PT93654A - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas sinergicas contendo 3-{2-{4-(4-fluoro-benzoil)-1-piperidinil}etil}-2,4-(1h,3h)-quinazolina-diona (ketanserina) - Google Patents
Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas sinergicas contendo 3-{2-{4-(4-fluoro-benzoil)-1-piperidinil}etil}-2,4-(1h,3h)-quinazolina-diona (ketanserina) Download PDFInfo
- Publication number
- PT93654A PT93654A PT93654A PT9365490A PT93654A PT 93654 A PT93654 A PT 93654A PT 93654 A PT93654 A PT 93654A PT 9365490 A PT9365490 A PT 9365490A PT 93654 A PT93654 A PT 93654A
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- ketanserin
- grams
- captopril
- ace
- ace inhibitor
- Prior art date
Links
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 62
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 title claims description 51
- -1 4-FLUORO-BENZOYL Chemical class 0.000 title claims description 23
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 43
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 42
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 20
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 claims description 18
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 claims description 10
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 claims description 10
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 claims description 5
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 claims description 5
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 claims description 4
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 claims description 3
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 claims description 3
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 claims description 2
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical group C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 2
- 108010066671 Enalaprilat Proteins 0.000 claims description 2
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 claims description 2
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002680 enalaprilat Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 claims description 2
- 229950009810 indolapril Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 claims description 2
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 claims description 2
- ODAIHABQVKJNIY-PEDHHIEDSA-N perindoprilat Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(O)=O)[C@H]21 ODAIHABQVKJNIY-PEDHHIEDSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005226 perindoprilat Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 2
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 claims description 2
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 claims description 2
- FLSLEGPOVLMJMN-YSSFQJQWSA-N quinaprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FLSLEGPOVLMJMN-YSSFQJQWSA-N 0.000 claims description 2
- KEDYTOTWMPBSLG-HILJTLORSA-N ramiprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KEDYTOTWMPBSLG-HILJTLORSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002231 ramiprilat Drugs 0.000 claims description 2
- HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N spirapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 229960002769 zofenopril Drugs 0.000 claims description 2
- IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N zofenopril Chemical compound C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N 0.000 claims description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims 2
- QIJLJZOGPPQCOG-NFAWXSAZSA-N (2s)-1-[(2s)-3-[(2r)-2-(cyclohexanecarbonylamino)propanoyl]sulfanyl-2-methylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H](C)C(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(=O)C1CCCCC1 QIJLJZOGPPQCOG-NFAWXSAZSA-N 0.000 claims 1
- CTOUNZIAEBIWAW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-quinazolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)NCC2=C1 CTOUNZIAEBIWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N Alacepril Chemical compound CC(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N 0.000 claims 1
- UVAUYSRYXACKSC-ULQDDVLXSA-N Cilazaprilat Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 UVAUYSRYXACKSC-ULQDDVLXSA-N 0.000 claims 1
- 229950007884 alacepril Drugs 0.000 claims 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 1
- 229950010233 cilazaprilat Drugs 0.000 claims 1
- LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N enalaprilat (anhydrous) Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N 0.000 claims 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims 1
- 229950006549 moveltipril Drugs 0.000 claims 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 claims 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 claims 1
- 229960001007 quinaprilat Drugs 0.000 claims 1
- 229960002909 spirapril Drugs 0.000 claims 1
- 108700035424 spirapril Proteins 0.000 claims 1
- FMMDBLMCSDRUPA-BPUTZDHNSA-N spiraprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FMMDBLMCSDRUPA-BPUTZDHNSA-N 0.000 claims 1
- 229950006297 spiraprilat Drugs 0.000 claims 1
- 108700006892 spiraprilat Proteins 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 12
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 9
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N lisinopril dihydrate Chemical compound O.O.C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001705 anti-serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229940083575 sodium dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002682 Hyperkalemia Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- MZYVOFLIPYDBGD-MLZQUWKJSA-N enalaprilat dihydrate Chemical compound O.O.C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MZYVOFLIPYDBGD-MLZQUWKJSA-N 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000001184 hypocalcaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011872 intimate mixture Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i
Descrição referente à patente de invenção de JANSSEN PHAHMACEOTICA N.V., belga, industrial e comercial, com sede em Turn-houtseweg 30? B-2340 Beerse, Bélgica, (inventores: Giuseppe Assogna e Giovanni Lucchetti, residentes na Itália), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS SINERGICAS CONTENDO 3- £2- ΓΑ- (4-FLUOR0-BEN20IL)-l-PIPERI-DINIL 7 ETIL 7 -2,4-(1H, 3H)-CgJINAZQLINA-DIONA (ICETMSERINA)»: DESCRIÇlo
Antecedentes da Invenção Várias classes de compostos químicos são conhecidas como anti-hipertensivos. Entre estas classes é de particular interes se um grupo de piperidinil-alquil-quinazolino-di-onas possuindo activida de anti-serotoninêrgica. Estes compostos inibem a vasoconstrição induzida por serotonina e são adequadas como anti-hipertensivos. Outra classe de anti-hipertensivos conhecida sao os inibidores de enzimas conversoras de angiotenzina (ACE), os quais exercem a sua influência inibindo a ACE, a enzima que medeia a conversão de angiotensina I em angiotensina II, uma hormona vasoconstrictora, e a degradação do péptidio quinino Vasodi-latador (bradiquinino) nos seus matabolitos inactivos.
