PT94921A - Processo para a preparacao de pirazinas substituidas - Google Patents

Description

ι

Ο presente invento refere—se a um composto de pirasins substituído que estimula os receptores de acstilcolina muscsríni-cos centrais s par isso é útil para o tratamento da doenças neurológicas e mentais, cujas manisfestaçSes são devidas a deficifncias colinérgicas» Estas doenças podem ser entre outras a dsmtncia prè-ssnil e senil (também conhecida pela doença de Alzheimsr s demfncia senil do tipo Alzhsimer, respectivamente), coreia de Huniington, discinesia tardia, hipercinssia, loucura e síndroma de Tourstta» A doença de Alzheimer, que ê a doença de demfnci® mais comum, ê uma doença neurológica de progressão lenta, caracterizada por perdas acentuadas das funções do conhecimento, incluindo a memória, a atenção, a linguagem e as capacidades ds percepção visual» 0 Pedido de Patente Europeia N2 Β92Θ0147 (Publicação M2 327Í5S) divulga usa classe de pirazinas, piridazinas ou pirimidi-nas, bem como os seus sais e medicamentos, substituídos num dos seus átomos ds carbono de anel por um sistema ds anel azscíclico ou azabicíclico não aromáticos s substituídos independentemente em cada um dos outros átomos ds carbono ds anel por um substituiu ts ds baixa liofilicidads ou por u® substituiute ds hidrocar-bonetoj compostos sstss que estimulam a transmissão colinérgica. Descobriu-se agora que um isómero óptico individual ds um dos rscsssatos desta classe apresenta actividads agonista M1 s (medidas no gãnglio s no íleo, respectivamente) s a actividads antagonista (medida no coração)»

Deste modo, o presente invento proporciona o (R)-3-H2-(ó-cloropirazin)í1.3—i.~azabicícloC2s2 = 2jocta.no e as seus sais (a seguir referidos como o composto (ϊ))»· Descobriu—ss com surpresa qus o composto (I) apresenta o dobro da patfncia do racemato correspondente e quatro vezes a do (Sj-anatiómero correspondente no receptor M* , conforme ê demonstrado nos exemplos de sctividade biológica incorporados mais á frente.

Estia também incluídos dentro da âmbito do presente invento os sais de (R>—3-t2-<ò-clQroplrazin)il3-í—azabiciclo-02*2=23octano= Ver-se-á que os sais do composto destinados a utilização em medicina são sais farmaceuticamsnts aceitáveis não-tóxicos» Outros sais podem , contudo,, ser ãteis para a preparação da base ou dos seus sais farmaceticemente aceitáveis não-tóxicos» Os sais de adição de ácido, por skssípIo, podem ser formados por mistura de uma solução do composto com uma solução de um ácido não-tóxico farmaceuticamente aceitável tal coma ácido clorídrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido succínico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónica, ácido p-toluenosstilfónico ou ácido fosfórico. Os preferidos são os sais cloridrato, hidrogeno maleato, ssxquioxalato e hidrogeno tartarato, especialmente o hidrogeno tartarato»

Este invento também proporciona um método de tratamento da doença de Alzheimer, da demsncia senil do tipo Aizheimer, da coreia de Huntington, da discinesia tardia, da hipercinesia, da loucura ou do síndroma de Tourette, através da administração a um doente com necessidade desse tratamento ds uma quantidade farmaco-logicamenfce eficaz do composto Cl).

Pode ser vantajoso, se apropriado, e a fim tis reduzir os efeitos secundários indesejáveis mediados perifericamente, incorporar-se na composição uni antagonista colinérgico de actua— ção periférica (ou um agente anti-muscarínico)„ Deste modo, o composto (I.) pode ser administrado conjuntamente com um antagonista colinérgico periférico tal como M—meti 1escopo!smina, N-meti1atropina, propantelina, metantelina ou glicapirrolato» i

0 composto Cl) pode ser administrado oral, parsntarica ou rectalmente, a uma dose diária de cerca de @,Θ1 a í@ mg/kg cie peso corporal 5 de preferência de cerca da #5i a i og/kq, e pode ser administrado segundo um regímen de i a 4 vezes ao dia» Quando se administra um antagonista colinérgico, este é incorporado segundo a sua dose convencional»

Este invento proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto Cí) e um veículo farmaceuticamente aceitável do mesmo»

As formulações farmacêuticas deste invento estão de preferência na forma da uma dosagem unitária tal como comprimidos» pílulas, cápsulas, pós, grânulos, soluções ou suspensões parentéricas esterilizadas, ou supositórios, cujas formas se destinam à administração oral, parentérica ou rectal» Para a preparação da composições sólidas, tais como comprimidos, o ingrediente activo principal é misturado com um veiculo farmacêutico , por exemplo podem-se misturar ingredientes convencionais para a fabricação de comprimidos, tais como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato ou gomas de dicâiclo» e outros diluentss farmacêuticos, por exemplo água, para se obter uma composição de pré-formulação sólida que contenha uma mistura homogénea de um composto CD» Quando nos referimos a estas composições de pré-formulação como homogéneas, pretende-se significar que o ingrediente activo é disperso uniformements por toda a composição, de maneira que esta possa ser sub—dividida com facilidade em formas de dosagem unitárias eficazes, tais como comprimidos, pílulas ou cápsulas» Esta composição de pré-formulação sólida è então sub-dividida em formas da dosagem unitárias do tipo descrito anteriormente contendo desde cerca de ®,í a cerca de 5ΦΘ mg do ingrediente activo do presente invento» Os comprimidos ou as

pílulas da nova composição podem ser revestidos ou preparados por outro processo* de maneira a se obter uma forma de dosagem que proporcione a vantagem da acção prolongada* Por exemplo* o comprimido ou pílula podem compreender um componente de dosagem interior e outro de dosagem exterior* em que o último está na forma de um envelope em volta do primeiro* Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e que permite que o componente interior passe intacto para dentro do duodeno* ou que a sua libertação seja retardada» Podem—se empregar uma série de materiais nestas camadas ou revestimentos entéricos* incluindo estes materiais uma série de ácidos poliméricos ou misturas de ácidos polimêricos com substâncias tais como Hshellac% álcool cetílico e acetato de celulose»

