PT946497E - Processo para a preparacao de antagonistas de nmda - Google Patents
Processo para a preparacao de antagonistas de nmda Download PDFInfo
- Publication number
- PT946497E PT946497E PT97950551T PT97950551T PT946497E PT 946497 E PT946497 E PT 946497E PT 97950551 T PT97950551 T PT 97950551T PT 97950551 T PT97950551 T PT 97950551T PT 946497 E PT946497 E PT 946497E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- formula
- compound
- process according
- reaction
- iii
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 title description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 12
- HYQMIUSWZXGTCC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(1,2-diphenylpropan-2-yl)acetamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(C)(NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 HYQMIUSWZXGTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- YSGASDXSLKIKOD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-(1,2-diphenylpropan-2-yl)acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 YSGASDXSLKIKOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- XYZJJGVYOYHYPA-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylpropan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(N)(C)CC1=CC=CC=C1 XYZJJGVYOYHYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 amine compounds Chemical class 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229950000659 remacemide Drugs 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JINQHBRSXWQJAZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylpropan-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)(C)CC1=CC=CC=C1 JINQHBRSXWQJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N N-benzyloxycarbonylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- DNAQNZWEVHSLIH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(1,2-diphenylpropan-2-ylamino)-2-oxoethyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(NC(=O)CNC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 DNAQNZWEVHSLIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ANTAGONISTAS DE NMDA”
Esta invenção relaciona-se com um processo melhorado para a produção de compostos amina conhecidos que são úteis como medicamentos. A Patente Europeia EP 279937 descreve um grupo de compostos que estão indicados como anticonvulsivos. O composto do Exemplo 1, cloridrato de 2-amino-JV-(1, 2-difenil-l-metiletil)-acetamída (que tem o INN cloridrato de remacemida) , encontra-se em ensaios clínicos.
Os processos conhecidos para a produção de 2-amino-W-(1,2-difenil-l-metiletil)acetamida e seus análogos têm a desvantagem de baixos rendimentos. 0 Exemplo 1 da Patente Europeia EP 279937 proporciona cloridrato de 2-amino-W- (1,2-difenil-l-metiletil)-acetamida com um rendimento de apenas 32% com base no material de partida l,2-difenil-2-propilamina. 0 processo em causa compreende o acoplamento de Cbz-glicina com 1, 2-difenil-2-propilamina na presença de DCC, seguido pela remoção do grupo Cbz por hidrogenólise.
Além disso, os produtos desses processos conhecidos requerem uma purificação considerável antes de poderem ser utilizados em formulações farmacêuticas. Verificou-se agora surpreendentemente que um processo diferente tem a vantagem de um rendimento muito melhorado e, além disso, proporciona o produto desejado com boa pureza. 1 \ χ
Num primeiro aspecto a presente invenção proporciona assim um processo para a produção de um composto de fórmula (l) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável:
em que:
R1 e R2 são independentemente fenilo ou 4-fluorofenilo; R2 é hidrogénio, alquilo em C1-4 ou metoxicarbonilo; é hidrogénio ou metilo; que compreende a reacção de um composto de fórmula II:
(II em que R^, R2, R2 e R^ são como definidos na fórmula (I), com um composto de fórmula (III):
(III em que R2, R^, R^, R2, R2 e R·*·2 são independentemente C]_-6 alquilo para dar um composto de fórmula (IV): 2 η
R
R R (IV) em que R^, r2, r3, R4f r8/ r9 e rIO gg0 Como definidos na fórmula (I), seguida por desprotecção e em seguida opcionalmente pela formação de um sal farmaceuticamente aceitável.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I incluem sais de adição de ácido, em particular sais cloridrato. Esses sais são preparados utilizando procedimentos correntes conhecidos na arte.
Com vantagem R^ e r2 são independentemente fenilo ou 4-fluorofenilo, preferencialmente R^ e R^ são ambos fenilo.
Com vantagem R^ é hidrogénio, C1-4 alquilo ou metoxicarbonilo, preferencialmente R^ é C1-4 alquilo, em particular metilo.
Com vantagem R^ é hidrogénio ou metilo, preferencialmente R^ é hidrogénio.
