PT94929A - Processo para a preparacao de novos derivados de oxazolo-piridinas - Google Patents
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Description
I £
SCIENCE ET ORGANISATION "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE OXAZOLO-PIRIDINAS" A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novos derivados de oxazolo[4,5b]-pi ridinas.
Conhecem-se jã as propriedades simultaneamente analgésicas e anti-inflamatorias das 2-fenil-oxazolo[5,4] ou [4,5>piridinas (patentes de invenção norte-americana NQ 4 038 396, francesa NQ 2 328 471, francesa NQ 2 319 354 e britânica NQ 1 421 619).
Contudo estes compostos possuem um perfil essencialmente anti-inflamatorio como 0 confirmam as indicações terapêuticas mencionadas nas patentes de invenção citadas anteriormente ou então apresentam 0 inconveniente de não dissociarem os dois tipos de actividades: analgésica por um lado, anti-pirética, anti-inf1ama-toria por outro. A requerente descobriu agora novos compostos, cujo nível de actividade analgésica ê pelo menos comparável ate mesmo superior ã da das 2-fenil-[3H]-oxazolo[4,5]-piridinas ja conhecidas, mas possuem a característica particularmente vantajosa de ser totalmen^ te desprovidos de actividade anti-inflamatõria: os compostos de acordo com a presente invenção são, com efeito, dotados de uma actividade analgésica pura de alto nível. Gra, a maior parte das substâncias analgésicas não morfínicas conhecidas até hoje possuem -2-
igualmente uma actividade anti-inflamatoria (exemplos: salicila-dos, pirazolados, etc.) e intervêm, por consequência, sobre os processos intervenientes na inflamação. Estes implicam numerosos mediadores químicos (prostaglandinas, tromboxano A2» etc.); se-. guindo-se, por conseguinte, múltiplos efeitos secundários em que os mais conhecidos são: ataque da mucosa gástrica com possibilidade de úlceras, inibição da agregação plaquetária com alterações da coagulação. Alem dos distúrbios que causam, estes efeitos para^ lelos interditam o uso destes compostos em numerosos sujeitos que lhe são particularmente sensíveis. Sendo desprovidos de qualquer actividade anti-inflamatoria, os compostos de acordo com a presente invenção não intervêm, por conseguinte, sobre mediadores da inflamação e são, portanto, desprovidos dos efeitos secundários mencionados anteriormente. Esta característica, juntamente com a sua total ausência de toxicidade e o seu alto nível de actividade torna os compostos de acordo com a presente invenção utilizáveis como analgésicos de um modo muito mais seguro e sem as restrições de uso habitualmente conhecidas para a grande maioria destes com postos.
Mais específicamente a presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de compostos de fórmula geral (W)m
N 0R1
NR N-Ar (I) 2 na qual R-j e representam, cada um> um ãtomo de hidrogé nio ou considerados em conjunto formam com o ãtomo de oxigénio e o ãtomo de azoto a que estão ligados uma cadeia -0-C0-N, W representa um ãtomo de halogêneo ou um grupo alquilo ou alcoxi inferior eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogêneo tal como o trt-f1uorometilo, estando m compreendido entre 0 e 3, A representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada,
Ar representa um grupo arilo ou heteroarilo even-= tualmente substituído por um ou vários átomos de ha-logéneo ou por um ou vários grupos alquilo inferior, hidroxi, hidroxi-sulfoniloxi ou alcoxi inferior, ou ariloxi eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogêneo tal como o grupo trifluorometilo entendendo-se por radical alquilo inferior ou alquiloxi inferior um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 6 átomos de carbono e por grupo arilo ou heteroarilo, grupos mono- ou bicicl icos insaturados comportando 5 a 12 átomos integrani do ou não no seu esqueleto carbonado um, dois ou três heteroãto-mos escolhidos entre azoto, oxigénio ou enxofre, dos seus isõmeros, assim como dos seus sais de adição com um acido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e quando os símbolos R-j e R2 represeii tam, cada um, um átomo de hidrogénio, dos seus sais de adição com uma base aceitSvel. sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um derivado de formu la geral
Ar / I \
λ N-A-Y cm
na qual A e Ar tem os significados definidos antes e Y representa um átomo de halogeneo, apos dissolução em um dissolvente orgânico, com um derivado de formula geral
(ΠΙ) na qual Ά e m tem os significados definidos antes, ou com um seu derivado de adição na posição 3 com um metal alcalino, obtido preferencialmente mediante dissolução do derivado de formula geral III no seio de uma solução alcoÕlica de um etõ xido de metal alcalino, f para se obter, apÕs aquecimento, preferencialmente a refluxo do meio reaccional, arrefecimento, filtração, evaporação do meio reaccional, retoma com ãgua, extracção com um dissolvente orgânico escolhido preferencialmente entre clorofórmio, cloreto de metileno ou eter. etílico e purificação mediante cromatografia em coluna de sílica, um derivado de fórmula geral I/A, caso particular dos derivados de fórmula geral:
\ N-Ar
(I/A) em que W, m e.-A tem os: significados definidos antes e Ri e Rg considerados em conjunto formam com o ato mo de azoto e o átomo de oxigénio a que estão ligados uma cadeia -O-CO-N, que se pode, eventualmente, separar nos seus isÓmeros e, eventual_ mente, salificar com um acido aceitável sob o ponto de vista far-maceuti co, derivado de formula geral I/A que se pode fazer reagir, eventual^ mente, com um agente alcalino em solução aquosa, a uma temperatu ra compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de -6- ebulição do meio reaccional para se obter um derivado de formula geral -6-(H) m
(1/8)
caso particular dos derivados de formula geral I em que R-| e representam, cada um, um átomo de hidrogénio, que, eventualmente, se purifica mediante uma técnica escolhida entre cristalização ou cromatografia e que, eventualmente, se sa lifica com um acido ou uma base aceitãvel sob o ponto de vista farmaceuti co.
Os compostos de formula geral I/A podem preparar-se, igualmente, mediante reacção de um derivado de formula geral (W) m
4- \ (ΠΙ)
H -7- ί
na qual W e m tem os significados definidos antes, com um hidróxido de metal alcalino em meio aquoso ou um alco-olato de metal alcalino em meio orgânico, para se obter um derivado de formula
na qual W e m têm os significados definidos antes e L representa um metal alcalino, que se condensa com um derivado de formula geral X-A-X * (V) na quel A tem o significado definido antes, e X e X', iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de halogeneo, preferencialmente sob atmosfera inerte, em meio orgânico, preferencialmente a temperatura de refluxo do dissolvente escolhido para se obter, apos eventual extracção e purificação mediante cromatografia, um derivado de fórmula geral -8-
na qual W, X1, m e A tem os significados definidos antes, que se condensa, preferencialmente sob atmosfera inerte, com um derivado de formula geral VII, preferencialmente em excesso:
(VII) na qual Ar tem os significados definidos antes, em meio orgânico na presença de um excesso de uma amína. terciária e a temperatura do refluxo do dissolvente escolhido para se obter, apos arrefecimento, extracção e eventual purificação mediante cristalização um derivado de fórmula geral I na qual o símbolo A representa uma cadeia alquilica inferior, que se pode, eventualmente, separar nos seus isõmeros e, eventualmente, salificar com um acido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. -9-
Este ultimo processo poderá utilizar, com vantagem, quan_ do o símbolo A representa um grupo alquilo inferior, um derivado de fórmula geral X-A-X (VIII) caso particular dos derivados de formula geral V, na qual X e X1 são iguais,
Um caso particular dos derivados preparados pelo processo de acordo com a presente invenção e constituTdo pelos derivados de formula geral I/A na qual o símbolo A representa um grupo ch2,
Obtem-se os derivados em que o símbolo A representa um grupo CH2 e os símbolos R1 e R2 considerados em conjunto formam com os átomos de· azoto e de oxigénio a que estão ligados uma cadeia O-CO-N, com vantagem, em uma unica etapa mediante dissolução no seio de um álcool alifático inferior, um derivado de formula geral III tal como definido antes, de uma anti-piperazina de for mula geral VII tal como definida antes em ligeiro excesso e de um excesso de formo! , aquecimento da solução assim obtida a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da solução, para se obter, após eventual arrefecimento, repouso durante uma a duas horas e filtração e eventual cromatografia em coluna de sílica, um derivado de formula geral
caso particular dos derivados de formula geral I/A na qual o símbolo A representa um grupo CH2, e W, m e Ar tem os significados definidos antes, que, eventualmente, se pode salificar com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Entre os ácidos que se pode adicionar aos compostos de formula geral I para se obter um sal de adição, pode-se citar co mo exemplo os ácidos clorídrico, sulfíírico, fosfórico, tartárico, mãlico, maleico, fumarico, oxalico, metano-sul fónico, etano-sul-fónico, canfórico, cítrico, etc,
Entre, as bases que se pode adicionar aos compostos de formula geral I na qual os símbolos R-j e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, pode-se citar como exemplo os hidróxidos e carbonatos de sódio, potássio e cálcio.