As formas liquidas onde se podem incorporar as composições do presente invento para administração oral ou por injecção incluem soluções aquosas* xaropes convenientemente aromatizados e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis tais como óleo de semente de algodão* óleo de sésamo* óleo de coco e óleo de amendoim* bem como elixires e veículos farmactuiicos similares» Agentes de dispersão ou de suspensão adequados para uma suspensão aquosa podem ser gomas sintéticas ou naturais* tais como tragacan-ta* acácia* alginato* dextrano* carboximetilcelulose de sódio* meti1ce1uIose* ρο1ivinilpirroiidona e ge1atina. 0 presente invento proporciona ainda* por isso* um processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com o invento* o qual consiste em associar o composta Cl) a um veículo do mesmo* por exemplo por raisturação»

Q composto (l) pode ser preparado par uiii processo que compreende a dssidrDxilâçSo ou a descarboKilaçSo de um composta de fórmula (III), ou de um seu sals

na qual B representa hidréxi ou um grupo contendo carbéxi, tal como o residuo ds um seu ácido ou éster carboKílieo* De preferencia, B è -COOR, sra que Ré H ou alquilo inferior tal como instila*

Quando o grupo B no composto (III) é hidróxi, aquele pode ser removido por cloração s eliminação, seguida por hidrogs-naçlo. Por exemplo, a cloração s eliminação podem ser efectuadas por tratamento com oxicloreto de fósforo na presença de trietil-amina, ou com cloreto de tionilo, seguido, se necessário, por DBN» 0 cloreto ou o produto insaturado poda ser então hidrogsna-do sob condiçSes convencionais, tal como sobre paládio a 10%/car-vão sm metanol» AIternativamente, o composto ílíl) pode ser desidroKilado por utilização ds cloreto de tionilo, seguido por tratamento com hidrato da estanho ds tributiIo num solvente tal como tetraidrofurano na presença de um iniciador radical, tal como acabisisobutironitrílo* O composto ds fórmula (III), em que B é hidróxi, pode ser preparado por reacção de uni composto de cefcona de fórmula ílv) cosn um derivado metálico de 2—cloro-pirazina de fórmula (V) s

(IV) (V) sffi que π representa um átomo metálico^ por exemplo lítio» 0 derivado de lítio pode ser preparado^ por exemplo*, por reacçlo da iodo-pirasina substituída correspondente Cv) com lítio de t--buti--· la»

Quando o grupo B no composto íII1> é carbóxi*, este pode ser removido por técnicas de descarboxilaçSo tipo* tais coma aquecimento numa soluçlo aquosa, cujo pH foi posto em com ácido clorídrico»

Os compostos de fórmula (III) 5 em que B representa um grupo que contém carfaóxi9 podam ser preparados por reacçSo de um composto de fórmula (VI) com um composto de fórmula (viI/s

(VI )

(VII) em que Hal representa halo» tal como iodo5 cloro ou bromai s W representa ciano* ou um grupo de ácido carboxílico .ou um seu

derivado, que vai activar a posição adjacente, tal como éster alquilicop e, subsequente-mente, se necessário, a conversão cio grupo U num grupa cass carbóMi, d© preferência por hidrólise.

De preferência, W representa um grupo de éster slquíli-co tal como fsstoKicarbonilo» De preferência, o grupa halo é cloro, A reacção entre os compostos ÍVI) e (VII) pode ser ©fectuada na presença de uma base forte tal como diisopropilamida de iítio Ca qual pode ser preparada in situ a partir de lítio de n-butilo e diisopropilamina) num solvente tal como tstraidrofura-no. A metade í-azabicicloC2 = 2023octariD pode ser introduzida nas mcíléculas em causa por métodos conhecidos na técnica, em especial por métodos análogos aos descritos na ΡΕ-Α-2393Θ9 s PE—A—327155 = A separação dos ©nantiómeros do racsmato correspondente do composto ÍI) é de preferência levada a cabo por resolução òptica utilizando—se o ácido di-OjO'—p—tcluil—D—tartárico^ o ácido í—>—difaenzoll—L—tartárico pode ser também utilizado, 0 presente invento proporciona ainda um método para a resolução dos enantiómeros de 3—C2-Íó-cloropirazin)il3-1—azsbicioloCS,2,23-octano por utilização de uma resolução com ácido quiral. AIternaiivamente, o enantiómero praticamente puro de fórmula (I) pode ser preparado por ciclização de um composto de fórmula ÍVI II) 9 ou. de um seu sais

ns qual R4 é um grupo de partida "labile" tal como mesiiato <0S<0)...CH.-5 ou halo, tal como cloro ou bromo» A cielisaçlo de íVIII) é afautuada a um pH entre S s 1Θ, da preferência, num sistema de duas fases constituído por uma base inorgânica suave tal como um carbonato, hidrogenocarbonato ou hidróxido aquoso ds um metal alcalino ou alcalino-terroso, por exemplo carbonato ou hidrogenDcarhonato de potássio ou sódio ou hidróxido de bários de preferência, carbonato de potássio aquoso» A fase nlo-aqooss é qualquer uma onde o composto de fórmula CI) preparada desta forma seja solúvel, por exemplo, solventes com um p«s« k 60°C5 tal como alcanol inferior ou éster tal como t-buta~ no! ou etilacetato, ou um éter tal como éter de di—isopropilo ou. tolusno. Para um sistema de uma única fase, pode-se empregar um álcool qualquer ou água, por exemplo t—butanol/água» 0 composto de fórmula CvIU) está normalmente numa forma salina, ou seja pode estar por exemplo na forma do sal cloridrato»