Mais preferencialmente o processo acima referido é utilizado para preparar o composto de fórmula I que é 2-amino-N-(1,2-difenil-l-metiletil)-acetamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Sais adequados incluem sais de adição de ácido tais como sais halogenidrato, preferencialmente o sal cloridrato. 3
Com vantagem R8, R9 e R^-9 são independentemente Ci-6 alquilo, preferencialmente R8, R9 e R^9 são todos metilo, de tal forma que R8, R9 e R^9 formam parte de um grupo protector Boc.
Os anidridos mistos de fórmula (III) são preparados por reacçâo de um composto de fórmula (V):
R 5
(V em que R9, R8 e R-? são como definidos na fórmula (III) e L é um grupo de saída, com um composto de fórmula (VI):
em que R8, R9 e R10 são como definidos na fórmula (III). Com vantagem L é um grupo de saída, em particular halogéneo e preferencialmente cloro. A formação de anidridos mistos de fórmula (III) e a sua reacção com compostos de fórmula (II) é preferencialmente realizada numa gama de temperaturas de cerca de -30 até cerca de 10°C, preferencialmente a cerca de -10°C até cerca de +10°C mais preferencialmente a cerca de -5°C. Preferencialmente os anidridos mistos de fórmula (III) não são isolados, reagindo antes com os compostos de fórmula (II) num procedimento num só reactor.
Preferencialmente a formação do anidrido misto a partir dos compostos (V) e (VI) é realizada na presença de uma base orgânica tal como uma amina orgânica terciária, por exemplo \ :Ν'
Γ; . •-W ,_λ h/'* / diisopropilamina, N-metilmorfolina, e trialquílaminas tais como trimetilamina e trietilamina. As bases preferidas incluem trietilamina. Preferencialmente o composto de fórmula (V) é misturado com o composto de fórmula (VI) seguido pela adição da amina. Verificou-se que este procedimento reduz a necessidade de excesso de reagentes para forçar a reacção completa dos compostos de fórmulas (V) e (VI).
Os compostos de fórmula (V) e (VI) estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados utilizando procedimentos correntes. Por exemplo o composto preferido de fórmula (V) em que R.5, r6 e R^ são metilo e L é cloro é cloreto de pivaloílo disponível comercialmente. 0 composto preferido de fórmula (VI) em que R^, r9 e R·*-® são metilo é Boc-glicina disponível comercialmente. A reacção de formação do anidrido misto pode ser realizada em qualquer solvente adequado. Exemplos de solventes adequados incluem dimetoxietano, éter t-butil metílico, éter, THF, clorofórmio, xileno, tolueno e diclorometano. Preferencialmente a reacção de formação do anidrido misto é realizada utilizando tolueno ou diclorometano como solvente, e mais preferencialmente ainda diclorometano.
Preferencialmente a reacção de formação do anidrido misto é realizada sob atmosfera de um gás inerte, preferencialmente sob atmosfera de azoto.
Preferencialmente a formação dos compostos de fórmula (IV) é seguida por um passo de desprotecção em que o grupo protector é removido por quaisquer meios adequados.
Preferencialmente quanto o grupo protector é um grupo Boc é removido por hidrólise ácida. Esta pode ser realizada num solvente adequado tal como isopropanol. Os produtos do processo 5
têm então uma pureza tal que podem ser utilizados em formulações farmacêuticas sem purificação adicional. Alternativamente o produto pode ser purificado por meios convencionais, por exemplo por recristalizaçâo num sistema de solventes adequado tal como metanol/IPA. Num aspecto adicional da invenção é portanto proporcionado um processo tal como descrito acima incluindo a recristalizaçâo do composto de fórmula (I) ou de um seu sal.
Os intermediários novos também constituem um aspecto da invenção. A invenção proporciona portanto um composto de fórmula (III), tal como definido acima.
Os compostos de fórmula (II) podem ser preparados pelos métodos descritos na Patente Europeia EP 279937. O composto de fórmula (III) pode ser preparado por métodos bem conhecidos pelos especialistas na matéria e ilustrados adiante.
As seguintes abreviaturas convencionais utilizadas neste pedido serão bem conhecidas pelos especialistas na matéria:
Cbz benziloxicarbonilo
Boc terc-butiloxicarbonilo DCC diciclohexilcarbodiimida A invenção é ilustrada pelos exemplos seguintes.