Entre os derivados de acordo com a presente invenção, -1 prefere-se actualmente os que correspondem H formula geral em que: - o símbolo Ar representa um grupo fenilo, eventualmente substituído por um átomo de halogeneo ou um grupo alquilo inferior, hidroxi, hidroxi-sulfoiinoxi ou · alcoxi inferior eventualmente substituído por um ou vãrios ãtomos de halogeneo tal como o trifl uorometji 1 o,
Os compostos de formula geral I possuem interessantes pr£ priedades farmacológicas.
Em particular, estes derivados preparados pelo processo de acordo com a presente invenção, revelaram uma actividade anal gesica interessante. 0 estudo farmacológico dos derivados preparados pelo pno cesso de acordo com a presente invenção demonstrou que eles são pouco toxtcos, dotados de uma actividade analgésica pura de alto nível, desprovida da componente anti-ínfíamatória e, po.r conseguinte, desprovida dos inconvenientes inerentes a maioria dos compostos que apresentam esta actividade (acção ulcerigenica sobre as mucosas, perturbação da coagulação, etc.].. Este espectro de actividade torna, portanto, os compostos de acordo com a pre sente, invenção particularmente interessantes em um certo numero de indicações tais como as algias reumatismais, tais como nevral gias, arterites, 1ombo-ciãticas, algias traumaticas tais como en torses, fracturas, luxações, dores pÓs traumlticas, dores pós-ope -12-, ratÓrias, dores dentarias, dores neurológicas tais como nevralgias faciais, dores viscerais tais como cólicas nefríticas, dis^ menorreias, cirurgia protologica, pancreatite, algias diversas, cefaleias, enxaqueca, dores de cancerosos, etc, A presente invenção tem igualmente por objectivo composj[ ções farmacêuticas contendo os compostos de formula geral I ou um dos seus sais de adição com um acido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, sÕ ou em associação com um ou vários excipi-entes ou veículos inertes não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Entre as composições farmacêuticas de acordo com a ore-sente invenção, pode-se citar mais -particularmente as que convêm para a administração oral, parenteral, nasal, rectal, perlingual, ocular ou respiratória, e particu.larmente as oreparações injectã veis, os aerossóis, as gotas oculares ou nasais, os comprimidos simples ou drageificados, os comprimidos sub-linguais, os saquinhos, os os papelinhos, as gêlulas, os trocisços, as pastilhas, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dêrmicos, etc. A posologia util varia de acordo com a idade e o peso do paciente, a via de administrarão, a natureza da indicação terapêutica e tratamentos eventualmente associados e esta compreend^ da entre 1 miligrama e 1 grama por 24 horas,
Os exemplos seguintes ilustram o processo de acordo com a presente invenção sem contudo a limitarem de modo algum.
Os espectros de ressonância magnética nuclear do foram registados utilizando o TMg como referência interna. Os es^ pectros de infravermelho foram registados a partir de uma pasti_ lha de KBr contendo cerca de 1% do composto a analisar.
Os compostos preparados de acordo com os protocolos ope-ratorios descritos na rubrica "Preparações" nâo fazem parte da presente invenção, constituindo contudo intermediários de sínte-se úteis para a preparação dos compostos de acordo com a presente invenção. PREPARAÇÕES:
PREPARAÇÃO 1: 4-ARIL-l-C2-CL0RO-ETIL}-PIPERAZINAS
Dissolve-se Q,Q4 mrnole de aril-pi perazina em 4Q ml de di_ meti 1formamida, Adicionam-se, sob atmosfera de argon, 6,63 g (0,048 mole) de carbonato de potássio anidro, depois 6,88 g (0,048 mole) de 1-hromo-2-cloro-etano, Agitasse sob atmosfera de argon ã temperatura ambiente durante 22 horas. Filtra-se para eliminar o composto insolúvel inorgânico, Acidifica-se o filtrado com eta_ nol saturado de acido clorídrico anidro ate a obtenção de um pH proximo de 1 ,
Adicionam-se 4Q0 ml de eter etílico anidro, Forma-se. um precipitado de cloridrato de 1-C2-cloro-eti 1]-4-aril-piperazina, Evapora-se e retoma-se o precipitado obtido com uma solução de carbonato de sodio a 10¾. Extrai-se com dtclorometano. $eca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio. Filtra-se e evapora--se atê a secura a fase orgânica em banho-maria sob. vazio, 0 com posto assim obtido e directamente utilizável nas reacções seguiji tes. PREPARAÇAO 2: 4-ARIL-l-(3-CL0R0-PR0PrL)-PIPERAZrNA$
Substituindo na preparação 1, o l-bromo-2-cloro-etano pelo 1-bromo-3-cloro-propano, obtem-se os compostos pretendidos, PREPARAÇAQ 3; 4-ARIL-l-(1-METIL-1-CLORQ-ETIL)-PIPERAZINA$
Substituindo na preparação 1 o 1-bromo-2-cloro-etano pelo 1-bromo-2-cloro-propano, obtem-se os compostos pretendidos, PREPARAÇAO 4: £ 3H J-OXAZOLOiT 4,5-h J2-PIRIDIN0NA*
Em um balão de três tubuladuras, despejam-se 5,5 g (0,Q5 M) de 2-amino-3-fiidroxi-piridina e coloca-se o sistema sob. atmosfera de argon. Adicionam-se 100 ml de tetra-hidrofurano anidro (THF), Adicionam-se, em seguida, 12,15 g (0,075 M) de 1,1-carbonildiinn dazol. Aquece-se a refluxo durante 5 horas (sob atmosfera de Sr gon)_. Evapora-se, em seguida, o THF, Retoma-se o resíduo com diclorometano. Efectuam-se lavagens da fase orgânica com uma s£ lução de hidroxido de sodio (5¾) (5x150 ml); o composto cicliza- do passa na fase aquosa e precipita a pH proximo de 5 (mediante adição de uma solução 2N de acido clorídrico], Fíltra-se e coji serva-se no excicador,
Rendimento: 77l
Ponto de fusão: 212—21
PREPARAÇÃO 5: 5-ΜΕΤΙ1.Γ3H JOXAZOLOiT 4,5bj2-PIRIDI.N0NA
ESTÁDIO A: 2-NITRO-3-HIDROXI-6-METIL-PIRIDINA
Adicionam-se 5,45 g (50 mM] de 5-hidroxi-2-mett1-piridi-na em 20 ml de acido sulfurico concentrado, arrefecendo-se com um banho de gelo. Mantem-se a temperatura a +6°C e adicionam-se 2,35 ml de acido nítrico fumante, sob agitação, Deixa-se em repouso durante uma noite ã temperatura ambiente. Adicionam-se 100. g de gelo com agitação, Filtra-se e lava-se com agua, seca--se,
ESTÁDIO B: 2-AMÍN0-3-HIDR0XI-6-METIL-PIRIDINA
Colocam-se sob pressão de hidrogénio 3,5 g de 2-nitro-3--hidroxi-6-metil-piridina em 5Q ml de metanol na presença de uma grama de carvão paladiado, Agita-se e filtra-se, Evapora-se o metanol. *
Ver nomenclatura em anexo.