Além disso, são conhecidas composições anti-hiper-tensivas constituídas por inibidores de ACE e por outros agentes anti-hi pertensivos, apresentando as referidas composições um efeito aditivo no abaixamento da tensão arterial. Por exemplo, na Patente Norte Americana No. 4.217·347 são descritas composições constituídas por inibidores de ACE e por diuréticos e na PE - 0.288.732, composições de inibidores de ACE com bloqueadores de canal de cálcio. O efeito anti-hipertensivo da cetanserina e do captopril foi referido no Simpósio Internacional em serotonina: da biologia da célula à farmacologia e terapias, Florença, - 1 -
Itália, 29 de Março - 1 de Abril, 1989.
Verificou-se agora que o composto cetanserina em combinação com inibidores de ACE actua sinergicamente no abaixamento da tensão arterial.
Descrição da Invenção A presente invenção refere-se a composiçães sinêr-gicas que incluem um veículo farmaceuticamente aceitável e como ingrediente activo uma quantidade eficaz anti-hipertensão do composto cetanserina ou uma sua forma sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável e um inibidor de ACE ou uma sua forma de sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável.
A cetanserina como referida daqui em diante ê o nome genérico do composto 3-/""2-/""4- (4-fluoro-benzoxl )-l-piperidiniI.7-etij.7-2,4 (lH, 3H)-quinazolino-di-ona, que pode ser representado pela formula H
Este composto, a sua síntese assim como as suas propriedades anti-serotoninêrgicas estão descritas na Patente Norte Americana 4*335*127, aqui incorporada como referência. 0 termo inibidor de ACE como utilizado daqui em diante define compostos químicos que inibem a enzima conversora de angio tensina (ACE), também conhecida como quinase II. Os exemplos típicos de inibidores de ACE são os compostos referidos nas Patentes Norte Americanas Nos. 4.399.136, 4.487.929, 4*374*131, 4*4l6.831, 4*473*575, Patente Europeia No. 0.072.352J em particular benazepriloj Patente Norte Americana No. 4*046.889, em particular captoprilj Patente Europeia No.0.012. .401, em particular enalapril, enalaprilato e lisinoprilj Patente Norte Americana No. 4*248.883, em particular alaceprilj Patente Norte Americar-na Nos. 4.385.051 e 4.474.692, em particular delaprilj Patente da Gra--Bretanha No. 2.102.412, em particular noveltipril; Patente Norte Ameri-' cana No. 4.727.160, em particular ramipril e ramiprilato? Patente Norte • Americana No. 4*512.924, em particular cilazapril e o cilazaprilatoj - 2 - ϊ
Patente Norte Americana No. 4·344·949> em particular quinaprilo e quina-prilato? Patente Europeia No. 0.063.896, em particular fosinopril? Eur. J. clin. Pharmacol., 1987» 31, 519» em particular perindopril e perindo-prilatoj e também os compostos indolapril, espirapril, espiraprilato e zofenopril. Estes grupos de ingredientes activos são apresentados com o objectivo de proporcionarem exemplos representativos e não são considerados como restringindo o âmbito da presente invenção.
As composições particulares são as composições sinérgicas em que o inibidor de ACE ê um dos agentes referidos nas paten tes ou publicações atrás mencionadas, e mais em particular os agentes especificamente referidos anteriormente. TJm primeiro grupo de composições mais particulares inclui as composições particulares em que 0 inibidor de ACE ê selec-cionado de captopril, lisinopril, enalapril e cilazapril.