Os seguintes Exemplos ilustram a preparação s utilisa-çSo do composto <I)« Nos Exemplos, todas as temperaturas encontram-se em graus eentrígados§ THF é tetraidrofuranog s éter é éter tíietílico»

Descrição 1 ía> 5— Σ 2- (6—C1 o r o p i r az i n) i 1.3 —3-c a r boise t ó κ i - í —a z ab i c i c 1 o E 5.2.2 3— octano

Uma soiuçlo de diisopropilamida de litio em THF anidro foi preparada por adição de n-butillítio <6,66 ml de uma solução 1,6 M em hsKano5 1®,7 mmalss) a uma saluçla agitada de diisopra-pilamina (Ι,ΘΒ g, i®,7 mmoles) em THF <3@ m 1 > , a -35^0= A saluçla foi agitada durante @?5 h e depois foi adicionada gota s qota a Lima solução de 3-carbQmetéKi--l~azâbicicloi[2 = 2,s23octano < Ϊ 3,5 g, 8,88 mfflolss) em THF <5® ml), a -73°C= A solução foi agitada durante 2 horas, antes de ser adicionada a uma solução de 256-diclarapirasina (1?59 gs i®,7 esmoles) em THF {15 ml), a „ A agitação durante 16 h à temperatura ambiente foi seguida par tratamento aquoso e sKtracçlo em diclorameiana» 0 produto em bruto foi cromatcgrafado através de sílica gel, com eluição em diclorometana/metanol C92s8)? para se obter o éster do titulo (1,51 g) sob a forma da um óleo amarelou (Encontrados M‘ -231,®92©p C^H^N^Cl requer n* = 281s©9310>§ S <36® 51Hz, CDCU) 1,41-1,55 <2Hj, íss CH^s 1,64-1,72 (2H? m, CH,) p 2,66-2,71 (IH, m, CH de CH?W)s 2,73--2,95 <4H, m, CH^N, CH de CH^iM s CH-cabeça de ponte) § 3,64 <1H? dd, J = 2,2 e 14,4 iiz, CH de CH«,N) § 3,67 <3H, e, CO?He)jj 3,98 <ÍHS dd, J = 2,2 e 14,4 Hz, CH de CH„N)p 8,47 <1H, s, pirazina-H)s 8,57 CiH, s, pirazina-H)=

íb) Cloridrato ds_^-HS-Cé-cloropirazin?il3-l-azabiciclpC2,.2-23- octano

Ltaa solução de 3-E2-<6-cIoropirazin> il 3“3-carbon5stèKÍ-— 1 -asabiciclQL2=.2 = 21actano Cl,€í g? 3 ,3 mmoles) em ácido clorídrica concentrado (35%, 4® ml) foi aquecida a 125°C durante 4 horas* A soluçSo foi arrefecida até 1®°C, adicionou-se diclorometano ml > s s a fracçSo aquosa foi basif içada para pH 1® com carbonato de potássio sob agitação» A fracçSo aquosa foi separa— da s extraída com várias porçSes de dicloromeiano (4 x 5® ml>* 0 resíduo remanescente, após secagem (Na.^SCL) e remoçSo do solvente, foi cromatoçf rafado através ds alumina, tendo-se eluído com diclorometano/mstanol C9és4> para se obter a cloropirazina do título» 0 sal cloridrato foi preparado, p=f„ 149-131*0 (álcool isopropílico/éter>5 (Encontrados C, 48,®@§ H, 5,65§ M, 15,29%)| m/e 223 ni+); δ (36© MHz , D^0> i ,73-1,9® (2H, «t, CR,)s 2,08-2,28 Λ. j£. (2H, m, CH^); 2,44-2,47 C1H, sn5 cabeça de pante-H> | 3:.29-3,38 <1H, m, CH ds CH^N) % 3,42-3,56 (3H, m, CHJM e CH de CH^N) $ — s2. 3,32-3,39 í1H« m, CH de CH,N>| 3,77-3,82 UH, m, CH de CH^W)p 4. j£. 4,®1 C1H, dd, J - 6,3 e 12,7 He, CH-pirazina)5 8,58 (1H, 5, pirazina-H)s 8,59 <1H, s, pirazina—H)=