ESTÁDIO C: 5-METIL/ 3H J0U1010£ 4,5-b J2-PIRIDIN0NA
Em um balão de tres tubuladuras introduzem-se 1,24 g (10 mM) de 2-amino-3-hidroxi-6-metil-piridina. Coloca-se sob atmosfera de ãrgon. Adicionam-se 20 ml de tetra-hídrofurano ant^ dro e depois 2,43 g (15 mM] de 1,1-carbonildiimidazol, Aquece-se a refluxo durante 6 horas. Evapora-se o meio reaccional, Lavam--se os cristais obtidos com agua, filtra-se e redissolve-se em metanol quente, Filtra-se e volta-se a evaporar,
Rendimento; 75¾
Ponto de fusão; 2430C CaracterTsticas espectrais:
RMN Dissolvente CDCl^: & ppm h : 12,3 1H, composto, NH : 7,5 1H; dupleto: H^ ; J : 6,9 1H, dupleto; Hg ; J ΓΟ 3H, singuleto: CHg 8 Hz 8 Hz 1750 cm"1, vCC=Q1 1610 cm’^ , v(C = C)
Infravermelho: PREPARAÇÃO 6: 3-(2-BR0M0-ETIL] £ 3H J 0XAZ0L0£* 4,55 J-2-PIRIDI^
NONA
ESTÁDIO A: DERIVADO SODADODA 0XAZ0L0 £ 4,5b J-2-PIRIDIN0NA -17
Dissolvem-se 6 g (44,11 mM) de C^ J oxazolo^T 4,5bJ/"2' -piridinona em uma quantidade suficiente de tetra-hidrofurano e adiciona-se, depois, esta. solução a uma solução etanólica de etoxido de sódio obtido a partir de um grama (44,11 mM] de sódio em cerca de 150 ml de etanol. Evaporasse o residuo sob vazio e retoma-se o residuo com uma quantidade suficiente de dimetilfor·^ mamida para o dissolver, ESTÁDIO B: 3-(2-BROMO-ETIL) £SH^/OXAZOLOiT^>56«72-PIRrDINONA'
Em um balão sob atmosfera de ãrgon, equipado com um re- frigerante, introduzem-se 7,6 ml (88,22 mM) de 1 ,.2-dibromo-etano em solução em cerca de 50 ml de dimetilformamida e adiciona-se depois lentamente, sob agitação, a solução obtida na etapa ante- rior. Leva-se a 10Q°C durante 2 horas
ApÓs arrefecimento, evapora-se sob vazio a dimetilforma mida e retoma-se, depois, o residuo com agua e extrai-se com cio reto de metileno. Seca-se sobre MgSO^, evapora-se o cloreto de metileno e purifica-se o residuo em coluna, de' sílicà rapi-da ("flash.") (230-240 Malhas) em cloreto de metileno, Obtêm-se deste modo, apos evaporação, 5,2 g de um pÓ branco,
Rendimento: 50 %
Ponto de fusão; 84°C
Caracteristicas espectrais;
λ
; J = 6,3 Hz ; d = 6,3 Hz ; JH6H7 = 8,2 e JH7Hg = 8,2 Hz JHgHg = 5,6 Hz 3,78. 2Η ; tripleto; CH^ - ÇHg 4,36 2H ; tripleto; CHq - CHgBr 7,10 1H ; dupleto desdobrado; Hg JH6H7 - 5,6 Hz 7,43 1H; dupleto desdobrado; H^. e JHyH5 = 0,5Hz 8,13 1H; dupleto desdobrado; Hg e JΗ5H7 = 0,5 C0
Infravermelho: 1760 cm
Procedendo de acordo com o processo descrito antes, mas subs tituindo o 1,2-dicloro-etano, obtem-se a 3-(2-cloro-etil) [3H] oxa-zolo[4,5-b]-2-piridinona.
Procedendo de acordo com o processo descrito antes, mas sub£ tituindo o 1,2-dibromo-etano pelos derivados de formula geral
X -,(CH2)n+1 - X obtem-se mais geralmente os 3-(halogeno-alquil)-[3H]-oxazolo [4,5-b]2-piridinonas.
PREPARAÇÃO 7: 6-BR0M0[3H] 0XAZ0L0[4,5b]2-PIRIDINONA
Dissolve-se 0,01 mole de oxazolo [4,5b] 2-piridinona em 100 ml de dimeti1formamida. Adiciona-se, por intermédio de uma ampola de bromo, 0,011 mole de bromo. Mantém-se a agitação durante 1 hora e 30 minutos ã temperatura ambiente e adiciona-se uma mistura de agua e gelo. Filtra-se. Lava-se com água. Seca--se. -19·*
%
Rendimento: 90%
Ponto de fusão: 234°C
EXEMPLO 1: / (4-FENIL-l -PI-PERAZINIL}-3-METIL £ 3Hj OXA
ZOLO /4,5bJ 2-PIRIDINONA
Dissolvem-se 4,1 g (0,03 mole) de £3tiJ oxazolo r4,5bj 2-piridinona em 100 ml de álcool a 95°,
Adicionam-se 5,35 g (0,033 mole) de 1-fentl-pfoerazina e depois 3 ml de uma solução aquosa de formo! a 30%, Agita-se em banho-maria, a uma temperatura próxima de 5Q°C, durante 1 hora e trinta minutos, mantendo a agitação, Deixa-se reoousar durante 1 hora ã temperatura ambiente,
Escorre-se os cristais e filtra-se em uma coluna de sTH o ca (60 A ; 60-220 mícrons) eluindo com. diclorometano,
Rendimento; 81 %
Ponto de fusão: 151-152°C
As caracteristicas fTsico-quimicas deste composto estão reunidas no quadro 1, EXEMPLO 2; £ 4-(3-TRIFLU0R0METIL-FENIL)-l-PIPERAZINILJ-
—3-METIL £*3Η J OXAZOLO £ 4,5b J 2-PIRIDINONA
Substituindo no processo, descrito no exemolo 1 a 1-fenil-
-piperazina pela 1-(3-trif1uorometil~feni1)-piperazina, obtem-se o composto pretendido,
Rendimento: 71¾
Ponto de fusão; 112-118°C
As caracteristicas fisico-quTmicas deste composto estão reunidas no quadro 1 , EXEMPLOS 3 A 8: (4-ARIL-l -PIPERAZINIL) --METIL J £3Hj
0XAZ0L0 #,5b J 2-PIRIDINONAS
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo a ]-fenil-piperazina pela: EXEMPLO 3; - 1-(2-cloro-fenil}-piperazina, obtem-se a; 3-/X(4“(2-CL0R0^FENIL]-1 ^PIPERAZINXL J-METIL J £ J-0XAZ0L0 £*4,5bJ 2-PIRIDINONA, EXEMPLO 4; l-(4-fluoro-fenil1-piperazina, obtem-se a: 3-£4-C4-FLU0R0-FENIL1-1-PIPERAZINIL-METILJ C 3H./-0XAZ0L0 £ * ,5bJ 2-PIRIDIN0NA. -21 -, EXEMPLO 5: 1-(2-metoxi-fernl)-piperazína, obtem-se a: 3-C 4-(2-MET0XI-FENIL)-l-PIPERAZINlL-METILjf C 3H J-0XAZ0L0 C 4,5bJ 2-PIRIDINONA, EXEMPLO 6; -l-(2-mettl -fenil )-píperazina , obtêm-se a:
3-^T 4-(2-METIL-FENIL)-l -PTPERAZINIL-METIL Jf3H J-OXAZOLO C 4,5b J 2-PIRIDINONA, EXEMPLO 7: l-(3-trtfluorometíl-4-cloro-feníl)-píperazína, obtêm- - s:e a: 3-£4-(TRIFLU0R0METIL~4-CLQR0-FENIL)-1-PIPERAZANIL-METIL J£3HJ OXAZOLO £4,5bJ 2-PIRIDINONA, EXEMPLO 8: 1-[2-pfrtmidinílJ-piperazína, obtem-se a: 3-£* 4-(2-PIRIMIDINIL)-1 - PIPERAZINIL-METIL J[ C 3H J-OXAZOLO £*4,5 b J 2-PIRIDINONA. EXEMPLO 9: l-(l-naftíl)-píperazína, obtem-se a:
Z-C4-(1-NAFTIL)-1-PIPERAZINIL-METILJ £ ^ 7 OXAZQLO-^4,5bJ 2-PIRIDINONA. EXEMPLO .10: l-(2-piridi1)-piperazina, obtem-se a:
3-/Γ 4-(.2-PIRIDIL) -1 -PIPERAZINIL-METIL £ £ J 0XOZOLO-£ 4,5b J 2-PIRIDINONA. EXEMPLO Π : 1 -(.1 -isoquínol tl)-píperazina, obtêm-se a: Z-C 4-(.1 -ISOQUINOLILJ-I -PIPERAZINIL-METIL J / 3H 7-0XAZ0L0 C 4,5b 7 2-PIRIDINONA. EXEMPLO 12; 1-(2-qinnol il)-píperazina, obtêm-se a: 3-iT 4-C2-QUIN0LIL1-1-PIPERAZINIL-METIL7 £ 3R J 0XAZ0L0 7 4,5b 7 2- PIRIDINONA. EXEMPLO 13: 1-(2-tiazolilJ-piperazina, obtem-se a: 3- 7 4-(2-TIAZ0LIL)-1-PIPERAZINIL-METIL 7 £3H 7-0XAZ0LQ /4,5b 7 -2-PIRIDINONA.