Um outro grupo de composições mais particular inclui as composições particulares em que o inibidor de ACE é um composto que contém a porção R^
em que R representa hidrogénio ou etilo? 2 R representa hidrogénio ou amino-propilo? 3 .23 R representa hidrogénio? ou R e R formam em conjunto 1,2-etano di-ilo? X representa CH ou I; e n representa 2 ou 3. O ingrediente activo cetanserina (i) pode estar presente na forma de base livre ou numa forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, sendo a última obtida por reacção da forna alcalina com um ácido apropriado. Os ácidos apropriados incluem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácidos halogênicos, por exemplo ácido clorídrico ou bromídrico? ácido sulfúrico? ácido nítrico? ácido fosfórico e análogos? ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácidos - 3 -
acético, propano-dioico, butano-dioico, (z)-buteno-dioico, (E)-buteno--dioico, 2-hidroxi-butano-dioico; 2,3-di-hidroxi-butano-dioico, 2-hidro-xi-1,2,3-propano-tri-carboxílico, metano-sulfónico, etano-sulfónico, ben zeno-sulfónico, 4-metil-benzeno-sulfónico, ciclo-hexano-sulfamico, 2-hi-droxi-benzóico, 4-amino-2-hidroxi-benzóico e ácidos análogos. Uma forma de sal de adição de ácido particularmente interessante do composto cetan serina (i) ê R- (R*, 3-di-hidroxi-butano-dioato de (+)- (3-/~2~/~ 4- (4-fluoro-benzoíl)-l-piperidinil7-etijL7-2,4(lH» 3U)-quinazolino-diona (1*1). 0 inibidor de ACE pode estar presente na sua forma neutra ou zwitter-iónica ou numa forma de sal de adição de ácido ou.base farmaceuticamente aceitável, sendo a última obtida por reacção da forma neutra ou zwitter-iónica com, respectivamente, um ácido apropriado como definido anteriormente, ou com uma base apropriada. As formas de sal de adição de base apropriadas incluem, por exemplo, sais de amónio, sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos, por exemplo, sais de sódio, potássio, magnésio, cálcio e análogos, sais com lasses orgânicas, por exemplo, os sais de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, e sais com aminoácidos tais como, por exemplo, arginina, lisina e análogos.
Pode obter-se uma forma de sal particular por reacção da forma alcalina do composto cetanserina (i) com a forma ácido de um inibidor de ACE como definido anteriormente. 0 termo sal de adição como utilizado atrás inclui, também, os solventes que o composto cetanserina, os inibidores de ACE atrás definidos assim como os sais de cetanserina com os referidos inibidores de ACE, são capazes de formarem. Os referidos solventes consideram-se estar incluidos no âmbito da presente invenção. Os exemplos de tais solventes são por exemplo, os hidratos, alcoolatos e análogos.
As composiçães que incluem o composto cetanserina (I) e um inibidor de ACE mostraram, inesperadamente, ura efeito sinérgico no abaixamento da tensão arterial. A diminuição na tensão arterial sis-tólica e diastólica (SBP)jDBP) observada na terapia combinada com cetanserina (i) e um inibidor de ACE é superior à soma das diminuiçães em SBP e BPB observadas em mono-terapia com cetanserina ou com um inibidor de ACE quando aplicados à mesma razão. Como uma consequência, uma terapia combinada utilizando composiçães com doses de cada droga inferiores - 4 - 1
às utilizadas normalmente em mono-terapia, pode ser eficaz, e podem reduzir-se ou evitar-se os efeitos secundários ocasionais associados com as maiores quantidades utilizadas em mono-terapia. Além disso, uma terapia combinada utilizando uma dose de cada droga igual à utilizada normal mente em mono-terapia, tem a vantagem de se poder obter um abaixaiftento eficaz da tensão arterial num grande número de pacientes que muitas vezes não respondiam à mono-terapia convencional.
Uma vantagem adicional das presentes composições parece ser o facto de que a terapia com muitos dos inibidores de ACE ê acompanhada de retenção suave de potássio (hipercalêmia). Sabe-se que a terapia com cetanserina pode mostrar-se desfavorável e deve ser evitada em pacientes com um baixo nível de potássio no sangue. Esta propriedade da cetanserina limita a sua utilização no tratamento de pacientes hipo-calémicos e também limita possíveis terapias combinadas de cetanserina com outras drogas que possam provocar hipocalémia tais como, por exemplo anti-hipertensivos, em particular diuréticos. 0 efeito hipercalêmico sua ve dos inibidores de ACE aumenta, obviamente, a segurança e a utilização da terapia com cetanserina, particularmente em pacientes com tendência para a hipocalémia. A quantidade de cada um dos ingredientes activos cetanserina (i) na forma de base livre e inibidor de ACE na forma neutra ou zwitter-iónica nas composições sinérgicas de acordo com a presente invenção ê tal que se obtém um efeito anti-hipertensivo sinêrgico, depois da administração. Por exemplo, a quantidade do ingrediente activo cetanserina (i) nas referidas composições sinérgicas pode, tipicamente, variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 150mg, em particular, de aproximadamente 10 a aproximadamente 80mg e mais particularmente de a-proximadamente 20 a aproximadamente 40mg por forma unitária de dosagem. Os inibidores de ACE, tais como os referidos nas patentes ou publicações mencionadas anteriormente e, em particular, os inibidores de ACE especi-ficamente referidos anteriormente, diferem no peso molecular e na activi dade e podem, por isso, ser administrados em quantidades ligeiramente diferentes. Como consequência, a quantidade do inibidor de ACE nas referidas composições sinérgicas depende da natureza do referido inibidor de ACE e varia, em geral, de aproximadamente 1 a aproximadamente 300mg, em particular, de aproximadamente 5 a aproximadamente 150mg e, mais particu - 5 -
larmente, de aproximadamente 10 a aproximadamente 50mg por forma unitária de dosagem.