Exemplo 1
Preparação de cloridrato de 2-amino-í/-(1,2-difenil-l-metiletil)acetamida (a) 2-(fcerc-butiloxicarbonilamino)-N- (1,2-difenil-l-metiletil)acetamida 6
7 s"7 í i
Carregou-se um reactor com diclorometano (360 L) e Boc-glicina (32,6 kg, 186,3 mol). Adicionou-se trietilamina (18,8 kg, 186,1 mol) cuidadosamente, mantendo a temperatura abaixo de 25°C. A mistura foi arrefecida abaixo de -5°C e adicionou-se cloreto de pivaloilo (cloreto de trimetilacetilo, 22,4 kg, 185,9 mol) em diclorometano (40 L) a um caudal tal que a temperatura se mantivesse a uma temperatura inferior a -5°C. A mistura foi lavada com diclorometano (2 L). A mistura foi então agitada abaixo de -5°C durante 2-2,5 h e em seguida adicionou-se cloridrato de 1,2-difenil-2-propilamina (40 kg, 161, mol, estimativa de peso seco, peso real incluindo humidade 42,94 kg) como um sólido pela tampa mantendo a temperatura abaixo de -5°C. Adicionou-se então trietilamina (28,4 kg, 281,2 mol) mantendo a temperatura abaixo de -5°C. Esta mistura foi lavada com diclorometano (2 L) . A mistura foi agitada abaixo de -5°C durante 2,75-3,25 h, adicionou-se água (400 L) e a mistura foi agitada durante pelo menos 15 min. A camada orgânica foi separada e lavada com ácido clorídrico diluído preparado a partir de ácido clorídrico concentrado (40 L) e água (400 L). A camada orgânica foi novamente separada e então removeu-se por destilação cerca de 80% (360 L) do diclorometano. Adicionou-se então álcool isopropílico (140 L) e continuou-se a destilação até a temperatura de cabeça atingir 80°C. A solução foi então arrefecida e adicionou-se álcool isopropílico até perfazer um peso total de 200 kg. Esta solução foi então dividida em duas partes em peso e cada metade foi utilizada directamente no passo seguinte. (b) cloridrato de 2-amino-W-(1,2-difenil-l-metiletil)-acetamida
Carregou-se um reactor com metade do produto do passo (a) em solução de propan-2-ol da reacção acima referida (peso total 100 kg), mais propan-2-ol (179,4 kg) e metanol (61,2 L) . O 7
reactor foi purgado com azoto e em seguida adicionou-se ácido clorídrico concentrado (15,8 kg) à solução. A solução foi aquecida a refluxo durante 2-3 h, e depois filtrada através de um filtro em linha para um segundo reactor. 0 primeiro reactor e o filtro foram lavados com metanol (8 kg) para o segundo reactor. O reactor foi então aquecido e o solvente destilado para remover o excesso de metanol. A destilação continuou até terem sido removidos 125 kg de destilado (uma mistura de metanol e propan-2-ol). 0 reactor foi arrefecido a -5°C durante 2 h e o produto final foi separado por filtração e lavado com propan-2-ol frio (-5°C) (25 L). 0 produto foi seco num tabuleiro sob vácuo para dar o produto final como um sólido esbranquiçado (21,4 kg, 87% de rendimento global a partir de cloridrato de 1,2-difenil-2-propilamina). O produto estava suficientemente puro para ser utilizado em formulações farmacêuticas sem purificação adicional.