EXEMPLO 14: 3-/Γ 2-(4-FENIL-l-PIPERAZINIL)-ETIL J [ 3H 7 0XAZ0L0£*4,5bJ 2-PIRIDINONA. PROCESSO 1:
Dtssolvem-se 1,13 g (0,049 mole) de sodio em 6Q9 ml de etanol. Adicionam-se 6,6 g (0,049. mole) de £ 3H J oxazolo£ 4,5b J 2-piridinona a solução obtida anteriormente, Agita-se vigorosa-mente a temperatura ambiente e evapora-se depois o etanol,
Dissolvem-se, por outro lado, 11,0 g (0,049 mole) de 4--fenil-l-(2-cloro-etil )-piperazina obtida de acordo com o protocolo descrito na preparação 1 em 50 ml de dimetilformamida e adi^ ciona-se lentamente e sob agitação o derivado sodado da £ 3H 7 oxazolo £ 4,5b J? 2-piridinona preparada antes, Aquece-se a refluxo durante 1 hora e 30 minutos. Arrefece-se, escorre-se o composto inorgânico insolúvel e evapora-se o filtrado em banho--maria sob vazio.
Retoma-se o resíduo com ãqua e purifica-se mediante extrac ção com diclorometano. Filtra-se o resíduo obtido em coluna de sTlica eluindo directamente com diclorometano,
Rendimento: 59% PROCESSO 2;
Em um balão colocado sob. atmosfera de ãrgon e equipado com um refrigerante, adicionam-se 2,43 (0,01 mole) de 3-(2-bro- -24- mo-etíl) C 3H 3 oxazòlo-,Γ 4,5b.7 2-piridinona obtida na preparação 6, 1,5 equivalentes de 1-fenil-piperazina e por fim 1,5 equi valentes de diisopropiletilamina. Leva-se a 80°C durante 12 horas. ApÕs arrefecimento, evapora-se o acetonitrilo sob vazio e retoma-se o resíduo com agua. Verifica-se a alcalinidade do meio e extrai-se com diclorometano, Seca-se sobre sulfato de mac[ nesio, evapora-se e recristaliza-se,
Rendimento: 95%
Ponto de fusão; 1Q5-110°C
As características físico-químicas deste compostos estão reunidas no quadro 1, EXEMPLO 15; 3-|2-£,4-(3-TRIFLU0R0METIL-FENIL 1-1-PIPE-RAZINIL J-ETIL JT3H J 0XAZ0L0 C 4,5bJ 2-PI RIDIMONA,
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 14, modo operatorio 1, mas substituindo a 4-feni1-1-(2-cloro-eti1)--piperazina pela 4-(3-trtf1uorometil -fenil}-1 -(2-cloro-eti 1}-pip£ razina, obtêm-se o composto pretendido.
Rendimento; 40%
Ponto de fusão; 92-93°C
As características físico-químicas deste composto estão reunidas no quadro 1, -25*·
EXEMPLO 16: 3-£ 3-(4-FENrL-l -PIPERAZINILJ-PROPIL J C 3HJ· OXAZOLO [ 4,5b 7 2-PIRIDINONA,
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 14, modo operatório 1, mas substituindo a 4-féni1~l-(2-cloro--etil)-piperazina pela 4-fenil-1-(3-cloro-propil)~piperazina, ob tem-se o composto pretendido.
Rendimento: 47%
Ponto de fusão: 141-142°C
As caracteristicas fisico-quTmicas deste composto estão reuni das no quadro 1, EXEMPLO 17: 3-^3-^ 4 - (3-T R X FL UO ROM ETIL-FENIL) ~1 -PIPERA- ZINrLj-PR0PILjr3H J OXAZOLO £*4,5bJ 2-PI_ RIDINONA,
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 14, modo operatório 1,.mas substituindo'a 4~fenil-1-(2-cloro-etil )--piperazina pela 4-(3-trifluorometil-fenil)-1-(3~cloro*propi11-pjt perazina, obtem-se o composto pretendido.
Rendimento: 63%
Ponto de fusão: 62-63°C - Ver quadro 1
EXEMPLOS 18 a 21:
Substituindo no exemplo 14, modo operatório 1, a 4-fenil--l-(2-cloro-etil )-piperazina, pela: EXEMPLO 18: 4-(2-metoxi-fenil )-l-(2-cloro-etil )-piperazina, obtém-se a: 3_|2-[4-2-MET0XI-FENIL )-í.-,PIPERAZINIL]-ETIl}[ 3 H]-OXAZOLO [4,5b] 2-PIRIDÍNONA.
Rendimento: 53%
Ponto de fusão: 95-96°C (ver quadro 1 ) EXEMPLO 19: 4-(2-cloro-fenil )-l-(2-cloro-etil )-piperazina, obtém--se, a: 3-£ 2-[4-(2-CL0R0-FENIL)-l-PIPERAZINIL]-ETIl}[3H]-OXAZOLO [4,5b] 2-PIRIDINONA. EXEMPLO 20: 4-C2-metil-fenil )-l-(2-cloro-etil )-piperazina, obtem--se, a: 3-[2-[4-(METIL-FENIL )-l-PIPERAZINIL]-ETIL]-[3H] OXAZOLO [4,5b] 2-PIRIDINONA. -27- L· / EXEMPLO 21: 4-(3-trifluorometil-4-c1oro-fenil )-l-(2-c1oro-eti1 )--piperazina, obtem-se a: 3-^2-[4-(3-TRIFL U0R0METIL-4-CL0R0-FENIL )-1-PIPERAZINIL]--ETILJC3H] QXAZ0L0[ 4,5b] 2-PIRIDINONA. EXEMPLOS 22 a 25:
Substituindo no exemplo 14, modo operatório 2, a 1-fenil--piperazina pela: EXEMPLO 22: 1 -(2-pirimidinil )-piperazina, Obtem-se a: 3-|2-[4-(2-PIRIMIDINIL )-l-PIPERAZINIL]-ETIL}[3 H]-0XAZ0L0 [4,5b] 2-PIRIDINONA.
Ponto de fusão: 150°C EXEMPLO 23: 1 -(4-f1uoro-feni1)-piperazina, obtém-se a: 3-|2-[ 4 - (4 - FLUO RO-FENIL )-1 - PI PERAZI L]-ET Ιί}-[ 3 H] 0XAZ0L0 [4,5b] 2-PIRIDINONA.
Rendimento: 95%
Ponto de fusão: 94°C - Ver quadro 1 EXEMPLO 24: l-(4-fenoxi-fenil )-piperazina, obtém-se a: 3-^2-[4-(4-FEN0XI-FENIL)-l-PIPERAZINIL]-ETIlJ[3H]-0XAZ3-LO [4,5b] 2-PIRIDINONA.
Rendimento: 92¾
Ponto de fusão: 148°C CaracterTsticas espectrais:
Infravermelho: 1750 CO RMN ^ H (COC"13 ) : ^ =6,8-6,9 e 7,2-7,3 , 9 H compacto, protões aromáticos. EXEMPLO 25: 1 -(4-cloro-feni1 )-piperazina, obtem-se a: i 3-£2-[ 4-(4-CL0RQ-FENIL)-1 -PIPERAZINIL]-ETIL | [ 3 H]- 0XAZ0L0 [4,5b] 2-PIRIDINONA.
Ponto de fusão: 110°C Caracterist-icas espectrais:
Infravermelho: 1760 OCON · EXEMPLO 26: l-(2-piridil )-piperazina, obtem-se a: 3-|2-[4-(2-PIRIDIL )-l-PIPERAZINIL]-ETIL}[ 3 h]-OXAZOLO-[ 4,5 b] 2-PIRIDINONA.