Nas referidas composições sinêrgicas a razão molar entre o ingrediente activo cetanserina (l) na forma de base livre e o i-nibidor de ACE na forma neutra ou zwitter-iónica varia de acordo com a natureza do inibidor de ACE e com a aplicação pretendida. A razão molar entre o ingrediente activo cetanserina (l) e o inibidor de ACE deve ser tal que se obtenha um efeito anti-hipertensivo sinérgico e em particular pode estar compreendida entre 50*1 e 1*50, mais, em particular, entre 20*1 e 1*20 ou entre 10*1 e 1*10, mais particularmente entre 5*1 e 1*5. Nas composições sinêrgicas de acordo com a presente invenção em que se utiliza um inibidor de ACE com baixo peso molecular e actividade moderada, tal como, por exemplo, captopril, a razão molar entre o ingrediente activo cetanserina (i) e o referido inibidor de ACE pode estar compreendida entre 5*1 e 1*30, em particular, entre 1*1 e 1*5 e mais particularmente entre 1*2 e 1*3, ou entre 1*1 e 1*1,5. Se, pelo contrário, se utiliza um inibidor de ACE potente com peso molecular relativamente elevado tal como, por exemplo, enalapril, lisinopril, cilazapril ou ramipril, nas composições sinêrgicas de acordo com a presente invenção, a razão mo lar entre o ingrediente activo cetanserina (i) e o referido inibidor de ACE pode estar compreendida entre 50*1 e 1*5, em particular entre 10*1 e 1*1, e mais particularmente entre 5*1 e 3*1·
Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, combinar-se, numa mistura ímtima, uma quantidade eficaz dos ingredientes activos, na forma de sal de adição de base ou na forma alcar-lina, com um veículo farmaceuticamente aceitável, que pode apresentar u-ma grande variedade de formas de acordo com a forma de preparação desejada, para administração. Estas composições farmacêuticas estão, de preferência, em formas unitárias de dosagem adequadas, para administração oral, rectal, percutânea, ou para injecções parentêricas. Por exemplo, para a preparação de composições na forma de dosagem oral, pode utilizar -se qualquer um dos meios farmacêuticos usuais, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e análogos no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires e soluçõesj ou veículos , sólidos tais como amido, açúcares, caulino, lubrificantes, ligantes, a-* gentes desintegrantes e análogos no caso de pós, pílulas, cápsulas e pas - 6 -
tilhas. Devido à sua facilidade na administração, as pastilhas e cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral rnais vantajosa, caso em que, obviamente, se utilizam veículos farmacêuticos sólidos· Para composições parentêricas, o veículo inclui, normalmente, água estéril, pelo menos em grande parte, embora se possam incluir outros ingredientes por exemplo, para ajudarem na solubilidade· Podem, por exemplo, preparar-se soluções injectáveis, em que o veículo ê constituído por solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e glicose. Podem, também, preparar-se suspensões injectáveis em que se podem utilizar veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e análogos.' Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo inclui, opcionalmente um agente de aumento de penetração e/ou um agente humectante adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções menores, aditivos que não provocam quaisquer efeitos nocivos significativos na pele· Os referidos aditivos podem fa^ cilitar a administração na pele e/ou podem ser úteis para a preparação das composições desejadas. Estas composições podem ser administradas de várias formas, por exemplo, como um emplastro transdermal, como um esparadrapo ou como um unguento. Os sais de adição de ácido de (i), devido à sua maior solubilidade em água relativamente à forna alcalina correspondente, são, obviamente, mais adequados nas preparações de composições aquosas. Ê especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas atrás referidas em formas unitárias de dosagem para facili^ dade de administração e uniformidades de dosagem. A forma unitária de dosagem como utilizada nesta especificação e reivindicações refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, conten do cada unidade uma quantidade pré-determinada de ingrediente activo cal culada para proporcionar o efeito terapêutico desejado, em associação com o veículo farmacêutico necessário. Os exemplos de tais formas unitárias de dosagem são pastilhas (incluindo pastilhas de entalhe ou revestidas), cápsulas, pílulas, bolsas de pó, bolachas, soluções ou suspensões injectáveis, colheres de chá, colheres de sopa e análogos e seus múltiplos segregados. A presente invenção refere-se também, a um método • para baixar a tensão arterial em animais de sangue quente que sofrem de - 7 -
<cr