Exemplo 2
Preparação de cloridrato de 2-amino-wr-(1,2-difenil-l- metiletil)acetamida (Cloridrato de remacemida) (a) Agitou-se uma mistura de cloridrato de 1,2-difenil-2-propilamina (40 g, 0,1507 mol) e tolueno (100 mL) à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. Adicionou-se trietilamina (46,1 mL, 0,3315 mol) numa única porção e continuou-se a agitação da mistura reaccional. (b) Agitou-se uma mistura de BOC-glicina (30,3 g, 0,1733 mol) e toluerio (486 mL) sob atmosfera de azoto. Adicionou-se cloreto de pivaloílo (21,3 mL, 0,1733 mol) numa única porção. Imediatamente após a adição, o conteúdo do reactor foi arrefecido a -5°C. Adicionou-se trietilamina (17,5 g, 0,1733 mol) ao longo de uma hora mantendo-se o conteúdo do reactor a -5°C. Depois de completada a adição a mistura resultante foi 8 agitada durante 2 horas. Adicionou-se a suspensão de cloridrato de 1,2-difenil-2-propilamina preparada em (A) ao longo de 30 minutos mantendo a temperatura do reactor a -5°C. Depois de completada esta adição, a mistura reaccional foi agitada durante mais 3 horas e em seguida adicionou-se água (250 mL) e deixou-se que a temperatura interna aumentasse para 20°C. A mistura foi agitada durante 45 minutos e em seguida separou-se a camada de tolueno. A análise por HPLC mostrou uma conversão de 96,4% na BOC-remacemida pretendida. Esta solução foi utilizada directamente no passo de desprotecção. (c) Agitou-se uma solução de BOC-remacemida em tolueno (contendo uma estimativa de 0,3013 moles de BOC-remacemida) a 65 °C. Adicionou-se ácido clorídrico (52 mL) ao longo de 10 minutos e em seguida a mistura foi agitada a.65°C durante 1,5 horas. Durante este período precipitou um sólido. A mistura foi aquecida a refluxo e o solvente foi recolhido por destilação. Recolheu-se 310 mL de solvente e a temperatura de cabeça da destilação tinha atingido 98°C. A mistura foi arrefecida a -5°C, depois foi filtrada e o balão de reacção foi lavado com tolueno (2 x 30 mL). A massa húmida era de 127,7 g. 0 resíduo filtrado foi seco sob vácuo a 80°C para dar 88,2 g de cloridrato de remacemida em bruto que representam um rendimento de 96,1% em relação ao cloridrato de 1,2-difenil-2-propilamina.
Exemplo 3
Cristalização de Cloridrato de Remacemida
Uma mistura de cloridrato de remacemida (50 g) e metanol (200 mL) foi agitada e aquecida a refluxo até formar uma solução. Este foi o volume mínimo de metanol necessário para formar uma solução. A solução foi filtrada através de um 0,2 m e depois lavada com metanol (12 mL). 9 A solução foi reaquecida a refluxo e o solvente foi removido por destilação, recolhendo-se 50 mL de destilado. Adicionou-se então isopropanol (400 mL) que iniciou a precipitação. A destilação foi prosseguida com a recolha de inais 410 mL de destilado. A mistura foi arrefecida a -5°C, diluída com isopropanol (100 mL) e o cloridrato de remacemida precipitado foi recolhido por filtração e depois seco sob vácuo a 65°C. A massa de material purificado seco era de 46,05 g (92% de recuperação).
Lisboa, 18 de Dezembro de 2001
10
Claims (6)
- \í n. /'"'Ύ . .Cc 7 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a produção de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável:em que: R1 e R2 são independentemente fenilo ou 4-fluorofenilo; R2 é hidrogénio, alquilo em C1-4 ou metoxicarbonilo; R^ é hidrogénio ou metilo; que compreende a reacçâo de um composto de fórmula II:em que r1, R2, R2 e R^ são como definidos na fórmula (I), com um composto de fórmula (III): 7 II Ir R 0 r10 (III R5, R6, R7, R8, e rIO dSo independentemente em 6 alquilo para dar um composto de fórmula (IV): 1em que R^, r2, r3, r4, R8f r9 e rIO sg0 como definidos na fórmula (I), seguida por desprotecção e em seguida opcionalmente pela formação de um sal farmaceuticamente aceitável.
- 2. Processo de acordo com a reivindicação 1 em que R1 e r2 são ambos fenilo.
- 3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que r3 é Ci-4 alquilo.
- 4. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 em que R^ é hidrogénio.
- 5. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 em que R1 2, R3 e R10 são todos metilo.