Λ
Ponto de fusão: 1480C
CaracterTsticas espectrais:
Inf ravermel ho: 176Ο^λ) C0 EXEMPLOS 27 a 32:
Substituindo nos exemplos 18 a 22, as 4-ari1-1-(2-cloro--eti1 )-piperazinas pelas 4-ari1-1 -(3-c1oro-propi1 )-piperazinas correspondentes, obtem-se as: 3-[3-(4-ARIL-l-PI,PERAZINIL)-PRQPIL] [ 3 H] 0XAZ0L0-[4,5b]-2--PIRIDINONAS.
EXEMPLO 33: 3-[(4-FENIL-l-PIPERAZINIL )-ETIL]-5-METIL
[3H] OXAZOLO [4,5b] 2-PIRIDINONA
Substituindo no processo descrito no exemplo 14, a [3H] oxa zolo [4,5b] 2-piridinona p.elá 5-meti] [3H]oxazolo[4,5b]2-piridinona obtida na preparação 5, obtem-se o composto pretendido.
Rendimento: 50%
Ponto de fusão: 100-102°C
EXEMPLO 34: 3-[2-(4-FENIL-l-PIPERAZINIL-ETIL]-6-BROMO
[3H] 0XAZ0L0 [4,5b] 2-PIRIDINONA.
Substituindo no.processo descrito no exemplo 14, a [3H] oxazolo [4,5b] 2-piridinona pela 6-bromo [3H] oxazolo [4,5b] 2-pi^ -30
ridinona pela 6-bromo[3H] oxazolo [4,5b] 2-piridinona obtida na preparação 7, obtem-se o composto pretendido.
Ponto de fusão; 110°C EXEMPLO 35: 3-[2-(4-(4-METOXI-FENIL)-1-PIPERAZINIL)ETIL] [3H] OXAZOLO [4,5b] 2-PIRIDINONA.
Substituindo no.exemplo.14, modo operatório 1, a 4-fenil--l-(2-cloro-etil)-piperazina pela 4-(4-metoxi-fenil)-l-(2-cloro--eti1)-piperazina, obtem-se a 3-[2-(4-(4-metoxi-fenil)-l-piperazj_ nil)-etil] [3H] oxazolo [4,5b]-2-piridinona.
Rendimento: 48%.
Ponto de fusão: 125°C EXEMPLO 36; 3[Z-(4-(4-HIDROXI-FENIL)-1-PIPERAZINIL)- ETIL] [3H] OXAZOLO [4,5b] 2-PIRIDINONA. A uma solução de.5 gramas (14,1 mmoles) de 3-[2-(4-(4-me-toxi-fenil)-l-piperazinil)-eti1] [3H]-oxazolo [4,5b]-2-piridinona, em 250 ml de diclorometano, adlcionam-se 140 ml (140 mmoles) de uma solução 1M de tribrometo de boro em diclorometano, sob uma cor rente de azoto e a uma temperatura de -70°C, Após adição, mantém--se a agitação durante 24 horas ã temperatura ambiente. Neutraliza-se o meio reaccional cora uma solução molar de carbonato acido de sodio e extrai-se com cloreto de meti leno.
Seca-se a fase orgânica e evapora-se sob pressão reduzida.
Submete-se o resíduo a uma' cromatografia em coluna de sílica (eljj ente ciclo-hexano, acetato de etilo a 6:4).
Rendimento: 30%
Ponto de fusão: 159°C
Procedendo como nos exemplos 14, modo operatório 1, e 15 a 21, mas substituindo as 4-aril-l~(2-c1or.o-etil )-piperazinas e as 4-aril-1-(3-cloro-propil)-piperazinas pelas: - 4-aril-l-(4-cloro-n-butil )-píperazinas, obtém-se as 3--[4-(4-aril-1 -piperazinil)-buti 1 ] [3H] oxazolo-[4,5b] 2- piridinonas. _ 4-aril-l-(5-cloro-n-pentil)-piperazinas, obtém-se as 3- [5-(4-aril-l-piperazinil)-pentil] [3H]-oxazolo [4,5b]-2-piridinonas. _ 4-aril-l-(6-cloro-n-hexil)-piperazinas, obtém-se as 3_[6_(4-ari1-1-piperazinil)-hexil] [3H] óxazolo [4,5b] 2-piridinonas. - 4-aril-1 -(1-meti 1-1-cloro-eti1)-piperazinas, obtém-se as 3-[2-(4-aril-l-ptperazini1)-1-metil-etil] [3H] oxazolo [4,5b] 2-piridinonas.
Procedendo como nos exemplos 14, modo operatório 2, e 22 a 25, mas substituindo a 3-(2-bromo-etil) ]3H] oxazolo [4,5b] 2--piridinona pela: •3ir
- 3-(3-bromo-propi1) [3H] oxazolo [4,5b] 2-piridinona -ob tém-se as 3-[3-(4-aril-1-piperazinil)-propil] [3H] oxa zolo [4,5b] 2-piridinonas. - 3-(4-bromo-n-buti1) [3H] oxazolo [4,5b] 2-piridinona , obtem-se as 3-[4-(4-ari1-1-piperazini1)-n-buti.1]-[3H] oxazolo [4,5b] 2-piridinonas. - 3-(5-bromo-n-penti.1) [3H] oxazolo [4,5b] 2-piridinona, obtém-se as 3-[5-(4-aril-1-piperazinil)-n-pentil] [3H] oxazolo [4,5b]2-piridinonas. - 3-(6-bromo-n-hexi1) [3H] oxazolo [4,5b] 2-piridinona , obtém-se as 3-[6-(4-ari1-1-piperazini1)-n-hexil-[3H] oxazolo [4,5b]-2-piridinonas,
As sínteses dos exemplos anteriores são igualmente aplicáveis aos derivados das [3H] oxazolo [4,5b]-2-piridinonas substj^ \ tuídas no núcleo aromático por um ou vários átomos de halogeneo ou grupo alquilo ou alcoxi inferior, eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo. EXEMPLO 1A: 2-[2-(4-FENIL-1-PIPERAZINIL)-ETILAMINO]-3-
-PIRIPINOL
Dissolve-se 0,01 mole de 3-[2-(4-fenil-l-piperazinil)- . -eti1[ [3H] oxazolo [4,5b] 2-piridinona obtida no exemplo 14, em 50 ml de uma solução de hidróxido de sódio a 10¾. Aquece-se a refluxo durante quatro horas sob agitação magnética. Arrefece--se e acidifica-se a solução com’ ácido clorídrico a 30¾. Adicio- -3
na-se, arrefecendo sempre, uma solução aquosa saturada de hidro-genocarbonato de sódio atê pH7. Filtra-se o precipitado e lava--se tres vezes com agua, seca-se sob vazio em um excicador e la-va-se de novo com diclorometano.
Ponto de fusão: 1 91 °C
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo IA, mas utilizando como composto inicial os compostos obtidos nos exemplos ! a „36 obtem-se os: - Cari 1 - 4-(substituTdos. ou. não)-piperazinil]-alqui1-2--amino-3-piridinol, eventual.mente substituídos.
ESTUDO FARMACOLÓGICO DOS DERIVADOS OBTIDOS PELO PROCESSO DE ACOR DO COM A PRESENTE INVENÇÃO EXEMPLO A: Estudo da toxicidade aguda A toxicidade aguda foi determinada após administração oral a lotes de 8 murganhos (26 + 2 gramas). Os animais foram observados com intervalos regulares durante o primeiro.dia e diariamente durante as 2 semanas a seguir ao tratamento. Calculou-se a DL^q, dose que leva a morte de 50% dos animais. A DLgg dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção que foram estudados e superior a 1000 mg/kg com excepção da dos compostos dos exemplos 1 e 2 em que e de cer- -3 ca de 500 mg/kg, o que indica a fraca toxicidade dos compostos ot) tidos de acordo com a presente invenção.
EXEMPLO B: PESQUISA DA ACTIVIDADE.ANALGÉSICA A actividade sobre a dor foi pesquisada em murganhos (23-25. g) de acordo com um protocolo derivado da técnica descn ta por SIEGMUND (SIEGMUND E. A., R. A. CADMUS, & Golv, "J. Pharm. Exp. Ther." 119, 184, 1957). Os murganhos, distribuídos aleatoriamente em lotes de 12 animais, receberam o tratamento por via oral (excipiente para.as testemunhas) 1 hora antes da injecção intra-peritoneal de uma solução hidroalcoólica de fenil-p-benzo-quinona a 0,02%. Contam-se os estieamentos entre o 59 e o 105 minutos depois da injecção.