% hipertensão ou que necessitam de medicação para reduzir a tensão arterial, consistindo o referido método na administração aos animais de sangue quente de uma quantidade anti-hipertensivamente eficaz do composto cetan serina (i) e de um inibidor de ACE como definido anteriormente. A quantidade de cada um dos ingredientes activos cetanserina (i) e um inibidor de ACE no método de acordo com a presente invenção ê tal que se obtêm um efeito anti-hipertensivo sinérgico depois da administração aos referidos animais de sangue quente. 0 composto cetanserina (i) ou um seu sal de adiÇão de ácido farmaceuticamente aceitável podem administrar-se antes, durante ou depois da administração do inibidor de ACE, desde que o tempo entre a administração do composto cetanserina (i) e a administração do inibidor de ACE seja tal que se permita que a cetanserina (l) e o inibidor de ACE actuem sinergicamente no abaixamento da tensão arterial. Quando se pretende a administração simultânea do composto cetanserina (i) e de um inibidor de ACE, pode ser, particularmente, conveniente uma composição contendo um inibidor de ACE e o composto cetanserina (i). Ou, o composto cetanserina (i) e o inibidor de ACE podem ser administrados, em separado na forma de composições adequadas. Esta ultima pode preparar-se como des crito anteriormente. A presente invenção inclui, também, produtos contendo o composto cetanserina (i) e um inibidor de ACE como uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial em terapia de hipertensão. Tais produtos podem consistir, por exemplo, num conjunto constituido por um recipiente com uma composição adequada contendo cetanserina (l) ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável e por outro recipiente contendo uma composição com um inibidor de ACE. Um tal produto pode ter a vantagem de que um médico que deseje administrar terapia para hipertensão, pode seleccionar, com base no diajg nóstico do paciente a ser tratado, as quantidades apropriadas de cada componente e a sequência e ritmo da sua administração.
Os especialistas no tratamento de animais de sangue quente que sofrem de hipertensão ou de animais de sangue quente que necessitam de medicação para reduzir a tensão arterial, podem, facilmen-• te, determinar as quantidades eficazes dos ingredientes activos a partir . dos resultados apresentados adiante. Em geral, considera-se que uma dose - 8 -
w.«srawmi5tí*T diária eficaz do composto cetanserina (i) ou dos seus sais de adição de acido farmaceuticamente aceitáveis deve estar compreendida entre aproxi-madamente 0,Q4mg e aproximadamente 4mg/Kg de peso de corpo, em particular, entre aproximadamente 0,lrag e aproximadamente 2mg/Kg de peso do cor po e, de preferência, entre aproximadamente 0,2 e aproximadamente lmg/Kg de peso do corpo, em combinação com uma dose diária eficaz de um inibi-dor de ACE compreendido entre aproximadamente 0,01mg e aproximadamente lGmg/Kg de peso do corpo, em particular, entre aproximadamente 0,lmg e aproximadamente 5mg de peso do corpo e, de preferência, entre aproximadamente 0,2 e aproximadamente 2mg/lCg de peso de corpo. Pode ser apropria, do administrar a dose necessária como duas, três, quatro ou mais sub-do-ses em intervalos apropriados durante o dia. As referidas sub-doses podem ser formuladas como formas de dosagem unitárias.
Os exemplos seguintes são para ilustrar e não para limitar o âmbito da presente invenção, em todos os seus aspectos. A. Exemplos clínicos Exemplo 1
Investigou-se o efeito de uma combinação do compos to cetanserina (i) e de um inibidor de ACE, captopril, no abaixamento da tensão arterial, num estudo transversal, aleatório, duplamente cego, de acordo com um projecto de quadrado latino.
Pacientes adultos (5> l8 anos) com hipertensão moderada e sem complicações (105 mtn Hg £. DBF < 115 mm Hg ao fim de um período de desgaste de 1 mês com placebo) foram ordenados aleatoriamente em: - placebo (l pastilha quatro vezes ao dia)
- placebo (l pastilha duas vezes ao dia) + cetanserina (l pastilha de 40mg, duas vezes ao dia)J - cetanserina (l pastilha de 40mg, duas vezes ao dia) + captopril (l pastilha de 50mg, duas vezes ao dia).
Ao fim de cada período de tratamento (l a 2 horas depois da ultima dose), a tensão arterial (por um esfigmomanómetro de . mercúrio) e a velocidade cardíaca (pelo método de palpação durante um " período de 30") de pacientes sentados durante 10* foram registados pelo _ 9 -
mesmo investigador com 3 medições em intervalos de 2*. A tabela seguinte mostra a diferença entre a tensão arterial sistólica e diastolica (SBP, DBP) e a velocidade cardíaca (IIH) (valores médios + erro padrão) em mmHg, e b.p.m., respectivamente, entre pacientes tratados e não tratados.