- 6. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5 em que o composto de fórmula I é 2-amino-N- (1,2-difenil-1-metiletil)-acetamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 2 1 Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 2 em que a rcacção de formação do anidrido misto é 3 realizada na gama de temperaturas de -30 até 10°C.Λ Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 em que a reacção de formação do anidrido misto ê realizada a -5°C. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 em que a reacção de formação do anidrido misto é realizada utilizando diclorometano como solvente. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9 em que a reacção de formação do anidrido misto é realizada sob atmosfera de azoto. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10 em que o composto de fórmula (III) é preparado misturando um composto de fórmula (V):em que R.5, R.6 e são como definidos na fórmula (III) e L é um grupo de saída, com um composto de fórmula (VI):em que R.8, R^ e r!0 são como definidos na fórmula (III), seguida pela adição de uma amina orgânica. Processo de acordo com a reivindicação 11 em que a amina orgânica é trietilamina. 13. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12 em que reacção de formação do anidrido misto é seguida por remoção do grupo protector do composto de fórmula (IV) por hidrólise ácida. 14 . Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 13 que compreende adicionalmente a recristalização do composto de fórmula (I) ou de um seu sal. 15. % 16. Processo de acordo com a reivindicação 14 em que a recristalização é realizada utilizando metanol/álcool iso-propilico. Processo de acordo com a reivindicação 14 ou 15 em que o composto de fórmula (I) é cloridrato de 2-amino-W-(l,2-difenil-l-metiletil)acetamida.Lisboa, 18 de Dezembro de 2001 i/agente oficial da propriedade industrial4
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9626319.9A GB9626319D0 (en) | 1996-12-19 | 1996-12-19 | Synthetic method |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT946497E true PT946497E (pt) | 2002-03-28 |
Family
ID=10804657
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT97950551T PT946497E (pt) | 1996-12-19 | 1997-12-12 | Processo para a preparacao de antagonistas de nmda |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6063962A (pt) |
| EP (1) | EP0946497B1 (pt) |
| JP (1) | JP2002512595A (pt) |
| KR (1) | KR100522337B1 (pt) |
| CN (1) | CN1105098C (pt) |
| AR (1) | AR010366A1 (pt) |
| AT (1) | ATE207053T1 (pt) |
| AU (1) | AU725683B2 (pt) |
| BR (1) | BR9713950A (pt) |
| CA (1) | CA2273286A1 (pt) |
| CZ (1) | CZ296780B6 (pt) |
| DE (1) | DE69707503T2 (pt) |
| DK (1) | DK0946497T3 (pt) |
| EE (1) | EE03762B1 (pt) |
| EG (1) | EG21486A (pt) |
| ES (1) | ES2163806T3 (pt) |
| GB (1) | GB9626319D0 (pt) |
| HU (1) | HUP0000420A3 (pt) |
| ID (1) | ID23994A (pt) |
| IL (1) | IL130425A (pt) |
| IS (1) | IS5059A (pt) |
| MY (1) | MY115259A (pt) |
| NO (1) | NO993065D0 (pt) |
| NZ (1) | NZ335870A (pt) |
| PL (1) | PL191196B1 (pt) |
| PT (1) | PT946497E (pt) |
| RU (1) | RU2190597C2 (pt) |
| SI (1) | SI0946497T1 (pt) |
| SK (1) | SK283033B6 (pt) |
| TR (1) | TR199901394T2 (pt) |
| TW (1) | TW415931B (pt) |
| WO (1) | WO1998027052A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA9711057B (pt) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100826497B1 (ko) | 2007-01-22 | 2008-05-02 | 삼성전자주식회사 | 전력 소모를 줄이기 위한 반도체 메모리 장치의 입출력센스 앰프 회로 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE955508C (de) * | 1954-07-28 | 1957-01-03 | Cilag Ag | Verfahren zur Herstellung von antikonvulsivisch wirkenden Carbonsaeureamiden |
| IL84305A (en) * | 1987-02-06 | 1992-01-15 | Fisons Corp | 2-aminoacetamide derivatives |
-
1996
- 1996-12-19 GB GBGB9626319.9A patent/GB9626319D0/en active Pending
-
1997
- 1997-12-08 TW TW086118446A patent/TW415931B/zh active
- 1997-12-09 ID IDW990481A patent/ID23994A/id unknown
- 1997-12-09 ZA ZA9711057A patent/ZA9711057B/xx unknown
- 1997-12-12 BR BR9713950A patent/BR9713950A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-12-12 DK DK97950551T patent/DK0946497T3/da active