Determina-se a percentagem de actividade obtida para cada dose (% de diminuição do numero de estieamentos nos animais tratados em relação aos animais testemunhas).' Determina-se uma DEgg, dose que leva a uma actividade de 50%, para cada composto ensaiado.
Verificou-se que os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção possuem uma actividade analgésica muito interessante.
Assim, a DEgg do composto dos exemplos 14 e 15 e próxima do mg.Kg"^. % A titulo de comparação a DE^q do composto do exemplo 62--(2-Fluoro-fenil)-oxazolo [4,5b] piridina da patente de invenção norte-americana N9 4 038 396 possui no mesmo ensaio uma dose efi_ caz 50 próxima, de 12 mg . Kg”^. EXEMPLO C: Estudo da actividade anti-inflamatória
Pesquisou-se o potencial anti-inflamatÕrio dos compostos de acordo com a presente invenção sobre um modelo de inflamação aguda provocada por injecção sub-cutanea de uma solução de carra genina ao nível da pata.posterior do rato, de acordo com uma téc nica inspirada no método descrito por WINTERC. Η, E. A. RISLEY , 6. N. NUSS - "Proc. Soc. Exp. Med." 554, 1962). Tratam-se os ratos (100-120 g), distribuídos aleatoriamente em lotes de 8 (compreendendo as testemunhas que recebem.o excipiente) 1 hora antes da injecção local.de uma suspensão, a 0,5¾ de carragenina (tipo IV, Sigma; 0,1 ml por rato). Determina-se o edema 3 horas depois da injecção, mediante medida pletismométrica (pletismÓme-tro de ãgua UG0 BASILE) do volume de cada uma das patas posterio res (edema = volume da pata inflamada - volume da pata nãó infla mada). A percentagem de actividade corresponde.ã percentagem de diminuição do edema médio do lote comparativamente ã média do lo te testemunha correspondente. Determina-se.uma-DE3q, dose que leva a uma actividade de 30¾.
Esta DE30 é igual a 50 mg^Kg"1 para o composto do exem- -36 pio 6 da patente de invenção norte-americana NQ 4 038 396. t muito nitidamente superior a este valor para todos os compostos obtidos de acordo com a presente invenção, 0 estudo farmacológico dos compostos preparados pelo pro cesso de acordo.com.a.presente invenção demonstra, portanto, que estes compostos são pouco tóxicos, dotados de uma actividade anal_ gesica.mais intensa que a dos compostos,de estrutura próxima preparados pela técnica anterior,e desprovidos de actividade anti-in flamatória contrariamente a estes mesmos compostos da técnica an- 0 estudo farmacológico dos compostos preparados pelo pro cesso de acordo.com.a.presente invenção demonstra, portanto, que estes compostos são pouco tóxicos, dotados de uma actividade ana gesica.mais intensa que a dos compostos,de estrutura próxima pre parados pela técnica anterior,e desprovidos de actividade anti-i flamatória contrariamente a estes mesmos compostos da técnica an terior,
EXEMPLO D: Composição farmacêutica: COMPRIMIDO
EXEMPLO D: Composição farmacêutica: COMPRIMIDO
Comprimidos doseados com 25 mg de 2-(4-fenil-l-piperazi-nil)-3-eti1 [3H] oxazolo [4,5b] 2-piridinona.
Formula para a preparação de 1000 comprimidos 2-(4-Fenil-l-piperazinil)-3-et.i 1 [3H] oxazolo [4,5b]--2-piridinona ---------------------------.--------------— 25 g
Amido de. trigo--------------------------— ------------- 15 g
Amido de milho----------------------------------------— 15 g
Lactose----------------------—-------------------------65 g
Estearato de mganêsio------------------------------------- 2 g Sílica ...........................—----------'-------— 1 g
Hidroxipropilcelulose-----------------------:------------ 2 g
37QUADRO I : CARACTERlSTICAS ESPECTRAIS DE ALGUNS COMPOSTOS DE ACORDO COM A PRESENTE INVENÇfiO
LO N N X -X X CD CO cu «t rt LO CO o II II rt X 3 — « rt * rv rd cu cu - rt Q. Q. CO rd •r- •r* » CO m CL CL J3 • rt • rt 1 I rt υ X E CvJ cm ja a • rt xi X X — X o o • rt <d • rt *d" 1 | E A E • rt CM CM • r\ í0 D. E X X _c Q. Q. o o| CM N • a Π· • rt • rt rt X E LO +» +j r·*. 00 • Λ 00 LO • Λ • rt CM II ---> — X rt |- 31· X rt IM ε m 00 00 rt CM CM X X Q. 1 * · 1 M • «t • rt Nl co co Q. OQ ε LO 1 X LO o CD X X rt • A Ql IM N r— CD r—' co r— f-- «tf· 3 O • · E Q. N X X rt rt II rt rv rt II „ y\ • a X f“ t— 00 CD r>. CM LO θ'. x CM «d· II II * · « · X II cu X • a a\ rt rt LO 33 33 *0-0 LO 31 —O—O vQ co X LO 33 S- CM co II LO LO O LD 3 <d CM 1 LO 33 31 X o « o X X X *3 r— 00 00 CD cu cu υ 1 rt X cu cu 3 00 co 3 cu x i— • · N N N N N a cu X X m 33 33 íd 00 νβ 00 ç-J- co N oo «tf- *-s o • · rt rt X! rt o X rt o wd N 00 lo X • rt 00 o LD X +> X — II II II II II • rt CU teu - 00 ja Γ". co cu co rd r·» co c C < • rt n rt X X — 31 — — rv 33 33 X fd ÍD 1 X co ja CD LO <r z 1^. LO «=c CQ cd CD LO LO <d < 1 II X X X < | 31 X < CQ X X “T~ X g • n CM r- • · 3 3 • rt CM • rt 3 rt • rt • rt 3 3 3 <u E X X 's • rt rt E 31 E • rt E E E • rv > fO • A O co E r·^ LO • rt o • rt LO * rt CD LO •r™ X 1 X rt X X X 1 X X X X X X X X • · o st* c rt X • rt • rt si- z CM • rt «a- •M- oo • rt • rt • A U) c • Λ • #t TO CM “O XI * rt • rt • rt XI • rt • n • rt X3 -o T> <d <(C CO c/> -o ·«—r- XI XJ LO C/> LO XI CM OO r—· •o -o -o 1- C σ> • rt • rt • rt 1 rt o • rt «tf- • rt !> rm. CD • rt • rt • A 3 O A X X OO X X rt X rt X n rt rt X X □3 E (Λ CM CM r— rt |— Γ— 00 OJ r*·* Γ“* CM 00 co G (Λ 1 • rt | • «s • rt 1 rt 1 rt 1 1 • rt • rt • A to cu O 00 . O CD O o o co Γ". CD oo co O C£ CD o O CM CO r— 00 o CM f— LO o r^. 3 oo r— CM LO r^. r>·* 1^. co CM LO rv. 00 CM 00 LO 00 ^ ->o -O -ô JO *0-0-O-O —ô t^tAvOt^^ o X3 o o cd II II CD X o X o X 3 o O o o ,(3 G r^* > > > > > o cu V · • I o E S- LO u> o o cu 00 o co o o o li -> t-v. o • · o r-s o • · o r·- o o (Ú CM > XI CM > "O CM > > s~ íd rd 4-» I • ♦ CD | • · CD | 1 • · c 3 3 f—i O o o ·*-) O <3 <3 *3 O o o o LO CD c O LO m C O LO cr> i— h- LO O |- r** LO o O h-* LO CQ 1 r— O OO 1 1 CJ co I ! OL X co Ll_ X O X • * T_ CM O. r— X CM «tf· LU
compacto; s : singuleto; dd : dupleto desdobrado; pipe: piperazina; t : tripleto; *P = η + 1 quando B=H
387T
QUADRO I : CARACTERlSTICAS ESPECTRAIS DE ALGUNS COMPOSTOS DE ACORDO COM A PRESENTE INVENÇÃO o Xcuc <d e<u > (Λ Π3 E Eto M- N X A IM IM X x x II CD CD « . 3 A A «=C • A LD CD < — CU II II A <c X 3 X CU < • 1— • a • a D CL A X cu cu X •r— N CU | X CL CL ΠΖ X CM *i— «r- CU D •Γ— zsz' CL CL CM A a. o CU | • a m 1 D I CM CM r>- C_J II CM 2 1 í x ΖΣΖ a: CM 3 3Z X P o C_> « A X • A o o • A 1 I E o ω CM 1 E CM cm A t A X X CM * A x x X E »|— o X X o 0| CM • A Q- - CM O X X 1 X rn • A • A +-> 4-> LO LD CM X o •P LO <—s • A • a « A X X • A • A <3- E x X A D o • A E X A X C\J CM r-% N LO 1 E * A CM IM O- • A • A I rc A CM • A IM X • A | X • · LO O LO co CM X X X X X A co CM Λ 1 o CM t-'» t A O CM A A A D 1 • A X A LO A A A C\J l''. II CM 00 • A LO LO LO LD A 3= CM IM II A 11, zsz CM CJ| A X LO CM X E LO • Á On co X 1 X ftí zr P 1 A IM LO LO LO cu X .cu • A cn o X X X r— CL rr |— II co •3 A 3 o CU •r— CM A II CM 3 o Q. • A zn 1^. (U cu x A N I r^. X X (U — pc CM O CU rc LO IM CL· ja ΓΜ ftí ftí co X A 3 X m •i— - X o A A o| <=* X O> co X ftí 00 r— - ftí o | co <u A CSI ftí A •P <£ X II CM II CU O X X O teu <c X l'-. IM II O 11, c f A GQ CU X o X X o r- CM cu cn E CQ LO 1 D 00 o X X X. <tí • A A LD X CM X II ftí X o X rc E X 3 ΠΖ - II r-. ftí X CM - x| X • A • A • f\ o oo X X X •3 X CQ X 3 ftí • · E LO • A CO • A LO • A • A o CQ • A • A ·!— E >3· • A X E • · LD X E X • A • · E x| O CL • * nr • a • A E X Ό • A zc E E • A X C CL F. •sh X X • · • A . A X • A • A • * X • A (fd CL • a σ CM X a 3 00 "D Ic X -o c LO Q_ LO • A •a -o • A X CM • A D o r— • Λ p— CM • A • A LO • A (/) A CM n X A Γ“ nz X cn X |- 1— r— X C/> CM A r-- f— CM A 1- r—- A |-' A A A r— cu | CO 1 • #1 i co • A βΛ a D • A CM CO 1^- • A cc LO 1 o o CM 1 CO (3 O 1 1 <3 CD o cn i— O o o CO 00 r—1 o o cn r— Λ r» a a A A A A A A A A A A C\I co C£) 00 CM CO D co CM X X CO o -σ o O ftí -o -a σ> ftí ftí 3 cn cn 'JZ *3 dZ 3 3 o o c O •r·} X •o -C O C O c r— > o > o o <u • * o > O E • · o • * E o II CD CU o o o o O II > o O o o o E> o ftí o > > o > > CD > > E r-N <4- CM •« • · CM • · • · CM • · «* C 1 1 1 f—1 O o o o o O o O o o LO cn o LO cn o LO cn o LO o r-v LO o r^. LO 00 r— i— co 1 r~~ X 1 1 co co u_ X o X o E E * X CL CM co r·'. X LO LD r— Ld compacto ; t : tripleto; dd : dupleto desdobrado; pipe : piperazina ; t : tripleto ; p = η + 1 quando