Descrição 2 3— l 5- C é-Cl oropi raz in)i13 —.3-car boiras tó;-; i- í—azabic ic 1 o l 2,2.21— octano 0 cioridrato de 3~carhoííietóxi~Í~a£âbiciclDL2»2»23c5ctanD 150 g, €>,73 mole) em H^O (350 ml) foi arrefecido num banho de gelo, adicionou-ss Na^SOT (80 g, ®s76 mole) e a mistura foi extraída com CH._=C1.~, (5 >; 3€>C> ml)» Os orgânicos foram secos (Na^SO») e forâííi evaporados e o resíduo em éter (5©© ml) foi filtrado através de um tampão de algodão em rama e depois foi evaporado para se obter a base livre sob a forma de um óleo incolor (li® g5 89%)» Adicionou-se n-hutillítio (353 ml de uma solução lsé il em he^ano, 0,57 mole) a uma solução agitada de diisopropilamina <57,2 g, ®»57 mole) em THF anidro <80© ml>, a -35°C» A solução foi agitada durante Θ,5 horas a -35 °C e depois foi arrefecida até —65°C e adicionou—se durante um período de Θ,75 horas uma solução de 3“carbametóxi-l-*asahicicIo?2«2 = 23oe:tano C9i5í g» Θ,54 mole) em THF (30® ml)» A solução amarela resultante foi agitada durante 1,5 horas antes de se adicionar uma solução de 2,6-diclõropirazina C84,2 g, ©»57 mole) em THF <3©θ ml) durante um período de ~ò50C= A mistura de reacção negra foi aquecida até ®°C3 foi agitada durante 2 horas e depois foi temperada com água (60® ml)» A mistura foi eutraída com CH.-X-l .cl (5 íí 5 00 ml) e o material isolado dos entrar tos orgânicos foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica (Kieselge! 6®, ® ,04--0, @63 mm, !,€> kg), tendo-se eluído com CH^p^/MeOH í92s8)» 0 composto do titulo (a) foi obtido sob a forma de um óleo viscoso amarelo pálido que solidificou por repouso a 5*85 Rf 053 em CHí?CI^/ÍisOH C92s8) sobre placas de silícap (Encontrados n'r " 281,0920¾ C1TH1AN^C1 requer M*® 281?©931)| Ή RMN (36® MHz, CDCI3) 0 1,41-1,55 (2H? ffi, CH^>? 1,64-1»72 <2H, m, CH0)i 2,66-2,71 CiH, m, CH de CH^N)% 2*73-2*95 <4H, m* CHgN* CH de CH«-,N.j s CH-cabsça de ponte)p 3,62 CIH, dd, J = 2,2, 14,4 He, CH de CH^M)t 3,67 C3B, s* CO^Ms)% 3,98 Í1H* dd, J = 2,2, 14,4 He, CH d® CH0N)p 8,47 <ÍH, s* pirazina-H> s 8,57 <1H* s5 pirazina-H>. 3-,^,5-.¾ &-Ç 1 o regi r azin) .113 ^J^azabicig 1o C 2 . 2«2 3 oc tapo

Uina solução de 3-C2-(é-Cloropirazin > il 3-3-carbomstóxi*---i-asabicicloC2 = 2 = 23octano (101 g* 0,36 moles) em ácido clorídrico concentrado C6©€> ml) foi aquecida até 130*0 durante 3 horas, 0 aquoso foi concentrado (35© mi)* foi arrefecido num banho ds gelo s foi basificado com 0 produto em bruto foi extraído em CH.-Xl.-, (5 x 5ΘΘ ml)* os sxtractos combinados foram secos (Na^BO^) e evaporados, A crosiatografia de coluna sobre alumina neutra (ICN Alumina Neutra, Brau 3= 750 g), utilizando-ss CH^CL^/MsOH <98?2>* seguida por dissolução sm éter (5ΦΦ ml), filtração através ds um tampão de algodão em rama ε evaporação do sol vento proporcionou o composto do título, <b), R., Φ, 3 em

Crí-,Cl^/l1e0H (98s2) sobre placas ds alumina, 0 composto foi caracterisado como o sal maleato de hidrogénio, p»f» Ii4~iI6°C§ (Encontrados C, 53,02¾ H, 5,35¾ N, 12,32= C,,H,„N,C1.C.H,0, 1 í *§· *v requer C, 53,02¾ Η, 5,34p N* 12,37%)| EM, m/e 223 (M:); 'H RMN v33Θ MH2, D20> & 1,74-1,90 C2H, m, CH,); 2,08-2,2β Í2H, m* CH?>? 2,44-2,47 CiH, m* cabeça ds ponte-f-Dp 3,28-3,37 C1H, m* CH ds CH2N?ís 3,40-3,55 C3H, m, CH2N ε CH ds CH7N>s 3,61-3,68 Í1H, m, CH de CH2N)s 3,76-3,80 Í1H, m, CH de CH2N>| 4,©t Í1H, dd, J = 6,3, 12,7 Hz* CH-pirazina)ρ 2,69 <2H, s, malsato-H)ρ 8,58 Í.1.H, s, pirazina-H) s 8,59 <1H, s, pirazina-H) .·.

EXEMPLO 1

Hidroqsno ntaleato dg CR)-3rC2-C&-çl,propirazin)„i 1 l-i-azabieiclo-C2.2.23octano A uma solução agitada de 3-E2-í6-cloropirazin)il3--1--•asabicic!ol2 = 2 = 2joctano <7,4 g, 33,1 mraolss) em etanol i 3Θ ml) adicionou-se uma soluçlo de ácido (-4-)-d-0,0'-p-toluil~D~tartárico <3,2® g, 8,28 mmoles) em etanol (23 mi), à temperatura ambiente* 0 sal DTT Í6,56 g, 95¾ teórico para um isómero) precipitou quase imediatamente e foi agitado durante 1 hora antes de ser filtrado e lavado com etanol (56 ml) e depois com éter (3® ml)* 0 sal DTT (é;,5® g) foi triturada com etanal ao refluKD {100 ml) durante 2 heras, foi filtrado enqunto quente, foi lavado com etanol frio (3Θ ml) s foi seco sob vácuo* Determinou-se por CLAP sobre uma amostra do sal de oxalato (ver a seguir) que o produto (5,3 g> era 97,8% opticamante puro* Uma segunda trituração com etanol quente (2®Θ ml> proporcionou material <55®® g), tendo-se tartarato determinado que o mesmo era 99.,6% opticamenie puro* de ditoluilo foi recolhido numa soluçlo de K„CU·. 2M <o® ml) e foi entraido com CH-,C1„ (4 κ 75 ml)* Os οκtractos combinados foram secos íNa^SO*/ resíduo em éter foi filtrado 5 evaporados e o através de um tampão de algodão em rama e o solvente foi evaporado para se obter a base livre» A uma soluçlo da base livre <2*50 a, 11,2 mmoles) em éter C5Θ ml) e metanol <5 ml) adicionou—se uma soluçlo de ácido maléico <í equivalente) em metanol* Após em

envelhecimento durante «3,5 horas a 5°C„ o sal em bruto foi recolhido <3,7 g) s rscristaliçado uma vsc a partir de i-PA <2® ml) e éter <3 ml> para se obter o composto do título sob a forma de um sólido cristalino branco <3,3 g« 59%), p*f= 101-103*0-5 (Encontrados C, 53,ΘΘ= H, 5,35? U9 12,32» C,,Η^Ν^ΟΙ»G4H40A requer C, 53,02? Η, 5,34? N, 12,37%)? Rf ®,3 em Cf-^Cl^/MeOH