Blinho Base Placebo Placebo + Cetanserina Placebo + Captopril Cetanserina Captopril SBP 167.92^3.51 +3.75Í4.27 -8.33Í2.33 -8.75il.96 -22.08Í3.61 DBP 107.5^0.97 -1.07Í1.7 -7.92Í1.3 -8.75Í1.3 -i7.08il.89 IIR 78.17Í3.31 -2.75Í3.07 -1.92Í2.2 -3.33Í2.85 -4.83Í2.65
Exemplo 2
Investigou-se o efeito de uma combinação do compos to cetanserina (i) e enalapril no abaixamento da tensão arterial num estudo de grupo paralelo duplamente cego, aleatórico. Pacientes idosos (¾ 50 anos) com hipertensão essencial, suave e moderada, sem complicar· ções (95 mm Hg·<DBP $ 105mmHg no fim de um período de 3 meses de mono-terapia duplamente cega) receberam cetanserina (l pastilha de 40 mg duas vezes ao dia) + enalapril (l pastilha de lOmg, duas vezes ao dia).
Os resultados da fase preliminar de mono-terapia de 3 meses (cetanseri-naí 2 semanas, 1 pastilha de 20mg, duas vezes ao dia, 10 semanas, 1 pastilha de 40 mg, duas vezes ao dia, ou Enalapril: 12 semanas, 1 pastilha de lCmg, duas vezes ao dia) e da fase de combinação (4 semanas) apresentam-se na tabela adiante (l6 pacientes). A tensão arterial (SBP, DBP) e a velocidade cardíaca (í®) (valores médios - erro padrão) estão em mmHg e b.p.m.. - 10 -
*
Fim Fim fase de Mono-terapia Fim fase de Combinação da fase Cetanserina Enalapril Cetanserina + Enalapril Placebo (9 pacientes) (7 pacientes) (9 pacientes) (7 pacientes) SBP DBP HH 103.12^11.52 109.06Í5.23 74.68Í5.37 148.88Í13.64 102.22Í 5.65 74.44Í 4.36 160.QÍ5.77 101.42Í10.07 75.42Í 6.21 I44.44Í9.82 89.44Í7.26 74.66Í4.27 I52.85Í4.87 90.71Í3.45 74.42Í5.53 B. Exemplos de Composição
As formulações farmacológicas típicas em formas unitárias de dosagem adequadas para administração a sujeitos animais e humanos de acordo com a presente invenção, são as formulações descritas na Patente Norte Americana No. 4·335·127 para o composto cetanserina (I) e as formulações em que o ingrediente activo ê um inibidor de ACS pertencente a uma das patentes anteriormente referidas, mais particularmente, aquelas em que o ingrediente activo ê um dos agentes especificar-mente referidos anteriormente, sendo todas as patentes aqui incorporadas como referência para a descrição das referidas formulações. As formulações especialmente convenientes são as formulações de ingredientes activo s que estão comercialmente disponíveis.
As formulações seguintes exemplificam novas composições farmacêuticas típicas em formas unitárias de dosagem constituidas pelo composto cetanserina (i) e captopril, adequadas para administração a individuos animais e humanos de acordo com a presente invenção.
Exemplo 2: cápsulas A formulação seguinte proporciona 1000 cápsulas, incluindo cada uma, como ingrediente activo lOmg do composto cetanserina (i) e lOmg de captopril como definido anteriormente» cetanserina» 10 grams captopril: 10 grams lauril-sulfato de sódio: 6 grams - 11 - *
56 grams 56 grams 0.8 grams 1.2 grams amido de cereais: lactoses dióxido de sílico coloidal* estearato de magnésios
Misturam-se, bem, em conjunto todos os ingredientes. Deitou-se a mistura resultante em cápsulas de gelatina endurecida adequadas.