39QUADRO I : CARACTERlSTICAS ESPECTRAIS DE ALGUNS COMPOSTOS DE ACQRDO.COM A PRESENTE INVENÇflO o X Φ c λ í. cu >
to (O s~ \o q- N N N a: zc co X N 00 00 X LO A rt A II LO co to - 3 «V II II rd • a IX x> 3 X cu II • Λ • rt A CL rx CU O) rd •i— N nz CL CL — HZ CL x | ·Γ“ •r~ ..o 1 - LO CL CL zc -· — CM rd ZC •Q < co LO x| x 3 cm CM ZC <c CQ X ----- o oo • A zc *r* • rt • A • A '· A E 1 x E • A o o E E E E CL CM o A LO CM CM • rt A • A • A CL X o x ZC zc x a: X X X « * O | CM • A o o·) CM *ίί* sí* vf p CO O “O 3 -I-» 4-> N «Sf =J- O • n • a cd • A • o * a CD N zc rx r— CD *---- zc a: Λ ZC HZ ZC A ZC t— Nl A A A CM 00 LO i— N CM CM CO 00 II X CM oo LO £- • o 1 1 • n zc • a t r> A LO r—> f 1 > rd co «3- CM 00 N 00 CM co LO zc u CO LO O cu CO 00 00 O ZC • A 00 F—' CO II r^. r^x co o 00 r- Λ A A A II A rt A LO zc X A A A o CM 00 LO IX LO CM ç-J- LO zc 3 Lf) CM oo LO 3 "XZ ^Èf) LO IC z N IX zc ZC • A •X N N zc zc 3 •x X X rd rx 3 * è A cu M- u A • «V N • A IM A A ·Γ“ CO N i ZC zc N LO LO -t-> II az o N r-x X II II \cu D LO o zc A oo X) X) c A a oo Γ*χ· A • rt • A CD CU ΓΧ LO A II LO cu ω - rd CL — II |f r-x LO II Q_ CL JH s •r“ O! co LO — II zc co *r— •r— X — CL nz ZC- ZC rd r-x HZ CL CL A rd < — A r I — — zc zc zc IO 1 J2 4(— < CQ CM -Q r^. Lf) < CQ rd LD *3 X CM CM HZ O • A ca X □I zc ΖΠ < CQ ZC ΠΖ 3 X X A c E • a O • A 3 3 3 • A o o r**x <<o • A E I E I fc b H • A • A LD 00 1 1 X C x • A CM • A s. LO CO N X X CM • A O 'd- X x zc ZC zc ZC ZC zc zc az • A o X xl E (Λ <χί* c_j 1 CM • rv CM • A • A XI 1 o| o| • A CO 3 3 T3 3 3 X cu 00 OO ·»> CM XI “O co o r*^ XI XI • A to +J q-> OO oc r^. o • n O • A r^v p—· 00 • A • A HZ A A zc n ZC “I- a rt A ZC HZ r— X X X 00 CM CO CM r^. Γ—" CM 00 LQ r— oo CM CM A 1 I • A 1 rfv . s\ 1 1 rx CD CM O CM CQ <T> l- OD *x|- co O i— CM co í LO OD r-* CTi co o LO o o CO i— LO 00 o CM r> A A a A A A A A A A A A A CM CM t-J. LO 00 CM co CO |x rx co CM CM r-χ o O XJ XJ ro o rd CD XI O) O (0 3 Ό D*) '3 o HZ C ZC 3 HZ C c~ o O o •r^ CJ o J— υ c o cu > > o > E υ o S- • · O c > • · • · O II cu II li c_> L_> o > o o o o o II O > > rd 00 > > o co o S- LO LO > CJ LD • · • 4- CM • · •« CM •« • · CM c 1 | 1 fr—r o o o O o o o O o o 00 CTi O CM cn o hx. CTi r— LO |- LO o rx LO oo 1 r— oo co r— ' 00 (— zc zc X o LO 00 cc x Ll_ o Cl X o Q_ CM CM CM X 00 CO r— LlJ CM oo ε i—
compacto ; t ; tripleto ; dd : dupleto desdobrado ; pipe : piperazina; t : tripleto; p = η + 1 quando 40- / ·%
ΑΝΕΧΟ FORMULA QUADRO
NOMENCLATURA
H
[3H] oxazoloE4,5b]2-pirídihoóa
Claims (14)
- Processo para a preparação de compostos de fórmula ge (W)t N QR1 NR? (I I Γ "Λ A-N W-Ar v_ na qual: de hidrogénio o átomo de azo- e ?,£ representam, cada um, um átomo ou considerados em conjunto formam com to a que estão ligados um anel -O-CO-N Ρ-42- W representa um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo ou alcoxi inferior eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo tal como o grupo trifluoro- metilo e m representa um número compreendido entre 0 e 3, A representa um grupo alquilo inferior de cadeia li-' near ou ramificada, Ar representa um grupo arilo ou heteroarilo eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo ou por um ou vários grupos alquilo inferior, hi-droxi, hidroxi-sulfoniloxi, ou alcoxi inferior ou ari-loxi eventualmente substituídos por um ou vários átomos de halogéneo tal como o grupo trifluoro-metilo, entendendo-se por radical alquilo inferior ou alquiloxi inferior, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada comportan do 1 a 6 átomos de carbono, e por grupos arilo ou heteroarilo, grupos mono- ou bicíclicos insaturados comportando 5 a 12 átomos integrando ou não no seu esqueleto de átomos de carbono um, dois ou três heteroátomos escolhidos entre azoto, oxigénio ou enxofre, dos seus isómeros, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e quando os símbolos e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmaceuti- -43-co, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral / \ Ai-Μ N-A*Y (II) \_/ na qual A e Ar têm os significados definidos antes e Y representa um átomo de halogéneo, após dissolução no seio de um dissolvente orgânico, com um composto de fórmula geral (W)mH (III) na qual W e m têm os significados definidos antes, preferencialmente sob a forma do seu derivado sodado na posição 3 de adição em 3 a um metal alcalino, para se obter, após aquecimento do meio reaccional, arrefecimento, filtração, evaporação do meio reaccional, retoma com água, extracção com um dissolvente orgânico e purificação eventual mediante cromatografia em coluna de sílica, um composto de fórmula geral / -44- f í(W)m(I/A) \ M-Ar / caso particular dos compostos'de fórmula geral I na qual os sím bolos Rj- e R2 considerados em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados formam um anel -O-CO-A—, que se pode, eventualmente, separar nos seus isomeros e, eventualmente, salificar com um ácido aceitável sob o ponto de vi£ ta farmacêutico, composto de fórmula geral I/A que se pode tratar, eventualmente, com uma solução aquosa de um agente alcalino·, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do meio reaccional para se obter,' após neutralização ou acidificação do meio reaccional e eventual purificação um composto de fórmula geral (W)mOH NK i Γ “λ A-N N-Ar / (I/B) caso particular dos compostos de fórmula geral I na qual e representam, cada um, um átomo de hidrogénio, que, eventualmente, se pode separar nos seus isomeros e even- tualmente, salificar, com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
- 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I/A na qual o símbolo A re presenta um grupo CH2, caracterizado pelo facto de se dissolver no seio-de um álcool alifático inferior, por um lado um composto de fórmula geral 0 H(III) na qual W e m têm os significados definidos antes, por outro lado um ligeiro excesso de um aril-piperazina de fórmula geral / \ Μ N-Ar (VII) \_/ na qual Ar tem o significado definido antes, e por outro lado um excesso de formol, para se obter, após aquecimento da solução obtida a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição, eventual arrefecimento, repouso durante uma a duas heras, filtração e eventual cromatografia em coluna de sílica, um composto de fórmula geral 46-CH2--N N-Ar (I/AJna qual W, m e Ar têm os significados definidos antes, que se pode, eventualmente, salificar com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