Í98i2> sobre placas ds aluminag = -27,3° (c = 1=,0== vi if CH„Cl„)s íal^"" ~ -20,4° <c = 1,0, nsOHíp CLAP, purssa químicas

.£ * U

Ri. - 10,43 min C99,9%> a g - 2ΒΘ n® sobre uma coluna Spherisorb RP-S (25® κ 4,érfam) , 5 mm MeCN a 10% em KH^PO^ 50 mH, TEA a 0,2%, pH - 2,5 com ΗτΡΟΛ , caudal Ci ®I/min>s pureza enantiomèricas R*. -ò,8® min (99,7%) a g = 28® nm sobre uma coluna Chromtech Chiral AGP, K^PO^ I® ffili, pH 6,2 com Η^ΡΟΛ, caudal ds 0,6 ml/ming EM, m/e 223 M+ da base livref Ή RMM <36® HHz, D^O) § 1,74-1,9® <2H, m, CH„)s 2,®8-2:;2Β C2H, ®, CH„> ξ 2,42-2,48 C1H, m, 4-CH>§ 3,28-3,37 .d. * (1S-1, m, CH ds CHnN> ? 3,40-3,55 C3H, m, CH,N s CH de CH„N> § sL. sL jC. 3,61-3,68 Í1H, m, CH ds CH^N)? 3,76-3,8® UH, ®, CH ds CH^M), 4,®i (1H, dd, J = 6,3, 12,7 Hz, 3-CH)§ 6,29 Í2H, s, maleato-H) s 8,56 Í2H, s, pirasina-H)» EKEMFLP.....2

SesqaioKalato_de_CR)-3-C2-C6-cloropiragin)il3-l-azabiciclo- C2.2.23octano A base livre do composto do titulo foi obtida per resolução óptica ds 3-C2-(6“Clesropirasin)il3-l-asabic:icloC2 = 2,2T-octano por utiligação do ácido <->-Q,O'--dihenz0í lo-L-tartárico. A uma soluçãcs de (R>--3-C2-íó-cloropirazin>il3~l-azatoicic:IO“ C2»2,23octano (79,2 mg, 0,35 mmoles) em metanol/éter dietílico adicianou.~se uma solução ds ácido emâlico (35,1 mg, í,i equivalentes) esn éter distílico* 0 sal foi recolhido s depois foi rscristalisado a partir de metanol/éter dietílico, p„fa 173-177°C:! (Encontrado;; C, 47,®2μ H, 4,82 ?; M, 11,76== C11H14N3C1»1,5 C^20a requer C, 46,87s Η, 4,78? N, 11,71%). Ca3n — 4-12° <c = ®,35, água)»

EXEMPLOS FARMACÊUTICOS 1, Lompriíaidos contendo 1-25 ibo do cosiposto <i)

Uusntidade mg

Composta C i) u® 2,0 25, Θ Ce1u1ase micracristalina 49,25 48,75 3725 Amido ds milho alimentar modificado 49 5 25 48,25 "?“7 f“ s-T *~s *' P 4-*_} Esisarafco ds magnésio Φ,5β ©,5® ®,5® 2, Comprimidos contendo 26-160 mg... do......CQMPOstP_J.il

Quantidade - mq Composto CU 26,® 5®,® 10®,® Celuloss microcristalina 52,® 10®,® 200 , ® Amido ds milho alimentar modificado 2,21 4,25 8,5 Esiearato de magnésio Θ?39 -®, 75 i,5 0 composta CU» a lactose e uma porção do amido de milho são misturadas em conjunto e são granuladas ds maneira a se obter uma pasta da amido de milho a 10%. 0 granulado resultante foi crivado, seco e misturado com o remanescente do amido ds milha e estearata ds magnésio» 0 granulado resultante ê então comprimido para comprimidos contendo 1,0 mg, 2,® mg, 25,0 mg, 26,0 mg, 50,0 mg e 100,0 mg da composta Cl) par comprimido»

ACTIVIDADE BIOLÓGICA

Obtiveram-se os seguintes resultados em ensaios farms-coléyicos destinados a analisar a actividade aqonista contra os raceptores muscarínicos no gIãnglio? coração e íleo =

Composto lá"ársg 1 io Coraçlo íleo (CE5-r ίμΜί ípH2J CCE50} <μπ> Cí)s isómero CR) Ô»Ô5 7,2 Ô,04 Dados comparativos para o isómero CS) correspondente ®?2Θ 6S9 @3 6Φ racemato 7 3 i 0,03 EXEIfm.5

