a - Processo de acordo com a reivindica X ção 3, caracterizado por Y ser Ar'NHC- e X ser oxigénio. - 5â - Processo de acordo com a reivindica ção 4, caracterizado por Ar' ser 2,6-di-substituído. - 6s - Processo de acordo com a reivindica X I çao 5, caracterizado por Z ser Ar'NHC-. - 76 - Processo de acordo com a reivindica ção 6, caracterizado por X ser oxigénio. - 86 - Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por se obter N',N'"-[2,6-bis(1-metiletil)fenil]-N,N"-(2-fenil-l,3-propano--diyl)bis-ureia. - 9a - Processo de acordo com a reivindica a. 1 ção 5, caracterizado por Z ser R 66 - 106 -
    Processo de acordo com a reivindica ção 9, caracterizado por o composto obtido ser seleccionado entre : N—[3—[[[[2,6-bis(1-metiletil)fenil]-amino]carbonil]amino-2--fenil-propil]heptanamida, N—[3—[[[[2,6-bis(1-metiletil)fenil]-amino]carbonil]amino-2--fenil-propil]dodecanamida, (±)-N-[2-[[[[2,6-bis(l-metiletil)fenil]amino]carbonil]amino]--1-feniletil]benzeno-carboxamida, (+)-N-[2-[[[[2,6-bis(1-metiletil)fenil]amino]carbonil]amino ]-1-feniletil]benzamida, (±)-N-[2-[[[[2,6-bis(1-metiletil)fenil]amino]carbonil]amino] -l-feniletil]heptanamida, (±)-N-[2-[[[[2,6-bis(1-metiletil)fenil]amino]carbonil]amino ]-l-feniletil]-6-bromo-hexanamida, (±)-N-[2-[[[[2,6-bis(l-metiletil)fenil]amino]carbonil]ami-no]-l-feniletil]-6-metoxi-hexanamida, (±)-N-[2-[[[[2,6-bis(1-metiletil)fenil] amino]carbonil]amino] -l-feniletil]-2-piridinilamina, N-óxido de (±)-N-[2-[[[[2,6-bis(1-metiletil)fenil]amino]carbonil] amino-l-f eniletil] -2 -quinolilamida, J (±)-N-[2-[[[[2,6-bis(1-metiletil)fenil]amino]carbonil]amin-o]-l-feniletil]benzanamida, (+)-N-[2-[[[[2,6-bis(1-metiletil)fenil]amino]carbonil]amino]--l-feniletil]-2,6-dicloro-benzeno-carboxamida, (±)-N-[2-[[[[2,6-bis(l-metiletil)fenil]amino]carbonil]amino]--1-feniletil]-4-metil-benzeno-carboxamida, (+)-N-[2-[[[[2,6-bis(1-metiletil)fenil] amino]carbonil]amino]--l-feniletil]-4-metoxi-benzeno-carboxamida, (±)-N-[2-[[[[2,6-bis(l-metiletil)fenil]amino]carbonil]amino]--1-feniletil]acetamida, 67 (±)-Ν-[2-[ [ [ [2,6-bis(1-metiletil)fenil]amino]carbonil]amino]--1-feniletil]decanamida, (±)-N-[2-[[[[2,6-bis(1-metiletil)fenil]amino]carbonil]amino]--1-feniletil]dodecanamida, (±) -N-[2-[ [ [ [2,6-bis(1-metiletil)fenil] amino]carbonil]amino]--1-feniletil]hexadecanamida, (±)—N—[2 —[[[[2,6-bis(1-metiletil)fenil]amino]carbonil]amino]--l-feniletil]octadecanamida, (+)-N-[2-[[[[2,6-bis(1-metiletil)fenil]amino]carbonil]amino]--1-feniletil]eitronelamida, (±)-N-[2-[[[[2,6-bis(1-metiletil)fenil]amino]carbonil]amino]--1-feniletil]pentanamida, (±)-N-[2-[[[[2,6-bis(l-metiletil)fenil]amino]carbonil]amino]--l-feniletil]heptanamida, Brometo de (±) -N-[2-[[[[2,6-bis(1-metiletil)fenil]amino]carbonil] amino]-1-feniletil]-6-amino-hexanamida, (±)-N-[2—[[[[2,6-bis(1-metiletil)feni1]amino]carbonil]amino]--1-feniletil]-6-dimetil-amino-hexanamida, (±)-N-[2-[[[[2,6-bis(1-metiletil)fenil]amino]carbonil]amino]--1-feniletil]-2-indolilamida, (±)-N-[2-[[[[2,6-bis(1-metiletil)fenil] amino]carbonil]amino]- |l !