- 1997-12-12 CN CN97180667A patent/CN1105098C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-12 IL IL13042597A patent/IL130425A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 PT PT97950551T patent/PT946497E/pt unknown
- 1997-12-12 PL PL333919A patent/PL191196B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 RU RU99115999/04A patent/RU2190597C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 HU HU0000420A patent/HUP0000420A3/hu unknown
- 1997-12-12 EE EEP199900257A patent/EE03762B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 SK SK656-99A patent/SK283033B6/sk unknown
- 1997-12-12 KR KR10-1999-7005493A patent/KR100522337B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-12 CZ CZ0219899A patent/CZ296780B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 CA CA002273286A patent/CA2273286A1/en not_active Abandoned
- 1997-12-12 TR TR1999/01394T patent/TR199901394T2/xx unknown
- 1997-12-12 US US09/011,777 patent/US6063962A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-12 AU AU53524/98A patent/AU725683B2/en not_active Ceased
- 1997-12-12 JP JP52760698A patent/JP2002512595A/ja not_active Ceased
- 1997-12-12 AT AT97950551T patent/ATE207053T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 DE DE69707503T patent/DE69707503T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-12 ES ES97950551T patent/ES2163806T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-12 EP EP97950551A patent/EP0946497B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-12 NZ NZ335870A patent/NZ335870A/en unknown
- 1997-12-12 SI SI9730232T patent/SI0946497T1/xx unknown
- 1997-12-12 WO PCT/SE1997/002092 patent/WO1998027052A1/en not_active Ceased
- 1997-12-16 EG EG133297A patent/EG21486A/xx active
- 1997-12-18 MY MYPI97006149A patent/MY115259A/en unknown
- 1997-12-18 AR ARP970105990A patent/AR010366A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-05-28 IS IS5059A patent/IS5059A/is unknown
- 1999-06-21 NO NO993065A patent/NO993065D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU599151B2 (en) | Aminoacid derivatives, a process for their preparation, agents containing these compounds, and the use thereof | |
| JP4181215B2 (ja) | プリン誘導体の製造方法 | |
| JPS61161298A (ja) | テトラペプチド、その製造法およびそれらを含有する調剤組成物 | |
| SK6894A3 (en) | Piperazine derivatives, process for their production and pharmaceutical preparations on based on it | |
| CA1250398A (fr) | Tri-, tetra- et pentapeptides, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
| HU186983B (en) | Process for preparing new 3-amino-5-pregnene derivatives and salts thereof | |
| CN107474107A (zh) | Glyx‑13的制备方法及用于制备glyx‑13的化合物 | |
| PT946497E (pt) | Processo para a preparacao de antagonistas de nmda | |
| BR0013750B1 (pt) | Intermediários para a produção de derivados de ácido naftiridina-3-carboxílico | |
| CZ287985B6 (cs) | Analog 15-deoxyspergualinu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro tento způsob a použití uvedeného analogu | |
| US5216125A (en) | Active ester used for production of acylated amino acids | |
| EP0015673B1 (en) | 3-amino-4-homoisotwistane derivatives for use as antiviral agents, process for their preparation and compositions containing them | |
| CZ2003165A3 (cs) | Způsob přípravy solí 5-fenylpentanoyl-(S)-alanyl-(S)-arginyl-(S)-alanyl-{(S)-2-[(R)-3-amino-2-oxopyrrolidin-1-yl]propionyl}-(S)-alanyl-(S)-arginyl-(S)-alanyl-4-aminofenylacetamidu | |
| EP0252030A2 (en) | Derivatives of L-amino acyl L-carnitine, process for their preparation and pharmaceutical compositions having hepatoprotecting activity containing same | |
| MXPA99005398A (en) | Process for the preparation of nmda antagonists | |
| CA1179348A (en) | Enkephalin derivatives | |
| WO2003051909A2 (en) | Process for the manufacture of pharmaceutically acceptable salts of a compound | |
| PT97320B (pt) | Processo para a preparacao de derivados do acido 6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-piperazinil-quinolinocarboxilico | |
| KR20000020793A (ko) | N-(4-피페리딘)벤즈아미드의 제조방법과 그 중간체인 새로운활성티오에스테르 및 그 제조방법 | |
| AU9133001A (en) | Cell adhesion inhibitors | |
| JPH0421669A (ja) | ３−カルボメトキシインドール誘導体の製造方法 |