Exemplo 3* Pastilhas revestidas de película
Prepararam-se 10.COO pastilhas comprimidas, contendo cada uma, como ingredientes activos 20mg do composto cetanserina (i) e 25mg de captopril, a partir da formulação seguintes cetanserina* 200 grams captopril: 250 grams amidos 400 grams lactoses 890 grams poli-vinil-pirrolidinona (Kol- lidon-K90“): 20 grams celulose micro-cristalina (Avi- cel )} 200 grams dodecil-sulfato de sódio: 10 grams óleo vegetal hidrogenado: 30 grams
Misturou-se, por agitação vigorosa, uma mistura dos ingredientes activos cetanserina (i) e captopril, lactose e amido e, a seguir, humidificou-se com uma solução de dodecil-sulfato de sódio e poli-vinil-pirrolidinona em aproximadamente 20ml de água purificada. Peneirou-se o pó húmido, secou-se e peneirou-se, de novo. Adicionou-se, então, a celulose micro-cristalina e o óleo vegetal hidrogenado. Misturou-se tudo muito bem e comprimiu-se em pastilhas. Revestiram-se as pastilhas com uma solução de metil celulose (Methocel) incluindo um corante seguindo os procedimentos de revestimento conhecidos na especialidade. 12
Claims (1)
- mxftttftt Exemplo 4*. Solução Injectável Pode obter-se 1 litro de uma solução parentérica constituída por 5mg/ml de cetanserina e lOmg/ml de captopril a partir de: 5 gratas 10 grams 0.05 grams 1.8 grams 0.2 grams cetanserinas captopril: propileno-glicol: 4-hidroxi-benzoato de metilo: 4-bidroxi-benzoato de propilo água purificada para injecção q.b. atê 1 litro Dissolveram-se os 4-hidroxi-benzoatos de metilo e propilo em aproximadamente 0,51 de água em ebulição para injecção. Arrefeceu-se a solução a aproximadamente 50°C e adicionaram-se os ingredientes activos e o propileno glicol com agitação. Permitiu-se que a solução arrefecesse atê à temperatura ambiente e completou-se com água para injecção q.b. para 1 litro. Esterilizou-se a solução por filtração (P.N.A. XVII p. 8ll) e deitou-se em recipientes estéreis. REIVINDICAÇÕES - ia - Processo para a preparação de composições farma^· ceuticas caracterizado por se incorporar num veículo farmaceuticamente aceitável, como ingrediente activos, uma quantidade anti-hipertensiva sinêrgicamente eficaz de 3-,/-2-_/~4- (4-fluoro-benzoil)-l-piperidinil7etil J72,4(lH>3H) quinazolina^diona (Ketanserina) ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável e um inibidor do enzima conversor da angiotensina (ACE) ou um seu sal de adição de base ou ácido farmaceu-. ticamente aceitável, numa proporção molar do composto de Ketanserina . para o inibidor de ACE compreendida entre cerca de 10*1 e 1:10. - 13 - I »- 2S - Processo de acordo cora a reivindicação 1, caracte-rizado por o inibidor de ACE ser seleccionado entre benazepril, capto-pril, enalapril, enalaprilat, lisinopril, alacepril, delapril, movelti-pril, ramipril, ramiprilat, perindopril, perindoprilat, quinapril, qui-naprilat, cilazapril, cilazaprilat, fosinopril, indolapril, espirapril, espiraprilat e zofenopril. - 3S - J Processo de acordo com a reivindicação 3» caracte-rizado por o inibidor de ACE ser um composto que contém o radicalem que R1 ê hidrogénio ou etiloj 2 R ê hidrogénio ou aminopropilo} 3 2 3 R é hidrogénio} ou R e R considerados era conjunto formam 1,2--etano-diilo} X ê CH ou N} e n ê 2 ou 3« - 4a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por a proporção molar referida estar compreendida entre 5*1 e 1*5 aproximadamente. - 5& - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por a proporção molar Ketanserina para o captopril estar compreen dida entre 1:2 e 1:3 ou entre 1:1 e 1:1,5· - 6a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por a proporção molar da Ketanserina para o enalapril ou cilazapril estar compreendida entre 10:1 e 1:1. - 14 - Â requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado etn 5 de ábril de 1989> sob o número de série 333»471. Lisboa, 4 de Abril de 1990 © AGiMISR ©J7MHAL· E3US1TE3A!j- 15 -
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33347189A | 1989-04-05 | 1989-04-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT93654A true PT93654A (pt) | 1990-11-20 |
Family
ID=23302937
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT93654A PT93654A (pt) | 1989-04-05 | 1990-04-04 | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas sinergicas contendo 3-{2-{4-(4-fluoro-benzoil)-1-piperidinil}etil}-2,4-(1h,3h)-quinazolina-diona (ketanserina) |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0391462A1 (pt) |
| JP (1) | JPH02290823A (pt) |
| KR (1) | KR900017586A (pt) |
| AU (1) | AU5295790A (pt) |
| CA (1) | CA2013801A1 (pt) |
| IL (1) | IL93990A0 (pt) |
| NZ (1) | NZ233122A (pt) |
| PT (1) | PT93654A (pt) |
| ZA (1) | ZA902602B (pt) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5073539A (en) * | 1990-01-22 | 1991-12-17 | Ciba-Geigy Corporation | Transdermal administration of zwitterionic drugs |
| YU48602B (sh) * | 1991-11-25 | 1998-12-23 | Krka Tovarna Zdravil P.O. | Postupak za dobijanje stabilne formulacije soli enalaprila |