- 3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de compostos de fórmula geral I/A, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral0 H (III) na qual W e m têm os significados definidos antes, com um hidróxido de metal alcalino em meio aquoso ou um alcoo-lato de metal alcalino em meio orgânico, para se obter um composto de fórmula geralL (IV) na qual W e m têm os significados definidos antes eL representa um metal alcalino, que se condensa com composto de fórmula geral X-A-X' (V) na qual A tem o significado definido antes e X e X' iguais ou diferentes representam, cada um, um átomo de halogéneo, preferencialmente sob atmosfera inerte, em meio orgânico, preferencialmente ã temperatura de refluxo do dissolvente escolhido para se obter, após eventual extracção e purificação mediante cromatografia, um composto de fórmula geral (tf) mk-Γ (VI) na qual W, X', m e A têm os significados definidos antes , que se condensa, de preferência sob atmosfera inerte, com um composto de fórmula geral VII, preferencialmente em excesso. / \ Ar -N M-H (VII) \_/ na qual Ar tem o significado definido antes, em meio orgânico, na presença.de um excesso de uma amina terciária e à temperatura de refluxo do dissolvente escolhido para se cccer, após arrefecimento, extracção e eventualmente purifica- -48ção mediante cristalização, um composto de fórmula geral I/A, que se pode, eventualmente, separar nos seus isómeros e, eventualmente, salificar com um ácido aceitável sob o ponto de vis ta farmacêutico.
- 4.- Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação -de compostos de fórmula geral I/A na qual o símbolo A representa um radical alquilo inferior de. cadeia linear, carac terizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral.H (III) na qual W e m têm os significados definidos antes, com um hidróxido de metal alcalino em meio aquoso ou um alcoo-lato de metal alcalino em meio orgânico, para se obter um composto de fórmula geral(IV) L na qual W e m têm os significados definidos antes e L representa um metal alcalino, que se condensa com um composto de fórmula geral -49- Sc X-A-X (VIII) na qual A tem o significado definido antes e X representa um átomo de halogéneo, preferencialmente sob atmosfera inerte, em meio orgânico, de pre ferência à temperatura de refluxo do dissolvente escolhido para se obter, após eventual extracção e purificação mediante croma-tografia, um composto de fórmula geralA-X na qual W, X, m e A têm os significados definidos antes , que se condensa, de preferência sob atmosfera inerte com um com posto de fórmula geral VII, preferencialmente em excesso /-\ (VII) Ai— N N-H na qual Ar tem o significado definido antes, em meio orgânico, na presença de um excesso de uma amina terciária e ã temperatura de refluxo do dissolvente escolhido para se obter, após arrefecimento, extracção e purificação eventual mediante cristalização, um composto de fórmula geral I/A na qual o símbolo A representa uma cadeia alquíiica linear, que se pode, eventualmente, separar nos seus isómeros e, even- f.tualmente, salificar com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
- 5.- Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de compostos de fórmula geral I/B, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geralN-Ar (I/A) \_/ na qual W, m, A e Ar têm os significados definidos antes, ou um dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, com um agente alcalino, em solução aquosa a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambien te e a temperatura de ebulição do meio reaccional para se obter, após neutralização ou acidificação do meio reaccional, um compo_s to de fórmula geralN (I/B) /-\ M-Ar A-Mna qual W, m, A, e Ar têm os significados definidos antes, que, eventualmente, se salifica com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, após purificação eventual.
- 6.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral IA na qual os símbolos e R2 considerados em conjunto formam um grupo CO:na qual W, m, A e Ar têm os significados definidos antes , dos seus isõmeros, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto.de vista farmacêutico, caracteri- zado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 7.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral -52-OH (w)o “j\j (I/B)/-\ M-Ar A-Nna qual W, i, A e Ar têm os significados definidos an tes e e Rj representam’, cada um, um átomo de hidro génio, dos seus isómeros, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracteriza-do pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corresponden temente substituídos.
- 8,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo Ar re presenta um grupo fenilo eventualmente substituído por um átomo de halogéneo ou por um grupo alquilo inferior, hidroxi, hidroxi-sulfoniloxi ou alcoxi inferior, eles próprios eventualmente substituídos por um ou vários átomos de halogéneo, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico quando os símbolos e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, dos seus iscr.eros e dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.9.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da^ 4-(3-trifluorometil-fenil)-l-piperazinil_7-3-metil [_3eJ oxazolo £&,5bJ piridinòna-2, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 10.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da (4-fenil-l-piperazinil) -3-metil -oxazolo [a ,5bJ piridinona-2, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 11.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 3-| 2- 4-(3-trifluorometil-fenil) -l-piperazinil^- -etil J flEj oxazolo A,5bJ piridinona-2, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 12.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 3-^ 3- [4-(3-trifluorometii-fenil)-1-piperazinil^ --propill / 3H 7oxazolo/* 4,5b7 piridinona-2, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista far- f X -54-macêutico, caracterizaâo pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corresporidentemente substituídos.
- 13.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 3-^ 2-(4-fenil-l-piperazinil)-etil /3Hj oxazolo^4,5bJ piridinona-2, assim como dos seus sais de adição com um acido aceitável' sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. 1.4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 3-j 2-/~4-(2-piridil) -1-piperazinil J -etilj βκ] -oxa-zolo /*4,5b7 piridinona-2, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 15.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 3-1 2-L 4- (2-pirimidinil) -1-piperazinilJ7-etilj /3hJ oxazolo ^*4,5bJpiridinona-2, assim como dos seus .sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
- 16.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre-55- paração do 2-ΖΓ 2-(4-f enil-l-piperazinil)-etilaminoj7-3-piridinol assim como dos seus sais de adição com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. Lisboa, 6 de Agosto de 1990 O Agsite Oficial da Prcprsciade lndusirialn
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