| -l-feniletil]-2-furanilamida, ij j: Éster metílico do ácido (±)-N-[2-[[[[2,6-bis(l-metiletil)fe- nil-amino]-carbonil]amino][-1-feniletil]amino]carbonil/he- i | xanóico, N“[3“[[[[2,6-bis(l-metiletil)fenil]amino]carbonil]amino-2--feni1-propi1]benzamida, N—[3 —[[[[2,6-bis(l-metiletil)fenil]amino]carbonil]amino-2--feni1-propi1]pentanamida, N—[3—[[[[2,6-bis(1-metiletil)fenil]amino]carbonil]amino-2--(m-hidroxifenil)propil]benzamida, | (R)-(-)-N—[2-[[[[2,6-bis(metiletil)feni1]amino]carbonil]-í amino]-1-feniletil]benzamida, 68
    ί (±)-Ν-[2-[[[[2,6-bis(1-metiletil)fenil]amino]carbonil]amino]- ι -1-feniletil]-4-trifluoro-metil-benzamida, (±)-N-[2-[[[[2,6-bis(l-metiletil)fenil]amino]carbonil]amino]--1-feniletil]-1-naftaleno-carboxamida, i (±)-N-[2-[[[[2,6-bis(l-metiletil)fenil]amino]carbonil]amino]-j -1-feniletil]-2-pirazina-carboxamida, jj -i (±) -N-[3-[ [ [ [2,6-bis(1-metiletil)fenil]amino]carbonil]amino-i -2-fenilpropil]-2-piridina-carboxamida, 1-óxido de (+)-N-[2-[[[[2,6-bis(1-metiletil)fenil]amino]-carbonil]amino]-1-feniletil]-2-piridina-carboxamida, 1-óxido de (±) -N-[2-[ [[ [2,6-bis (1-metiletil) fenil]amino]-carboni1]amino]-l-feniletil]-2-piraz ina-carboxamida, i' 1-óxido de (+)-N-[2-[[[[2,6-bis(1-metiletil)fenil]amino]-car-bonil]amino]-1-feniletil]-2-fenilpropil]-2-piridina-carboxamida , I (±)-N-[2-[[[[2,6-bis(l-metiletil)fenil]amino]carbonil]amino]-j -1-feniletil]-4-piridina-carboxamida, (R)-(-)-N-[2-[(difenilmetil)amino]-l-fenil-etil]dodecanamida, e (±)-N-[2-[[[[2,6-bis(1-metiletil)fenil]amino]carbonil]amino] -1-feniletil]-2-quinolilamida, Processo de acordo com a reivindica ção 5, caracterizado por Z ser RCH2- - 12^ - Processo de acordo com a reivindica ção 11, caracterizado o composto ser seleccionado entre: (±)-N-[2,6-bis(1-metiletil)fenil]-Ν'-[3-dodecil-amino-2-fenil -propil]ureia, S(±)-N-[2,6-bis(1-metiletil)fenil]-N'-[2-(fenil-metil-amino)--2-feniletil]ureia, (±)-N-[2,6-bis(1-metiletil)fenil]-Ν'-[2-[bis(fenilmetil)-amino] -2-feniletil]ureia, 69
    | Ν-[2-(4-dimetil-amino-benzilamino)-2-fenetil]-N'-[2,6-bis(1- -metiletil)fenil]ureia, (±)-N-[2,6-bis(1-metiletil)fenil]-Ν'-[2-fenil-metil-amino]-2--feniletil]ureia e o cloridrato, (±)-N-[2,6-bis(1-metiletil)fenil]-Ν'-[2-heptil-amino-2-fenil-| etil]ureia, jj (±) -N-[2,6-bis (1-metiletil) fenil]-N'-[2-decil-amino-2-fenil i etil]ureia, || (+) -N- [ 2,6-bis (1-metiletil) f enil] -N' - [2-dodecil-amino-2-f enil ij etil] ureia, ^ (+)-N-[2,6-bis(1-metiletil)fenil]-Ν'-[2-octadecil-amino-2-fe- i; , niletil]ureia, |! (±) -N- [ 2,6-bis (l-metiletil) f enil] -N' - [ 2-hexadecil-amino-2-f e- '\ niletil] ureia, 1 (+)-N-[2,6-bis(1-metiletil)fenil]-N'-[2-pentil-amino-2-fenil- etil]ureia, (±)-N-[2,4-difluoro-fenil]-N'-[2-heptil-amino-2-feniletil]-ureia, (±)-N-[2,6-bis(1-metiletil)fenil]-N'-[3-benilamino-2-fenil-propil]ureia, J (+)-N-[2,6-bis(1-metiletil)fenil]-N'-[2-(fenil-metil-amino)--1-feniletil]ureia, (±)-N-[2,6-bis(1-metiletil)fenil]-Ν'-[2-(6-metoxi-hexil-ami-no)-l-feniletil]ureia, (±)-N-[2,6-bis(1-metiletil)fenil]-N'-[2-[2-piridinilmetil)-amino]-2-feniletil]ureia, (R)-(-)-N-[2,6-bis(1-metiletil)fenil]-Ν'-[2-fenil-2-][(2-tie-nil-metil)amino]etil]ureia, (R)-(-)-N-[2,6-bis(1-metiletil)fenil]-Ν'-[2-fenil-2-[(3-piri-dinil-metil)amino]etil]ureia, (R)-(-)-N-[2,6-bis(1-metiletil)fenil]-Ν'-[2-fenil-2-[(4-piri-i . ; diml-metil) amino]etxl]ureia, 70
    (R)-(-)-N-[2,6-bis(1-metiletil)fenil]-N/-[2-fenil-2-[(3-fura- nil-metil)amino]-2-feniletil]ureia/ i I (R)-(-)-N-[2,6-bis(1-metiletil)fenil]-N'-[2-[(ciclo-propil-me I i til)amino]-2-feniletil]ureia, j (R)-(-)-N-[2-(4-dimetil-amino-benzil-amino)-2-fenetil]-N'-i [2,6-bis(1-metiletil)fenil]ureia, ij !; (R) -(-) -N-[2,6-bis(1-metiletil) fenil]-N'-[2-[ [3-nitrofenil)me I til]amino]-2-feniletil]ureia, (R)-(-)-N-[2,6-bis(1-metiletil)fenil]-Ν'-[2-[[(2-hidroxife-nil)-metil]amino]-2-feniletil]ureia, l! (R)-(-)-N-[2,6-bis(1-metiletil) fenil]-N'-[2-[ [ (4-metoxifenilX ; I -metil]amino]-2-feniletil]ureia, || Ácido (R)-(-)-5-[[[2-[[[[2,6-bis(1-metiletil)fenilamino]car-| bonil]amino]-1-feniletil]amino]metil]-4-hidroxi-benzeno-sul- | fónico, (R)-(-)-N-[2,6-bis(1-metiletil)fenil]-N'-[2-fenil-2-[[[(tri- fluoro-metil)fenil]metil]amino]etil]ureia, i I Acido (R)-(-)-4-[[[2-[[[[2,6-bis(1-metiletil)fenil]amino]-l--feniletil]amino]metilbenzoico, | (R)-(-)-N-[2,6-bis(1-metiletil)fenil]-N'-[2-fenil-2-[[[2-me- toxi-f enil) metil) amino] -2-feniletil]ureia, i( (R) - (-) -N- [2,6-bis (1-metiletil) fenil] -N' - [2-fenil-2- [ [ [3- [X |! dimetil-amino) metil]-4-hidroxi-fenil]metil] amino]-2-fenil- li i| etil]ureia, !| (R) - (-) -N- [2,6-bis (1-metiletil) fenil] -Ν'-[2-f enil-2 - [ [3,4- ! -di-hidroxi-fenil) metil] amino]-2-feniletil] ureia, | (R)-(-)-N-[2,6-bis(1-metiletil)fenil]-N'-[2-[[(2,3-di-hidro- | xi-fenil)metil]amino]-2-feniletil]ureia, | | (S)-(±)-N-[2,6-bis(1-metiletil)fenil]-N'-[2-[[(4-metoxifenilX | -metil]amino]-2-feniletil]ureia, | i Cloridrato de (R)-(-)-N-[2,6-bis(1-metiletil)fenil[-N'-[2-J -[[[4-(dimetilamino)fenil]metilamino]-2-feniletil]ureia, 71 (R)-(-)-Ν'-(difenilmetil)-N-[(4-metoxi-fenil)-metil]-1-fenil--1,3-etano-diamina, e (R)-(-)-Ν'-(difenilmetil)-N-[(4-metoxi-fenil)-metil]-1-fenil--1,2-etano-diamina. - 13 s - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I quando preparado de acordo com a reivindicação l em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável. A requerente reivindica as priorida des dos pedidos norte-americanos apresentados em 6 de Novembro de 1989 e em 18 de Setembro de 1990, sob os números de série 433,079 e 584,565, respectivamente. Lisboa, 5 de Novembro de 1990
    72
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