Tartarato dg hidrogénio da ÍR)-(-)-ó-íà-cioroDÍrazin-2-il)-í-a2ã-bicicloCS.2.Slgctano A_«_Preparado dg piperidin-4-goa de M-tsrt-butoxicarfaonilo C15). A uma mistura agitada de bicarbonato de sódio Í476 g) em água (545 ml) è temperatura ambiente adicionou-se uma soluçSc de roanohidrato de rnonocloridrato d® 4-piperidinana Íi2? sx Lancaster Syr>thssi3? 727 g, 4.73 moles) em água (2;i47 1) durante 20 minutos. À mistura pouco espessa resultante adicionou-se di—tsrt—batiIdicarbonato íl?05 kg) em porções durante 30 minutos (desenvolvimento de gàs - mas nSo exotérmica,; com pouca formação de espuma). A mistura foi aquecida até 35°C durante 1 hora. foi envelhecida durante 1 horas depois foi aquecida até 5©°C e foi mantida a essa temperatura durante 2?5 horas. A mistura foi deixada em agitação a 50°C durante roais 30 minutosg foi arrefecida até ~ 30°C e adicionou-se acetato de etilo (7Φ0 rol). A camada aquosa foi separada? foi re-extraida com acetato de etilo <300 ml) e os extractos orgânicos foram combinados. A solução orgânica foi lavada com uma solução de salmoura saturada (3Θ0 rol) s depois foi evaporada CBuchi) para se obter o produto sob a forma de um óleo incolor. 0 sólido foi seco in vacuo è temperatura ambiente durante a noite para se obter o produto sob a forma de um sólido incolor,, p.f. 74™5°C. B. Preparação de acetato de_etil-2-Ε(W-tert-butQKicarbQnil- DÍperidin)-4-ilidano3 (14?

Adicionou-s® trietilfosfonoacetato <1,42 kg5 6=35 males) a uma mistura agitada d® carbonato d® potássio anidro moído <23ê2 kç? 14?é>o moles) ®m DnF <9?7 1)» A pipsridona <i3? sk« etapa 3A) foi adicionada numa porção» A mistura resultante foi aqitada e aquecida sob atmosfera de M-* a 7Θ°0 * 1°C durante

jL 22 horas no total» Adicionou-s® água (3® 1) gota a gota à mistura de rsacçSo arrefecida CT = 3Θ -------> 35*0» A mistura foi envelhecida a ®~5°C durante s noite» A mistura foi filtrada., o produto foi lavado com água (6 1) e foi seco â temperatura ambiente in vácuo durante a noite» 0 produto foi obtido sob a forma de um sólido incolor., p»f» 84 9 5 - 85S5*C» ÍL*_Preparação_de_acetato_de_etil-2-E(N-tert-butoxicarbonil- piperidin)—4—ill (15) A uma mistura agitada ds éster insaturado CI4, 1?285 kg3 4,77 moles» sk etapa 1B) em IMS (1258 1) a 18°C sob adicionou-se uma mistura de IWL Pd/C C123 g) em água (4Θβ ml 5» Adicionou—s® gota a gota durante 3© minutos uma solução ds formato da amónio ίθΗ (93Θ ml)» Ao terminar a adição* a mistura foi agitada durante sisis 3Θ minutos» ÍN»B„ registou-se uma ligeira eKotermia durante 4Θ minutos* desde os 18 ------:> 24°C),

Ao fim de uma hora, a cromatografia de gás (BC) mostrou qus a rsacção estava completa, A reacção foi filtrada através de HYFLO e foi então lavada com IMS <3 1), 0 filtrado e as lavagens foram combinados e evaporados até se obter um resíduo, 0 resíduo foi divido entre heKS.no (50Θ ml) s água (1 1)» A camada orgânica foi

separada3 foi lavada com água Í2 κ 5ΘΘ ml) e evaporada para se obter um óleo incolor móvel que cristalizou em repouso,, 0 éster (15) foi obtido como um sólido incolors ρ„f * 3i°C.

Ba_PreparacSg_ÚM_acetato_de_etil-2-Ε CN-tert-butoMicarbonil- pipsridin)-4-il3-2-(ó-cloropirasin-2-ilo? (16? ft uma soluçSo agitada de his(trimstilsiliiíamida os sódio 1H em THF <i5óò 1,, l?óó moles) a -28*0 sob atmosfera de adicionou-se uma soluçSo de 2?6-dicloropirazina <ii5?5 g? ©P77 mole) a éster íi53 bk stapa 10» 200 g? @*74 mole) em THF (4ΘΦ ml) gota a gota durante 2® minutos,, mantendo-se a temperatura de reaeçSo a -2&°C ----> -15*0« Depois de se ter terminado a ad.içSo5 a reacçSo foi agitada a -10¾ durante 30 minutos» Adicionou-se o henano (4Θ® ml) a -Í0*C e seguiu-se a adição gota a gota de ácido clorídrico 2M (1 1)= A fase aquosa inferior foi separada s a fase orgânica foi lavada com ácido clorídrico 211 <500 ml) e salmoura saturada <2 x 5ΘΘ ml) 5 foi seca írlgSCL.} e evaporada para se obter o produto em bruto sob a forma de um óleo escuro» E, Preparação s resolução de ácido de 2-LiN-terl-butsKicarfao-nilpioeridin)—4—i!3—2—(6—cloropirazin—2—ilo)acético í17)

Uma solução de pelotes de hidróxido de sódio <46 g?