| WO1997047285A1 (en) * | 1996-06-10 | 1997-12-18 | Depomed, Inc. | Gastric-retentive oral controlled drug delivery system with enhanced retention properties |
| WO2005054209A1 (en) | 2003-11-20 | 2005-06-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 7-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2 quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors |
| US7855207B2 (en) | 2003-11-20 | 2010-12-21 | Janssen Pharmaceutica, Nv | 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adpribose) polymerase inhibitors |
| US7803795B2 (en) | 2004-06-30 | 2010-09-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Phthalazine derivatives as parp inhibitors |
| MXPA06014541A (es) * | 2004-06-30 | 2007-03-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de quinazolindiona como inhibidores de la poli(adp-ribosa) polimerasa. |
| WO2006003146A1 (en) | 2004-06-30 | 2006-01-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Quinazolinone derivatives as parp inhibitors |
| GB0624082D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril metal salts |
| GB0624090D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril amine salts |
| GB0624084D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril amino acid salts |
| HRP20120346T1 (hr) | 2007-03-08 | 2012-05-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Derivati kinolinona kao parp i tank inhibitori |
| EP2215075B1 (en) | 2007-10-26 | 2013-12-11 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Quinolinone derivatives as parp inhibitors |
| JP5464609B2 (ja) | 2008-03-27 | 2014-04-09 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | チューブリン重合阻害剤としてのキナゾリノン誘導体 |
| WO2009118382A1 (en) | 2008-03-27 | 2009-10-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Tetrahydrophenanthridinones and tetrahydrocyclopentaquinolinones as parp and tubulin polymerization inhibitors |
| SI23149A (sl) * | 2009-09-21 | 2011-03-31 | Silverstone Pharma | Nove benzatinske soli ACE inhibitorjev, postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba za zdravljenje kardiovaskularnih bolezni |
| CN109157507A (zh) * | 2018-09-14 | 2019-01-08 | 上海禾丰制药有限公司 | 酒石酸酮色林注射液及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3633496A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
-
1990
- 1990-03-27 EP EP90200719A patent/EP0391462A1/en not_active Withdrawn
- 1990-03-28 NZ NZ233122A patent/NZ233122A/xx unknown
- 1990-04-03 KR KR1019900004563A patent/KR900017586A/ko not_active Withdrawn
- 1990-04-03 IL IL93990A patent/IL93990A0/xx unknown
- 1990-04-03 JP JP2087645A patent/JPH02290823A/ja active Pending
- 1990-04-04 CA CA002013801A patent/CA2013801A1/en not_active Abandoned
- 1990-04-04 ZA ZA902602A patent/ZA902602B/xx unknown
- 1990-04-04 PT PT93654A patent/PT93654A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-04-05 AU AU52957/90A patent/AU5295790A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR900017586A (ko) | 1990-12-19 |
| JPH02290823A (ja) | 1990-11-30 |
| CA2013801A1 (en) | 1990-10-05 |
| AU5295790A (en) | 1990-10-11 |
| IL93990A0 (en) | 1991-01-31 |
| EP0391462A1 (en) | 1990-10-10 |
| NZ233122A (en) | 1991-10-25 |
| ZA902602B (en) | 1991-12-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT93654A (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas sinergicas contendo 3-{2-{4-(4-fluoro-benzoil)-1-piperidinil}etil}-2,4-(1h,3h)-quinazolina-diona (ketanserina) | |
| JP2703906B2 (ja) | 酸化に対して安定化された薬剤組成物 | |
| TWI293249B (en) | A medical composition containing aspirin | |
| NZ292298A (en) | Pharmaceutical composition comprising ramipril in instant release form and a dihydroxypyridine compound in sustained release form | |
| JP2002537258A5 (pt) | ||
| JP4874482B2 (ja) | アスピリンを含有する医薬組成物 | |
| RU2182002C2 (ru) | Композиция с фиксированной дозой ингибитора ангиотензин-превращающего фермента и антагониста кальциевых каналов, способ ее изготовления и применение для лечения сердечно-сосудистых заболеваний | |
| PL212241B1 (pl) | Złożony produkt leczniczy i jego zastosowanie | |
| Gavras et al. | Effects of the new oral angiotensin converting enzyme inhibitor MK-421 in human hypertension | |
| KR20090065510A (ko) | 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀의 고형 투여 제형 | |
| EP0303357B1 (en) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol-2-yl)quinoline for (treatment of cardiac arrhythmias). | |
| EP0259838A2 (en) | Pharmaceutical composition containing A 1,4-dihydropyridine derivative and an acylated 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid | |
| CA2048699A1 (en) | Method for preventing or treating cerebro-vascular disease employing ceronapril | |
| JPH01283224A (ja) | 抗高血圧の組み合わせ調合物 | |
| Vet—QC02CA04 | Doxazosin Mesilate (BANM, rINNM) | |
| Schoenberger | Calcium antagonists: use in hypertension evaluation of calcium antagonists in combination with diuretics. | |
| HK40061591A (en) | Sulcardine administration for treatment of acute atrial fibrillation | |
| HK1056118B (en) | Medicinal compositions containing aspirin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC3A | Refusal |
Effective date: 19960123 |