Is 15 males) em égua íl5ò 1) foi adicionada a uma solução de éster racémico em bruto íló5 bk etapa 1D5 32Θ g* 0?738 mole) em IMS <i3ó 1) à temperatura ambiente» A solução escura foi agitada durante 1 hora <M»B„ pequena exotermia-----> 30*0 » Após ma is 3Θ

minutos á temperatura ambiente =, a CLAP mostrou que a reacçlo estava terminada.. Removeu-se in vácuo o volume do IiiSP T < 4©*C (Bucbi), e o resíduo aquoso foi extraído com acetato de etilo (3 κ 5©θ ml),. r solução aquosa foi acidificada com ácido clorídrico concentrado (1ΘΘ ml) e foi extraída com acetato de etilo (2 x 5ΘΘ ml)» Os sxtractcs orgânicos foram combinados9 foram lavados com salmoura (3ΘΘ ml), foram secos CMgSG^) e evaporados para se obter o ácido racémico em bruto (17) sob a forma de uma goma que solidificou por repouso» Este ácido em bruto (275 g> foi dissolvido em acetato de etilo (2?Θ 1) à temperatura ambiente e adicionou-se gota a gota durante s=20 minutos uma solução de íL>-·<->-u-metilbencilamina (56 q5 Θ?46 mole) em acetato de etilo C2B0 ml)„ A mistura resultante foi envelhecida a 25°C durante 30 minutosj a 5Θ°0 durante 1 hora» e depois foi arrefecida até â temperatura ambiente., foi mantida a essa temperatura durante 1 hora e depois foi filtrada» 0 sal ácido foi lavado com acetato de etilo <3©Ô ml) s foi seco in vacua k temperatura ambiente durante a noite para se obter o sal (Ή-ácido parcialmente resolvido (17) sob a forma de um sólido cristalino branco,, í«!D,20 -J-7,8 (c - 0,25, CH„CH^) , 0 sal anterior <í8@ q) foi .ώ. triturado em acetato de etilo (158 1) sob refluxo suave durante 1 hora,, foi arrefecido á temperatura ambiente5 foi envelhecido durante 1 hora e foi filtrado, 0 bolo foi lavado com acetato de etilo (30® ml) e foi seco no vácuo durante a noits5 EsjD=20 -•t-12?5°C, Esta trituração foi repetida para ss obter LaJD,:20 = -í-12çtívC (c - ©?25, CH^C1„),, Etima investigação subsequente mostrou que ê possível obter-se uma rotação óptica de 1398°« Por isso, 4-12,8° é equivalente a 97,7% do isómero principal 3 =

RaceaizacSo do Ácido (17) - Processo Geral

Adicionou-se gota a gota trimeiilsililciorstD (i53 equivalentes) a uma solução agitada da ácido enantiomericaments enriquecido <175 1 equivalente) e trietilamina (3 equivalentes) em acetato de etilo Ci® ml/g em relação ao ácido (17)) a tempera-tura ambienteP mantendo—se a temperatura a 2@-3Θ°0 sob atmosfera de fu,, A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante msis 15 minutos e depois foi aquecida sob refluxo suave durante 7S5 horas» A mistura de reacçlo foi arrefecida até á temperatura ambiente e foi lavada com ácido clorídrico aquoso 2li <s; 4 ml/g) em relação ao ácido (17) s (1 ml/g) e depois com salmoura saturada <2 x 2 ml/g)r. foi seca (MgBD^) e evaporada para se obter o ácido racêmico <17) em recolha quantitativa»

Es_Preparação de_etanol de_(S)-(-§-)-2-L(N—tert—butoKicarbonil- piperidin)-4-113-2-(6-clorppirazin-2-ilo) (18) 0 sal í-h>—ácido ÍÍ7» s;< etapa ÍE5 3Θ g» 63 amoles) foi divido entre acetato os etilo (1&Θ ml) e ácido clorídrico IM (!ΘΘ jal)« A camada aquosa inferior foi separada e entraida com acetato de etilo (25 ml)» Os sstracios orgânicos foram combinados» lavados com uma solução ds salmoura saturada (2 x 5Φ ml) s evaporados para se obter o ácido resolvido (17s 22s3 g) sob a forma de um sólido cristalino com uma recolha de ίΦΦ%* 0 ácido (22?3 g) foi dissolvido em THF anidro (67 ml) e foi arrefecido até -20oC,3 sob atmosfera ds com agitação» Adicionou-se borano 1M em THF CAldrich,, 189 ml 5 3 equivalentes)» mantendo—se a temperatura a -20 °C -------> ~i5*C« A solução resultante foi agitada a ®°C durante 1 hora e depois foi deitada aquecer até à

temperatura ambienta. Após sais 2?5 horas, a reacção ficou completa ε foi arrefecida atè £j°C, Adicionou-se égua (1ΘΘ ml, cuidadosamente) e a mistura foi agitada vigorosamente á temperatura ambiente até a hidrólise terminar <LC> , 0 THF foi evaporado <Bucchi> e o resíduo aquoso foi extraído com acetato de etilo (3 κ S0 ml). Os exiracios orgânicos foram combinados, foram lavados com uflia solução saturada de salmoura ί8Θ ml) e foram evaporados de maneira a se obter um óleo, 0 óleo foi prè-absorvido sobre sílica (5# g), foi colocado no cimo ds sílica limpa <5β g> num funil ds filtragem e foi eluido com isl, EtDAcsheKa.no (6 x 2ΘΘ ml), A evaporação do produto que continha as fracçSes proporcionou o álcool (18) sob a forma de um óleo viscoso, LsjD520 = 4-50,8° íc = 1,2 em MeOH), θ»_PreparacSo de éster_de flEtanossulfonato.....de_e,tangi......de_CS)- < +) -2-E (isl-tert-butoKicarboni 1 piperidin) -4-í 13-2- C 6-c ioropirazin-

2rilom9I

Adicionou-se irietilamina C lè52 ml» iié- mmoles) a uma solução agitada do álcool <18» Í33l g« 3854 minolssj ex, etapa 1F em acetato de stilo C130 ml) a ~-20°C sob atmosfera de M,,« jC.

Adicionou-se então gota a gota cloreto da metanossuifonilo (4=,2 ml>« tendo-se mantido a temperatura de reacção a -15°C --------> -2©*C,, A mistura foi agitada a -15°C durante 3© minutos,, ao mesmo tempo que se adicionava ácido cloridrico 1M <10® ml) ,= mantendo-se a temperatura < €>°C= A camada aquosa inferior foi separada e camada orgânica foi lavada com ácido cloridrico ln <5© ml), com uma solução saturada de salmoura aquosa a 5©% (2 κ 5® ml> 9 foi seca íMgSO^j e foi evaporada para se produzir o mesilato (19) sob a forma de um óleo amarelo pálido» Εα30,,2® = +22=,6° <c = 1, MeQH)

Ui_Preparação de tartarato de hidrogénio de (R)-(-)-3-(6-cloro-

pirazln-2—il )-l-azabiciclo£:2.2,23QctanQ 0 mesilato em bruto C19» Í5S9 g» 3/,V mmoles,, eu etapa 38) foi dissolvido em acetato de etilo (16© ml). 0 gás de hidrogénio seco foi feito borbulhar através da solução com agitação mecânica a 15~2©°C= A desprotecção foi seguida por CCF (éter/Si1ica) e terminou ao fim de 2 horas» Adicionou-se égua <6© ml) à mistura espessa resultante,, seguida por adição cuidadosa de liíl p/p de carbonato de potássio/água (8® ml),. Depois da adição ter terminada Cpf-1 > 9>s a mistura de duas fases foi

aquecida atá 6€**C com agitação, A ciclização foi seguida por CLAP.

Ao fim de 4 horas a 60*0, a mistura de rescçlo foi arrefecida até 25 °C e a camada aquosa inferior foi extraída com acetato de etilo <2 x 5© ml) e os sxtractos orglnicos foram combinados, lavados com salmoura Í5® ml) s secos (HgSCL), A evaporação da solvente produziu a base livre em bruto sob a forma de um óleo amarelo pálido, 0 óleo <7,7 g) foi dissolvido em Isi IPA/acetato de etilo (50 ml) e adicionada a uma solução quente Í50°) de ácido tartárico em isi IPA/acetato de etilo (1ΘΘ ml), A mistura resultante foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente com agitação durante a noite, A mistura foi envelhecida a. ®-5°C durante 1 hora, foi filtrada, lavada com i s2, IPA/acetato de etilo <3# ml) e seca in vácuo è temperatura ambiente para se obter o sal tartarato sob a forma de um sálído cristalina branca, O sal (9,4 g) foi dissolvido em metanol (2S2 ml) sob refluxo suave, A solução foi arrefecida ligeiramente e filtrada a quente, 0 papel de filtragem foi lavado com metanol <3© ml), A *•62, ò * i Ca32©,58? saluçlo foi concentrada in vácuo a ~ 55°C para um volume de s? Ι.ΦΘ ml, A mistura resultante foi envelhecida à temperatura ambiente durante 30 minutos, s depois a 0-5 °C durante I hora, e foi filtrada e lavada com metanol frio <2© ml), 0 sal semi--purificado foi seco in vácuo à temperatura ambiente, 0 sal foi purificado por trituração em metanol de refluxo pré-fiitrado (10 mlg A) durante 1 hora, A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, fai mantida a essa temperatura durante í hora, foi filtrada, lavada com metanol e seca in vacuo para se obter o sal tartarato puro, p,f„ 175-6*0, Εα22©,4©5 = +24,5° Cc = 1, H20).

Perfil CLAP tÈ \ X SíHÍ3S£lÍ-£E I 2*^"^ OHs a r.i ÁIT&3. % 1

Claims (3)

1. REIVINDICAÇÕES lã» - PnicssBQ para a preparação de (R>—3—E 2—<ó-c 1 oro-pirasinJilj-1.~asabicicIoC2.:2
2. = 2]Qctano ou de um sau sals caracta-rizado por cotnpreenders (a) a ciclizaçlD de um composta da fórmula CVIII) ou da um seu sal

   <VI I 1 > _ a na qual K ' ê um grupo dxssocxâvel instável % du Cb> a resolução dos enantiómeras da
3. 3-E2-Í ó-cloro--pirasin) il 3--Í~azabicicloC2r.2u23octano? e,, f acu Itativaman te * a reacçlo do composto preparado desta forma com um ácidos para formar um seu sal de adição de ácido,, 2ã= - Processo de acordo com a reivindicação l<a)? . & caracterxzado por R ‘ ser mesilato ou halo = 3â« - Processo de acordo com a reivindicação 2S carac-_a terxzado por H‘ ser mesilato <DS(D)^Me),: 4I„ - Processo de acordo com as reivindicações ita), Ξ ou 3, caracterxzado por o sal de fórmula íVIII) ser o hidroclore™

   n\-s 51» - Processa ds acorda com qualqusr uma das reivindi-caçSes í(a> s 2 a 4S caractsrizado por a ciclizaçlo ssr efsctuada num sistema de duas fases a um pH de 8-10» óãn - Processo de acordo com a reivindicação 5 = carac-terlzado por o sistema de duas fases compreender carbonata ds potássio aquoso/acetato de etilo. 71» - Processo de acorda com a reivindicaçSo ííh>» caras:isrizado por a resolução ser efectuada via um ácido quirai = 81» - Processe:) de acorda com a reivindicação Kbí ou 7, caracterizado por a resolução ser efsctuada por utilização do ácido (4-)—d 1-0,0' —p—taluil—D—tartárico» 91» - Procbssa ds acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores*, caracterizada por se fazer reagir α composto preparado com um ácido farmaceuticamente aceitável„ 101= - Processo para a preparação de uma conspasição farmacêutica, caractsrizado por ss associar íR)-3C2-i6-c1oropira-zin) i I 3-i-asabicicIc?L2 = 2 = 22octano3 ou um seu sal f armaceuticafiien-te aceitável, com um veiculo farmaceuticamente aceitável» Lisboa ? 6 de Agosto ds lv9€>

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